JP2010523167A - インスリン注入を制御および監視するモデル予測の方法およびシステム - Google Patents

インスリン注入を制御および監視するモデル予測の方法およびシステム Download PDF

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Abstract

インスリン送達量または外因的なグルコース出現量のほか、内在的な生理的パラメータなどの変数からグルコースおよびインスリンの将来の動態を予測または推定するモデルの使用により、糖尿病管理システムを制御およびモニターするシステムおよび方法。モデル予測推定法をインスリンボーラス量の勧告法として用いて、既知の食事とともに投与された所与のインスリン送達プロファイルに対する食後グルコースの事前推定値を与えることでインスリン送達を最適化し、監視法として用いて、糖尿病管理システムの作動をモニターし、モデル予測制御器として用いて、使用者の体内へのインスリンの自動送達を最適化することで所望の血中グルコースプロファイルまたは濃度を達成することができる。本発明のオープンループ型、クローズドループ型、およびセミクローズドループ型の実施形態では、ミニマルモデル、血漿へのインスリンポンプ送達モデル、および食事出現速度モデルを含む、数学的代謝モデルを用いる。

Description

本発明は、全般に、モデル予測による制御および監視に関し、より具体的には、糖尿病管理システムの作動およびモニタリングにモデル予測戦略を適用する、改善された方法および装置に関する。
正常な健常者の膵臓は、血漿グルコースレベルの上昇に応答して、インスリンを産生し、これを血流中に放出する。膵臓中に存在するベータ細胞(β細胞)は、必要に応じてインスリンを産生し、これを血流中に分泌する。β細胞が無能化または死滅し、I型糖尿病(または、場合によって、β細胞が不十分量のインスリンを産生する場合は、II型糖尿病)として知られる状態となると、別の供給源から体内へとインスリンを供給しなければならない。
従来、インスリンは経口摂取できないので、注射器により注射されてきた。より近年では、特に、糖尿病患者用にインスリンを送達するために、注入ポンプ療法の使用が増加しつつある。例えば、体外式注入ポンプをベルト、ポケットなどに装着して皮下組織中に設置された注射針またはカニューレを伴う注入チューブを介して、インスリンを体内に送達する。1995年現在、米国内のI型糖尿病患者で注入ポンプ療法を用いていたのは、5%未満であった。より近年では、米国内で900,000名を超えるI型糖尿病患者の7%超が、注入ポンプ療法を用いている。また、注入ポンプを用いるI型糖尿病患者の割合は、毎年2%を超える絶対速度で増加しつつある。さらに、I型糖尿病患者数は、毎年3%以上の割合で増加しつつある。加えて、インスリンを用いるII型糖尿病患者もまた、注入ポンプを用いつつある。医師は、持続的な注入が糖尿病状態のより良好なコントロールを提供することを認めており、彼らもまた、患者に注入ポンプを処方することが増えつつある。
注入ポンプの機器およびシステムは、インスリンなどの処方薬を患者に送達または分注する使用に関する医療技術分野において比較的よく知られている。一形態において、こうした機器は、注入チューブおよび関連するカテーテルならびに注入セットを介する患者への投与に処方薬を送る注射器または容器を支持するように適応した、比較的小型のポンプの筐体を含む。プログラム化された制御により、注入ポンプを持続的または定期的な間隔で作動させることで、長時間にわたり、緻密に制御した上で正確に薬剤を送達することができる。こうした注入ポンプは、インスリンおよび他の薬剤を投与するのに用いられるが、例示的なポンプ構成は、参照により本明細書に組み込まれる、特許文献１〜５（米国特許第4,562,751号、同第4,678,408号、同第4,685,903号、同第5,080,653号、および同第5,097,122号）において示され、説明されている。
各身体には基礎インスリンが必要であり、これは、糖尿病個体の場合、一般に、注入ポンプを用いる継続的または持続的な形での、患者への基礎量のインスリンの投与により維持しうる。しかし、例えば、糖尿病個体が食事を摂取する場合など、糖尿病個体の体内に付加的な(すなわち、基礎レベルを超える)グルコースが生じる場合、付加的なグルコースに十分に相応する一方で、同時に、過剰なインスリンの注入を回避するように、投与すべきインスリンの量およびタイミングを決定しなければならない。通例では、食事を相殺するために、ボーラス量のインスリンが投与される(すなわち、食事用ボーラス)。食事の炭水化物含量に基づき、糖尿病患者が、予期される食事に対処するのに必要としうるインスリンの量を決定することは、糖尿病患者に通例のことである。
米国特許第4,562,751号明細書 米国特許第4,678,408号明細書 米国特許第4,685,903号明細書 米国特許第5,080,653号明細書 米国特許第5,097,122号明細書 米国特許出願公開第09/511,580号明細書、「GLUCOSE MONITOR CALIBRATION METHODS」、2000年2月23日 米国特許出願公開第09/334,996号明細書、「CHARACTERISTIC MONITOR WITH A CHARACTERISTIC METER AND METHOD OF USING THE SAME」、1999年6月17日 米国特許出願公開第09/395,530号明細書、「METHOD AND KIT FOR SUPPLYING A FLUID TO A SUBCUTANEOUS PLACEMENT SITE」、1999年9月14日 米国特許第5,391,250号明細書、「METHOD OF FABRICATING THIN FILM SENSORS」 米国特許出願公開第09/502,204号明細書、「IMPROVED ANALYTE SENSOR AND METHOD OF MAKING THE SAME」、2000年2月10日 米国特許第5,390,671号明細書 米国特許第5,482,473号明細書 米国特許第5,586,553号明細書、「TRANSCUTANEOUS SENSOR INSERTION SET」(国際公開第96/25088号パンフレット) 米国特許第5,299,571号明細書 米国特許第5,954,643号明細書、「INSERTION SET FOR A TRANSCUTANEOUS SENSOR」(国際公開第98/56293号パンフレット) 米国特許第5,951,521号明細書、「A SUBCUTANEOUS IMPLANTABLE SENSOR SET HAVING THE CAPABILITY TO REMOVE OR DELIVER FLUIDS TO AN INSERTION SITE」 米国特許出願公開第09/460,121号明細書、「INSERTION SET WITH MICROPIERCING MEMBERS AND METHODS OF USING THE SAME」、1999年12月13日 米国特許第5,497,772号明細書 米国特許第5,660,163号明細書 米国特許第5,791,344号明細書 米国特許第5,569,186号明細書 米国特許第6,011,984号明細書 国際公開第99/29230号パンフレット 米国特許出願公開第60/121,656号明細書、「TEST PLUG AND CABLE FOR A GLUCOSE MONITOR」1999年2月25日 米国特許出願公開第09/465,715号明細書、「TELEMETERED CHARACTERISTIC MONITOR SYSTEM AND METHOD OF USING THE SAME」、1999年12月17日(国際公開第00/19887号パンフレット、「TELEMETERED CHARACTERISTIC MONITOR SYSTEM」) 米国特許出願公開第09/334,858号明細書、「EXTERNAL INFUSION DEVICE WITH REMOTE PROGRAMMING, BOLUS ESTIMATOR AND/OR VIBRATION CAPABILITIES」、1999年6月17日 (国際公開第00/10628号パンフレット) 米国特許第4,373,527号明細書 米国特許第4,573,994号明細書 米国特許5,807,315号明細書、「METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE DELIVERY OF MONOMERIC PROTEINS」 米国特許出願公開第60/177,897号明細書、「MIXED BUFFER SYSTEM FOR STABILIZING POLYPEPTIDE FORMULATIONS」、2000年1月24日 米国特許出願公開第09/334,676号明細書、「MULTIPLE AGENT DIABETES THERAPY」、1999年6月25日 米国特許出願公開第 09/566877号明細書、「DEVICE AND METHOD FOR INFUSION OF SMALL MOLECULE INSULIN MIMETIC MATERIALS」、2000年5月8日 米国特許第4,755,173号明細書、「SOFT CANNULA SUBCUTANEOUS INJECTION SET」 米国特許出願公開第09/487,423号明細書、「HANDHELD PERSONAL DATA ASSISTANT (PDA) WITH A MEDICAL DEVICE AND METHOD OF USING THE SAME」、2000年1月20日
注入ポンプからの基礎量およびボーラス量のインスリンの投与により、糖尿病個体には、彼/彼女の血中グルコースレベルの妥当な制御が提供されるが、身体のインスリン応答をより緻密に模倣し、インスリンの過剰投与を回避する、インスリン投与に対するより良好な制御を提供する要求が依然として存在する。
糖尿病管理システムの作動およびモニタリングにモデル予測戦略を適用する、改善された方法およびシステムが提供される。本発明の実施形態は、モデル予測ボーラス量推定を用いて、体内へのインスリン送達量を最適化し、特定の炭水化物の量および種類からなる食事に対処するシステムおよび方法を目的とする。該モデルに基づき、この情報、ならびにグルコースおよびインスリンの現在の状態についての情報を用いて、使用者ごとに定められるインスリンボーラス量に対するグルコースプロファイルを事前に予測する。グルコースプロファイルが許容される場合、使用者は、インスリンボーラス量を確認し、次いで、ポンプによりこのボーラス量が送達される。予測されたプロファイルが許容されない場合、使用者は、許容される予測グルコースプロファイルが得られるまで、ボーラスの量または種類を変更することができる。あるいは、該システムにより、あらかじめ定められたガイドラインに従って、食後における予測グルコースプロファイルをもたらすインスリン送達戦略を導出および示唆することができる。
グルコースセンサーおよびインスリンポンプを有する糖尿病管理システムと関連するさらなる実施形態では、監視モデルを用いて、システムの動態、すなわち、食事歴および過去のインスリン送達プロファイルが与えられた場合の、現在のグルコース濃度推定値を予測する。経時的な各点において、グルコース濃度の現在の推定値が、センサーのグルコース測定値と比較される。グルコース測定値とグルコース推定値との間の差が、あらかじめ定められた誤差値を超える場合、システムは、この不一致が、グルコースセンサーまたはインスリンカテーテルの不具合が生じつつある状態または不具合が生じた状態に帰属しうることを使用者に警告できる。
本発明のさらなる実施形態では、既知のインスリン送達履歴情報、食事情報、およびグルコース状態の情報を用いる、自動化されたクローズドループ型の持続的なインスリン送達に、モデル予測制御器が用いられる。モデル予測制御器は、所望のグルコースプロファイルに最も近似する、推定による将来の予測グルコースプロファイルを達成するために、将来においてあらかじめ定められた制御範囲(時間)にわたり、インスリン送達プロファイルを最適化する。各時間段階において、インスリンは、計算による現在のインスリン送達速度で送達され、該プロセスが反復される。ここで、モデル予測制御は、単に現在および過去の状態を考慮するよりもむしろ、予測範囲にわたる将来のグルコースプロファイルを最適化するのに用いられる。モデルは、各インスリン送達プロファイルに対して、将来の予測グルコースプロファイルを推定するのに用いられる。
添付の図面を参照しながら本発明の実施形態を詳細に説明するが、図面では同じ番号がいくつかの図中で対応する部分を指している。
本発明の実施形態による、クローズドループ型グルコース制御システムのブロックダイアグラムである。 本発明の実施形態による、身体上に位置するクローズドループ型ハードウェアの前面図である。 本発明の実施形態で用いるグルコースセンサーシステムの斜視図である。 図3(a)のグルコースセンサーシステムの側断面図である。 本発明の実施形態で用いる、図3(a)のグルコースセンサーシステムのセンサーセットの斜視図である。 図3(c)のセンサーセットの側断面図である。 図3(d)のセンサーの感知端部の断面図である。 本発明の実施形態で用いる、開放位置において容器扉を有する注入器の上面図である。 本発明の実施形態で用いる、挿入用注射針が引き抜かれた注入セットの側面図である。 本発明の実施形態による、センサーおよびその電力供給に関する回路ダイアグラムである。 （ａ）本発明の実施形態による、単一の機器およびその部品に関するダイアグラムである。（ｂ）本発明の実施形態による、2つの機器およびその部品に関するダイアグラムである。（ｃ）本発明の実施形態による、2つの機器およびその部品に関する別のダイアグラムである。（ｄ）本発明の実施形態による、3つの機器およびその部品に関するダイアグラムである。 図8a〜8dの機器およびその部品を列挙する表である。 本発明の実施形態により、使用者の体内へのインスリンの送達を最適化し、予定される食事に対処するアルゴリズムを例示する図である。 本発明の実施形態による、3つの異なる食事型に対する食事出現曲線を示す図である。 本発明の実施形態による、3つの異なる送達パターンに対する血漿インスリン濃度曲線を示す図である。 本発明の実施形態による、急速型食事に対するグルコース濃度プロファイルを示す図である。 本発明の実施形態による、中間型食事に対するグルコース濃度プロファイルを示す図である。 本発明の実施形態による、緩徐型食事に対するグルコース濃度プロファイルを示す図である。 本発明の実施形態による、3つの異なる送達パターンに対する血漿インスリン濃度曲線の第2のセットを示す図である。 本発明の実施形態による、急速型食事に対するグルコース濃度プロファイルの第2のセットを示す図である。 本発明の実施形態による、中間型食事に対するグルコース濃度プロファイルの第2のセットを示す図である。 本発明の実施形態による、緩徐型食事に対するグルコース濃度プロファイルの第2のセットを示す図である。 本発明の実施形態による、糖尿病管理システムの作動をモニターするアルゴリズムを例示する図である。 本発明の実施形態による、インスリン送達および食事の摂取の履歴データを示す図である。 本発明の実施形態による、予測グルコースプロファイルおよびセンサーのグルコースプロファイルを示す図である。 本発明の実施形態により、所望の血中グルコース濃度を達成するよう、使用者の体内へのインスリン送達を最適化するアルゴリズムを例示する図である。 本発明の実施形態による、推定インスリン送達プロファイル、予測グルコース濃度プロファイル、および所望のグルコース濃度プロファイルを示す図である。
以下の説明では、その一部をなし、本発明のいくつかの実施形態を例示する添付図面を参照する。他の実施形態も利用することができ、本発明の範囲から逸脱しない限りにおいて、構造的および操作的な変更を行うことができることが理解される。
方法、装置、および/またはコンピュータプログラム製品のフローチャートによる例示を参照しながら以下で本発明を説明することも注目される。フローチャートによる例示の各ブロック、およびフローチャートによる例示中のブロックの組合せは、コンピュータプログラムの命令により実装することができる。これらのコンピュータプログラムの命令は、コンピュータまたは他のプログラムで処理されるデータ処理装置上で実行される命令が、フローチャートの1つまたは複数のブロック中で指定される機能を実装する命令を創出するように、コンピュータまたは他のプログラムで処理されるデータ処理装置(例えば、制御器12を含む)上にロードされうる。コンピュータまたは他のプログラムで処理されるデータ処理装置を特定の方式で機能するように導きうる、これらのコンピュータプログラムの命令はまた、フローチャートの1つまたは複数のブロック中で指定された機能を実装する命令を含め、コンピュータで読み取り可能なメモリ中に保存された命令が製品をもたらすように、コンピュータで読み取り可能なメモリ中に保存されうる。コンピュータプログラムの命令はまた、コンピュータまたは他のプログラムで処理される装置上で実行される命令が、フローチャートの1つまたは複数のブロック中で指定された機能を実装する段階を提供するように、コンピュータまたは他のプログラムで処理されるデータ処理装置上にロードされることで、コンピュータまたは他のプログラムで処理される装置上で一連の演算段階を実施させ、コンピュータに実装された処理プロセスをもたらしうる。
例示を目的とする図面中に示される通り、本発明は、センサーと、制御器と、使用者の体内から得られた解析物濃度の測定値に由来する使用者特異的な入力変数およびフィードバックに基づき、使用者の体内への流体注入速度を調節する注入システムとを有する、クローズドループ型またはセミクローズドループ型の糖尿病管理システム内で実施しうる。特定の実施形態において、本発明は、使用者の体内から得られたグルコース濃度の測定値に基づき、該体内へのインスリン注入速度を調節する制御システム内で実施される。好ましい実施形態において、システムは、膵臓ベータ細胞(β細胞)をモデル化することを目的とする。言い換えれば、システムは、使用者の体内における血中グルコース濃度の変化に応答するときに、完全に機能するヒトβ細胞が創出する濃度プロファイルと同様の濃度プロファイルにおいて、該体内にインスリンを放出するように注入器を制御する。
こうして、システムは、血中グルコースレベルに対する身体による自然のインスリン応答をシミュレートし、また、インスリンは代謝作用と細胞増殖促進作用とをともに有することから、インスリンを効率的に用いるだけでなく、他の身体機能にも同様に影響を及ぼす。しかし、送達されるインスリンの量に関わらず体内におけるグルコース値の上昇を最小化することを目的とするアルゴリズムは、過度の体重増加、高血圧、およびアテローム性動脈硬化を引き起こしうるので、該アルゴリズムは、β細胞を緻密にモデル化しなければならない。同様に、グルコース値の上昇が生じうる時間、またはインスリンが送達される時間および/もしくはインスリン送達パターンに関わらず体内におけるグルコース値の上昇を最小化することを目的とするアルゴリズムも、低血糖症をもたらし、これにより、めまい、または、重症例では、死亡を引き起こしうる。
本発明の好ましい実施形態において、システムは、in vivoにおけるインスリン分泌パターンを模倣し、このパターンを、正常な健常個体が経験するin vivoでのβ細胞適応と一致するように調整することを意図する。正常耐糖能(NGT)を有し、インスリン感受性(S1)が多様に変化する対象におけるin vivoでのβ細胞応答が、グルコースホメオスタシスを維持するのに最適なインスリン応答である。
例えば、食事の摂取に起因するグルコースの出現を中和する1つの方法は、送達すべきインスリン量が、ボーラスと、ある時間にわたる拡張基礎量との間で (例えば、50%-50%に)分割される組合せモードにより、インスリンを送達することである。しかしながら、糖尿病患者に最も好まれるインスリン送達形態は、ポンプを用いる患者の間であれ、上記で論じた種類の注射または注入ポンプにより達成される、短期作用型インスリンの単回ボーラスからなる形態である。一般に、送達の単回ボーラス法を好むこの傾向は、各種の食事とともに摂取される各種のボーラスの種類が、自身の食後におけるグルコースプロファイルにどのように影響するかに対する平均的な糖尿病患者の理解が限られていることに起因しうる。
しかし、異なる食品の炭水化物は、異なる速度で血漿中のグルコースとして出現することが知られる。そうだとすると、単に炭水化物の総量というよりもむしろ、この出現速度にある程度相応することが有利となるであろう。言い換えれば、1切れのピザ、ボール1つ分のサラダ、およびグラス1杯のオレンジジュースは、同量の総炭水化物(例えば、50グラム)を含有しうる。しかし、グラス1杯のオレンジジュースによる炭水化物が摂取から15分以内に血漿中に出現しうる(すなわち、この場合、15分後が出現速度のピークを表す)のに対し、1切れのピザを摂取することに由来する炭水化物は、出現するのに180〜200分間以上かかる場合がある。したがって、炭水化物50グラムの食物に対処する単回ボーラスを投与することのみによって両方の食物に対処するならば、有効である一方、最適には満たない応答をもたらすことになる。
同様に、追加のインスリン(例えば、補正用ボーラス)を投与すべきかどうかを決定する場合、糖尿病個体または、クローズドループ型システムでは制御器は、通常、体内に存在するインスリン総量として定義しうる、体内インスリンを考慮する。しかし、定義上、どの個体にとっても、彼/彼女の体内インスリンは、常に減少しつつあるので、体内インスリンは、戦略的ツールとして、血漿インスリン濃度よりも有用性が低い。しかし、ボーラス投与後の所与の任意の時点において、血漿中のインスリン濃度は、上昇または低下しうる。
さらに、インスリン濃度が上昇しつつあるのか低下しつつあるのかを知れば、患者は、追加のインスリンが必要であるかどうか、それはいつどのくらいであるのかについてより多くの情報を得た上での決定を下すことができるであろう。例えば、この情報がなければ、ボーラスのインスリンを投与されて間もない患者は、自らのグルコースレベルが未だ高いことを知ったとき、追加のボーラスを投与しがちでありうる。しかし、自らのインスリン濃度が上昇しつつあることを知れば、最初のインスリンが、いまだその完全な効果を現わしておらず、追加のボーラスを投与するまで待機すべきであることに患者が気づく場合がある。こうして、体内インスリンは参考になるが、インスリン濃度ほど多くの情報は与えない。この目的で、血漿インスリンプロファイルは、患者に、体内インスリン量だけでなく、患者のインスリン濃度が上昇しつつあるのか低下しつつあるのかについての指標も提供する。
同様に、グルコースの変化に対するin vivoにおけるβ細胞の応答は、「第1」相および「第2」相のインスリン応答を特徴とすることが一般に知られている。これまでのところ、この2相型のインスリン応答は、PID(比例動作に積分動作および微分動作を加味した)制御器の構成要素を用いてモデル化されてきた。PIDアルゴリズムは、広範な医療外の動態システムに対して安定であることが一般に知られ、PIDアルゴリズムは、システム動態内における広範に変化する摂動および変化を通じて安定であることが分かっているので、PID制御器は、適用次第では有利であると分かる場合がある。
しかし、PID制御器を用いるものなど、既存の糖尿病管理システムは、履歴データと体内の現在の状態とを考慮するのに過ぎない。このようなものとして、既存システムは、インスリン送達/グルコース濃度プロセスにおける遅延に十分に相応しない。食事を摂取して間がなく、また、食事に対処するようにボーラスのインスリンも投与された使用者に対して、使用者のグルコース濃度レベルを継続的にモニターする既存システムのPID制御器では、ボーラスが送達された後であっても、比較的高いグルコースレベルが見出されることがある。そこで、PID制御器では、追加のボーラスを投与すべきであると判定されることがある。このようにして、PID制御器は、送達されたすべてのボーラスが、使用者の体内においてその最大の作用を総体として表した場合の、その組合せの長期的な影響(例えば、低血糖症)を考慮することなしに、複数回の逐次的な注入を示唆する場合がある。したがって、使用者の体内へのインスリン送達の最適化を可能とする一方で、これと同時に、糖尿病管理システムの作動に対する継続的なモニタリングも可能とする、適応性の高い制御器を有する糖尿病管理システムに対する要求が存在する。
図1に示す通り、上記で注目した要求に照らして、本発明の好ましいクローズドループ型の実施形態は、グルコースセンサーシステム10と、制御器12と、インスリン送達システム14とにより実施される。グルコースセンサーシステム10は、身体20内における血中グルコースレベル18を表すセンサーシグナル16を発生させ、制御器12にセンサーシグナル16を供給する。制御器12は、センサーシグナル16を受信し、インスリン送達システム14に送信されるコマンド22を発する。インスリン送達システム14は、コマンド22を受信し、コマンド22に応答して身体20にインスリン24を注入する。
一般に、グルコースセンサーシステム10は、グルコースセンサーと、センサーに電力を供給してセンサーシグナル16を発するセンサーの電子部品と、センサーシグナル16を制御器12に送るセンサー通信システムと、電子部品およびセンサー通信システム用のセンサーシステム筐体とを含む。
制御器12は、センサーシグナル16に基づきインスリン送達システム14に対するコマンドを発する制御器の電子部品およびソフトウェアと、センサーシグナル16を受信し、インスリン送達システム14にコマンドを送信する制御器通信システムとを含むのが通例である。
一般に、インスリン送達システム14は、インスリン24を身体20に注入する注入器と注入チューブとを含む。特定の実施形態において、注入器は、コマンド22に従い注入モーターを作動させる注入電子部品と、制御器12からのコマンド22を受信する注入通信システムと、注入器を保持する注入器筐体とを含む。
好ましい実施形態では、制御器12が注入器筐体内に格納され、注入通信システムが、制御器12からのコマンド22を注入器に送る、電気配線または電線である。代替的な実施形態では、制御器12がセンサーシステム筐体内に格納され、センサー通信システムが、センサー電子部品からのセンサーシグナル16を制御器電子部品に送る、電気配線または電線である。他の代替的な実施形態では、制御器12が固有の筐体を有するか、または、補完機器内に組み込まれる。別の代替的な実施形態では、制御器が注入器およびセンサーシステムとともに位置し、これらすべてが1つの筐体内にある。さらに代替的な実施形態では、センサー、制御器、および/または注入通信システムが、電気配線の代わりに、ケーブル、電線、光ファイバー配線、RF、IR、または超音波送信機および受信機などを用いることもある。さらに他の代替的な実施形態では、上述の1つまたは複数の構成要素および/または筐体ユニットが、例えば、センサーリーディング、インスリン送達速度/パターン、グルコース濃度プロファイル、インスリン濃度プロファイル、使用者に対する音声的/視覚的/感覚的な警告などを表示するディスプレイを含むこともある。
セミクローズドループ型の実施形態では、センサーシグナル16が、使用者に直接供給され、次いで、使用者が、血中グルコースレベル18に基づき、体内へのインスリン送達の量およびタイミングを決定し、これに応じて、制御器12および/またはインスリン送達システム14に命令する。また、より好ましいセミクローズドループ型の実施形態では、制御器12が、センサーシグナル16に基づき上記の決定を下し、使用者に直接提供される推奨を行い、次いで、使用者が、推奨を明確に確認しなければならない。制御器12は、使用者の確認を受けると、使用者の体内にインスリン24を投与するインスリン送達システム14に送信されるコマンド22を発する。
好ましいセミクローズドループ型の実施形態において、制御器12は、センサーシグナル16に基づいて計算を行い使用者に推奨を行う制御器の電子部品およびソフトウェアと、センサーシグナル16を受信し使用者に推奨を行いインスリン送達システム14にコマンドを送る制御器通信システムとを含む。
図2に示す通り、好ましい実施形態において、本発明は、すべてが使用者の身体20上に装着された、センサー26と、センサーセット28と、遠隔測定式特性モニター30と、センサーケーブル32と、注入器34と、注入チューブ36と、注入セット38とを含む、糖尿病管理システムにより実施しうる。図3(a)および図3(b)に見られる通り、遠隔測定式特性モニター30は、プリント回路基板33と、バッテリー35と、アンテナ(図示しない)と、センサーケーブルコネクター(図示しない)とを支持するモニター筐体31を含む。図3(d)および4に示す通り、センサー26の感知端部40は、露出された電極42を有し、使用者の身体20の皮膚46を介して皮下組織44内に挿入される。電極42は、皮下組織44全体に存在する間質液(ISF)と接触する。図3(c)および図3(d)に示す通り、センサー26は、使用者の皮膚46に粘着的に固定されるセンサーセット28により適所に保持される。センサーセット28は、センサーケーブル32の第1端29に接続される、センサー26のコネクター端部27を提供する。センサーケーブル32の第2端37は、モニター筐体31に接続される。モニター筐体31内に組み込まれるバッテリー35は、センサー26と、プリント回路基板33上の電子部品39に電力を供給する。電子部品39は、センサーシグナル16をサンプリングし、メモリ内にデジタルセンサー値(Dsig)を保存し、次いで、デジタルセンサー値Dsigをメモリから注入器内に組み込まれる制御器12に定期的に送信する。
制御器12は、デジタルセンサー値Dsigを処理し、注入器34に対するコマンド22を発する。図5に示す通り、注入器34は、コマンド22に応答し、注入器34内に位置する容器50からインスリン24を押し出すプランジャー48を作動させる。特定の実施形態において、容器50のコネクターチップ54は、注入器筐体52から外に伸び、注入チューブ36の第1端51が、コネクターチップ54に取り付けられる。注入チューブ36の第2端53は、注入セット38に接続される。インスリン24は、注入チューブ36を介して注入セット38内および身体20内に押し出される。図6に示す通り、注入セット38は、使用者の皮膚46に粘着的に取り付けられる。注入セット38の一部として、カニューレ56は、皮膚46から内に伸びて皮下組織44中で終端し、容器50と使用者の身体20の皮下組織44との間の流体輸送を完結させる。
代替的な実施形態では、システムの構成要素をより少数または多数の機器に統合してもよく、かつ/または、各機器の機能を使用者の必要に適するように異なる形で割り当ててもよい。
本発明の実施形態において、センサーシグナル16は、制御器12への入力として供給される前に、プレフィルタリング、フィルタリング、較正などのシグナル調整を受けるのが一般的である。プレフィルター、1つまたは複数のフィルター、較正器などの構成要素と制御器12とは、分離しても物理的に並置してもよく、遠隔測定式特性モニター送信機30、注入器34、または補完機器とともに組み込んでもよい。図8(b)に示す通り、好ましい実施形態では、プレフィルター、フィルターおよび較正器が遠隔測定式特性モニター送信機30の一部として組み込まれ、制御器12は、注入器34とともに組み込まれる。図8(c)に示す通り、代替的な実施形態では、プレフィルターが遠隔測定式特性モニター送信機30とともに組み込まれ、フィルターおよび較正器は、制御器12とともに注入器内に組み込まれる。図8(d)に示す通り、他の代替的な実施形態では、プレフィルターが遠隔測定式特性モニター送信機30とともに組み込まれうる一方で、フィルターおよび較正器は、補完機器41内に組み込まれ、制御器は、注入器内に組み込まれる。別の形での各種の実施形態を例示するために、図9は、図8(a)〜8(d)に由来する、各機器(遠隔測定式特性モニター送信機、補完機器、および注入器)への構成要素(プレフィルター、フィルター、較正器、および制御器)の編成の表を示す。他の代替的な実施形態では、補完機器が、構成要素の一部(または全部)を収納する。
好ましい実施形態において、センサーシステムは、デジタルセンサー値、プレフィルタリングされたデジタルセンサー値、フィルタリングされたデジタルセンサー値、較正されたデジタルセンサー値、コマンドなどのセンサーシグナルに基づく情報を含むメッセージを発する。メッセージは、シリアル番号、IDコード、点検値、他の感知されたパラメータの値、診断的シグナル、その他のシグナルなど、他の種類の情報も同様に含みうる。特定の実施形態では、遠隔測定式特性モニター送信機30内でデジタルセンサー値Dsigをフィルタリングすることができ、次いで、フィルタリングされたデジタルセンサー値が較正され制御器内で用いられる注入器34に送信されるメッセージ中に、フィルタリングされたデジタルセンサー値を組み込むことができる。他の実施形態では、注入器34内の制御器12に送信する前に、デジタルセンサー値Dsigをフィルタリングおよび較正することができる。代替的には、制御器内でデジタルセンサー値Dsigをフィルタリングし、較正し、用いてコマンド22を発生させ、次いで、これを遠隔測定式特性モニター送信機30から注入器34に送信することができる。
さらなる実施形態では、較正後フィルター、ディスプレイ、記録装置、および血中グルコース測定器など、さらなる任意選択の構成要素を、他の任意の構成要素とともに機器内に組み込んでもよく、独立させてもよい。一般に、血中グルコース測定器を機器の1つの中に組み込む場合、較正器を収納する機器内に並置する。代替的な実施形態では、1つまたは複数の構成要素が用いられない。また、前記の通り、セミクローズドループ型の実施形態では、シグナル、メッセージ、コマンドなどが、使用者に送信または表示され、次いで、使用者が、制御器および/または注入器に対して能動的に命令を下すことによって、ループを完結させる。
好ましい実施形態では、RF遠隔測定器を用いて、遠隔測定式特性モニター送信機30、および、構成要素群を収納する注入器34などの機器間の通信を行うことができる。代替的な実施形態では、電線、ケーブル、IRシグナル、レーザーシグナル、光ファイバー、超音波シグナルなど、他の通信媒体を機器間に用いてもよい。
好ましい実施形態では、フィルタリング後に、1つまたは複数のグルコース基準値に関してデジタルセンサー値Dsigを較正する。較正器にグルコース基準値を入力し、デジタルセンサー値Dsigと比較する。較正器は、較正アルゴリズムを適用して、通例ではカウントによるデジタルセンサー値Dsigを血中グルコース値に変換する。特定の実施形態において、較正法は、参照により本明細書に組み込まれる、2000年2月23日に出願され、「GLUCOSE MONITOR CALIBRATION METHODS」という名称の、米国特許出願第09/511,580号に記載の種類である。特定の実施形態では、較正器が注入器34の一部として組み込まれ、使用者がグルコース基準値を注入器34に入力する。他の実施形態では、グルコース基準値を遠隔測定式特性モニター送信機30に入力し、較正器によりデジタルセンサー値Dsigを較正し、較正されたデジタルセンサー値を注入器34に送信する。さらなる実施形態では、グルコース基準値を較正が実施される補完機器に入力する。代替的な実施形態では、グルコース基準値が血中グルコース測定器と接続された機器に直接送信されるよう、血中グルコース測定器を、注入器34、遠隔測定式特性モニター送信機30、または補完機器と接続する。さらに代替的な実施形態では、血中グルコース測定器が、注入器34、遠隔測定式特性モニター送信機30、または、参照により本明細書に組み込まれる、1999年6月17日に出願され、「CHARACTERISTIC MONITOR WITH A CHARACTERISTIC METER AND METHOD OF USING THE SAME」という名称の、米国特許出願第09/334,996号に示される機器などの補完機器の一部である。
好ましい実施形態では、血中グルコース基準値を得るために、1つまたは複数の血液試料を身体20から抽出し、一般的な店頭販売の血中グルコース測定器を用いて、試料の血漿グルコース濃度を測定する。次いで、デジタルセンサー値Dsigを測定器からの血中グルコース測定値と比較し、数学的補正を加えて、デジタルセンサー値Dsigを血中グルコース値に変換する。代替的な実施形態では、参照により本明細書に組み込まれる、1999年9月14日に出願され、「METHOD AND KIT FOR SUPPLYING A FLUID TO A SUBCUTANEOUS PLACEMENT SITE」という名称の、米国特許出願第09/395,530号に記載されているような方法および装置を用いることによるか、または、注射、注入、ジェット圧力、管腔を介する導入などを用いることにより、センサー26周囲の皮下組織内に濃度が既知のグルコース溶液を導入する。濃度が既知のグルコース溶液中にセンサー26を浸漬する間に、デジタルセンサー値Dsigを収集する。係数、補正値、式などの数式を導出して、デジタルセンサー値Dsigを既知のグルコース濃度に変換する。次いで、数式を後続のデジタルセンサー値Dsigに適用して、血中グルコース値を得る。代替的な実施形態において、センサーは、体内で用いられる前に較正するか、または、較正を一切必要としない。
こうして、センサーシステムは、制御器により用いられるグルコース測定値を供給する。センサーシステムは、センサーと、必要な場合にセンサーを保持するセンサーセットと、遠隔測定式特性モニター送信機と、センサーと遠隔測定式特性モニター送信機との間で電力および/またはセンサーシグナルを送る必要がある場合のケーブルとを含む。
好ましい実施形態において、グルコースセンサーシステム10は、「METHOD OF FABRICATING THIN FILM SENSORS」という名称の、米国特許第5,391,250号、2000年2月10日に出願され、「IMPROVED ANALYTE SENSOR AND METHOD OF MAKING THE SAME」という名称の、米国特許出願第09/502,204号に開示される種類、または、参照により本明細書に組み込まれ、同一出願人による、米国特許出願第5,390,671号、同第5,482,473号、および同第5,586,553号に記載されるなど、他の通例の薄膜センサーなど、薄膜による電気化学的センサーを含む。米国特許第5,299,571号もまた参照されたい。
グルコースセンサーシステム10はまた、参照により本明細書に組み込まれる、「TRANSCUTANEOUS SENSOR INSERTION SET」という名称の米国特許第5,586,553号(国際公開第 96/25088号パンフレットとして公開)、「INSERTION SET FOR A TRANSCUTANEOUS SENSOR」という名称の米国特許第5,954,643号(国際公開第 98/56293号パンフレットとして公開)、および、「A SUBCUTANEOUS IMPLANTABLE SENSOR SET HAVING THE CAPABILITY TO REMOVE OR DELIVER FLUIDS TO AN INSERTION SITE」という名称の米国特許第5,951,521号に記載されるなどの、センサー26を支持するセンサーセット28も含む。
好ましい実施形態において、センサー26は、センサーが皮下組織44内に配置されると除去および廃棄される挿入針58を用いて、使用者の皮膚46を介して挿入される。図3(c)および(d)ならびに図4に示す通り、挿入針58は、尖った先端59と、皮膚46への挿入時にセンサーを保持するオープンスロット60とを有する。針58およびセンサーセット28に関するさらなる説明は、参照により本明細書に組み込まれる、「TRANSCUTANEOUS SENSOR INSERTION SET」という名称の米国特許第5,586,553号(国際公開第 96/25088号パンフレットとして公開)、「INSERTION SET FOR A TRANSCUTANEOUS SENSOR」という名称の米国特許第5,954,643号(国際公開第 98/56293号パンフレットとして公開)中に見出される。
好ましい実施形態において、センサー26は、図3(d)および図4に示す通り、皮下組織44内の間質液(ISF)に曝露される3つの電極42を有する。図7に示す通り、作業電極WRKと、基準電極REFと、対電極CNTとを用いて回路を形成する。作業電極WRKと基準電極REFとの間に適切な電圧をかけると、ISFは、電極42の間でインピーダンス(R1およびR2)を与える。そして、アナログの電流シグナルIsigが、身体(総計でRsとなるR1およびR2)を介して作業電極WRKから対電極CNTへと流れる。作業電極WRKは白金黒でメッキしてグルコースオキシダーゼ(GOX)で塗膜し、基準電極REFは銀-塩化銀で塗膜し、対電極は白金黒でメッキすることが好ましい。作業電極WRKにおける電圧は一般に接地電位に保持され、基準電極REFにおける電圧は実質的に設定電圧Vsetに保持される。Vsetは300〜700mVであり、約535mVであることが好ましい。
グルコースは、まずGOXと反応してグルコン酸および過酸化水素(H2O2)を生成するので、電極間の電位差により刺激される最も顕著な反応は、グルコースの還元である。次いで、H2O2は、作業電極WRKの表面において水(H2O)および(O-)に還元される。O-は、センサーの電子部品から正の電荷を引き出し、こうして、電子を反発させ、電流の流れを生じさせる。この結果、アナログの電流シグナルIsigは、センサー電極42と接触するISF中のグルコース濃度に比例する。アナログの電流シグナルIsigは、通例では、フィルターを介して作業電極WRKから対電極CNTへと流れ、オペアンプ66の低電位側レールに戻る。オペアンプ66への入力は、設定電圧Vsetである。オペアンプ66の出力は、Isigがグルコース濃度ととともに変化する際の、対電極CNTにおける対電圧Vcntを調整する。作業電極WRKにおける電圧は一般に接地電位に保持され、基準電極REFにおける電圧は一般にVsetと等しく、対電極CNTにおける電圧Vcntは必要に応じて変化する。代替的な実施形態では、複数のセンサーを用いて血中グルコースを測定する。特定の実施形態では、還元センサーを用いる。
代替的な実施形態では、他の持続的な血中グルコースセンサーとセンサーセットとを用いてもよい。特定の代替的な実施形態において、センサーシステムは、参照により本明細書に組み込まれる、1999年12月13日に出願され、「INSERTION SET WITH MICROPIERCING MEMBERS AND METHODS OF USING THE SAME」という名称の、米国特許出願第09/460,121号に記載されるなどのマイクロ針による解析物サンプリング機器、または、そのすべてが参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第5,497,772号、同第5,660,163号、同第5,791,344号、および同第5,569,186号に記載の内的グルコースセンサー、ならびに/もしくは、米国特許第6,011,984号に記載されるなどの、蛍光を用いるグルコースセンサーである。
他の代替的な実施形態において、センサーシステムは、ＰＣＴ国際公開第99/29230号パンフレットに記載されるなど、他の感知技術である、光ビーム、導電性、ジェット式サンプリング、マイクロ透析、マイクロ穿刺、超音波式サンプリング、リバースイオントフォレーシスなどを用いる。さらに他の代替的な実施形態では、作業電極WRKのみが皮下組織内に位置してISFと接触し、対電極CNTと基準電極REFとは体外に位置して皮膚と接触する。特定の実施形態において、対電極CNTと基準電極REFとはモニター筐体の表面上に位置し、遠隔測定式特性モニターの一部として皮膚に保持される。他の特定の実施形態において、対電極CNTと基準電極REFとは、電線を電極に張り渡して電極を皮膚にテープで固定する、皮膚に接する腕時計の下側に電極を組み込むなど、他の機器を用いて皮膚に保持される。さらに代替的な実施形態では、冗長性のために、複数の作業電極WRKを皮下組織内に配置する。さらに代替的な実施形態では、対電極を用いず、基準電極REFを皮膚と接触する体外に(例えば、モニター筐体上に)配置し、1つまたは複数の作業電極WRKをISF中に配置する。他の実施形態では、ISFが個体の身体から回収され、体内に植え込まれない体外センサー上を流れる。
好ましい実施形態において、センサーケーブル32は、参照により本明細書に組み込まれる、1999年2月25日に出願され、「TEST PLUG AND CABLE FOR A GLUCOSE MONITOR」という名称の米国特許出願第60/121,656号に記載の種類である。他の実施形態では、nA単位の電流を送る遮蔽型の低ノイズケーブル、光ファイバーケーブルなどの他のケーブルを用いてもよい。代替的な実施形態では、短いケーブルを用いてもよく、ケーブルの必要なしにセンサーを機器に直接接続してもよい。
好ましい実施形態において、遠隔測定式特性モニター送信機30は、参照により本明細書に組み込まれる、1999年12月17日に出願され、「TELEMETERED CHARACTERISTIC MONITOR SYSTEM AND METHOD OF USING THE SAME」という名称の、米国特許出願第09/465,715号(国際公開第00/19887号パンフレットとして公開され、「TELEMETERED CHARACTERISTIC MONITOR SYSTEM」という名称である)に記載の種類であり、図3(a)および(b)に示す通りにセンサーセット28に接続される。
図8(a)に示す通り、代替的な実施形態では、センサーケーブル32は、注入器筐体に直接接続され、遠隔測定式特性モニター送信機30の必要がなくなる。注入器は、電力供給と、センサー26を作動させ、センサーシグナル値を保存する電子部品とを包含する。
他の代替的な実施形態において、遠隔測定式特性モニター送信機は、追加のセンサーデータへの更新もしくは要求を受信する、または、該情報が正確に受信されたことを示す確認(握手シグナル)を受信する受信機を含む。具体的に、注入器からの確認シグナルを受信しない場合、遠隔測定式特性モニター送信機は、該情報を再送信する。特定の代替的な実施形態において、注入器は、血中グルコース値または他の情報を定期的に受信することを予期する。要求されたときに予期された情報が供給されない場合、注入器は、遠隔測定式特性モニター送信機に「目覚まし」シグナルを送信し、該情報を再送信させる。
センサーシグナル16が受信され、制御器12を介して処理されると、注入器34を作動させるコマンド22が発せられる。好ましい実施形態では、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第4,562,751号、同第4,678,408号、同第4,685,903号、および、1999年6月17日に出願され、「EXTERNAL INFUSION DEVICE WITH REMOTE PROGRAMMING, BOLUS ESTIMATOR AND/OR VIBRATION CAPABILITIES」という名称の、米国特許出願第09/334,858号(国際公開第 00/10628号パンフレットとして公開)で全般的に説明される通り、体外型半自動薬剤注入器を用いる。代替的な実施形態では、参照により本明細書に組み込まれる、米国特許第4,373,527号および同第4,573,994号に全般的に説明される通り、埋め込み式自動薬剤注入器を用いる。
好ましい実施形態において、注入器用容器50は、身体20内に注入すべきHumalog(登録商標)リスプロインスリンを含有する。代替的に、Humalin(登録商標)、ヒトインスリン、ウシインスリン、ブタインスリン、類似体などの他の形態のインスリンを用いてもよく、参照により本明細書に組み込まれる、「METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE DELIVERY OF MONOMERIC PROTEINS」という名称の、米国特許5,807,315号、および、2000年1月24日に出願され、「MIXED BUFFER SYSTEM FOR STABILIZING POLYPEPTIDE FORMULATIONS」という名称の、米国特許出願第60/177,897号に記載のインスリンの種類など、他のインスリンを用いてもよい。さらに代替的な実施形態では、ともに参照により本明細書に組み込まれる、1999年6月25日に出願され、「MULTIPLE AGENT DIABETES THERAPY」という名称の、米国特許出願第09/334,676号に記載のポリペプチド、2000年5月8日に出願され、「DEVICE AND METHOD FOR INFUSION OF SMALL MOLECULE INSULIN MIMETIC MATERIALS」という名称の、米国特許出願第09/566877号に記載されるなどの低分子インスリン模倣物質など、他の成分をインスリンに添加する。
好ましい実施形態では、注入チューブ36を用いて、注入器34から注入セット38へとインスリン24を送る。代替的な実施形態では、注入チューブにより、注入器34から身体20内へと直接インスリン24が送られる。さらに代替的な実施形態では、例えば、注入器が皮膚に直接取り付けられ、インスリン24が、注入器からカニューレまたは注射針を介して体内に直接流れ込む場合、注入チューブは必要ない。他の代替的な実施形態において、注入器は体内にあり、注入器の位置からインスリンを移送するのに注入チューブを用いても用いなくてもよい。
好ましい実施形態において、注入セット38は、参照により本明細書に組み込まれる、「SOFT CANNULA SUBCUTANEOUS INJECTION SET」という名称の、米国特許第4,755,173号に記載の種類である。代替的な実施形態において、Desetronic社製のRapidセット、MiniMed社製のSilhouetteなど、他の注入セットを用いてよい。さらに代替的な実施形態において、例えば、注入器が体内型注入器であるか、または、注入器が皮膚に直接取り付けられる場合、注入セットは必要でない。
さらに代替的な実施形態では、プレフィルター、フィルター、較正器、および/または制御器12が、遠隔測定式特性モニター送信機30および注入器34の両方と接続される補完機器内に位置する。補完機器の例は、参照により本明細書に組み込まれる、2000年1月20日に出願され、「HANDHELD PERSONAL DATA ASSISTANT (PDA) WITH A MEDICAL DEVICE AND METHOD OF USING THE SAME」という名称の、米国特許出願第09/487,423号に記載されるなどの手持ち式個人用デジタル補助装置、コンピュータ、遠隔測定式特性モニター送信機30に取り付けうるモジュール、注入器34に取り付けうるモジュール、参照により本明細書に組み込まれる、1999年6月17日に出願され、「EXTERNAL INFUSION DEVICE WITH REMOTE PROGRAMMING, BOLUS ESTIMATOR AND/OR VIBRATION CAPABILITIES」という名称の、米国特許出願第09/334,858号(国際公開第00/10628号パンフレットとして公開)に記載されるなどのRFによるプログラミング装置を含む。特定の実施形態において、補完機器は、較正後フィルター、ディスプレイ、記録器、および/または血中グルコース測定器を含む。さらに代替的な実施形態において、補完機器は、ボタン、キーボード、タッチスクリーン、音声認識器など、注入器34および/または遠隔測定式特性モニター送信機30に送信すべき情報を使用者が追加または変更する方法および手段を含む。
好ましい実施形態において、制御器12は、膵臓ベータ細胞(β細胞)をモデル化することを意図する。言い換えれば、制御器12は、身体20内における血中グルコース濃度に応答して、完全に機能するヒトβ細胞がもたらす濃度プロファイルと同様の濃度プロファイルに、血中インスリン濃度を従わせる速度で、注入器34が、身体20内にインスリン24を放出するように命じる。
インスリンは代謝作用と細胞増殖促進作用とを有することから、血中グルコースレベルに対する身体による自然のインスリン応答を刺激する制御器は、インスリンを効率的に使用するだけでなく、他の身体機能にも影響を及ぼす。送達されるインスリンの量に関わらず体内におけるグルコース値の上昇を最小化することを目的とする制御器アルゴリズムは、過度の体重増加、高血圧、およびアテローム性動脈硬化を引き起こしうる。同様に、グルコース値の上昇が生じうる時間、またはインスリンが送達される時間および/もしくはインスリン送達パターンに関わらず体内におけるグルコース値の上昇を最小化することを目的とするアルゴリズムも、低血糖症をもたらし、これにより、めまい、または、重症例では、死亡を引き起こしうる。したがって、本発明の好ましい実施形態において、制御器12は、in vivoにおけるインスリン分泌パターンを模倣し、このパターンを、in vivoでのβ細胞適応と符合するように調整することを意図する。正常耐糖能(NGT)を有し、インスリン感受性(S1)が広範に変化する対象における、in vivoでのβ細胞応答が、グルコースホメオスタシスを維持するのに最適なインスリン応答である。
一般に、正常耐糖能を有するヒト体内において、健常なβ細胞は、神経刺激、消化管ホルモン刺激、遊離脂肪酸(FFA)の変化、およびタンパク質刺激などの入力から利益を得る。こうして、好ましい実施形態において、使用者は、食事の開始、予期される食事の炭水化物含量、睡眠周期の開始、予期される睡眠時間、予期される身体運動の時間および強度などの補完情報を、制御器12に手動で入力しうる。次いで、モデル予測推定法(MPE)の機能が、制御器による補完情報を用い、グルコース濃度の変化を予期し、これに従ってインスリン送達を変更する一助となる。例えば、NGT個体では、神経刺激の誘発により、血中グルコース濃度が上昇し始めるよりはるか前である、食事が始まる前に、β細胞がインスリンを血流内に分泌する。したがって、代替的な実施形態では、食事が始まることを使用者がシステムに告げることができ、ポンプは、食事を予期しながらインスリンを送達する。より好ましい実施形態において、制御器は、後続する転帰に関するモデルを用いて、使用者体内へのインスリン送達を最適化することで、働きが不十分であるβ細胞を補完するように、糖尿病管理システムの作動を制御および監視する、モデル予測制御器(MPC)である。
こうして、本発明の実施形態は、モデル予測推定法と併用して、真の生理的プロファイルを模倣するよう、インスリンおよびグルコースの反応速度および動態を複製する、数学的な代謝モデルを目的とする。次いで、これらのプロファイルを用いて、ボーラス量、インスリン送達パターン、インスリン送達のタイミング、および糖尿病管理システムの全体的な作動効率についての決定を最適化しうる。こうして、クローズドループ型システムにおいて、例えば、制御器12は、この最適化を実施し、適切な送達コマンド22を注入器に与えうる。これに対し、セミクローズドループ型システムにおいて、制御器により創出されるプロファイルは、使用者/患者が最良の戦略(すなわち、グルコースプロファイル)を採用し、次いで、これに従って、制御器または注入器に命令することができるように、注入器上に表示されうる。
本発明の好ましい実施形態による数学的な代謝モデルは、それぞれ、(1)時間の関数としての、グルコース濃度の変化(G)と、インスリンに起因するグルコースの比例的な消滅(Y)とを説明する「ミニマルモデル」、(2)ポンプ送達量から血漿インスリン濃度を導出する(これにより、血漿中におけるインスリン濃度(IP)と、遠隔コンパートメント中におけるインスリン濃度(IR)との経時的な変化を説明する)2コンパートメントモデルである、「血漿へのインスリンポンプ送達モデル」、および(3)食事の出現速度(RA)を説明する(同じ時間定数による)、これもまた2コンパートメントモデルである、「食事出現速度モデル」に関する、3セットの式を含む。
具体的に、ミニマルモデル、血漿へのインスリンポンプ送達モデル、および食事出現速度モデルの各々は、数学的には以下の通りに記載しうる:
ミニマルモデル
Figure 2010523167
血漿へのインスリンポンプ送達モデル
Figure 2010523167
食事出現速度モデル
Figure 2010523167
[式中、以下の変数は:
Y: インスリンに起因するグルコースの比例的消滅(無単位)
RA: 外因的な食事出現速度(mg/dl/分)
IP: 血漿中のインスリン濃度(μU/ml)
IR: 遠隔コンパートメント中のインスリン濃度(μU/ml)
CI: インスリンクリアランス(ml/分)
として定義される。
以下のパラメータは:
GEZI: インスリンゼロ時におけるグルコース感受性
p2: インスリン作用の時定数
SI: インスリン感受性
p4: 内因的なグルコース産生量
τ1: 遠隔コンパートメントに由来するインスリンの時定数
τ2: 血漿空間に由来するインスリンの時定数
VG: グルコースの分布容積
τm: 第1および第2コンパートメントに由来する食事の時定数(これは、食事出現速度曲線のピーク時に等しい)
CH: 炭水化物摂取量
ISB: 食事に対する単回ボーラスとして投与されたインスリン
TD: 拡張ボーラスの持続時間
として定義される]。
本発明の実施形態は、少なくとも3つの手法:(1)予定される食事に対処する、使用者体内へのインスリン送達量を最適化する方法における、モデル予測ボーラス量推定法(MPBE)(図10を参照されたい)、(2)糖尿病管理システムの作動をモニタリングする方法における、モデル予測監視法(MPS)(図14を参照されたい)、(3)所望の血中グルコース濃度を達成するように、使用者の体内へのインスリン送達量を最適化する方法における、モデル予測制御器(MPC)(図16を参照されたい)において上記の数学的な代謝モデルを用いうる、モデル予測技法を目的とする。これらの実施形態-後続の考察では、それぞれ、「第1の」実施形態、「第2の」実施形態、および「第3の」実施形態と称する-を、以下では、具体的な実施例とともに説明する。しかし、具体的な実施例は、例示のためだけに提供するものであり、限定のために提供するものではないことが理解されるであろう。
具体的な例示的実施例では、以下の近似パラメータ:
GEZI:3.69*10-4分-1 インスリンゼロ時におけるグルコース有効性
p2:0.01分-1 インスリン作用の時定数
SI:3.23*10-4ml/μU/分 インスリン感受性
p4:0.606mg/dl/分 内因的なグルコース産生量
τ1:45.26分 遠隔コンパートメントに由来するインスリンの時定数
τ2:45.35分 血漿空間に由来するインスリンの時定数
VG:209.46dl グルコースの分布容積
τm:15、60、および200分間 第1および第2コンパートメントに由来する食事の時定数で、ここでは、各具体的な値が食事出現速度曲線のピーク時に等しい
CH:50000mg 炭水化物摂取量
ISB:3U 食事に対する単回ボーラスとして投与されたインスリン
TD:2または4時間 拡張ボーラスの持続時間
を用いた。
初期条件、すなわち、時点t=0における食事用ボーラスの投与時の直前における定常状態について、式(1)〜(5)を解くと:
Figure 2010523167
 が得られる。
ここで、図10を参照しながら、モデル予測ボーラス量推定法に関わる第1の実施形態を説明しよう。この実施形態では、基本的な問いを、以下の通りにまとめてよい:食事を相殺するように送達されるインスリン量が同じである場合(すなわち、各血漿インスリン曲線下面積が同じである場合)、インスリンの異なる分布または送達パターンに対して、食後グルコース(PPG)プロファイルはどのように比較されるであろうか。
こうして、上記の問いを念頭に置くと、患者の体内へのインスリンの送達量を最適化して予定される食事に対処するプロセスは、ブロック100における入力パラメータの値を同定することにより開始される。これは上記で注目した近似パラメータを含む。こうして、例えば、予期される食事が50gの炭水化物を有すると仮定すると、ボーラス量(ISB)は3Uであると考えられる。加えて、「急速型食事」が15分間の時定数τmを有し、「中間型食事」が60分間の時定数τmを有し、「緩徐型食事」が200分間の時定数τmを有する、3つの食事型が同定されている。
加えて、グルコース濃度を100mg/dlで始めるための近似パラメータに従って、RB(0)は1.6U/時間に設定される。この例の目的では、患者が食前に適正な基礎速度を有し、これにより、正常血糖値で出発グルコースを生じると仮定する。さらに、50gの炭水化物含量を有する食事に対処しようとして与えられるインスリン量は、通例の「中間型食事」のRA(60分後におけるピーク)に対して、180mg/dlのピークPPG濃度(すなわち、ADAガイドラインによるPPGの最大値ピーク)を生じる単回ボーラスに必要な総単位数により決定された。
上記で注目した基本的な問いに答える場合、モデル予測推定法を用いて、各種のインスリン送達パターンがモデル化されうることが注目される。例えば、使用者は、ボーラスの一部が食事時点において送達され、残りが経時的に一様に送達される「拡張ボーラス」と対比される、食事時点における単回ボーラスとして3Uのインスリンが送達された場合に結果として得られる(食後の、注入後の)グルコースプロファイルを比較しようと望むことができる。本明細書で用いられる具体例の目的で、3つの送達パターンおよび2つの拡張時間を用いた。送達パターンは、(1)使用者による食事の摂取を考慮した追加のボーラス投与を行わない基礎送達、(2)時点t=0、すなわち食事時点において、3Uの全インスリンが送達される単回ボーラス送達、(3)ボーラスの50%が時点t=0において送達され、残りの50%が拡張時間にわたり一様に(食事と無関係な1.6U/時間の基礎速度に加えて)送達されると仮定した拡張ボーラス送達を含む。しかし、拡張ボーラス送達の場合、ボーラスは、50%-50%以外の各種の比率で送達しうることを理解されたい。また、例示的な例の場合、拡張ボーラスの持続時間(TD)は、2時間でも4時間でも可能とされた。ここでもまた、他の任意の時間を用いてよい。
図10に戻り、式(1)〜(5)とともに上記の入力パラメータを用いると、今や、ブロック110においてグルコースプロファイルを生成することができる。より具体的には、まず式(5)を用いて、各食事の種類に対する食事の出現プロファイルを生成する。前出で注目した通り、この例でシミュレートされた食事は、急速な出現速度を有する食事(例えば、オレンジジュース:15分後のRAピーク)、中間の出現速度を有する食事(例えば、サラダ:60分後のRAピーク)、緩徐な出現速度を有する食事(例えば、ピザ:200分後のRAピーク)であった。こうして、図11に示す通り、各食事について50gの炭水化物含量101が時点t=0で摂取されたと仮定すると、急速型食事に対する曲線103は時点約t=15分でピークに達し、中間型食事に対する曲線105は時点約t=1時間でピークに達し、緩徐型食事に対する曲線107は時点約t=3.3時間でピークに達する。ミニマルモデルから見られる通り、式(5)の外因的な食事出現速度RAは、式(1)における入力として後で用いられる。
次に、式(3)および(4)-すなわち、血漿へのインスリンポンプ送達モデル-を用いて、各種の送達パターンに対する血漿インスリンプロファイルを生成しうる。本明細書における例では、図12(a)が、基礎パターンに対する血漿インスリン曲線109、単回ボーラスパターンに対する血漿インスリン曲線111、および2時間の拡張ボーラスパターンに対する血漿インスリン曲線113を示す。図13(a)は、4時間の拡張ボーラスパターンに対する血漿インスリン曲線115を示す。前出で注目した通り、これらの曲線は、使用者に、血漿インスリン濃度が低下しつつあるのか上昇しつつあるのかの表示を与えるので、図12(a)および13(a)は、体内インスリンのみの表示よりも、使用者にとってより有益である。このようなものとして、血漿へのインスリンポンプ送達モデルは、追加のインスリンを投与すべきかどうか、または、いつそれを投与すべきかを決定する際のより強力なツールを使用者に提供する。
次に、式(1)および(2)を用いて、グルコースプロファイルを生成する。こうして、例えば、図12(b)は、急速型食事の場合の基礎送達117、単回ボーラス送達119、および2時間の拡張送達121の各々に対するグルコースプロファイルを示す。図12(c)および12(d)は、各々、中間吸収型食事および緩徐吸収型食事を仮定する場合に、同じ3つの送達パターンに対するグルコースプロファイルを示す。同様に、図13(b)〜13(d)は、拡張ボーラスの持続時間がここでは4時間であることを除き、各食事型につき計3つずつの送達プロファイルを仮定するグルコースプロファイルを示す。
送達パターンおよび食事型のすべての組合せに対するグルコースプロファイルが生成されると、アルゴリズムは、ブロック120において、特定のグルコースプロファイルが許容されるかどうかを問う。こうして、例えば、セミクローズドループ型システムの場合、上記で注目したグルコースプロファイルは、制御器、ポンプなどに表示することができ、使用者には、グルコースプロファイルの1つを承認するよう求めることができる。例示的な例では、どの食事を摂取するかを決定するために、使用者に、3つの食事型すべてについて問うこともできるであろう。結果として得られる食後グルコースプロファイルを検討したところで、使用者は、今や、そのうちのどれが許容されるかを決定することができる。
生成されたグルコースプロファイルのいずれもが許容されないことを使用者が見出す場合、使用者は、1つまたは複数の入力パラメータを変化させ(ブロック140)、アルゴリズムを再び走らせることを選択してもよい。こうして、使用者は、例えば、異なるボーラス量(ISB)を用いるべきであると決定しうる。または、使用者は、異なる「型」の食事、すなわち、すでにモデル化された3つとは異なるピーク速度を有する食事を入力しようと望むこともできる。同様に、拡張送達パターンの場合、使用者は、インスリン投与の拡張送達相と対比された即時送達相に対して異なる比率を考慮しようと望むこともできる。したがって、アルゴリズムは、許容されるグルコースプロファイルが見出されるまで、繰り返し実装することができる。クローズドループ型システムでは、例えば、生成されたグルコースプロファイルを、ADAガイドラインに従って導出されるプロファイルなど、所与の入力パラメータに対してあらかじめ定められたプロファイルと比較することにより許容可能性を決定しうる、同じ論理を用いてよい。
グルコースプロファイルの1つが承認されると、ブロック130において、許容されたプロファイルの送達パターンおよび拡張持続時間が存在すればそれらのパターンおよび持続時間に従って、使用者にインスリンが送達される。こうして、使用者による承認の表示と同時に、かつ/または、グルコースプロファイルの1つが、あらかじめ定められたプロファイルの許容範囲内にあるという制御器による決定と同時に、制御器12は、コマンド22を生成し、これをインスリン送達システム14に送信し、これに従い使用者の体内にインスリンを送達する。図1を参照されたい。
ここで、モデル予測監視法を用いて、糖尿病管理システムの作動をモニターする方法を目的とする、上記で注目した第2の実施形態を、図14および15を参照しながら説明しよう。
アルゴリズムは、炭水化物含量と、使用者が摂取する各食事に対する食事型の指標を含む食事履歴情報とが保存される、ブロック200で始まる。第1の実施形態と同様に、食事型の指標は、食事の「型」、例えば、急速型食事でありうる。この場合、次いで、推定法が、食事型を、該「型」の食事の出現速度の平均ピーク時、例えば、急速型食事の場合の200分後と関連付ける。代替的に、食事型の指標は、食事の出現速度に対する推定ピーク時でありうる。同様に、ブロック210は、インスリン送達の各場合に対するインスリン量および送達パターンを含む、インスリン送達履歴情報の保存を要求する。図15(a)は、シミュレートされた例に対する、炭水化物履歴情報201と、インスリン送達履歴情報203とについてのグラフ表示である。
上記の情報により、また、第1の実施形態と同様に代謝モデルを用いると、次いで、ブロック220において、モデル予測推定法により予測グルコース濃度プロファイルが生成される。図15(b)では、このプロファイルが、参照番号205により示される。すでに述べた通り、本発明の実施形態において、センサー26は、使用者のグルコース濃度に対する定期的な(例えば、5分ごとの)測定値を得るのに用いる。こうして、予測グルコースプロファイルとともに、上述の定期的な測定値に基づき、センサーのグルコース濃度プロファイルが生成される(ブロック230)。
次いで、ブロック240で要求される通り、定期的または持続的な形で、予測グルコースプロファイル205とセンサーのグルコースプロファイル207とを比較し、所与の時点に対して、センサーのグルコース濃度値と、予測されるグルコース濃度値との間の差が、あらかじめ定められた誤差値よりも大きいかどうかを判定する。後者の条件が満たされる場合は、制御器および/またはポンプが、例えば、アラーム音、視覚的なシグナル、振動による表示、またはこれらの任意の組合せを含みうる警告を、使用者に与える。
上記で注目した通り、制御器は、予測グルコース濃度とセンサーのグルコース濃度との間に過剰な量の差が1度でも生じる場合は、これに対する警告を発するように構成しうる。しかし、この実施形態の変化形では、上述の差の大きさについての履歴データを保存しうる。次いで、あらかじめ選択された回数の逐次的な比較により、あらかじめ定められた誤差値よりも大きい、予測プロファイルとセンサーのプロファイルとの間の差が生じる場合、制御器は警告を発しうる。さらに別の代替的な態様では、制御器が複数回の継起的な比較に対して差の増加傾向を検出する場合、警告を発しうる。
グルコースプロファイル205、207は、例えば、ポンプにおいて、使用者用に表示しうる。図15bに示す通り、指先穿刺検査から得られるグルコース測定器による測定値209もまた、表示しうる。こうして、図15(b)に示したシミュレーションの場合(本実施形態の代替的な態様との関連で上記において考察した通り)、あらかじめ定められた誤差値の大きさ、および/または制御器の構成に応じて、19時間以後のある時点で警告を発しうる。例えば、予測グルコースプロファイル205と、センサーのグルコースプロファイル207との間の差または不一致が約1時間にわたって増大した、20時間後よりやや後の時点で、使用者に警告を提供しうる。
実のところ、警告は、例えば、センサー、インスリンカテーテル、またはポンプ部品などの故障部品について点検することを使用者に促す。例えば、図15(b)に示す通り、警告を受けると同時か、またはそのやや後に、使用者は、表示させることもできる測定器のリーディング209aにより、1つまたは複数の指先穿刺検査を実施しうる。次いで、測定器のリーディングが、予測プロファイル205と一致するかまたはこれにきわめて近似する-それでいて、センサーのプロファイル207とは大きく異なる-場合は、センサーが故障しており、取り換えなければならないことが確認される。これに対し、測定器のリーディング209aがセンサーのプロファイル207と一致しても、これは、終わって間もない食事の炭水化物含量を不正確に入力したことの表示でもありえ、モデルの不正確さにより誤った予測グルコースプロファイルがもたらされつつあることの表示でもありうる。これらの状況および他の類似の状況において、使用者に与えられる警告は、システム作動のモニタリング、および、システムの故障または使用者によるミスの補正を、リアルタイムで可能とする。
第3の実施形態は、インスリン送達の履歴データおよび使用者体内の現在の状態だけでなく、使用者の体内に送達されるインスリンの将来の作用も考慮することにより、所望の血中グルコース濃度を達成するよう、使用者の体内へのインスリン送達を最適化する、モデル予測制御器(MPC)を目的とする。図16に示す通り、アルゴリズムは、ブロック300で、使用者の現在の血中グルコース濃度を測定することにより始まる。ブロック310では、あらかじめ定められた所望のグルコース曲線が、現在のグルコース状態で始まり、所望の定常状態定点に近づく最適のプロファイルとして生成される。本発明の実施形態において、あらかじめ定められたグルコースプロファイルまたはグルコース曲線は、現在のグルコース濃度値が与えられた場合における所望の(目標の)グルコース濃度値を達成するよう、ADAガイドラインに従い決定されうる。代替的な実施形態において、所望のグルコース曲線は、身体に対する急速な変動、衝撃などを最小化する任意の形で定めることができる。
次いで、アルゴリズムは、ブロック320に進み、ここで、あらかじめ定められた時間にわたり所望のグルコース濃度値を達成しようと試み、制御範囲として参照されうる、推定インスリン送達プロファイルが生成される。次に、ブロック330では、MPCアルゴリズムの代謝モデルを用いて、現在のグルコース濃度および生成されたインスリン送達プロファイルに基づく予測グルコース濃度プロファイルを、予測範囲にわたり生成する。図17は、制御範囲および予測範囲がともに5時間にわたるシミュレーションを示し、現在のグルコースレベル(すなわち、125mg/dl)が所望のグルコースレベル(すなわち、100mg/dl)よりも高く、推定インスリン送達プロファイルが参照番号301により指示され、予測グルコース濃度プロファイルが参照番号303により指示され、所望のグルコース曲線が参照番号305を用いて示されるシミュレーションを示す。
予測グルコースプロファイル303が生成されたら、あらかじめ定められたグルコースプロファイルと比較する。プロセス中のこの時点における目的は、将来の推定インスリン送達プロファイル301が最適されることを確認する形で、予測グルコースプロファイル303と、あらかじめ定められた所望のグルコースプロファイル305との間の差を最小化することである。言い換えれば、アルゴリズムは、所望のグルコースプロファイル305に可能な限り近似する、予測グルコース濃度プロファイル303を生成するように、推定インスリン送達プロファイル301を最適化することを目的とする。この目的を達成するため、本発明の実施形態では、予測グルコースプロファイル303と、所望のグルコースプロファイル305との間の誤差または差を説明する誤差関数が最小化される最適化プロセスを用いうる。
本発明の実施形態では、最適化プロセスにおいて、上記で注目した誤差関数に加えて、ペナルティ関数を用いることができ、誤差関数とペナルティ関数との数学的な和を、費用関数と称する。実のところ、誤差関数が、予測グルコースプロファイルと所望のグルコースプロファイルとの間の差を取り扱うだけであるのに対し、ペナルティ関数は、インスリン送達の急激な変化、および/または、送達されるインスリン総量の大きな増加に対する点検を与える。したがって、費用関数を用いる場合、推定インスリン送達プロファイル301には、最小の誤差を確認するだけでなく、インスリン送達/量の急激な変化も回避する、全費用関数の最小化を伴う。
すでに考察した代謝モデルを参照すると、式10は、モデル予測制御アルゴリズムが用いうる1つの代表的な費用関数:
Figure 2010523167
 [式中、
NP: 予測範囲における試料数
NC: 制御範囲における試料数
Figure 2010523167
 : 将来の推定グルコース濃度
GD: 将来の所望のグルコース濃度
Figure 2010523167
 : 将来の推定インスリン送達速度
ρ: インスリン送達速度を変化させる際のペナルティとの対比で、所望のグルコースプロファイルを達成する相対的重要度を判定する重み]
を示す。
上記の式では、表式の前半が、予測グルコース濃度プロファイルと、あらかじめ定められたグルコース濃度プロファイルとの間の差の平方和により表される誤差関数である。これに対し、表式の後半は、インスリン送達の急激な変化を阻止し、所望のグルコースプロファイルを達成するのにあまりに多量のインスリンを用いることに対してペナルティを与える、ペナルティ関数を表す。代替的な実施形態において、誤差関数は、予測グルコースプロファイルと所望のグルコースプロファイルとの間の差をやはり説明しながら、式(10)に示された形とは異なる形で定義しうることが注目される。同様に、ペナルティ関数を用いる場合、それは、制御する必要のあるプロセス変数の数に応じて、式(10)中に反映される形とは違う形で定義することができ、かつ/または、式(10)に反映される項よりも少ない項もしくは多い項を含みうる。
図16に戻り、ブロック340において、最適化プロセスが費用関数を用いると仮定すると、アルゴリズムは、費用関数(例えば、式(10))を計算し、次いで、提示されたインスリン送達プロファイルに対して、費用関数が最小化されるかどうかを判定する(ブロック350)。費用関数が最小化される場合は、ポンプが、許容されるグルコース濃度プロファイルをもたらす送達プロファイルに基づき、現在の時間段階において計算された速度でインスリンを送達するように、コマンドが発せられる(ブロック360)。これに対し、費用関数が最小化されない場合、アルゴリズムは、ブロック320にループバックし、ここで、それに基づいて新規のグルコースプロファイルが生成される、新規のインスリン送達プロファイルを生成する。このプロセスは、ブロック350において費用関数が最小化されるまで、繰り返し反復される。全費用関数を最小化することにより、MPCは、事前の予測グルコース曲線と所望のプロファイルとの間の差の平方和を最小化するその目標において、インスリン送達プロファイルの挙動に重みづけする。
すでに注目した通り、最小の費用関数が見出されると、ブロック360において、ポンプが、許容される(予測)グルコース濃度プロファイルをもたらす(最適の)インスリン送達プロファイルに基づき、現在の時間段階において計算された速度でインスリンを送達するように、コマンドが発せられる。次いで、あらかじめ設定された時間または時間段階にわたり、インスリンが送達される。本発明の実施形態において、各時間段階は、例えば、5分間など、分のオーダーである。次の時間段階において、アルゴリズムは、ブロック300にループバックし、プロセスが反復される。
上記の説明が、本発明の特定の実施形態を指すのに対し、その精神から逸脱しない限りにおいて、多くの改変を行ってもよいことが理解されるであろう。付随する特許請求の範囲は、本発明の真の範囲および精神の内に収まるような改変を対処することを意図する。
ここに開示される実施形態は、したがって、あらゆる点において、例示的であると考えられるべきであり、限定的であると考えられるべきではなく、本発明の範囲は、前出の説明よりもむしろ、付随する特許請求の範囲により示され、特許請求の範囲と同等の意味および範囲内に収まるすべての変更は、したがって、本発明内に包含されることを意図する。
10 グルコースセンサーシステム
12 制御器
14 インスリン送達システム
16 センサーシグナル
18 血中グルコースレベル
20 身体
22 コマンド
24 インスリン
26 センサー
27 センサーのコネクター端部
28 センサーセット
29 センサーケーブルの第1端
30 遠隔測定式特性モニター送信機
31 モニター筐体
32 センサーケーブル
33 プリント回路基板
34 注入器
35 バッテリー
36 注入チューブ
37 センサーケーブルの第2端
38 注入セット
39 電子部品
40 感知端部
41 補完機器
42 電極
44 皮下組織
46 使用者の皮膚
48 プランジャー
50 注入器用容器
51 注入チューブの第1端
52 注入器筐体
53 注入チューブの第2端
54 コネクターチップ
56 カニューレ
58 挿入針
59 尖った先端
60 オープンスロット
66 オペアンプ
101 50gの炭水化物含量
103 急速型食事に対する曲線
105 中間型食事に対する曲線
107 緩徐型食事に対する曲線
109 基礎パターンに対する血漿インスリン曲線
111 単回ボーラスパターンに対する血漿インスリン曲線
113 2時間の拡張ボーラスパターンに対する血漿インスリン曲線
115 4時間の拡張ボーラスパターンに対する血漿インスリン曲線
117 急速型食事の場合の基礎送達に対するグルコースプロファイル
119 急速型食事の場合の単回ボーラス送達に対するグルコースプロファイル
121 急速型食事の場合の2時間の拡張送達に対するグルコースプロファイル
201 炭水化物履歴情報
203 インスリン送達履歴情報
205 予測グルコース濃度プロファイル、予測グルコースプロファイル
207 センサーのグルコースプロファイル
209 グルコース測定器による測定値
209a 測定器のリーディング
301 推定インスリン送達プロファイル
303 予測グルコース濃度プロファイル、予測グルコースプロファイル
305 所望のグルコース曲線、所望のグルコースプロファイル

Claims (32)

  1. 使用者の体内へのインスリンの送達を最適化して予定される食事に対処する方法であって、
    (a)食事の炭水化物カウントおよび食事型の指標を得るステップと、
    (b)食事に対処するインスリンのボーラス量を計算するステップと、
    (c)炭水化物カウントに基づく食後グルコースプロファイル、食事型の指標、および計算によるボーラス量を生成するステップと、
    (d)生成された食後グルコースプロファイルが許容されるかどうかを判定するステップと
    を含む方法。
  2. 許容されるグルコースプロファイルに基づき、使用者の体内にボーラスを注入するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
  3. ステップ(c)が、複数のボーラス送達パターンの各々に対して食後グルコースプロファイルを生成するステップを含む、請求項1に記載の方法。
  4. ボーラス送達パターンにより、食事の時点でボーラスの一部が送達され、残りのボーラスが拡張時間において一様に投与される、請求項3に記載の方法。
  5. 判定するステップが、生成されたグルコースプロファイルをあらかじめ定められたグルコースプロファイルと比較するステップと、偏差の許容範囲内において、あらかじめ定められたグルコースプロファイルに最も近似する、生成されたグルコースプロファイルの1つを選択するステップとを含む、請求項4に記載の方法。
  6. あらかじめ定められたグルコースプロファイルが、米国糖尿病学会(ADA)のガイドラインにより定められる、請求項5に記載の方法。
  7. すべての生成されたグルコースプロファイルが偏差の許容範囲外に外れる場合に、インスリンのボーラス量、拡張時間の長さ、またはその両方を変化させながら、ステップ(a)〜(d)を繰り返し反復するステップをさらに含む、請求項5に記載の方法。
  8. 生成されたグルコースプロファイルを使用者に表示するステップをさらに含む、請求項1に記載の方法。
  9. グルコースプロファイルが注入ポンプ上に表示される、請求項8に記載の方法。
  10. 食事型の指標が、食事の出現速度のピークに対応する時間量である、請求項1に記載の方法。
  11. グルコースセンサーと、制御器と、インスリン送達ポンプとを有する糖尿病管理システムの作動をモニターする方法であって、
    (a)使用者が摂取する食事に関する食事履歴情報を保持するステップであって、前記食事情報が各前記食事に対する炭水化物カウントおよび食事型の指標を含むステップと、
    (b)インスリン送達の各場合に対するインスリン量および送達パターンを含む、インスリン送達履歴情報を保存するステップと、
    (c)食事およびインスリン送達の履歴情報に基づき、制御器による予測グルコース濃度プロファイルを生成するステップと、
    (d)グルコースセンサーから得られる定期的な測定値に基づき、センサーのグルコース濃度プロファイルを生成するステップと、
    (e)所与の時点に対して、実際のグルコース濃度値と、予測グルコース濃度値との間の差が、あらかじめ定められた誤差値よりも大きいかどうかを判定するステップと
    を含む方法。
  12. センサーのグルコース濃度値と、予測グルコース濃度値との間の差が、あらかじめ定められた誤差値よりも大きい場合に、使用者に警告を与えるステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。
  13. 警告が、アラーム、視覚的なシグナル、振動による表示、およびこれらの組合せからなる群から選択されるメンバーである、請求項12に記載の方法。
  14. 使用者に、予測グルコース濃度プロファイル、およびセンサーのグルコース濃度プロファイルを表示するステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。
  15. プロファイルがインスリン送達ポンプ上に表示される、請求項14に記載の方法。
  16. 各食事について、食事型の指標が、食事の出現速度のピークに対応する時間量である、請求項11に記載の方法。
  17. ステップ(e)の判定が定期的に反復され、複数回の逐次的な判定に対して、センサーのグルコース濃度値と、予測グルコース濃度値との間の差が、あらかじめ定められた誤差値よりも大きい場合に、使用者に警告を与えるステップをさらに含む、請求項11に記載の方法。
  18. 前記送達パターンが、単回ボーラスパターンまたは拡張ボーラスパターンである、請求項11に記載の方法。
  19. グルコースセンサーから得られる定期的な測定値が、制御器に直接送信される、請求項11に記載の方法。
  20. 糖尿病管理システムが、クローズドループ型システムである、請求項11に記載の方法。
  21. 所望の血中グルコース濃度を達成するように、使用者の体内へのインスリン送達を最適化する方法であって、
    (a)使用者の現在の血中グルコース濃度を測定するステップと、
    (b)現在の血中グルコース濃度に基づき、あらかじめ定められた所望のグルコース濃度プロファイルを生成するステップと、
    (c)インスリン送達プロファイルを生成して、あらかじめ定められた時間にわたり前記所望の濃度を達成するステップと、
    (d)現在のグルコース濃度および生成されたインスリン送達プロファイルを入力として用いるモデル予測制御器により、前記時間にわたる予測グルコース濃度プロファイルを生成するステップと、
    (e)生成されたグルコース濃度プロファイルと、あらかじめ定められたグルコース濃度プロファイルとの間の差を計算するステップと、
    (f)ステップ(a)〜(e)を繰り返し反復し、ステップ(e)において計算される差を最小とする送達プロファイルとして最適のインスリン送達プロファイルを同定するステップと、
    (g)時間段階を定めるあらかじめ設定された時間にわたる、最適のインスリン送達プロファイルに従って、使用者にインスリンを送達するステップと、
    (h)あらかじめ定められた持続時間にわたり、時間段階ごとに、ステップ(a)〜(g)を反復するステップと
    を含む方法。
  22. あらかじめ定められたグルコース濃度プロファイルが、米国糖尿病学会(ADA)のガイドラインにより定められる、請求項21に記載の方法。
  23. 前記あらかじめ定められた時間の長さが少なくとも1時間であり、各前記時間段階の長さが最大で5分間である、請求項21に記載の方法。
  24. 制御器が、クローズドループ中でインスリン送達システムと接続され、各時間段階において、最適のインスリン送達プロファイルに従って、使用者の体内にインスリンを注入するようインスリン送達システムに命令するコマンドを発する、請求項21に記載の方法。
  25. 容器から使用者の体内へとインスリンを注入する注入ポンプであって、
    筐体と、
    筐体内に収納され、容器に作動的に接続され、容器から流体経路を介して使用者の体内へとインスリンを送達する駆動機構と、
    筐体内に収納され、食事に対する炭水化物カウントおよび食事型の指標を得るステップと、該食事に対処するインスリン量を計算するステップと、炭水化物カウント、食事型の指標、および計算によるインスリン量に基づき食後グルコースプロファイルを生成するステップと、生成された食後グルコースプロファイルが許容されるかどうかを判定するステップとにより、使用者の体内へのインスリン送達を最適化し、予定される食事に対処するように構成された制御器と
    を含む注入ポンプ。
  26. 食後グルコースプロファイルを生成するステップが、複数のインスリン送達パターンの各々に対して食後グルコースプロファイルを生成するステップを含み、制御器が、生成されたグルコースプロファイルをあらかじめ定められたグルコースプロファイルと比較するステップと、偏差の許容範囲内において、あらかじめ定められたグルコースプロファイルに最も近似する、生成されたグルコースプロファイルの1つを選択するステップとにより、生成されたグルコースプロファイルの許容可能性を判定するようにさらに構成された、請求項25に記載の注入ポンプ。
  27. 制御器が、選択されたグルコースプロファイルに対応する送達パターンに従って、使用者の体内にインスリン量を注入するよう駆動機構に命令するコマンドを発するようにさらに構成された、請求項26に記載の注入ポンプ。
  28. 容器から使用者の体内へとインスリンを注入する注入ポンプであって、制御器およびグルコースセンサーとともに作動し、
    筐体と、
    筐体内に収納され、容器に作動的に接続され、容器から流体経路を介して使用者の体内へとインスリンを送達する駆動機構と、
    筐体内に収納され、使用者が摂取する食事に関する食事履歴情報を保存するステップであって、前記食事情報が各前記食事に対する炭水化物カウントと、食事型の指標とを含むステップと、インスリン送達の各場合に対するインスリン量および送達パターンを含む、インスリン送達履歴情報を保存するステップと、食事およびインスリン送達の履歴情報に基づき、予測グルコース濃度プロファイルを生成するステップと、グルコースセンサーから得られる定期的な測定値に基づき、センサーのグルコース濃度プロファイルを生成するステップと、所与の時点に対して、実際のグルコース濃度値と、予測グルコース濃度値との間の差が、あらかじめ定められた誤差値よりも大きいかどうかを判定するステップとにより、前記注入ポンプおよびグルコースセンサーの作動をモニターするように構成された制御器と
    を含む注入ポンプ。
  29. センサーのグルコース濃度値と、予測グルコース濃度値との間の差が、あらかじめ定められた誤差値よりも大きい場合に、制御器が使用者に警告を与えるようにさらに構成された、請求項28に記載の注入ポンプ。
  30. 複数回の逐次的な判定に対して、制御器が、判定するステップを定期的に反復し、センサーのグルコース濃度値と、予測グルコース濃度値との間の差が、あらかじめ定められた誤差値よりも大きい場合に、使用者に警告を与えるようにさらに構成された、請求項28に記載の注入ポンプ。
  31. 容器から使用者の体内へとインスリンを注入する注入ポンプであって、
    筐体と、
    筐体内に収納され、容器に作動的に接続され、容器から流体経路を介して使用者の体内へとインスリンを送達する駆動機構と、
    筐体内に収納され、使用者の現在の血中グルコース濃度を測定するステップと、現在の血中グルコース濃度に基づき、あらかじめ定められた所望のグルコース濃度プロファイルを生成するステップと、インスリン送達プロファイルを生成して、あらかじめ定められた時間にわたり前記所望の濃度を達成するステップと、現在のグルコース濃度および生成されたインスリン送達プロファイルに基づき、前記時間にわたる予測グルコース濃度プロファイルを生成するステップと、生成されたグルコース濃度プロファイルと、あらかじめ定められたグルコース濃度プロファイルとの間の差を計算するステップと、前記差を最小とするプロファイルとして最適のインスリン送達プロファイルを繰り返し同定するステップと、時間段階を定めるあらかじめ設定された時間にわたる最適のインスリン送達プロファイルに従って、使用者にインスリンを送達するよう駆動機構にコマンドを発するステップとにより、所望の血中グルコース濃度を達成するように、使用者の体内へのインスリン送達を最適化するように構成されたモデル予測制御器と
    を含む注入ポンプ。
  32. 制御器が、あらかじめ定められた持続時間にわたり、各時間段階における使用者の体内へのインスリン送達を再最適化するようにさらに構成された、請求項31に記載の注入ポンプ。
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