JP7290624B2 - 閉ループ血糖制御システム及び閉ループ血糖制御システムの作動方法 - Google Patents

閉ループ血糖制御システム及び閉ループ血糖制御システムの作動方法 Download PDF

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Description

発明の分野
本発明は、患者に対するインスリンの制御された供給のための閉ループ血糖制御システムの分野に関する。このようなシステムは、人工膵臓とも呼称されている。
発明の背景
人工膵臓は、その血糖履歴、食事履歴、及びインスリン履歴に基づいて、糖尿病患者のインスリン摂取を自動的に調節するシステムである。
具体的には、本発明は、注入対象のインスリンの投与量の決定が、患者の身体内のインスリンの効果と、患者のグルコースレベルに対するその影響とを記述する生理学的モデルを演算することによって得られる患者の将来の血糖レベルの予測に基づいている、予測制御システムも呼称される、モデルに基づいた予測制御（ＭＰＣ：Model-based Predictive Control）システムに関する。
モデルに基づいた人工膵臓の性能を改善することができ、且つ、更に詳しくは、インスリン要件をより良好に推定すると共に高血糖症又は低血糖症のリスクを低減するべく、生理学的モデル予測の精度を改善することができることが望ましいであろう。
本発明は、具体的には、この状況を改善するという目的を有する。
発明の概要
一態様によれば、本発明は、患者に対するインスリンの制御された供給のための自動化された閉ループ血糖制御システムに関し、このシステムは、
関連する複数の計測時点において患者の計測されたグルコースレベルを表す複数のグルコース計測値を提供するように構成された連続グルコース監視センサと、
インスリン供給制御信号に応答して、患者の皮下組織内において、外因性インスリン、具体的には、連続注入インスリン及びボーラスインスリン、を供給するように構成された皮下インスリン供給装置と、
グルコース計測値を受け取り、供給制御信号をインスリン供給装置に提供するようにプログラミングされたコントローラと、
を有し、
この場合に、コントローラは、患者内のグルコース－インスリン系の生理学的モデルを演算することによって決定された予測グルコースレベルに基づいて少なくとも１つの時間ステップにおいて注入するべきインスリンの量を決定することが可能であり、前記モデルは、時間の関数として複数の状態変数の変化を記述する微分方程式系を有しており、
この場合に、コントローラは、最大許容可能インスリン注入量を演算することが可能であり、且つ、最大許容可能インスリン注入量及び少なくとも１つの時間ステップにおいて注入するべきインスリンの量に基づいて、インスリン供給制御信号を決定することができる。
この結果、生理学的モデルの予測精度の改善が可能となる。
いくつかの態様によれば、
－最大許容可能インスリン注入量は、前記生理学的モデルから独立的に、具体的には、時間の関数として複数の状態変数の変化を記述する生理学的モデルの微分方程式とは独立的に演算され、
－最大許容可能インスリン注入量は、インスリンに対する患者の感度の関数であり、
前記感度は、血糖レベルの変動と皮下層の第２区画内に存在しているインスリンの量の変動との間の比率を表しており、
前記感度は、患者のグルコースレベルの減少関数であり、
具体的には、最大許容可能インスリン注入量は、インスリンに対する患者の前記感度の逆数に比例しており、
－前記感度は、患者のグルコースレベルの減少関数であり、この場合に、前記減少関数のスロープは、約１００ｍｇ／ｄＬの中間グルコースレベルにおいては、９０ｍｇ／ｄＬ未満の低いグルコースレベルにおける、且つ、１８０ｍｇ／ｄＬ超の高いグルコースレベルにおけるものよりも小さく、
－感度をグルコースレベルに関係付ける曲線は、少なくとも複数の模擬実験を平均化することにより、事前演算されており、
それぞれの模擬実験は、患者内のグルコース－インスリン系の生理学的モデルを演算することによる予測グルコースレベルの決定を有しており、
前記生理学的モデルは、インスリン依存性グルコース吸収区画の第１サブモデルと、非インスリン依存性グルコース吸収区画の第２サブモデルとを含み、
具体的には、前記第１サブモデルは、グリコーゲン生成プロセスを表す少なくとも１つの微分方程式を有し、且つ、前記第２サブモデルは、解糖プロセスを表す少なくとも１つの微分方程式を有し、
－前記最大許容可能インスリン注入量は、患者の連続注入インスリン及び／又はボーラスインスリンの予め定義された基礎量の関数であり、
－連続注入インスリンの前記予め定義された基礎量は、少なくとも、一日において患者によって消費されるインスリンの平均量、一日において患者によって消費される炭水化物の平均量、及び前記患者の体重の関数として予め決定されており、
－最大許容可能インスリン注入量は、少なくとも、前記予め定義された基礎量、予め定義された個人別の反応性係数、及びインスリンに対する患者の前記感度の逆数の積であり、
－前記予め定義された個人別の反応性係数は、１～３を有しており、
－インスリン供給制御信号は、注入するべきインスリンの量の上限を演算された最大許容可能インスリン注入量に定めることにより決定され、
－前記システムは、生理学的データを計測するように適合された生理学的センサを更に有し、且つ、最大許容可能インスリン注入量は、前記生理学的データの関数である、
という特徴のうちの１つ又は複数を使用することができる。
特に、この場合に、生理学的センサは、関連する複数の計測時点において患者の計測された心拍数を表す複数の心拍数計測値を提供するように構成された脈拍監視センサであり、
且つ、前記最大許容可能インスリン注入量は、患者の心拍数の関数であり、
具体的には、インスリンに対する患者の感度は、患者の心拍数の関数である。
別の態様によれば、本発明は、自動化された閉ループ血糖制御システムを使用する患者に対するインスリンの制御された供給のための方法に関し、方法は、
関連する複数の計測時点において患者の計測されたグルコースレベルを表す複数のグルコース計測値を提供するべく、センサを使用して、グルコースを連続的に監視することと、
コントローラを使用して、時間の関数として複数の状態変数の変化を記述する微分方程式系を有する患者内のグルコース－インスリン系の生理学的モデルを演算することにより、少なくとも１つの時間ステップにおいて注入するべきインスリンの量を決定することと、
最大許容可能インスリン注入量を演算することと、
最大許容可能インスリン注入量及び少なくとも１つの時間ステップにおいて注入するべきインスリンの量に基づいてインスリン供給制御信号を決定することと、
前記インスリン供給制御信号に従って、皮下インスリン供給装置を使用して、患者の皮下組織内において外因性インスリンを供給すること、具体的には、連続注入インスリン及び／又はボーラスインスリンを供給することと）、
を有する。
また、いくつかの実施形態によれば、
－前記最大許容可能インスリン注入量は、前記生理学的モデルから独立的に、具体的には、時間の関数として複数の状態変数の変化を記述する生理学的モデルの微分方程式とは独立的に演算されており、
－前記最大許容可能インスリン注入量は、インスリンに対する患者の感度の関数であり、
前記感度は、血糖レベルの変動と皮下層の第２区画内に存在しているインスリンの量の変動との間の比率を表し、
前記感度は、患者のグルコースレベルの減少関数であり、
具体的には、最大許容可能インスリン注入量は、インスリンに対する患者の前記感度の逆数に比例しており、
－上述の実施形態においては、前記感度は、患者のグルコースレベルの減少関数であり、この場合に、前記減少関数のスロープは、約１００ｍｇ／ｄＬの中間グルコースレベルにおいては、９０ｍｇ／ｄＬ未満の低いグルコースレベルにおける、且つ、１８０ｍｇ／ｄＬの高いグルコースレベルにおけるものよりも小さく、
－上述の２つの実施形態の任意のものにおいて、感度をグルコースレベルに関係付ける曲線は、少なくとも複数の模擬実験を平均化することにより、事前演算されており、
それぞれの模擬実験は、患者内のグルコース－インスリン系の生理学的モデルを演算することによる予測グルコースレベルの決定を有し、
前記生理学的モデルは、インスリン依存性グルコース吸収区画の第１サブモデルと、非インスリン依存性グルコース吸収区画の第２サブモデルとを含み、
具体的には、前記第１サブモデルは、グリコーゲン生成プロセスを表す少なくとも１つの微分方程式を有し、且つ、前記第２サブモデルは、解糖プロセスを表す少なくとも１つの微分方程式を有し、
－前記最大許容可能インスリン注入量は、患者の連続注入インスリン及び／又はボーラスインスリンの予め定義された基礎量の関数であり、
－上述の実施形態において、連続注入インスリンの前記予め定義された基礎量は、少なくとも、一日において患者によって消費されるインスリンの平均量、一日において患者によって消費される炭水化物の平均量、及び前記患者の体重の関数として、予め決定されており、
－上述の２つの実施形態の任意のものにおいて、最大許容可能インスリン注入量は、少なくとも、前記予め定義された基礎量、予め定義された個人別の反応性係数、及びインスリンに対する患者の前記感度の逆数の積であり、
－上述の実施形態において、前記予め定義された個人別の反応性係数は、１～３を有し、
－インスリン供給制御信号は、注入するべきインスリンの量の上限を演算された最大許容可能インスリン注入量に定めることにより決定され、
－最大許容可能インスリン注入量の前記演算は、周期的に実行される、
という特徴のうちの１つ又は複数を使用することができる。
図面の簡単な説明
本発明のその他の特性及び利点については、非限定的な例として提供されているその実施形態のいくつかのものの、且つ、添付図面の、以下の説明から容易に明らかとなろう。
添付図面は、以下の通りである。
本発明による、患者に対するインスリンの制御された供給のための自動化された閉ループ血糖制御システムの一実施形態をブロック図の形態において概略的に示す。 患者の血糖レベルを予測するべく、図１のシステムにおいて使用される生理学的モデルの概略図である。 図２の生理学的モデルの一実施形態を更に詳細に表す図である。 図１の自動化された閉ループ血糖制御システムを使用する患者に対するインスリンの制御された供給のための方法の一例を示す図である。 自己較正動作の一実施形態の説明図である。
様々な図において、同一の参照符号は、同一又は類似の要素を表記している。
詳細な説明
わかりやすさを目的として、本説明においては、記述されている実施形態の理解に有用である要素のみが、図示され、且つ、詳述されている。具体的には、血糖制御システムのグルコース監視センサ及びインスリン供給装置については、具体的に詳述されてはおらず、その理由は、本発明の実施形態が、血糖計測及びインスリン注入装置のすべて又は大部分と適合性を有するからである。
また、記述されている制御システムのコントローラの物理的な実施形態は、過度な詳細を伴って記述されてはおらず、その理由は、このようなコントローラユニットの実現が、本明細書において付与されている機能的説明に鑑み、当業者の範囲に含まれているからである。
図１は、患者に対するインスリンの制御された供給のための自動化された閉ループ血糖制御システムの一実施形態の一例をブロック図の形態において示している。
図１のシステムは、患者の血糖レベルを計測するように適合されたセンサ１０１（ＣＧ）を有する。通常動作の際には、センサ１０１は、例えば、その腹部のレベルにおいて、患者の身体上に又は内に永久的に位置決めすることができる。センサ１０１は、例えば、「連続グルコース監視」タイプ（ＣＧＭ：Continuous Glucose Monitoring）のセンサであり、即ち、患者の血糖レベルを連続的に（例えば、少なくとも１回／分で）計測するように適合されたセンサである。センサ１０１は、例えば、皮下血糖センサである。
センサは、例えば、皮膚の直下に配置される、使い捨て可能なグルコースセンサを有しており、これは、数日間にわたって装着することができると共に定期的に交換することができる。
本発明の方法及びシステムの動作の際に、センサ１０１は、関連する複数の計測時点において患者の計測されたグルコースレベルを表す複数のグルコース計測値を提供している。
本説明においては、「グルコースレベル」は、血糖とも呼称される、血液中のグルコースの濃度として理解されたい。
図１のシステムは、例えば、皮下注入装置などの、インスリン供給装置１０３（ＰＭＰ）を更に有する。例えば、装置１０３は、患者の皮膚の下方に埋植された注入針に接続されたインスリンリザーバを有する、インスリンポンプのような、自動注入装置である。ポンプは、決定された時点において、インスリンの制御された投与量を注入するべく、電気的に指示されている。通常動作の際に、注入装置１０３は、例えば、その腹部のレベルにおいて、患者の身体内に又は上に位置決めされている。
本発明の方法及びシステムの動作の際に、インスリン供給装置１０３は、インスリン供給制御信号に応答して、患者の皮下組織内において外因性インスリンを供給している。外因性インスリンは、具体的には、速効型インスリンである。速効型インスリンは、
摂取された食品を補完するべく、又は高血糖レベルを補正するべく、供給されるボーラス投与量、或いは、
食事の間に、及び夜間に、必要とされるインスリンを供給するべく、調節可能な基礎レートで連続的にポンピング供給される基礎投与量、
という２つの方法により、インスリン供給装置によって供給することができる。
また、いくつかの実施形態においては、システムは、脈拍監視センサ１０４を有することもできる。脈拍監視センサ１０４は、関連する複数の計測時点において計測された患者の心拍数を表す複数の心拍数計測値ｈ（ｔ）を提供することができる。脈拍監視センサ１０４は、例えば、アームバンド又はウエストバンド上において提供することができる。センサは、計測されたデータの転送のために、リモートコントローラ１０５に無線で接続することができる。
或いは、この代わりに、脈拍監視センサ以外の別の生理学的センサを使用することもできる。通常の例は、皮膚の導電性又は表面温度を計測するセンサを含む。
図１に示されているように、システムは、コントローラ１０５（ＣＴＲＬ）を更に有し、これは、例えば、有線又は高周波（無線）リンクにより、グルコース監視センサ１０１に、且つ、インスリン供給装置１０３に、且つ、任意選択により、脈拍監視センサ１０４に、接続されたコントローラ１０５である。
本発明の方法及びシステムの動作の際に、コントローラ１０５は、センサ１０１によって計測された患者の血糖データを受け取り、且つ、供給制御信号をインスリン供給装置に提供している。コントローラ１０５は、詳述されてはないユーザーインターフェイスを介して、患者によって摂取されたグルコースの量の通知を更に受け取ることができる。
このようなグルコースの量に関する通知は、ｃｈｏ（ｔ）という参照符号が付与されており、且つ、具体的には、患者による炭水化物の摂取の変化を表している。
コントローラ１０５は、インスリン供給装置に提供するべく、インスリン供給制御信号を決定するように、適合されている。
これを目的として、コントローラ１０５は、例えば、マイクロプロセッサを有する、デジタル計算回路（詳述されてはいない）を有する。コントローラ１０５は、例えば、日中及び／又は夜間の全体を通じて患者によって携帯されるモバイル装置である。コントローラ１０５の１つの可能な実施形態は、後述する方法を実装するように構成されたスマートフォン装置であってよい。
コントローラ１０５は、具体的には、時間の関数として患者の血液グルコースレベルの将来の変化の予測を考慮することにより、少なくとも１つの時間ステップにおいて注入するべきインスリンの量を決定するように、適合されている。
更に正確には、コントローラ１０５は、患者内のグルコース－インスリン系の生理学的モデルを演算することによって決定された予測グルコースレベルに基づいて、少なくとも１つの時間ステップにおいて注入するべきインスリンの量を決定している。
この決定動作は、図４において示されている動作４２０において実行されている。
従って、コントローラ１０５は、将来の期間にわたる時間の関数としての患者のグルコースレベルの予測される変化を表す曲線を決定している。
この曲線を考慮することにより、コントローラ１０５は、高血糖症又は低血糖症のリスクを制限するべく、患者のグルコースレベルが、受け入れ可能な範囲内に留まるように、次の期間において患者に注入されるべきインスリンの投与量を決定している。後述するように、センサ１０１によって計測されたグルコース計測値は、例えば、生理学的モデルの自己較正動作を実行するべく、使用することができる。
図２は、患者のグルコースレベルの変化を予測するべく、図１のシステム内において実装されうる、グルコース－インスリン系の生理学的モデルの概略図である。
モデルは、図２においては
インスリン供給装置によって患者の皮下層内において供給される外因性インスリンの量の、時間ｔの関数としての、変化を通知する、信号ｉ（ｔ）が印加される入力ｅ１と、
例えば、所与の時点において食事の際に摂取された炭水化物の量などの、患者によって摂取されたグルコースの量の、時間ｔの関数としての、変化を通知する信号ｃｈｏ（ｔ）が印加される入力ｅ２と、
患者の心拍数の、時間ｔの関数としての、変化を通知する信号ｈ（ｔ）が印加される入力ｅ３と、
患者のグルコースレベルの、時間ｔの関数としての、変化を表す、信号Ｇ（ｔ）を提供する出力ｓと、
を有する処理ブロックとして表されている。
いくつかの実施形態によれば、上述のように、心拍数以外のその他の生理学的信号を入力ｅ３として提供することができる。
生理学的モデルＭＰＣは、例えば、入力変数ｉ（ｔ）及びｃｈｏ（ｔ）並びに出力変数Ｇ（ｔ）に加えて、時間と共に変化することに伴って、患者の複数の生理学的変数の瞬間的な値に対応する複数の状態変数を有する区画モデルである。
状態変数の時間的な変化は、ＭＰＣブロックの入力ｐ１に印加されるベクトル［ＰＡＲＡＭ］によって図２において表されている複数のパラメータを有する微分方程式系によって支配されている。
また、生理学的モデルの応答は、ＭＰＣブロックの入力ｐ２に印加されるベクトル［ＩＮＩＴ］によって図２において表されている状態変数に割り当てられた初期値により、調節することもできる。
図３は、図１のシステムの一実施形態において実装されている生理学的モデルの非限定的な例を更に詳細に表す図である。
この例示用のモデルは、Hovorkaモデルと呼称され、且つ、例えば、“Nonlinear model predictive control of glucose concentration in subjects with type 1 diabetes” by Roman Hovorka et al. (Physiol Meas., 2004; 25: 905-920)及び“Partitioning glucose distribution/transport, disposal, and endogenous production during IVGTT” by Roman Hovorka et al. (Physical Endocrinol Metab 282: E992-E1007, 2002)において記述されている。
図３に示されている生理学的モデルは、血漿中のグルコースの発現のレートに対するグルコース摂取の影響について記述する第１二区画サブモデル３０１を有する。
サブモデル３０１は、例えば、ｍｍｏｌ／ｍｉｎを単位として、摂取されたグルコースｃｈｏ（ｔ）の量を入力として取得し、且つ、例えば、ｍｍｏｌ／ｍｉｎを単位として、血漿中のグルコースの吸収のレートＵＧを出力として提供している。
このモデルにおいては、サブモデル３０１は、それぞれ、第１及び第２区画において、例えば、ｍｍｏｌを単位とする、グルコース質量に、それぞれが対応する、２つの状態変数Ｄ１及びＤ２を有する。
また、図３のモデルは、血漿中における患者に供給される外因性インスリンの吸収について記述する第２二区画サブモデル３０３をも有する。サブモデル３０３は、例えば、ｍＵ／ｍｉｎを単位として、患者の皮下組織内において供給された外因性インスリンｉ（ｔ）の量を入力として取得し、且つ、ＭＵ／ｍｉｎを単位として、血漿中におけるインスリンの吸収のレートＵＩを出力として提供している。
サブモデル３０３は、例えば、患者の皮下組織を表す皮下区画をそれぞれがモデル化した第１及び第２区画内におけるインスリン質量であるオンボードインスリンにそれぞれが対応する２つの状態変数Ｓ１及びＳ２を有することができる。状態変数Ｓ１及びＳ２の瞬間的なオンボードインスリンレベルは、例えば、ｍｍｏｌを単位として表現することができる。
図３のモデルは、患者の身体によるグルコースの調節について記述する第３のサブモデル３０５を更に有することができる。このサブモデル３０５は、グルコース及びインスリンの吸収レートＵＧ、ＵＩを入力として取得し、且つ、例えば、ｍｍｏｌ／ｌを単位として、血糖レベルＧ（ｔ）、即ち、血漿中のグルコースの濃度、を出力として付与している。
従って、サブモデル３０５は、患者の血漿／身体区画のモデル、即ち、患者の血漿及び身体内のグルコース及びインスリンの動力学的且つ化学的な変化のモデルである。
「患者の血漿及び身体」は、皮下組織を除いた、患者の身体を意味している。
この例においては、サブモデル３０５は、６つの状態変数Ｑ１、Ｑ２、ｘ３、ｘ１、ｘ２、Ｉを有する。
変数Ｑ１及びＱ２は、それぞれ、例えば、ｍｍｏｌなどを単位とする、それぞれ、第１及び第２区画内のグルコースの質量に対応している。
変数ｘ１、ｘ２、ｘ３は、それぞれ、グルコースの動力学に対するインスリンの３つの個々のアクションのそれぞれを表す無次元の変数である。
最後に、変数Ｉは、瞬間的な血漿インスリンレベルであり、即ち、血漿中のインスリンの濃度であるインスリン血症（insulinemia）に対応している。瞬間的な血漿インスリンレベルは、例えば、ｍＵ／ｌを単位として表現される。
Hovorkaモデルは、
Figure 0007290624000001
という式系によって支配されており、ここで、
Figure 0007290624000002
であり、且つ、
Figure 0007290624000003
である。
この微分方程式系は、１５個のパラメータＶＧ、Ｆ０１、ｋ１２、ＦＲ、ＥＧＰ０、ｋｂ１、ｋａ１、ｋｂ２、ｋａ２、ｋｂ３、ｋａ３、ｋａ、ＶＩ、ｋｅ、及びｔｍａｘを有し、このそれぞれは、
ＶＧは、例えば、リットルを単位とする、グルコースの分配の容積であり、
Ｆ０１は、例えば、ｍｍｏｌ／ｍｉｎを単位とする、非インスリン依存性グルコース移動レートに対応し、
ｋ１２は、例えば、ｍｉｎ－１を単位とする、サブモデル３０５の２つの区画の間の移動レートに対応し、
ｋａ１、ｋａ２、ｋａ３は、例えば、ｍｉｎ－１を単位とする、インスリン不活性化レート定数に対応し、
ＦＲは、例えば、ｍｍｏｌ／ｍｉｎを単位とする、グルコースの尿中排泄に対応し、
ＥＧＰ０は、例えば、ｍｉｎ－１を単位とする、グルコースの体内生成に対応し、
ｋｂ１、ｋｂ２、及びｋｂ３は、例えば、ｍｉｎ－１を単位とする、インスリン活性化レート定数に対応し、
ｋａは、例えば、ｍｉｎ－１を単位とする、皮下注入されたインスリンの吸収レートに対応し、
ＶＩは、例えば、リットルを単位とする、インスリンの分配の容積に対応し、
ｋｅは、例えば、ｍｉｎ－１を単位とする、インスリンの血漿除去レートに対応し、且つ、
ｔｍａｘは、例えば、分を単位とする、患者によって摂取されたグルコース吸収のピークに達する時間に対応している、
という意味を有する。
これら１５個のパラメータは、図２に示されているベクトル［ＰＡＲＡＭ］に対応している。
このモデルは、１０個の状態変数Ｄ１、Ｄ２、Ｓ１、Ｓ２、Ｑ１、Ｑ２、ｘ１、ｘ２、ｘ３、及びＩを更に有し、これらは、モデルによる患者の振る舞いのシミュレーションの開始点に対応する時間ステップｔ０における、これらの変数の値に対応する初期値のベクトル［ＩＮＩＴ］に対して初期化されている。
また、本発明のシステム及び方法は、上述のHovorkaモデルよりも単純な生理学的モデル、具体的には、Hovorkaモデルとの比較において、相対的に少ない数の状態変数と、低減された数のパラメータとを有する区画モデル、を使用することができる。
本発明のいくつかの実施形態においては、いくつかの生理学的モデルが、コントローラ内において保存されていてもよく、且つ、前記モデルの予測は、例えば、コントローラの状態、或いは、前記モデルの予測のために演算されうるコンフィデンスインジケータ、に応じて、共に比較されてもよく、或いは、独立的に使用されてもよい。
具体的には、記述されている実施形態は、Hovorkaの生理学的モデルに限定されるものではなく、且つ、患者の身体によるインスリンの同化及び患者の血糖レベルに対するその影響について記述する任意の生理学的モデルと適合性を有する。
別の生理学的モデルの一例は、“A System Model of Oral Glucose Absorption: Validation on Gold Standard Data” by Chiara Dalla Man et al. in IEEE TRANSACTIONS ON BIOMEDICAL ENGINEERING, VOL 53, NO 12, DECEMBER 2006において記述されているCobelliモデルである。
このようなモデルは、文献において既知である。
これらのモデルにおいては、皮下組織から血漿へのインスリンの吸収レートは、一定である。
皮下組織から血漿へのインスリンの吸収を予測する精度を改善する、というニーズが存在している。
上述のモデルを使用して、コントローラ１０５は、コスト最適化動作を実行することにより、インスリン供給制御信号を決定することができる。
コスト最適化動作は、有利には、複数のそれぞれの試験対象のインスリン注入についての複数の予測ステップを有する。
試験対象のインスリン注入は、将来の時点において注入されるインスリンの量を通知する少なくとも１つの値を有する組である。試験対象のインスリン注入は、複数のＭ個の将来の時間ステップのそれぞれの将来の時点において注入されるインスリンの量を通知する複数のＭ個の値を有していてもよく、この場合に、Ｍは、厳密に１超の整数である。
試験対象のインスリン注入用の予測ステップ４２１は、
時間に伴って生理学的モデルを解くことにより、複数の個々の将来の時間ステップにおける複数の予測されるグルコースレベルを演算するサブステップ４２２と、
前記複数の予測されるグルコースレベルに関連するコストを決定するサブステップ４２３と、
を有する。
時間に伴う生理学的モデルの解明は、試験対象のインスリン注入と、具体的には、以下において更に詳述されている自己較正動作の際に決定されうる、事前に推定されたモデルパラメータの組とを使用して実行される。
予測されるグルコースレベルに関連するコストは、例えば、ターゲットグルコースレベルとの間におけるそれぞれの予測されるグルコースレベルの距離に関係付けられている。
ターゲットグルコースレベルは、患者ごとに、事前に定義されてもよく、且つ、患者個人別のものであってよい。ターゲットグルコースレベルは、１００～１３０ｍｇ／ｄＬを有しうる。
コスト関数は、例えば、予測されるグルコースレベルとターゲットグルコースレベルとの間の差の二次関数であってよい。
有利には、コスト関数は、非対称なものであってもよく、且つ、具体的には、ターゲットグルコースレベルよりも高いグルコースレベルよりも、ターゲットグルコースレベルよりも低いグルコースレベルを相対的に強力に罰するものであってよい。
本発明のいくつかの実施形態においては、予測されるグルコースレベルに関連するコストは、複数の予測されるグルコースレベルの時間によって制限されたサブセットの関数である。
このような時間によって制限されたサブセットは、患者のグルコースレベルが、本発明のシステム及び方法によって制御可能であるものと見なされうる制限された範囲内においてのみ、予測されるグルコースレベルが考慮されるようなものであってよい。
例えば、現時点に近接した短い将来期間内のグルコースレベルは、制御可能と見なすことができず、その理由は、皮下供給されたインスリンの動力学は、近い将来における影響を有するには、過剰に低速であるからである。また、その一方で、現時点から遠く離れた、遠い将来期間におけるグルコースレベルも、制御可能であると見なすことができず、その理由は、グルコースレベルの確実な予測を得るには、パラメータ、状態変数、及び食事の摂取に関する不確実性が大き過ぎるからである。
従って、前記時間によって制限されたサブセットの第１の予測されるグルコースレベルは、現時点のステップから３０分未満だけ近接してはいない第１時間ステップに関連付けることができると共に、前記時間によって制限されたサブセットの最後の予測されるグルコースレベルは、現時点のステップから３時間超だけ離れてはいない最後の時間ステップに関連付けることができる。
従って、コントローラは、図４に示されているように、複数の予測ステップ４２１を有するコスト最適化動作を実行することにより、複数の個々の試験対象のインスリン注入について、注入するべきインスリンの量を決定することができる。
コントローラ１０５は、具体的には、予測されるグルコースレベルに関係するコストを極小化する、注入するべきインスリンの量を選択することができる。
次いで、コントローラ１０５は、以下のように、インスリン供給制御信号を決定することができる。
まず、コントローラ１０５は、ステップ４２４において、最大許容可能インスリン注入量ｉｍａｘを演算することができる。
最大許容可能インスリン注入量は、生理学的モデルから独立的に演算されている。具体的には、最大許容可能インスリン注入量は、生理学的モデルの微分方程式の解明を伴うことなしに、演算されている。
この結果、生理学的モデルのシミュレーションに由来する関連誤差の低減により、本発明のシステム及び方法の信頼性が向上する。
本発明の一実施形態においては、最大許容可能インスリン注入量ｉｍａｘは、インスリンに対する患者の感度ＳＩの関数である。
最大許容可能インスリン注入量は、例えば、インスリンに対する患者の前記感度の逆数に比例しうる。
インスリンに対する患者の感度ＳＩは、以下のように、血糖レベルの変動と皮下層の第２区画内に存在しているインスリンの量の変動との間の比率を表している。
Figure 0007290624000004
感度ＳＩは、具体的には、患者の血糖レベルＧの減少関数であってよい。
感度ＳＩは、前記減少関数のスロープが、約１００ｍｇ／ｄＬの中間グルコースレベルにおいては、９０ｍｇ／ｄＬ未満の低いグルコースレベルにおける、且つ、１８０ｍｇ／ｄＬ超の高いグルコースレベルにおけるものよりも小さくなるような、患者のグルコースレベルの関数である。
このような曲線は、事前演算することができると共に、コントローラ１０５のメモリ内において保存することができる。曲線は、以下の方法により、演算することができる。
複数の模擬実験を実施することができる。それぞれの模擬実験は、予測されるグルコースレベルを決定するための、患者内のグルコース－インスリン系の生理学的モデルの演算を伴っている。それぞれの模擬実験から、皮下のインスリンの量の変動に対する予測されるグルコースレベルの変動の複数の比率を演算することができる。
生理学的モデルは、具体的には、インスリン依存性グルコース吸収区画の第１サブモデルと、非インスリン依存性グルコース吸収区画の第２サブモデルとを含む。
従って、第１サブモデルは、例えば、グリコーゲン生成プロセスを表す微分方程式を有する一方で、第２サブモデルは、例えば、解糖プロセスを表す微分方程式を有する。
次いで、複数の実験を平均化することにより、感度ＳＩを患者の血糖レベルＧに関係付ける曲線を演算することができる。
これに加えて、複数のグルコースレベル及び皮下のインスリンの量を計測するべく、生体内実験を実施することができる。従って、生体内実験からも、血糖レベルの変動と皮下のインスリンの量の変動との間の複数の比率を決定することができる。感度ＳＩを血糖レベルＧに関係付ける曲線を決定するべく、生体内実験及び模擬実験を１つに平均化することができる。
また、最大許容可能インスリン注入量ｉｍａｘは、患者の連続注入インスリン及び／又はボーラスインスリンの予め定義された基礎量ｉｂａｓａｌの関数でもありうる。
連続注入インスリンの予め定義された基礎量ｉｂａｓａｌは、例えば、医師によって事前演算される、などのように、所与の患者について予め決定することができる。連続注入インスリンの基礎量ｉｂａｓａｌは、例えば、一日において患者によって消費されるインスリンの平均量、一日において患者によって消費される炭水化物の平均量、及び前記患者の体重の関数である。
従って、更に一般的には、最大許容可能インスリン注入量ｉｍａｘは、以下のように、例えば、少なくとも、前記予め定義された基礎量、予め定義された個人別の反応性係数、及びインスリンに対する患者の前記感度の逆数の積であることが可能であり、
Figure 0007290624000005
ここで、ｒｎｏｒｍは、予め定義された個人別の反応性係数である。
個人別の反応性係数ｒｎｏｒｍは、通常、１～３を有し、且つ、動的に調節することができる。この結果、本発明のシステム及び方法の応答性を調節することができる。
また、システムが脈拍監視センサを有する際には、最大許容可能インスリン注入量は、患者の心拍数ｈ（ｔ）の関数でもありうる。
従って、一例においては、インスリンに対する患者の感度は、患者の心拍数の関数である。具体的には、インスリンに対する患者の感度は、患者の心拍数が増大するのに伴って、減少しうる。
いくつかの実施形態によれば、インスリンに対する患者の感度は、上述したように、心拍数以外のその他の生理学的信号の関数でありうる。
最大許容可能インスリン注入量が演算されたら、コントローラ１０５は、例えば、注入するべきインスリンの量の上限を演算された最大許容可能インスリン注入量に定めることにより、インスリン供給制御信号を決定することができる４２５。
この結果、特に、現時点のパラメータのいくつかについて、高いレベルのノイズ又は不確実性が存在している際の、モデルからの非現実的な予測のリスクが低減される。従って、供給装置に送信される信号が、常に、生理学的モデルとは独立した既定のパラメータの関数である値の妥当な範囲内にある、ことを保証することができる。
次いで、供給装置は、供給制御信号に基づいてインスリンを注入することができる４３０。
［ＰＡＲＡＭ］ベクトルのパラメータのうち、例えば、パラメータｋ１２、ｋａ１、ｋａ２、ｋａ３、ｋａ、ｋｅ、ＶＩ、ＶＧ、及びｔｍａｘなどの、いくつかのパラメータは、所与の患者について、一定であると見なすことができる。例えば、パラメータｋｂ１、ｋｂ２、ｋｂ３、ＥＧＰ０、Ｆ０１、及びＦＲなどの、時間依存性パラメータと以下において呼称される、その他のパラメータは、時間と共に変化しうる。
このいくつかのパラメータの変動に起因して、実際には、予測が正確な状態において留まることを保証するべく、例えば、１～２０分ごとなどのように、定期的に、使用されるモデルを再較正又は自己較正することが必要とされている。
モデルの自己較正は、有利には、システムにより、自動的に、具体的には、モデルのパラメータの物理的な計測を伴うことなしに、実行されるべきである。
図４は、本発明による方法の一例を示す図である。
この方法は、モデルの自己較正の動作４１０を有し、これは、例えば、１～２０分ごとなどのように、例えば、定期的なインターバルにおいて反復することができる。
図５には、この自己較正動作が更に詳細に示されている。
この自己較正動作において、コントローラ１０５は、例えば、自己較正動作に先行する１～１０時間の期間などの、過去の期間における、グルコース計測値、既知のインスリン供給制御信号、及び少なくとも１つの食事摂取インジケータを考慮することにより、予め推定されるモデルパラメータの組の決定を実行している。
例えば、自己較正動作において、コントローラ１０５は、生理学的モデルを使用して、且つ、その期間におけるグルコースの摂取及び外因性インスリンの注入を考慮することにより、過去の期間にわたる患者の振る舞いをシミュレートすることができる。次いで、コントローラ１０５は、モデルを使用して推定されたグルコースレベル曲線を同一の期間にわたるセンサによる実際のグルコース計測と比較することができる。
次いで、コントローラ１０５は、観察期間にわたるコスト関数の極小化をもたらす、モデルパラメータの組用の既定の値の組を決定することができる。
同様の方式により、自己較正動作は、モデルの状態変数の初期状態ベクトル［ＩＮＩＴ］の推定を有しうるが、以下、本発明による方法の一実施形態の一例を示す図５との関係において、これについて説明することとする。
自己較正動作は、モデルのパラメータの組がパラメータベクトル［ＰＡＲＡＭ］の値の第１の組Ｐ１に初期化される、ステップ５０１を有する。
組Ｐ１は、例えば、以前の自己較正動作の際にパラメータ［ＰＡＲＡＭ］によって取得された値に対応している。一変形においては、値の組Ｐ１は、例えば、基準期間にわたるパラメータ［ＰＡＲＡＭ］の平均値に対応する、予め定義された基準セットであってもよい。
また、ステップ５０１においては、状態変数値の組を初期状態ベクトル［ＩＮＩＴ］を形成する値の第１の組Ｉ１に初期化することもできる。
値の組Ｉ１は、例えば、較正フェーズに先行する期間における患者の静止状態を仮定し、且つ、時間ｔ０における推定される血糖レベルをその時点における実際のグルコースレベル計測と一致させることにより、分析的に決定することができる。
後続のステップ５０３においては、コントローラ１０５は、初期状態の組［ＩＮＩＴ］をその現時点の状態に固定することができると共に、例えば、モデルによって予測された推定されるグルコースレベル曲線と過去の観察期間における実際のグルコースレベル曲線との間の誤差などの、コストを極小化するためのモデルのパラメータについて値の組を探索することができる。
このようなコスト関数の一例は、以下のように記述されてもよく、
Figure 0007290624000006
ここで、ｔは、離散化された時間であり、ｔ０は、過去の観察期間の初期時点に対応しており、ｔ０＋ΔＴは、前記過去の観察期間の終了時点（例えば、自己較正動作の開始時点）に対応しており、ｇ（ｔ）は、グルコースレベルの計測から決定された曲線であり、且つ、
Figure 0007290624000007
は、モデルによって予測される、グルコースレベルから決定された曲線である。
このステップの終了時点において、「ＰＡＲＡＭ」ベクトルは、新しい推定値によって更新されている。
次いで、ステップ５０３に後続するステップ５０５において、コントローラ１０５は、この場合にも、モデルによって予測される推定グルコースレベル曲線と過去の観察期間において決定された実際のグルコースレベル曲線との間の上述の誤差などの、コストを極小化することにより、初期状態値の組について探索を実行し、これにより、パラメータ組［ＰＡＲＡＭ］をその現時点の状態に設定している。
このステップの終了時点において、ベクトル［ＩＮＩＴ］は、新しい推定値によって更新されている。
いくつかの実施形態においては、ステップ５０３及び５０５は、Ｎ回にわたって反復されてもよく、この場合に、Ｎは、予め決定されうる１より大きい整数である。
この結果、パラメータの値及びモデルの初期状態は、ステップ５０３及び５０５のＮ番目の反復の終了時点において、ベクトル［ＰＡＲＡＭ］及び［ＩＮＩＴ］の対応する値に更新されている。
一変形においては、ステップ５０３及び５０５の反復の回数は、予め決定されていなくてもよく、且つ、連続的な反復にわたるコスト関数の変化を考慮することにより、調節することができる。
本出願においては、ステップ５０３及び５０５において最適な値を見出すべく使用されうるアルゴリズムについて詳細に記述してはいない。本明細書において記述されている方法は、コスト関数を極小化することによって最適化問題を解決するべく様々な分野において一般的に使用されているアルゴリズムと適合性を有する。

Claims (13)

  1. 患者に対するインスリンの制御された供給のための自動化された閉ループ血糖制御システムであって、
    関連する複数の計測時点において前記患者の計測されたグルコースレベルを表す複数のグルコース計測値を提供するように構成された連続グルコース監視センサと、
    インスリン供給制御信号に応答して、前記患者の皮下組織内において連続注入インスリン及び／又はボーラスインスリン、を供給するように構成された皮下インスリン供給装置と、
    前記グルコース計測値を受け取り、供給制御信号を前記インスリン供給装置に提供するようにプログラミングされたコントローラと、
    を有し、
    前記コントローラは、前記患者内のグルコース－インスリン系の生理学的モデルを演算することによって決定された予測グルコースレベルに基づいて少なくとも１つの時間ステップにおいて注入するべきインスリンの量を決定することが可能であり、前記モデルは、前記患者の身体内でのインスリンの効果と前記患者のグルコースレベルに対するその影響とを記述し、時間の関数として複数の状態変数の変化を記述する微分方程式系を有し、
    前記コントローラは、最大許容可能インスリン注入量を演算することが可能であり、且つ、前記最大許容可能インスリン注入量及び少なくとも１つの時間ステップにおいて注入するべきインスリンの前記量に基づいて、前記インスリン供給制御信号を決定することが可能であり、
    前記最大許容可能インスリン注入量は、インスリンに対する前記患者の感度の関数であり、
    前記感度は、前記患者の血糖レベルの変動と皮下層のオンボードインスリンレベルの変動との間の比率を表し、
    前記感度は、前記患者のグルコースレベルの減少関数であり、
    前記最大許容可能インスリン注入量は、インスリンに対する前記患者の前記感度の逆数に比例している、システム。
  2. 前記最大許容可能インスリン注入量は、前記時間の関数として前記複数の状態変数の変化を記述する前記生理学的モデルの前記微分方程式とは独立的に演算される、請求項１に記載のシステム。
  3. 前記感度は、前記患者のグルコースレベルの減少関数であり、前記減少関数のスロープは、約１００ｍｇ／ｄＬの中間グルコースレベルにおいては、９０ｍｇ／ｄＬ未満の低いグルコースレベルにおける、且つ、１８０ｍｇ／ｄＬ超の高いグルコースレベルにおけるものよりも小さい、請求項１又は２に記載のシステム。
  4. 感度をグルコースレベルに関係付ける曲線は、少なくとも複数の模擬実験を平均化することにより、事前演算され、
    それぞれの模擬実験は、患者内のグルコース－インスリン系の生理学的モデルを演算することによる予測グルコースレベルの前記決定を有し、
    前記生理学的モデルは、インスリン依存性グルコース吸収区画の第１サブモデルと、非インスリン依存性グルコース吸収区画の第２サブモデルとを含み、
    具体的には、前記第１サブモデルは、グリコーゲン生成プロセスを表す少なくとも１つの微分方程式を有し、且つ、前記第２サブモデルは、解糖プロセスを表す少なくとも１つの微分方程式を有する、請求項１～３のいずれか１項に記載のシステム。
  5. 前記最大許容可能インスリン注入量は、前記患者の連続注入インスリン及び／又はボーラスインスリンの予め定義された基礎量の関数である、請求項１～４のいずれか１項に記載のシステム。
  6. 連続注入インスリンの前記予め定義された基礎量は、少なくとも、一日において患者によって消費されるインスリンの平均量、一日において患者によって消費される炭水化物の平均量、及び前記患者の体重の関数として予め決定されている、請求項５に記載のシステム。
  7. 前記最大許容可能インスリン注入量は、少なくとも、前記予め定義された基礎量、予め定義された個人別の反応性係数、及びインスリンに対する前記患者の前記感度の逆数の積である、請求項５又は６に記載のシステム。
  8. 前記システムの応答性を調節するために、前記予め定義された個人別の反応性係数は、１～３を有する、請求項７に記載のシステム。
  9. 前記インスリン供給制御信号は、注入するべきインスリンの前記量の上限を前記演算された最大許容可能インスリン注入量に定めることにより決定されている、請求項１～８のいずれか１項に記載のシステム。
  10. 前記システムは、生理学的データを計測するように適合された生理学的センサを更に有し、且つ、前記最大許容可能インスリン注入量は、前記生理学的データの関数であり、
    具体的には、前記生理学的センサは、関連する複数の計測時点における前記患者の計測された心拍数を表す複数の心拍数計測値を提供するように構成された脈拍監視センサであり、且つ、
    前記最大許容可能インスリン注入量は、前記患者の心拍数の関数であり、
    具体的には、インスリンに対する前記患者の感度は、前記患者の心拍数の関数である、請求項１～９のいずれか１項に記載のシステム。
  11. センサ、コントローラ、及びインスリン供給装置を備える自動化された閉ループ血糖制御システムの作動方法であって、
    前記センサが、関連する複数の計測時点において患者の計測されたグルコースレベルを表す複数のグルコース計測値を提供することと、
    前記コントローラが、前記グルコース計測値を受け取ることと、
    前記コントローラが、前記患者内のグルコース－インスリン系の生理学的モデルを演算することによって決定された予測グルコースレベルに基づいて、少なくとも１つの時間ステップにおいて注入するべきインスリンの量を決定することであって、前記モデルは、前記患者の身体内でのインスリンの効果と前記患者のグルコースレベルに対するその影響とを記述し、時間の関数として複数の状態変数の変化を記述する微分方程式系を有する、ことと、
    前記コントローラが、最大許容可能インスリン注入量を演算することと、
    前記コントローラが、前記最大許容可能インスリン注入量及び少なくとも１つの時間ステップにおいて注入するべきインスリンの前記量に基づいてインスリン供給制御信号を決定することと、
    前記コントローラが、インスリン供給装置に前記インスリン供給制御信号を提供することと、
    を含み、
    前記最大許容可能インスリン注入量は、インスリンに対する前記患者の感度の関数であり、
    前記感度は、前記生理学的モデルの出力で提供され、前記患者のグルコースレベルの、時間ｔの関数としての、変化を表す血糖レベルの変動と皮下層のオンボードインスリンレベルの変動との間の比率を表し、
    前記感度は、前記患者のグルコースレベルの減少関数であり、
    前記最大許容可能インスリン注入量は、インスリンに対する前記患者の前記感度の逆数に比例している、作動方法。
  12. 前記最大許容可能インスリン注入量は、前記時間の関数として前記複数の状態変数の変化を記述する前記生理学的モデルの前記微分方程式とは独立的に演算されている、請求項１１に記載の作動方法。
  13. 前記インスリン供給制御信号は、注入するべきインスリンの前記量の上限を前記演算された最大許容可能インスリン注入量に定めることにより決定されている、請求項１１又は１２に記載の作動方法。
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