ES2961496T3

ES2961496T3 - Sistema automatizado de regulación de la glucemia de un paciente

Info

Publication number: ES2961496T3
Application number: ES17783918T
Authority: ES
Inventors: Pierre Jallon
Original assignee: Commissariat a lEnergie Atomique CEA; Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Current assignee: Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Priority date: 2016-09-21
Filing date: 2017-09-19
Publication date: 2024-03-12
Anticipated expiration: 2037-09-19
Also published as: US11298460B2; KR102398748B1; US20190298918A1; EP4265183B1; EP4265183C0; EP3515307B1; EP3515307C0; WO2018055283A1; BR112019005520A2; CA3037655A1; JP2019534066A; FR3056094A1; EP4265183A1; KR20190050834A; EP3515307A1; FR3056094B1; JP7042808B2; ES2983738T3

Abstract

La invención se refiere a un sistema automatizado para controlar el nivel de glucosa en sangre de un paciente, que comprende: un sensor de nivel de glucosa en sangre (101); un dispositivo de inyección de insulina (103); y una unidad de tratamiento y control (105) capaz de predecir el desarrollo futuro del nivel de glucosa en sangre del paciente a partir de un modelo fisiológico y controlar el dispositivo de inyección de insulina (103) teniendo en cuenta esta predicción, en el que: el modelo fisiológico comprende un sistema de ecuaciones diferenciales que describe el desarrollo de una pluralidad de variables de estado dependientes del tiempo; y la unidad de tratamiento y control (105) es adecuada para implementar una etapa de calibración automática del modelo fisiológico que comprende una etapa de estimación de valores iniciales de las variables de estado minimizando una cantidad representativa del error, durante un período de observación previo, entre las nivel de glucosa en sangre estimado a partir del modelo fisiológico y el nivel de glucosa en sangre medido por el sensor (101). (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema automatizado de regulación de la glucemia de un paciente

Campo

[0001] La presente solicitud se refiere al campo de los sistemas automatizados de regulación de la glucemia, también llamados páncreas artificiales.

Exposición de la técnica anterior

[0002] Un páncreas artificial es un sistema que permite regular automáticamente el aporte de insulina de un paciente diabético en función de su historial de glucemia, de su historial de comidas y de su historial de inyecciones de insulina.

[0003] En este caso, son de especial interés los sistemas de regulación de tipo MPC (del inglés "Model-based Predictive Control", Control predictivo basado en modelos), también llamados sistemas de control predictivo, en los que la regulación de la dosis de insulina administrada tiene en cuenta una predicción de la evolución futura de la glucemia del paciente, llevada a cabo utilizando un modelo fisiológico que describe la asimilación de la insulina por el cuerpo del paciente y su impacto en la glucemia del paciente.

[0004] Los documentos GB 2436 873 A y "Nonlinear model prédictive control of glucose concentration in subjects with type 1 diabétes" (ROMAN HOVORKA ET AL, PHYSIOLOGICAL MEASUREMENT, vol. 25, n.° 4, agosto de 2004, páginas 905-920, XP020074167, ISSN: 0967 -3334, DOI:10.1088/0967-3334/25/4/010) describen sistemas o métodos destinados a la regulación de la glucemia de un paciente.

[0005] Sería deseable poder mejorar el rendimiento de los páncreas artificiales con control predictivo y, más particularmente, poder mejorar la calidad de la predicción de la glucemia futura del paciente, para poder controlar con mayor relevancia el aporte de insulina y limitar los riesgos de colocar al paciente en una situación de hiperglucemia o hipoglucemia.

[0006] También sería deseable poder limitar los riesgos para el paciente relacionados con un posible fallo del modelo fisiológico utilizado para predecir la glucemia futura del paciente.

Resumen

[0007] La invención está definida por las reivindicaciones adjuntas. Así, la invención proporciona un sistema automatizado para regular la glucemia de un paciente, que incluye:

un sensor de glucemia;

un dispositivo de inyección de insulina; y

una unidad de procesamiento y de control adaptada para predecir la evolución futura de la glucemia del paciente a partir de un modelo fisiológico y para dirigir el dispositivo de inyección de insulina teniendo en cuenta esta predicción,

en el que:

el modelo fisiológico incluye un sistema de ecuaciones diferenciales que describen la evolución de una pluralidad de variables de estado en función del tiempo; y

la unidad de procesamiento y de control está adaptada para implementar una etapa de calibración automática del modelo fisiológico que comprende una etapa de estimación de valores iniciales de las variables de estado mediante minimización de una magnitud representativa del error, durante un período de observación pasado, entre la glucemia estimada a partir del modelo fisiológico y la glucemia medida por el sensor.

[0008] Según una realización, la magnitud es representativa del área entre una primera curva g representativa de la evolución temporal de la glucemia estimada a partir del modelo durante el período de observación, y una segunda curva g representativa de la evolución temporal de la glucemia medida por el sensor durante el período de observación.

[0009] Según una realización, la magnitud se define de la siguiente manera:

donde t es una variable de tiempo discretizada, fe es el momento de inicio de la fase de observación, y fe+^T es el momento de finalización de la fase de observación.

[0010]Según la invención, el procedimiento de calibración comprende además una etapa de estimación de parámetros del sistema de ecuaciones diferenciales mediante minimización de dicha magnitud.

[0011]Según la invención, el procedimiento de calibración comprende una pluralidad de iteraciones sucesivas de las siguientes etapas a) y b):

a) estimar los parámetros del sistema de ecuaciones diferenciales mediante minimización de dicha magnitud fijando los valores iniciales de las variables de estado; y

b) estimar los valores iniciales de las variables de estado mediante minimización de dicha magnitud fijando los parámetros del sistema de ecuaciones diferenciales.

[0012]Según una realización, en la primera iteración de la etapa a), los valores iniciales de las variables de estado se determinan analíticamente suponiendo que todas las derivadas del sistema de ecuaciones diferenciales son cero.

[0013]Según una realización, para simular la evolución de la glucemia del paciente a partir del modelo fisiológico, la unidad de procesamiento y de control tiene en cuenta el historial de insulina inyectada al paciente mediante el dispositivo de inyección y el historial de glucosa ingerida por el paciente.

[0014]Según una realización, el modelo fisiológico es el modelo de Hovorka.

[0015]Otro aspecto de la invención prevé un procedimiento para la regulación automatizada de la glucemia de un paciente, que incluye:

una etapa de cálculo, mediante una unidad de procesamiento y de control, de una predicción de la evolución futura de la glucemia del paciente a partir de un modelo fisiológico que comprende un sistema de ecuaciones diferenciales que describen la evolución de una pluralidad de variables de estado en función del tiempo;

una etapa de mando de un dispositivo de inyección de insulina teniendo en cuenta esta predicción; y una etapa de calibración automática del modelo fisiológico que comprende una etapa de estimación de los valores iniciales de las variables de estado mediante minimización de una magnitud representativa del error, durante un período de observación pasado, entre la glucemia estimada a partir del modelo fisiológico y la glucemia medida en el paciente por un sensor de glucemia.

[0016]Según la invención, el procedimiento incluye además una etapa de estimación de parámetros del sistema de ecuaciones diferenciales mediante minimización de dicha magnitud.

[0017]Según la invención, la etapa de calibración comprende una pluralidad de iteraciones sucesivas de las siguientes etapas a) y b):

[0018]Otra realización no cubierta por la invención reivindicada proporciona un sistema automatizado de regulación de la glucemia de un paciente, que incluye:

un sensor de glucemia;

un dispositivo de inyección de insulina; y

en el que la unidad de procesamiento y de control está adaptada a:

a) implementar una etapa de calibración automática del modelo fisiológico teniendo en cuenta un historial de glucemia medida por el sensor durante un período de observación pasado;

b) al final de la etapa de calibración, determinar si el modelo es satisfactorio o no basándose en al menos un indicador digital representativo del error entre la glucemia estimada a partir del modelo y la glucemia real medida por el sensor; y

c) si la calidad del modelo no es satisfactoria, dirigir el dispositivo de inyección de insulina sin tener en cuenta la predicción realizada a partir del modelo.

[0019]Según una realización, el indicador digital comprende un indicador m representativo del área entre una primera curvagrepresentativa de la evolución temporal de la glucemia estimada a partir del modelo durante el período de observación, y una segunda curva g representativa de la evolución temporal de la glucemia medida por el sensor durante el período de observación.

[0020]Según una realización, el indicador m se define de la siguiente manera:

t 0 Á T

m = ^ ^ \g(t) - 9(t)\2

t= t0

donde t es una variable de tiempo discretizada, te es el momento de inicio de la fase de observación, y tü+^T es el momento de finalización de la fase de observación.

[0021]Según una realización, el indicador digital comprende un indicador mi representativo de la diferencia entre la glucemia estimada a partir del modelo y la glucemia medida por el sensor en un momento dado.

[0022]Según una realización, el indicador digital comprende un indicador m<2>representativo de la diferencia entre la derivada de glucemia estimada a partir del modelo y la derivada de glucemia medida por el sensor en un momento dado.

[0023]Según una realización, en la etapa c), el mando del dispositivo de inyección de insulina es un control predictivo basado en un modelo fisiológico simplificado.

[0024]Según una realización, en la etapa c), el dispositivo de inyección de insulina se dirige para administrar dosis preprogramadas de insulina correspondientes a una tasa basal de referencia prescrita al paciente.

[0025]Según una realización, el modelo fisiológico incluye un sistema de ecuaciones diferenciales que describe la evolución de una pluralidad de variables de estado en función del tiempo, y la etapa a) de calibración automática del modelo comprende una etapa de estimación de parámetros del sistema de ecuaciones diferenciales mediante la minimización de una magnitud representativa del error, durante un período de observación pasado, entre la glucemia estimada a partir del modelo fisiológico y la glucemia medida por el sensor.

[0026]Según una realización, la etapa a) de calibración automática del modelo comprende además una etapa de determinación de valores iniciales de las variables de estado.

[0027]Otra realización no cubierta por la invención reivindicada prevé un procedimiento para la regulación automatizada de la glucemia de un paciente, que incluye:

una etapa de cálculo, mediante una unidad de procesamiento y de control, de una predicción de la evolución futura de la glucemia del paciente a partir de un modelo fisiológico; y

una etapa de mando de un dispositivo de inyección de insulina teniendo en cuenta esta predicción, este procedimiento comprende además:

a) una etapa de calibración automática del modelo fisiológico teniendo en cuenta un historial de glucemia medido por un sensor de glucemia durante un período de observación pasado;

b) al final de la etapa de calibración, una etapa de determinación de la calidad del modelo fisiológico a partir de al menos un indicador digital representativo del error entre la glucemia estimada a partir del modelo y la glucemia real medida por el sensor; y

c) si la calidad del modelo se considera insatisfactoria, una etapa de mando del dispositivo de inyección de insulina sin tener en cuenta la predicción realizada a partir del modelo.

Breve descripción de los dibujos

[0028]Estas características y ventajas, así como otras, se expondrán en detalle en la siguiente descripción de realizaciones particulares hecha a título no limitativo en relación con las figuras adjuntas entre las que:

la figura 1 representa de manera esquemática, en forma de bloques, un ejemplo de una realización de un sistema automatizado de regulación de la glucemia de un paciente;

la figura 2 es una representación simplificada de un modelo fisiológico utilizado en el sistema de la figura 1 para predecir la evolución futura de la glucemia del paciente;

la figura 3 es un diagrama que representa con más detalle un ejemplo de realización del modelo fisiológico de la figura 2;

la figura 4 es un diagrama que ilustra un ejemplo de un procedimiento automatizado de regulación de la glucemia implementado por el sistema de la figura 1;

la figura 5 es un diagrama que ilustra un ejemplo de una realización de un procedimiento de calibración automatizado implementado por el sistema de la figura 1; y

la figura 6 es un diagrama que ilustra un ejemplo de una realización de un procedimiento automatizado de regulación de la glucemia implementado por el sistema de la figura 1.

Descripción detallada

[0029] Se han designado unos mismos elementos por unas mismas referencias en las diferentes figuras. En aras de la claridad, solo se han representado y se detallan los elementos que son útiles para la comprensión de las realizaciones descritas. En particular, no se han detallado el dispositivo de medición de glucemia y el dispositivo de inyección de insulina del sistema de regulación descrito, siendo las realizaciones descritas compatibles con todos o la mayoría de los dispositivos de medición de glucemia y de inyección de insulina conocidos. Además, no se ha detallado la realización material de la unidad de procesamiento y de control del sistema de regulación descrito, estando la creación de dicha unidad de procesamiento y de control al alcance del experto en la materia a partir de las indicaciones funcionales descritas.

[0030] La figura 1 representa de manera esquemática, en forma de bloques, un ejemplo de una realización de un sistema automatizado de regulación de la glucemia de un paciente.

[0031] El sistema de la Figura 1 comprende un sensor 101 (CG) adaptado para medir la glucemia del paciente. En funcionamiento normal, el sensor 101 puede colocarse permanentemente sobre o dentro del cuerpo del paciente, por ejemplo a la altura de su abdomen. El sensor 101 es por ejemplo un sensor de tipo CGM (del inglés "Continuous Glucose Monitoring" - Monitorización continua de glucosa), es decir, un sensor adaptado para medir continuamente (por ejemplo, al menos una vez por minuto) la glucemia del paciente. El sensor 101 es, por ejemplo, un sensor de glucemia subcutáneo.

[0032] El sistema de la figura 1 comprende además un dispositivo de inyección de insulina 103 (PMP), por ejemplo, un dispositivo de inyección subcutánea. El dispositivo 103 es por ejemplo un dispositivo de inyección automática del tipo bomba de insulina, que incluye un depósito de insulina conectado a una aguja de inyección implantada debajo de la piel del paciente, la bomba se puede dirigir eléctricamente para inyectar automáticamente determinadas dosis de insulina en momentos determinados. En funcionamiento normal, el dispositivo de inyección 103 puede colocarse permanentemente dentro o sobre el cuerpo del paciente, por ejemplo, al nivel de su abdomen.

[0033] El sistema de la figura 1 comprende además una unidad de procesamiento y de control 105 (CTRL) conectada por un lado al sensor de glucemia 101, por ejemplo, mediante conexión por cable o mediante enlace por radio (inalámbrico), y por otro lado al dispositivo de inyección 103, por ejemplo, mediante conexión por cable o radio. En funcionamiento, la unidad de procesamiento y de control 105 está adaptada para recibir los datos de glucemia del paciente medidos por el sensor 101, y para dirigir eléctricamente el dispositivo 103 para inyectar al paciente dosis determinadas de insulina en momentos determinados. En este ejemplo, la unidad de procesamiento y de control 105 está adaptada además para recibir, a través de una interfaz de usuario no detallada, datos cho(t) representativos de la evolución, en función del tiempo, de la cantidad de glucosa ingerida por el paciente.

[0034] La unidad de procesamiento y de control 105 está adaptada para determinar las dosis de insulina que se van a inyectar al paciente, teniendo en cuenta en particular el historial de glucemia medido por el sensor 101, el historial de insulina inyectada por el dispositivo 103, y el historial de ingestión de glucosa por parte del paciente. Para esto, la unidad de procesamiento y de control 105 comprende un circuito de cálculo digital (no detallado), que comprende por ejemplo un microprocesador. La unidad de procesamiento y de control 105 es, por ejemplo, un dispositivo móvil que lleva el paciente durante el día y/o la noche, por ejemplo, un dispositivo de tipo teléfono inteligente configurado para implementar un procedimiento de regulación del tipo descrito a continuación.

[0035] En el modo de realización de la figura 1, la unidad de procesamiento y de control 105 está adaptada para determinar la cantidad de insulina que se va a administrar al paciente teniendo en cuenta una predicción de la evolución futura de su glucemia en función del tiempo. Más particularmente, la unidad de procesamiento y de control 105 está adaptada, a partir del historial de insulina inyectada y el historial de glucosa ingerida, y basándose en un modelo fisiológico que describe la asimilación de la insulina por el cuerpo del paciente y su impacto en la glucemia, para determinar una curva representativa de la evolución esperada de la glucemia del paciente en función del tiempo, durante un próximo período, por ejemplo, un periodo de 1 a 10 horas. Teniendo en cuenta esta curva, la unidad de procesamiento y de control 105 determina las dosis de insulina que se inyectarán al paciente durante el próximo período, para que la glucemia real del paciente (a diferencia de la glucemia estimada a partir del modelo fisiológico) permanezca dentro de límites aceptables y, en particular, para limitar los riesgos de hiperglucemia o hipoglucemia. En este modo de funcionamiento, como se explicará con más detalle a continuación, los datos reales de glucemia medidos por el sensor 101 se utilizan principalmente con fines de calibración del modelo fisiológico.

[0036] La figura 2 es una representación simplificada de un modelo fisiológico MPC utilizado en el sistema de la figura 1 para predecir la evolución futura de la glucemia del paciente. En la figura 2, el modelo se representa en forma de un bloque de procesamiento que incluye:

una entrada e1 a la que se aplica una señal i(t) representativa de la evolución, en función del tiempo t, de la cantidad de insulina inyectada al paciente;

una entrada e2 a la que se aplica una señal cho(t) representativa de la evolución, en función del tiempo t, de la cantidad de glucosa ingerida por el paciente; y

una salida que proporciona una señal G(t) representativa de la evolución, en función del tiempo t, de la glucemia del paciente.

[0037]El modelo fisiológico MPC es un modelo compartimental que incluye, además de las variables de entrada i(t) y cho(t) y la variable de salida G(t), una pluralidad de variables de estado correspondientes a variables fisiológicas del paciente, que evolucionan con el tiempo. La evolución temporal de las variables de estado está regida por un sistema de ecuaciones diferenciales que comprende una pluralidad de parámetros representados en la figura 2 por un vector [PARAM] aplicado a una entrada p1 del bloque MPC. La respuesta del modelo fisiológico está condicionada además por los estados iniciales o valores iniciales asignados a las variables de estado, representados en la figura 2 por un vector [INIT] aplicado a una entrada p2 del bloque MPC.

[0038]La figura 3 es un diagrama que representa con más detalle un ejemplo (no limitativo) del modelo fisiológico MPC utilizado en el sistema de la figura 1 para predecir la evolución futura de la glucemia del paciente. Este ejemplo de modelo, conocido con el nombre de modelo de Hovorka, se describe con más detalle en el artículo titulado<"Nonlinear model prédictive control of glucose concentration in subjects with type 1 diabetes" de Roman Hovorka>et al.

(Physiol Meas. 2004;25:905-920), y en el artículo titulado "Partitioning glucose distribution/transport, disposal, and<endogenous production during IVGTt ", de Roman Hovorka>et al.<(Am J Physiol Endocrinol Metab 282: E992-E1007,>2002).

[0039]El modelo fisiológico de la figura 3 comprende un primer submodelo 301 de dos compartimentos que describe el efecto de la ingesta alimentaria de glucosa sobre la tasa de aparición de glucosa en el plasma sanguíneo. El submodelo 301 toma como entrada la cantidad de glucosa ingerida cho(t), por ejemplo, en mmol/min, y proporciona en su salida una tasa U<g>de absorción de glucosa en el plasma sanguíneo, por ejemplo, en mmol/min. El submodelo 301 comprende dos variables de estado D<1>y D<2>correspondientes respectivamente a masas de glucosa, por ejemplo, en mmol, en el primer y segundo compartimentos.

[0040]El modelo de la figura 3 comprende además un segundo submodelo 303 de dos compartimentos que describe la absorción, en el plasma sanguíneo, de la insulina administrada al paciente. El submodelo 303 toma como entrada la cantidad de insulina i(t) inyectada al paciente, por ejemplo, en mU/min, y proporciona en su salida una tasa Ui de absorción de insulina en el plasma sanguíneo, por ejemplo, en mU/min. El submodelo 303 incluye dos variables de estado S<1>y S<2>correspondientes respectivamente a masas de insulina, por ejemplo, en mmol, en el primer y segundo compartimentos.

[0041]El modelo de la figura 3 incluye además un tercer submodelo 305 que describe la regulación de la glucosa por parte del cuerpo del paciente. El submodelo 305 toma como entradas las tasas de absorción Ug de glucosa y Ui de insulina y proporciona la glucemia G(t) en su salida, es decir, la concentración de glucosa en el plasma sanguíneo, por ejemplo, en mmol/l. El submodelo 305 incluye seis variables de estado Q<1>, Q<2>, x<3>, x-i, x<2>, I. Las variables Q1 y Q2 corresponden respectivamente a masas de glucosa, por ejemplo, en mmol, en el primer y segundo compartimentos. Las variables X<1>, X<2>, X<3>son variables sin unidades que representan cada una de las acciones de la insulina sobre la cinética de la glucosa. La variable I corresponde a la insulinemia, es decir, la concentración de insulina en el plasma sanguíneo, por ejemplo, en mU/l.

[0042]El modelo de Hovorka se rige por el siguiente sistema de ecuaciones:

G(t) = Qi(t)

VG

dS1

i(f) - ka •S1( t)

dt

dD 2 Di ( t ) P2(t)

dt^máx ^máx

p 2(t)

UG

^máx

[0043]Con:

[0044]En este sistema de ecuaciones, las magnitudes V<g>, F<01>, k i<2>, F<r>, EGP<0>, kbi, kai, kb<2>, ka<2>, kb<3>, ka<3>, ka, V<i>, key tmáx son parámetros. V<g>corresponde al volumen de distribución de la glucosa, por ejemplo en litros, F<01>corresponde a una tasa de transferencia de glucosa no insulinodependiente, por ejemplo, en mmol/min, k<12>corresponde a una constante de tasa de transferencia entre los dos compartimentos del submodelo 305, por ejemplo, en min-1, ka<1>, ka<2>, ka<3>corresponden a las constantes de la tasa de desactivación de la insulina, por ejemplo, en min-1, F<r>corresponde a una excreción urinaria de glucosa, por ejemplo, en mmol/min, EGP<0>corresponde a una producción endógena de glucosa, por ejemplo, en min-1, kb<1>, kb<2>y kb<3>corresponden a las constantes de la tasa de activación de la insulina, por ejemplo, en min-1, ka corresponde a una constante de tasa de absorción de la insulina inyectada por vía subcutánea, por ejemplo, en min-1, Vi corresponde al volumen de distribución de la insulina, por ejemplo en litros, ke corresponde a una tasa de eliminación de la insulina del plasma, por ejemplo, en min-1, y tmáx corresponde al tiempo transcurrido hasta la máxima absorción de la glucosa ingerida por el paciente, por ejemplo, en min. Estos quince parámetros corresponden al vector [PARAM] de la representación en la figura 2. El vector [INIT] comprende diez valores correspondientes a los valores iniciales (en un momento t<0>de inicio de una fase de simulación del comportamiento del paciente a partir del modelo) asignados a las diez variables de estado D<1>, D<2>, S<1>, S<2>, Q<1>, Q<2>, x<1>, x<2>, x<1>y I del modelo.

[0045]Entre los parámetros del vector [PARAM], algunos pueden considerarse constantes para un paciente determinado. Estos son por ejemplo los parámetros k<12>, ka<1>, ka<2>, ka<3>, ka, ke, V i, Vg et tmÁx. Otros parámetros, en lo sucesivo denominados parámetros dependientes del tiempo, sin embargo, son susceptibles de cambiar con el tiempo, por ejemplo, los parámetros kb<1>, kb<2>, kb<3>, EGP<0>, F<01>y F<r>. Debido a esta variabilidad de ciertos parámetros del sistema, en la práctica, es necesario volver a contrastar o volver a calibrar periódicamente el modelo en uso, por ejemplo, cada 1 a 20 minutos, para garantizar que las predicciones del modelo sigan siendo relevantes. Esta actualización del modelo, también llamada personalización del modelo, debe poder ser realizada automáticamente por el sistema de la figura 1, es decir, sin que sea necesario medir físicamente los parámetros dependientes del tiempo del sistema en el paciente y luego transmitirlos a la unidad de procesamiento y de control 105.

[0046]La figura 4 es un diagrama que ilustra un ejemplo de un procedimiento automatizado de regulación de glucemia implementado por el sistema de la figura 1. Un procedimiento de este tipo no forma parte de la invención reivindicada.

[0047]Este procedimiento comprende una etapa 401 de recalibración o de actualización del modelo, que se puede repetir, por ejemplo, a intervalos regulares, por ejemplo, cada 1 a 20 minutos. Durante esta etapa, la unidad de procesamiento y de control 105 implementa un procedimiento de reestimación de los parámetros dependientes del tiempo del modelo teniendo en cuenta los datos de insulina realmente inyectados por el dispositivo 103 y los datos reales de glucemia medidos por el sensor 101 durante un período de observación pasado, por ejemplo, un período de 1 a 10 horas antes de la etapa de calibración. Más particularmente, durante la etapa de calibración, la unidad de procesamiento y de control 105 simula el comportamiento del paciente durante el período de observación pasado a partir del modelo fisiológico (teniendo en cuenta posibles ingestiones de glucosa e inyecciones de insulina durante este período), y compara la curva de glucemia estimada por el modelo con la curva de glucemia real medida por el sensor durante este mismo período. La unidad de procesamiento y de control 105 busca entonces, para los parámetros del modelo dependientes del tiempo, un conjunto de valores que conducen a minimizar una magnitud representativa del error entre la curva de glucemia estimada por el modelo y la curva de glucemia real durante el período de observación. A título de ejemplo, la unidad de procesamiento y de control busca un conjunto de parámetros que conducen a minimizar un indicador m representativo del área entre la curva de glucemia estimada por el modelo y la curva de glucemia real durante el período de observación, por ejemplo, definido de la siguiente manera:

t 0 Á T

m = ^ ^ \g(t) - 9 (t)\2

t = t 0

donde t es la variable de tiempo discretizada, tü corresponde al momento de inicio de la fase de observación pasada, tü+^T corresponde al momento de finalización de la fase de observación pasada (correspondiente por ejemplo a la hora de inicio de la etapa de calibración del modelo), g es la curva de evolución temporal de la glucemia real medida por el sensor 101 durante el período [tü, fe+^T], y g es la curva de glucemia estimada a partir del modelo durante el período [to, fe+^T]. El algoritmo de búsqueda de parámetros óptimos utilizados durante esta etapa no se detalla en esta solicitud, siendo las realizaciones descritas compatibles con los algoritmos habituales utilizados en diversos campos para resolver problemas de optimización de parámetros mediante la minimización de una función de coste.

[0048] El procedimiento de la figura 4 comprende además, después de la etapa 401, una etapa 403 de predicción, por la unidad de procesamiento y de control 105, de la evolución temporal de la glucemia del paciente durante un próximo período, a partir del modelo fisiológico actualizado en la etapa 401 y teniendo en cuenta el historial de insulina inyectada al paciente y el historial de glucosa ingerida por el paciente.

[0049] El procedimiento de la figura 4 comprende además, después de la etapa 403, una etapa 405 de determinación, por la unidad de procesamiento y de control 105, teniendo en cuenta la curva de glucemia futura predicha en la etapa 403, de las dosis de insulina que se inyectarán al paciente durante un próximo período. Al final de esta etapa, la unidad de procesamiento y de control 105 puede programar el dispositivo de inyección 103 para administrar las dosis determinadas durante el próximo período.

[0050] Las etapas 403 de predicción de la glucemia y 405 y de determinación de las futuras dosis de insulina por administrar pueden repetirse, por ejemplo, en cada actualización del modelo fisiológico (es decir, después de cada iteración de la etapa 401), con cada nueva ingestión de glucosa reportada por el paciente, y/o con cada nueva administración de una dosis de insulina por el dispositivo de inyección 103.

[0051] Un problema que surge en el funcionamiento descrito anteriormente es que, al actualizar el modelo fisiológico en la etapa 401, la unidad de procesamiento y de control 105 debe definir un vector [INIT] de estados iniciales (estados en t<0>) de las variables de estado del modelo, para poder simular el comportamiento del paciente a partir del modelo. Estos estados iniciales son necesarios no sólo para poder predecir la evolución futura de la glucemia del paciente (etapa 403), sino también durante la propia etapa de actualización del modelo (etapa 401), para poder simular la evolución de la glucemia del paciente durante el período de observación pasado, para que la glucemia simulada pueda compararse con la glucemia medida.

[0052] Para definir los estados iniciales de las variables de estado del modelo, una primera posibilidad consiste en plantear la hipótesis de que, en el período anterior al período de observación [t0, fe+^T] en el que se basa la calibración del modelo, el paciente estaba en un estado estacionario, con una tasa constante de insulina inyectada y una ingesta alimentaria de glucosa cero. Bajo esta hipótesis, todas las derivadas del sistema de ecuaciones diferenciales pueden considerarse cero en el tiempo inicial fe. Los valores en fe de las variables de estado del sistema pueden entonces calcularse analíticamente. Una desventaja de esta solución es que la salida del modelo (la glucemia estimada) no está restringida. En particular, la glucemia estimada en el momento fe puede ser diferente de la glucemia real medida en el momento fe. En este caso, el algoritmo implementado en la etapa 401 de búsqueda de los parámetros dependientes del tiempo del modelo mediante minimización del error entre la glucemia simulada y la glucemia medida puede tener dificultades para converger.

[0053] Para mejorar la inicialización, una segunda posibilidad consiste en plantear las mismas hipótesis que anteriormente, pero restringiendo la variable Q-i(fe) de modo que la glucemia estimada en el momento fe sea igual a la glucemia real medida por el sensor. Esto permite mejorar la relevancia de la inicialización en el momento fe. No obstante, en este momento fe, la derivada de la glucemia estimada y la derivada de la glucemia real pueden diferir. En consecuencia, el algoritmo de búsqueda de los parámetros del sistema dependientes del tiempo puede volver a tener dificultades para converger.

[0054] En la práctica, los dos métodos antes mencionados para determinar los estados iniciales del modelo fisiológico son a menudo insatisfactorios, lo que dificulta encontrar un conjunto relevante de valores para los parámetros del modelo dependientes del tiempo. Una consecuencia es que las predicciones del modelo sobre la evolución futura de la glucemia del paciente pueden ser erróneas y provocar una mala regulación de la glucemia por parte del sistema.

[0055]Para paliar este problema, según la invención, se prevé, durante la fase de calibración o de actualización del modelo (etapa 401), considerar los estados iniciales [INIT] del modelo como variables aleatorias, y realizar, como se hace para estimar los parámetros dependientes del tiempo del modelo, una búsqueda de un conjunto óptimo de valores del estado inicial mediante la minimización de una magnitud representativa del error entre la curva de glucemia estimada a partir del modelo y la curva de glucemia real durante el período de observación en el que se basa la calibración.

[0056]Si el número acumulado de parámetros dependientes del tiempo y de variables de estado del modelo fisiológico es suficientemente bajo, los valores óptimos de los parámetros dependientes del tiempo y los estados iniciales de las variables de estado se pueden determinar simultáneamente, durante una misma etapa de optimización del modelo mediante minimización del error entre la glucemia estimada y la glucemia real durante el período de observación pasado.

[0057]En la práctica, en el modelo de Hovorka, así como en la mayoría de los modelos fisiológicos que describen la asimilación de la insulina y de la glucosa por el cuerpo y su impacto sobre la glucemia, el número acumulado de parámetros dependientes del tiempo y de variables de estados es relativamente grande, lo que puede conducir a una inestabilidad numérica durante la fase de búsqueda de valores óptimos. Dicho de otro modo, ciertos valores pueden ser difíciles o incluso imposibles de estimar en una sola búsqueda, siendo el número de incógnitas demasiado grande. En este caso, y en el contexto de la invención, por lo tanto, el problema se puede descomponer en dos subproblemas, correspondientes respectivamente a la estimación de los parámetros dependientes del tiempo del modelo y a la estimación de los estados iniciales del modelo, como se describirá ahora en relación con la figura 5.

[0058]La figura 5 es un diagrama que ilustra un ejemplo de una realización de un procedimiento automatizado de calibración o de actualización del sistema de la figura 1, correspondiente a un ejemplo de implementación de la etapa 401 de la figura 4.

[0059]Este procedimiento incluye una etapa 501 durante la cual el vector de parámetros [PARAM] (reducido en este caso sólo a los parámetros del modelo dependientes del tiempo) se inicializa en un primer conjunto de valores P1. El conjunto P1 corresponde, por ejemplo, a los valores tomados por los parámetros [PARAM] antes del inicio de la fase de actualización del modelo. A título de variante, el conjunto de valores P1 es un conjunto de referencia predeterminado que corresponde por ejemplo a los valores medios tomados por los parámetros [PARAM] durante un período de referencia. Durante la etapa 501, el vector de estado inicial [INIT] de las variables de estado se inicializa además en un primer conjunto de valores I1. El conjunto de valores I1 se determina, por ejemplo, analíticamente como se describe anteriormente, asumiendo un estado estacionario del paciente en el período anterior a la fase de calibración, y haciendo coincidir la glucemia estimada en el momento tü y la glucemia real medida al mismo tiempo.

[0060]Durante una etapa 503 posterior a la etapa 501, la unidad de procesamiento y de control 105 busca, fijando el conjunto de estados iniciales [INIT] en su estado actual, un conjunto de valores de los parámetros del modelo dependientes del tiempo que conducen a minimizar una magnitud representativa del error entre la curva de glucemia estimada a partir del modelo y la curva de glucemia real durante el período de observación, por ejemplo, el indicador m definido anteriormente. Al final de esta etapa, el vector [PARAM] se actualiza con los nuevos valores estimados.

[0061]Durante una etapa 505 posterior a la etapa 503, la unidad de procesamiento y de control 105 busca, fijando el conjunto de parámetros [PARAM] en su estado actual, un conjunto de valores de estados iniciales de las variables de estado que conducen a minimizar una magnitud representativa del error entre la curva de glucemia estimada a partir del modelo y la curva de glucemia real durante el período de observación, por ejemplo, el indicador m definido anteriormente, o cualquier otro indicador representativo del error entre las dos curvas, por ejemplo, un indicador basado en la norma L1. Al final de esta etapa, el vector [INIC] se actualiza con los nuevos valores estimados.

[0062]En el contexto de la invención, las etapas 503 y 505 se repiten un número N predeterminado de veces, donde N es un número entero mayor que 1. Los valores de los parámetros dependientes del tiempo y los estados iniciales del modelo actualizado corresponden entonces a los valores de los vectores [PARAM] e [INIT] al final de la enésima iteración de las etapas 503 y 505. A título de variante, el número de iteraciones de las etapas 503 y 505 puede no estar predeterminado y puede ajustarse teniendo en cuenta la evolución del indicador de error m entre la glucemia estimada a partir del modelo y la glucemia real durante el período de observación.

[0063]Los algoritmos para buscar valores óptimos utilizados durante las etapas 503 y 505 no se detallan en la presente solicitud, siendo las realizaciones descritas compatibles con los algoritmos habituales utilizados en diversos campos para resolver problemas de optimización de parámetros mediante la minimización de una función de coste.

[0064]Una ventaja del modo de funcionamiento descrito anteriormente, en el que los valores iniciales de las variables de estado del modelo fisiológico se determinan mediante minimización de una magnitud representativa del error entre los datos de glucemia medida y la glucemia estimada durante un período de observación pasado, es que permite mejorar la calidad de la predicción de la glucemia futura del paciente, y de este modo controlar con mayor relevancia el aporte de insulina.

[0065]Un objeto de otra realización no cubierta por la invención reivindicada es permitir limitar los riesgos para el paciente relacionados con un posible fallo del modelo fisiológico utilizado para predecir la glucemia futura del paciente.

[0066]Para esto, según un aspecto de una realización, el dispositivo de control y de procesamiento 105 del sistema de regulación está adaptado, después de cada actualización o recalibración del modelo fisiológico (etapa 401), para estimar la calidad del modelo fisiológico actualizado mediante uno o más indicadores de calidad digitales, y, si la calidad del modelo se considera insatisfactoria, para dejar de utilizar el modelo para regular la glucemia del paciente.

[0067]La figura 6 es un diagrama que ilustra un ejemplo de una realización de un procedimiento automatizado de regulación de la glucemia implementado por el sistema de la figura 1. Un procedimiento de este tipo no forma parte de la invención reivindicada.

[0068]Este procedimiento comprende las mismas etapas 401, 403 y 405 que en el ejemplo de la figura 4. No obstante, el procedimiento de la figura 6 comprende además, después de cada etapa 401 de actualización del modelo fisiológico utilizado por el sistema de regulación y antes de la implementación de las siguientes etapas 403 de predicción de la glucemia futura del paciente a partir del modelo y 405 de control de la administración de insulina a partir de la predicción de glucemia, una etapa 601 de comprobación de la calidad del modelo actualizado.

[0069]Durante la etapa 601, la unidad de procesamiento y de control 105 determina uno o más indicadores digitales de la calidad del modelo actualizado en la etapa 401. A título de ejemplo, la unidad de procesamiento y de control calcula un indicador de calidad digital representativo del área entre la curva de glucemia estimada a partir del modelo y la curva de glucemia real medida por el sensor 101 durante un período de observación pasado. Este indicador corresponde, por ejemplo, a la magnitud m definida anteriormente.

[0070]En lugar, o además, de un indicador representativo del área entre las curvas de glucemia estimada y las curvas de glucemia real durante un período de observación pasado, la unidad de procesamiento y de control 105 puede calcular uno y/u otro de los indicadores de calidad ith y m<2>siguientes:

m1(tactual) _ g(tactual)-9(tactual)

m2(tactual) _ g (tactual)-g âctual^

donde tactual designa un momento presente de implementación de la etapa 601 de comprobación de la calidad del modelo, g corresponde a la función de evolución temporal de la glucemia real medida por el sensor 101,gcorresponde a la función de evolución temporal de la glucemia simulada a partir del modelo, g' corresponde a la derivada de la función de evolución temporal de la glucemia real, yg'corresponde a la derivada de la función de evolución temporal de la glucemia simulada.

[0071]A título de ejemplo, la calidad del modelo puede ser considerada satisfactoria por la unidad de procesamiento y de control 105 cuando los valores m,<th>y m<2>están por debajo de los umbrales predefinidos. Más generalmente, cualquier otro criterio de calidad o cualquier otra combinación de criterios de calidad pueden utilizarse en la etapa 601 para determinar si el modelo fisiológico recalibrado en la etapa 401 puede considerarse fiable.

[0072]Si el modelo fisiológico se considera fiable en la etapa 601 (O), las etapas 403 y 405 se pueden implementar de una manera similar a lo que se ha descrito anteriormente, es decir, la unidad de procesamiento y de control 105 sigue basándose en las predicciones realizadas por el modelo fisiológico para regular la administración de insulina al paciente.

[0073]Si el modelo fisiológico se considera insuficientemente fiable en la etapa 601 (N), la unidad de procesamiento y de control 105 deja de utilizar este modelo para regular la administración de insulina al paciente, e implementa un método de regulación de sustitución durante una etapa 603.

[0074]A título de ejemplo, durante la etapa 603, la unidad de procesamiento y de control 105 utiliza un modelo fisiológico simplificado, por ejemplo, un modelo compartimental que incluye un número de variables de estado y un número reducido de parámetros en comparación con el modelo inicial, para predecir la evolución de la glucemia del paciente y regular en consecuencia la inyección de insulina.

[0075]A título de variante, durante la etapa 603, la unidad de procesamiento y de control 105 deja de implementar el control predictivo, es decir, deja de utilizar un modelo fisiológico para predecir la glucemia futura del paciente y regular la inyección de insulina en consecuencia. En este caso, la unidad de procesamiento y de control 105 dirige, por ejemplo, el dispositivo de inyección de insulina 103 para administrar dosis preprogramadas de insulina, correspondientes, por ejemplo, a una tasa basal de referencia prescrita al paciente.

[0076]Un método de sustitución de este tipo puede utilizarse, por ejemplo, durante un período de tiempo predeterminado. Al final de este período, se pueden repetir las etapas 401 de calibración del modelo fisiológico principal y 601 de estimación de la calidad del modelo fisiológico principal, para, si la calidad del modelo fisiológico principal se considera satisfactoria, reactivar el uso de este modelo para regular la administración de insulina al paciente.

[0077]Se observará que el procedimiento de la figura 6 no se limita a la realización descrita en relación con las figuras 4 y 5, en la que la calibración del modelo fisiológico comprende una etapa de determinación de los valores iniciales de las variables de estado del modelo mediante la minimización de una magnitud representativa del error entre los datos de glucemia medida y la glucemia estimada durante un período de observación, pero se puede utilizar independientemente del método elegido para determinar los valores iniciales de las variables de estado del modelo.

[0078]La invención está definida por las reivindicaciones adjuntas.

[0079]Se han descrito unas realizaciones particulares. Diversas variantes y modificaciones serán evidentes para el experto en la técnica. En particular, las realizaciones descritas no se limitan al ejemplo particular de modelo fisiológico detallado en la presente descripción, a saber, el modelo de Hovorka, sino que son compatibles con cualquier modelo fisiológico que describa la asimilación de la insulina por el cuerpo de un paciente y su efecto sobre la glucemia del paciente, por ejemplo el modelo llamado de Cobelli, descrito en el artículo titulado "A System Model of Oral Glucose Absorption: Validation on Gold Standard Data", de Chiara Dalla Manet al.(IEEE TRANSACTIONS ON BIOMEDICAL ENGINEERING, vol. 53, n.° 12, DICIEMBRE 2006).

Claims

REIVINDICACIONES 1. Sistema automatizado de regulación de la glucemia de un paciente, que incluye: un sensor de glucemia (101); un dispositivo de inyección de insulina (103); y una unidad de procesamiento y de control (105) adaptada para predecir la evolución futura de la glucemia del paciente a partir de un modelo fisiológico y para dirigir el dispositivo de inyección de insulina (103) teniendo en cuenta esta predicción, en el que: el modelo fisiológico incluye un sistema de ecuaciones diferenciales que describen la evolución de una pluralidad de variables de estado (D<1>, D<2>, S<1>, S<2>, Q<1>, Q<2>, X<1>, X<2>, X<3>, I) en función del tiempo; y la unidad de procesamiento y de control (105) está adaptada para implementar una etapa de calibración automática del modelo fisiológico que comprende una etapa de estimación de valores iniciales ([INIT]) de las variables de estado mediante minimización de una magnitud representativa del error, durante un período de observación pasado, entre la glucemia estimada a partir del modelo fisiológico y la glucemia medida por el sensor (101), en el que la etapa de calibración automática del modelo fisiológico comprende además una etapa de estimación de parámetros ([PARAM]) del sistema de ecuaciones diferenciales mediante minimización de dicha magnitud, y en el que la etapa de calibración automática del modelo fisiológico comprende una pluralidad de iteraciones sucesivas de las siguientes etapas a) y b): a) estimar los parámetros ([PARAM]) del sistema de ecuaciones diferenciales mediante minimización de dicha magnitud fijando los valores iniciales ([INIT]) de las variables de estado; y b) estimar los valores iniciales ([INIT]) de las variables de estado mediante minimización de dicha magnitud fijando los parámetros ([PARAM]) del sistema de ecuaciones diferenciales.
2. Sistema según la reivindicación 1, en el que dicha magnitud es representativa del área entre una primera curva g representativa de la evolución temporal de la glucemia estimada a partir del modelo durante el período de observación, y una segunda curva g representativa de la evolución temporal de la glucemia medida por el sensor (101) durante el período de observación.
3. Sistema según la reivindicación 2, en el que dicha magnitud se define de la siguiente manera:

donde t es una variable de tiempo discretizada, fe es el momento de inicio de la fase de observación, y fe+^T es el momento de finalización de la fase de observación.
4. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que, en la primera iteración de la etapa a), los valores iniciales ([INIT]) de las variables de estado se determinan analíticamente suponiendo que todas las derivadas del sistema de ecuaciones diferenciales son cero.
5. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que, para simular la evolución de la glucemia del paciente a partir del modelo fisiológico, la unidad de procesamiento y de control (105) tiene en cuenta el historial de insulina (i(t)) inyectada al paciente mediante el dispositivo de inyección (103) y el historial de glucosa (cho(t)) ingerida por el paciente.
6. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el modelo fisiológico es el modelo de Hovorka.