ES2928242T3

ES2928242T3 - Sistema automatizado de control de la glucemia de un paciente

Info

Publication number: ES2928242T3
Application number: ES19728496T
Authority: ES
Inventors: Romain Blanc; Eléonore-Maeva Doron; Ugalde Hector-Manuel Romero
Original assignee: Commissariat a lEnergie Atomique CEA; Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Current assignee: Commissariat a lEnergie Atomique et aux Energies Alternatives CEA
Priority date: 2018-05-22
Filing date: 2019-05-03
Publication date: 2022-11-16
Anticipated expiration: 2039-05-03
Also published as: JP7424996B2; EP3796838A1; MX2020012466A; US20210268185A1; US12009102B2; KR20210011391A; WO2019224446A1; FR3081315B1; EP3796838B1; CA3100244A1; JP2021525131A; FR3081315A1

Abstract

La invención se refiere a un sistema automatizado para monitorear el nivel de azúcar en sangre de un paciente, que comprende un sensor de nivel de azúcar en sangre (101) y una unidad de procesamiento y control (105), en el que la unidad de procesamiento y control (105) está configurada para calcular, en base a de un primer modelo matemático fCR específico del paciente y teniendo en cuenta un único valor de azúcar en sangre Gr medido por el sensor, un coeficiente CR que representa la sensibilidad a la insulina del paciente. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Sistema automatizado de control de la glucemia de un paciente

La presente solicitud de patente reivindica la prioridad de la solicitud de patente francesa FR18/00492.

Ámbito

La presente solicitud se refiere al ámbito de los sistemas automáticos de control de glucemia, y está dirigida más particularmente, en dicho sistema, a la determinación de un coeficiente representativo de la sensibilidad a la insulina del paciente.

El documento US2014/276556 describe un ejemplo de sistema automatizado de control de glucemia.

Exposición de la técnica anterior

Ya se han propuesto, por ejemplo, en la solicitud de patente francesa n°1658881 (B15018/DD16959) presentada el 21 de septiembre de 2016, en la solicitud de patente francesa n°1658882 (B15267/DD17175) presentada el 21 de septiembre de 2016, y en la solicitud de patente francesa n°1756960 (B15860/DD18480) presentada el 21 de julio de 2017, sistemas automatizados para regular la glucemia, también conocidos como páncreas artificiales, que permiten regular automáticamente el aporte de insulina de un paciente diabético en función de su histórico de glucemia, su histórico de ingesta de comida y su histórico de inyecciones de insulina.

Los sistemas de regulación descritos en las solicitudes de patente mencionadas anteriormente son sistemas de tipo MPC (del inglés "Model-based Prédictive Control", control predictivo basado en modelos), también conocidos como sistemas de control predictivo, en los que la regulación de la dosis de insulina administrada tiene en cuenta una predicción de la evolución futura de la glucemia del paciente, realizada a partir de un modelo fisiológico que describe la asimilación de insulina por el organismo del paciente y su impacto sobre la glucemia del paciente.

De manera más general, muchos sistemas automatizados de control de glucemia tienen en cuenta el histórico de la glucemia, el histórico de la ingesta de comida y el histórico de inyecciones de insulina de un paciente para determinar las dosis de insulina que deben administrarse al paciente para mantener su glucemia dentro de un intervalo deseado. En los sistemas automatizados de control de glucemia, un parámetro que desempeña un papel clave en la determinación de las dosis de insulina que deben administrarse al paciente es el coeficiente de sensibilidad a la insulina del paciente, también conocido como coeficiente de sensibilidad de compensación o relación de compensación, es decir, la cantidad de insulina necesaria para reducir la glucemia en un gramo por litro (en UI/g/l - donde UI significa una unidad internacional de insulina, es decir, el equivalente biológico de aproximadamente 0,0347 mg de insulina humana).

Un problema que surge es que el coeficiente de sensibilidad a la insulina puede variar significativamente de un paciente a otro, o, en un mismo paciente, en función de las condiciones en las que se encuentre el paciente (glucemia, actividad física, ritmo nictemeral, estrés, etc.).

En la práctica, los sistemas automatizados de control de glucemia conocidos se basan en un coeficiente de sensibilidad a la insulina fijo, por ejemplo, proporcionado por el diabetólogo del paciente. Por lo tanto, no se tienen en cuenta las variaciones a corto plazo del coeficiente. Como resultado, las cantidades de insulina inyectadas al paciente son a veces inadecuadas, lo que conlleva un riesgo de hiperglucemia o de hipoglucemia.

Las solicitudes de patente US2010/0198520, US2013/0211220 y WO2017/040927 describen ejemplos de métodos para determinar el coeficiente de sensibilidad a la insulina de un paciente teniendo en cuenta su histórico de glucemia, su histórico de inyecciones de insulina y su histórico de ingesta de comida. Sin embargo, estos métodos son relativamente complejos de aplicar y requieren disponer de un histórico de datos a lo largo de un periodo de observación pasado relativamente largo. En particular, estos métodos no permiten ajustar en tiempo real el coeficiente de sensibilidad a la insulina en función de los cambios en la situación del paciente.

Resumen

Así, un modo de realización prevé un sistema automatizado de control de la glucemia de un paciente, que comprende un sensor de glucemia y una unidad de procesamiento y de control, en el que la unidad de procesamiento y de control está configurada para calcular, a partir de un primer modelo matemático foR específico para el paciente y teniendo en cuenta un único valor de glucemia Gr medido por el sensor, un coeficiente CR representativo de la sensibilidad a la insulina del paciente.

Según un modo de realización, el sistema comprende además un dispositivo de inyección de insulina, y la unidad de procesamiento y de control está configurada para controlar el dispositivo de inyección de insulina teniendo en cuenta el coeficiente CR.

Según un modo de realización, la unidad de procesamiento y de control está configurada para predecir, a partir de un segundo modelo matemático, la evolución futura de la glucemia del paciente durante un periodo de predicción, y controlar el dispositivo de inyección de insulina teniendo en cuenta esta predicción.

Según un modo de realización, el primer modelo matemático es una función de ecuación

CR = fcR(Gr) = a *Grb c

donde a, b y c son parámetros específicos del paciente.

Según un modo de realización, la unidad de procesamiento y de control está configurada para aplicar una etapa de calibración automática del primer modelo fCR teniendo en cuenta un histórico de la glucemia medido por el sensor, un histórico de la insulina inyectada al paciente y un histórico de la ingesta de glucosa por parte del paciente durante un período de observación pasado.

Según un modo de realización, la unidad de procesamiento y de control está configurada para, durante la etapa de calibración automática, medir una pluralidad de valores del coeficiente real de sensibilidad a la insulina CRr del paciente durante una pluralidad de eventos de medición comprendidos dentro del período de observación pasado.

Según un modo de realización, cada evento de medición corresponde a un intervalo temporal continuo desde un instante inicial tinit hasta un instante final tfinal, que responden a los siguientes criterios:

- el instante tinit se sitúa en una fase de hiperglucemia, es decir, una fase en la que la glucemia del paciente está por encima de un umbral predeterminado;

- un bolo de corrección, es decir una dosis de insulina, se administró al paciente después del inicio de la fase de hiperglucemia y antes del momento tinit, para limitar la duración de la fase de hiperglucemia;

- la glucemia del paciente disminuye de forma continua entre el instante inicial tinit y el instante final tfinal;

- no se ha producido ninguna ingesta de glucosa por parte del paciente entre el instante tinit - Tj y el instante tfinal, donde Tj es un tiempo de ayuno predeterminado.

Según un modo de realización, la unidad de procesamiento y de control está configurada para, durante la etapa de calibración automática, determinar el primer modelo matemático fCR por regresión a partir de dicha pluralidad de valores del coeficiente real de sensibilidad a la insulina CRr.

Según un modo de realización, la unidad de procesamiento y de control está configurada para, durante una fase inicial Tpop de uso del sistema que precede a la etapa de calibración automática del primer modelo, utilizar un modelo matemático genérico fCR-pop no personalizado para calcular el coeficiente CR.

Según un modo de realización, la unidad de procesamiento y de control está configurada para, durante una fase intermedia de Thyb de utilización del sistema, después de la fase inicial Tpop y antes de la etapa de calibración automática del primer modelo, utilizar un modelo matemático parcialmente personalizado fCR-hyb para calcular el coeficiente CR.

Según un modo de realización, el modelo matemático parcialmente personalizado está definido por la ecuación:

fcR-hyb(G) = k X fcR-pop(G)

donde k es un coeficiente específico del paciente definido según la siguiente fórmula:

1^ _ TDDmoy

alxBW

donde BW representa el peso del paciente, TDDmoy representa la dosis media diaria de insulina inyectada al paciente durante el periodo Tpop, y a l es un coeficiente constante comprendido entre 0,5 y 0,9.

Según un modo de realización, la unidad de procesamiento y de control está configurada para, después de la etapa de calibración automática del primer modelo fCR, aplicar una pluralidad de etapas sucesivas para recalibrar el primer modelo para tener en cuenta los nuevos datos de la glucemia medidos por el sensor, de la insulina inyectada al paciente y de la ingesta de glucosa por parte del paciente.

Breve descripción de los dibujos

Estas características y ventajas, así como otras, se expondrán en detalle en la siguiente descripción no limitante de los modos de realización particulares hechas en relación con las figuras adjuntas, entre las cuales:

la figura 1 representa de forma esquemática, en forma de bloques, un ejemplo de un sistema automatizado de regulación de la glucemia del paciente según un modo de realización;

la figura 2 es una representación simplificada de un modelo fisiológico utilizado en el sistema de la figura 1 para predecir la evolución futura de la glucemia del paciente;

la figura 3 es un diagrama que ilustra un ejemplo de un procedimiento automatizado de regulación controlar la glucemia que puede ser aplicado por el sistema de la figura 1;

las figuras 4A y 4B son diagramas que representan la evolución del coeficiente de sensibilidad a la insulina de un paciente en función de su glucemia;

la figura 5 es una representación simplificada de un modelo matemático utilizado en el sistema de la figura 1 para determinar el coeficiente de sensibilidad a la insulina del paciente;

la figura 6 es un diagrama que ilustra un ejemplo de un procedimiento que puede ser aplicado por el sistema de la figura 1 para actualizar el modelo matemático de la figura 5;

la figura 7 es una representación simplificada de otro ejemplo de modelo matemático utilizado en el sistema de la figura 1 para determinar el coeficiente de sensibilidad a la insulina del paciente;

la figura 8 es una representación simplificada de otro ejemplo de modelo matemático utilizado en el sistema de la figura 1 para determinar el coeficiente de sensibilidad a la insulina del paciente; y

la figura 9 es un diagrama que ilustra un ejemplo de un procedimiento de control de la glucemia de un paciente que puede ser aplicado por el sistema de la figura 1.

Descripción detallada

Los mismos elementos se han indicado con las mismas referencias en las diferentes figuras y, asimismo, las distintas figuras no están dibujadas a escala. Por motivos de claridad, únicamente se han representado y detallado aquellos elementos que son útiles para la comprensión de los modos de realización descritos. En particular, no se ha detallado la realización material de la unidad de procesamiento y control de los sistemas descritos, estando la realización de dicha unidad de procesamiento y control al alcance del experto en la materia a partir de las indicaciones funcionales de la presente descripción. Además, no se ha detallado el dispositivo de medición de la glucemia ni el dispositivo de inyección de insulina de los sistemas descritos, siendo los modos de realización descritos compatibles con todos o la mayoría de los dispositivos conocidos de medición de la glucemia y de inyección de insulina. Salvo precisión contraria, las expresiones "aproximadamente", "sensiblemente" y "del orden de" significan aproximadamente el 10%, preferentemente aproximadamente el 5 %.

La figura 1 representa de forma esquemática, en forma de bloques, un ejemplo de un modo de realización de un sistema automatizado de regulación de glucemia de un paciente.

El sistema de la figura 1 comprende un sensor 101 (CG) adaptado para medir la glucemia del paciente. Durante el funcionamiento normal, el sensor 101 puede estar colocado permanentemente sobre o en el cuerpo del paciente, por ejemplo, a la altura de su abdomen. El sensor 101 es, por ejemplo, un sensor de tipo CGM (del inglés "Continuous Glucose Monitoring", control continuo de la glucemia), es decir, un sensor adecuado para la medición continua, por ejemplo, periódicamente (por ejemplo, al menos una vez cada cinco minutos), de la glucemia del paciente. El sensor 101 es, por ejemplo, un sensor de glucemia subcutáneo.

El sistema de la figura 1 comprende, además, un dispositivo de inyección de insulina 103 (PMP), por ejemplo, un dispositivo de inyección subcutánea. El dispositivo 103 es, por ejemplo, un dispositivo de inyección automático de tipo bomba de insulina, que comprende un depósito de insulina conectado a una aguja de inyección implantada bajo la piel del paciente, bomba que puede ser controlada eléctricamente para inyectar automáticamente dosis específicas de insulina en momentos concretos. Durante el funcionamiento normal, el dispositivo de inyección 103 puede colocarse de forma permanente en o sobre el cuerpo del paciente, por ejemplo, en su abdomen.

El sistema de la figura 1 comprende, además, una unidad de procesamiento y control 105 (CTRL) conectada, por un lado, al sensor de glucemia 101, por ejemplo, por conexión cableada o por conexión de radio (inalámbrica) y, por otro lado, al dispositivo de inyección 103, por ejemplo, por conexión cableada o de radio. Durante el funcionamiento, la unidad de procesamiento y control 105 está adaptada para recibir los datos de glucemia del paciente medidos por el sensor 101, y para controlar eléctricamente el dispositivo 103 para inyectar al paciente determinadas dosis de insulina en momentos determinados. En este ejemplo, la unidad de procesamiento y control 105 está, además, adaptada para recibir, a través de una interfaz de usuario no detallada, los datos CHO(t) representativos de la evolución, en función del tiempo, de la cantidad de glucosa ingerida por el paciente.

La unidad de procesamiento y control 105 está adaptada para determinar las dosis de insulina que deben inyectarse al paciente teniendo en cuenta, en particular, el histórico de glucemia medido por el sensor 101, el histórico de la insulina inyectada por el dispositivo 103 y el histórico de la ingestión de glucosa por parte del paciente. Para ello, la unidad de procesamiento y control 105 comprende un circuito de cálculo digital (no detallado), que comprende, por ejemplo, un microprocesador. La unidad de procesamiento y control 105 es, por ejemplo, un dispositivo móvil que lleva el paciente durante todo el día y/o la noche, por ejemplo, un dispositivo de tipo teléfono inteligente configurado para aplicar un procedimiento de regulación del tipo descrito a continuación.

En el ejemplo de la figura 1, la unidad de procesamiento y control 105 está adaptada para determinar la cantidad de insulina que debe administrarse al paciente teniendo en cuenta una predicción de la evolución futura de su glucemia en función del tiempo. Más particularmente, la unidad de procesamiento y control 105 está adaptada, a partir del histórico de insulina inyectada y del histórico de glucosa ingerida, y basándose en un modelo matemático, por ejemplo, un modelo fisiológico que describa la asimilación de insulina por parte del organismo del paciente y su impacto en la glucemia, para determinar una curva representativa de la evolución esperada de la glucemia del paciente en función del tiempo, en un periodo futuro denominado periodo de predicción u horizonte de predicción, por ejemplo, un periodo de 1 a 10 horas. Teniendo en cuenta esta curva y un coeficiente representativo de la sensibilidad a la insulina del paciente, la unidad de tratamiento y control 105 determina las dosis de insulina apropiadas que deben inyectarse al paciente durante el siguiente periodo de predicción, para que la glucemia real (en contraposición a la glucemia estimada a partir del modelo matemático) del paciente permanezca dentro de unos límites aceptables, y en particular, para limitar el riesgo de hiperglucemia o de hipoglucemia.

La figura 2 es una representación simplificada de un modelo matemático 201 (MPC) utilizado en el sistema de la figura 1 para predecir la evolución futura de la glucemia del paciente. En la figura 2, el modelo se representa en forma de un bloque de procesamiento que comprende:

una entrada e1 sobre la que se aplica una señal I(t) representativa de la evolución, en función del tiempo t, de la cantidad de insulina inyectada al paciente;

una entrada e2 sobre la que se aplica una señal CHO(t) representativa de la evolución, en función del tiempo t, de la cantidad de glucosa ingerida por el paciente; y

una salida s1 que proporciona una señal G(t) representativa de la evolución, en función del tiempo t, de la glucemia estimada del paciente.

El modelo matemático 201 es, por ejemplo, un modelo fisiológico. A modo de ejemplo, el modelo 201 es un modelo fisiológico compartimentado que comprende, además de las variables de entrada I(t) y CHO(t) y de la variable de salida G(t), una pluralidad de variables de estado que corresponden a variables fisiológicas del paciente, que evolucionan en función del tiempo. La evolución temporal de las variables de estado y de la variable de salida G(t) se rige por un sistema de ecuaciones diferenciales que comprende una pluralidad de parámetros representados en la figura 2 por un vector [PARAM] aplicado sobre una entrada p1 del bloque 201. La respuesta del modelo fisiológico está condicionada, además, por los estados iniciales o los valores iniciales asignados a las variables de estado, representados, en la figura 2, por un vector [INIT] aplicado sobre una entrada p2 del bloque 201.

A modo de ejemplo, el modelo fisiológico 201 utilizado en el sistema de la figura 1 es el denominado modelo de Hovorka, descrito en el artículo titulado "Nonlinear model prédictive control of glucose concentration in subjects with type 1 diabetes" de Roman Hovorka et al. (Physiol Meas. 2004; 25: 905-920), y en el artículo titulado "Partitioning glucose distribution/transport, disposai, and endogenous production during IVGTT", de Roman Hovorka et al. (Am J Physiol Endocrinol Metab 282: E992-E1007, 2002). De manera más general, se puede utilizar cualquier otro modelo fisiológico que describa la asimilación de insulina por parte del organismo de un paciente y su efecto sobre la glucemia del paciente.

Entre los parámetros del vector [PARAM], algunos pueden considerarse constantes para un paciente dado. Otros parámetros, denominados en lo sucesivo parámetros dependientes del tiempo, son, sin embargo, susceptibles de cambiar con el tiempo. Debido a esta variabilidad de algunos parámetros del sistema, en la práctica es necesario volver a verificar o a calibrar el modelo regularmente durante su utilización, por ejemplo, cada 1 a 20 minutos, por ejemplo, cada 5 minutos, para garantizar que las predicciones del modelo sigan siendo apropiadas. Esta actualización del modelo, denominada también personalización del modelo, debería poder ser realizada, preferentemente, de forma automática por el sistema de la figura 1, es decir, sin necesidad de medir físicamente los parámetros dependientes del tiempo del sistema en el paciente y transmitirlos después a la unidad de procesamiento y control 105.

La figura 3 es un diagrama que ilustra un ejemplo de procedimiento automático para regular la glucemia que puede ser aplicado por el sistema de la figura 1.

Este procedimiento comprende una etapa 301 de recalibración o actualización del modelo, que puede repetirse, por ejemplo, a intervalos regulares, por ejemplo, cada 1 a 20 minutos. Durante esta etapa, la unidad de procesamiento y control 105 aplica un procedimiento de reestimación de los parámetros dependientes del tiempo del modelo teniendo en cuenta los datos de la insulina inyectada realmente por el dispositivo 103 y los datos reales de glucemia medidos por el sensor 101 durante un período de observación pasado de duración AT, por ejemplo, un período de 1 a 10 horas antes de la etapa de calibración. Más particularmente, durante la etapa de calibración, la unidad de procesamiento y control 105 simula el comportamiento del paciente durante el periodo de observación pasado a partir del modelo fisiológico (teniendo en cuenta cualquier ingesta de glucosa e inyección de insulina durante este periodo), y compara la curva de glucemia estimada por el modelo con la curva de glucemia real medida por el sensor durante este mismo periodo. La unidad de procesamiento y control 105 busca entonces, para los parámetros dependientes del tiempo del modelo, un conjunto de valores que conducen a minimizar un tamaño representativo del error entre la curva de glucemia estimada por el modelo y la curva de glucemia real durante el período de observación. A modo de ejemplo, la unidad de procesamiento y control busca un conjunto de parámetros que conduzcan a minimizar un indicador m representativo del área entre la curva de glucemia estimada por el modelo y la curva de glucemia real durante el período de observación, también conocida como la desviación cuadrática media entre la glucemia estimada y la real, por ejemplo, definidos de la siguiente manera:

donde t es una variable temporal discreta, to-AT corresponde al instante de inicio de la fase de observación pasada, tü corresponde al instante de finalización de la fase de observación pasada (correspondiente, por ejemplo, al instante de inicio de la etapa de calibración del modelo), Gr es la curva de evolución temporal de la glucemia real medida por el sensor 101 durante el periodo [to-AT, to], y G es la curva de glucemia estimada a partir del modelo durante el periodo [to-AT, to]. Como variante, para el cálculo de la desviación cuadrática media, la variable AT puede sustituirse por el número de mediciones realizadas durante el periodo de observación pasado. El algoritmo de búsqueda de parámetros óptimos utilizado en esta etapa no se detalla en la presente solicitud, siendo los modos de realización descritos compatibles con los algoritmos habituales utilizados en diversos ámbitos para resolver problemas de optimización de parámetros mediante la minimización de una función de coste.

Se apreciará que, en la etapa 301, además de los parámetros dependientes del tiempo del modelo, la unidad de procesamiento y control 105 define un vector [INIT] de estados iniciales (estados en el instante to-AT) de las variables de estado del modelo, para poder simular el comportamiento del paciente a partir del modelo. Para establecer los estados iniciales de las variables de estado del modelo, una primera posibilidad consiste en realizar la hipótesis de que, en el periodo anterior al periodo de observación [to-AT, to] en el que se basa la calibración del modelo, el paciente se encontraba en un estado estacionario, con una tasa constante de inyección de insulina y sin ingesta de glucosa en la dieta. Bajo esta hipótesis, todas las derivadas del sistema de ecuaciones diferenciales pueden considerarse nulas en el instante inicial to-AT. Los valores en el instante to-AT de las variables de estado del sistema pueden calcularse entonces analíticamente. Para mejorar la inicialización, otra posibilidad es hacer las mismas hipótesis que anteriormente, pero añadiendo la restricción de que la glucemia estimada en el instante to-AT sea igual a la glucemia real medida por el sensor. Para mejorar aún más la inicialización, otra posibilidad es considerar los estados iniciales de las variables de estado del modelo como variables aleatorias, al igual que los parámetros dependientes del tiempo del modelo. Los estados iniciales de las variables de estado se determinan entonces de la misma forma que los parámetros dependientes del tiempo del modelo, es decir, la unidad de procesamiento y control 1o5 busca un conjunto de valores de estados iniciales [INIT] que conduzcan a minimizar una cantidad representativa del error entre la curva de glucemia estimada por el modelo y la curva de glucemia real durante el período de observación pasado.

El procedimiento de la figura 3 comprende, además, después de la etapa 3o1, un etapa de predicción 3o3, por parte de la unidad de procesamiento y control 1o5, de la evolución temporal de la glucemia del paciente durante un período de predicción futuro [to, to+Tpred] de duración Tpred, por ejemplo, comprendido entre 1 y 1o horas, a partir del modelo fisiológico actualizado en la etapa 3o1 y teniendo en cuenta el histórico de insulina inyectada al paciente y el histórico de ingestión de glucosa por parte del paciente.

El procedimiento de la figura 3 comprende asimismo, después de la etapa 3o3, una etapa de determinación 3o5, por parte de la unidad de procesamiento y control 1o5, teniendo en cuenta la curva de glucemia futura predicha en la etapa 3o3, de las dosis de insulina que se inyectarán al paciente durante el siguiente periodo de predicción [to,to+Tpred]. Al final de esta etapa, la unidad de procesamiento y control 1o5 puede programar el dispositivo de inyección 1o3 para que administre las dosis determinadas durante el periodo de predicción [to, to+Tpred].

Las etapas 3o3 de predicción de la glucemia y 3o5 de determinación de las futuras dosis de insulina que se administrarán pueden repetirse, por ejemplo, cada vez que se actualice el modelo fisiológico (es decir, después de cada iteración de la etapa 3o1), cada vez que el paciente comunique una nueva ingesta de glucosa y/o cada vez que el dispositivo de administración 1o3 administre una nueva dosis de insulina.

Según un aspecto de un modo de realización, durante la etapa 3o5, la unidad de procesamiento y control 1o5 estima el coeficiente de sensibilidad a la insulina CR del paciente a partir de un único valor de glucemia medido por el sensor 1o1, tomando como base un modelo matemático predeterminado. Dicho de otra manera, durante la etapa 3o5, la unidad de procesamiento y control 1o5 calcula el coeficiente de sensibilidad a la insulina CR del paciente a partir de una función matemática predeterminada fcR, de forma que CR = foR(Gr(t)), donde Gr(t) es el valor real de la glucemia del paciente medido por el sensor 1o1 en un instante actual t, por ejemplo, el instante t = to. Durante la etapa 3o5, la unidad de procesamiento y control 1o5 determina entonces las futuras dosis de insulina que se administrarán al paciente teniendo en cuenta el coeficiente de sensibilidad CR así calculado.

Los inventores han demostrado que existe, para un paciente dado, una correlación importante entre la evolución temporal de la glucemia del paciente y la evolución temporal del coeficiente de sensibilidad a la insulina del paciente. En particular, los inventores han demostrado que el ajuste en tiempo real del coeficiente de sensibilidad a la insulina del paciente en función de su glucemia instantánea permite determinar con mayor precisión las futuras dosis de insulina que deben administrarse al paciente y limitar así los riesgos de hiperglucemia o de hipoglucemia.

Las figuras 4A y 4B son diagramas que representan, respectivamente, para dos pacientes distintos, la evolución del coeficiente de sensibilidad a la insulina del paciente (en ordenadas, en UI/g/l) en función de su glucemia (en abscisas, en mg/dl). Cada diagrama comprende una pluralidad de puntos 401, cada uno de los cuales corresponde a una medición del coeficiente real de sensibilidad a la insulina CRr del paciente, y una medición correspondiente (es decir, correlacionada temporalmente) de la glucemia real Gr del paciente.

El coeficiente real de sensibilidad a la insulina CRr puede medirse mediante cualquier método conocido de medición del coeficiente de sensibilidad a la insulina de un paciente, por ejemplo, mediante métodos del tipo descrito en las solicitudes de patente US2010/0198520, US2013/0211220 y WO2017/040927 mencionadas anteriormente.

En un modo de realización preferido, el coeficiente real de sensibilidad a la insulina CRr del paciente se determina a partir del histórico de glucemia del paciente (por ejemplo, medido por el sensor 101 en el sistema de la figura 1), su histórico de ingesta de comida y su histórico de inyecciones de insulina, según el siguiente método.

A partir del histórico de datos del paciente, se identifican los eventos de medición, es decir, los intervalos de tiempo durante los cuales se aísla el coeficiente de sensibilidad a la insulina, es decir, durante los cuales se observa una disminución de la glucemia del paciente debido a la administración de insulina. A modo de ejemplo, los eventos seleccionados son intervalos temporales continuos que abarcan desde un instante inicial tinit hasta un instante final tfinal, que responden a los siguientes criterios:

- el instante tinit se sitúa en una fase de hiperglucemia, es decir, una fase en la que la glucemia del paciente está por encima de un umbral predeterminado, por ejemplo, del orden de 1,40 g/l;

- un bolo de corrección, es decir, se administró una dosis adicional de insulina al paciente después del inicio de la fase de hiperglucemia y antes del instante tinit, para limitar la duración de la fase de hiperglucemia;

- no se ha producido ninguna ingesta de glucosa por parte del paciente entre el instante tinit - Tj y el instante tfinal, donde Tj es un tiempo de ayuno predeterminado, por ejemplo, mayor o igual a 1 h y preferentemente mayor o igual a 2 h.

A modo de ejemplo, el instante tinit corresponde al pico de glucemia de la fase de hiperglucemia. El instante tfinal corresponde, por ejemplo, a un instante de estabilización o de aumento de la glucemia tras la fase de hiperglucemia, o incluso a una perturbación tal como una comida o una ingestión de glucosa.

Para cada evento identificado, el coeficiente real de sensibilidad a la insulina del paciente, CRr, se calcula como sigue:

CRr = AI/AG,

donde AI representa la cantidad de insulina consumida durante el evento y AG representa la diferencia entre la glucemia real del paciente en el instante tinit de inicio del evento y la glucemia real del paciente en el instante tfinal al final del evento. La cantidad de insulina AI consumida durante el evento puede calcularse, por ejemplo, teniendo en cuenta las dosis de insulina administradas antes y durante el evento, y la cinética de absorción de la insulina por parte del organismo. A modo de ejemplo, la cantidad de insulina AI consumida durante el evento corresponde a la diferencia entre la insulina activa ("insulin on board", en inglés) del paciente, es decir, la cantidad de insulina todavía activa (es decir, que todavía puede tener un efecto sobre la glucemia) en el instante tinit al inicio del evento y la cantidad de insulina activa en el instante tfinal al final del evento. La determinación de la cantidad de insulina activa del paciente en los instantes tinit y tfinal puede realizarse mediante cualquier método conocido de determinación de la cantidad de insulina activa de un paciente. A modo de ejemplo, la determinación de la cantidad de insulina activa del paciente en un instante t puede calcularse por convolución, durante un periodo que va desde un momento anterior al instante t hasta justo el instante t, de una curva representativa de la evolución, en función del tiempo, de la cantidad de insulina inyectada al paciente antes del instante t, y de una función fIOB representativa de la cinética de consumo de insulina por parte del organismo, por ejemplo, la función

donde t es la variable temporal discreta y ^tes una constante temporal de duración predeterminada, por ejemplo, comprendida entre 40 y 60 minutos, por ejemplo, del orden de 47 minutos.

Para cada evento, el valor deducido de la glucemia real del paciente es, por ejemplo, el valor de la glucemia real Gr(tinit) en el instante to tinit en que se inicia el evento.

Para cada paciente, para definir una función o un modelo matemático fcR específico del paciente, se identifica en primer lugar un número relativamente alto de eventos Nbev en los datos del histórico del paciente, y, para cada evento, se mide un valor de coeficiente de sensibilidad a la insulina CRr y un valor de glucemia asociado Gr. A modo de ejemplo, el número de eventos Nbev utilizado para definir la función fcR está comprendido entre 20 y 100, por ejemplo, entre 30 y 60, por ejemplo, del orden de 40. En la práctica, puede ser necesario un histórico de datos de varias semanas a varios meses para obtener el número Nbev de mediciones deseado. La función fcR se determina a continuación por regresión a partir de los Nbev puntos de medición específicos del paciente (los puntos 401 de las figuras 4A y 4B). A modo de ejemplo, para cada paciente, la función fCR se obtiene por regresión a partir de los Nbev puntos de medición 401 obtenidos para el paciente. Para cada paciente, la función fCR es entonces una función con la ecuación:

fcR(Gr) = a * Grb c

donde a, b y c son parámetros específicos del paciente, correspondiendo el parámetro b al orden del modelo. A modo de ejemplo, el parámetro b se establece igual a 1, siendo entonces el modelo un modelo lineal.

En cada uno de los diagramas de las figuras 4A y 4B, una línea 403 representa la función fCR determinada para el paciente, que relaciona la glucemia Gr del paciente con su coeficiente de sensibilidad a la insulina CR.

A modo de ejemplo, en el sistema de la figura 1, la función fCR puede ser determinada automáticamente por la unidad de procesamiento y control 105, durante una fase de calibración.

La unidad de control y procesamiento 105 puede estar configurada asimismo para actualizar automáticamente, por ejemplo, periódicamente, los parámetros de la función fCR, para tener en cuenta los nuevos datos del histórico registrados por el sistema de regulación a medida que lo utiliza el paciente.

En un modo de realización preferido, el número Nbev de eventos que se tienen en cuenta en cada actualización de los parámetros de la función fCR permanece constante. Dicho de otra manera, cada vez que se tiene en cuenta un nuevo evento para la actualización de los parámetros de la función fCR, un evento anterior, por ejemplo, el evento más temprano, se excluye del modelo, lo que permite que el modelo no se bloquee y pueda evolucionar con el tiempo.

Durante las fases de actualización del modelo, es preferible excluir las mediciones que conducirían a una modificación significativa del modelo, para que los eventos anormales o excepcionales no provoquen inestabilidad del modelo.

A modo de ejemplo, todos los días, la unidad de control y procesamiento 105 puede realizar una o varias mediciones nuevas del coeficiente real de sensibilidad a la insulina CRr del paciente, y decidir si incorpora o no estas mediciones al modelo, dependiendo de si cumplen o no unas condiciones predeterminadas.

A modo de ejemplo, cada nueva medición del coeficiente real de sensibilidad a la insulina CRr del paciente se incorpora al modelo únicamente si cumple las siguientes condiciones:

- la diferencia entre la nueva medición del coeficiente real de sensibilidad a la insulina CRr y el valor del coeficiente de sensibilidad a la insulina CR estimado a partir del modelo actual (para un mismo valor de glucemia Gr) es menor, en valor absoluto, a la desviación estándar del conjunto de valores del coeficiente CRr tomados en cuenta en el modelo actual; y

- la variación de cada uno de los parámetros del modelo fCR (los parámetros a y b del ejemplo mencionado anteriormente) debida a la incorporación de la nueva medición del coeficiente CRr es inferior a un umbral predeterminado, por ejemplo, inferior a un porcentaje P predeterminado, por ejemplo, está comprendida entre el 1 y el 20 %, del valor del parámetro antes de la actualización del modelo.

La unidad de procesamiento y control 105 puede estar configurada asimismo para, después de cada utilización, por parte del sistema de regulación, a partir de un valor del coeficiente de sensibilidad a la insulina CR estimado a partir del modelo fCR, verificar la conveniencia del modelo, y, en su caso, corregir el modelo. Más particularmente, después de cada utilización de un valor del coeficiente de sensibilidad a la insulina CR estimado a partir del modelo fCR para corregir una hiperglucemia (es decir, para determinar el bolo de insulina que debe inyectarse al paciente para corregir la hiperglucemia), la unidad de procesamiento y control 105 puede calcular el coeficiente real de sensibilidad a la insulina CRr del paciente durante un período de observación pasado comprendido dentro de la fase de disminución de la glucemia del paciente después del pico de hiperglucemia, a continuación, calcular el error £ = CRr - CR entre el coeficiente de sensibilidad a la insulina real y el coeficiente de sensibilidad a la insulina estimado. La unidad de procesamiento y control 105 puede entonces multiplicar el error £ por una función de coste, por ejemplo, la función descrita en el artículo titulado "Adaptive control in an artificial pancréas for people with type 1 diabetes" de D. Boiroux et al. (J. B. (2017) - Control Engineering Practice, 58, 332-342), y comparar después el resultado de la multiplicación con un umbral predeterminado para estimar si el modelo es conveniente o no. Si el modelo se considera no conveniente, se puede hacer una corrección en el modelo para su uso futuro.

La unidad de procesamiento y control 105 puede estar configurada además para estimar la conveniencia del modelo durante un evento, por ejemplo, después de un período predeterminado, por ejemplo, comprendido entre 30 y 90 minutos, desde la inyección de un bolo de corrección tras la detección de una hiperglucemia. La unidad de procesamiento y control 105 puede medir, por ejemplo, el coeficiente real de sensibilidad a la insulina CRr durante el período considerado, y determinar el signo del error £ entre el coeficiente real de sensibilidad a la insulina CRr y el coeficiente estimado de sensibilidad a la insulina CR. En función del signo del error £, la unidad de procesamiento y control 105 puede ordenar una inyección de insulina adicional, o disminuir las dosis de inyección de insulina programadas para un período futuro, o incluso proponer al paciente una reposición de azúcar (ingestión de glucosa) si el coeficiente CR estimado parece demasiado importante.

La figura 5 es una representación simplificada del modelo matemático foR utilizado en el sistema de la figura 1 para determinar el coeficiente de sensibilidad a la insulina del paciente. En la figura 5, el modelo está representado en forma de un bloque de procesamiento que comprende una entrada e3 sobre la que se aplica una señal Gr(t) representativa de la glucemia real del paciente, medida por el sensor 101, en un instante de medición t, y una salida s2 que proporciona una señal CR(t) representativa del coeficiente de sensibilidad a la insulina del paciente en el instante t.

La figura 6 es un diagrama que ilustra un ejemplo de un procedimiento que puede ser aplicado por el sistema de la figura 1 para actualizar el modelo matemático foR para tener en cuenta un nuevo histórico de datos del paciente.

El procedimiento de la figura 6 comprende una etapa 601 durante la unidad de procesamiento y control 105 adquiere y almacena los datos reales de la glucemia Gr medidos por el sensor 101, los datos de la insulina realmente inyectada por el dispositivo 103 y los datos de la ingesta de glucosa por parte del paciente, durante un periodo de observación. El periodo de observación considerado en la etapa 601 se elige para que comprenda al menos un evento que permita una medición del coeficiente de sensibilidad real CRr del paciente.

El procedimiento de la figura 6 comprende, además, después de la etapa 601, una etapa 603 de cálculo del coeficiente real de sensibilidad a la insulina cR r del paciente a partir de los datos adquiridos durante el periodo de observación.

El procedimiento de la figura 6 comprende asimismo, después de la etapa 603, una etapa 605 de actualización del modelo foR teniendo en cuenta el nuevo valor del coeficiente real de sensibilidad a la insulina CRr determinado en la etapa 603.

Como se indicó anteriormente, es necesario un histórico de datos durante un periodo relativamente largo, normalmente de varias semanas a varios meses, para poder definir un modelo foR específico para un paciente dado.

Al comenzar la utilización del sistema de regulación, antes de que se haya adquirido un histórico de datos suficientemente amplio, se puede utilizar un modelo fcR-pop genérico (es decir, no específico del paciente), conocido también como modelo de población, para calcular en tiempo real el coeficiente de sensibilidad a la insulina del paciente en función de su glucemia. A modo de ejemplo, el modelo fcR-pop se determina a partir de una base de datos que contiene el histórico de glucemia, el histórico de inyecciones de insulina y el histórico de ingesta de glucosa de un gran número de pacientes, por ejemplo, al menos 20 pacientes, durante un periodo relativamente largo, por ejemplo, de varias semanas a varios meses. Para cada paciente, se identifica una pluralidad de eventos, y para cada evento, se determina un valor del coeficiente de sensibilidad a la insulina cR r del paciente y un valor de glucemia Gr correspondiente, por ejemplo, de la misma manera o similar a la descrita anteriormente en relación con las figuras 4A y 4B. Para cada valor del coeficiente de sensibilidad a la insulina CRr medido, se normaliza el coeficiente CRr según el peso del paciente. Dicho de otra manera, se calcula un coeficiente CRBWr = CRr/BW, donde BW representa el peso del paciente. Así, para cada paciente, se determina una pluralidad de pares de valores (CRBWr, Gr). A continuación, se determina el modelo fcR-pop por regresión a partir del conjunto de pares de valores (CRBW, Gr) determinados, combinando todos los pacientes. A modo de ejemplo, el modelo fcR-pop se determina por regresión a partir del conjunto de pares de valores (CRBW, Gr) determinados.

La figura 7 es una representación simplificada del modelo matemático fcR-pop utilizado en el sistema de la figura 1 durante una fase inicial de utilización del sistema, antes de que se haya adquirido un histórico de datos lo suficientemente amplio para determinar un modelo específico para el paciente. En la figura 7, el modelo está representado en forma de un bloque de procesamiento que comprende una entrada e4 sobre la que se aplica una señal Gr(t) representativa de la glucemia real del paciente, medida por el sensor 101, en un instante de medición t, una entrada e5 sobre la que se aplica un valor representativo del peso BW del paciente, por ejemplo, en kg, y una salida s3 que proporciona una señal CR(t) = BW * fcR-pop(Gr(t)), representativa del coeficiente de sensibilidad a la insulina del paciente en el instante t.

Sin embargo, dos pacientes con el mismo peso y la misma glucemia no tienen necesariamente el mismo coeficiente de sensibilidad a la insulina. Así, es conveniente personalizar el modelo lo antes posible, una vez que se haya adquirido una cantidad suficiente de datos del histórico.

En un modo de realización preferido, entre la fase inicial en la que se utiliza el modelo fcR-pop genérico definido anteriormente, y una fase de régimen establecido en la que se utiliza un modelo fcR específico del paciente, se prevé la utilización de un modelo híbrido fcR-hyb, definido como sigue.

El modelo fcR-hyb se define tras un determinado periodo Tpop de utilización del sistema de regulación tomando como base el modelo de población fcR-pop, por ejemplo, un periodo de 1 a 7 días, por ejemplo, un periodo del orden de 3 días. Al final del periodo Tpop, la unidad de procesamiento y control 105 calcula un coeficiente k específico del paciente, según la siguiente fórmula:

donde BW representa el peso del paciente, TDDmoy representa la dosis media diaria de insulina inyectada al paciente durante el periodo Tpop, y a l es un coeficiente constante, por ejemplo, comprendido entre 0,5 y 0,9. El modelo híbrido fcR-hyb se define entonces como sigue:

fcR-hyb = k * fcR-pop

Como variante, el coeficiente k se calcula según la siguiente fórmula:

donde TDDbasal es la dosis diaria de insulina de referencia (es decir, en ausencia de cualquier bolo de corrección) inyectada al paciente durante el periodo Tpop, y a2 es un coeficiente constante, por ejemplo, comprendido entre 0,2 y 0,5.

La figura 8 es una representación simplificada del modelo matemático fCR-hyb utilizado en el sistema de la figura 1 durante una fase intermedia Thyb de utilización del sistema, después de la fase Tpop y antes de que se haya adquirido un histórico de datos lo suficientemente amplio para determinar un modelo específico del paciente. En la figura 8, el modelo está representado en forma de un bloque de procesamiento que comprende una entrada e6 sobre la que se aplica una señal Gr(t) representativa de la glucemia real del paciente, medida por el sensor 101, en un instante de medición t, una entrada e7 sobre la que se aplica un valor representativo del peso BW del paciente, por ejemplo, en kg, y una salida s4 que proporciona una señal

CR(t) = BW x fcR-hyb(Gr-(t)) = k x BW x fcR-pop(Gr(t))

representativa del coeficiente de sensibilidad a la insulina del paciente en el instante t.

La figura 9 es un diagrama que muestra de forma esquemática un ejemplo de un procedimiento de control de la glucemia de un paciente que puede ser aplicado por el sistema de la figura 1. Se considera aquí un procedimiento en el que el coeficiente de sensibilidad a la insulina C^rdel paciente se estima sucesivamente una pluralidad de veces a partir de un modelo matemático, teniendo esto en cuenta, en cada estimación, un único valor de glucemia medido por el sensor de glucemia 101 del sistema.

Durante una fase inicial 901 de duración Tpop, que va desde un instante inicial tstart, cuando el paciente empieza a utilizar el sistema de regulación, hasta el instante tstart+Tpop, la unidad de procesamiento y control 105 utiliza el modelo fcR-pop de población para estimar el coeficiente de sensibilidad a la insulina CR del paciente. Al final de la fase 901, la unidad de procesamiento y control 105 determina un modelo fCR-hyb parcialmente personalizado a partir de los datos adquiridos durante la fase 901.

Durante una fase intermedia 903 de duración Thyb, que va desde el instante tstart+Tpop hasta el instante tstart+Tpop+Thyb, la unidad de procesamiento y control 105 utiliza el modelo fCR-hyb híbrido para estimar el coeficiente de sensibilidad a la insulina CR del paciente. Al final de la fase 903, la unidad de procesamiento y control 105 determina un modelo fCR específico del paciente a partir de los datos adquiridos durante las fases 901 y 903.

Durante una fase de estado estacionario 905 posterior al instante tü+Tpop+Thyb, la unidad de procesamiento y control 105 utiliza el modelo fCR del paciente para calcular el coeficiente de sensibilidad a la insulina CR del paciente. La unidad de procesamiento y control 105 puede, además, actualizar periódicamente el modelo fCR del paciente para tener en cuenta los nuevos datos adquiridos para el paciente.

Se han descrito modos de realización particulares. Al experto en la materia le surgirán diversas variantes y modificaciones. En particular, los modos de realización descritos no se limitan al ejemplo particular de sistema de regulación de la glucemia descrito en relación con las figuras 1 a 3, a saber, un sistema de control predictivo que utiliza un modelo matemático para predecir la evolución futura de la glucemia del paciente y ajustar en consecuencia las dosis de insulina que deben administrarse al paciente. De manera más general, el método propuesto para la estimación en instante real del coeficiente de sensibilidad a la insulina CR del paciente, a partir de un único valor de glucemia medido en el paciente, puede aplicarse en cualquier sistema de regulación de la glucemia que pueda beneficiarse de una estimación in situ y en instante real del coeficiente de sensibilidad a la insulina del paciente.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Sistema automatizado de control de la glucemia de un paciente, que comprende un sensor de glucemia (101) y una unidad de procesamiento y de control (105), caracterizado por que la unidad de procesamiento y de control (105) está configurada para calcular, a partir de un primer modelo matemático fCR específico para el paciente y teniendo en cuenta un único valor de glucemia Gr medido por el sensor, un coeficiente ^cR representativo de la sensibilidad a la insulina del paciente.

2. Sistema según la reivindicación 1, que comprende además un dispositivo de inyección de insulina (103), en el que la unidad de procesamiento y de control (105) está configurada para controlar el dispositivo de inyección de insulina teniendo en cuenta el coeficiente CR.

3. Sistema según la reivindicación 2, en el que la unidad de procesamiento y de control (105) está configurada para predecir, a partir de un segundo modelo matemático (201), la evolución futura de la glucemia del paciente durante un periodo de predicción, y para controlar el dispositivo de inyección de insulina (103) teniendo en cuenta esta predicción.

4. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el primer modelo matemático es una función de ecuación

CR = fcR(Gr) = a x Grb c

donde a, b y c son parámetros específicos del paciente.

5. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la unidad de procesamiento y de control (105) está configurada para aplicar una etapa de calibración automática del primer modelo fcR teniendo en cuenta un histórico de la glucemia medido por el sensor (101), un histórico de insulina inyectada al paciente y un histórico de ingesta de glucosa por parte del paciente durante un período de observación pasado.

6. Sistema según la reivindicación 5, en el que la unidad de procesamiento y de control (105) está configurada para, durante la etapa de calibración automática, medir una pluralidad de valores del coeficiente real de sensibilidad a la insulina CRr del paciente durante una pluralidad de eventos de medición comprendidos dentro del período de observación pasado.

7. Sistema según la reivindicación 6, en el que cada evento de medición corresponde a un intervalo temporal continuo desde un instante inicial tinit hasta un instante final tfinal, que responden a los siguientes criterios:

- un bolo de corrección, es decir una dosis de insulina, se administró al paciente después del inicio de la fase de hiperglucemia y antes del instante tinit, para limitar la duración de la fase de hiperglucemia;

- no se ha producido ninguna ingesta de glucosa por parte del paciente entre el isntante tinit - Tj y el instante tfinal, donde Tj es un tiempo de ayuno predeterminado.

8. Sistema según la reivindicación 6 o 7, en el que la unidad de procesamiento y de control (105) está configurada para, durante la etapa de calibración automática, determinar el primer modelo matemático fcR por regresión a partir de dicha pluralidad de valores del coeficiente real de sensibilidad a la insulina CRr.

9. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 8, en el que la unidad de procesamiento y de control (105) está configurada para, durante una fase inicial Tpop de uso del sistema que precede a la etapa de calibración automática del primer modelo, utilizar un modelo matemático genérico fcR-pop no personalizado para calcular el coeficiente CR.

10. Sistema según la reivindicación 9, en el que la unidad de procesamiento y de control (105) está configurada para, durante una fase intermedia de Thyb de utilización del sistema, después de la fase inicial Tpop y antes de la etapa de calibración automática del primer modelo, utilizar un modelo matemático parcialmente personalizado fcR-hyb para calcular el coeficiente CR.

11. Sistema según la reivindicación 10, en el que el modelo matemático parcialmente personalizado está definido por la ecuación:

fcR-hyb(Gr) = k x fcR-pop(Gr)

1^ _ TDDmoy

alxBW

12. Sistema según una cualquiera de las reivindicaciones 5 a 11, en el que la unidad de procesamiento y de control (105) está configurada para, después de la etapa de calibración automática del primer modelo fCR, aplicar una pluralidad de etapas sucesivas de recalibración del primer modelo para tener en cuenta los nuevos datos de la glucemia medidos por el sensor (101), de la insulina inyectada al paciente y de la ingesta de glucosa por parte del paciente.