KR20210011391A - 환자의 혈당을 감시하는 자동화 시스템 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 혈당 센서(101)와 처리 및 제어부(105)를 포함하며, 처리 및 제어부(105)는, 환자에게 특정된 제1 수학적 모델(fCR)로부터 센서에 의하여 측정된 단일 혈당 값(Gr)을 고려하여, 환자의 인슐린 민감도를 나타내는 지수(CR)를 산출하도록 구성되는, 환자의 혈당을 조절하는 자동화 시스템에 관한 것이다.
Description
본 특허 출원은 본원에 참조로서 포함되는 프랑스 특허 출원 FR18/00492호를 우선권으로 주장한다.
본 명세서는 자동 혈당 제어 시스템 분야에 관한 것이며, 더 상세하게는, 그런 시스템에서, 환자의 인슐린 민감도를 나타내는 지수(factor)를 결정하는 것을 목적으로 한다.
그의/그녀의 혈당 이력, 그의/그녀의 식사 이력, 그의/그녀의 인슐린 주입 이력에 기초하여, 당뇨병 환자의 인슐린 입력을 자동으로 규제할 수 있게 하는, 인공 췌장이라고도 불리는, 자동 혈당 규제 시스템은, 예를 들어 2016년 9월 21일에 출원된 프랑스 특허 출원번호 No.1658881(B15018/DD16959), 2016년 9월 21일에 출원된 프랑스 특허 출원번호 No.1658882(B15267/DD17175), 및 2017년 7월 21일에 출원된 프랑스 특허 출원번호 No.1756960(B15860/DD18480)에 이미 제공되어 있다.
전술된 특허 출원들에서 기재된 규제 시스템은, MPC-타입 규제 시스템 또는 모델-기반 예측 제어 시스템으로서, 전달된 인슐린 용량을 규제함에 있어서, 환자의 신체에 의한 인슐린의 흡수와 그 환자의 혈당에 미치는 영향을 설명하는 생리학적 모델로부터 얻어진, 환자 혈당의 향후 추세의 예측을 고려한다.
더 상세하게는, 복수의 자동 혈당 제어 시스템은 환자 혈당 이력, 식사 이력 및 인슐린 주입 이력을 고려하여, 환자에게 전달된 인슐린 용량을 결정함으로써, 소정 범위 내에서 그의/그녀의 혈당을 유지하도록 한다.
자동 혈당 제어 시스템에서, 환자에게 전달될 인슐린 용량을 결정하는데 필수 역할을 하는 파라미터는, 환자의 인슐린 민감도 지수(insulin sensitivity factor)로서, 보상 민감도 비율, 또는 보상 비율이라고도 불리며, 이것은 즉 리터당 1그램만큼 혈당을 낮추기 위하여 필요한 인슐린의 양(UI/g/l, 여기서 UI는 국제 인슐린 단위로서, 즉 약 0.0347 mg의 인간 인슐린과 생물학적 동등물을 나타낸다).
제기된 문제는, 인슐린 민감도 지수가, 환자의 상태(혈당 수준, 신체 활동, 낮과 밤 동안(nycthemeral)의 리듬, 스트레스 등)에 따라서, 환자 마다, 또는 같은 환자도 크게 다를 수 있다는 점이다.
실제로, 공지된 자동 혈당 제어 시스템은, 예를 들어 환자의 당뇨전문의사에 의하여 제공된, 정해진 인슐린 민감도 지수를 기초로한다. 따라서 이 지수의 단기간의 변화는 고려되지 않는다. 결국, 환자에게 주입되는 인슐린 양은 때때로 부적절하게 되어서, 과혈당 또는 저혈당의 위험을 발생시킨다.
특허 출원 US2010/0198520, US2013/0211220 및 WO2017/040927은, 그의/그녀의 혈당 이력, 인슐린 민감도 지수, 및 식사 이력을 고려하는 환자의 인슐린 민감도 지수를 결정하는 방법의 예들을 기재하고 있다. 그러나 그런 방법은 실현하기에 상대적으로 복잡하며 상대적으로 긴 과거 관찰 주기 동안의 데이터 이력을 가질 것을 요구한다. 특히, 그런 방법은, 환자 상황의 변화에 따른 실시간 인슐린 민감도 지수의 조정을 할 수 없게 한다.
그러므로, 일 실시형태는, 혈당 센서와 처리 및 제어부를 포함하고, 환자의 혈당을 제어하기 위한 자동화 시스템을 제공하며, 여기서 처리 및 제어부는, 환자에 특정된 제1 수학적 모델(fCR)로부터 센서에 의하여 측정된 단일 혈당값(Gr)을 고려하여, 환자의 인슐린 민감도를 나타내는 지수(CR)를 산출하도록 구성된다.
일 실시형태에 따르면, 이 시스템은, 인슐린 주입 장치를 더 구비하며, 여기서, 처리 및 제어부는 지수(CR)를 고려함으로써 인슐린 주입 장치를 제어하도록 구성된다.
일 실시형태에 따르면, 처리 및 제어부는 제2 수학적 모델로부터, 예측 주기동안 환자의 혈당의 향후 추세를 예측하고, 그 예측을 고려하여 인슐린 주입 장치를 제어하도록 구성된다.
일 실시형태에 따르면, 제1 수학적 모델은 식
의 함수로서, 여기서 a, b, 및 c는 환자에 특정된 파라미터이다.
일 실시형태에 따르면, 처리 및 제어부는 센서에 의하여 측정된 혈당의 이력, 환자에게 주입된 인슐린의 이력, 및 과거 관찰 주기 동안 환자에 의하여 섭취된 탄수화물 이력을 고려하여 제1 모델(fCR)을 자동 캘리브레이션하는 단계를 실행하도록 구성된다.
일 실시형태에 따르면, 처리 및 제어부는, 자동 캘리브레이션 단계 동안, 과거 관찰 주기 내에 포함된 복수의 측정 이벤트(event) 동안 환자의 실제 인슐린 민감도 지수(CRr)의 복수의 값을 측정하도록 구성된다.
일 실시형태에 따르면, 각 측정 이벤트는 초기 시간 tinit에서 최종 시간 tfinal까지의 연속 시간 범위에 대응하며, 다음의 기준을 준수한다;
--> 시간 tinit는 과혈당 단계, 즉 환자의 혈당이 소정의 임계값보다 높은 단계 내에 있으며;
--> 교정 볼루스(bolus), 즉, 인슐린 용량은, 과혈당 단계의 시작 이후 그리고 시간 tinit 전에 환자에게 전달되어, 과혈당 단계의 지속시간을 제한하며;
--> 환자의 혈당이 초기 시간 tinit와 최종 시간 tfinal 사이에서 연속적으로 감소하며;
--> 환자에 의한 탄수화물 섭취는 시간 tinit - Tj와 시간 tfinal 사이에서는 발생하지 않으며, 여기서 Tj는 소정의 금식 기간이다.
일 실시형태에 따르면, 처리 및 제어부는, 자동 캘리브레이션 단계 동안, 상기 실제 인슐린 민감도 지수(CRr)의 복수의 값으로부터의 회귀에 의하여 제1 수학적 모델(fCR)을 결정하도록 구성된다.
일 실시형태에 따르면, 처리 및 제어부는, 제1 모델의 자동 캘리브레이션의 단계 이전의 시스템 사용의 초기 단계 Tpop 동안, 개인화되지 않은 일반 수학적 모델(fCR-pop)을 사용하여 지수(CR)를 산출하도록 구성된다.
일 실시형태에 따르면, 처리 및 제어부는, 시스템 사용의 중간 단계 Thyb에서, 초기 단계 Tpop 이후 그리고 제1 모델의 자동 캘리브레이션 단계 이전에, 부분적으로 개인화된 수학적 모델(fCR-hyb)을 사용하여 지수(CR)을 산출하도록 구성된다.
일 실시형태에 따르면, 부분적으로 개인화된 수학적 모델은, 식
에 의하여 정의되며, k는 다음의 식에 따라서 정의된 환자에게 특정된 지수로서,
여기서 BW는 환자의 몸무게를 나타내고, TDDmoy는 주기 Tpop 동안 환자에게 주입된 평균 하루 인슐린 용량을 나타내고, a1은 0.5 내지 0.9 범위에 있는 상수 인자이다.
일 실시형태에 따르면, 처리 및 제어부는, 제1 모델(fCR)의 자동 캘리브레이션 단계 이후에, 센서에 의하여 측정된 혈당, 환자에게 주입된 인슐린, 및 환자에 의한 탄수화물 섭취의 새로운 데이터를 고려하도록 제1 모델의 재-캘리브레이션의 복수의 연속 단계를 실행하도록 구성된다.
전술된 특징 및 장점 뿐만아니라 그외의 특징 및 장점이, 첨부된 도면을 참조하여, 그것으로 한정되지 않으면서 설명을 위하여 제공된 이하의 특정 실시형태의 설명으로 상세하게 설명될 것이다.
도 1은 일 실시형태에 따르는 환자의 혈당을 규제하기 위한 자동화 시스템의 일 예를 블록의 형태로 개략적으로 보여준다.
도 2는 환자의 혈당의 향후 추세를 예측하기 위하여 도 1의 시스템에서 사용된 생리학적 모델을 간단하게 나타낸 것이다.
도 3은 도 1의 시스템에 의하여 실행될 수 있는 자동 혈당 규제 방법의 일 예를 나타내는 다이어그램이다.
도 4a 및 도 4b는 그의/그녀의 혈당에 따라서 환자이 인슐린 민감도 지수의 변화를 나타내는 다이어그램이다.
도 5는 환자의 인슐린 민감도 지수를 결정하기 위하여 도 1의 시스템에서 사용된 수학적 모델을 간단하게 나타낸 것이다.
도 6은, 도 5의 수학적 모델을 갱신하기 위하여 도 1의 시스템에 의하여 실행될 수 있는 방법의 일 예를 설명하는 다이어그램이다.
도 7은 환자의 인슐린 민감도 지수를 결정하기 위하여 도 1의 시스템에서 사용된 수학적 모델의 다른 예를 간단하게 나타낸 것이다.
도 8은 환자의 인슐린 민감도 지수를 결정하기 위하여 도 1의 시스템에서 사용된 수학적 모델의 다른 예를 간단하게 나타낸 것이다.
도 9는 도 1의 시스템에 의하여 실행될 수 있는 환자의 혈당을 제어하는 방법의 일 예를 나타내는 다이어그램이다.
도 1은 일 실시형태에 따르는 환자의 혈당을 규제하기 위한 자동화 시스템의 일 예를 블록의 형태로 개략적으로 보여준다.
도 2는 환자의 혈당의 향후 추세를 예측하기 위하여 도 1의 시스템에서 사용된 생리학적 모델을 간단하게 나타낸 것이다.
도 3은 도 1의 시스템에 의하여 실행될 수 있는 자동 혈당 규제 방법의 일 예를 나타내는 다이어그램이다.
도 4a 및 도 4b는 그의/그녀의 혈당에 따라서 환자이 인슐린 민감도 지수의 변화를 나타내는 다이어그램이다.
도 5는 환자의 인슐린 민감도 지수를 결정하기 위하여 도 1의 시스템에서 사용된 수학적 모델을 간단하게 나타낸 것이다.
도 6은, 도 5의 수학적 모델을 갱신하기 위하여 도 1의 시스템에 의하여 실행될 수 있는 방법의 일 예를 설명하는 다이어그램이다.
도 7은 환자의 인슐린 민감도 지수를 결정하기 위하여 도 1의 시스템에서 사용된 수학적 모델의 다른 예를 간단하게 나타낸 것이다.
도 8은 환자의 인슐린 민감도 지수를 결정하기 위하여 도 1의 시스템에서 사용된 수학적 모델의 다른 예를 간단하게 나타낸 것이다.
도 9는 도 1의 시스템에 의하여 실행될 수 있는 환자의 혈당을 제어하는 방법의 일 예를 나타내는 다이어그램이다.
동일한 구성요소는 각 도면에서 동일한 참조번호로 지정되며, 또한 각 도면은 일정한 비율로 되어 있지 않다. 명확성을 위하여, 여기서 설명된 실시형태를 이해하기 위하여 사용할 수 있는 구성요소만이 기재되고 상세하게 설명된다. 특히, 설명된 시스템의 제어 및 처리부를 형성하는 하드웨어는 상세히 설명되지 않으며, 그런 제어 및 처리부의 형성은, 본 설명부의 기능적인 지시에 기초하여 당업자의 능력 범위 내에 있다. 또한, 기재된 시스템의 혈당 측정부 및 인슐린 주입 장치는 설명되지 않을 것이며, 기재된 실시형태는 모든 또는 대부분의 공지된 혈당 측정 및 인슐린 주입 장치들과 양립될 수 있다. 특별히 언급되지 않았다면, 용어 "약", "실질적으로" 및 "정도의"는 문제가 되는 값의 10% 내, 바람직하게는 5% 내의 범위를 나타낸다.
도 1은 환자의 혈당을 자동으로 규제하는 시스템의 일 실시형태를 블록의 형태로 개략적으로 보여준다.
도 1의 시스템은 환자의 혈당을 측정할 수 있는 센서(101, CG)를 구비한다. 일반적인 작동에서, 센서(101)는 환자의 신체 상 또는 내부, 예를 들어 그의/그녀의 복부 높이에 영구적으로 배치될 수 있다. 센서(101)는 예를 들어 CGM-타입(Continuous Glucose Monitoring) 센서, 즉, 환자의 혈당을 연속적으로 측정(예를 들어, 적어도 5분마다 한 번 측정)할 수 있는 센서이다. 센서(101)는 예를 들어 피하 포도당 센서이다.
도 1의 시스템은 인슐린 주입 장치(103, PMP), 예를 들어 피하 주입 장치를 더 구비한다. 장치(103)는 예를 들어, 인슐린 펌프 타입의 자동 주입 장치로서, 환자의 피부 아래에 삽입된 주사 바늘에 연결된 인슐린 저장고를 구비하며, 펌프는 소정 시간에, 결정된 인슐린 용량을 자동적으로 주입하도록 전기적으로 제어될 수도 있다. 일반적인 작동에서, 주입 장치(103)는 환자의 신체 내부 또는 신체 상에, 예를 들어 그의/그녀의 복부 높이에 영구적으로 배치될 수 있다.
도 1의 시스템은 한쪽은 혈당 센서(101)에, 예를 들어, 와이어 링크 또는 라디오(무선) 링크에 의하여 접속되고, 다른 쪽은, 예를 들어 와이어 또는 무선 링크에 의하여 주입 장치(103)에 접속되어 있는 처리 및 제어부(105, CTRL)을 더 구비한다. 작동에서, 처리 및 제어부(105)는 센서(101)에 의하여 측정된 환자의 혈당과 관련된 데이터를 수신할 수 있으며, 그 장치(103)를 전기적으로 제어하여 결정된 시간에 결정된 인슐린 용량을 환자에게 주입할 수 있다. 이 예에서, 처리 및 제어부(105)는, 상세하게 설명되지 않은 사용자 인터페이스를 통하여, 환자에 의하여 섭취된 탄수화물의 양의 시간 변화를 나타내는 데이터 CHO(t)를 또한 수신할 수 있다.
처리 및 제어부(105)는, 특히, 센서(101)에 의하여 측정된 혈당의 이력, 장치(103)에 의하여 주입된 인슐린의 이력, 및 환자에 의한 탄수화물 섭취 이력을 고려하여 환자에게 주입될 인슐린 용량을 결정할 수 있다. 이를 얻기 위하여, 처리 및 제어부(105)는, 예를 들어 마이크로프로세서를 구비하는 디지털 산출 회로(상세히 설명하지 않음)를 구비한다. 처리 및 제어부(105)는 예를 들어 낮 및/또는 밤 동안 내내 환자가 지니고 있는 이동 장치로서, 예를 들어 이후에 설명될 형태의 규제 방법을 실행하기 위하여 구성된 스마트폰-타입 장치이다.
도 1의 예에 있어서, 처리 및 제어부(105)는, 시간에 따른 그의/그녀의 혈당의 향후 추세의 예측을 고려함으로써 환자에게 전달될 인슐린의 양을 결정할 수 있다. 더 상세하게는, 처리 및 제어부(105)는, 주입된 인슐린 이력과 섭취된 탄수화물 이력에 기초하고, 수학적 모델, 예를 들어, 환자의 신체에 의한 인슐린의 흡수와 혈당에 미치는 그 영향을 설명하는 생리학적 모델에 기초하여, 예측 주기 또는 예측 범위로 불리는 다가올 주기 동안, 예를 들어 1 내지 10 시간의 주기 동안, 시간에 따른 환자의 혈당의 예상되는 추세를 나타내는 커브를 결정할 수 있다. 이 커브를 고려하여, 처리 및 제어부(105)는, 환자의 실제 혈당(생리학적 모델에 기초하여 추정된 혈당이 아님)이 수용가능한 한계 내에서 존재하도록, 다가올 예측 주기 동안 환자에게 주입될 인슐린 용량을 결정하고, 특히 과혈당증 또는 저혈당증의 위험을 제한하도록 한다.
도 2는 환자의 혈당의 향후 추세를 예측하기 위하여 도 1의 시스템에서 사용된 수학적 모델(201, MPC)을 단순하게 표시하고 있다. 도 2에서, 모델은 처리 블록의 형태로 도시되어 있는데,
환자에게 주입된 인슐린 양의, 시간(t)에 따르는, 변화를 나타내는 신호 I(t)가 인가되는 입력 e1과,
환자에 의하여 섭취된 탄수화물 양의, 시간(t)에 따르는, 추세를 나타내는 신호 CHO(t)가 인가되는 입력 e2와,
환자의 추정된 혈당의, 시간(t)에 따르는, 변화를 나타내는 신호 G(t)를 공급하는 출력 s1을 구비한다.
수학적 모델(201)은, 예를 들어 생리학적 모델이다. 예로서, 모델(201)은, 입력 변수 I(t)와 CHO(t) 그리고 출력 변수 G(t)에 더하여, 시간에 따라 변화하는, 환자의 생리학적 변수들에 대응하는 복수의 상태 변수들을 구비하고 있는 컴파트먼트(compartmental) 모델이다. 상태 변수들 및 출력 변수 G(t)의 시간 변화는 블록(201)의 입력 p1으로 인가된 벡터 [PARAM]에 의해 도 2에 표시된 복수의 파라미터를 구비하는 미분 방정식 시스템에 의하여 지배된다. 생리학적 모델의 반응은 블록(201)의 입력 p2로 인가된 벡터 [INIT]에 의해 도 2에 표시된, 상태 변수들에 할당된 초기 상태들 또는 초기 값들에 의하여 또한 제약된다.
예로서, 도 1의 시스템에 사용된 생리학적 모델 (201)은 호보르카(Hovorka) 모델이라고 불리는 모델로서, 로만 호보르카 등의 논문 "Nonlinear model predictive control of glucose concentration in subjects with type 1 diabetes"(Physiol Meas.2004; 25:905-920)과, 로만 호보르카 등의 논문 "Partitioning glucose distribution/transport, disposal, and endogenous production during IVGTT"(Am J Physiol Endocrinol Metab 282:E992-E1007, 2002)에 설명되어 있다. 더 일반적으로는, 환자의 신체에 의한 인슐린의 흡수 및 환자 혈당에 미치는 그의 영향을 설명하는 임의의 다른 생리학적 모델이 사용될 수도 있다.
벡터 [PARAM]의 파라미터 중에서, 어떤 것은 임의의 환자에 대하여 상수로서 고려될 수 있다. 그러나, 이후에 시간-의존 파라미터라고 불리는 다른 파라미터는 시간에 따라서 변화할 수 있다. 시스템의 일부 파라미터의 이 변동성으로 인하여, 그 모델의 예측이 적절함을 유지함을 확실하게 하기 위하여, 실제로, 사용된 모델을, 예를 들어 1 내지 20분 마다, 예컨데 5분 마다 규칙적으로 재캘리브레이션할 필요가 있다. 모델 개인화라고 불리는, 모델의 그런 갱신은, 도 1의 시스템에 의하여 자동으로 수행될 수 있어야 하는데, 즉 환자에 대한 시스템의 시간-종속 파라미터를 물리적으로 측정하여 처리 및 제어부(105)로 그것들을 전송할 것을 요구하지 않고도, 수행될 수 있어야 한다.
도 3은 도 1의 시스템에 의하여 실현될 수 있는 자동 혈당 규제 방법의 일 예를 나타내는 다이어그램이다.
이 방법은, 모델의 재캘리브레이션 또는 갱신 단계(301)를 구비하는데, 이것은, 예를 들어 규칙적인 간격으로, 예컨데 1 내지 20 분마다 반복될 수 있다. 이 단계에서, 처리 및 제어부(105)는, 캘리브레이션 단계 이전의 기간 △T의 과거 관찰 주기 동안, 예를 들어 1 내지 10 시간의 주기 동안, 센서(101)에 의하여 측정된 실제 혈당에 대한 데이터와 장치(103)에 의하여 효과적으로 주입된 인슐린에 대한 데이터를 고려하여, 모델의 시간-의존 파라미터를 재-추정하는 방법을 실현한다. 더 상세하게는, 캘리브레이션 단계에서, 처리 및 제어부(105)는 생리학적 모델(과거 관찰 주기 동안, 가능성 있는 탄수화물 섭취 및 인슐린 주입을 고려하는 모델)에 기초하여 과거 관찰 주기 동안의 환자의 행동을 시뮬레이션하고 그 모델에 의하여 추정된 혈당의 커브와, 같은 주기 동안 센서에 의하여 측정된 실제 혈당의 커브를 비교한다. 처리 및 제어부(105)는 그런 후, 모델의 시간-의존성 파라미터들에 대하여, 관찰 주기 동안 센서에 의하여 측정된 실제 혈당의 커브와 모델에 의하여 추정된 혈당 커브 사이의 오차를 나타내는 양을 최소화시키는 값 세트를 탐색한다. 예로서, 처리 및 제어부는, 그 관찰 주기 동안 센서에 의하여 측정된 실제 혈당의 커브와 모델에 의하여 추정된 혈당 커브 사이의 영역을 나타내는 표시자(m), 추정된 당과 실제 당 사이의 표준편차라고 불리기도 하는, 예로서 다음과 같이 정의되는 이 표시자(m)를 최소화시키는 파라미터 세트를 탐색한다.
여기서 t는 불연속 시간 변수이고, t0-ΔT 는 과거 관찰 단계의 시작 시간에 대응하며, t0는 과거 관찰 단계의 종료 시간(예를 들어 모델 캘리브레이션 단계의 시작 시간에 대응)에 대응하며, Gr은 주기 [t0-ΔT,t0] 중에 센서(101)에 의하여 측정된 실제 혈당의 시간 변화 커브이며, G는 주기 [t0-ΔT,t0] 중에 모델에 기초하여 추정된 혈당의 커브이다. 변형으로서, 평균표준편차의 산출을 위하여, 변수 ΔT는 과거 관찰 주기 중에 실행된 측정의 개수와 대체될 수 있다. 이 단계에서 사용된 최적의 파라미터 탐색 알고리즘은, 본 출원에서는 상세하게 설명되지 않으며, 설명된 실시형태들은, 비용 함수의 최소화에 의해 파라미터 최적화의 문제를 해결하기 위한 다양한 영역에서 사용되는 일반적인 알고리즘과 양립할 수 있다.
단계 301에서, 모델의 시간-종속 파라미터에 더하여, 처리 및 제어부(105)는, 모델로부터 환자의 행동을 시뮬레이션할 수 있도록, 모델의 상태 변수들의 초기 상태들(시간 t0-ΔT에서의 상태들)의 벡터 [INIT]를 정의한다는 것에 주목해야만 한다. 모델의 상태 변수들의 초기 상태들을 정의하기 위해서는, 제1 가능성은, 모델 캘리브레이션을 기초로 하는 관찰 주기 [t0-ΔT,t0]의 이전 주기에는, 환자는 일정하게 주입된 입슐린 공급량을 갖고 탄수화물의 식이 섭취가 없는 변하지 않는(stationary) 상태에 있다라는 가정을 구비한다. 이 가정하에서, 미분 방정식 시스템의 모든 미분 계수는, 초기 시간 t0-ΔT에서 제로로 간주될 수 있다. 따라서 시스템의 상태 변수의 시간 t0-ΔT에서의 값이 분석적으로 산출될 수 있다. 초기화를 개선하기 위하여, 다른 한 가능성은, 이전과 동일한 가정을 구비하고, 시간 t0-ΔT에서 추정된 혈당은 센서에 의하여 측정된 실제 혈당과 동일하다는 제약을 부가하는 것을 구비한다. 초기화를 더 개선하기 위하여, 또 다른 한 가능성은, 모델의 상태 변수의 초기 상태를, 모델의 시간-종속 파라미터처럼 랜덤 변수로서 간주하는 것이다. 그러면, 상태 변수들의 초기 상태들은 모델의 시간-종속 파라미터와 동일한 방법으로 결정되는데, 즉 처리 및 제어부(105)는, 과거 관찰 주기 동안 실제 혈당 커브와 모델에 의하여 추정된 혈당 커브 사이의 오차를 나타내는 양을 최소화시키는 결과를 내는 초기 상태 [INIT]의 값 세트를 탐색한다.
도 3의 방법은, 단계 301 이후, 처리 및 제어부(105)에 의하여, 단계 301에서 갱신된 생리학적 모델에 기초하고 환자에게 주입된 인슐린의 이력과 환자에 의하여 섭취된 탄수화물의 이력을 고려하여, 기간 Tpred의 다가올 예측 주기 [t0, t0+Tpred] 동안, 예를 들어 1 내지 10 시간의 범위에서, 환자 혈당의 시간 변화를 예측하는 단계(303)를 더 구비한다.
도 3의 방법은, 단계 303 이후, 처리 및 제어부(105)에 의하여, 단계 303에서 예측된 향후 혈당 커브를 고려하여, 다가올 예측 주기 [t0, t0+Tpred] 동안 환자에게 주입될 인슐린 용량을 결정하는 단계 305를 더 구비한다. 이 단계의 종료시에, 처리 및 제어부(105)는 주입 장치(103)를 프로그램하여 예측 주기 [t0, t0+Tpred] 동안 결정된 용량을 전달한다.
혈당을 예측하는 단계 303과 전달될 인슐린의 향후 용량을 결정하는 단계 305는, 예를 들어 환자에 의하여 통지된 각각의 새로운 탄수화물 섭취에 대한, 및/또는 주입 장치(103)에 의한 인슐린 용량의 각각의 새로운 투여에 대한, 생리학적 모델의 갱신시 마다(즉 단계 301의 반복 이후마다) 반복될 수 있다.
일 실시형태의 일 측면에 따르면, 단계 305 중에, 처리 및 제어부(105)는, 소정의 수학적 모델로부터, 센서(101)에 의하여 측정된 단일 혈당값에 기초하는 환자의 인슐린 민감도 지수(CR)를 추정한다. 다시 말하면, 단계 305에서, 처리 및 제어부(105)는, CR=fCR(Gr(t))(여기서 Gr(t)는, 현재 시간 t, 예를 들어 시간 t=t0에서 센서(101)에 의하여 측정된 환자의 혈당의 실제값이다)가 되도록, 소정의 수학적 함수(fCR)에 기초하는 환자의 인슐린 지수(CR)를 산출한다. 그런 후, 단계(305)에서, 처리 및 제어부(105)는 이와 같이 산출된 민감도 지수(CR)를 고려하여, 환자에게 전달될 향후 인슐린 용량을 결정한다.
발명자는, 제공된 환자에 대하여, 환자의 혈당의 시간 변화와 환자의 인슐린 민감도 지수의 시간 변화 사이에 강한 상관관계가 존재한다는 것을 보여주고 있다. 발명자는 특히, 그의/그녀의 순간 혈당에 따르는 환자의 인슐린 민감도 지수의 실시간 조정은 환자에게 전달될 추후 인슐린 용량을 더 나은 정확도로 결정할 수 있게 하여 과혈당 또는 저혈당의 위험을 제한할 수 있다는 것을 보여주고 있다.
도 4a 및 도 4b는, 두 명의 다른 환자에 대하여, 그의/그녀의 혈당(가로 좌표로서, mg/dl)에 따르는 환자의 인슐린 민감도 (세로 좌표로서, UI/g/l)의 변화를 각각 보여주는 다이어그램이다. 각 다이어그램은 복수의 점들(401)을 구비하는데, 각각은 환자의 실제 인슐린 민감도 지수(CRr)의 측정에 해당하며 환자의 실제 혈당(Gr)의 대응 측정(즉, 시간 상관 관계)에 해당한다.
실제 인슐린 민감도 지수(CRr)는 환자의 인슐린 민감도 지수의 측정의 임의의 공지된 방법, 예를 들어, 전술된 특허 출원 US2010/0198520, US2013/0211220, 및 WO2017/040927에 기재된 형태의 방법에 의하여 측정될 수 있다.
바람직한 실시형태에 있어서, 환자의 실제 인슐린 민감도 지수(CRr)는 환자의 혈당 이력(예를 들어 도 1의 시스템에서 센서(101)에 의하여 측정된 이력), 식사 이력, 및 인슐린 주입 이력으로부터, 다음의 방법에 따라서 결정된다.
환자의 데이터 이력에 기초하여, 측정 이벤트들이 식별되는데, 즉 인슐린 민감도 지수가 분리되는 동안, 즉 인슐린의 전달과 관련하여 환자의 혈당 감소가 관찰될 수 있는 동안의 시간 범위가 식별된다. 예를 들어, 선택된 이벤트는 초기 시간 tinit에서 최종 시간 tfinal까지의 연속 시간 범위이며, 다음의 규칙을 준수한다;
시간 tinit는 과혈당 단계, 즉 환자의 혈당이 소정의 임계보다 높은 단계로서, 예를 들어 1.40g/l 정도의 단계에 있으며;
교정 볼루스, 즉, 부가 인슐린 용량을, 과혈당 단계 시작 이후 그리고 시간 tinit 이전에 환자에게 전달하여서, 과혈당 단계의 지속시간을 제한하며;
환자의 혈당은 초기 시간 tinit 및 최종 시간 tfinal 사이에서 연속적으로 감소하며;
환자에 의한 탄수화물의 섭취는 시간 tinit - Tj 와 시간 tfinal 사이에는 발생하지 않는데, 여기서 Tj는 소정의 금식 주기로서, 예를 들어, 1시간 이상, 바람직하게는 2 시간 이상이다.
예로서, 시간 tinit는 과혈당 단계의 혈당 피크에 대응한다. 시간 tfinal은 예를 들어 과혈당 단계 이후의 혈당 안정화 또는 증가의 시간에 대응하거나 또는 음식 또는 탄수화물 섭취와 같은 장애에 해당된다.
각 식별된 이벤트에 대하여, 환자의 실제 인슐린 민감도(CRr)은 다음과 같이 산출된다.
여기서 △I는 이벤트 중에 소비된 인슐린의 양을 나타내며, △G는 이벤트 초기의 시간 tinit에서의 환자의 실제 혈당과 이벤트 종료의 시간 tfinal에서의 환자의 실제 혈당 사이의 차를 나타낸다. 이벤트 중에 소비된 인슐린의 양 △I은 예를 들어 이벤트의 전과 후에 전달된 인슐린 용량과 신체에 의한 인슐린 흡수의 동력학을 고려하여 산출될 수 있다. 예로서, 이벤트 중에 소비된 인슐린 양 △I은, 이벤트의 초기 시간 tinit에 합류되는 환자의 인슐린 양, 즉 여전히 활성중인(즉, 혈당에 여전히 영향을 미칠 수 있는) 인슐린의 양과 이벤트의 종료 시간 tfinal에 합류되어 있는 인슐린의 양 사이의 차에 대응한다. 시간 tinit 및 시간 tfinal에 합류되어 있는 환자의 인슐린의 양의 결정은 합류되어 있는 환자의 인슐린 양을 결정하는 임의의 공지된 방법에 의하여 실행될 수 있다. 예로서, 시간 t에서 합류되어 있는 환자의 인슐린의 양의 결정은, 시간 t의 이전 시간에서 시간 t까지의 주기 동안, 시간 t 이전에 환자에게 주입된 인슐린의 양의 시간 변화를 나타내는 커브와 신체에 의한 인슐린 소비의 동역학을 나타내는 함수(fIOB)의 컨볼루션에 의하여 산출될 수 있는데, 그 함수는 예를 들어,
이고, 여기서 t 는 불연속 시간 변수이고, τ는 소정 기간의 시간 상수, 예를 들어 40분 내지 60분의 범위에 있는, 예컨데, 47분 정도의 시간 상수이다.
각 이벤트에 대하여, 환자의 실제 혈당의 유지되는 값은 예를 들어 이벤트의 초기 시간 tinit에서의 실제 혈당값 Gr(tinit)이다.
각 환자에 대하여, 환자에게 특정된 함수 또는 수학적 모델(fCR)을 정의하기 위하여, 우선 상대적으로 많은 이벤트의 수(Nbev)가 환자의 이력 데이터에서 식별되고, 각 이벤트에 대하여, 인슐린 민감도 지수(CRr) 및 관련된 혈당값 Gr이 측정된다. 예로서, 함수(fCR)를 정의하기 위하여 사용되는 사건의 수(Nbev)는, 20 내지 100 사이의 범위에 있으며, 예를 들어 30과 60 사이, 예컨데, 40 정도이다. 실제로, 수 주에서 수 달의 데이터 이력이, 소정의 측정의 수(Nbev)을 얻기 위하여 요구될 수 있다. 그런 후, 함수(fCR)가 환자에게 특정된 Nbev개의 측정 점들(도 4a 및 도 4b의 점들(401))로부터 회귀에 의하여 결정된다. 예로서, 각 환자에 대하여, 함수(fCR)가 환자에 대하여 얻어진 Nbev개의 측정 점들(401)로부터 회귀에 의하여 얻어진다. 각 환자에 대하여, 그 때의 함수(fCR은)은 식
의 함수이며, 여기서, a, b, 및 c는 환자에게 특정된 파라미터로서, 파라미터 b는 모델의 차수에 대응한다. 예로서, 파라미터 b는 1로 설정되며, 이 때의 모델은 선형 모델이다.
도 4a 및 도 4b의 각 다이어그램에서, 직선(403)은, 환자의 혈당(Gr)을 그의/그녀의 인슐린 민감도 지수(CR)와 연결하여, 환자에 대하여 결정된 함수(fCR)를 나타낸다.
예로서, 도 1의 시스템에서, 함수(fCR)는, 캘리브레이션 단계 동안, 처리 및 제어부(105)에 의하여 자동 형태로 결정될 수 있다.
제어 및 처리부(105)는, 또한, 환자에 의한 사용에 따라 규제 시스템에 의하여 기록된 새로운 이력 데이터를 고려하도록, 함수(fCR)의 파라미터를, 자동 형태로, 예를 들어 주기적으로 갱신하도록 구성된다.
바람직한 실시형태에서, 함수(fCR)의 파라미터의 각 갱신을 위하여 고려된 이벤트의 수(Nbev)는 일정하게 유지한다. 즉, 새로운 이벤트가 함수(fCR)의 파라미터의 갱신을 위하여 고려될 때마다, 이전 이벤트, 예를 들어, 가장 오래된 이벤트는 모델로부터 제외되고, 이것은 각 모델을 설정해 놓지 않고 시간이 경과함에 따라서 진화할 수 있게 할 수 있다.
모델 갱신 단계 동안, 모델의 심각한 변화를 일으키는 측정들은 제거되어서, 비정상적 또는 예외적인 사건들이 모델의 불안정성을 일으키지 않게 한다.
예로서, 매일, 제어 및 처리부(105)는 환자의 실제 인슐린 민감도 지수(CRr)의 하나 또는 복수의 새로운 측정을 실행할 수 있으며, 그들이 소정 조건를 준수하는지의 여부에 따라서, 그런 측정을 포함할 것인지 아닐지를 결정한다.
예로서, 환자의 실제 인슐린 민감도 지수(CRr)의 각 새로운 측정은, 다음의 조건을 준수하는 경우에만 모델에 포함된다;
--> 실제 인슐린 민감도 지수(CRr)의 새로운 측정과 (동일한 혈당값(Gr)에 대한)현재 모델로부터 추정된 인슐린 민감도 지수(CR)의 값 사이의 간격이, 절대값에서, 현재 모델에서 고려된 지수(CRr)의 모든 값의 표준편차보다 작고,
--> 지수(CRr)의 새로운 측정의 병합과 연결된 모델(fCR)의 각 파라미터(상술된 예에서 파라미터 a 및 b)의 변화는 소정의 임계값보다 작은데, 예를 들어 모델의 갱신 이전의 파라미터의 값의, 예를 들어 1% 내지 20% 범위 내의, 소정 퍼센트(P)보다 작다.
처리 및 제어부(105)는, 또한, 모델(fCR)로부터 추정된 인슐린 민감도 지수(CR)의 값을 규제 시스템에 의하여 각각 사용한 후에, 모델의 적절성을 확인하고, 만일 필요하다면 모델을 교정하도록 구성될 수 있다. 더 상세하게는, 과혈당을 보정하기 위하여(즉, 과혈당을 보정하기 위하여 환자에게 주입될 인슐린 볼루스를 결정하기 위하여) 모델(fCR)로부터 추정된 인슐린 민감도 지수(CR)의 값을 각각 사용한 후에, 처리 및 제어부(105)는, 과혈당 피크 이후에 환자의 혈당증의 감소의 단계에 포함된 과거 관찰 주기 동안의 환자의 실제 인슐린 민감도 지수(CRr)를 산출하고, 그런 후 실제 인슐린 민감도 지수 및 추정된 인슐린 민감도 지수 사이의 오류 ε= CRr - CR을 산출할 수 있다. 그런 후, 처리 및 제어부(105)는 오류 ε에 비용 함수를 곱하는데, 그 함수는 예를 들어 디 브와로(D. Boiroux) 등의 "Adaptive control in an artificial pancreas for people with type 1 diabetes"(J.B(2017)-Control Engineering Practice, 58, 332-342)란 제목의 논문에 기재된 함수이며, 그런 후 모델이 적절한지의 여부를 추정하도록 소정의 임계값과 그 곱의 결과를 비교한다. 만일 모델이 적절하지 않다고 생각되면, 그 모델은 향후 사용을 위하여 보정될 수 있다.
처리 및 제어부(105)는, 또한, 한 이벤트 동안, 예를 들어 과혈당의 검출 후 교정 볼루스의 주입에서 시작하여 소정의 주기 후에, 예컨데, 30분 내지 90분의 범위의 후에, 모델의 적절성을 추정하도록 구성될 수 있다. 처리 및 제어부(105)는 예를 들어 고려된 주기 동안 인슐린 민감도 지수(CRr)를 측정하고, 실제 인슐린 민감도 지수(CRr)와 추정된 인슐린 민감도 지수(CR) 사이의 오류 ε의 부호를 결정할 수도 있다. 오류 ε의 부호에 따라서, 처리 및 제어부(105)는 인슐린 주입의 부가를 지시할 수도 있고, 또는 다가올 주기 동안 프로그램된, 주입될 인슐린 용량을 감소시킬 수도 있고, 또는 추정된 지수(CR)가 너무 높은 것처럼 보일 경우, 환자에게 포도당 투여(탄수화물 섭취)를 제안할 수도 있다.
도 5는 환자의 인슐린 민감도 지수를 결정하기 위하여, 도 1의 시스템에서 사용된 수학적 모델(fCR)을 단순하게 나타낸 것이다. 도 5에서, 모델은, 측정 시간 t에서, 센서(101)에 의하여 측정된, 환자의 실제 혈당을 나타내는 신호 Gr(t)가 인가되는 입력 e3과, 시간 t에서 환자의 인슐린 민감도 지수를 나타내는 신호 CR(t)을 공급하는 출력 s2를 구비하는 처리 블록의 형태로 도시되어 있다.
도 6은 수학적 모델(fCR)을 갱신하여, 환자의 새로운 데이터 이력을 고려할 수 있도록 도 1의 시스템에 의하여 실행시킬 수 있는 방법의 예를 설명하는 다이어그램이다.
도 6의 방법은, 처리 및 제어부(105)가, 관찰 주기 동안, 센서(101)에 의하여 측정된 실제 혈당 데이터(Gr), 장치(103)에 의하여 효과적으로 주입된 인슐린 데이터, 및 환자에 의한 탄수화물 섭취 데이터을 획득하여 저장하는 단계 601을 구비한다. 단계 601에서 고려된 관찰 주기는 환자의 실제 민감도 지수(CRr)를 측정할 수 있는 하나 이상의 이벤트를 구비하도록 선택된다.
도 6의 방법은, 또한, 단계 601 이후에, 관찰 주기 동안 획득된 데이터에 기초하여 환자의 실제 인슐린 민감도 지수(CRr)를 산출하는 단계 603을 더 구비한다.
도 6의 방법은, 단계 603 이후에, 단계 603에서 결정된 실제 인슐린 민감도 지수(CRr)의 새로운 값을 고려하면서, 모델(fCR)을 갱신하는 단계 605를 더 구비한다.
전술된 바와 같이, 상대적으로 긴 주기 동안, 일반적으로 수 주에서 수 달 동안의 데이터 이력이, 주어진 환자에게 특정한 모델(fCR)을 정의할 수 있기 위하여 필요하다.
규제 시스템의 사용 초기에, 충분히 유의미한 데이터 이력이 획득되기 이전에, 대중 모델이라고도 불리는, 일반 모델(즉, 환자에게 특정화되지 않은 모델, fCR-pop)이 그의/그녀의 혈당에 따라서 환자의 인슐린 민감도 지수를 실시간으로 산출하기 위하여 사용될 수 있다. 예로서, 모델(fCR-pop)은, 상대적으로 긴 주기, 예를 들어 수 주 내지 수 달 동안의, 다수의 환자, 예를 들어 20명 이상의 환자의 혈당 이력, 인슐린 주입 이력, 및 탄수화물 섭취 이력을 포함하는 데이터베이스로부터 결정된다. 각 환자에 대하여, 복수의 이벤트들이 식별되며, 각 이벤트에 대하여, 환자의 인슐린 민감도 지수(CRr)의 값 및 대응하는 혈당값(Gr)이, 예를 들어 도 4a 및 도 4b와 관련하여 이미 설명되었던 것과 동일하게 또는 유사하게 결정된다. 인슐린 민감도 지수(CRr)의 각 측정값에 대하여는, 지수(CRr)는 환자의 몸무게에 의하여 정규화되어 있다. 다시 말하면, 지수 CRBWr = CRr/BW가 산출되며, 여기서 BW는 환자의 몸무게를 표시한다. 그러므로, 각 환자에 대하여, 복수의 커플 값(CRBWr, Gr)이 결정된다. 그런 후, 모델(fCR-pop)은, 모든 환자들이 뒤섞여 있는, 결정된 커플 값(CRBWr, Gr)의 세트로부터 회귀에 의하여 결정된다. 예로서, 모델(fCR-pop)은 결정된 커플 값(CRBWr, Gr)의 세트로부터 회귀에 의하여 결정된다.
도 7은, 환자에게 특정된 모델을 결정하기에 충분히 유의미한 데이터 이력을 획득하기 전, 시스템 사용의 초기 단계에서 도 1의 시스템에서 사용된 수학적 모델(fCR-pop)을 단순하게 나타낸 것이다. 도 7에서, 모델은, 측정 시간 t에서, 센서(101)에 의하여 측정된, 환자의 실제 혈당을 나타내는 신호 Gr(t)가 인가되는 입력 e4와, 예를 환자 kg으로, 환자의 몸무게를 나타내는 값(BW)이 인가되는 입력 e5와, 시간 t에서 환자의 인슐린 민감도 지수를 나타내는 신호 
를 공급하는 출력 e3을 구비하는 처리 블록의 형태로 표시된다.
동일한 몸무게와 동일한 혈당에 대하여는, 그러나, 두 환자가 동일한 인슐린 민감도 지수를 갖는 것은 아니다. 따라서 이력 데이터의 충분한 양을 획득하자마자, 가능한 빠르게 모델을 개인화하는 것이 바람직하다.
바람직한 실시형태에서, 상기에서 정의된 일반 모델(fCR-pop) 사용되는 초기 단계와 환자에게 특정된 모델(fCR)이 사용되는 안정-상태 단계 사이에, 다음과 같이 정의된, 하이브리드 모델(fCR-hvb)을 사용하도록 제공된다.
모델(fCR-hyb)은, 대중 모델(fCR-pop)에 기초하는 규제 시스템을 사용하는 임의의 주기(Tpop) 후, 예를 들어 1일 내지 7의 주기, 예컨데, 3일 정도의 주기 후에 정의된다. 주기(Tpop) 종료시, 처리 및 제어부(105)는 다음의 식을 따라서 환자에게 특정된 지수 k를 산출한다:
여기서 BW는 환자의 몸무게를 표시하며, TDDmoy는 주기 Tpop 동안 환자에게 주입된 평균 하루 인슐린 용량을 표시하며, a1은 0.5 내지 0.9 범위의 상수 인자이다. 이 때 하이브리드 모델(fCR-hyb)은 다음과 같이 정의된다.
변형으로서, 지수 k는 다음의 식에 따라서 산출된다.
여기서 TDDbasal은 주기 Tpop 동안 환자에게 주입된 하루 기초 인슐린 용량(즉 어떤 교정 볼루스도 없는 용량)을 나타내며, a2는 예를 들어, 0.2 내지 0.5 범위의 상수 인자이다.
도 8은, 단계 Tpop 이후 그리고 환자에게 특정된 모델을 결정하기 위하여 충분히 유의미한 데이터 이력이 획득되기 전, 시스템 사용의 중간 단계(Thyb)동안 도 1의 시스템에 사용된 수학적 모델(fCR-hyb)를 단순하게 나타낸다. 도 8에서, 모델은, 측정 시간 t에서, 센서(101)에 의하여 측정된, 환자의 실제 혈당을 나타내는 신호 Gr(t)가 인가되는 입력 e6와, 예를 들어 kg으로, 환자의 몸무게를 나타내는 값(BW)이 인가되는 입력 e7과, 시간 t 에서 환자의 인슐린 민감도 지수를 나타내는 신호
를 제공하는 출력 s4를 구비하는 처리 블록의 형태로 도시되어 있다.
도 9는 도 1의 시스템에 의하여 실현될 수 있는 환자의 혈당을 제어하는 방법의 일 예를 개략적으로 나타내는 다이어그램이다. 여기서는 시스템의 혈당 센서(101)에 의하여 측정된 단일 혈당 값을, 각 추정에 대하여, 고려하여 수학적 모델로부터 환자의 인슐린 민감도 지수를 여러번 연속적으로 추정하는 방법이 고려된다.
환자에 의하여 규제 시스템의 사용이 시작하는 초기 시간 tstart로부터 시간 tstart+Tpop까지의 범위인, 기간 Tpop의 초기 단계 901에서, 처리 및 제어부(105)는 대중 모델(fCR-pop)을 사용하여 환자의 인슐린 민감도 지수(CR)를 추정한다. 단계 901의 종료시에는, 처리 및 제어부(105)는 단계 901에서 획득된 데이터에 기초하여 부분적으로 개인화된 모델(fCR-hyb)을 결정한다.
시간 tstart+Tpop에서 시간 tstart+Tpop+Thyb의 범위인, 기간 Thyb의 중간 단계 903에서는, 처리 및 제어부(105)는 하이브리드 모델(fCR-hyb)을 사용하여 환자의 인슐린 민감도 지수(CR)를 추정한다. 단계 903의 종료시에는, 처리 및 제어부(105)는 단계 901 및 903 중에 획득된 데이터에 기초하여 환자에게 특정된 모델(fCR)을 결정한다.
시간 t0+Tpop+Thyb 이후의 안정 상태 단계 905에서는, 처리 및 제어부(105)는 환자 모델(fCR)을 사용하여 환자의 인슐린 민감도 지수(CR)를 산출한다. 처리 및 제어부(105)는 또한 환자에 대하여 획득된 새로운 데이터를 고려하기 위하여 환자 모델(fCR)을 규칙적으로 갱신할 수 있다.
특정 실시형태들이 설명되어져 있다. 다양한 변경 및 수정이 당업자에 의하여 발생될 것이다. 특히, 설명된 실시형태들은, 도 1 내지 도 3과 관련하여 설명된 혈당 규제 시스템의 특정 예, 즉 환자의 혈당의 향후 추세를 예측하여 환자에게 전달될 인슐린 용량을 정확하게 조정하는 수학적 모델을 사용하는 예측 제어 시스템으로 한정되지 않는다. 더 일반적으로는, 환자에서 측정된 단일 혈당값으로부터 환자의 인슐린 민감도 지수(CR)를 실시간 추정하는 제공된 방법은, 환자의 인슐린 민감도 지수의 현장에서의 실시간의 추정을 활용할 수 있는 혈당 규제 시스템에서 실현될 수 있다.
Claims (12)
- 환자의 혈당을 제어하는 자동 시스템으로서, 혈당 센서(101)와 처리 및 제어부(105)를 구비하며, 상기 처리 및 제어부(105)는, 환자에 특정된 제1 수학적 모델(fCR)로부터 상기 센서에 의하여 측정된 단일 혈당값(Gr)을 고려하여, 환자의 인슐린 민감도를 나타내는 지수(CR)를 산출하도록 구성되는 자동화 시스템.
- 제1항에 있어서,
인슐린 주입 장치(103)를 더 구비하며, 상기 처리 및 제어부(105)는 지수(CR)를 고려함으로써 상기 인슐린 주입 장치를 제어하도록 구성되는 자동화 시스템. - 제2항에 있어서,
상기 처리 및 제어부(105)는, 제2 수학적 모델(201)로부터, 예측 주기동안 환자의 혈당의 향후 추세를 예측하고, 상기 예측을 고려하여 상기 인슐린 주입 장치(103)를 제어하도록 구성되는 자동화 시스템. - 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제1 수학적 모델은 식
의 함수이며, 여기서 a, b, 및 c는 환자에 특정된 파라미터인 자동화 시스템. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 처리 및 제어부(105)는, 과거 관찰 주기 동안 환자에 의하여 섭취된 탄수화물 이력, 환자에게 주입된 인슐린의 이력, 및 상기 센서(101)에 의하여 측정된 혈당의 이력을 고려하여 제1 모델(fCR)을 자동 캘리브레이션하는 단계를 실행하도록 구성되는 자동화 시스템. - 제5항에 있어서,
상기 처리 및 제어부(105)는, 상기 자동 캘리브레이션 단계 동안, 과거 관찰 주기 내에 포함된 복수의 측정 이벤트(event) 동안 환자의 실제 인슐린 민감도 지수(CRr)의 복수의 값을 측정하도록 구성되는 자동화 시스템. - 제6항에 있어서,
각 측정 이벤트는 초기 시간 tinit에서 최종 시간 tfinal까지의 연속 시간 범위에 대응하며, 다음의 기준,
시간 tinit는 과혈당 단계, 즉 환자의 혈당이 소정의 임계값보다 높은 단계 내에 있으며;
교정 볼루스(bolus), 즉, 부가적 인슐린 용량이, 과혈당 단계의 시작 이후 그리고 시간 tinit 전에 환자에게 전달되어, 과혈당 단계의 지속시간을 제한하며;
환자의 혈당이 초기 시간 tinit와 최종 시간 tfinal 사이에서 연속적으로 감소하며;
환자에 의한 탄수화물 섭취는, 시간 tinit - Tj와 시간 tfinal 사이에서는 발생하지 않으며, 여기서 Tj는 소정의 금식 기간이라는
기준을 준수하는 자동화 시스템. - 제6항 또는 제7항에 있어서,
상기 처리 및 제어부(105)는, 상기 자동 캘리브레이션 단계 동안, 상기 실제 인슐린 민감도 지수(CRr)의 복수의 값으로부터의 회귀에 의하여 제1 수학적 모델(fCR)을 결정하도록 구성되는 자동화 시스템. - 제5항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 처리 및 제어부(105)는, 상기 제1 모델의 자동 캘리브레이션의 단계 이전의 상기 시스템 사용의 초기 단계 Tpop 동안, 개인화되지 않은 일반 수학적 모델(fCR-pop)을 사용하여 지수(CR)를 산출하도록 구성되는 자동화 시스템. - 제9항에 있어서,
상기 처리 및 제어부(105)는, 상기 시스템 사용의 중간 단계 Thyb 동안, 초기 단계 Tpop 이후 그리고 상기 제1 모델의 자동 캘리브레이션 단계 이전에, 부분적으로 개인화된 수학적 모델(fCR-hyb)을 사용하여 지수(CR)를 산출하도록 구성되는자동화 시스템. - 제10항에 있어서,
상기 부분적으로 개인화된 수학적 모델은, 식
에 의하여 정의되며, k는 다음의 식에 따라서 정의되는 환자에게 특정된 지수이며,
여기서 BW는 환자의 몸무게를 나타내고, TDDmoy는 주기 Tpop 동안 환자에게 주입된 평균 하루 인슐린 용량을 나타내고, a1은 0.5 내지 0.9 범위에 있는 상수 인자인 자동화 시스템. - 제5항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서,
상기 처리 및 제어부(105)는, 상기 제1 모델(fCR)의 자동 캘리브레이션 단계 이후에, 센서(101)에 의하여 측정된 혈당, 환자에게 주입된 인슐린, 및 환자에 의한 탄수화물 섭취의 새로운 데이터를 고려하도록 상기 제1 모델의 재-캘리브레이션의 복수의 연속 단계를 실행하도록 구성되는 자동화 시스템.
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