CN110352460A - 人工胰腺 - Google Patents

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CN110352460A CN201780076388.5A CN201780076388A CN110352460A CN 110352460 A CN110352460 A CN 110352460A CN 201780076388 A CN201780076388 A CN 201780076388A CN 110352460 A CN110352460 A CN 110352460A
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克劳德·莫格
尼古拉斯·马格德莱娜
圣地亚哥·里瓦德内拉
露西·沙尤
米歇尔·肯普夫
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Nantes University Medical Center
Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas CONICET
FRENCH NATIONAL CENTRE FOR SCIENTIFIC RESEARCH
Universite de Nantes
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Ecole Centrale de Nantes
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Nantes University Medical Center
Consejo Nacional de Investigaciones Cientificas y Tecnicas CONICET
FRENCH NATIONAL CENTRE FOR SCIENTIFIC RESEARCH
Universite de Nantes
Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale INSERM
Ecole Centrale de Nantes
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Abstract

本发明涉及一种用于控制胰岛素注射装置的方法和一种用于在有需要的患者中递送胰岛素的系统。该方法包括：定义时间间隔；接收血糖水平；计算在下一个时间间隔内待注射的胰岛素剂量，并将经计算的待注射的胰岛素剂量传输到胰岛素注射装置。

Description

人工胰腺
技术领域
本发明涉及与胰腺功能不全有关的仪器的领域，尤其是与糖尿病更具体地是I型糖尿病有关的仪器的领域。实际上，本发明提出了一种新方法和一种新系统，其实现了一种新颖的控制策略，用于在禁食情况下补偿高血糖症，同时确保控制的正性，并确保无低血糖发生。该新颖的控制策略也专用于混合闭环，患者在进餐时选择其推注。
背景技术
胰岛素大约在100年前被发现。直到今天，它是1型糖尿病的唯一治疗方法。该治疗方法包括每日多次注射胰岛素。基础推注方案被广泛使用。推注顾问旨在帮助患者计算推注剂量。
功能性胰岛素治疗
在一天的同一时间吃同样的食物、进行同样的注射是1型糖尿病治疗的一种选择，但这并不十分令人满意。功能性胰岛素治疗是一项教导计划，其帮助患者计算胰岛素注射。功能性胰岛素治疗将工具定义为胰岛素敏感因子(ISF)和碳水化合物比率(CR)。根据临床方案的经验估计，这些工具用于根据血糖(BG)水平、血糖目标、膳食中的碳水化合物(CHO)和先前的推注计算胰岛素推注。
这些工具的定义如下：
-ISF，也称为校正因子(CF)，是由1单位速效胰岛素引起的血糖下降；
-CR，是补偿1单位速效胰岛素引起的血糖下降的CHO的量。
ISF和CR允许计算膳食以及校正推注：
-依赖于患者的CF、BG水平和BG目标的校正推注UBG是：
-依赖于患者的CR和膳食中碳水化合物CHO的量的膳食推注UCarb是：
在糖尿病患者的日常生活中，这些工具被用于计算由以下公式给出的胰岛素推注：
UBo1＝UBG+UCarb (3)
然而，患者在计算准确胰岛素剂量方面存在困难，因为：
-CF可能随着一天中的时间、身体活动、压力或疾病而变化；
-CR随膳食成分而变化。
因此，对于大多数1型糖尿病人而言，每餐都会成为令人紧张的数学问题。
推注精灵
如今，血糖仪和胰岛素泵包括推注精灵。医生根据一天中的时间通知这些计算器CR、CF或血糖目标的个性化的值。因此，糖尿病患者仅需输入CHO的估计量便获得胰岛素推注剂量建议。
然而，最常见的错误之一是过度校正餐后血糖的上升。当没有适当考虑体内仍然具有活性的胰岛素量时，就会发生这种情况。该量称为体内胰岛素(Insulin On Board，IOB)。大多数推注精灵包括IOB以避免低血糖。推注计算如下：
UBol＝UBG+UCarb-IOB (4)
IOB是胰岛素作用持续时间(DIA)和先前推注量的函数。根据不同的推注精灵，IOB以不同的方式计算。然而，对DIA的不准确的估计会导致IOB和胰岛素注射不匹配。因此，当DIA被低估时发生低血糖，而高估DIA导致高血糖。确定个性化DIA仍然是关键点。
自过去50年以来，1型糖尿病中的血糖闭环控制，即所谓的人工胰腺(AP)，仍然是一个挑战。1977年，生物控制器(Biostator)首次实现了人工胰腺。设计了许多控制器系列，其中包括比例-积分-微分(PID)、具有胰岛素反馈的PID、生物激素(Biohormonals)、滑动模型、模糊逻辑和模型预测控制器(MPC)。由于后者包括对控制和安全算法的限制，它们变得流行。如今，对住院患者和门诊患者进行了闭环临床试验。
然而，不能使用动态人工胰腺系统，因为需要进行许多改进。其中，对于MPC控制算法：
-必须扩大预测范围；
-必须提高模型给出的预测准确性；
-需要工程专家的工作对控制器进行个性化；
因此，仍然需要提供一种人工胰腺，以确保控制的正性，同时避免低血糖发作。
发明内容
根据第一方面，本发明涉及一种用于向有此需要的患者递送胰岛素的方法。
该方法包括：
-确定时间间隔；
-在每个时间间隔的最终端点测量患者的血糖水平；
-使用处理器计算在每个时间间隔的最终端点待注射的全局胰岛素注射速率，所述注射速率的计算考虑了患者自身的参数，例如体内胰岛素和血糖；以及
-将所计算的在每个时间间隔的最终端点待注射的全局胰岛素注射速率递送给患者。
根据一个实施方案，所述时间间隔为1毫秒至3小时、0.1秒至1小时或1秒至15分钟。
根据一个实施方案，所计算的全局胰岛素注射速率包括恒定的胰岛素注射速率，例如基础速率，以及可变的胰岛素注射速率。
根据一个实施方案，计算在每个时间间隔的最终端点待注射的全局胰岛素注射速率，以调节患者血糖降低的速度而不达到低血糖水平。
根据该方法的一个实施方案，
-定义包括多个时间间隔的至少一个时间窗口；
-针对时间窗口，确定待注射的胰岛素的总量；并且
-由处理器计算的在每个时间间隔的最终端点的全局胰岛素注射速率是体内胰岛素和血糖参数的函数。
根据一个实施方案，所述时间窗口是高于12小时的时间段，能够是24小时至72小时，还能够持续几个月至几年。
根据第二方面，本发明涉及一种包括非暂时性有形计算机可读介质的计算机程序产品，该非暂时性有形计算机可读介质中包含计算机可读程序代码，该程序代码适于被执行以实现用于递送胰岛素的方法。该方法包括：
-定义时间间隔；
-在每个时间间隔的最终端点测量患者的血糖水平；
-使用处理器计算在每个时间间隔的最终端点待注射的全局胰岛素注射速率，所述注射速率的计算考虑了体内胰岛素和血糖的参数；以及
-将所计算的在每个时间间隔的最终端点待注射的全局胰岛素注射速率递送给患者。
根据第三方面，本发明还涉及一种用于递送胰岛素的系统，该系统包括：根据本发明第二方面的计算机程序产品；胰岛素泵；以及用于测量患者体内患者的血糖水平或连续测量葡萄糖的器件，例如葡萄糖传感器；其中，该系统能够执行根据本发明第一方面的方法。根据一个实施方案，所述用于连续测量葡萄糖的器件连接到所述计算机程序产品。
根据第四方面，本发明还涉及一种用于控制糖尿病患者的胰岛素注射装置的计算机实现的方法，其包括迭代地执行以下步骤：
-确定时间间隔Ts；
-接收血糖水平；
-计算在下一个时间间隔内待注射的胰岛素剂量u(nTs)；以及
-将所计算的待注射的胰岛素剂量传输到糖尿病患者的胰岛素注射装置。
根据以下公式计算待注射的胰岛素剂量u(nTs)：
在该公式中，UBas是糖尿病患者的特异性基础胰岛素注射速率，且Ts×UBas对应于通常注射的基础剂量以更接近真正的胰腺。
通过“迭代地”，必须理解的是，接收、计算和传输的步骤(以及可选地确定步骤)是连续重复的。
是校正胰岛素剂量，其对应于为达到参考血糖水平的待注射的胰岛素剂量。该校正胰岛素剂量计算为：其中，uBG(nTs)是在不考虑先前的胰岛素注射的情况下使血糖水平x1(nTs)达到血糖水平目标x1ref所需的胰岛素剂量；并且IOB(nTs)是在糖尿病患者体内仍然具有活性的胰岛素剂量。
以这种方式，所计算的待注射胰岛素剂量u(nTs)总是正的，并且如果血糖水平则不需要设置为零。
kd系数是严格为正且小于或等于1的调整参数。当kd严格小于1时，该方法仅注射所需剂量的一部分，以在注射胰岛素剂量的时间内扩散。此调整参数的作用类似于安全参数。实际上，如果由于参数错误或糖尿病患者的体力活动导致血糖水平低于预期，则一部分胰岛素注射的时间变化允许避免糖尿病患者的低血糖症状。
根据一个实施方案，在不考虑先前的胰岛素注射的情况下，使血糖水平x1(nTs)达到血糖水平目标所需的胰岛素剂量计算如下：
其中，是目标血糖水平；θ2是糖尿病患者的特异性胰岛素敏感因子。
根据一个实施方案，IOB(Ts)计算如下：
IOB(nTs)＝θ3×(x2(nTs)+x3(nTs))
其中
-x2(nTs)是血浆胰岛素速率；
-x3(nTs)是皮下胰岛素速率；
-θ3是糖尿病患者的特异性胰岛素反应时间。
根据一个实施方案，待注射的胰岛素剂量u(nTs)包括血糖水平x1(nTs)的比例分量、血糖水平x1(nTs)的导数分量和血糖水平x1(nTs)的二阶导数分量。
根据一个实施方案，x2(nTs)计算为根据一个实施方案，x3(nTs)计算为在所述实施方案中，是血糖水平x1(nTs)的时间导数，并且是血糖水平x1(nTs)的二阶时间导数。
根据替代实施方案，并且x2(nTs)和x3(nTs)由观测器确定。这种观测器可以是测量自预定时间以来注射的胰岛素量的算法或装置。
根据一个实施方案，参数kd严格为正且严格小于1。根据一个实施方案，参数kd严格为正且小或等于0.99、0.95、0.90、0.85或0.80……
根据一个实施方案，x1ref为70mg/L至140mg/L。根据一个实施方案，时间间隔Ts为1毫秒至3小时、0.1秒至1小时或1秒至15分钟。
根据一个实施方案，该方法还包括计算当致动器被激活时待注射的第二胰岛素剂量uCarb的步骤，该第二胰岛素剂量uCarb对应于补偿进餐的待注射的胰岛素剂量。根据一个实施方案，致动器在进餐之前、期间或之后或当检测到进餐时被激活。根据另一实施方案，致动器由糖尿病患者手动启动。后者对应于所谓的混合闭环。
根据第五方面，本发明还涉及一种用于递送胰岛素的系统。该系统包括：
-处理器，其包括操作根据本发明第四方面的计算机实现的方法的指令；
-胰岛素注射装置；和
-传感器，其用于测量糖尿病患者的血糖水平。
根据一个实施方案，所述传感器连接到处理器，以向所述处理器提供血糖水平x1(nTs)。
根据一个实施方案，处理器包括处理器装置以及与处理器相关联的至少一个存储元件，该至少一个存储元件存储处理器可执行指令，当被处理器执行时，该处理器可执行指令执行根据本发明的第四方面的控制从胰岛素注射装置向糖尿病患者的身体递送胰岛素的方法。
胰岛素注射装置由处理器控制，并且能够使用根据本发明第四方面的方法将处理器计算的在时间间隔期间的胰岛素速率或在每个时间间隔结束时的胰岛素剂量注射到患者体内。
根据一个实施方案，胰岛素注射装置包括用于从胰岛素注射装置递送到用户身体的胰岛素的胰岛素贮存器。
在第六方面，本发明涉及一种闭环胰岛素输注系统，其包括：连续葡萄糖传感器和胰岛素输注装置，该连续葡萄糖传感器产生向用户指示传感器葡萄糖值的传感器数据，该胰岛素输注装置用于接收由连续葡萄糖传感器产生的传感器数据，该胰岛素输注装置包括：用于从胰岛素输注装置递送到用户身体的胰岛素的胰岛素贮存器；包括至少一个处理器装置的处理器架构；和与处理器架构相关的至少一个存储元件，该至少一个存储元件存储处理器可执行指令，当被处理器架构执行时，该处理器可执行指令执行控制胰岛素从胰岛素贮存器到用户身体的闭环递送的方法，该方法包括：
-启动胰岛素输注装置的闭环操作模式；响应于启动闭环操作模式，获得用户的最新传感器葡萄糖值；
-计算当前体内胰岛素IOB(nTs))的值，该值表示用户体内活性胰岛素的量；
-确定在预定时间间隔(Ts)期间待注射的胰岛素剂量u(nTs)；
-在闭环模式下操作胰岛素输注装置，以根据确定的待注射的胰岛素剂量将胰岛素从胰岛素贮存器递送到用户的身体，其中，待注射的胰岛素剂量表示在每个时间间隔(Ts)期间递送的胰岛素的量。
根据第七方面，本发明涉及一种在有此需要的患者中递送胰岛素的方法，该方法包括以下步骤：
-定义时间间隔；
-在每个时间间隔的最终端点测量患者的血糖水平x1(t)；
-使用处理器计算在下一个时间间隔期间或在每个时间间隔的最终端点待注射的全局胰岛素注射速率ui(t)；以及
-在下一个时间间隔期间或在下一个时间间隔的最终端点向患者递送所计算的全局胰岛素注射速率ui(t)。
在本发明的所述方面，
Ubas是一个恒定的患者特异性的基础胰岛素速率；k是严格为正且小于或等于1的调整参数；是可变胰岛素注射速率，其计算如下：
其中
-x2(t)计算为：
-x3(t)计算为：
-x1ref是血糖水平目标；
-是血糖水平x1(t)的时间导数；
-是血糖水平x1(t)的二阶时间导数；
-θ2是患者的特异性胰岛素敏感因子；
-θ3是糖尿病患者的特异性胰岛素反应时间。
根据一个实施方案，在每个时间间隔、可选地在预定的时间窗口期间，连续执行测量血糖水平、使用处理器计算全局胰岛素注射速率以及递送所述计算的全局注射速率的步骤。
根据一个实施方案，参数k严格为正且严格小于1。根据另一实施方案，参数k等于1。
在每个时间间隔(根据第四方面)递送的胰岛素剂量等于(根据第八方面的)胰岛素速率乘以时间间隔。因此kd定义为：
其中k的单位是rad/s，kd是无量纲的。
根据第八方面，本发明涉及一种计算机程序产品，其包括指令，当程序由计算机执行时，该指令使计算机执行以下步骤：
-接收患者的血糖水平x1(t)；
-计算待注射的全局胰岛素注射速率ui(t)；
-将计算出的全局胰岛素注射速率ui(t)传输给胰岛素注射装置；
其中，并且，UBas是一个恒定的患者特异性的基础胰岛素速率；k是严格为正且小于或等于1的调整参数；是可变胰岛素注射速率，其计算如下：
并且其中：
-x2(t)计算为：
-x3(t)计算为：
-x1ref是血糖水平目标；
-是血糖水平x1(t)的时间导数；
-是血糖水平x1(t)的二阶时间导数；
-θ2是患者的特异性胰岛素敏感因子；
-θ3是糖尿病患者的特异性胰岛素反应时间。
根据一个实施方案，参数k严格为正且严格小于1。根据另一实施方案，参数k等于1。
根据第九方面，本发明还涉及一种用于递送胰岛素的系统，该系统包括：根据本发明的计算机程序产品；胰岛素泵；以及用于测量患者体内的患者的血糖水平或连续测量葡萄糖的器件，例如葡萄糖传感器；其中该系统能够执行根据本发明的方法。
根据第十方面，本发明涉及一种用于控制用户的胰岛素注射装置的方法，该方法包括迭代地执行以下步骤：
-确定时间间隔Ts；
-接收血糖水平x1(nTs)；
-计算在下一个时间间隔内待注射的胰岛素剂量u(nTs)；
其中待注射的胰岛素剂量u(nTs)至少包括：
■第一项，其是接收的血糖水平x1(nTs)与在该方法的预备步骤中预定义的血糖水平目标之间的比较的函数；
■第二项，该第二项是用户体内仍然具有活性的胰岛素剂量IOB(nTs)的估计值；
在该方法的每次迭代中，第二项大于或等于第一项。
特征“在该方法的每次迭代中，第二项大于或等于第一项”的优点是保持计算的胰岛素剂量的正性。以这种方式，所计算的待注射的胰岛素剂量总是正的，并且在待注射的胰岛素剂量变为负的情况下不需要设为零。正性控制确保了用户的安全性。
在一个实施方案中，待注射的胰岛素剂量的第一项和第二项是校正因子的函数，该校正因子小于或等于1，并且该校正因子被配置成使注射的持续时间适应预定义的持续时间参考。
在一个实施方案中，待注射的胰岛素剂量的第一项和第二项是校正因子的线性函数。
该实施方案的优点是仅注射所计算的用户理论上所需要的达到血糖水平目标的胰岛素剂量的一部分。此调整参数的作用类似于安全参数。实际上，如果由于参数错误或糖尿病患者的体力活动导致血糖水平低于预期，则一部分胰岛素注射的时间变化允许避免糖尿病患者的低血糖症状。
在一个实施方案中，待注射的胰岛素剂量包括基于预定义的用户概况的至少一个特异性注射速率计算的第三项。在一个实施方案中，所述第三项在每次迭代时是恒定的。在一个实施方案中，所述第三项在包括多个相邻迭代的预定义时间内是恒定的。
所述第三项的优点是提供基础速率的胰岛素以模拟身体健康的人胰腺的行为，且确保在每次迭代时注射至少最小量的胰岛素。
在一个实施方案中，待注射的胰岛素剂量是以下预定义的用户概况参数中的至少一个的函数：特异性胰岛素反应时间；和/或特异性胰岛素敏感因子。所述实施方案的优点是使用通常由用户和医生处理的一些系数。此外，所述系数不是平均值或统计值，而是能够容易地针对每个糖尿病患者精确测量的系数。
在一个实施方案中，第一项是特异性胰岛素敏感性因子的函数，和/或第二项是特异性胰岛素响应时间和特异性胰岛素敏感性因子的函数。
在一个实施方案中，第一项是以下公式的函数：
在一个实施方案中，第二项是以下公式的函数：
θ3×(x2(nTs)+x3(nTs))；
其中：
-x2(nTs)是血浆胰岛素速率；
-x3(nTs)是皮下胰岛素速率。
在一个实施方案中，x2(nTs)计算为或x2(nTs)是的函数。
在一个实施方案中，x3(nTs)计算为或x3(nTs)是的函数。
是血糖水平x1(nTs)的时间导数，并且是血糖水平x1(nTs)的二阶时间导数。UBas是用户的特异性基础胰岛素注射速率。
在一个实施方案中，待注射的胰岛素剂量至少包括：血糖水平的比例分量、血糖水平的导数分量和血糖水平的二阶导数分量。
在一个实施方案中，待注射的胰岛素剂量不包括作为血糖水平的积分的函数的项。
在一个实施方案中，待注射的胰岛素剂量包括作为第二胰岛素剂量的函数的第四项，该第二胰岛素剂量对应于补偿用户的预定义摄入葡萄糖量的待注射胰岛素剂量。优点是考虑了在白天或在该方法期间用户摄入的葡萄糖量。
在一个实施方案中，校正因子是正的或严格为正且严格小于1。
在一个实施方案中，计算胰岛素剂量的步骤由计算器执行。
在一个实施方案中，该方法由计算机实现。
在一个实施方案中，该方法还包括将计算的待注射的胰岛素剂量传输到胰岛素注射装置的步骤。
根据第十一方面，本发明还涉及一种用于递送胰岛素的系统，所述系统包括：
-处理器，其包括操作根据本发明第十方面的方法的指令；
-胰岛素注射装置；和
-传感器，其用于测量患者的血糖水平。
在一个实施方案中，该系统还包括传输器，其用于将数据从传感器传输到处理器以及将数据从处理器传输到胰岛素注射装置。
在一个实施方案中，该系统还包括接口，该接口被配置来定义以下参数中的至少一种：特异性胰岛素响应时间；和/或特异性胰岛素敏感因子；和/或特异性用户基础胰岛素注射速率。
具体实施方式
本发明提出了一种基于功能性胰岛素治疗的实现状态反馈控制规律的系统、计算机程序和方法，以在禁食期间或混合闭环期间补偿高血糖水平。该状态反馈控制规律计算基础-推注注射、使用长期模型提供葡萄糖动态的预测、保证了控制的正性并允许避免低血糖发作。
本发明的系统还提供易于设置的优点。
根据本发明，仅地使用患者自身的参数(例如校正因子和胰岛素作用的持续时间)来个性化控制规律的调整。由于使用了患者自己的参数，医生、泵制造商和患者自己很容易理解该调整。
体内胰岛素
在本节中，给出了本发明中使用的葡萄糖-胰岛素动态的模型。然后证明了体内的胰岛素可以计算为状态的组合。
本发明使用用于1型糖尿病的葡萄糖-胰岛素动态的长期模型。考虑到禁食情况，x1是BG，x2和x3分别是血浆和皮下隔室胰岛素速率[U/min]。输入ui是胰岛素注射速率[U/min]。θ1是内源性葡萄糖产生和胰岛素非依赖性消耗之间的净平衡，θ2是ISF，θ3是与DIA相关的胰岛素子系统的时间常数。该模型是：
注意，所有状态xi和控制变量ui代表生理实体，因此所有状态都是正变量。
胰岛素注射率ui主要是基础速率和推注的总和：ui＝UBas+ubol。因此，状态x2和x3也能够写为和的形式：
在禁食期间，当血糖保持恒定时，确定准确的基础胰岛素速率。均衡值x2Bas和x3Bas是：
通过使用方程(5)和(10)，血糖动态变为：
体内胰岛素的生理学定义是：来自之前推注的在体内仍具有活性的胰岛素单位，或者在推注之后皮下和血浆隔室中的胰岛素量。根据第一个定义，状态表示和输入ubol、IOB能够写成：
现在，合并方程(6)和(7)：
考虑到在t＝0之前没有进行推注，得出且然后用(12)和(13)：
这与第二个生理学定义一致。
另一种等效公式是：
当仅考虑先前的推注时，假设对于任何τ≥t，ubol(τ)＝0。因此，
合并方程(11)并将其与(15)进行比较。
θ2IOB(t)＝x1(t)-x∞， (17)
其解读为由于体内胰岛素引起的血糖水平的预见下降，换句话说，IOB提供了对血糖的长期预测。
控制规律设计
根据本发明，介绍了称为“动态推注计算器”(DBC)的新控制规律。在一个实施方案中，DBC基于准确推注公式(4)，其中UBarb＝0(即，考虑非进餐情况)，
方程(14)和(17)，ISF＝CF＝θ2：
定义
在一个实施方案中，本发明包括连续使用等式(18)。参数θ2和θ3被提供给计算机程序，并且通常是由患者控制的工具。因此，优点是根据本发明的方法是个性化的并且非常简单地应用于不同的糖尿病患者。
根据一个实施方案，所计算的全局胰岛素注射速率包括恒定的胰岛素注射速率，例如基础速率和可变胰岛素注射速率。
全局注射速率ui(t)将是调节恒定胰岛素注射速率UBas的状态反馈
因此，根据(6)、(7)、(11)和(18)，将研究以下闭环：
其中，该反馈定义了整个DBC控制器系列，它们是本发明的一部分。矩阵A、B和Fk是
这个控制器系列的有趣特性是注射的胰岛素总量不依赖于k：
如下文所示，这允许拉伸输入轨迹并允许保持注射的胰岛素总量恒定，k仅调节血糖降低的速度而不会降低到低血糖水平。
输入/状态正性
在本节中，讨论闭环轨迹的稳定性和正性等重要特性。事实证明，这种反馈产生了积极的控制，这确保了的正性，即x1(t)≥x1ref。
在医学方面，这个特性保证了无低血糖发作。
根据公式(20-21)，闭环系统解读为：
对于所有k>0，这是具有特征值且λ3＝-k的稳定系统。
通过正不变集的概念来讨论输入/状态轨迹的正性，即和
定义1：给定动态系统和轨迹x(t,x0)，
其中x0是初始条件，如果
则非空集是正不变集。
定义2：如果则M(G)表示多面体
命题1：当且仅当存在梅茨勒矩阵时，多面集M(G)是定义1的系统的正不变集。
即对于i≠k，Hij≥0，使得：
GD-HG＝0. (25)
注意，由R3中的正象限(positive orthant)定义的多面体不是体系(23)的正不变集，因为在这种情况下G＝I且并且H必须是然而，后一矩阵不是梅茨勒。
为了找到最大不变集，体系(23)被转换为其乔丹形式，即
其中，并且
通过坐标变化矩阵
注意，因为矩阵J是梅茨勒，所以新坐标中的正象限是一个正不变集。
z坐标中的状态轨迹是
并且控制轨迹变为
它验证了以下方程：
现在，能够证明性质(22)。考虑方程(32)的积分
在后一个等式中替换方程(33)中的z3。
由于控制轨迹方程(32)是依赖于k的指数函数，其允许我们拉伸轨迹，确保对所有k>0施用相同量的胰岛素。
以下定理重申了z空间中的但以x坐标的形式的第一象限的正性。
定理1：考虑集合和
体系(23)的最大正不变多面体是
M＝M1∩M2. (34)
证明：很明显，条件x(0)≥0是必要的，因为矩阵不是梅茨勒，所以该条件不能确保-轨迹在t>0时保持为正。但是，集合包含任何正不变集，即
在z坐标中，正不变集是R3中的第一正象限，并且通过方程(32)，z3与成比例，因此是必要但不充分条件。然后，
现在，使用定义2，多面体{Gx＞0}，其中
表征体系(23)的正不变集，并将z坐标中的正象限转换到x坐标。使用命题1以及以下H矩阵验证这一点
并且由于该命题是一个必要且充分的条件，因此集合M＝M1∩M2是体系(23)的最大正不变多面体。
根据定义1，非空集是由方程(21)控制的体系(22)的正不变多面体，也就是说，对于任何t>0，如果系统在M内部开始，它将保持在那里。由于胰岛素子系统确实是正的，因此确保正性的条件能够归纳为
从医学的角度来看，输入的正性确保了即保证排除低血糖发作：
此外，控制的正性与胰岛素注射的管理一致。
尽管如此，胰岛素血症子系统的特征值不被控制规律修改。因此，闭环的性能取决于患者的θ3参数。
稳健性
稳健性是一个决定性的问题，因为它确保控制器能够安全地对非名义上的糖尿病患者起作用。
根据一个实施例，用于计算的处理器还定义了血糖的参考水平；并且其中，在每个时间间隔的最终端点，考虑测量的血糖水平与参考血糖水平之间的差异，校正全局胰岛素注射速率。
延迟裕度
众所周知，延迟会破坏闭环的稳定性。在此，相对于模型中未考虑的延迟来研究稳健性。这些延迟自然出现在人工胰腺的闭环中。分析状态反馈(23)，目标环传递由下式给出：
LTarget＝Fk.(sI-A)-1.B
当脉动状态ωk＝k时，LTarget的相位裕度是这导致延迟裕度
这是不会使环不稳定的最大附加延迟。例如，设Mr＝25min求解
按规定执行
闭环表明可以抑制作为输出步骤的干扰，但不能抑制作为斜坡的干扰。在斜坡干扰的情况下，速度误差会是：
参数不确定性
因为患者的机体行为可能与名义行为不同，所以计算的推注不是以一个剂量递送而是随时间扩散。在这种情况下，血糖速率的急剧下降是有限的。
利用因子kr确保闭环的稳定性延迟小于25分钟，相对于参数不确定性研究稳健性。状态反馈是：
其中，是模型参数θi的估计值。考虑状态反馈目标回路传递由下式给出：
根据奈奎斯特准则，图1示出了即使存在很大的参数不确定性，也能确保稳定性。此外，对于延迟裕度仍然很好，它在最坏时等于12分钟。
附图说明
图1示出了LTarget和具有的
图2示出了没有考虑延迟Tr并且具有众所周知的模型参数的状态反馈Fkr。
图3示出了黎明现象：具有状态反馈Fkr的开环和闭环。
图4示出了具有状态反馈Fkr和被低估的CF的闭环。
图5示出了动态推注计算器控制规律，其中Adult01来自佩戴有Generic泵和Dexcom 70CGM装置的UVA/Padova T1DMS。估计参数：
图6示出了随时间的糖尿病患者的血糖水平(上方)和胰岛素注射量(下方)。示出了两个模型：具有一个胰岛素注射剂推注的模型(图中命名为“推注”)；和根据本发明的一个实施方案的模型，其中，根据本发明连续计算和注射胰岛素注射剂，并且其中系数k严格小于1(“扩散推注”)，并且其中环在t＝30min时闭合。
图7示出了图6的曲线图的放大图。
结果
以下模拟是在无饮食场景下进行的。参考设为100mg/dl，并且环在t＝60分钟时闭合。
来自真实患者的患者参数是θ1＝0.85mg/dl/min，θ2＝70mg/dl/U且θ3＝62min。
具有延迟的闭环
由于血糖和间质葡萄糖浓度之间的生理学时间滞后，所有CGM装置都会有一些延迟。
图2示出了闭环(23)，其中延迟Tr被添加到状态状态反馈Fkr使用延迟输出以及当前状态和
在开始时(t＝0)，BG＝300mg/dl，IOB＝0U。
如“输入/状态正性”一节所述，在名义上的情况下(Tr＝0)：
●对照组保持为正(如ui≥UBas)；
●状态保持为正(如x1≥xref)，没有低血糖发作；
●如“输入/状态正性”一节所述，正常血糖的回归速度取决于θ3。
当Tr＝15min时：
●环保持预期的稳定(参见“延迟裕度”部分)；
●没有低血糖发作；
●虽然在延迟的情况下没有证明，它对应于推注精灵在t＝1h时相对于方程(4)所建议的注射。
黎明现象
黎明现象是由于激素分泌激增导致夜间血糖升高。图3示出了使用状态反馈Fkr的闭环(23)，其中黎明现象由在上午2点至6点的25mg/dl/h的输出上的斜坡扰动建模。
在开环中，在恒定的基础速率下，黎明现象在上午8点使血糖达到200mg/dl。
在闭环中：
●状态反馈控制规律产生临时基本递送速率；
●斜坡扰动的影响正如预期的那样(参见“按规定执行”部分)；
●并且BG在上午8点恢复正常血糖。
参数不确定性
在本节中，将讨论CF的不确定性。假设患者的CF值为70mg/dl/U，考虑最坏的情况：CF被低估
最初的血糖是300mg/dl，目标是100mg/dl。在开环中，这将涉及显著的后果，因为计算出的推注((300-100)/50＝4U)应该将血糖降低CF×4U＝280mg/dl并导致患者出现严重的低血糖症(BG高于20mg/dl)。
图4示出了闭环的高安全性，因为尽管低估了CF，血糖仍达到目标且没有出现低血糖(最小BG为96mg/dl)。
UVA/Padova T1DM模拟器
UVA/Padova的分布式版本已被食品和药物管理局批准为用于控制算法的临床前测试平台。对于几个虚拟患者，它还包括泵和CGM装置的模型。该模拟器用于演示DBC控制算法的安全性和效率。虚拟患者的参数(和)是从先前的场景中确定的。初始BG为300mg/dl。在t＝0时，环闭合。虚拟患者使用Generic泵(增加步长为0.05U)和CGM装置(Dexcom 70)，该CGM装置引入延迟和噪声并且具有5分钟的采样时间。参考值设定为110mg/dl。
图5示出了闭环的良好性能：
●BG在2h 3时进入正常血糖；
●没有低血糖(最低BG为82mg/dl)。
闭环的稳健性也表现为：
●虚拟患者的模型是非名义上的；
●CGM装置引入延迟、噪声和5min的采样时间；
●泵的最小递送速率步长为0.05U；
●控制器没有饱和。
结论
控制器的个性化和MPC算法的准确预测仍然是人工胰腺项目中的一个开放性问题。本发明开发了一种新颖的闭环。利用来自推注顾问的结构，该控制器可以简单地根据患者的个性化特征(CF和DIA)来调整。因此，它对医生和患者来说是立即全面的。
该控制规律的主要特征是确保轨迹的正性。这保证了血糖保持大于其参考值，至少在名义情况下大于其参考值，并且允许控制器处理胰岛素注射的正性约束。
在实际应用中，由于存在一些延迟和参数不确定性，因此增加了稳健性分析。
最后，通过模拟，评估了环路的性能，对于名义情况，并且对于更现实的情况，使用UVA/Padova模拟器来实现这一点。
由于没有修改胰岛素血症子系统的动力学，因此设想了控制规律来加速响应。此外，有必要处理进餐和长期情景的问题。使用模拟器获得的良好性能鼓励在该主题中提出临床试验。
实施例1：单次推注剂量和分次推注剂量之间的比较。
调节控制器的一个自由度是推注的时间。能够选择以单剂量推注或对所述单剂量进行分配。最后一点是对安全的承诺。图6示出了其中患者参数已知的模拟。环在30分钟后闭合。人们会注意到“推注”指令产生一个单次推注剂量然后递送基础推注剂量(基础速率)。“扩散推注”的控制时间为15分钟，在1小时内递送77％的推注。
图6示出了当患者补偿值没有很好地输入时的模拟。此处，患者的补偿值等于70mg/dl/U，而控制器使用错误的值50mg/dl/U。因此，产生的推注剂量为4U，其导致血糖达到最终值300-4*70，其对应于计算值20mg/dl。
然而，控制器观察由IOB给出的测量的血糖值和目标血糖值之间的偏差，并通过撤回一部分基础剂量(4小时1.1U)在下一指令处校正。全局值仍然严格为正。如前所述，“扩散推注”指令提供安全保证。实际上，在1小时45分钟内注射3.5U，然后撤回0.6U基础剂量。
在图7的放大图上能够看到，在第二时钟周期执行校正器对过量剂量的响应的“推注”指令，以在推注释放后一小时后达到其最大效果(撤回的基础剂量的75％)。因此，由严格小于1的系数kd表示的“扩散推注”允许保持更好的裕度(在最坏的情况下撤回基础值的45％)。

Claims (38)

1.一种用于控制用户的胰岛素注射装置的方法，其包括迭代地(n)执行以下步骤：
-确定时间间隔Ts；
-接收血糖水平x1(nTs)；
-计算在下一个时间间隔内待注射的胰岛素剂量u(nTs)；
其中待注射的胰岛素剂量u(nTs)至少包括：
■第一项，是接收的血糖水平x1(nTs)与在该方法的预备步骤中预定义的血糖水平目标之间的比较的函数；
■第二项，该第二项是在用户体内仍然具有活性的胰岛素剂量IOB(nTs)的估计值；
在该方法的每次迭代中，第二项大于或等于第一项。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述待注射的胰岛素剂量u(nTs)的第一项和第二项是小于或等于1的校正因子(kd)的函数，所述校正因子(kd)被配置来使注射的持续时间适应预定义的持续时间参考。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述待注射的胰岛素剂量u(nTs)的第一项和第二项是所述校正因子(kd)的线性函数。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述待注射的胰岛素剂量u(nTs)包括：
■基于预定义的用户概况的至少一个特异性注射速率所计算的第三项。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，其中，所述待注射的胰岛素剂量u(nTs)是以下预定义用户概况参数中的至少一个的函数：
○特异性胰岛素反应时间θ3；和/或
○特异性胰岛素敏感因子θ2。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中，第一项是以下公式的函数：
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，其中，第二项是以下公式的函数：
θ3×(x2(nTs)+x3(nTs))
其中
-x2(nTs)是血浆胰岛素速率；并且
-x3(nTs)是皮下胰岛素速率。
8.根据权利要求7所述的方法，其中
-x2(nTs)计算为并且
-x3(nTs)计算为
其中，是血糖水平x1(nTs)的时间导数，是血糖水平x1(nTs)的二阶时间导数，其中UBas是用户特异性基础胰岛素注射速率。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中，所述待注射的胰岛素剂量u(nTs)至少包括：血糖水平x1(nTs)的比例分量、血糖水平x1(nTs)的导数分量和血糖水平x1(nTs)的二阶导数分量。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中，所述待注射的胰岛素剂量u(nTs)不包括作为血糖水平x1(nTs)积分的函数的项。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中，所述待注射的胰岛素剂量u(nTs)包括：
■作为第二胰岛素剂量uCarb的函数的第四项，所述第二胰岛素剂量对应于补偿用户的预定义摄入葡萄糖量的待注射的胰岛素剂量。
12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中所述校正因子(kd)为正且严格小于1。
13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中计算胰岛素剂量的步骤由计算器执行。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述方法由计算机实现。
15.根据权利要求1至14中任一项所述的方法，所述方法还包括以下步骤：
-将所计算的待注射的胰岛素剂量u(nTs)传输到胰岛素注射装置。
16.一种用于递送胰岛素的系统，所述系统包括：
-处理器，其包括操作根据权利要求14所述的方法的指令；
-胰岛素注射装置；和
-传感器，其用于测量用户的血糖水平。
17.根据权利要求16所述的系统，所述系统还包括：接口，其被配置为定义至少一个以下参数：
-特异性胰岛素反应时间θ3；和/或
-特异性胰岛素敏感因子θ2；和/或
-特异性用户基础胰岛素注射率UBas。
18.一种用于控制用户的胰岛素注射装置的计算机实现的方法，所述方法包括迭代地执行以下步骤：
-确定时间间隔Ts；
-接收血糖水平x1(nTs)；
-计算在下一个时间间隔内待注射的胰岛素剂量u(nTs)；
其中，其中：
■kd是严格为正且小于或等于1的调整参数；
■是校正胰岛素剂量，计算为其中，
uBG(nTs)是在不考虑先前的胰岛素注射的情况下，使血糖水平x1(nTs)达到血糖水平目标所需的胰岛素剂量；且
IOB(nTs)是用户体内仍然具有活性的胰岛素剂量；
■UBas是用户的特异性基础胰岛素注射速率；
-将计算的待注射的胰岛素剂量u(nTs)传输到胰岛素注射装置。
19.根据权利要求18所述的计算机实现的方法，其中，uBG(nTs)计算如下：
其中
-是目标血糖水平；并且
-θ2是用户的特异性胰岛素敏感因子。
20.根据权利要求18或权利要求19所述的计算机实现的方法，其中IOB(Ts)计算如下：
IOB(nTs)＝θ3×(x2(nTs)+x3(nTs))
其中
-x2(nTs)是血浆胰岛素速率；
-x3(nTs)是皮下胰岛素速率；
-θ3是用户的特异性胰岛素反应时间。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的计算机实现的方法，其中，所述待注射的胰岛素剂量u(nTs)包括：血糖水平x1(nTs)的比例分量、血糖水平x1(nTs)的导数分量和血糖水平x1(nTs)的二阶导数分量。
22.根据权利要求18至20中任一项所述的计算机实现的方法，其中，所述待注射的胰岛素剂量u(nTs)包括：血糖水平x1(nTs)的比例分量、血糖水平x1(nTs)的导数分量和血糖水平x1(nTs)的二阶导数分量。
23.根据权利要求18至21中任一项所述的计算机实现的方法，其中，
-x2(nTs)计算为和
-x3(nTs)计算为
其中，是血糖水平x1(nTs)的时间导数，并且是血糖水平x1(nTs)的二阶时间导数。
24.根据权利要求20所述的计算机实现的方法，其中，x2(nTs)和x3(nTs)由观测器确定。
25.根据权利要求18至24中任一项所述的计算机实现的方法，其中参数kd为正且严格小于1。
26.根据权利要求18至25中任一项所述的计算机实现的方法，其中为70mg/L至140mg/L。
27.根据权利要求18至26中任一项所述的计算机实现的方法，其中时间间隔Ts为1毫秒至3小时、0.1秒至1小时或1秒至15分钟。
28.根据权利要求18至27中任一项所述的计算机实现的方法，所述方法还包括计算当致动器被激活时待注射的第二胰岛素剂量uCarb的步骤，所述第二胰岛素剂量uCarb对应于待注射的胰岛素剂量以补偿进餐。
29.一种用于递送胰岛素的系统，所述系统包括：
-处理器，其包括操作根据权利要求18至28中任一项所述的计算机实现的方法的指令；
-胰岛素注射装置；以及
-传感器，其用于测量用户的血糖水平。
30.根据权利要求29所述的用于递送胰岛素的系统，其中所述传感器连接到处理器。
31.一种在有需要的患者中递送胰岛素的方法，所述方法包括以下步骤：
-定义时间间隔；
-在每个时间间隔的最终端点测量患者的血糖水平x1(t)；
-使用处理器计算在下一个时间间隔期间待注射的全局胰岛素注射速率ui(t)；
-在下一个时间间隔将所计算的待注射的全局胰岛素注射速率ui(t)递送给患者；
其中，其中Ubas是恒定的患者特异性基础胰岛素速率；k是严格为正且小于或等于1的调整参数；是可变胰岛素注射速率，其计算如下：
并且其中：
-x2(t)计算为
-x3(t)计算为
-x1ref是血糖水平目标；
-是血糖水平x1(t)的时间导数；
-是血糖水平x1(t)的二阶时间导数；
-θ2是患者的特异性胰岛素敏感因子；
-θ3是用户的特异性胰岛素反应时间。
32.根据权利要求31所述的方法，其中，在每个时间间隔连续重复测量血糖水平、使用处理器计算全局胰岛素注射速率以及递送所述计算的全局注射速率的步骤。
33.根据权利要求31或32所述的方法，其中，参数k是正的且严格小于1。
34.根据权利要求31或32所述的方法，其中，参数k等于1。
35.一种计算机程序产品，其包括指令，当程序由计算机执行时，该指令使计算机执行以下步骤：
-接收患者的血糖水平x1(t)；
-计算待注射的全局胰岛素注射速率ui(t)；
-将计算出的全局胰岛素注射速率ui(t)传输给胰岛素注射装置；
其中并且
Ubas是恒定的患者特异性基础胰岛素速率，k是严格为正且小于或等于1的调整参数，是可变胰岛素注射速率，其计算如下：
并且其中：
-x2(t)计算为
-x3(t)计算为
-x1ref是血糖水平目标；
-是血糖水平x1(t)的时间导数；
-是血糖水平x1(t)的二阶时间导数；
-θ2是患者的特异性胰岛素敏感因子；
-θ3是用户的特异性胰岛素反应时间。
36.根据权利要求35所述的计算机程序产品，其中参数k是正的且严格小于1。
37.根据权利要求35所述的计算机程序产品，其中参数k等于1。
38.一种用于递送胰岛素的系统，所述系统包括：
-根据权利要求35至37中任一项所述的计算机程序产品；
-胰岛素泵；和
-用于测量患者体内的患者的血糖水平或连续测量葡萄糖的器件，例如葡萄糖传感器；
其中，所述系统能够执行根据权利要求31至34中任一项所述的方法。
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