JP6810989B2 - １型糖尿病用の人工膵臓のためのモデル予測制御問題における日周目標範囲調節 - Google Patents

Description

本発明は、Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｉｎｓｔｉｔｕｔｅｓ ｏｆ Ｈｅａｌｔｈ（ＮＩＨ）により付与された助成番号ＤＰ３ＤＫ０９４３３１およびＲＯＩＤＫ０８５６２８に基づく米国政府の援助によりなされた。米国政府は本発明において一定の権利を有する。

１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）は、膵ベータ細胞の破壊に特徴づけられた代謝性自己免疫疾患であり、少なくとも２つの重要な機能を果たすホルモンであるインスリンを身体が産生することを不能にする。第１の機能は、血流から多数の細胞型内へのグルコースの吸収を促進させることである。第２の機能は、血流内へ／血流からのグルコースの肝放出／除去を調節する内分泌フィードバックループにグルカゴン（インスリンのアンタゴニスト）と共に関与することである。したがって、Ｔ１ＤＭを有する者は、第１に、彼らの細胞に燃料補給するために外的起源から彼らの血流中にインスリンを運搬（投与）することを要し、第２に、健常血液グルコースレベルを維持する際に大きな問題を被る傾向にある。低血糖は非常に短期的な結果をもたらし、例えば、軽度であれば眩暈または見当識障害、重篤であれば発作または失神、そして深刻な例では回復不能な昏睡または死亡をもたらしうる。一方、高血糖状態は、それが短時間であればほとんど影響を及ぼさない。しかし、長期間にわたる平均して高い血液グルコースレベルは、おそらく長年にわたって、過剰な健康問題、例えば心血管疾患、腎不全および網膜損傷を引き起こしうる。

この研究の全体的な目的は、Ｔ１ＤＭを有する者へのインスリンの自動運搬のための人工膵臓である［１，２，３］。あらゆる完全自動化人工膵臓の決定的に重要な要素は、有効かつ安全であるアルゴリズム的インスリン投与を行うフィードバック制御法則である。かかる血糖コントローラーは種々提示されており、例えば、モデル予測制御（Ｍｏｄｅｌ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）（ＭＰＣ）に基づくもの［４，５，６，７］、比例−積分−微分制御に基づくもの［８，９］、および適応ニューラルネットワークに基づくもの［１０］が挙げられる。ＭＰＣの利点の１つは制御対象の策定における高度の柔軟性であり、この柔軟性は、ゾーン−ＭＰＣに基づく血糖コントローラーの本発明者らの開発において利用された［５，６，１１］。この場合、血液グルコースレベルは、単一の設定点の追跡ではなく安全設定内の包含に関して制御される。コントローラーの実際の実施においてこれが有効だと判明している理由は２つある。第１に、一般に、ヒトの生理機能の大きな対象間および対象内変動による有意なプラントモデルミスマッチが存在する。第２は、連続的グルコースモニター［１２］により５分ごとに得られる血液グルコースレベルの推定値であるフィードバックシグナルが、大きな誤差および遅延を伴うことであり、それらは共に時間変動特性を有し、モデル化し補正するのが困難であることが判明している。ゾーン−ＭＰＣの使用は、血液グルコースレベルが安全範囲内であると推定される場合に状態推定においてノイズに過剰に応答することに対するロバスト性（頑強性）をもたらす。本明細書に示す研究は、［５，６，１１］に示されているゾーン−ＭＰＣ法の革新的進展である。

人工膵臓の厳格な試験には、第１に、持続的な、終日および複数日の期間にわたるコントローラーの作動を要し、第２に、病院から外来環境への治験の移行を要する。主な懸念は夜間の低血糖事象であり、本発明の動機付けはこの問題に取り組むことである。対象（患者）が眠っていないときは、低血糖事象が生じる可能性が高くなることを覚悟して、血液グルコースレベルを安全範囲の低末端に向けて維持することが望ましい。その前提は、対象が自分の状態を認識し、または低血糖警告システムによりそれを認識させられ、適宜補正することである。しかし、対象が自分の状態を認識しない又は警告に気づかず、故に補正操作を行わない場合には、低血糖のリスクを低減するためにコントローラーが作動する必要がある。本発明は、睡眠時であると考えられる夜間の低血糖のリスクを戦略的に低減するゾーン−ＭＰＣ法則を提供する。［５，６，１１］の時間不変性ゾーン−ＭＰＣ法と比較した場合の１つの革新は、本発明が時刻に関して周期的に時間依存的であることである。特に、夜間には、日中に用いられる値と比較して、血液グルコース目標範囲が増加され、最高インスリン注入速度の限界が減少される。前者の目的は、血液グルコースレベルの上昇を誘発させることである。後者はもう１つの安全機序として行われ、コントローラー誘発性低血糖の可能性を低減する。

発明の概括
１型糖尿病を有する者の血液グルコース（血糖）濃度を正常血糖範囲（８０〜１４０ｍｇ／ｄｌ）内に維持するように設計された人工膵臓系の成功における重要な要素は制御アルゴリズムであり、これは、１型糖尿病を有する者に投与されるべきインスリンの運搬を自動的に指令する。コントローラー（制御装置）は、とりわけ、身体のインスリン−血液グルコース動力学、皮下ポンプ機能および皮下センシングの間の固有の長期遅延のような種々の課題を満足するものでなければならない。本発明者らの人工膵臓研究グループは、これらの課題を満足するコントローラーを設計し、試験した。しかし、臨床試験は、患者の睡眠中の低血糖のリスクゆえに、範囲および長さにおいて制限される。本発明は、長期的な複数日にわたる血糖コントローラーの試験および実証を促進する。開示されているコントローラーは、その目標を時刻に応じて連続的に調節することにより、この安全性を達成する。特に、夜間の目標血糖範囲値は昼間より高く、昼間と夜間との間に滑らかな移行の期間が存在する。更に、コントローラーにより行われるインスリン投入（入力）の制約は夜間には昼間より低い。これらの特性は夜間の血液グルコースレベルの上昇を可能にし、患者が眠っている間に人工膵臓装置により運搬されうるインスリンの最大量を減少させる。このようにして、睡眠中の（コントローラー誘発性）低血糖のリスクが低減される。

１つの態様において、本発明は、昼間および夜間の両方の全体にわたって安全なインスリン運搬を行う、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）患者へのインスリン自動運搬のための人工膵臓用コントローラーを提供し、該コントローラーはゾーンモデル予測制御（ｚｏｎｅ ｍｏｄｅｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）を用いることにより、ヒトのインスリン応答のモデルに基づくリアルタイム最適化が利用され、血液グルコースレベルを安全範囲に調節し、時間依存的範囲が、時刻に基づいてコントローラー補正を滑らかに調節し、昼間には８０〜１４０ｍｇ／ｄＬのグルコース範囲、夜間には１１０〜２２０ｍｇ／ｄＬの範囲、そしてそれらの間の２時間の滑らかな移行期を維持することを戦略的に追及する。

もう１つの態様においては、本発明は、時刻に応じて制御目標を連続的に調節する制御アルゴリズムを使用して、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）を有する者の血液グルコース濃度を正常血糖範囲（８０〜１４０ｍｇ／ｄＬ）内に維持するためにインスリンの運搬を自動的に指令する人工膵臓のためのコントローラーを提供し、ここで、夜間の目標血液グルコース範囲値は昼間より高く、昼間と夜間の間に滑らかな移行の期間が存在し、コントローラーにより強いられるインスリン投入の制約は昼間より夜間に低く、ここで、夜間には血液グルコースレベルの上昇が許容され、患者が眠っている間に人工膵臓装置により運搬されうるインスリンの最大量は低減され、したがって睡眠時間中のコントローラー誘発性低血糖のリスクが低減される。

もう１つの態様においては、本発明は、特に人工膵臓からインスリンを導くために適合化された周期的ゾーンモデル予測制御（ｐｅｒｉｏｄｉｃ ｚｏｎｅ ｍｏｄｅｌ ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌ）（ＰＺＭＰＣ）コントローラーを提供する。

本発明はまた、開示されている制御工程を有効に実施するための本コントローラーをプログラムするための対応アルゴリズムを提供する。

本発明はまた、例えばコントローラーおよびポンプ（例えば、皮下の）を含みうる、本コントローラーを含む人工膵臓系または副系（サブシステム）を提供する。

本発明はまた、本コントローラーを指令する制御アルゴリズムを含む、１型糖尿病用途のための人工膵臓（ＡＰ）の周期的ゾーンモデル予測制御（ＰＺＭＰＣ）スキームを提供する。

本発明はまた、本コントローラーを使用してインスリン運搬を指令し、所望により運搬することを含む方法を提供する。

本発明は、本明細書に記載されているのと実質的に同じコントローラー、アルゴリズムおよびインスリン指令系を含み、挙げられている個々の実施形態の全ての組合せを含む。本明細書中で引用されている全ての刊行物および特許出願を、具体的かつ個別に各刊行物または特許出願が参照により本明細書に組み入れられると示されている場合と同様に、参照により本明細書に組み入れることとする。前記発明は理解の明瞭化のために例示および具体例として或る程度詳細に記載されているが、添付の特許請求の範囲の精神または範囲から逸脱することなく或る変更および修飾が本発明に施されうることが、本発明の教示を考慮して当業者に容易に理解されるであろう。

本発明の特定の実施形態の説明
本発明は、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）患者へのインスリン自動運搬のための人工膵臓を提供する。あらゆる完全自動化人工膵臓の決定的に重要な要素は、安全かつ有効なインスリン投与を行うための方法であり、本発明者らは、このタスクを達成する制御アルゴリズムを成功裏に開発した。厳格な試験は、第１に、複数日の期間にわたるコントローラーの作動を要し、第２に、病院から外来環境への治験の移行を要する。本発明は、昼および夜の全体にわたって安全なインスリン運搬を行う完全自動制御法を提供する。

該制御方法はゾーンモデル予測制御を用い、ヒトのインスリン応答のモデルに基づくリアルタイム最適化を利用して、血液グルコースレベルを安全ゾーン（安全範囲）に調節する。本発明者らの解決策の革新的態様の１つは、時刻に基づいてコントローラー補正を滑らかに調節する時間依存的ゾーンの使用である。特に、該コントローラーは、昼間には８０〜１４０ｍｇ／ｄＬのグルコース範囲、夜間には１１０〜２２０ｍｇ／ｄＬの範囲、そしてそれらの間の２時間の滑らかな移行期を維持することを戦略的に追及する。

典型的な食事スケジュールにおける１０例のインシリコ成人対象の試験に基づいて、本コントローラーは、現在の固定ゾーン（ｆｉｘｅｄ−ｚｏｎｅ）コントローラーおよび基礎−ボーラス（ｂａｓａｌ−ｂｏｌｕｓ）法より平均でそれぞれ７．０％および２．２％少ないインスリンを夜間に投与し、それにより夜間低血糖のリスクを低減する。更に、該コントローラーは、予告無しの食事、重篤な高血糖および予告無しの自己投与インスリンボーラスに対する優れた応答をもたらす。

本制御法は、長期にわたる外来環境におけるＴ１ＤＭを有する者に関する人工膵臓の安全かつ連続的評価のための重要な工程である。

ＩＩ．周期的ゾーンＭＰＣ法
この節では、開示されている周期的ゾーンモデル予測制御（ＰＺＭＰＣ）法を一般的な工学的用語で説明する。実数の集合はＲ（Ｒ_＋ 真に正）により示され、負でない整数の集合は

により示され、負でない連続的な整数｛ｊ，．．．，ｋ｝は

により表される。

Ａ．問題設定
本発明者らは離散−時間線形時間−不変（ＬＴＩ）プラントモデル

（式中、離散時間ステップ指数

）を検討する。開示されているＰＺＭＰＣ法は非スカラー入力および出力で系に直接的に適用可能である。本発明者らは該提示を単一入力単一出力（ＳＩＳＯ）系に限定する。これは、第１に、説明の明瞭化のためであり、第２に、ＩＩＩ節およびＩＶ節において使用されるインスリン−グルコースモデルがＳＩＳＯ系だからである。

制御入力ｕが、

（式中、

はそれぞれ時間依存的下限および上限を示す）を満たすために要求される。限界

は全てのｉ∈Ｎに関して既知であると仮定される。式（２）は、ここでは硬制約とみなされる。
出力ｙは、

（式中、

はそれぞれ出力標的範囲の時間依存的下限および上限を示す）を満たすことが望ましい。限界

は全てのｉ∈Ｎに関して既知であると仮定される。出力目標（３）はここでは硬制約（ｈａｒｄ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔ）としては用いられず、その代わりに、それは適当なコストペナリゼーション（ｃｏｓｔ ｐｅｎａｌｉｚａｔｉｏｎ）により軟制約（ｓｏｆｔ ｃｏｎｓｔｒａｉｎｔ）として扱われる。

は有限期間長（すなわち、日周期で２４時間に対応）を示すとする。

仮定１：全てのｉ∈Ｎに関して以下を満たす：

仮定１はここでは数学的重要性を有さない。それがなされたのは、第１に、これがＩＩＩ節およびＩＶ節の適用において考慮される場合であり、第２に、それが本開示方法を周期的ゾーンＭＰＣと命名した理由であるからであり、例えば［１３］のような、ゾーン（範囲）をたまたま用いる、より一般的な周期的ＭＰＣ法ではない。

Ｂ．周期的ゾーンＭＰＣの問題
全てのｉ∈Ｎに関して、ゾーン可動域は、

により示されるものとし、ゾーン可動域関数Ｚ：Ｒ×Ｒ×Ｒ→Ｒ：

である。

予測範囲をＰ∈Ｎ_＋により示し、制御範囲を

により示し、入力ｕおよびゾーン可動域ｚに関する２つの重み（ｗｅｉｇｈｔｉｎｇ）係数をそれぞれＲ、Ｑ∈Ｒ_＋により示す。パラメータＮ、Ｐ、ＲおよびＱは設計パラメータであり、与えられると仮定される（節ＩＩＩ−Ｄを参照されたい）。ＰＺＭＰＣ法は、問題２の解答により示される予測最適制御入力軌跡の第１制御入力を各時間ステップｉにおいて適用することにより、プラントの閉ループ制御作用を行う。

問題２．

を

の条件下で決定する。

ＰＺＭＰＣ状態−フィードバック制御法則は

により示される。

問題２は、一般には厳密には凸状ではないが凸状である二次計画として定式化されうることに注目されたい。

Ｃ．状態推定量
（４）における予測状態軌跡を初期化するためには、状態推定量が要求される。ルーエンバーガ（Ｌｕｅｎｂｅｒｇｅｒ）オブザーバを用いる（例えば、[１４]を参照されたい）。状態推定量は、問題２における推測に使用されたのと同じプラントモデル（１）に基づいており、

として実行され、ここで、ｙ∈Ｒは測定プラント出力を示し、Ｑ∈Ｒ^ｎ×ｎ、Ｑ＞０およびＲ∈Ｒ_＋は設計パラメータであり、与えられると仮定される（節ＩＩＩ−Ｄを参照されたい）。

ＩＩＩ．血液グルコース調節への適用
この節においては、血液グルコース調節に特異的なモデルおよび制御目標の詳細を紹介する。以下の単位を用いる：デシリットル（ｄＬ）、グラム（ｇ）、ミリグラム（ｍｇ）、時間（ｈ）、分（ｍｉｎ）およびインスリンの単位（Ｕ）。

Ａ．式（１）のＳＩＳＯ ＬＴＩモデル
以下のとおりに要約される［５］のＳＩＳＯ ＬＴＩモデルを用いる。スカラープラント入力は投与インスリン速度ｕ_ＩＮ［Ｕ／ｈ］であり、スカラープラント出力は対象の血液グルコース値ｙ_ＢＧ［ｍｇ／ｄＬ］である。該プラントは（仮想）定常状態の周囲で線形化され、これは、（対象特異的）基礎入力速度ｕ_{ｂａｓａｌ}［Ｕ／ｈ］を適用することにより達成されると仮定され、定常状態血液グルコース出力ｙ_ｓｓ：＝１１０［ｍｇ／ｄＬ］を与える仮定される。ＬＴＩモデル（１）のスカラー入力および出力を、それぞれ

として定義されるものとする。

該モデルは、Ｔ_ｓ＝５［ｍｉｎ］サンプル期間を有する離散−時間系である。Ｚ^−１は後方シフト（ｂａｃｋｗａｒｄｓ ｓｈｉｆｔ）演算子を示す。ｕからｙへの伝達特性は

により示され、ここで、極ｐ_１＝０．９８およびｐ_２＝０．９６５、いわゆる安全係数Ｆ：＝１．５（無単位）（これは対象に変換されうるが、この例では１．５に固定される）、（対象特異的）１日インスリン総量ｕ_ＴＤＩ∈Ｒ_＋［Ｕ］であり、ここで、スカラー定数

が、正しいゲイン（ｇａｉｎ）を設定するため、および単位変換のために用いられる。状態−空間表示は（１）であり、ここで、ｎ＝３、および

である。

Ｂ．周期的１日血液グルコース目標範囲
血糖制御に関して［５，６，１１］と比較した場合の開示ＭＰＣ法の主要新規性および寄与は（３）による周期的時間依存的出力標的範囲の使用である。昼間には、該範囲は、［５，６，１１］において用いられているもの：

と同等のものが選択される。この選択は、非基礎インスリン運搬で妨害およびセンサーエラーに過剰に応答することなく半永久的に健常血液グルコースレベルを維持することを追及するコントローラーの良好な組合せを与える。

夜間には、以下の限界が選択される：

（節ＩＩＩ−Ｄを参照されたい）。したがって、標的範囲は夜間には昼間より上昇しており、より広い。上昇した、より低い限界は、コントローラーが、夜間には昼間より高い血液グルコース値において、インスリン投入速度を基礎速度未満に低下させることを示唆している。非常に上昇した上限は、コントローラーが、重大な短期的健康リスクを引き起こすのに十分な程度に高い血液グルコースレベルにおいてのみ、基礎速度を超えたインスリン投入速度をもたらすことを示唆している。それは更に、２２０［ｍｇ／ｄＬ］のレベルが無期限に維持されれば相当な健康リスクを引き起こす場合であっても、コントローラーが夜間には血液グルコースレベルを２２０［ｍｇ／ｄＬ］未満に低下させる試みを行わないことを示唆している。この妥協は、現在では、直ちに生命を脅かす夜間低血糖事象の可能性を低減するために必要であるようである。

昼間の範囲は午前７時から午後１０時まで用いられ、夜間の範囲は午後１２時から午前５時まで用いられ、それらの間に２つの２時間の期間が存在し、この期間においては、コントローラーは、コサイン関数に基づいて、目標範囲限界を滑らかに移行する。図１に、１日の経過にわたって目標範囲限界がプロットされている。遷移関数は真っ直ぐなものとして省略されている。

Ｃ．周期的１日インスリン投入制約
睡眠中のインスリン過剰投与に対するもう１つの安全装置として、開示されているＭＰＣ法は（２）により日周時間依存的硬（ｈａｒｄ）インスリン投入速度制約を強要する。

昼間は、投入速度の上限はポンプの最大達成可能流速のみによって決まり、したがってハードウェアに依存する。この最大速度はコントローラーにより命令されるとは決して考えられないことに注目されたい。夜間は、投入速度の上限は対象の基礎速度（節ＩＩＩ−Ｄを参照されたい）の１．５倍に制限され、対象特異的である。インスリン投入速度の下限は常にゼロである。昼間は午前５時から午後１０時までである。全ての他の時刻は夜間であり、移行期間は存在しない。１日の開始および夜間は出力範囲の移行期間の開始と一致することに注目されたい。図２に、１日の経過にわたってインスリン限界がプロットされている。

サンプル−期間Ｔ_ｓ＝５［ｍｉｎ］で、周期的限界は数列

により定義される。それらは各時間ステップｉにおいて完全に既知であり、したがって、（５）および（６）において用いられる出力範囲限界および投入（入力）制約は予測時間ステップｋに関して時間依存的であることに注目されたい。

Ｄ．パラメータ選択
ＰＺＭＰＣ問題２は、制御限界Ｎ＝５、予測限界Ｐ＝９ならびに重み行列Ｒ＝１５およびＱ＝１を用いて実行される。節ＩＩ−Ｃのルーエンバーガ（Ｌｕｅｎｂｅｒｇｅｒ）オブザーバは、Ｒ＝１およびＱ＝１０００ Ｉ_ｎを用いて実行される。これらの選択は、Ｕｎｉ．Ｐａｄｏｖａ／ＵＶａ Ｆｏｏｄ ａｎｄ Ｄｒｕｇ Ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ（ＦＤＡ）承認代謝シミュレーター［１５］のインシリコ対象のスペクトルと比較して良好な性能を示す。

夜間の投入制約およびゾーン（範囲）限界の選択は、臨床試験の結果に応じて調節されることに注目されたい。

ＩＶ．インシリコ実験
開示されているＰＺＭＰＣ法は、１００例のインシリコ成人対象に関して、Ｕｎｉ．Ｐａｄｏｖａ／ＵＶａ ＦＤＡ承認代謝シミュレーター［１５］を使用して試験される。ＰＺＭＰＣ法は２つの代替的制御法と比較される。第１の代替法は、１日中同じ血液グルコース目標範囲（ＰＺＭＰＣ昼間範囲に等しい）を用いる［５，６］に記載されているゾーン−ＭＰＣ法である。この方法は本明細書中では不変ゾーンＭＰＣと称される。第２の代替法は昼間（午前５時〜午後１０時）だけ不変ゾーンＭＰＣ法を用い、夜間（午後１０時〜午前５時）は対象特異的基礎インスリン投入速度を用いる。この方法は夜間基礎法と称される。該実験の目的は、開示されているＰＺＭＰＣアルゴリズムを使用した場合の夜間の安全域の増加を実証することである。

Ａ．シミュレーション計画
シミュレーションは午後１時に開始し、翌日の午後６時に終了する（シミュレーション時間）。コントローラーは第１日の午後４時からシミュレーションの終了まで閉ループで作動する。５０ｇの夕食、４０ｇの朝食および１５ｇの軽食がそれぞれ午後６時、午前７時（翌日）および午後２時（翌日）に与えられる。食事重量は炭水化物を指す。初期条件の影響を低減するために、第１日の午後６時より前の結果は無視される。

Ｂ．典型例
非常に典型的な挙動を示すインシリコ対象に関するシミュレーション結果を図３に示す。望みどおり及び予想どおりの主な応答の相違は、ＰＺＭＰＣを用いた場合の夜間の血液グルコースレベルの上昇である。これは、昼間範囲から午後１０時頃の夜間範囲への移行中にインスリン投入速度の持続的低減を課すことにより達成される。これらの３つの制御法は午後１１時の直前までは同じ出力応答を示し、午後９時頃（翌日）の後は非常に類似した出力応答を示す。３つ全ての制御法は午後１０時の直前までは同じ入力（投入）応答を示し、午前８時（翌日）の後は非常に類似した入力応答を示す。ＰＺＭＰＣ法は、午前７時の朝食に応答して、その他の２つの方法より多くのインスリンを運搬することに注目されたい。幾つかの統計量を表Ｉに示す。要約すると、終日および夜間のみの両方に関して、ＰＺＭＰＣ、不変ゾーンＭＰＣおよび夜間基礎法はこの順序でインスリン運搬が増加し、平均血液グルコースレベルが減少する。

Ｃ．１００例のインシリコ対象
図５にプロットされているのは全１００例のインシリコ対象にわたる平均血液グルコース値の軌跡である。３つの制御法は午前０時まで及び午前９時の後は非常に類似した平均応答を示し、ＰＺＭＰＣ、不変ゾーンＭＰＣおよび夜間基礎法は、順次、より低い平均グルコース応答を夜間および早朝に示す。

図５には、３つの対比制御法に関する血液グルコース応答の最小−最大包絡線もプロットされている。この場合もまた、午前０時の前および午前９時頃の後には包絡線は非常に類似している。しかし、ＰＺＭＰＣ、不変ゾーンＭＰＣおよび夜間基礎法は有意に異なる夜間包絡線境界を示す。安全域の増加の目的において特に興味深いことは、ＰＺＭＰＣアプローチでは包絡線の夜間下限が１００ｍｇ／ｄＬ付近（部分的にそれを超える）で多くの時間を費やしていることである。

平均、１００例を超えるインシリコ対象、インスリン運搬および血液グルコース値に関する統計量が表Ｉに示されている。結論の要約は、図３の典型的対象応答に関して節ＩＶ−Ｂに示されているものと同じである。

ＰＺＭＰＣで得られた平均血液グルコースレベルに対する、不変ゾーンＭＰＣで得られた平均血液グルコースレベルの比は、終日および夜間のみの両方に関して、それぞれのインシリコ対象に関して統一されたものとは言えない。ＰＺＭＰＣでの全インスリン運搬に対する不変ゾーンＭＰＣでの全インスリン運搬の比は、夜間は、それぞれのインシリコ対象に関して十分に統一されたものであり、終日は、１例のインシリコ対象以外の全てに関して十分に統一されたものである。１つの例外は節ＩＶ−Ｄにおいて更に詳細に説明される。

３つの比較制御法に関するＣＶＧＡ［１６］結果は非常に類似している。なぜなら、それらの方法は１日当たり数時間異なるに過ぎないからである。ＰＺＭＰＣの場合のＣＶＧＡプロットを図６に示し、３つ全ての方法に関するＣＶＧＡ統計値を表ＩＩに示す。

Ｄ．非典型例
１例のインシリコ対象では、ＰＺＭＰＣを用いた場合の終日にわたるインスリンの全量は、不変ゾーンＭＰＣ法により運搬されるインスリンの全量を超えた。３つの制御法の応答が図４にプロットされている。血液グルコース応答は午前０時頃の後では有意に異なり、非常に上昇した血液グルコースレベルがＰＺＭＰＣの利用から得られる。ＰＺＭＰＣがより高い全インスリン運搬を示す理由は、夜間範囲（［１１０，２２０］ｍｇ／ｄＬ）が昼間範囲（［８０，１４０］ｍｇ／ｄＬ）へと移行する際の午前５時の直前から午前７時までに命令される高い投入速度である。

該挙動は統計的例外であるが、驚くべきことではなく、ＰＺＭＰＣコントローラーから予想されうる応答に合致する。Ｕｎｉ．Ｐａｄｏｖａ／ＵＶａシミュレーターの目的の１つは、広範囲の生理的パラメータを有する仮想患者に関する血糖コントローラーの試験を促進することである。

Ｅ．他の計画
他の計画におけるシミュレーションにより、開示されているＰＺＭＰＣ法を試験した。それは、予告無しの食事、重篤な低血糖および予告無しの自己投与インスリンボーラスに対する優れた応答を示した。

Ｖ．結論
対象の睡眠時間を含む持続的な複数日にわたって血糖コントローラーを安全に作動させるために、日周血液グルコース目標範囲および日周インスリン投入制約を用いるＭＰＣ法を提供する。この制御法はＴ１ＤＭの治療のための人工膵臓の試験、実証および実施に有用である。インシリコ試験は、該方法が、夜間の低血糖の脅威を低減する目的を達成することを証明した。より進化した周期的ＭＰＣ法、例えば、インスリン−グルコース動力学における昼間生理的時間依存性を含む方法および典型的な週にわたる対象挙動における時間依存的変化を含む方法も提供する。

参考文献

日周血液グルコース目標範囲限界。 インスリン投入率ｕ_ＩＮに対する日周制約（コンストレインツ）。 シミュレーション結果。 シミュレーション結果。 血液グルコース平均軌跡および最小−最大包絡線。 １００例のインシリコ対象およびＰＺＭＰＣに関するＣＶＧＡプロット。 図Ｓ１。リアルタイム制御法のプロセスフロー図。 図Ｓ２。糖尿病の場合のゾーンＭＰＣの例示。 図Ｓ３。周期的安全グルコース範囲の上限および下限。名目設定。

図面
図１。日周血液グルコース（ｙ_ＢＧ）目標範囲限界［ｍｇ／ｄＬ］。昼間：午前７時〜午後１０時。夜間：午後１２時〜午前５時。昼間範囲：［８０；１４０］ｍｇ／ｄＬ。夜間範囲：［１１０；２２０］ｍｇ／ｄＬ。コサイン関数に基づく２時間（午前５時〜７時、午後１０時〜１２時）にわたる滑らかな移行。

図２。インスリン投入速度ｕ_ＩＮ［Ｕ／ｈ］に関する日周制約。昼間：午前５時〜午後１０時。夜間：午後１０時〜午前５時。昼間上限はポンプの最大値であり、ハードウェアに依存する。夜間上限は１：５ ｕ_{ｂａｓａｌ}であり、対象特異的である。下限は常に０［Ｕ／ｈ］である。

図３。シミュレーション結果。最上部のプロットは血液グルコース［ｍｇ／ｄＬ］：ＰＺＭＰＣ（青色、実線）、不変ゾーンＭＰＣ（赤色、破線）、夜間基礎（黒色、鎖線）。その下の３つのプロットはインスリン投入速度［Ｕ／ｈ］：ＰＺＭＰＣ（青色、上）、不変ゾーンＭＰＣ（赤色、中）、夜間基礎（黒色、下）。このインシリコ対象は、典型的な特徴を有する軌跡を示す。

図４。シミュレーション結果。最上部のプロットは血液グルコース［ｍｇ／ｄＬ］：ＰＺＭＰＣ（青色、実線）、不変ゾーンＭＰＣ（赤色、破線）、夜間基礎（黒色、鎖線）。その下の３つのプロットはインスリン投入速度［Ｕ／ｈ］：ＰＺＭＰＣ（青色、上）、不変ゾーンＭＰＣ（赤色、中）、夜間基礎（黒色、下）。このインシリコ対象は、対比制御法則間の非典型的に大きな偏差を示した。ＰＺＭＰＣは、不変ゾーンＭＰＣおよび夜間基礎法より多くの全インスリン運搬を示した。

図５。１００例のインシリコ対象における血液グルコース（ｙ_ＢＧ［ｍｇ／ｄＬ］）平均軌跡および最小−最大包絡線。各サブプロット上で同一の平均軌跡：ＰＺＭＰＣ（青色、実線）、不変ゾーンＭＰＣ（赤色、破線）、夜間基礎（黒色、鎖線）。包絡線：ＰＺＭＰＣ（上）、不変ゾーンＭＰＣ（中）、夜間基礎（下）。

図６。１００例のインシリコ対象およびＰＺＭＰＣに関するＣＶＧＡプロット（表ＩＩも参照されたい）。

ＶＩ．アルゴリズム−補足詳細
この実施例は本発明者らのゾーンＭＰＣアルゴリズムの変法を記載し、持続的な複数日にわたる完全閉ループ形態のゾーンＭＰＣ血糖コントローラーの作動を促進する。長期にわたる血糖コントローラーの作動は、完全自動化された人工膵臓の開発、試験および実証に不可欠であり、専門家の監督を要しない。

コントローラーの概要：血糖制御のためのグルコースフィードバック
用いる制御法はフィードバック制御法であり、この場合、対象に適用されるインスリン投入の値を決定するために、血液グルコース値の測定値がコントローラーにより用いられる。リアルタイム制御法の概要を図Ｓ１に示す。この例はその全体においてオペレーション「計算制御動作」と称される。

該制御法は、サンプル期間Ｔ_ｓ＝５ｍｉｎを有する離散時間設定において定式化される。整数変数ｋは現在の離散時間ステップ係数を示し、離散時間ステップｋにおいては、実際の連続時間ｔはコントローラー初期化以降のｔ＝ｋＴ_ｓにより与えられる。

モデル予測制御（ＭＰＣ）
制御アルゴリズムはいわゆるモデル予測制御（ＭＰＣ）アルゴリズムである。ＭＰＣは、入力を最適化する際に制御されるべきプロセスの明示的モデルを使用する。特に、血糖制御のためのＭＰＣコントローラーはヒトのＴ１ＤＭグルコース−インスリン動力学のモデルを使用して、Ｐコントローラーステップのいわゆる予測限界を超える血液グルコース値の展開を予測し、予測インスリン投入軌跡を最適化して、安全でない血糖値および同様にインスリン利用を罰する（ｐｅｎａｌｉｚｅ）特定されたコスト目標（ｃｏｓｔ ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ）を最適化する。したがって、各ステップｋにおいて、ＭＰＣコントローラーは将来に向けた最適な予測インスリン投入軌跡を決定する。しかし、最適軌跡の第１インスリン投入のみが対象に適用され、次のステップｋ＋１において、最適化プロセスが反復される。

ＭＰＣはリアルタイム数的最適化に基づいており、これは、制御対象を定める際に高度の柔軟性を可能にしする。例えば、制約（コンストレインツ）が最適化ルーチン内に明示的に組込まれうる。血糖制御においては、入力（投入）に対する制約は、インスリン運搬速度が、定められた最小および最大値の間で制約されることを保証する。

ゾーンＭＰＣ
ＭＰＣの柔軟性を利用するもう１つのメカニズムは、ゾーンＭＰＣを考慮することである。血糖制御のためのゾーンＭＰＣにおいては、コントローラーは、血液グルコースレベルを特定の設定点に制御するのではなく、血液グルコースレベルを安全範囲内に維持することを追及する。制御変数（ＣＶ）の特定の設定点値が、上限および下限により定められるゾーン（範囲）と比較して低い関連性を有する場合に、ゾーンＭＰＣが適用される。更に、グルコース測定ノイズおよびプラント／モデルミスマッチの存在下、閉ループ血液グルコース調節のための一定の設定点を用いる実際の値は存在しない。上限および下限（図Ｓ２を参照されたい）を軟（ｓｏｆｔ）制約として定め、該ゾーンを超える予測血液グルコースレベルの偏差を適当な費用関数により罰することによりインスリン投入計算を最適化することにより、本研究のゾーンＭＰＣ法は実施される。

図Ｓ２は、ゾーンＭＰＣにおいて定められる３つの範囲（ゾーン）（上から下に、望ましくないほどに高い血糖値範囲、コントローラー目標範囲、および望ましくないほどに低い血糖値範囲）を例示する。図Ｓ２における緑色の点は、望ましい範囲内である予測血糖値を示す。上側の範囲は、オレンジ色の点により表される望ましくないほどに高い予測血糖値を表す。下側の範囲は、赤色の点により表される望ましくないほどに低い予測血糖値を表す。下限未満の範囲は低血糖範囲、または低警告範囲である前低血糖保護範囲を表す。

周期的範囲
ＩＤＥ Ｇ１１００９３からの３つの有意な変化の第１は、周期的時間依存的範囲を用いるゾーンＭＰＣが行われることであり、この場合、周期的時間依存性は時刻に関するものである。この目的は、昼間に維持される安全グルコース範囲とは異なる、夜間の安全グルコース範囲をコントローラーに維持させること、および夜範囲と昼範囲との間の滑らかな転移を促進することである。特に、睡眠中の（コントローラー誘発性）低血糖事象の可能性を低減するためには、夜間には、昼間より高い安全範囲が維持されることが望ましい。夜範囲と昼範囲との間の滑らかな移行は、コサイン関数により範囲限界を滑らかに変化させることにより達成される。

周期的入力制約
ＩＤＥ Ｇ１１００９３からの３つの有意な変化の第２は、ゾーンＭＰＣルーチンの一部として行われるインスリン投入のオンライン最適化が、周期的時間依存的である硬（ｈａｒｄ）制約に関して行われる。周期的時間依存性はまた、時刻に基づく。開示されている方法においては、昼間のインスリン投入の上限は、夜間に課される上限より高い。特に、昼間には、最大インスリン投入は、ポンプにより運搬可能な最大インスリン量であり、ハードウェアに依存する。これは、前記参照文献に記載されているゾーンＭＰＣアルゴリズムの場合と同じである。しかし、夜間には、最大インスリン投入は、基礎注入速度より少し高い量であり、患者に依存する。上限が患者の基礎速度よりどれだけ高いかの量は設計パラメータ（θ、表Ｓ２を参照されたい）である。そのような時間依存的インスリン投入制約を有する目的はまた、患者の睡眠中のインスリンの過剰運搬の可能性を低減することである。夜間および昼間の安全範囲の定義の適当な選択は、基礎量に近いインスリン投入をもたらすコントローラーを与えるはずであるが、投入最適化内に明示的に強要される夜間投入制約はもう１つの安全機序として作用して過剰インスリンの投与を予防する。

ＭＰＣは状態フィードバック法である。

ＩＤＥ Ｇ１１００９３からの３つの有意な変化の第３は、状態推定量ゲイン（ｓｔａｔｅ−ｅｓｔｉｍａｔｏｒ ｇａｉｎ）を計算するメカニズムの改善である。ＭＰＣは状態フィードバック制御法である。これは、コントローラーが呼び出される各時間ステップｋにおいて、グルコース予測が現実に可能な限り厳密に対応するように、コントローラーの内部モデルが最も適当な状態に初期化されなければならないことを意味する。血糖制御の場合、適当な状態は直接的には測定可能でない。したがって、利用可能な血液グルコース測定値から最も適当な状態を推定するために、状態推定量が用いられる。

用いられる状態推定量は線形推定量（ルーエンバーガ（Ｌｕｅｎｂｅｒｇｅｒ）オブザーバと称されることもある）であり、調整パラメータとしてのゲインを有する。適当なゲインが計算されうる種々の方法が存在し、この補足説明においては、ゲイン計算の方法に対する変化が記載されている。この方法は、現代のシステム理論方法論に合致したゲイン計算をもたらす。

周期的ゾーンＭＰＣ
総合すると、開示されている制御メカニズムは周期的ゾーンモデル予測制御（Ｐｅｒｉｏｄｉｃ−Ｚｏｎｅ Ｍｏｄｅｌ Ｐｒｅｄｉｃｔｉｖｅ Ｃｏｎｔｒｏｌ）（ＰＺＭＰＣ）と称される。

ＰＺＭＰＣアルゴリズムパラメータ
ＰＺＭＰＣアルゴリズムの変数および固定パラメータを表Ｓ１に列挙する。ＩＤＥ Ｇ１１００９３からの変化を一番右の欄に要約する。

ＰＺＭＰＣアルゴリズムにおいて用いられる調節可能なパラメータを表Ｓ２に列挙する。これらのパラメータは、それらが、表Ｓ２に挙げられている範囲内に臨床試験間で調節されうるという意味で、調節可能である。しかし、それらはいずれかの１つの治験の全体にわたって一定のままである。ＩＤＥ Ｇ１１００９３からの変化を最も右側の欄に要約する。

Ｔ_Ｚ１、Ｔ_Ｚ２、Ｔ_Ｚ３およびＴ_Ｚ４に関する分の単位は午前０時以降の分の数値を意味する。時間パラメータは厳密に単調に増加する、すなわち、Ｔ_Ｚ１＜Ｔ_Ｚ２＜Ｔ_Ｚ３＜Ｔ_Ｚ４である必要があることに注目されたい。更に、１日（２４ｈ・６０ｍｉｎ／ｈ＝１４４０ｍｉｎ）を超える時間パラメータが可能であることに注目されたい。しかし、Ｔ_Ｚ４−Ｔ_Ｚ１＜１４４０ｍｉｎが成立する必要がある。すなわち、夜間の終了後に厳密に１日経たたないうちに夜間が開始しなければならない。

周期的ゾーンＭＰＣ（モデル実施）の詳細な説明
本発明者らはインスリン速度からグルコース偏差への以下の変換関数を検討する。

前記のものから状態空間モデルへの変換は

そして
Ｇ’はグルコース濃度出力（Ｇ）偏差変数（ｍｇ／ｄＬ）であり、すなわち、Ｇ’：＝Ｇ−１１０ｍｇ／ｄＬである；
Ｉ’_Ｄは、インスリン注入速度入力（Ｉ_Ｄ）偏差（Ｕ／ｈ）であり、すなわち、Ｉ’_Ｄ：＝Ｉ_Ｄ−基礎（ｂａｓａｌ）Ｕ／ｈである；
Ｃは変換係数であり、インスリン注入速度の単位に依存し、すなわち、Ｕ／ｈの単位のインスリン注入速度に関する１．２２５・１０^４である；
Ｆｓは安全係数である；
Ｋ_ｉは、１８００ルールを用いる補正係数に基づく個別化ゲインである。

ＩＤＥ Ｇ１１００９３からモデル実装に対してなされた変化を以下の表に示す。要約すると、変換関数の状態空間実現をオブザーバーカノニカル形態からコントローラーカノニカル形態に変化させた。

周期的安全グルコース範囲の定義
周期的安全グルコース範囲の定義は以下のとおりである。

表Ｓ２に示されている名目設定を用いた場合の範囲の具体例が図３Ｓにプロットされている。

投入（入力）制約は以下のとおりである。

インスリン投入制約に関する夜および昼モードにおける変化は夜／昼モードの間の安全グルコース範囲の移行の開始時に生じることに注目されたい。

更に、変数Ｉ’_Ｄは、基礎注入速度に対する実際の注入速度のオフセットを示すことに注目されたい。したがって、実際の注入速度が例えば基礎注入速度の１．５倍に制約されることを強要するために、θ＝０．５を用いなければならない。

状態推定ゲイン計算

は状態推定量の状態を示すものとする。したがって、推定量状態は

に従い更新され、ここで、

は推定量ゲインを示し、

は評価量誤差を示す。

ゲインＬは、ρ（Ａ−ＬＣ）＜１［式中、ρ（）はスペクトル半径］となるように選択されなければならない。適当なＬを決定するための直接法は、以下のとおりにリカッチ方程式を解くことによるものである。

とし、ここで、Ａ^ＴはＡの転置行列である。

は、それぞれ半正定値および正定値でなければならない設計パラメータであるものとする。Ｐは離散時間リカッチ方程式

を満たす。

最後に、

以下は状態推定量ゲインのサンプル計算である。ＵＶＡ Ｐａｄｏｖａの対象１は以下を有する。

ついでリカッチ方程式においてＰについて解く。

Ｌは

として与えられる。

ρ（Ａ−ＬＣ）＜１であることを確かめることにより、状態推定量の収束を実証する。

Ａ−ＬＣの３つの固有値は以下のとおりである。

｜λ_１｜＝｜λ_２｜＝０．９０７３および｜λ_３｜＝０．８２５７が成立する。したがって、ρ（Ａ−ＬＣ）＝０．９０７３＜１であり、本発明者らは、Ｌの決定値が適していると結論づけている。

ＩＤＥ Ｇ１１００９３からのモデル実装に対してなされた変化を以下の表に示す。要約すると、フィードバックゲインが変更される。なぜなら、状態推定量がＡＲＸ状態推定量からルーエンバーガー状態推定量に変更されるからである。

ＰＺＭＰＣ法則
本研究において用いたゾーンＭＰＣ費用関数Ｊ（Ｉ’_Ｄ）は

として定義され、ここで、ＱおよびＲはそれぞれ予測出力および将来の提示入力に対する一定の最適化重みである。

ゾーン−費用関数は以下のとおりに定義される。

ＰＺＭＰＣにおいては、費用関数は、入力制約

を条件として、そして更に、式（１）および（２）に記載されている予測ダイナミクスを条件として、最小化される。

最適化アルゴリズム
ＭＡＴＬＡＢ関数「ｆｍｉｎｃｏｎ．ｍ」（「トラスト・リージョン・レフレクティブ（ｔｒｕｓｔ−ｒｅｇｉｏｎ−ｒｅｆｌｅｃｔｉｖｅ）アルゴリズム」）を用いて、最適化問題（すなわち、費用関数Ｊ（Ｉ’_Ｄ）の最小化）を解決する。各最適化に以下のパラメータを使用する。

・インスリン運搬速度に関する初期推定Ｉ’_Ｄ（０）は零ベクトル０∈Ｒ^Ｍであり、例えば、Ｍ＝５の場合、各最適化に関する初期推定はＩ’_Ｄ＝［０００００］である。これは、初期推定が基礎速度と同等であることを示唆している。

・許容される関数評価の最大数はＭａｘ ｆ＝１００Ｍであり、ここで、Ｍは制御範囲である。

・反復の最大数はＭａｘ ｉ＝４００であり、これは一定である。

・費用関数値に関する終結はＴｅｒｍ ｃｏｓｔ＝１０^−６であり、これは一定である。

・操作変数Ｉ’_Ｄに関する終結許容Ｔｅｒｍ ｔｏｌは１０^−６である。

リアルタイム制御アルゴリズム実装
コントローラーが初期化され、スイッチが入れば、リアルタイム計算が、グルコースセンサーのサンプル期間に対応して５分ごとに行われる。初期化は、予測を初期化するために信頼しうる状態推定量を決定するためにグルコース測定およびインスリン運搬速度に関する十分な情報を集めることに対応している。

コントローラーパラメータ
パラメータＭおよびＰの値はコントローラーの性能に有意な影響を及ぼし、ＭＰＣベースコントローラーを調整するために通常使用されるが、それらは、該システムの知識に基づいてヒューリスティック（ｈｅｕｒｉｓｔｉｃａｌｌｙ）に調整されうる。本発明者らはＭ＝５およびＰ＝９の名目値を使用し、これらはヒューリスティックに調整されている。

出力誤差重み行列（Ｑ）と入力変化重み行列（Ｒ）との比は

の範囲で変動しうる。

本発明者らは

の名目値を使用する。

状態推定量に関しては、

は、状態推定量の、より速い収束を引き起こした。しかし、過剰な値、例えば、

は２例の対象（対象５２および９４）の不安定性をもたらした。これは、おそらく、高い推定量により悪化する対象／モデルの不一致によるものであろう。したがって、

の有用な値は１０００・Ｉ〜５０００・Ｉであると決定される。

Claims (5)

1. 昼間および夜間の両方の全体にわたって安全なインスリン運搬を行う、１型糖尿病（Ｔ１ＤＭ）患者へのインスリン自動運搬のための人工膵臓用コントローラーであって、
   周期的（ｐｅｒｉｏｄｉｃ）ゾーンモデル予測制御を用いることにより、ヒトのインスリン応答のモデルに基づくリアルタイム最適化を利用して、安全範囲に血液グルコースレベルを調節し、時間依存的範囲が、時刻に基づいてコントローラー補正を滑らかに調節し、ここで、インスリン運搬速度である制御入力ｕが、
   

   

   
   （式中、
   

   

   
   は時間依存的下限および上限を示す）を満たすために要求され、望ましい血液グルコースレベルである出力ｙは
   

   

   
   （式中、
   

   

   
   はそれぞれ出力標的範囲の時間依存的下限および上限を示す）を満たし、ここで、出力目標は、コストペナリゼーション（cost penalization）により、軟制約として扱われ、前記リアルタイム最適化が、
   

   

   
   （式中、Ｚは
   

   

   
   で表されるゾーン可動域であり、Ｐは予測範囲であり、Ｎは制御範囲であり、ＱおよびＲは、それぞれ、ゾーン可動域および制御入力に関する重み係数である）
   の解を、下記の
   

   

   
   （式中、
   

   

   
   は整数の集合を表し、
   

   

   
   （式中、ｐ _１ ＝０．９８、ｐ _２ ＝０．９６５、Ｆは安全係数、ｕ _ＴＤＩ は対象者の１日インスリン総量、および
   

   

   
   である））の条件下で決定することで行われ、
   昼間においては、
   

   

   
   且つ
   

   

   
   とし、夜間においては、
   

   

   
   且つ
   

   

   
   とし、前記昼間と前記夜間との間の２時間の滑らかな移行期を、次式に基づいて達成する：
   

   

   
   （式中、Ｇ _ＺＨ （ｔ）及びＧ _ＺＬ （ｔ）は、それぞれ、分単位の時刻ｔの関数としての血液グルコースレベルの前記安全範囲の上限および下限であり、Ｖ _ＵＤ 及びＶ _ＬＤ は、それぞれ、昼間の血液グルコースレベルの前記安全範囲の上限と下限であり、Ｖ _ＵＮ 及びＶ _ＬＮ は、それぞれ、夜間の血液グルコースレベルの前記安全範囲の上限と下限であり、Ｔ _Ｚ１ 、Ｔ _Ｚ２ 、Ｔ _Ｚ３ 及びＴ _Ｚ４ は、それぞれ、夜間の終了、昼間の開始、昼間の終了及び夜間の開始であり、Ｔ _Ｚ１ とＴ _Ｚ２ との間の分数及びＴ _Ｚ３ とＴ _Ｚ４ との間の分数は１２０分である）、
   コントローラー。
2. 請求項１に記載のコントローラーであって、
   コントローラーにより強いられるインスリン運搬速度は昼間より夜間に低く、
   夜間には血液グルコースレベルの上昇が許容され、患者が眠っている間に人工膵臓装置により運搬されうる最大インスリン運搬速度が低減され、したがって睡眠時間中のコントローラー誘発性低血糖のリスクが低減される、コントローラー。
3. 請求項１または２記載のコントローラーとインスリンポンプとを含む人工膵臓系であって、
   該コントローラーが該ポンプによるインスリンの運搬を指令する、人工膵臓系。
4. 請求項１または２記載のコントローラーを指令する制御アルゴリズムを含む、１型糖尿病用途のための人工膵臓（ＡＰ）の周期的ゾーンモデル予測制御（ＰＺＭＰＣ）システム。
5. 滑らかな移行期が２時間の維持である、請求項１に記載のコントローラー。

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