KR102556582B1

KR102556582B1 - 환자의 혈당치 조절용 자동화 시스템

Info

Publication number: KR102556582B1
Application number: KR1020207004320A
Authority: KR
Inventors: 엘레오노르 마에바 도론; 실뱅 레이첼; 피에르 잘론
Original assignee: 꼼미사리아 아 레네르지 아토미끄 에뜨 옥스 에너지스 앨터네이티브즈
Priority date: 2017-07-21
Filing date: 2018-07-13
Publication date: 2023-07-17
Also published as: US11433184B2; JP7340513B2; JP2020527085A; KR20200034742A; CA3070296A1; FR3069165A1; US20200197606A1; MX2020000603A; EP3655968A1; WO2019016452A1

Abstract

본 발명은 환자의 혈당 조절을 위한 자동화 시스템에 관한 것으로, 이 시스템은 혈당 센서(101); 인슐린 주사 장치(103); 및 처리 및 제어 유닛(105)을 포함하고, 상기 처리 및 제어 유닛(105)은 a) 과거의 관찰 기간 동안 상기 센서(101)에 의해 측정된 혈당을 고려하여, 상기 환자의 혈당의 변동을 예측할 수 있는 생리학적 모델의 자동화된 보정 단계를 구현하고; b) 상기 보정 단계의 종료시, 상기 모델로부터 추정된 상기 혈당과 상기 과거의 관찰 기간 동안 상기 센서에 의해 측정된 실제 혈당 사이의 오차를 나타내는 적어도 하나의 수치 지표를 계산하고; c) 상기 적어도 하나의 수치 지표의 값을 고려하여, 예측 기간의 지속 시간을 결정하고, 상기 생리학적 모델로부터 향후 상기 예측 기간 동안 상기 환자의 혈당의 향후 변동을 추정하고, 상기 예측을 고려하여 상기 인슐린 주사 장치(103)를 제어할 수 있다.

Description

환자의 혈당치 조절용 자동화 시스템

본 특허 출원은 본원에 참조된 프랑스 특허 출원 제FR17/56960 호를 우선권으로 주장한다.

본 출원은 인공 췌장이라고도 하는, 자동화된 혈당 조절 시스템의 분야에 관한 것이다.

인공 췌장은 혈당 이력, 식사 이력, 인슐린 주사 이력에 기초하여 당뇨병 환자의 인슐린 섭취를 자동으로 조절할 수 있는 시스템이다.

전달된 인슐린 용량을 조절할 때 환자의 신체에 의한 인슐린의 흡수 및 환자의 혈당에 미치는 영향을 설명하는 생리학적 모델로부터 얻은, 환자의 향후 혈당 변동에 대한 예측을 고려하는, MPC-타입 조절 시스템 또는 모델 기반 예측 조절 시스템이 본 명세서에서 더 구체적으로 고려된다.

모델 기반 예측 조절 인공 췌장의 성능을 개선할 수 있고, 특히 환자의 향후 혈당 예측의 품질을 개선할 수 있고, 더 나은 관련성을 가지고 인슐린 섭취를 조절할 수 있고, 환자를 고혈당 또는 저혈당 상황에 빠뜨릴 위험을 제한할 수 있는 것이 바람직하다.

따라서, 본 실시 예는 환자의 혈당 조절을 위한 자동화 시스템을 제공하고, 이 시스템은: 혈당 센서; 인슐린 주사 장치; 및 처리 및 제어 유닛을 포함하고, 상기 처리 및 제어 유닛은, a) 과거의 관찰 기간 동안 상기 센서에 의해 측정된 혈당을 고려하여, 상기 환자의 혈당의 변동을 예측할 수 있는 생리학적 모델의 자동화된 보정 단계를 구현하고; b) 상기 보정 단계의 종료시, 상기 모델로부터 추정된 상기 혈당과 상기 과거의 관찰 기간 동안 상기 센서에 의해 측정된 실제 혈당 사이의 오차를 나타내는 적어도 하나의 수치 지표를 계산하고; c) 상기 적어도 하나의 수치 지표의 값을 고려하여, 예측 기간의 지속 시간을 결정하고 - 상기 예측 기간의 지속 시간은 상기 모델로부터 추정된 상기 혈당과 상기 과거 관찰 기간 동안 상기 센서에 의해 측정된 상기 실제 혈당 사이의 오차가 현저하면 더 짧아지도록 선택되고, 반대에는 더 길어지도록 선택됨 -; 및 d) 상기 생리학적 모델로부터, 향후 상기 예측 기간 동안 상기 환자의 혈당의 향후 변동을 예측하고, 상기 예측을 고려하여 상기 인슐린 주사 장치를 조절할 수 있다.

일 실시 예에 따르면, 상기 적어도 하나의 수치 지표는 상기 모델로부터 추정된 상기 혈당과 상기 과거 관찰 기간 동안 상기 센서에 의해 측정된 상기 실제 혈당 간의 표준 편차를 포함한다.

일 실시 예에 따르면, 적어도 하나의 수치 지표는 상기 센서에 의해 측정된 상기 실제 혈당과 임의의 시간에 상기 모델에 의해 추정된 상기 혈당 간의 차이를 포함한다.

일 실시 예에 따르면, 상기 적어도 하나의 수치 지표는 상기 센서에 의해 측정된 싱기 실제 혈당의 도함수와 임의의 시간에 상기 모델에 의해 추정된 상기 혈당의 도함수 사이의 차이를 포함한다.

일 실시 예에 따르면, 상기 처리 및 제어 유닛은 단계 c)에서, 상기 적어도 하나의 수치 지표의 값을 제1 임계 값과 비교하고, 상기 비교 결과에 따라 복수의 미리 정의된 지속 시간 중에서 상기 예측 기간의 지속 시간을 선택하도록 구성된다.

일 실시 예에 따르면, 상기 처리 및 제어 유닛은 더욱 단계 b) 후에, 상기 적어도 하나의 수치 지표의 값에 기초하여, 상기 모델이 상기 인슐린 주사 장치의 제어를 위한 기초로서 사용하기에 충분히 신뢰할 수 있는지 여부를 결정하고, 반대의 경우 상기 모델로부터 수행된 상기 예측을 고려하지 않고, 대체 방법에 따라 상기 인슐린 주사 장치를 제어할 수 있다.

일 실시 예에 따르면, 상기 처리 및 제어 유닛은, 상기 모델이 충분히 신뢰할 수 있는지를 결정하기 위해, 적어도 하나의 수치 지표의 값을 제2 임계 값과 비교하도록 구성된다.

일 실시 예에 따르면, 상기 처리 및 제어 유닛은 상기 환자에 대해 측정된 과거 데이터로부터 상기 제2 임계 값을 결정하고 자동으로 조절하여, 상기 인슐린 주사 장치의 제어가 상기 시간의 적어도 소정 퍼센트 동안 상기 모델에 의한 상기 예측에 기초하도록 한다.

일 실시 예에 따르면, 상기 대체 방법은 단순화된 생리학적 모델에 기초하는 예측 제어 방법이다.

일 실시 예에 따르면, 상기 대체 방법은 상기 환자에게 처방된 기준 기저율에 대응하는 미리 프로그램된 인슐린 용량을 전달하도록 상기 인슐린 주사 장치를 제어하는 단계를 포함한다.

일 실시 예에 따르면, 상기 대체 방법은 상기 센서에 의해 측정된 상기 현재 혈당 수준 및/또는 상기 센서에 의해 측정된 상기 혈액의 변이 속도에 따라 상기 처리 및 제어 유닛에 의해 결정된 인슐린 용량을 전달하도록 상기 인슐린 주사 장치를 제어하는 단계를 포함한다.

전술한 특징 및 다른 특징 및 장점은 첨부 도면과 관련하여 이하의 특정 실시 예의 비제한적인 설명에서 상세히 논의될 것이다.
도 1은 환자의 혈당을 조절하기 위한 자동화 시스템의 실시 예를 블록 형태로 나타낸 개략도이다.
도 2는 환자의 향후 혈당 변동을 예측하기 위해 도 1의 시스템에서 사용되는 생리학적 모델의 간략화된 표현도이다.
도 3은 도 1의 시스템에 의해 구현될 수 있는 자동화 인슐린 조절 방법의 예를 나타내는 도면이다.
도 4는 도 1의 시스템에 의해 구현되는 자동화된 혈당 조절 방법의 실시 예를 더 상세히 설명하는 도면이다.

동일한 요소는 다른 도면에서 동일한 참조 번호로 표시되었다. 명확성을 위해, 설명된 실시 예들의 이해에 유용한 요소들만이 도시되고 상세하게 도시되어 있다. 특히, 기재된 조절 시스템의 혈당 측정 장치 및 인슐린 주사 장치는 상세히 설명하지 않았으며, 기재된 실시 예들은 공지된 혈당 측정 및 인슐린 주사 장치의 전부 또는 일부와 호환 가능하다. 또한, 설명된 조절 시스템의 처리 및 제어 유닛의 하드웨어 구현은 상세히 설명하지 않았으며, 이러한 처리 및 제어 유닛의 형성은 당업자의 능력 내에서 본 개시의 기능적인 표시에 기초한다.

도 1은 환자의 혈당 조절을 위한 자동화 시스템의 실시 예를 블록 형태로 나타낸 개략도이다.

도 1의 시스템은 환자의 혈당을 측정할 수 있는 센서(101)(CG)를 포함한다. 정상 작동에서, 센서(101)는 예를 들어, 복부 수준에서 환자의 신체 상에 또는 환자의 신체 내에 영구적으로 위치될 수 있다. 센서(101)는 예를 들어, CGM 형 ("연속적 포도당 모니터링") 센서, 즉 환자의 혈당을 연속적으로 측정 (예를 들어, 적어도 5 분마다 1회)할 수 있는 센서이다. 센서(101)는 예를 들어 피하 혈당 센서이다.

도 1의 시스템은 인슐린 주사 장치(103)(PMP), 예를 들어 피하 주사 장치를 추가로 포함한다. 장치(103)는 예를 들어, 환자의 피부 아래에 이식된 주사 바늘에 연결된 인슐린 저장소를 포함하는 인슐린 펌프 타입의 자동 주사 장치이고, 펌프는 결정된 시간에 결정된 인슐린 용량을 자동 주사하도록 전기적으로 제어될 수 있다. 정상 작동에서, 주사 장치(103)는 예를 들어 복부 수준에서, 환자의 신체 내 또는 신체 상에 영구적으로 위치될 수 있다.

도 1의 시스템은 한 쪽에서는 예를 들어, 와이어 링크 또는 무선(무선) 링크에 의해 혈당 센서(101)에 연결되고, 다른 쪽에서는 예를 들어, 유선 또는 무선 링크에 의해, 주사 장치(103)에 연결된 처리 및 제어 유닛(105)(CTRL)을 더 포함한다. 작동시, 처리 및 제어 유닛(105)은 센서(101)에 의해 측정된 환자의 혈당에 대한 데이터를 수신할 수 있고, 결정된 시간에 환자에게 결정된 인슐린 용량을 주사하도록 주사 장치(103)를 전기적으로 제어할 수 있다. 이 예에서, 처리 및 제어 유닛(105)은 환자에 의해 섭취된 포도당 양의 시간 변화를 나타내는 데이터 cho(t)를 상세하게는 아니지만, 사용자 인터페이스를 통해 추가로 수신할 수 있다. 사용자 인터페이스는 또한 혈당 조절을 완화시킬 수 있는 추가 정보, 예를 들어 환자의 신체 활동이나 스트레스에 관한 정보, 또는 그 외 환자의 신진 대사에 관한 정보, 또는 환자가 섭취하는 음식의 유형 (예를 들어, 지방성 여부)를 입력할 수 있도록 제공된다.

처리 및 제어 유닛(105)은 특히 센서(101)에 의해 측정된 혈당의 이력, 장치(103)에 의해 주입된 인슐린의 이력, 및 환자의 포도당 섭취의 이력을 고려하여 환자에게 주사될 인슐린 용량을 결정할 수 있다. 이를 달성하기 위해, 처리 및 제어 유닛(105)은 예를 들어 마이크로 프로세서를 포함하는 디지털 계산 회로 (설명하지 않음)를 포함한다. 처리 및 제어 유닛(105)은 예를 들어, 밤 낮 내내 환자가 휴대하는 모바일 장치, 예를 들어 이하에 설명된 유형의 조절 방법을 구현하도록 구성된 스마트폰 유형의 장치이다.

도 1의 실시 예에서, 처리 및 제어 유닛(105)은 시간에 따른 환자의 향후 혈당 변동 예측을 고려하여 환자에게 전달될 인슐린의 양을 결정할 수 있다. 보다 구체적으로, 처리 및 제어 유닛(105)은 주사된 인슐린 이력 및 섭취된 혈당 이력 (및 상기 언급된 가능한 추가 정보)에 기초하여, 및 환자의 신체에 의한 인슐린의 흡수 및 혈당에 미치는 영향을 설명하는 생리학적 모델에 기초하여, 예를 들어, 1 내지 10 시간인, 향후 일정 기간에 걸쳐, 시간 경과에 따라 환자의 혈당의 예상되는 변동을 나타내는 곡선을 결정할 수 있다. 이 곡선을 고려하여, 처리 및 제어 유닛(105)은 향후 예측 기간 동안 환자에게 주입되어야 하는 인슐린 용량을 결정하여, 특히 고혈당증 또는 저혈당증의 위험을 제한하기 위해서, (생리학적 모델에 기초하여 추정된 혈당과 대조하여) 환자의 실제 혈당이 허용 가능한 범위 내에 유지되게 한다. 이러한 작동 모드에서, 이후에 더 상세히 설명되는 바와 같이, 센서(101)에 의해 측정된 실제 혈당에 대한 데이터는 주로 생리학적 모델의 보정을 위해 사용된다.

도 2는 환자의 향후 혈당 변동을 예측하기 위해 도 1의 시스템에서 사용되는 MPC 생리학적 모델의 단순화된 표현도이다. 도 2에서, 모델은 다음을 포함하는 프로세싱 블록의 형태로 도시된다:

환자에게 주사된 인슐린 양의 시간 t에 따른 변동을 나타내는 신호 i(t)를 갖는 입력 e1;

환자에 의해 섭취된 포도당 양의 시간 t에 따른 변동을 나타내는 신호 cho(t)를 갖는 입력 e2; 및

시간 t에 따른 환자의 혈당의 변동을 나타내는 신호 G(t)를 전달하는 출력.

MPC 생리학적 모델은 예를 들어, 입력 변수 i(t)와 cho(t) 및 출력 변수 G(t) 이외에, 시간에 따라 변하는 환자의 생리학적 변수에 대응하는 복수의 상태 변수를 포함하는 구획 모델이다. 상태 변수 및 출력 변수 G(t)의 시간 변화는 MPC 블록의 입력 p1에 적용된 벡터 [PARAM]에 의해 도 2에 도시된 복수의 파라미터를 포함하는 미분 방정식 시스템에 의해 지배된다. 생리학적 모델의 응답은 MPC 블록의 입력 p2에 적용된 벡터 [INIT]에 의해 도 2에 나타낸, 상태 변수에 할당된 초기 상태 또는 초기 값에 의해 추가로 조절된다.

예로서, 도 1의 시스템에서 사용된 MPC 생리학적 모델은 로만 호보카 등의 "제1 형 당뇨병 환자의 포도당 농도에 대한 비선형 모델 예측 제어" (Physiol Meas. 2004; 25:905-920)로 표제된 논문 및 로만 호보카 등의 "IVGTT 중 분할 포도당 분포/수송, 처리 및 내생 생산" (Am J Physiol Endocrinol Metab 282: E992-E1007, 2002)으로 표제된 논문에 기재된 소위 호보카 모델로 불리는 모델이다. 보다 일반적으로, 환자의 신체에 의한 인슐린의 흡수 및 환자의 혈당에 미치는 영향을 설명하는 다른 생리학적 모델은, 예를 들어, 시아라 달라 만 등의 "경구 포도당 흡수의 시스템 모델: 골드 표준 데이터에 대한 검증" (바이오 메디컬 엔지니어링에 관한 IEEE 트랜잭션, 제53권, 제12호, 2006년 12월)으로 표제된 논문에 기재된, 코벨리의 모델로 불리는 모델이 사용될 수 있다.

벡터 [PARAM]의 파라미터 중 일부는 임의의 환자에 대해 일정한 것으로 간주될 수 있다. 그러나 이후에 시간 의존적 파라미터라 불리는 다른 파라미터는 시간에 따라 변할 수 있다. 시스템의 특정 파라미터에 대한 이러한 변동성으로 인해 실제로 모델의 예측이 관련성을 유지하는 것을 확실히 하기 위해서, 사용된 모델을 예를 들어 1-20 분마다 (예: 5 분마다) 정기적으로 재보정해야 한다. 모델 개인화라고 하는 모델의 이러한 업데이트는 도 1의 시스템에 의해, 즉, 환자에 대한 시스템의 시간 의존적 파라미터를 물리적으로 측정하고 이를 처리 및 제어 유닛(105)에 전송할 필요 없이, 자동으로 수행될 수 있어야 한다.

도 3은 도 1의 시스템에 의해 구현될 수 있는 자동 포도당 조절 방법의 예를 도시한 도면이다.

이 방법은 예를 들어 1 내지 20 분마다 일정한 간격으로 반복될 수 있는 모델의 재보정 또는 업데이트 단계 301를 포함한다. 이 단계 동안, 처리 및 제어 유닛(105)은 장치(103)에 의해 효과적으로 주사된 인슐린에 대한 데이터 및 교정 단계 이전인, 지속 시간 △T의 과거 측정 기간, 예를 들어, 1 내지 10 시간의 기간 동안 센서(101)에 의해 측정된 실제 혈당에 대한 데이터를 고려하여 모델의 시간 의존적 파라미터의 재추정 방법을 구현한다. 보다 구체적으로, 교정 단계 동안, 처리 및 제어 유닛(105)은 (이 기간 동안 가능한 포도당 섭취 및 인슐린 주사를 고려하여) 생리학적 모델을 기초로 과거 관찰 기간 동안 환자의 행동을 시뮬레이션하고 동일한 기간 동안 센서에 의해 측정된 실제 혈당 곡선을 모델로 평가된 혈당의 곡선과 비교한다. 그 후, 처리 및 제어 유닛(105)은 관찰 기간 동안 모델에 의해 추정된 혈당 곡선과 센서에 의해 측정된 실제 혈당 곡선 사이의 오차를 나타내는 양을 최소화하는 값의 세트를 검색하여 모델의 시간 의존적 파라미터를 찾는다. 예를 들어, 처리 및 제어 유닛은 관찰 기간 동안 모델에 의해 추정된 혈당 곡선과 센서에 의해 측정된 실제 혈당 곡선 사이의 영역을 나타내는 지표 m을 최소화하는 파라미터의 세트를 검색하고, 이 지표는 소위 추정 포도당과 실제 포도당 사이의 표준 편차라고 불리며, 예를 들어 다음과 같이 정의된다:

여기서 t는 불연속된 시간 변수이고, t₀-△T 과거 관측 단계의 시작 시간에 해당하고, t₀은 과거 관측 단계의 종료 시간에 해당하고 (예를 들어, 모델 교정 단계의 시작 시간에 해당), g는 기간 [t₀-△T, t₀] 동안 센서(101)에 의해 측정된 실제 혈당의 시간 변화 곡선이고,

는 기간 [t₀-△T, t₀] 동안 모델에 기초하여 추정된 혈당의 곡선이다. 일 변형으로서, 표준 편차의 계산을 위해, 변수 △T는 과거 관측 기간 동안 수행된 측정 회수로 대체될 수 있다. 이 단계 동안 사용된 최적의 파라미터 검색 알고리즘은 본 출원에서 설명되지 않으며, 설명된 실시 예는 비용 함수의 최소화에 의해 파라미터 최적화의 문제점을 해결하기 위해 다양한 분야에서 사용되는 일반적인 알고리즘과 호환 가능하다.

단계 301 동안, 모델의 시간 의존적 파라미터에 부가하여, 처리 및 제어 유닛(105)은 모델의 상태 변수의 초기 상태 (시간 t₀-△T에서의 상태)의 벡터 [INIT]를 정의하여, 모델로부터 환자의 행동을 시뮬레이션할 수 있다는 것에 주목해야 한다. 모델의 상태 변수의 초기 상태를 정의하기 위해, 첫 번째 가능성은 모델 교정을 기반으로 하는 관찰 기간 [t₀-△T, t₀] 이전의 기간에, 환자가 일정한 주입 인슐린의 흐름과 포도당 식이 섭취가 없는 정지 상태에 있다고 가정하는 것을 포함한다. 이 가정 하에서, 미분 방정식 시스템의 모든 도함수는 초기 시간 t₀-△T에 0으로 간주될 수 있다. 시스템의 상태 변수의 시간 t0-△T에서의 값은 분석적으로 계산될 수 있다. 초기화를 개선하기 위해, 또 다른 가능성은 시간 t₀-△T에서 추정된 혈당에 대한 제한을 센서에 의해 측정된 실제 혈당과 동일하게 하면서 이전과 동일한 가정을 하는 것을 포함한다. 초기화를 더 향상시키기 위해, 다른 가능성은 모델의 시간 의존적 파라미터와 같이, 모델의 상태 변수의 초기 상태를 랜덤 변수로 고려하는 것이다. 그 후, 상태 변수의 초기 상태는 모델의 시간 의존적 파라미터와 동일한 방식으로 결정된다. 즉, 처리 및 제어 유닛(105)은 초기 상태 [INIT]의 값 세트를 검색하고 결과적으로 모델에 의해 추정된 혈당 곡선과 과거 관찰 기간 동안 실제 혈당 곡선 사이의 오차를 나타내는 수량을 최소화할 수 있다.

도 3의 방법은 단계 301 후에, 처리 및 제어 유닛(105)에 의해, 예를 들어, 1 내지 10 시간의 범위에서, 단계 301에서 업데이트되고 환자에게 주사된 인슐린의 이력 및 환자가 섭취한 포도당의 이력을 고려한 생리학적 모델에 기초하여, 지속 시간(T_pred)인 향후 예측 기간 [t0, t₀ + T_pred] 동안, 예를 들어, 1 내지 10 시간의 범위내에서, 환자의 혈당의 시간 변화를 예측하는 단계 303를 더 포함한다.

도 3의 방법은 단계 303 후에, 처리 및 제어 유닛(105)에 의해, 단계 303에서 예측된 향후 혈당 곡선을 고려하여, 향후 예측 기간 [t0, t₀ + T_pred] 동안 환자에게 주사되는 인슐린 용량을 결정하는 단계 305를 더 포함한다. 이 단계의 종료시, 처리 및 제어 유닛(105)은 예측 기간 [t0, t₀ + T_pred] 동안 결정된 용량을 전달하도록 주입 장치(103)를 프로그램할 수 있다.

혈당을 예측하는 단계 303 및 전달될 향후의 인슐린 용량의 결정 단계 305는 예를 들어 환자에 의해 통지된 각각의 새로운 포도당 섭취시, 및/또는 주사 장치(103)에 의한 인슐린 용량의 각각의 새로운 투여시, 생리학적 모델의 업데이트마다 반복될 수 있다 (즉, 단계 301의 각 반복).

상기 언급된 방법에서, 환자의 혈당의 향후 변동 예측 기간의 지속 시간(T_pred)은 조절 시스템의 성능을 조절하는 중요한 파라미터이다. 조절하고자 하는 시스템에 비교적 느린 역학이 주어지면, 예측 시간(T_pred)이 예를 들어, 4 시간 또는 그 이상으로 비교적 길게 하여, 환자의 인슐린 요구를 최상으로 예측 및 추정할 수 있는 것이 바람직할 것이다. 그러나 실제로 모델의 결함은 고려된 예측 범위를 제한하는 영향력을 사용했다.

일 실시 예의 양태에 따르면, 처리 및 제어 유닛(105)은 생리 학적 모델의 각각의 업데이트 후에(단계 301), 업데이트된 모델의 신뢰도를 나타내는 하나 또는 복수의 수치 지표를 계산하고, 이 지표에 따라 예측 시간(T_pred) 동안 추정을 조절할 수 있다. 보다 구체적으로, 업데이트된 모델이 신뢰할 수 있는 것으로 간주되면, 예측 지속 시간(T_pred)은 상대적으로 길게 선택될 것이고, 모델이 신뢰할 수 없는 것으로 간주되면, 예측 지속 시간(T_pred)은 비교적 짧게 선택될 것이다. 예측 시간(T_pred)이 고정된 시스템과 비교할 때, 이러한 작동 모드의 장점은 환자의 향후 혈당 추정의 품질을 개선하여 인슐린 섭취를 보다 적절하게 제어할 수 있다는 데에 있다.

도 4는 도 1의 시스템에 의해 구현된 자동 혈당 조절 방법의 예를 더 상세히 도시하는 도면이며, 예측 지속 시간(T_pred)은 생리학적 모델의 신뢰도의 추정치에 따라 조절된다.

이 방법은 도 3의 예에서와 동일한 단계들 301, 303 및 305을 포함한다. 그러나, 도 4의 방법은 생리학적 모델의 업데이트 단계 301 후에 그리고 환자의 향후 혈당 예측의 단계 303 및 혈당 예측에 기초한 인슐린 전달 제어 단계 305를 구현하기 전에, 업데이트된 모델의 신뢰성의 하나 또는 복수의 수치 지표의 계산 단계 411, 및 단계 411에서 계산된 신뢰 지표에 따라 예측 시간(T_pred)의 조절 단계 413를 포함한다.

단계 411 동안, 처리 및 제어 유닛(105)은 단계 301에서 업데이트된 모델의 신뢰성을 나타내는 하나 또는 복수의 수치 지표를 계산한다. 예를 들어, 처리 및 제어 유닛은 3개의 수치 신뢰 지표 MM, GD 및 SD를 계산한다. 지표 MM은 업데이트된 모델로부터 추정된 혈당과 과거의 관찰 기간, 예를 들어 시간 t₀ 이전 1 내지 10 시간의 기간, 예를 들어, 기간 [t₀-△T, t₀] 동안 센서(101)에 의해 측정된 실제 혈당의 곡선 사이의 표준 편차에 해당한다. 지표 GD는 센서(101)에 의해 측정된 실제 혈당과 주어진 시간, 예를 들어 시간 t₀에서 업데이트된 모델에 의해 추정된 혈당 간의 차이에 대응하고, 지표 SD는 센서(101)에 의해 측정된 실제 혈당의 기울기 또는 도함수와 임의의 시간, 예를 들어 시간 t₀에서 업데이트된 모델에 의해 추정된 혈당의 기울기 또는 도함수의 차이에 대응한다.

단계 413 동안, 처리 및 제어 유닛은 단계 411에서 계산된 수치 신뢰성 지표(들)에 기초하여 단계 303의 구현에 사용될 예측 시간(T_pred)을 결정한다. 예로서, 예측 시간(T_pred)은 단계 411에서 계산된 수치 신뢰도 지표의 값에 따라, n개의 미리 정의된 값 D1, ..., Dn 중에서 선택되고, n은 2 이상의 정수이다. 예를 들어, 단계 411에서 계산된 m개의 신뢰도 지표들(Ij) 각각에 대해, j는 1에서 m까지 변하는 정수이고, m은 1 이상의 정수이며, 지표의 값은 증가하는 값을 갖는 n개의 사전 정의된 임계치 SI_j1, ..., SI_jn의 세트와 비교된다. 그 후 처리 및 제어 유닛(105)은 단계 411에서 계산된 m개의 지표(I_j) 각각에 대해, 지표(I_j)의 값이 임계치(SIjk)보다 작도록 가장 작은 임계치 인덱스(k)를 검색한다. 예측 범위(T_pred)는 지속 시간(Dk)과 동일하도록 선택된다. 따라서, 예측 기간의 지속 시간(T_pred)은 모델로부터 추정된 혈당과 과거의 관측 기간 동안 센서에 의해 측정된 실제 혈당 간의 오차가 심각할 때 더 짧아지도록 선택되고, 또한 그 반대일 수 있다. 다시 말해서, 예측 기간의 지속 시간(T_pred)은 모델로부터 추정된 혈당과 과거의 관측 기간 동안 센서에 의해 측정된 실제 혈당 간의 오차의 감소 함수이며, 여기서 감소 함수는 연속적으로 또는 단계적으로 감소할 수 있는 기능을 의미한다. 보다 일반적으로, 원하는 목적에 따라, 단계 411에서 계산된 신뢰도 지표에 기초하여 예측 지속 시간(T_pred)을 결정할 수 있는 다른 기능 및/또는 결정 규칙이 구현될 수 있다.

단계 413 이후에, 단계 303 및 305는 전술한 것과 유사하게 구현될 수 있다.

특정 경우에, 단계 301에서 업데이트된 생리학적 모델의 신뢰성이 너무 낮아서 환자의 혈당을 조절하기 위해 모델의 사용을 중단하는 것이 바람직할 수 있다.

도 4의 예에서, 조절 시스템의 제어 및 처리 유닛(105)은 생리학적 모델의 각각의 업데이트 또는 재교정 (단계 301) 후에, 단계 411에서 계산된 신뢰성 지표에 기초하여 업데이트된 모델이 환자의 혈당을 조절하는 데 사용하기에 충분히 신뢰할 수 있는지를 결정할 수 있다.

보다 구체적으로, 도 4의 방법은 단계 411와 단계 413 사이에서, 단계 301에서 업데이트된 모델의 신뢰도를 검증하는 단계 451를 포함한다. 예로서, 단계 411에서 계산된 지표의 값이 사전 정의된 임계 값보다 작을 때 처리 및 제어 유닛(105)에 의해 모델의 신뢰도는 충분하고, 반대의 경우 불충분한 것으로 간주될 수 있다. 예를 들어, 상기 정의된 표기법을 취하여, 단계 411에서 계산된 m개의 신뢰도 지표(I_j) 각각에 대해 지표의 값이 대응하는 임계 값(SI_jn)보다 작을 때 처리 및 제어 유닛(105)에 의해 모델의 신뢰성이 충분하고, 적어도 하나의 지표 Ij에 대해, 지표의 값이 대응하는 임계치 SI_jn보다 큰 경우에는 불충분한 것으로 간주될 수 있다. 보다 일반적으로, 단계 301에서 재교정된 생리학적 모델이 충분히 신뢰할 수 있는지를 결정하기 위해 단계 451에서 임의의 다른 품질 기준 또는 임의의 다른 품질 기준의 조합이 사용될 수 있다.

단계 451 (O)에서 생리학적 모델이 충분히 신뢰할 수 있는 것으로 간주되면, 단계 413, 303 및 305는 이전에 설명된 것과 유사하게 구현될 수 있는데, 즉 처리 및 제어 유닛(105)은 모델의 신뢰도에 따라 예측 범위(T_pred)를 조절함으로써, 환자에게 인슐린의 투여를 조절하기 위해 생리학적으로 이루어진 예측을 계속 수행할 수 있다.

단계 451 (N)에서 생리 학적 모델이 충분히 신뢰할 수 없는 것으로 간주되면, 처리 및 제어 유닛(105)은 환자에게 인슐린의 전달을 조절하도록 이 모델의 사용을 중지하고 단계 453에서 대체 조절 방법을 구현한다.

예를 들어, 단계 453에서, 처리 및 제어 유닛(105)은 단순화된 생리학적 모델, 예를 들어, 초기 모델과 비교하여 적은 수의 상태 변수 및 다수의 파라미터를 포함하는 구획 모델을 사용하여 환자의 혈당의 변동을 예측하고, 이에 따라 인슐린 주사를 조절할 수 있다.

변형으로서, 단계 453에서, 처리 및 제어 유닛(105)은 예측 제어의 구현을 중지하는데, 즉, 환자의 향후 혈당을 예측하고 이에 따라 인슐린 주사를 조절하기 위해 생리학적 모델의 사용을 중지한다. 이 경우, 처리 및 제어 유닛(105)은 예를 들어, 환자에게 처방된 기준 기저율에 대응하는, 미리 프로그램된 인슐린 용량을 전달하도록 인슐린 주사 장치(103)를 제어한다. 일 변형으로서, 처리 및 제어 유닛(105)은 센서(101)에 의해 측정된 현재 혈당치 또는 지난 기간 동안의 혈당 변동 속도 (또는 기울기)와 같은 다양한 관찰된 파라미터에 따라, 환자에게 전달될 인슐린 용량을 결정하기 위해 결정 매트릭스 유형의 알고리즘을 사용한다 .

이러한 대체 방법은 예를 들어 미리 정해진 기간 동안 사용될 수 있다. 이 기간의 종료시, 주 생리학적 모델의 교정 단계 단계 301, 주 생리학적 모델의 신뢰성 지표(들)의 계산 단계 411, 및 주 생리학적 모델의 품질 추정 단계 451는, 주요 생리학적 모델의 품질이 충분한 것으로 간주되는 경우, 환자에게 인슐린의 전달을 조절하기 위해 메인 모델의 사용을 재활성화하도록 반복된다.

예를 들어, 단계 451에서 주 생리학적 모델이 충분히 사용하기에 신뢰할 만한지를 결정하기 위해 사용되는 임계 값은 주요 생리학적 모델을 기준으로, 조절 시스템이 시간의 적어도 특정 백분율 P 동안, 예를 들어, 최소 시간의 70% 동안, 작동할 확률을 최대화하도록 선택된다.

단계 451 및 413에서 사용된 임계 값은 예를 들어 복수의 환자의 샘플에 대해 측정된 과거 데이터의 분석에 기초하여 결정된다. 예를 들어, 조절 알고리즘은 테스트 벤치 상의 복수의 환자에 대해 반복되고, 각 환자에 대해, 생리학적 모델의 각각의 업데이트에서, 예측 시간(T_pred)의 n개의 가능한 값 D1, ..., Dn 각각에 대해, 업데이트된 모델로부터 추정된 혈당과 센서(101)에 의해 측정된 실제 혈당의 곡선 사이의 예측 시간(T_pred) 동안의 표준 편차가 계산될 수 있다. 모델이 업데이트될 때마다, 업데이트된 모델 I₁, ..., I_m의 m개의 신뢰도 지표가 더 계산된다. 따라서, 모델의 각 업데이트시, 상기 정의된 바와 같은 모델의 신뢰도 지표에 대응하는 m개의 값 세트 및 n개의 고려된 예측 지속 시간 D1.., Dn 동안 모델의 신뢰도의 효과적인 측정에 대응하는 n개의 값 세트가 이용 가능하다. 모델의 신뢰도 지표와 유효 신뢰도 측정치 사이의 상관 관계에 대한 연구는 모델의 각 업데이트 후에 예측 기간의 지속 시간을 선택하는 단계 413 및/또는 대체 조절 방법으로 전환하는 것이 적절한지 여부를 결정하는 단계 451에서 사용될 임계 값을 결정할 수 있게 한다. 상기 언급된 신뢰도 지표 및 효과적인 신뢰도 측정치에 기초한 임계 값의 결정은 완전히 또는 부분적으로 자동화될 수 있다.

일 변형으로서, 단계 451 및 413에서 사용된 임계 값은 방금 설명한 것과 유사하지만 시스템을 사용하여 환자에 대해 측정된 과거 데이터에 기초하여 결정되며, 이는 조절 시스템의 작동을 개인화할 수 있게 한다. 이 경우, 처리 및 제어 유닛(105)은 임계 값의 마지막 업데이트 이후 환자에 대해 측정된 새로운 데이터를 고려하여 단계 413 및/또는 단계 451에서 사용된 임계 값을 정기적으로 재계산하도록 구성될 수 있다.

Claims

환자의 혈당 조절을 위한 자동화 시스템에 있어서,
혈당 센서(101);
인슐린 주사 장치(103); 및
처리 및 제어 유닛(105),
을 포함하고, 상기 처리 및 제어 유닛(105)은,
a) 과거의 관찰 기간 동안 상기 센서(101)에 의해 측정된 혈당을 고려하여, 상기 환자의 혈당의 전개를 예측할 수 있는 생리학적 모델의 자동화된 보정 단계를 구현할 수 있고;
b) 상기 보정 단계의 종료시, 상기 모델로부터 추정된 상기 혈당과, 상기 과거의 관찰 기간 동안 상기 센서에 의해 측정된 실제 혈당 사이의 오차를 나타내는 적어도 하나의 수치 지표를 계산할 수 있고;
c) 상기 적어도 하나의 수치 지표의 값을 고려하여, 예측 기간의 지속 시간을 결정할 수 있고 - 상기 예측 기간의 지속 시간은 상기 모델로부터 추정된 상기 혈당과 상기 과거 관찰 기간 동안 상기 센서에 의해 측정된 상기 실제 혈당 사이의 오차가 현저하면 더 짧아지도록 선택되고, 반대에는 더 길어지도록 선택됨 -; 및
d) 상기 생리학적 모델로부터, 향후 상기 예측 기간 동안 상기 환자의 혈당의 향후 전개를 예측하고, 상기 예측을 고려하여 상기 인슐린 주사 장치(103)를 제어할 수 있고,
상기 단계 a) 내지 단계 d)는 일정한 간격으로 반복되는, 시스템.
제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 수치 지표는 상기 모델로부터 추정된 상기 혈당과 상기 과거 관찰 기간 동안 상기 센서(101)에 의해 측정된 상기 실제 혈당 간의 표준 편차를 포함하는, 시스템.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 수치 지표는 상기 센서(101)에 의해 측정된 상기 실제 혈당과 임의의 시간에 상기 모델에 의해 추정된 상기 혈당 간의 차이를 포함하는, 시스템.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 적어도 하나의 수치 지표는 상기 센서(101)에 의해 측정된 상기 실제 혈당의 도함수와 임의의 시간에 상기 모델에 의해 추정된 상기 혈당의 도함수 사이의 차이를 포함하는, 시스템.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 처리 및 제어 유닛(105)은 단계 c)에서, 상기 적어도 하나의 수치 지표의 값을 제1 임계 값과 비교하고, 상기 비교 결과에 따라 복수의 미리 정의된 지속 시간 중에서 상기 예측 기간의 지속 시간을 선택하도록 구성되는, 시스템.
제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 처리 및 제어 유닛(105)은 단계 b) 후에, 상기 적어도 하나의 수치 지표의 값에 기초하여, 상기 모델이 상기 인슐린 주사 장치의 제어를 위한 기초로서 사용하기에 충분히 신뢰할 수 있는지 여부를 결정하고, 반대의 경우 상기 모델로부터 수행된 상기 예측을 고려하지 않고, 대체 방법에 따라 상기 인슐린 주사 장치(103)를 제어하는 것이 추가적으로 가능한, 시스템.
제6항 있어서, 상기 처리 및 제어 유닛(105)은, 상기 모델이 충분히 신뢰할 수 있는지를 결정하기 위해, 상기 적어도 하나의 수치 지표의 값을 제2 임계 값과 비교하도록 구성되는, 시스템.
제7항에 있어서, 상기 처리 및 제어 유닛(105)은 상기 환자에 대해 측정된 과거 데이터로부터 상기 제2 임계 값을 결정하고 자동으로 조절하는 것이 가능하여, 상기 인슐린 주사 장치(103)의 제어가 상기 시간의 적어도 소정 퍼센트 동안 상기 모델에 의한 상기 예측에 기초하도록 하는, 시스템.
제6항에 있어서, 상기 대체 방법은 단순화된 생리학적 모델에 기초하는 예측 제어 방법인, 시스템.
제6항에 있어서, 상기 대체 방법은, 상기 환자에게 처방된 기준 기저율에 대응하는 미리 프로그램된 인슐린 용량을 전달하도록 상기 인슐린 주사 장치(103)를 제어하는 것을 포함하는, 시스템.
제6항에 있어서, 상기 대체 방법은, 상기 센서(101)에 의해 측정된 현재 혈당 수준 및/또는 상기 센서(101)에 의해 측정된 상기 혈액의 변이 속도에 따라 상기 처리 및 제어 유닛(105)에 의해 결정된 인슐린 용량을 전달하도록 상기 인슐린 주사 장치(103)를 제어하는 것을 포함하는, 시스템.
제1항에 있어서,
상기 처리 및 제어 유닛(105)은 1 내지 20분마다 단계 a) 내지 단계 d)를 반복하도록 구성되고, 단계 c)에서 결정된 예측 기간의 지속 시간은 1 내지 10시간 사이에서 구성되는, 시스템.