KR20210105929A - 환자의 혈당 레벨을 조절하는 자동화 시스템 - Google Patents

Abstract

본 개시는, 혈당 센서(101)와, 인슐린 주입 장치(103)와, 처리 및 제어부(105)를 포함하는, 환자의 혈당을 조절하기 위한 자동화 시스템

Description

환자의 혈당 레벨을 조절하는 자동화 시스템

본 특허출원은 참조로서 여기에 포함되어 있는 프랑스 특허출원 FR18/73812의 우선권을 주장한다.

본 출원은, 인공 췌장(artificial pancreas)이라고도 하는, 자동 혈당 조절 시스템의 분야에 관한 것이다.

인공 췌장은, 혈당증(또는 혈당) 이력, 식사 이력, 인슐린 주입 이력을 기초하여 당뇨 환자의 인슐린 입력을 자동으로 조절하게 할 수 있는 시스템이다.

이런 형태의 조절 시스템의 예들은, 출원인에 의하여 이미 출원된 특허출원 WO2018/055283(DD16959/B15018) 및 WO2018/055284(DD17175/B15267)에 상세하게 기재되어 있다.

공지되어 있는 인공 췌장의 성능을 개선시키고, 특히 고혈당증 또는 저혈당증 상황에 환자를 두는 위험을 더 제한할 수 있는 것이 바람직하다.

따라서, 일 실시형태는 환자의 혈당을 조절하는 자동화 시스템을 제공하며,

- 혈당 센서와,

- 인슐린 주입 장치와,

- 처리 및 제어부

를 구비하며,

처리 및 제어부는 저혈당증 최소화 방법을 실행하도록 구성되어 있으며, 상기 방법은,

a) 혈당 센서에 의하여 공급된 혈당 측정에 기초하여 다가올 가능한 저혈당증을 검출하는 단계와,

b) 단계 a)에서 검출된 저혈당증을 피하기 위하여 보상되어야 할 혈당 부족(debt)을 나타내는 값 BGdebt 및 단계 a)에서 검출된 저혈당증의 시작 전에 남아있는 시간을 나타내는 값 Thypo를 결정하는 단계와,

c) 환자가 내생의 포도당 생성에 의하여 단계 b)에서 결정된 혈당 부족 BGdebt을 보상할 수 있도록 하기 위해 필요한 시간을 나타내는 값 Tautosugaring을 결정하는 단계와,

d) 단계 c)에서 결정된 값 Tautosugaring을 값 Thypo-TH(여기서 TH는 소정의 시간 여유분)와 비교하는 단계와,

e) 단계 d)에서 값 Tautosugaring가 값 Thypo-TH보다 크거나 같다고 결정될 때, 인슐린 주입 장치에 의하여 환자에게 주입된 인슐린 흐름의 중단을 제어하고 및/또는 리슈가링(resugaring)을 실행해야 하는 환자에게 지시하도록 시스템의 사용자 인터페이스 장치를 통하여 경보를 시작하는 단계

를 구비한다.

일 실시형태에 따르면, 단계 c)에서, 처리 및 제어부는 환자의 내생의 혈당 상승률을 나타내는 값 EGE를 결정하고, 이 때 값 Tautosugaring은 다음의 식에 따라서 처리 및 제어부에 의하여 산출된다.

[수학식 1]

일 실시형태에 따르면, 단계 c)에서, 값 EGE는, 환자의 혈당 이력과 인슐린 주입 이력의 분석에 의해 처리 및 제어부에 의하여 산출된다.

일 실시형태에 따르면, 단계 e)에서, 처리 및 제어부는, 기간 Thypo의 끝에서 환자의 향후 혈당을 추정하는 값 predBG△Thypo을 결정한다.

일 실시형태에 따르면, 처리 및 제어부는, 단계 e) 이후에,

f) 값 predBG△Thypo를 소정의 저혈당증 문턱값 BGlimhypo와 비교하는 단계와,

g) 단계 f)에서 값 predBG△Thypo가 저혈당증 문턱값 BGlimhypo보다 작다고 결정될 때, 센서에 의하여 측정된, 환자의 현재 혈당을 나타내는 값 BG(t0)를 값 BGlimhypo+T1(여기서 T1은 소정 혈당 여유분)과 비교하는 단계와,

h) 단계 g)에서 값 BG(t0)가 값 BGlimhypo+T1보다 작다고 결정될 때, 리슈가링을 실행해야만 하는 환자에게 지시하기 위하여 시스템의 사용자 인터페이스 장치를 통하여 경보를 시작하는 단계

를 실행하도록 구성된다.

일 실시형태에 따르면, 단계 b)에서, 처리 및 제어부는, 환자에 대하여 결정된 최대 혈당 하락률 nGRClim과, 환자에 대하여 추정된 평균 혈당 하락률 nGRCmean과, 환자에 대하여 추정된 현재 혈당 하락률 nGRCcurrent에 각각 기초하여, 저혈당증의 시작 전에 남아있는 시간을 추정한, 3개의 값 Thypolim, Thypomean 및 Thypocurrent를 결정한다.

일 실시형태에 따르면, 처리 및 제어부는, 단계 d)에서, 지속시간 Tautosugaring를 값 ThypoMIN-TH와 비교하도록 구성되며, 여기서, ThypoMIN은 3개의 지속시간 Thypolim, Thypomean 및 Thypocurrent 중 가장 짧은 것이다.

일 실시형태에 따르면, 처리 및 제어부는, 단계 e)에서, 기간 Thypolim의 끝, 기간 Thypomean의 끝 및 기간 Thypocurrent의 끝 각각에서 환자의 향후 혈당을 추정한 3개의 값 predBG△Thypolim, predBG△Thypomean 및 predBG△Thypocurrent를 산출하도록 구성된다.

일 실시형태에 따르면, 처리 및 제어부는, 단계 e) 이후에,

f') 3개의 값 predBG△Thypolim, predBG△Thypomean 및 predBG△Thypocurrent 각각을 소정 저혈당증 문턱값 BGlimhypo와 비교하는 단계와,

g') 만일 3개의 값 predBG△Thypolim, predBG△Thypomean 및 predBG△Thypocurrent 중 단 하나가 BGlimhypo보다 작다면, 환자의 현재 혈당을 나타내는 값 BG(t0)가 값 BGlimhypo+T1(여기서 T1은 소정 혈당 여유분) 보다 작은 경우에만 환자에게 리슈가링을 제안하고, 3개의 값 predBG△Thypolim, predBG△Thypomean 및 predBG△Thypocurrent 중 두 개가 문턱값 BGlimhypo보다 작다면, 값 BG(t0)가 값 BGlimpo+T2(T2는 여유분 T1보다 큰 소정 혈당 여유분)보다 작은 경우에만 환자에게 리슈가링을 제안하고, 3개의 값 predBG△Thypolim, predBG△Thypomean 및 predBG△Thypocurrent이 문턱값 BGlimhypo보다 작으면, 값 BG(t0)가 값 BGlimpo+T3(T3는 여유분 T2보다 큰 소정 혈당 여유분)보다 작은 경우에만 환자에게 리슈가링을 제안하는 단계

를 실행하도록 구성된다.

일 실시형태에 따르면, 시스템은, 환자의 신체 활동을 측정하는 장치로서, 처리 및 제어부에 결합되어 있으며, 환자의 신체 활동의 시간 변화를 나타내는 신호 iap(t)를 처리 및 제어부로 전달하는 장치를 더 구비한다.

일 실시형태에 따르면, 처리 및 제어부는 신호 iap(t)를 고려하여, 단계 a)에서, 다가올 가능한 저혈당증을 검출하고 및/또는 단계 c)에서 값 Tautosugaring를 결정한다.

일 실시형태에 따르면, 단계 c)에서, 처리 및 제어부는, 환자에게 주입된 인슐린 양을 나타내는 신호와 시간 상수 τIOBap의 감소지수의 곱으로 정의되는, 환자의 온보드(on board) 인슐린의 양을 나타내는 신호 IOB(t)를 결정하며, 여기서 시간 상수 τIOBap는 신호 iap(t)의 감소함수로서, 신체 활동의 강도가 증가할 때 인슐린의 작용 속도가 증가하는 것을 모델링하고 있다.

일 실시형태에 따르면, 시간 상수 τIOBap는 다음과 같이 정의된다.

[수학식 2]

여기서 C는 1 내지 100의 범위에 있는 파라미터이다.

상술된 특징 및 장점뿐만 아니라 다른 특징 및 장점이, 예로서 제공된, 그것으로 한정되지 않은 특정 실시형태에 대한 다음의 설명에서 첨부된 도면을 참조하여 상세하게 설명될 것이다.
도 1은 일 실시형태에 따르는 환자의 혈당을 조절하기 위한 자동 시스템의 일 예를 블록의 형태로 개략적으로 도시하고 있다.
도 2는 환자의 혈당의 향후 경향을 예측하기 위하여 도 1의 시스템에서 사용될 수 있는 생리적 모델의 간단한 대표도이다.
도 3은 도 1의 시스템에 의하여 실행될 수 있는 자동 혈당 조절 방법의 일 예를 설명하는 다이어그램이다.
도 4는 도 1의 시스템에 의하여 실행된 자동 혈당 조절 방법의 일 실시형태의 일 예를 나타내는 다이어그램이다.
도 5는 도 4의 조절 방법의 일 실시형태를 더 상세하게 설명하는 다이어그램이다.
도 6은 환자의 내생의 포도당 생성을 나타내는 값을 결정하는 방법의 일 예를 나타내는 다이어그램이다.
도 7은 환자의 내생의 포도당 생성을 나타내는 값을 결정하는 방법의 일 예를 나타내는 다른 다이어그램이다.
도 8은 일 실시형태에 따르는 환자의 혈당을 조절하는 자동 시스템의 다른 예를, 블록의 형태로 개략적으로 보여준다.

동일한 특징은 각 도면에서 동일한 참조부호로 지정된다. 특히, 여러 실시형태 중에 공통인 구조 및/또는 기능적 특징은 동일한 참조부호를 가지며 동일한 구조, 치수 및 물질 특성을 배치할 수 있다.

명확성을 위하여, 여기서 기재된 실시형태의 이해를 위하여 사용할 수 있는 단계와 구성요소만이 도시되면 상세하게 설명된다. 특히, 기재된 조절 시스템의 인슐린 주입 장치 및 혈당 측정 장치는 상세하게 설명되지 않으며, 기재된 실시형태는 모든 또는 대부분의 공지된 혈당 측정 및 인슐린 주입 장치와 호환할 수 있다. 또한, 기재된 조절 시스템의 처리 및 제어부의 하드웨어 실행은 상세하게 설명되지 않으며, 그런 처리 및 제어부의 형성은 본 명세서의 기능적 지시에 기초하여 당업자의 능력 내에 있다.

다른 특별한 언급이 없다면, 표현, "대략", "약", "실질적으로" 및 "정도의"는 10% 내, 바람직하게는 5% 내를 의미한다.

도 1은 환자의 혈당의 자동 조절 시스템의 일 실시형태를, 블록의 형태로 개략적으로 보여준다.

도 1의 시스템은 환자의 혈당을 측정할 수 있는 센서 (101, CG)를 구비한다. 일반적인 작동에서, 센서(101)는 환자의 신체의 상에 또는 내부에, 예를 들어 그들 복부의 레벨에 영구적으로 배치될 수 있다. 센서(101)는, 예를 들어 CGM-타입("Continus Glucose Monitoring") 센서로서, 즉, 연속적으로 또는 비교적 높은 빈도(예를 들어, 적어도 20분마다 한 번, 바람직하게는 적어도 5분마다 한 번)로 환자의 혈당을 측정할 수 있는 센서이다. 센서(101)는 예를 들어 피하 혈당 센서이다.

도 1의 시스템은 인슐린 주입 장치(103, PMP), 예를 들어, 피하 주입 장치를 더 구비한다. 장치(103)는, 예를 들어, 인슐린 펌프 형태의 자동 주입 장치로서, 이것은 환자의 피부 아래에 삽입된 주사 바늘에 연결된 인슐린 저장소를 구비하며, 펌프는 정해진 시간에 결정된 인슐린 용량을 자동적으로 주입하도록 전기적으로 제어될 수 있다. 일반적인 작동에서, 주입 장치(103)는 환자의 신체의 내부 또는 신체 상에, 예를 들어 그들 복부의 레벨에 영구적으로 배치될 수 있다.

도 1의 시스템은, 한쪽은 혈당 센서(101)에, 예를 들어, 유선 링크 또는 라디오(무선) 링크에 의하여 접속되고, 다른 쪽은, 예를 들어 유선 또는 무선 링크에 의하여 주입 장치(103)에 접속되어 있는 처리 및 제어부(105, CTRL)를 더 구비한다. 작동시에, 처리 및 제어부(105)는 센서(101)에 의하여 측정된 환자의 혈당과 관련된 데이터를 수신할 수 있으며, 그 장치(103)를 전기적으로 제어하여 결정된 시간에 결정된 인슐린 용량을 환자에게 주입할 수 있다. 이 예에서, 처리 및 제어부(105)는, 상세하게 설명되지 않은 사용자 인터페이스를 통하여, 환자에 의하여 섭취된 포도당의 양의 시간 변화를 나타내는 데이터 cho(t)를 또한 수신할 수 있다.

처리 및 제어부(105)는, 특히, 센서(101)에 의하여 측정된 혈당의 이력, 장치(103)에 의하여 주입된 인슐린의 이력, 및 환자에 의한 탄수화물 섭취 이력을 고려하여 환자에게 주입될 인슐린 용량을 결정할 수 있다. 이를 얻기 위하여, 처리 및 제어부(105)는, 예를 들어 마이크로프로세서를 구비하는 디지털 산출 회로(상세되지 않음)를 구비한다. 처리 및 제어부(105)는 예를 들어 낮 및/또는 밤 동안 내내 환자가 지니고 있는 이동성 장치로서, 예를 들어 이후에 기재된 형태의 조절 방법을 실행하도록 구성된 스마트폰-타입 장치이다.

처리 및 제어부(105)는, 예를 들어, 예측 제어 방법이라고도 불리는, 자동 MPC-형태("Model-base Predictive Control") 조절 방법을 실행하도록 구성되며, 여기서 투여되는 인슐린 용량의 조절은, 수학적 모델, 예를 들어, 환자의 신체에 의한 인슐린의 흡수 및 환자의 혈당에 대한 영향을 설명하는 생리학적 모델로부터 얻어진, 시간에 따른 환자의 혈당의 향후 추세의 예측을 고려한다.

더 상세하게는, 처리 및 제어부(105)는, 주입된 인슐린 이력과 섭취된 탄수화물 이력에 기초하고, 소정의 수학적 모델에 기초하여, 예측 기간 또는 예측 범위로 불리는 다가올 기간 동안, 예를 들어 1 내지 10 시간의 기간 동안, 시간에 따른 환자의 혈당의 예상되는 추세를 나타내는 커브를 결정하도록 구성될 수 있다. 이 커브를 고려하여, 처리 및 제어부(105)는, 다가올 예측 기간 동안 환자에게 주입되어야 하는 인슐린 용량을 결정하여서, 환자의 실제 혈당(모델에 기초하여 추정된 혈당이 아님)이 수용가능한 한계 내에서 존재하게 하고, 특히 과혈당증 또는 저혈당증의 위험을 제한하도록 한다.

이 작업 모드에서, 이후에 더 상세하게 설명될 것과 같이, 센서(101)에 의하여 측정된 실제 혈당 데이터는 수학적 모델의 산출을 위하여 주로 사용된다.

도 2는, 환자의 혈당의 향후 추세를 예측하기 위하여 도 1의 시스템에서 사용된 수학적 모델 MODEL의 간단한 설명도이다. 도 2에서, 모델은,

환자에게 주입된 인슐린 양의, 시간(t)에 따르는, 변화를 나타내는 신호 i(t)가 인가되는 입력 e1과,

환자에 의하여 섭취된 포도당 양의, 시간(t)에 따르는, 추세를 나타내는 신호 cho(t)가 인가되는 입력 e2와,

환자의 혈당의, 시간(t)에 따르는, 추세를 나타내는 신호 G(t)를 공급하는 출력 s를 구비하는 처리 블록의 형태로 도시되어 있다.

모델(MODEL)은, 예를 들어 생리학적 모델로서, 예를 들어, 입력 변수 i(t)와 cho(t) 그리고 출력 변수 G(t)에 더하여, 시간에 따라 변화하는, 환자의 생리학적 변수들에 대응하는 복수의 상태 변수들을 구비하는 컴파트먼트(compartmental) 모델이다. 상태 변수들 및 출력 변수 G(t)의 시간 변화는, 블록 MODEL의 입력 p1으로 인가된 벡터 [PARAM]로 도 2에 표시된, 복수의 파라미터를 구비하는 미분 방정식 시스템에 의하여 지배된다. 생리학적 모델의 반응은 블록 MODEL의 입력 p2로 인가된 벡터 [INIT]로 도 2에 표시된, 상태 변수들에 할당된 초기 상태들 또는 초기 값들에 의하여 또한 제약된다.

예로서, 모델 MODEL은 호보르카(Hovorka) 모델이라는 생리학적 모델로서, 로만 호보르카 등의 논문 "Nonlinear model predictive control of glucose concentration in subjects with type 1 diabetes"(Physiol Meas.2004; 25:905-920)과, 로만 호보르카 등의 논문 "Partitioning glucose distribution/transport, disposal, and endogenous production during IVGTT"(Am J Physiol Endocrinol Metab 282:E992-E1007, 2002)에 기재되어 있다. 더 일반적으로는, 환자의 신체에 의한 인슐린의 흡수 및 환자 혈당에 미치는 그의 영향을 설명하는 임의의 다른 생리학적 모델이 사용될 수도 있는데, 예를 들어, 코벨리 모델(Cobelli's model)이라고 하는 모델로서, 치아라 달라 맨(Chiara Dalla Man) 등의 "A System Model of Oral Glucose Absorption:Validation on Gold Standard Data"(IEEE TRANSACTIONS ON BIOMEDICAL ENGINEERING, VOL.53, No. 12 DECEMBER 2006)라는 제목의 논문에 기재되어 있다.

벡터 [PARAM]의 파라미터 중에서, 어떤 것은 주어진 환자에 대하여 상수로서 고려될 수 있다. 그러나, 이후에 시간-의존 파라미터라고 불리는 다른 파라미터는 시간에 따라서 변화할 수 있다. 시스템의 일부 파라미터의 이 변동성으로 인하여, 그 모델의 예측이 적절함을 유지한다는 것을 확인하기 위하여, 사용된 모델을, 예를 들어 센서(101)에 의한 각각의 새로운 혈당값의 획득시에, 예를 들어 1 내지 20분 마다, 예컨데 5분 마다, 규칙적으로 재캘리브레이션이 제공될 수 있다. 모델 개인화라고 불리는, 모델의 갱신은, 도 1의 시스템에 의하여 자동으로 수행될 수 있는데, 즉 환자에 대한 시스템의 시간-종속 파라미터를 물리적으로 측정하여 처리 및 제어부(105)로 그것들을 전송할 필요없이, 수행될 수 있다.

도 3은 도 1의 시스템에 의하여 실행될 수 있는 자동 혈당 조절 방법의 일 예를 나타내는 다이어그램이다.

이 방법은, 모델의 재캘리브레이션 또는 갱신 단계(301)를 구비한다. 이 단계에서, 처리 및 제어부(105)는, 캘리브레이션 단계 이전의, 지속시간 △T의 과거 관찰 기간 동안, 예를 들어 1 내지 10 시간의 기간 동안, 센서(101)에 의하여 측정된 실제 혈당에 대한 데이터와 장치(103)에 의하여 효과적으로 주입된 인슐린에 대한 데이터를 고려하여, 모델의 시간-의존 파라미터를 재-추정하는 방법을 실행한다. 더 상세하게는, 캘리브레이션 단계에서, 처리 및 제어부(105)는 생리학적 모델(이 과거 관찰 주기 동안, 가능한 탄수화물 섭취 및 인슐린 주입을 고려하는 모델)에 기초하여 과거 관찰 기간 동안의 환자의 행동을 시뮬레이션하고, 그 모델에 의하여 추정된 혈당의 커브와, 같은 기간 동안 센서에 의하여 측정된 실제 혈당의 커브를 비교한다. 이 때, 처리 및 제어부(105)는, 모델의 시간-의존성 파라미터들에 대하여, 관찰 기간 동안 센서에 의하여 측정된 실제 혈당의 커브와 이 모델에 의하여 추정된 혈당 커브 사이의 오차를 나타내는 양을 최소화시키는 값 세트를 탐색한다. 예로서, 처리 및 제어부는, 그 관찰 주기 동안 센서에 의하여 측정된 실제 혈당의 커브와 모델에 의하여 추정된 혈당 커브 사이의 영역을 나타내는 표시자 m, 추정된 포도당과 실제 포도당 사이의 표준편차라고 불리며, 예로서 다음과 같이 정의되는 이 표시자 m을 최소화시키는 파라미터 세트를 탐색한다.

[수학식 3]

여기서 t는 불연속 시간 변수이고, t₀-ΔT는 과거 관찰 단계의 시작 시간에 대응하며, t₀는 과거 관찰 단계의 종료 시간(예를 들어 모델 캘리브레이션의 시작 시간에 대응)에 대응하며, g은 기간 [t₀-ΔT,t₀] 에서 센서(101)에 의하여 측정된 실제 혈당의 시간 변화 커브이며, gh는 기간 [t₀-ΔT,t₀] 에서 모델로부터 추정된 혈당의 커브이다. 변형으로서, 평균 표준 편차의 산출을 위하여, 변수 ΔT는 과거 관찰 기간 중에 실행된 측정의 수로 대체될 수 있다. 이 단계에서 사용된 최적의 파라미터 탐색 알고리즘은, 본 출원에서는 상세하게 설명되지 않으며, 설명된 실시형태들은, 비용 함수의 최소화에 의해 파라미터 최적화의 문제를 해결하기 위한 다양한 분야에서 사용되는 일반적인 알고리즘과 호환할 수 있다.

단계 301에서, 모델의 시간-종속 파라미터에 더하여, 처리 및 제어부(105)는, 모델로부터 환자의 행동을 시뮬레이션할 수 있도록, 모델의 상태 변수들의 초기 상태들(시간 t₀-ΔT에서의 상태들)의 벡터 [INIT]를 정의한다는 것에 주목해야만 한다. 모델의 상태 변수들의 초기 상태들을 정의하기 위해서는, 제1 가능성은, 거기에 근거를 두고 모델 캘리브레이션을 갖는 관찰 기간 [t₀-ΔT,t₀]의 이전 기간에는, 환자는, 주입된 인슐린의 일정한 흐름을 갖는 안정한 상태(stationary state)에 있으며, 탄수화물의 식이 섭취가 없다는 가정을 만드는 것을 구비한다. 이 가정하에서, 미분 방정식 시스템의 모든 미분 계수는, 초기 시간 t₀-ΔT에서 제로로 간주될 수 있다. 이 때 시스템의 상태 변수의 시간 t₀-ΔT에서의 값은 분석적으로 산출될 수 있다. 초기화를 개선하기 위하여, 다른 가능성으로는, 이전과 동일한 가정을 만드는 것을 구비하고, 시간 t₀-ΔT에서 추정된 혈당은 센서에 의하여 측정된 실제 혈당과 동일하다는 조건을 부가하는 것을 구비한다. 초기화를 더 개선하기 위하여, 또 다른 가능성은, 모델의 상태 변수의 초기 상태를, 모델의 시간-종속 파라미터처럼 랜덤 변수로서 간주하는 것이다. 그러면, 상태 변수들의 초기 상태들은 모델의 시간-종속 파라미터와 동일한 방법으로 결정되는데, 즉 처리 및 제어부(105)는, 과거 관찰 기간 동안 실제 혈당 커브와 모델에 의하여 추정된 혈당 커브 사이의 오차를 나타내는 양을 최소화시키는 결과를 내는 초기 상태 [INIT]의 값 세트를 탐색한다.

도 3의 방법은, 단계 301 이후, 처리 및 제어부(105)에 의하여, 단계 301에서 갱신된 생리학적 모델에 기초하고 환자에게 주입된 인슐린의 이력과 환자에 의하여 섭취된 탄수화물의 이력을 고려하여, 지속시간 T_pred의 다가올 예측 기간 [t₀, t₀+T_pred] 동안, 예를 들어 1 내지 10 시간의 범위에서, 환자 혈당의 시간 변화를 예측하는 단계 303을 더 구비한다.

도 3의 방법은, 단계 303 이후, 처리 및 제어부(105)에 의하여, 단계 303에서 예측된 향후 혈당 커브를 고려하여, 다가올 예측 기간 [t₀, t₀+T_pred] 동안 환자에게 주입될 인슐린 용량을 결정하는 단계 305를 더 구비한다. 이 단계의 종료시에, 처리 및 제어부(105)는 주입 장치(103)를 프로그램하여 예측 기간 [t₀, t₀+T_pred] 동안 결정된 용량을 전달한다.

단계 301, 303 및 305의 시퀀스는 규칙적인 간격으로, 예를 들어, 센서(101)에 의한 각각의 새로운 혈당값의 획득시에, 예를 들어 1 내지 20분마다, 예를 들어, 5분 마다 반복될 수 있다.

변형으로서, 모델 MODEL은, 비생리학적 수학적 모델, 예를 들어 ARX-타입의 자기 회귀 모델일 수 있는데, 환자 신체에서 작동하는 다른 알려진 생리학적 메카니즘을 고려하지 않고, 입력 변수가 출력 G(t)에 미치는 영향의 단일 관찰에 의한 트레이닝으로 결정된 하나 또는 복수의 방정식의 형태일 수 있다.

전술된 시스템에서, 환자의 안전을 보장하기 위하여, 인슐린 주입 장치의 제어는 모델 MODEL의 출력 데이터에만 기초하여 실행되지 않는다. 상세하게는, 모델 MODEL은, 하이포미니마이저(hypominimization; HM) 또는 저혈당증 극소화 알고리즘(hypoglycemia minimizing algorithm)이라고도 하며, 장치(103)에 의하여 주입된 인슐린 흐름을 중단하거나 및/또는 환자에게 리슈가링을 제안, 즉 탄수화물 섭취를 제안함으로써 임박한 저혈당층을 예측하거나 방지하는 기능을 갖는, 안전 캡핑 알고리즘(security capping algorithm)과 결합하여 사용된다.

실제로, 특정 상황에서, 수학적 모델 MODEL에 의하여 만들어진 예측은, 충분한 신뢰성이 없게 발생될 수 있으며, 따라서 수학적 모델 MODEL에 의해서만 만들어진 예측에 기초하여 인슐린 주입 장치(103)를 제어하는 것은 환자의 혈당을 정확하게 조절할 수 없게 할 수 있다.

처리 및 제어부(105)에 의하여 실행되기도 하는, 저혈당증 극소화 캡핑 알고리즘은 저혈당증의 임박한 위험을 예측할 수 있게 하고, 그런 위험이 감지될 때, 수학적 모델 MODEL의 사용에 기초하는 예측 제어 작동 모드를 중지하고, 환자에게 주입된 인슐린의 흐름을 감소시키거나 중단하고, 또는 저혈당을 피하고자 하는 환자에게 리슈가링을 제안하기까지도 할 수 있게 한다.

도 4는 도 1의 시스템에 의하여 실행된 자동 혈당 조절 방법의 일 실시형태를 단순한 형태로 설명하는 다이어그램이다.

도 4의 방법은 저혈당증 극소화 캡핑 알고리즘의 실행에 해당하는 단계 401(HM)과, 도 2 및 도 3과 관련하여 전술된 바와 같은 수학적 모델 MODEL의 사용에 기초하는 예측 제어 작동의 실행에 해당하는 단계 403 (MPC)를 구비한다.

단계 401에서는, 처리 및 제어 회로(105)는, 환자에 대하여 저장된 마지막 데이터에 기초하여, 가까운 미래에 저혈당 리스크가 존재할 것인지의 여부를 결정한다.

만일 그런 리스크가 감지되면, 처리 및 제어 회로(105)는 장치(103)에 의하여 환자에게 투여된 인슐린 흐름을 감소시키거나 중단하고, 예측된 저혈당증의 심각성 및/또는 위급성에 따라서, 예를 들어, 여기서는 상세하게 설명하지 않은, 사용자 인터페이스 장치(알람, 표시 스크린, 등)에 의하여, 환자에게 리슈가링을 또한 제안할 수 있다. 그 다음 저혈당증의 위험이 없어질때까지 단계 401이 반복된다.

만일, 단계 401에서, 가까운 미래에 저혈당증의 위험이 없다고 결정되면, 처리 및 제어 장치(105)는 단계 403을 실행한다. 예로서, 단계 403은 도 3의 방법의 단계 301, 303 및 305의 단일 반복을 구비한다. 단계 403의 종료시에 단계 401이 다시 실행된다.

단계 401(가능하다면 단계 403으로 이어지는)은, 예를 들어 규칙적인 간격으로 반복되는데, 예를 들어 센서(101)에 의하여 각각의 새로운 혈당 값의 획득시에, 예를 들어 1 내지 20분마다, 예를 들어 5분 마다 반복된다.

도 5는 도 4의 조절 방법의 실행 모드의 일 예를 더 상세하게 설명하는 다이어그램이다. 더 상세하게는, 도 5는 도 4의 조절 방법의 단계 401에서 처리 및 제어 장치(105)에 의하여 실행된 저혈당증 극소화 캡핑 알고리즘의 일 실시형태를 더 상세한 형태로 나타내고 있다.

도 4의 예에서, 단계 401은, 처리 및 제어부(105)에 의하여, 임의의 외부 방해 없이, 특히 그들 당뇨전문의사에 의하여 미리 정해진, 조절 시스템에 의한 임의의 다른 인계 없이, 장치(103)에 의하여 주입되도록 프로그램된, 그 환자에게 특정화된 흐름에 해당하는, 환자의 기준 기저 흐름(reference base flow)을 제외한, 임의의 새로운 인슐린 주입과 임의의 새로운 혈당 주입이 없이, 무한 범위에서 환자의 혈당의 예측에 대응하는 값 predBGinf을 결정하는 제1 단계 501을 구비한다. 따라서, 값 predBGinf는, 환자에 의하여 이미 섭취된 모든 탄수화물이 흡수되어서 혈당으로 전환될 때 환자가 갖게 될 혈당을 나타낸다.

값 predBGinf는 도 2의 수학적 모델 MODEL, 또는 임의의 다른 적당한 예측 모델을 사용함으로써 결정될 수 있다.

바람직한 실시형태에서, 값 predBGinf는 다음과 같이 정의된다.

[수학식 4]

[수학식 5]

여기서

- BG(t0)는 관찰 시간 t0에서의 환자의 혈당으로서, 예를 들어, 센서(101)에 의하여 측정된 마지막 혈당 값에 대응한다.

- IOB(t0)는, 시간 t0에서, 환자의 온보드 인슐린의 양, 즉, 환자의 신체 내에서, 시간 t0에서, 여전히 유효한(즉 혈당에 여전히 영향을 줄 수 있는) 인슐린의 양을 나타내는 값이다.

- COB(t0)는, 시간 t0에서, 환자의 온보드 탄수화물의 양, 즉 시간 t0에서, 환자의 혈당에 여전히 영향을 줄 수 있는, 환자에 의하여 섭취된 탄수화물 양의 부분을 나타내는 값이다.

- meal_ratio는, 환자에게 인슐린 단위(IU)로 보상된, 섭취된 탄수화물의 양을 나타내는 계수로서, 예를 들어 g/IU로, IU는 국제 인슐린 단위를 표시하며, 즉 인간 인슐린의 0.0347mg과 생물학적 동등량을 표시한다.

- CR은 리터당 1그램 만큼 혈당을 감소시키기 위하여 필요한 인슐린의 양(IU/g/l)을 나타내는, 환자의 인슐린 감수성 지수를 나타낸다.

- IOBimpact(t0)는, 시간 t0에서, 현재 혈당 BG(t0)에 대하여 환자의 혈당을 감소시키게 할 온보드 인슐린의 양 IOB(t0)의 부분을 나타낸다.

신호 IOB(t)는, 예를 들어, 주입된 인슐린 데이터 i(t)와, 주입된 인슐린이 혈당 흡수에 미치는 영역의 시간 변화를 나타내는 행동 함수 h_IOB로부터, 처리 및 제어부(105)에 의하여 산출된다. 예로서, 신호 IOB(t)는 다음과 같이 결정된다.

[수학식 6]

여기서 t는 불연속 시간 변수이며, K는 1보다 큰 정수이고, k는 0 내지 K의 범위의 정수이다.

이 예에서, IOB는 환자의 기준 기저 흐름없이 산출된다는 것에 주목해야 한다. 즉, IOB를 산출하기 위하여, 전술된 수학식 6을 기초로 하면, 실제로, 주입된 인슐린 i(t) 중 고려되는 양은, 주입된 인슐린의 총량 iTOT(t)와 환자에게 미리 정해진 기준 기저 흐름 IBASE(t) 사이의 차이다. 따라서, 이 양은, 환자의 인슐린 흐름이 중단될 때 네가티브가 될 수 있다. 이것은, 환자의 IOB는 도 6과 관련하여 이후에 더 상세하게 기재되는 바와 같이 네가티브 값으로 이동될 수도 있음을 설명한다.

신호 COB(t)는, 예를 들어, 처리 및 제어부(105)에 의하여, 섭취된 탄수화물 데이터 cho(t)와 섭취된 탄수화물이 혈당에 미치는 영향에 대한 시간 변화를 나타내는 행동 함수 h_COB로부터 산출된다. 예로서, 신호 COB(t)는 다음과 같이 정의된다.

[수학식 7]

상술된 수학식 6 및 수학식 7에서, 양 K는, 주입된 인슐린의 이력 또는 섭취된 탄수화물의 이력이 입력 변수 IOB(t) 및 COB(t)의 산출을 위하여 고려되는 지속시간 d를, d= K*T가 되도록 정의하며, T는 불연속 시간 변수의 샘플링 기간이다. 예로서, 지속시간 d는 1 내지 600분의 범위에 있으며, 예를 들어 300분 정도이다.

행동 함수 h_IOB 및 h_COB는 예를 들어 다음과 같이 정의된다.

[수학식 8]

[수학식 9]

여기서 τIOB는 시간 상수로서, 예를 들어 5 내지 120분 범위에 있으며, 예를 들어, 50분 정도이며, τCOB는 시간 상수로서, 예를 들어, τIOB와 다르며, 예를 들어, 5분 내지 120분의 범위에 있으며, 예를 들어 40분 정도이다.

값 predBGinf이 결정될 때, 처리 및 제어 장치(105)는, 값 predBGinf를, 환자가 저혈당증으로부터 견뎌낼 것으로 고려되는 문턱값에 대응하는, 예를 들어 70mg/dl 정도의, 소정 혈당 문턱값 BGlimhypo과 비교하는 단계 503을 실행한다.

만일, 단계 503에서, 값 predBGinf가 문턱값 BGlimhypo 보다 크거나 같으면 (N), 이것은 가까운 미래에 환자에 대한 저혈당증의 심각한 위험이 없다고 고려된다. 이 경우에, 단계 401은 종료되고 처리 및 제어 장치(105)는 단계 403을 실행한다. 다시 말해서, 환자의 혈당의 자동 조절이, 도 2 및 도 3과 관련하여 기재된 작동 모드에 따라서 수학적 모델 MODEL을 사용함으로써 실행된다.

만일, 단계 503에서, 값 predBGinf가 문턱값 BGlimhypo 보다 크다면 (Y), 이것은 환자가 가까운 미래에 저혈당증을 시작할 위험이 있는 것으로 고려된다.

이 때, 처리 및 제어 장치(105)는 이 위험을 평가하는 것을 목적으로 단계 505 및 507을 실행한다. 더 상세하게는, 단계 505에서는, 장치(105)는, 만일 그것을 정지시키기 위하여 아무것도 행하지 않을 경우, 저혈당증의 심각성 또는 크기가 어떻게 될지를 추정하도록 시도하고, 단계 507에서, 장치(105)는, 얼마의 시간 내에(시간 t0로부터 시작하여), 환자가 저혈당증을 시작하게 될 것인가를 결정하려고 한다.

단계 505에서, 처리 및 제어 장치(105)는, 환자의 추정된 혈당 부족, 즉 무한 범주에서의 혈당 예측과 혈당 문턱값 사이의 차에 대응하는 값 BGdebt를 결정하는데, 다음과 같이 정의된다.

[수학식 10]

값 BGdebt는, 저혈당증을 피하기 위하여 보상되어야 할 혈당율(blood glucose rate)에 해당한다.

단계 507에서는, 저혈당증의 시작 전에 남아있는(시간 t0로부터) 시간 Thypo를 추정하는 것이 바람직하다.

이를 위하여, 처리 및 제어부(105)는 환자의 혈당 감소를 나타내는 네가티브 계수 nGRC를, 예를 들어 mg/dl/min로 결정한다. 이 때, 저혈당증 전에 남아있는 시간은 다음과 같이 산출된다.

[수학식 11]

예로서, 계수 nGRC는 다음의 계수들 중에서 선택될 수 있다.

- 환자에 대하여 추정된 최대 혈당 감소를 나타내는 계수 nGRClim;

- 환자에 대하여 추정된 평균 혈당 감소를 나타내는 계수 nGRCmean; 또는

- 환자에 대하여 추정된 현재 혈당 감소를 나타내는 계수 nGRCcurrent.

계수 nGRClim 및 nGRCmean은, 예를 들어, 환자의 데이터의 이력, 예를 들어 여러 주에서 여러 개월까지의 기간 동안 조절 시스템에 의하여 기록된 데이터의 이력에 기초하여 구조된, 환자-특정 모델로부터 결정된다. 조절 시스템의 사용의 초기에, 충분히 의미있는 데이터 이력이 얻어지기 전에는, 대중 모델이라고도 하는, 일반 모델(다시 말하면, 그 환자에게 특정되지 않은)이 계수 nGRClim 및 nGRCmean을 결정하기 위하여 사용될 수 있다. 대중 모델은, 예를 들어, 비교적 긴 기간, 예를 들어, 여러 주에서 여러 개월의 기간 동안에 걸쳐, 다수의 환자, 예를 들어, 적어도 20명의 환자의 혈당 이력, 인슐린 주입 이력, 및 탄수화물 섭취 이력을 포함하는 데이터베이스로부터 결정된다.

계수 nGRCcurrent는, 과거 관찰 기간 동안, 예를 들어 10 내지 40분 정도 동안 센서(101)에 의하여 측정된 혈당 감소의 외삽법, 예를 들어 선형 외삽법에 의하여 결정될 수 있다.

변형으로서, 3개의 전술된 계수 nGRClim, nGRCmean 및 nGRCcurrent 중 하나를 기초로 하여, 저혈당증 전에 남아 있는 지속시간의 단일 추정 값 Thypo를 산출하는 대신에, 3개의 계수 nGRClim, nGRCmean 및 nGRCcurrent에 각각 기초하여, 저혈당증 전에 남아 있는 지속시간의 3개의 추정값 Thypolim, Thypomean, 및 Thypocurrent를 산출하도록 회로(105)를 구성할 수 있다.

단계 505에 이어지는 단계 509에서는, 처리 및 제어 장치(105)는, 환자에게 주입된 인슐린 흐름을 중단하는 경우에, 단계 505에서 추정된 혈당 부족 BGdebt이 내생 포도당 생성에 의하여 보상될 수 있는 시간을 추정하도록 시도한다. 실제로 인슐린 흐름의 중단은, 유기체, 특히 간이 EGP(Endogenous Glucose Production)라고 불리는 혈당량을 자연적으로 생성한다는 사실에 의하여 혈당을 증가시키게 할 수 있다는 것이 입증되어 있다. 따라서, 인슐린 주입이 없으면, 당뇨 환자는 실질적으로 일정한 형태로 그들의 혈당이 증가하는 것을 볼 것이다.

단계 509에서, 회로(105)는, 인슐린 흐름의 중단의 경우에, 혈당의 내생 생성에 의한 혈당 부족 BGdebt의 자연적 보상을 위해 필요한 지속시간을 나타내는 값 Tautosugaring를 결정한다. 지속시간 Tautosugaring은 다음과 같이 산출된다.

[수학식 12]

여기서 EGE("Endogenous Glucose Expansion")는 환자의 내생 혈당 증가율을 나타내는 값이다.

임상 프로토콜(protocol)은 환자의 내성 혈당 증가율을 측정하기 위하여 제공되고 있다. 그러나, 이 프로토콜은 제약적이어서 규칙적으로 반복될 수는 없다.

일 실시형태의 측면에 따르면, 여기서는, 환자의 혈당 이력 및 인슐린 주입 이력의 분석에 의해 처리 및 제어 장치(105)를 통하여 환자의 EGE율을 추정하기 위하여 제공된다. 이것은 각 환자에 대하여 개별적으로 EGE 파라미터를 추정할 수 있게 하며, 그 값이 시간에 따라서 변화하는 경우에 이 파라미터를 규칙적으로 실행할 수 있게 한다.

장치(105)에 의하여 실행된 EGE 파라미터의 추정 방법은 도 6 및 도 7에 도시되어 있다.

도 6은 환자의 온보드 인슐린의 양 IOB(세로축, mIU)의 시간 t(가로축, 분)에 따른 변화를 나타내는 다이어그램이다. 이미 지시한 바와 같이, 이 예에서 고려되는 IOB는 환자의 기준 기저 흐름 없이 산출된 것(네트(net) IOB라고도 함)으로, 이것은, 환자에게 주입된 인슐린 흐름이 중단 되거나 또는 기준 기저 흐름에 대하여 감소되는 경우, 도 6에 도시된 바와 같이, 환자의 IOB는 네가티브 값으로 이동될 수 있음을 설명하고 있다.

환자의 내생 혈당 증가율 파라미터 EGE를 추정하기 위하여, 장치(105)는, 측정 이벤트, 즉 환자의 IOB가 네가티브인 동안의 시간 범위, 즉, 조절 시스템이 내생 포도당 생성에 의하여 환자의 혈당을 자연적으로 상승시키고자 하는 동안의 시간 범위를 확인한다. 도 6은 커브 IOB(t)가 네가티브인 동안인 2개의 시간 범위 [t1,t2] 및 [t3,t4]를 보여준다(t1<t2<t3<t4를 갖음).

각 확인된 측정 이벤트에 대하여, 장치(105)는, 혈당 레벨을 일정하게 유지하기 위한 인슐린의 누락 양을 나타내는 값 Insulin_missed를 산출하는데, 다음과 같이 정의된다.

[수학식13]

여기서 tstart 와 tend는 각각 (인슐린 활동이 IOB의 시간 미분임을 고려하여) 측정 사건의 시작 시간과 종료 시간을 나타낸다.

누락 인슐린이 추정될 때, 이것은, 환자의 인슐린 기준 기저 흐름(IU/h)에 대하여 정규화 될 수 있어서, 동등 시간 양 Teq로 될 수 있다. 이 때 값 Teq는 그 이벤트와 관계된 환자의 기준 기저 흐름의 중단의 동등 시간을 나타낸다.

값 Teq가 결정될 때, 처리 및 제어 회로(105)는 그 이벤트와 관계된 환자의 혈당 증가를 측정하고 환자의 혈당 내생 증가를 그들로부터 추론한다.

도 7은, 주어진 환자에 대하여, 기준 기저 흐름의 중단의 동등 시간 Teq(가로축, 분)에 따라서, 이벤트 중에 환자의 자연 혈당 증가 △G(세로축, mg/dl)의 변화를 보여주는 다이어그램이다. 도 7의 다이어그램은 상세하게는 점(701)의 무리(cloud)를 구비하며, 각 점(701)은 환자의 혈당 데이터와 IOB 이력에서 장치(105)에 의하여 확인된 측정 이벤트에 대응하며, 이 이벤트에 대하여 장치(105)에 의하여 결정된 값 Teq, △G의 쌍을 보여준다.

이 점들 무리에 기초하여, 장치(105)는, 인슐린 기준 기저 흐름의 중단의 동등 시간 Teq에 따라서 환자의 내생 혈당 증가 △G의 변화를 나타내는 직선(703)을, 선형 회귀에 의하여 결정한다.

처리 및 제어부(105)에 의하여 환자의 내생 혈당 증가율 파라미터에 할당된 값은 직선(703)의 기울기에 대응하며, 도 7의 예에서는 27 mg/dl/h 정도이다.

파라미터 EGE의 값은 예를 들어 각각의 새로운 측정 이벤트의 발생(즉,환자의 IOB의 네가티브 값으로의 이동)에 대하여 장치(105)에 의하여 재산출될 수 있다.

변형으로서, 커브(703)의 기울기와 동일한 파라미터 EGE의 값을 선택하는 것 이외에, 장치(105)는 다른 확인된 측정 이벤트에서 환자에 대하여 측정된 가장 작은 혈당 내생 증가율과 같은 값을 파라미터 EGE에 할당할 수 있다.

시스템 사용의 초기에, 상당한 수의 측정 이벤트가 장치(105)에 의하여 검출되기 전에, 장치(105)는 파라미터 EGE에게 소정의 고정값, 예를 들어 전술의 방법에 따르지만 많은 수의 환자들의 IOB 이력 및 혈당 이력에 기초하여 결정된 값을 할당할 수 있다.

지속시간 Tautosugaring이 결정될 때, 장치(105)는, 단계 509에서 결정된 지속시간 Tautosugaring을 단계 507에서 결정된 지속시간 Thypo와 비교하는 단계 511을 실행한다. 상세하게는, 이 예에서는, 장치(105)는 값 Tautosugaring을 값 Thypo-TH와 비교하는데, 여기서 TH는 소정의 고정 시간 여유분, 예를 들어, 5 내지 30분의 범위에 있으며, 예를 들어 10 내지 15분 정도이다.

단계 511에서, 값 Tautosugaring이 값 Thypo-TH보다 작다면(Y), 환자에게 임박한 저혈당증의 심각한 위험이 없으며, 단계 503에서 예측된 저혈당증은 모델 MODEL에 기초하여 환자 혈당을 계속 조절함으로서 피할 수 있다고 간주된다. 다시 말하면, 단계 503에서 검출된 저혈당증은, 환자의 혈당 부족이, 환자의 인슐린 흐름의 중단에 의하여 여전히 보상받을 수 있기 때문에 단기적 위협으로 간주되지 않는다. 이 경우에, 단계 401은 종료되며 처리 및 제어 장치(105)는 단계 403을 실행한다. 다시 말하면, 환자의 혈당이 자동 조절이, 도 2 및 도 3과 관련하여 기재된 작동 모드에 따라서, 수학적 모델 MODEL을 사용하여 실행된다.

단계 511에서, 값 Tautosugaring이 값 Thypo-Th보다 크거나 동일한 경우 (N), 환자에게 가까운 미래에 저혈당증을 시작할 위험이 있다고 간주된다.

단계 513에서는, 장치(105)는, 환자에게의 인슐린 주입의 흐름이 완전히 중단되었다고 간주하여, 환자의 향후 혈당의 새로운 예측을 행한다. 상세하게는, 장치(105)는, 시간 t0+Thypo에서 환자의 향후 혈당을 나타내는 값 predBG△Thypo를 산출한다.

값 predBG△Thypo는 도 2의 모델 MODEL을 사용하거나, 또는 임의의 다른 적절한 예측 모델을 사용함으로써 결정될 수 있다.

바람직한 실시형태에서, 값 predBG△Thypo는 다음과 같이 정의된다.

[수학식 14]

[수학식 15]

[수학식 16]

여기서 SugaringRatio는 섭취된 탄수화물이 혈당 증가에 미치는 영향을 나타내는 계수로서, g/g/l(혈당의 g/l 당 CHO의 그램)이다.

이 예측은, 단계 401의 각 새로운 반복에서, 저혈당증이 보상되는지의 여부를 확인할 수 있게 한다.

값 predBG△Thypo가 결정될 때, 처리 및 제어 장치(105)는, 값 predBG△Thypo을 저혈당증 문턱값 BGlimhypo와 비교하는 단계 515를 실행한다.

단계 515에서, 장치(105)는, 환자의 현재 혈당 BG(t0)이 저혈당증 문턱값 BGlimhypo로부터 충분히 떨어져 있는지를 또한 결정한다. 더 상세하게는, 단계 515에서, 장치(105)는 값 BG(t0)를 값 BGlimhypo+T1과 비교하며, T1은 소정 혈당 여유분이며, 예를 들어 5 내지 20 mg/dl의 범위에 있다.

단계 515에서, 값 predBG△Thypo가 문턱값 BGlimhypo보다 크거나 같으면, 또는 값 predBG△Thypo가 문턱값 BGlimhypo보다 작지만 값 BG(t0)가 값 BGlimhypo+T1보다 크거나 같으면 (N), 인슐린 흐름의 중단이 저혈당증을 피하기에 여전히 충분할 수 있다고 간주된다.

이 경우에, 단계 517 (INSULIN CUT)에서, 장치(105)는 환자에게 주입되는 인슐린 흐름(환자의 기준 기저 흐름을 포함)의 완전한 중단을 제어한다. 이 때 단계 401에서는, 리슈가링을 환자에게 제안하지 않으면서, 예를 들어 1 내지 20분의 범위의 간격 후에, 예를 들어, 5분 정도 간격 후에, 단계 501부터 반복된다.

단계 515에서, 만일 값 predBG△Thypo가 문턱값 BGlimhypo보다 작고 값 BG(t0)가 값 BGlimhypo+T1보다 작은 경우에 (N), 저혈당증이 임박해 있으며 내생 포도당 생성에 의한 자연 혈당 증가로는 이것을 피하는 것이 충분하지 않다고 간주된다.

이 경우에, 단계 519 (INSULIN CUT + SUGARING)에서, 장치(105)는 환자에게 주입된 인슐린 흐름(환자의 기준 기저 흐름을 포함)의 완전한 중단을 제어하며 사용자 인터페이스 장치(도면에 도시되지 않음), 예를 들어 표시 스크린, 알람 등을 또한 제어하여, 저혈당증을 피하기 위하여 탄수화물 섭취를 해야만 한다는 것을 환자에게 지시한다. 단계 401은, 예를 들어 1 내지 20분의 범위의 간격 후에, 예를 들어 5분 정도의 간격 후에 단계 501부터 반복된다.

단계 507에서, 회로(105)는 저혈당증 전에 남아있는 시간의 3개의 추정값 Thypolim, Thypomean, 및 Thypocurrent를 3개의 계수 nGRClim, nGRCmean 및 nGRCcurrent 각각에 기초하여 산출하는 경우에, 이것은,

- 단계 511에서, 지속시간 Tautosugaring를 값 ThypoMIN-TH와 비교하며, 여기서 ThypoMIN은 3개의 지속시간 Thypolim, Thypomean, 및 Thypocurrent 중 가장 짧은 것이며,

- 단계 513에서, 시간 t0+Thypolim, t0+Thypomean, 및 t0+Thypocurrent 각각에서 환자의 향후 혈당의 3개의 추정값 predBG△Thypolim, predBG△Thypomean, 및 predBG△Thypocurrent을 산출하고,

- 단계 515에서, 3개의 값 predBG△Thypolim, predBG△Thypomean, 및 predB-G△Thypocurrent의 각각을 값 BGlimhypo와 비교하여, 3개의 값 predBG△Thypolim, predBG△Thypomean, 및 predBG△Thypocurrent가 문턱값 BGlimhypo보다 크거나 또는 동일한 경우에만 단계 517(리슈가링을 공급하지 않으면서 인슐린을 중단하는)로 진행하고, 또는

a) 3개의 값 predBG△Thypolim, predBG△Thypomean, 및 predBG△Thypocurrent 중 하나의 값이 문턱값 BGlimhypo보다 작고 값 BG(t0)는 값 BGlimhypo+T1보다 크거나 같은 경우,

b) 3개의 값 predBG△Thypolim, predBG△Thypomean, 및 predBG△Thypocurrent 중 2개의 값이 문턱값 BGlimhypo보다 작고 값 BG(t0)는 값 BGlimhypo+T2보다 크거나 같은 경우로, 여기서 T2는 여유분 T1보다 큰 혈당 여유분인 경우,

c) 3개의 값 predBG△Thypolim, predBG△Thypomean, 및 predBG△Thypocurrent가 문턱값 BGlimhypo보다 작고 값 BG(t0)는 값 BGlimhypo+T3보다 크거나 같은 경우로, 여기서 T3는 여유분 T3보다 큰 혈당 여유분인 경우

에 단계 517(리슈가링을 공급하지 않고 인슐린을 중단하는 단계)로 진행되도록 제공되는 것이 유리하다.

반대의 경우에 (Y), 인슐린 중단에 더하여 환자에게 리슈가링이 제안된다(단계 519).

도 8은 실시형태에 따르는 환자의 혈당을 조절하는 자동 시스템의 다른 예를 블록의 형태로 개략적으로 보여준다. 도 8의 시스템은 도 1의 시스템과 동일한 구성요소를 구비하며, 실질적으로 동일한 방법으로 협조하도록 배치된다.

도 8의 예에서, 시스템은 환자의 신체 활동을 측정하는 장치(107)를 더 구비한다. 장치(107)는, 예를 들어, 유선 링크 또는 라디오 링크(무선)에 의하여, 처리 및 제어부(105)에 연결되며, 환자의 신체 활동의 시간 t에 따른 변화를 나타내는 신호 iap(t)를 처리 및 제어부(105)로 전달한다. 장치(107)는, 예를 들어 환자가 낮 및/또는 밤 내내 지니고 있는 이동성 장치이다.

예로서, 장치(107)는 간단한 사용자 인터페이스(미도시)로서, 이를 통하여 환자는 그들의 신체 활동을 나타낸다. 예로서, 신호 iap(t)는 장치(107)를 통하여 환자에 의하여 나타내어지는 물리적 강도의 레벨에 대응한다. 장치(107)는, 예를 들어, 0에서 N까지의 척도로, 사용자가 입력할 수 있게 하는 키보드를 제공하며, 여기서 N은 양의 정수이고, 예를 들어 3인, 현재 신체 활동의 강도 레벨이며, 값 0은 널(null) 또는 무시할 수 있는 것으로 고려되는 신체 활동에 대응하며, 값 N은 환자의 최대 신체 활동 강도 레벨에 대응한다.

변형으로서, 장치(107)는, 환자의 신체 활동을 나타내는 양을 측정할 수 있는 하나 또는 복수의 센서를 구비한다. 예로서, 장치(107)는 하나 이상의 움직임 센서(도 8에 상세되어 있지 않음), 예를 들어 가속계를 구비한다. 장치(107)는 환자의 심박수(도 8에 상세되지 않음)의 센서를 더 구비할 수 있다. 이 경우에, 신호 iap(t)는, 예를 들어 환자의 에너지 소비를 나타내는 신호로서, 예를 들어, 엠. 가르노텔(M. Garnotel) 등에 의한 "Prior automatic posture and activity identification improves physical activity energy expenditure prediction from hip-worn triaxialaccelerometry"(Journal of Applied Physiology(1985). 2017 Nov 30)이란 제목의 논문 또는 에이치. 로메로-우가르데(H. Romero-Ugalde) 등에 의한 "An original piecewise model for computing energy expenditure from accelerometer and heart rate signals"(Physiological measurement, 2017 Jul 28; 38(8) :1599-1615) 라는 제목의 논문에 기재된 바와 같이, 장치(107)의 센서의 출력 데이터로부터 산출된다.

변형으로서, 신호 iap(t)는 장치(107)의 하나 또는 복수의 센서에 의하여 측정된 신호, 및 장치(107)의 사용자 인터페이스에 의하여 환자에 의하여 진술된 신체 활동 강도의 신호의 조합일 수도 있다.

도 8의 시스템의 작동은 전술된 것과 유사하며, 차이점으로는 도 8의 시스템에서는, 처리 및 제어 장치(105)가 혈당 조절 방법의 단계 401에서 신호 iap(t)를 고려한다는 점이다.

예로서, 무한 범위에서 혈당의 예측 단계 501에서, 환자의 혈당 하락률을 나타내는 계수 nGRC, nGRClim, nGRCmean, 및 nGRCcurrent가 환자의 신체 활동 신호 iap(t)에 따라서 적용된다. 특히, 사용된 혈당 하락률 값은, 신체 활동 iap(t0)가 높을수록 모두 더 높게 선택될 것이다.

부가하여 또는 선택적으로, 신체 활동의 존재시에 인슐린 활동 속도의 증가를 모델링하기 위하여 감소되어진, 새로운 인슐린 활동 시간 상수가 사용될 수 있다. 예로서, 전술된 수학식 8의 시간 상수 τIOB는 시간 상수 τIOBap = f(iap(t))로 대체되면, 여기서 f는, 신체 활동 iap(t)의 강도가 증가할 때, 인슐린 활동 속도의 증가(및 따라서 인슐린 활동 시간 상수의 감소)를 모델링하는 감소함수이다.

예로서, 함수 f는 다음과 같이 정의된다.

[수학식 17]

여기서 C는 1 내지 100의 범위에 있는 파라미터이며, 예를 들어 실질적으로 30이다.

이 산출은, 신호 IOB(t)를 정의하는 수학식 6 및 수학식 8의 전술된 예로 한정되지 않는다는 것에 주목해야 한다. 더 일반적으로는, 이 산출 모드는, 신호 IOB(t)를 정의하기 위하여 사용된 수학식이 무엇이든지 사용될 수 있으며, 환자에게 주입된 인슐린을 나타내는 신호와 상수 τIOBap의 감소 지수(e^(-t/τIOBap)의 형태)의 곱을 구비한다.

다양한 실시형태와 변형들이 기재되어 있다. 이 다양한 실시형태 및 변형들의 특정 특징들은 결합될 수 있다는 것은 당업자는 이해할될 것이며, 다른 변형들이 당업자에게 발생될 것이다. 특히, 기재된 실시형태는 본 명세서에서 언급된 수치적 예로 한정되지 않는다.

전술된 예에서, 예측 모델 MODEL의 사용을 기초로, 단계 403에서 실행된, 자동화된 혈당 조절 방법은, 임의의 다른 자동화 혈당 조절 방법으로 대체될 수 있는데, 예를 들어 센서(101)에 의하여 측정된 현재 혈당 레벨, 또는 과거 기간 동안 혈당의 변화 속도(또는 기울기)와 같은 여러 관찰 파라미터에 따라서, 환자에게 투여될 인슐린의 용량을 결정하는 의사-결정 매트릭스의 알고리즘을 사용하는 방법이 있다.

또한, 도 5의 방법에서, 단계 519에서, 환자에게 리슈가링을 제안하고 환자에게 주입된 인슐린 흐름을 중단하는 것 대신에, 변형으로서 환자에게 주입되는 인슐린 흐름을 중단하지 않고 환자에게(사용자 인터페이스 장치를 통하여) 리슈가링을 제안하도록 할 수도 있다. 사실, 실제로 리슈가링이 환자의 혈당에 미치는 영향은 환자의 내생 혈당 증가보다 매우 빨라서, 리슈가링의 경우에는, 환자의 인슐린 흐름을 중단하지 않으면서도 저혈당증을 피할 수 있다.

Claims (13)

1. 환자의 혈당을 조절하는 자동화 시스템으로서,
   - 혈당 센서(101)와,
   - 인슐린 주입 장치(103)와,
   - 처리 및 제어부(105)
   를 구비하며,
   상기 처리 및 제어부(105)는 저혈당증 최소화 방법(hypoglycemia minimization method; HM)을 실행하도록 구성되어 있으며, 상기 방법은,
   a) 상기 혈당 센서에 의하여 공급된 혈당 측정에 기초하여 다가올 가능한 저혈당증을 검출하는 단계(501, 503)와,
   b) 단계 a)에서 검출된 상기 저혈당증을 피하기 위하여 보상되어야 할 혈당 부족을 나타내는 값 BGdebt 및 단계 a)에서 검출된 상기 저혈당증의 시작 전에 남아있는 시간을 나타내는 값 Thypo를 결정하는 단계(505, 507)와,
   c) 상기 환자가 내생 포도당 생성(endogenous glucose production)에 의하여 단계 b)에서 결정된 혈당 부족 BGdebt을 보상할 수 있도록 하기 위해 필요한 지속시간을 나타내는 값 Tautosugaring을 결정하는 단계(509)와,
   d) 단계 c)에서 결정된 상기 값 Tautosugaring을 값 Thypo-TH(여기서 TH는 소정의 시간 여유분)와 비교하는 단계(511)와,
   e) 단계 d)에서 값 Tautosugaring이 값 Thypo-TH보다 크거나 같다고 결정될 때, 상기 인슐린 주입 장치(103)에 의하여 환자에게 주입된 인슐린 흐름의 중단을 제어하고(517, 519) 및/또는 리슈가링(resugaring)을 실행해야 하는 환자에게 지시하도록 상기 시스템의 사용자 인터페이스 장치를 통하여 경보를 시작하는 단계
   를 구비하는 환자의 혈당을 조절하는 자동화 시스템.
2. 제1항에 있어서,
   단계 c)에서, 상기 처리 및 제어부(105)는 환자의 내생의 혈당 상승률을 나타내는 값 EGE를 결정하고, 이 때 값 Tautosugaring이 다음의 식에 따라서 상기 처리 및 제어부(105)에 의하여 산출되는 시스템.
   [수학식 18]
   

   
3. 제2항에 있어서,
   단계 c)에서, 상기 값 EGE는, 상기 환자의 혈당 이력과 인슐린 주입 이력의 분석에 의해 상기 처리 및 제어부(105)에 의하여 산출되는 시스템.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
   단계 e)에서, 상기 처리 및 제어부(105)는, 기간 Thypo의 끝에서 환자의 향후 혈당을 추정하는 값 predBG△Thypo을 결정하는 시스템.
5. 제4항에 있어서,
   상기 처리 및 제어부(105)는, 단계 e) 이후에,
   f) 값 predBG△Thypo를 소정의 저혈당증 문턱값 BGlimhypo와 비교하는 단계(515)와,
   g) 단계 f)에서 값 predBG△Thypo가 저혈당증 문턱값 BGlimhypo보다 작다고 결정될 때, 상기 센서(101)에 의하여 측정된, 환자의 현재 혈당을 나타내는 값 BG(t0)를 값 BGlimhypo+T1(여기서 T1은 소정 혈당 여유분)과 비교하는 단계와,
   h) 단계 g)에서 값 BG(t0)가 값 BGlimhypo+T1보다 작다고 결정될 때, 리슈가링을 실행해야만 하는 환자에게 지시하기 위하여 상기 시스템의 사용자 인터페이스 장치를 통하여 경보를 시작하는 단계(519)
   를 실행하도록 구성되는 시스템.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,
   단계 b)에서, 상기 처리 및 제어부(105)는, 환자에 대하여 결정된 최대 혈당 하락률 nGRClim과, 환자에 대하여 추정된 평균 혈당 하락률 nGRCmean과, 환자에 대하여 추정된 현재 혈당 하락률 nGRCcurrent에 각각 기초하여, 저혈당증의 시작 전에 남아있는 시간을 추정한, 3개의 값 Thypolim, Thypomean 및 Thypocurrent를 결정하는 시스템.
7. 제6항에 있어서,
   상기 처리 및 제어부(105)는, 단계 d)에서 지속시간 Tautosugaring를 값 ThypoMIN-TH와 비교하도록 구성되며, 여기서, ThypoMIN은 3개의 지속시간 Thypolim, Thypomean 및 Thypocurrent 중 가장 짧은 것인 시스템.
8. 제7항에 있어서,
   상기 처리 및 제어부는, 단계 e)에서, 기간 Thypolim의 끝, 기간 Thypomean의 끝 및 기간 Thypocurrent의 끝 각각에서 각각 상기 환자의 향후 혈당을 추정한 3개의 값 predBG△Thypolim, predBG△Thypomean 및 predBG△Thypocurrent를 산출하도록 구성된 시스템.
9. 제8항에 있어서,
   상기 처리 및 제어부는, 단계 e) 이후에,
   f') 상기 3개의 값 predBG△Thypolim, predBG△Thypomean 및 predBG△Thypocurrent 각각을 소정 저혈당증 문턱값 BGlimhypo와 비교하는 단계와,
   g') 만일 상기 3개의 값 predBG△Thypolim, predBG△Thypomean 및 predBG△Thypocurrent 중 단 하나가 문턱값 BGlimhypo보다 작으면, 환자의 현재 혈당을 나타내는 값 BG(t0)가 값 BGlimhypo+T1(여기서 T1은 소정 혈당 여유분) 보다 작은 경우에만 환자에게 리슈가링을 제안하고, 만일 상기 3개의 값 predBG△Thypolim, predBG△Thypomean 및 predBG△Thypocurrent 중 2개가 문턱값 BGlimhypo보다 작으면, 값 BG(t0)가 값 BGlimhypo+T2(T2는 여유분 T1보다 큰 소정 혈당 여유분)보다 작은 경우에만 환자에게 리슈가링을 제안하고, 그리고 만일 상기 3개의 값 predBG△Thypolim, predBG△Thypomean 및 predBG△Thypocurrent이 문턱값 BGlimhypo보다 작으면, 값 BG(t0)가 값 BGlimhypo+T3(T3는 여유분 T2보다 큰 소정 혈당 여유분)보다 작은 경우에만 환자에게 리슈가링을 제안하는 단계
   를 실행하도록 구성된 시스템.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    환자의 신체 활동을 측정하는 장치(107)로서, 상기 처리 및 제어부(105)에 결합되어 있으며, 환자의 신체 활동의 시간 변화를 나타내는 신호 iap(t)를 상기 처리 및 제어부(105)로 전달하는 장치(107)를 더 구비하는 시스템.
11. 제10항에 있어서,
    상기 처리 및 제어부(105)는, 신호 iap(t)를 고려하여, 단계 a)에서, 다가올 가능한 저혈당증을 검출하고 및/또는 단계 c)에서, 값 Tautosugaring를 결정하는 시스템.
12. 제11항에 있어서,
    단계 c)에서, 상기 처리 및 제어부(105)는, 상기 환자에게 주입된 인슐린 양을 나타내는 신호와 시간 상수 τIOBap의 감소 지수의 곱으로 정의되는, 환자의 온보드(on board) 인슐린의 양을 나타내는 신호 IOB(t)를 결정하며, 시간 상수 τIOBap는, 신체 활동의 강도가 증가할 때 인슐린의 작용 속도가 증가하는 것을 모델링한, 신호 iap(t)의 감소 함수인 시스템.
13. 제12항에 있어서,
    상기 시간 상수 τIOBap는 다음과 같이 정의되며,
    [수학식 19]
    

    

    
    여기서 C는 1 내지 100의 범위에 있는 파라미터인 시스템.

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