KR102398748B1

KR102398748B1 - 환자의 혈당 조절용 자동 시스템

Info

Publication number: KR102398748B1
Application number: KR1020197010866A
Authority: KR
Inventors: 피에르 잘론
Original assignee: 꼼미사리아 아 레네르지 아토미끄 에뜨 옥스 에너지스 앨터네이티브즈
Priority date: 2016-09-21
Filing date: 2017-09-19
Publication date: 2022-05-16
Also published as: JP7042808B2; US11298460B2; CA3037655A1; US20190298918A1; ES2961496T3; FR3056094B1; BR112019005520A2; EP4265183B1; FR3056094A1; EP4265183C0; EP4265183A1; WO2018055283A1; JP2019534066A; EP3515307B1; EP3515307A1; KR20190050834A; EP3515307C0

Abstract

본 발명은 환자의 혈당 조절의 자동화된 시스템에 관한 것으로, 해당 시스템은:
혈당 센서(101);
인슐린 주입 장치(103); 및
생리학적 모델로부터 환자의 혈당의 미래의 전개를 예측할 수 있고, 상기 예측을 고려하여 상기 인슐린 주입 장치(103)를 조절할 수 있는 처리 및 조절 유닛(105)을 포함하고,
상기 생리학적 모델은 복수의 상태 변수의 시간 변화를 기술하는 미분 방정식 시스템을 포함하며;
상기 처리 및 조절 유닛(105)은 상기 생리학적 모델의 자동 교정 단계를 실행할 수 있으며, 상기 교정 단계는 과거의 관측 기간 중에 상기 생리학적 모델을 기초로 추정된 혈당과 상기 센서(101)에 의해 측정된 혈당 사이의 오차를 나타내는 오차량를 최소화하는 것에 의해 상기 상태 변수의 초기값([INIT])을 추정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

Description

환자의 혈당 조절용 자동 시스템

본 특허 출원은 본원에 참고로 인용된 프랑스 특허 출원 제FR16/58881호의 우선권을 주장한다.

본 출원은 인공 췌장으로도 불리는 자동 혈당 조절 시스템의 분야에 관한 것이다.

인공 췌장은 혈당 이력, 식사 이력 및 인슐린 주사 이력을 기준으로 당뇨병 환자의 인슐린 섭취를 자동으로 조절할 수 있는 시스템이다.

전달된 인슐린의 조절은 환자의 신체에 의한 인슐린의 동화 및 그것의 환자의 혈당에 대한 영향을 설명하는 생리학적 모델로부터 획득한 환자의 혈당의 미래 전개에 대한 예측을 고려한 MPC형 조절 시스템 또는 모델 예측 조절 시스템이 여기서 더 구체적으로 고려된다.

모델 예측 조절 인공 췌장의 성능을 형상시키고, 더 구체적으로는 환자의 미래 혈당의 예측의 품질을 향상시키고, 보다 적절한 관련성으로 인슐린 섭취량을 조절하여, 환자를 고혈당증 또는 저혈당 상황에 놓이게 할 위험을 제한하는 것이 바람직할 것이다.

환자의 미래 혈당을 예측하는 데 사용되는 생리학적 모델에 있어서도 있을 수 있는 오류로 인해 환자에 대한 위험을 제한할 수 있는 것이 더욱 바람직할 것이다.

따라서, 일 실시예는 환자의 혈당 조절의 자동화된 시스템을 제공하며, 해당 시스템은:

혈당 센서;

인슐린 주입 장치; 및

생리학적 모델로부터 환자의 혈당의 미래의 전개를 예측할 수 있고, 해당 예측을 고려하여 인슐린 주입 장치를 조절할 수 있는 처리 및 조절 유닛을 포함하고,

상기 생리학적 모델은 복수의 상태 변수의 시간 변화를 기술하는 미분 방정식 시스템을 포함하며;

상기 처리 및 조절 유닛은 상기 생리학적 모델의 자동 교정 단계를 실행할 수 있으며, 상기 교정 단계는 과거의 관측 기간 중에 상기 생리학적 모델을 기초로 추정된 혈당과 상기 센서에 의해 측정된 혈당 사이의 오차를 나타내는 오차량를 최소화하는 것에 의해 상기 상태 변수의 초기값을 추정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

일 실시예에 따르면, 상기 오차량은 상기 관측 기간에 걸쳐 상기 모델을 기초로 추정된 혈당의 시간 변화를 나타내는 제1 곡선(

)과 상기 관측 기간에 걸쳐 상기 센서에 의해 측정된 혈당의 시간 변화를 나타내는 제2 곡선(g) 사이의 면적을 나타내는 것을 특징으로 한다.

일 실시예에 따르면, 상기 오차량은 다음 수학식으로 정의되며,

여기서, t는 이산화된 시간 변수이고, t₀는 관측 단계의 시작 시간이고, t₀+ΔT는 관측 단계의 종료 시간인 것을 특징으로 한다.

일 실시예에 따르면, 상기 교정 방법은 상기 오차량을 최소화함으로써 미분 방정식 시스템의 파라미터를 추정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.

일 실시예에 따르면, 상기 교정 방법은:

a) 상기 상태 변수의 초기값을 설정함으로써 상기 오차량을 최소화하는 것에 의해 미분 방정식 시스템의 파라미터를 추정하는 단계; 및

b) 상기 미분 방정식 시스템의 파라미터를 설정함으로써 상기 오차량을 최소화하는 것에 의해 상기 상태 변수의 초기값을 추정하는 단계

를 여러 번 연속 반복하는 것을 포함하는 것을 특징으로 한다.

일 실시예에 따르면, 상기 a) 단계의 제1 반복에서, 상기 상태 변수의 초기값은 상기 미분 방정식 시스템의 모든 도함수가 0이라는 가정을 하여 분석적으로 결정되는 것을 특징으로 한다.

일 실시예에 따르면, 상기 생리학적 모델을 기초로 환자의 혈당의 전개를 시뮬레이션 하기 위해 상기 처리 및 조절 유닛은 주입 장치에 의해 환자에 주입된 인슐린의 이력 및 환자가 섭취한 포도당의 이력을 고려하는 것을 특징으로 한다.

일 실시예에 따르면, 상기 생리학적 모델은 호보커(Hovorka) 모델인 것을 특징으로 한다.

다른 실시예는 환자의 혈당을 자동으로 조절하는 방법을 제공하며, 상기 방법은:

복수의 상태 변수의 시간 변화를 기술하는 미분 방정식 시스템을 포함하는 생리학적 모델을 기초로 환자의 혈당의 미래 전개의 예측을 처리 및 조절 유닛을 사용하여 계산하는 단계;

상기 예측을 고려하여 인슐린 주입 장치를 조절하는 단계; 및

과거의 관측 기간 중에 상기 생리학적 모델을 기초로 추정된 혈당과 혈당 센서에 의해 환자에 대해 측정된 혈당 사이의 오차량를 최소화하는 것에 의해 상기 상태 변수의 초기값을 추정하는 단계를 포함하는 상기 생리학적 모델의 자동 교정 단계

를 포함하는 것을 특징으로 한다.

일 실시예에 따르면, 상기 방법은 상기 오차량의 최소화에 의해 상기 미분 방정식 시스템의 파라미터를 추정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.

일 실시예에 따르면, 상기 교정 단계는:

a) 상기 상태 변수의 초기값을 설정함으로써 상기 오차량을 최소화하는 것에 의해 상기 미분 방정식 시스템의 파라미터를 추정하는 단계; 및

다른 실시예는 환자의 혈당 조절의 자동화된 시스템을 제공하며, 해당 시스템은:

혈당 센서;

인슐린 주입 장치; 및

생리학적 모델을 기초로 환자의 혈당의 미래의 전개를 예측할 수 있고, 상기 예측을 고려하여 상기 인슐린 주입 장치를 조절할 수 있는 처리 및 조절 유닛을 포함하고,

상기 처리 및 조절 유닛은:

a) 과거 관측 기간 중에 상기 센서에 의해 측정되는 상기 혈당의 이력을 고려하는 것에 의해 상기 생리학적 모델의 자동 교정 단계를 실행할 수 있으며,

b) 상기 교정 단계의 말미에, 상기 모델을 기초로 추정된 혈당과 상기 센서에 의해 측정된 실제 혈당 사이의 오차를 나타내는 적어도 하나의 수치 지표를 기초로 상기 모델의 만족 여부를 결정할 수 있으며; 및

c) 상기 모델의 품질이 만족스럽지 않으면, 상기 모델로부터 행해진 예측을 고려하지 않고 상기 인슐린 주입 장치를 조절할 수 있는 것을 특징으로 한다.

일 실시예에 따르면, 상기 수치 지표는 상기 관측 기간에 걸쳐 상기 모델을 기초로 추정된 혈당의 시간 변화를 나타내는 제1 곡선(

)과 상기 관측 기간에 걸쳐 상기 센서에 의해 측정된 혈당의 시간 변화를 나타내는 제2 곡선(g) 사이의 면적을 나타내는 것을 지표(m)를 포함하는 것을 특징으로 한다.

일 실시예에 따르면, 상기 지표(m)는 다음 수학식으로 정의되며,

일 실시예에 따르면, 수치 지표는 상기 모델을 기초로 추정된 혈당과 주어진 시간에 상기 센서에 의해 측정된 혈당 간의 차이를 나타내는 지표(m1)을 포함하는 것을 특징으로 한다.

일 실시예에 따르면, 상기 수치 지표는 상기 모델을 기초로 추정된 혈당의 도함수와 주어진 시간에 상기 센서에 의해 측정된 혈당의 도함수 간의 차이를 나타내는 지표(m2)를 포함하는 것을 특징으로 한다.

일 실시예에 따르면, c) 단계에서, 상기 인슐린 주입 장치의 조절은 단순화된 생리학적 모델에 기초한 모델 예측 조절인 것을 특징으로 한다.

일 실시예에 따르면, c) 단계에서, 상기 인슐린 주입 장치는 환자에게 처방 된 기준 기본 속도에 대응하는 사전 프로그래밍된 인슐린 투여량을 전달하도록 조절되는 것을 특징으로 한다..

일 실시예에 따르면, 상기 생리학적 모델은 복수의 상태 변수의 시간 변화를 기술하는 미분 방정식 시스템을 포함하고, 상기 모델의 자동 교정의 a) 단계는 과거의 관측 기간 중에 상기 생리학적 모델에 기초한 혈당과 상기 센서에 의해 측정된 혈당 간의 오차를 나타내는 오차량을 최소화하는 것에 의해 상기 미분 방정식 시스템의 파라미터를 추정하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.

일 실시예에 따르면, 상기 모델의 자동 교정의 a) 단계는 상기 상태 변수의 초기값을 결정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.

다른 실시예는 환자의 혈당을 자동으로 조절하는 방법을 제공하며, 해당 방법은:

처리 및 조절 유닛을 사용하여, 생리학적 모델을 기초로 환자의 혈당의 미래의 전개의 예측을 계산하는 단계; 및

상기 예측을 고려하여 인슐린 주입 장치를 조절하는 단계

를 포함하고, 상기 방법은:

a) 과거 관측 기간 중에 혈당 센서에 의해 측정되는 상기 혈당의 이력을 고려하여 상기 생리학적 모델을 자동 교정하는 단계;

b) 상기 교정 단계의 말미에, 상기 모델을 기초로 추정된 혈당과 상기 센서에 의해 측정된 실제 혈당 사이의 오차를 나타내는 적어도 하나의 수치 지표를 기초로 상기 생리학적 모델의 품질을 결정하는 단계; 및

c) 상기 모델의 품질이 만족스럽지 않은 것으로 결정되면, 상기 모델로부터 행해진 예측을 고려하지 않고 상기 인슐린 주입 장치를 조절하는 단계

를 더 포함하는 것을 특징으로 한다.

전술한 특징 및 다른 특징 및 장점은 첨부된 도면과 관련하여 특정 실시예에 대한 다음의 비한정적인 설명에서 상세히 논의될 것이다. 도면에서:
도 1은 환자의 혈당 조절의 자동화된 시스템의 실시예를 블록의 형태로 개략적으로 예시하며;
도 2는 환자의 혈당의 미래 전개를 예측하기 위해 도 1의 시스템에 사용된 생리학적 모델의 단순화된 표현이고;
도 3은 도 2의 생리학적 모델의 일 실시예를 더 상세하게 예시한 다이어그램이고;
도 4는 도 1의 시스템에 의해 구현되는 자동화된 혈당 조절 방법을 예시한 다이어그램이고;
도 5는 도 1의 시스템에 의해 구현되는 자동화된 교정 방법의 일 실시예를 예시한 다이어그램이고;
도 6은 도 1의 시스템에 의해 구현되는 자동화된 혈당 조절 시스템의 일 실시예를 예시한 다이어그램이다.

여러 다른 도면에서 동일한 요소는 동일한 도면 부호로 지정하였다. 명확성을 위해, 설명된 실시예의 이해에 유용한 요소만을 예시하였고 상세하게 설명한다. 특히, 설명된 조절 시스템의 혈당 측정 장치 및 인슐린 주입 장치는 상세히 설명되지 않았으며, 설명된 실시예는 공지된 혈당 측정 및 인슐린 주입 장치 모두 또는 대부분과 호환 가능하다. 또한, 전술한 조절 시스템의 처리 및 조절 유닛의 하드웨어 구현은 설명되지 않았으며, 이러한 처리 및 조절 유닛의 형성은 설명된 기능적 표시를 기초로 당업자의 능력 내에 있다.

도 1은 환자의 혈당 조절의 자동화 시스템의 실시예를 블록 형태로 개략적으로 예시한다.

도 1의 시스템은 환자의 혈당을 측정할 수 있는 센서(101)(CG)를 포함한다. 정상 동작에서, 센서(101)는 환자의 신체 상에 또는 내부에, 예를 들어 복부의 높이에 영구적으로 위치될 수 있다. 센서(101)는 예를 들어 CGM-타입( "연속 포도당 모니터링") 센서, 즉, 환자의 혈당을 연속적으로 측정(예를 들어, 분당 1회 이상)할 수 있는 센서이다. 센서(101)는 예를 들어 피하 혈당 센서이다.

도 1의 시스템은 인슐린 주입 장치(103)(PMP), 예를 들어 피하 주사 장치를 더 포함한다. 장치(103)는 예를 들어, 환자 피부 아래에 이식된 주사 바늘에 연결된 인슐린 저장소를 포함하는 인슐린 펌프 유형의 자동 주입 장치이며, 펌프는 결정된 시간에 결정된 인슐린 투여량을 자동으로 주입하도록 전기적으로 제어될 수 있다. 정상 작동 중에, 주입 장치(103)는 환자의 신체 상에 또는 내부에, 예를 들어 복부의 높이에 영구적으로 위치될 수 있다.

도 1의 시스템은 한편으로는 예를 들어 유선 링크 또는 전파(무선) 링크에 의해 혈당 센서(101)에 연결되고 다른 한편으로, 예를 들어 유선 또는 무선 링크에 의해 주입 장치(103)에 연결된 처리 및 조절 유닛(105)(CTRL)을 더 포함한다. 동작시, 처리 및 조절 유닛(105)은 센서(101)에 의해 측정된 환자의 혈당에 관한 데이터를 수신하고, 결정된 시간에 결정된 인슐린 투여량을 환자에게 주입하도록 장치(103)를 전기적으로 조절할 수 있다. 이 예에서, 처리 및 조절 유닛(105)은 환자가 섭취한 포도당의 양의 시간 변화를 나타내는 구체적이지 않은 데이터 쵸(t)를 사용자 인터페이스를 통해 수신할 수 있다.

처리 및 조절 유닛(105)은 특히 센서(101)에 의해 측정된 혈당의 이력, 장치(103)에 의해 주입된 인슐린의 이력 및 환자가 섭취한 포도당의 섭취의 이력을 고려하여 환자에 주입될 인슐린 투여량을 결정할 수 있다. 이를 달성하기 위해, 처리 및 조절 유닛(105)은 예를 들어, 마이크로프로세서를 포함하는 디지털 계산 회로(구체화되지 않음)를 포함한다. 처리 및 조절 유닛(105)은 예를 들어, 주간 및/또는 야간 내내 환자가 보유하는 휴대용 장치, 예를 들어, 이하에 기술될 유형의 조절 방법을 구현하도록 구성된 스마트폰- 타입의 장치이다.

도 1의 실시예에서, 처리 및 조절 유닛(105)은 시간 경과에 따른 혈당의 미래 전개의 예측을 고려함으로써 환자에게 전달될 인슐린의 양을 결정할 수 있다. 보다 구체적으로, 처리 및 조절 유닛(105)은 주입된 인슐린 이력 및 섭취된 혈당 이력을 기초로, 그리고 환자의 신체에 의한 인슐린의 동화 및 그것의 혈당에 대한 영향을 기술하는 생리학적 모델을 기초로, 예를 들어, 1~10 시간의 다가올 기간 동안 시간에 따른 환자의 혈당의 예상되는 전개를 나타내는 곡선을 결정할 수 있다. 이 곡선을 고려하여, 처리 및 조절 유닛(105)은 (생리학적 모델에 기초하여 추정된 혈당과는 대조적으로) 환자의 실제 혈당이 허용 가능한 한계 내에 있도록 다가올 기간 동안 환자에게 주입될 인슐린 투여량을 결정하여 특히 고혈당증 또는 저혈당의 위험을 제한한다. 이러한 동작 모드에서, 이후에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 센서(101)에 의해 측정된 실제 혈당에 관한 데이터는 주로 생리학적 모델의 교정 목적으로 사용된다.

도 2는 환자의 혈당의 미래 전개를 예측하기 위해 도 1의 시스템에 사용된 MPC 생리학적 모델의 단순화된 표현이다. 도 2에서, 상기 모델은:

환자에게 주입된 인슐린 양의 시간(t)에 걸친 전개를 나타낸 신호(i(t))를 가지는 입력(e1);

환자에 의해 섭취된 포도당의 양의 시간(t)에 걸친 전개를 나타내는 신호(cho(t))를 갖는 입력(e2); 및

환자의 혈당의 시간(t)에 걸친 전개를 나타내는 신호(G(t))를 전달하는 출력(s)

을 포함하는 처리 블록의 형태로 예시된다.

MPC 생리학적 모델은 입력 변수(i(t) 및 cho(t)) 및 출력 변수(G(t)) 이외에 시간에 따라 변하는 환자의 생리학적 변수에 대응하는 복수의 상태 변수를 포함하는 구획적 모델이다. 상태 변수의 시간 변화는 MPC 블록의 입력(p1)에 적용된 벡터[PARAM]에 의해 도 2에 예시된 복수의 파라미터를 포함하는 미분 방정식 시스템에 의해 조절된다. 생리학적 모델의 응답은 MPC 블록의 입력(p2)에 적용된 벡터[INIT]에 의해 도 2에 나타낸 상태 변수에 할당된 초기 상태 또는 초기값에 의해 추가로 조절된다.

도 3은 환자의 혈당의 미래 전개를 예측하기 위해 도 1의 시스템에 사용된 MPC 생리학적 모델의 (비제한적인) 예를 더 상세하게 예시한 다이어그램이다. Hovorka 모델로 알려진 이 모델의 예는 Roman Hovorka 등의 "1형 당뇨병 환자에서 포도당 농도의 비선형 모델 예측 제어"라는 제목의 논문(Physiol Meas. 2004; 25: 905-920) 및 Roman Hovorka 등의 "IVGTT 도중의 포도당 분포/수송, 처분 및 내생의 분할"이라는 제목의 논문(Am J Physiol Endocrinol Metab 282: E992-E1007, 2002)에 더 상세히 설명된다.

도 3의 생리학적 모델은 혈장 내 포도당의 발생률에 대한 포도당의 섭취의 영향을 기술하는 제1 2-분할 서브 모델(301)을 포함한다. 서브 모델(301)은 예를 들어 mmol/min 단위로 섭취된 포도당의 양(cho(t))을 입력으로 취하고, 혈장 내 포도당 흡수율(U_G)를 예를 들어 mmol/min 단위로 출력한다. 서브 모델(301)은 제1 및 제2 구획에서, 예를 들어 mmol 단위의 포도당의 질량에 각각 대응하는 2개의 상태 변수(D1 및 D2)를 포함한다.

도 3의 모델은 환자에게 전달된 인슐린의 혈장에서의 흡수를 기술하는 제2 2-분할 서브 모델(303)을 더 포함한다. 서브 모델(303)은 예를 들어 mU/min의 단위로 환자에게 주입된 인슐린의 양(i(t))을 입력으로 취하고 혈장 내 인슐린 흡수율(U_I)를 예를 들어 mU/min의 단위로 출력한다. 서브 모델(303)은 제1 및 제2 구획 내의 예컨대 mmol 단위의 인슐린 질량에 각각 대응하는 2개의 상태 변수(S1 및 S2)를 포함한다.

도 3의 모델은 환자의 신체에 의한 포도당 조절을 기술하는 제3 서브 모델(305)을 더 포함한다. 서브 모델(305)은 포도당 흡수율(U_G) 및 인슐린의 흡수율(U_I)를 입력으로 취하고, 혈당(G(t)), 즉 예컨대 mmol/l 단위의 혈장 내의 포도당 농도를 출력한다. 서브 모델(305)은 6개의 상태 변수(Q1, Q2, x3, x1, x2, I)를 포함한다. 변수(Q1 및 Q2)는 각각 제1 및 제2 구획에서의, 예를 들어, mmol 단위의 포도당 질량에 대응한다. 변수(x1, x2, x3)은 포도당 동작에 대한 인슐린의 작용을 나타내는 무단위의 변수이다. 변수(I)는 인슐린 혈증, 즉 예컨대 mU/l 단위의 혈장 내 인슐린 농도에 대응한다.

Hovorka의 모델은 다음의 수학식에 의해 결정된다:

및

이 수학식 시스템에서, 양(V_G, F₀₁, k₁₂, F_R, EGP₀, k_b1, k_a1, k_b2, k_a2, k_b3, k_a3, k_a, V_I, k_e, t_max)은 파라미터가다. V_G는 예컨대 리터 단위의 포도당 분포 체적에 대응하고, F₀₁은 예컨대 mmol/min 단위의 비-인슐린 의존성 포도당 전달률에 대응하고, k₁₂는 예컨대 min^-1 단위의 서브 모델(305)의 2개의 구획 사이의 전달률의 상수에 대응하고, ka1, ka2, ka3은 예컨대 min^-1 단위의 인슐린 비활성화율 상수에 대응하고, F_R은 예컨대 mmol/min 단위의 포도당 배뇨에 대응하며, EGP₀는 예컨대 min_-1 단위의 포도당 내생 생성에 대응하고, kb1, kb2 및 kb3은 예컨대 min^-1 단위의 인슐린 활성화율 상수에 대응하고, ka는 예컨대 min^-1 단위의 피하 주사된 인슐린 흡수율 상수에 대응하며, V_I는 예컨대 리터 단위의 인슐린 분포 체적에 대응하며, ke는 예컨대 min^-1 단위의 혈장 인슐린의 제거율에 대응하며, t_max는 환자가 삽취한 포도당의 흡수 피크까지 경과된 예컨대 분 단위의 시간에 대응한다. 이들 15개의 파라미터는 도 2의 표현의 벡터 [PARAM]에 대응한다. 벡터 [INIT]는 모델의 10개의 상태 변수(D1, D2, S1, S2, Q1, Q2, x1, x2, x1 및 I)에 할당된 초기값(모델을 기반으로 한 환자의 거동의 시뮬레이션 단계의 시작 시점 t0에서 값)에 대응하는 10개의 값을 포함한다.

벡터 [PARAM]의 파라미터 중 일부는 주어진 환자에 대해 상수로 간주될 수 있다. 이들은 예를 들어, k12, ka1, ka2, ka3, ka, ke, V_I, V_G 및 tmax이다. 그러나, 이하 시간-의존 파라미터라 불리는 다른 파라미터는 예를 들어, 파라미터 kb1, kb2, kb3, EGP₀, F₀₁ 및 F_R과 같이 시간에 따라 변할 수 있다. 시스템의 특정 파라미터의 이러한 다양성으로 인해 모델의 예측이 관련성이 있음을 확인하기 위해 예컨대 1~20분마다 사용되는 모델을 정기적으로 재교정하는 것이 실제 필요하다. 모델 퍼서널라이제이션(model personalization)으로 불리는 모델의 이러한 업데이트는 도 1의 시스템에 의해 자동으로 수행될 수 있어야 하는 데. 즉, 환자에 대한 시스템의 시간 의존적 파라미터를 물리적으로 측정한 후 이를 처리 및 조절 유닛(105)으로 전송할 필요가 없다.

도 4는 도 1의 시스템에 의해 구현되는 자동화된 혈당 조절 방법을 예시하는 다이어그램이다.

이 방법은 모델의 재교정 또는 갱신의 단계(401)를 포함하는 데, 이 단계는 예를 들어 일정 간격으로, 예를 들어 1~20 분마다 반복될 수 있다. 이 단계 중에, 처리 및 조절 유닛(105)은 과거의 관측 기간 동안, 예를 들어, 교정 단계 이전의 1~10 시간 동안 장치(103)에 의해 효과적으로 주입된 인슐린에 대한 데이터 및 센서(101)에 의해 측정된 실제 혈당에 대한 데이터를 고려하여 모델의 시간-의존적 파라미터를 재추정하는 방법을 구현한다 보다 상세하게는, 교정 단계 중에, 처리 및 조절 유닛(105)은 (동일 기간 중에 가능한 포도당 섭취 및 인슐린 주입을 고려하여) 생리학적 모델에 기초한 과거 관측 기간에 대한 환자의 거동을 시뮬레이션하고, 모델에 의해 추정된 혈당 곡선과 동일한 기간 동안 센서에 의해 측정된 실제 혈당 곡선을 비교한다. 이후, 처리 및 조절 유닛(105)은 모델에 의해 추정된 혈당의 곡선과 관측 기간 중에 센서에 의해 측정된 실제 혈당의 곡선 사이의 오차를 나타내는 양을 최소화하도록 유도하는 일련의 값을 모델의 시간-의존적 파라미터에 대해 탐색한다. 예로서, 처리 및 조절 유닛은 모델에 의해 추정된 혈당의 곡선과 관측 기간 중에 센서에 의해 측정된 실제 혈당의 곡선 사이의 면적을 나타내는 지표(m)의 최소화를 유도하는 파라미터 세트를 탐색하며, 상기 지표는 다음의 수학식으로 정의되며:

여기서, t는 이산화된 시간 변수이고, t₀는 관측 단계의 시작 시간이고, t₀+ΔT는 관측 단계의 종료 시간(예, 모델 교정 단계의 시작 시간에 대응함)에 대응하고, g는 기간[t₀, t₀+ΔT] 중에 센서(101)에 의해 측정된 실제 혈당의 시간 변화의 곡선이고,

는 기간[t₀, t₀+ΔT] 중에 모델에 기초하여 추정된 혈당의 곡선이다. 이 단계에서 사용되는 최적의 파라미터 탐색 알고리즘은 본 출원에서 상세히 설명되지 않으며, 기술된 실시예는 비용 함수의 최소화에 의한 파라미터 최적화의 문제를 해결하기 위해 다양한 분야에서 사용되는 통상적인 알고리즘과 호환 가능하다.

도 4의 방법은 401 단계 이후에, 환자에게 주입된 인슐린의 이력 및 환자가 섭취한 포도당의 이력을 고려하여, 401 단계에서 업데이트된 생리학적 모델에 기초하여, 다가오는 기간 동안 환자의 혈당의 시간에 따른 전개를 처리 및 조절 유닛(105)을 사용하여 예측하는 단계(403)를 더 포함한다.

도 4의 방법은 403 단계 이후에, 403 단계에서 예측된 미래 혈당의 곡선을 고려하여, 다가올 기간 동안 환자에 주입될 인슐린 투여량을 처리 및 조절 유닛(105)에 의해 결정하는 단계(405)를 더 포함한다. 이 단계의 말미에, 처리 및 조절 유닛(105)은 다가올 기간 동안 상기 결정된 투여량을 전달하도록 주입 장치(103)를 프로그래밍할 수 있다.

혈당의 예측 단계(403) 및 전달될 인슐린의 미래 투여량의 결정 단계(405)는 예를 들어, 생리학적 모델의 각각의 갱신에 대해(즉, 401 단계의 각각의 반복 후에), 환자가 통지하는 포도당의 각각의 새로운 섭취에 대해, 및/또는 주입 장치(103)에 의한 인슐린 투여량의 각각의 새로운 투여에 대해 반복될 수 있다.

전술한 동작에서 제기되는 문제점은 401 단계에서 생리학적 모델의 업데이트시, 처리 및 조절 유닛(105)이 모델로부터 환자의 거동을 시뮬레이션할 수 있도록 모델의 상태 변수의 초기 상태(t₀에서의 상태)의 벡터[INIT]를 정의하여야 하는 것이다. 이러한 초기 상태는 환자의 혈당의 미래 전개를 예측(403 단계)할 수 있을뿐만 아니라, 실제 모델 업데이트 단계(401 단계) 중에 과거의 관측 기간 중의 환자의 혈당의 변화를 시뮬레이션 할 수 있어야 하고, 측정된 혈당과 시뮬레이션된 혈당을 비교할 수 있는 것이 요구된다.

모델의 상태 변수의 초기 상태를 정의하기 위한 가능한 제1 해법은 모델 교정된 관찰 기간[t₀, t₀+ΔT] 이전의 기간에 환자는 주입되는 인슐린 흐름이 일정하고 포도당의 섭취가 없는 정적 상태에 있는 것으로 가정하는 것을 포함한다. 이 가정 하에서 미분 방정식 시스템의 모든 도함수는 초기 시간(t₀)에서 0으로 간주될 수 있다. 그런 다음 시스템의 상태 변수의 t₀에서의 값을 분석적으로 계산할 수 있다. 이러한 해법의 단점은 모델의 출력(추정된 혈당)이 제한되지 않는다는 것이다. 특히 시간(t₀)에서 측정된 혈당은 시간(t₀)에서 측정된 실제 혈당과 다를 수 있다. 이 경우, 시뮬레이션된 혈당과 측정된 혈당 간의 오차를 최소화함으로써 모델의 시간-의존적 파라미터를 탐색하기 위한 단계(401)에서 구현된 알고리즘은 수렴이 곤란할 수 있다.

초기화를 개선하기 위해, 가능한 제2 해법은 이전의 것과 동일한 가정을 행하는 것을 포함하지만, 시간(t₀)에서 추정된 혈당이 센서에 의해 측정된 실제 혈당과 동일하게 되도록 변수(Q1(t₀))을 제한하는 것을 포함한다. 이는 시간(t₀)에서 초기화의 관련성을 향상시킬 수 있게 한다. 그러나, 시간(t₀)에서, 추정된 혈당의 도함수 및 실제 혈당의 도함수는 발산할 수 있다. 따라서, 시스템의 시간-의존적 파라미터를 탐색하기 위한 알고리즘은 여기서 다시 수렴하는 데 어려움을 겪을 수 있다.

실제, 생리학적 모델의 초기 상태를 결정하는 상기 두 가지 방법은 종종 만족스럽지 않아서 모델의 시간-의존적 파라미터와 관련된 값들의 세트를 탐색하기 어렵게 한다. 결과는 모델에 기초한 환자의 혈당의 미래 전개에 대한 예측이 잘못되어 시스템에 의한 혈당 조절이 불량해질 수 있다.

이 문제를 극복하기 위해, 일 실시예의 일 양태에 따르면, 모델 교정 또는 업데이트 단계(401 단계) 중에, 모델의 초기 상태[INIT]를 랜덤 변수로서 고려하고, 모델의 시간-의존적 파라미터를 추정하는 데 행해지는 바와 같이, 모델에 의해 추정된 혈당의 곡선과 교정된 관측 기간 중에 센서에 의해 측정된 실제 혈당의 곡선 사이의 오차를 나타내는 양의 최소화에 의한 초기 상태 값의 최적 세트에 대한 탐색을 수행하는 것이 제공된다.

생리학적 모델의 시간 의존적 파라미터와 생리학적 모델의 상태 변수의 누적된 수가 충분히 낮으면, 시간 의존적 파라미터의 최적값과 상태 변수의 초기 상태의 최적값은 과거 관측 기간 동안 추정된 혈당과 실제 혈당 간의 오차를 최소화함으로써 모델의 동일한 최적화.단계 중에 동시에 결정될 수 있다.

실제, Hovorka의 모델과 신체에 의한 인슐린과 포도당의 동화 및 그것의 혈당에 대한 영향을 설명하는 대부분의 생리학적 모델에서 시간 의존적 파라미터와 상태 변수의 누적 수는 비교적 크며, 이는 최적의 값을 찾는 단계 중에 수치적 불안정성을 가져올 수 있다. 즉, 특정값은 단일 탐색에서 추정하기가 어렵거나 불가능할 수도 있으며, 너무 많은 미지수가 있다. 이 경우, 도 5와 관련하여 설명되는 바와 같이, 문제는 모델의 시간 의존적 파라미터의 추정 및 모델의 초기 상태의 추정에 각각 대응하는 2개의 서브 문제로 분해될 수 있다.

도 5는 도 4의 401 단계의 실시예에 대응하는, 도 1의 시스템의 교정 또는 업데이트의 자동화된 방법의 실시예를 예시한 다이어그램이다.

이 방법은 파라미터 벡터[PARAM](여기서는 오직 모델의 시간-의존적 파라미터로 감소됨)가 제1 세트(P1)의 값으로 초기화되는 단계(501)를 포함한다. 예를 들어, 세트(P1)는 모델 업데이트 단계가 시작되기 전에 파라미터[PARAM]에 의해 취해진 값에 해당한다. 변형례로서, 값의 세트(P1)는 미리 결정된 기준 세트, 예를 들어 기준 기간에 걸친 파라미터[PARAM]에 의해 취해진 평균값에 대응한다. 501 단계 중에, 상태 변수의 초기 상태의 벡터[INIT]는 교정 단계 이전의 기간에 환자의 정지 상태를 가정하고 시간(t₀)에서 추정된 혈당을 동일한 시간에서 측정된 실제 혈당과 일치시킴으로써 예를 들어 전술한 바와 같이 분석적으로 결정된다.

501 단계에 후속하는 503 단계 중에, 처리 및 조절 유닛(105)은 초기 상태[INIT]의 세트를 그 현재 상태로 설정함으로써 모델의 시간 의존적 파라미터의 값의 세트를 검색하여 모델에 기초하여 추정된 혈당의 곡선과 관찰 기간 동안의 실제 혈당의 곡선 사이의 오차를 나타내는 양, 예를 들면, 상기에서 정의된 지표(m)최소화하게 된다. 이 단계가 끝나면 벡터[PARAM]는 새로운 추정값으로 업데이트된다.

503 단계에 후속하는 505 단계 중에, 처리 및 조절 유닛(105)은 파라미터[PARAM]의 세트를 그 현재 상태로 설정함으로써 모델의 상태 변수의 초기 상태의 값의 세트를 검색하여 모델을 기초로 추정된 혈당 곡선과 관측 기간 중의 실제 혈당 곡선 사이의 오차를 나타내는 양, 예를 들면, 상기에서 정의된 지표(m) 또는 L1 기준에 기초한 지표와 같이 상기 2개의 곡선 사이의 오차를 나타낸 임의의 다른 지표를 최소화하게 된다. 이 단계가 끝나면, 벡터[INIT]는 새로운 추정값으로 업데이트된다.

이 예에서, 503 및 505 단계는 사전 결정된 N회 반복되는 데,, 여기서 N은 1보다 큰 정수이다. 시간-의존적 파라미터의 값 및 업데이트된 모델의 초기 상태의 값은 503 및 505의 N-차 반복된 후 벡터[PARAM] 및 [INIT]의 값에 대응한다. 변형례로서, 503 및 505 단계의 반복 회수가 미리 결정되지 않고 관측 기간 동안 모델에 기초하여 추정된 혈당과 실제 혈당 사이의 오차의 지표(m)의 전개를 고려하여.조절될 수 있다.

503 및 505 단계에서 사용되는 최적값 검색 알고리즘은 본 출원에서 상세히 설명되지 않으며, 기술된 실시예는 비용 함수의 최소화에 의한 파라미터 최적화의 문제를 해결하기 위해 다양한 분야에서 사용되는 통상적인 알고리즘과 호환 가능하다.

생리학적 모델의 상태 변수의 초기값이 측정된 혈당 데이터와 과거 관측 기간 중에 추정된 혈당 사이의 오차를 나타내는 양의 최소화에 의해 결정되는 전술 한 작동 방법의 장점은 환자의 미래 혈당 예측의 품질을 향상시켜 인슐린 섭취를 보다 적절하게 조절할 수 있게 하는 것이다.

다른 실시예의 목적은 환자의 미래 혈당을 예측하는 데 사용되는 생리학적 모델에 있을 수 있는 오류로 인한 환자에 대한 위험을 제한할 수 있게 하는 것이다.

이러한 목적을 위해, 일 실시예의 양태에 따르면, 조절 시스템의 처리 및 조절 유닛(105)은 생리학적 모델의 각각의 업데이트 또는 재교정 후에(401 단계), 업데이트된 생리학적 모델의 품질을 복수의 수치적 품질 지표 또는 하나의 지표에 의해 추정할 수 있으며, 모델의 품질이 불만족스럽다고 여겨지는 경우, 모델을 사용하여 환자의 혈당을 조절하는 것을 중단할 수 있다.

도 6은 도 1의 시스템에 의해 구현되는 자동화된 혈당 조절 방법의 일 실시예를 예시하는 다이어그램이다.

이 방법은 도 4의 예에서와 동일한 단계(401, 403 및 405)를 포함한다. 그러나, 도 6의 방법은 조절 시스템에 의해 사용된 생리학적 모델의 각 단계(401) 이후 및 모델로부터의 환자의 미래 혈당 예측의 후속 단계(403) 및 혈당 예측에 기초한 인슐린 전달의 조절 단계(405)의 구현 이전에, 업데이트된 모델의 품질 검증 단계(601)를 더 포함한다.

601 단계에서, 처리 및 조절 유닛(105)은 401 단계에서 업데이트된 모델의 품질의 하나 또는 다수의 수치 지표를 결정한다. 일례로서, 처리 및 조절 유닛은 과거 관측 기간 동안 센서(101)에 의해 측정된 실제 혈당의 곡선과 모델을 기초로 추정된 혈당의 곡선 사이의 면적을 나타내는 수직 품질 지표를 계산한다. 이 지표는 예를 들어 상기 정의된 양(m)에 대응한다.

과거 관측 기간 동안 추정된 혈당과 실제 혈당 곡선 사이의 표면적을 나타내는 지표 대신에 또는 지표에 덧붙여, 처리 및 조절 유닛(105)은 다음의 품질 지표(m1, m2) 중 하나 및/또는 다른 하나를 계산할 수 있다:

m1(t_current) = g(t_current) -

(t_current)

m2(t_current) = g'(t_current) -

(t_current)

여기서, t_current는 모델의 품질 검증 단계(601)의 현재 실행 시간을 지정하고, g는 센서(101)에 의해 측정된 실제 혈당의 시간 변화의 함수에 대응하고,

는 모델로부터 시뮬레이션된 혈당의 시간 변화의 함수에 대응하며, g'는 실제 혈당의 시간 변화의 함수의 도함수에 대응하고,

는 시뮬레이션된 혈당의 시간 변화의 함수의 도함수에 대응한다.

예로서, m, m1 및 m2의 값이 소정의 임계값보다 작으면, 처리 및 조절 유닛(105)에 의해 모델의 품질이 만족스러운 것으로 간주될 수 있다. 보다 일반적으로, 임의의 다른 품질 기준 또는 품질 기준의 임의의 다른 조합이 401 단계에서 재교정된 생리학적 모델이 신뢰할만한 것으로 간주될 수 있는지 여부를 결정하기 위해 601 단계에서 사용될 수 있다.

생리학적 모델이 601 단계에서 신뢰할만한 것으로 간주된다면(O), 403 및 405 단계는 이전에 기술된 것과 유사하게 구현될 수 있어서. 즉, 처리 및 조절 유닛(105)은 환자에 대한 인슐린의 전달을 조절하도록 생리학적 모델에 의해 행해진 예측을 계속한다.

생리학적 모델이 601 단계에서 불충분하게 신뢰성있는 것으로 간주되면(N), 처리 및 조절 유닛(105)은 이 모델의 사용을 중단하여 환자에 대한 인슐린 전달을 조절하고 603 단계에서 대체 조절 방법을 실행한다.

예로서, 603 단계에서, 처리 및 조절 유닛(105)은 초기 모델과 비교하여 감소된 수의 상태 변수 및 감소된 수의 파라미터를 포함하는 구획형 모델과 같은 단순화된 생리학적 모델을 사용하여 환자의 혈당의 전개를 조절하여 인슐린 주입을 조절한다.

변형례로서, 603 단계에서, 처리 및 조절 유닛(105)은 예측 제어의 실행을 중단하여, 즉, 생리학적 모델을 사용하여 환자의 미래 혈당을 예측하여 인슐린 주입을 조절하는 것을 중지한다. 이 경우, 처리 및 조절 유닛(105)은 예컨대 인슐린 주입 장치(103)를 제어하여 사전 프로그래밍된 인슐린 투여량을, 예를 들어 환자에게 처방된 기준 기본 속도에 대응하여 전달한다.

이러한 대체 방법은 예를 들어 미리 결정된 시간 기간 동안 사용될 수 있다. 이 기간의 종료시, 주요 생리학적 모델의 교정 단계(401)와 주요 생리학적 모델의 품질 추정 단계(601)가 반복되어, 주요 생리학적 모델의 품질이 만족스럽다고 간주되는 경우, 이 모델의 사용을 재활성화하여 환자에 대한 인슐린의 전달을 조절한다.

도 6의 방법은 생리학적 모델의 교정이 관측 기간 중에 추정된 혈당과 측정된 혈당 데이터 사이의 오차를 나타내는 양의 최소화에 의한 모델의 상태 변수의 초기값의 결정 단계를 포함하는 도 4 및 도 5와 관련하여 설명된 실시예에 한정되지 않고, 모델의 상태 변수의 초기값을 결정하는 선택된 방법이 무엇이든간에 사용될 수 있다.

특정 실시예가 설명되었다. 당업자에게는 다양한 변형, 수정 및 개선이 안출될 것이다. 특히, 설명된 실시예는 본 개시 내용에 구체화된 생리학적 모델의 특정 예, 즉 Hovorka의 모델에 한정되지는 않지만, 환자의 신체에 의한 인슐린의 동화 및 그것의 환자의 혈당에 대한 영향을 설명하는 임의의 생리학적 모델과 호환 가능한 데, 예를 들어 Chalara Dalla Man 등의 "구강 포도당 흡수 시스템 모델: 금 표준 데이터에 대한 검증"이라는 제목의 논문(IEEE TRANSACTIONS OF BIOMEDICAL ENGINEERING, VOL. 53, No. 12, DECEMBER 2006)에 설명된 Cobelli 모델이라는 모델을 예로 들 수 있다.

Claims

환자의 혈당 조절의 자동화된 시스템으로서, 해당 시스템은:
혈당 센서(101);
인슐린 주입 장치(103); 및
생리학적 모델로부터 환자의 혈당의 미래의 전개를 예측할 수 있고, 상기 예측을 고려하여 상기 인슐린 주입 장치(103)를 제어할 수 있는 처리 및 제어 유닛(105)을 포함하고,
상기 생리학적 모델은 복수의 상태 변수(D1, D2, S1, S2, Q1, Q2, x1, x2, x3, I)의 시간 변화를 기술하는 미분 방정식 시스템을 포함하며;
상기 처리 및 제어 유닛(105)은 상기 생리학적 모델의 자동 교정 단계를 구현할 수 있으며, 상기 교정 단계는 과거의 관측 기간 동안, 상기 생리학적 모델을 기초로 추정된 혈당과 상기 센서(101)에 의해 측정된 혈당 사이의 오차를 나타내는 오차량를 최소화하는 것에 의해 상기 상태 변수의 초기값([INIT])을 추정하는 단계를 포함하고,
상기 오차량은, 상기 관측 기간에 걸쳐 상기 모델을 기초로 추정된 혈당의 시간 변화를 나타내는 제1 곡선(
)과, 상기 관측 기간에 걸쳐 상기 센서(101)에 의해 측정된 혈당의 시간 변화를 나타내는 제2 곡선(g) 사이의 면적을 나타내는 것을 특징으로 하는 시스템.
삭제
제1항에 있어서, 상기 오차량은 다음 수학식으로 정의되며,

여기서, t는 이산화된 시간 변수이고, t₀는 상기 관측 기간의 시작 시간이고, t₀+ΔT는 상기 관측 기간의 종료 시간인 것을 특징으로 하는 시스템.
제1항에 있어서, 상기 교정 단계는 상기 오차량을 최소화함으로써 상기 미분 방정식 시스템의 파라미터([PARAM])를 추정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
제4항에 있어서, 상기 교정 단계는:
a) 상기 상태 변수의 초기값([INIT])을 설정함으로써 상기 오차량을 최소화하는 것에 의해 미분 방정식 시스템의 파라미터([PARAM])를 추정하는 단계; 및
b) 상기 미분 방정식 시스템의 파라미터([PARAM])를 설정함으로써 상기 오차량을 최소화하는 것에 의해 상기 상태 변수의 초기값([INIT])을 추정하는 단계
를 여러 번 연속 반복하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 시스템.
제5항에 있어서, 상기 a) 단계의 제1 반복에서, 상기 상태 변수의 초기값([INIT])은 상기 미분 방정식 시스템의 모든 도함수가 0이라는 가정을 하여 분석적으로 결정되는 것을 특징으로 하는 시스템.
제1항에 있어서, 상기 생리학적 모델을 기초로 환자의 혈당의 전개를 시뮬레이션 하기 위해, 상기 처리 및 제어 유닛(105)은 상기 주입 장치(103)에 의해 환자에 주입된 인슐린의 이력(i(t)) 및 환자가 섭취한 포도당의 이력(cho(t))을 고려하는 것을 특징으로 하는 시스템.
제1항 및 제3항 내지 제7항 중 어느 항에 있어서, 상기 생리학적 모델은 호보커(Hovorka) 모델인 것을 특징으로 하는 시스템.
환자의 혈당을 자동으로 조절하는 방법으로서, 상기 방법은:
처리 및 제어 유닛(105)을 사용하여, 복수의 상태 변수(D1, D2, S1, S2, Q1, Q2, x1, x2, x3, I)의 시간 변화를 기술하는 미분 방정식 시스템을 포함하는 생리학적 모델을 기초로 환자의 혈당의 미래 전개의 예측을 계산하는 단계(403);
상기 예측을 고려하여 인슐린 주입 장치(103)를 제어하는 단계(405); 및
과거의 관측 기간 동안, 상기 생리학적 모델을 기초로 추정된 혈당과 센서(101)에 의해 측정된 혈당 사이의 오차를 나타내는 오차량를 최소화하는 것에 의해 상기 상태 변수의 초기값([INIT])을 추정하는 단계를 포함하는 상기 생리학적 모델의 자동 교정 단계(401)
를 포함하고,
상기 오차량은, 상기 관측 기간에 걸쳐 상기 모델을 기초로 추정된 혈당의 시간 변화를 나타내는 제1 곡선(
)과, 상기 관측 기간에 걸쳐 상기 센서(101)에 의해 측정된 혈당의 시간 변화를 나타내는 제2 곡선(g) 사이의 면적을 나타내는 것을 특징으로 하는 방법.
제9항에 있어서, 상기 오차량의 최소화에 의해 상기 미분 방정식 시스템의 파라미터([PARAM])를 추정하는 단계를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
제9항 또는 제10항에 있어서, 상기 교정 단계는:
a) 상기 상태 변수의 초기값([INIT])을 설정함으로써 상기 오차량을 최소화하는 것에 의해 상기 미분 방정식 시스템의 파라미터([PARAM])를 추정하는 단계; 및
b) 상기 미분 방정식 시스템의 파라미터([PARAM])를 설정함으로써 상기 오차량을 최소화하는 것에 의해 상기 상태 변수의 초기값([INIT])을 추정하는 단계
를 여러 번 연속 반복하는 것을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.