CN104054081A - 胰岛素泵 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种用于控制胰岛素泵的控制器单元和方法。所述控制器单元包括使用者输入端，用于接收增益因数。所述增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算出。所述控制器单元包括测量输入端，用于接收表示病人的测量出的血糖水平的数据。控制器单元的处理逻辑被配置为：将测量出的血糖水平应用于胰腺的β细胞胰岛素分泌计算模型，以预测胰岛素输出水平；将增益因数应用于预测的胰岛素输出水平，以确定病人胰岛素缺乏水平；以及基于病人胰岛素缺乏水平计算用于控制胰岛素泵的胰岛素输出水平的控制信号。方法被提供用于基于与病人相关的历史数据优化增益因数。

Description

胰岛素泵

技术领域

本发明涉及用于控制胰岛素泵的方法和装置。特别地，本发明涉及用于针对每个用户控制和优化胰岛素泵的性能的方法和装置。

背景技术

1型糖尿病(T1DM)是以内分泌胰腺的胰岛素分泌β细胞的T细胞间接自身免疫破坏为特征的慢性代谢病。绝对胰岛素缺乏会发生，导致高血糖。当前临床实践中用于治疗1型糖尿病的方式主要基于皮下胰岛素注射，以血糖水平的间歇测量值而确定的剂量每天几次或者连续地进行皮下胰岛素注射。血糖水平(或者血糖浓度)包括或表示动物或人类的血液中葡萄糖的量，并且根据国际标准以摩尔浓度(mmol/L)或者根据美国标准以质量浓度(mg/dL)进行测量。在以下的描述中使用后一种标准。

糖尿病控制和并发症试验(DCCT)研究组在《New England JournalMedical》(1993，329(14)，977-986页)中发表了他们对于糖尿病的强化治疗带给慢性糖尿病引发的长期并发症的发展和进展方面的影响的研究结果，研究结果证明使用这种算法的强化管理减少微血管并发症达50％-76％。然而，这是以处于低血糖状态的时间会增加为代价的，尤其是血红蛋白A1c的水平<7.5％.

在其他研究中，强化管理导致实验对象一天中有30％的时间处于葡萄糖值>10mM(180mg/d1)的状态，并且一天中有大于2小时的时间处于低血糖状态，而且常常是在晚上，如B.W.Bode、S.Schwartz、H.A.Stubbs和J.E.Block的文章“Glycemic characteristics in continuously monitoredpanents with type1and type2diabetes：normative values”中(《DiabetesCare》，2005，28(10)2361-6页)所述。这导致自动血糖控制。

在R.Hovorka的“Continuous glucose momtormg and closed loopsystems”(《Diab Med.》，2005，23(1)，1-2页)中描述了一种自动闭环系统，其中提供一种在避免低血糖的同时提高血红蛋白A1c的潜在可能性。许多研究者发现，该类型系统需要连续的葡萄糖测量、控制装置和用于胰岛素输送的泵。例如参见B.Kovatchev、S.Anderson、L.Heinemann和W.Clarke的“Comparison of the numerical and clinical accuracy of fourcontinuous glucose momtors”(《Diabetes Care》2008，31，1160-1164页)；B.W.Bequette的“A critical assessment of algorithms and challenges in thedevelopment of a closed-loop arttficial pancreas”(《Diabetes Technol Ther.》，2005，7，28页)；或者R.Rowe的“Insulinpump therapy”(《Diabetic Medicine》，2001，18，4-5页)。

在人工胰腺(AP)的情形下使用的闭环控制算法主要基于典型的控制工程技术，并且由比例积分微分(PID)控制(如G.M.Steil、K.Rebrin、C.Darwin、F.Hariri和M.F.Saad在“Feasibility of automating insulin deliveryfor the treatment of type1diabetes”中(《Diabetes》，2006，55，3344-3350页)所述)和模型推测控制(MPC)(如R.Hovorka在“Continuous glucosemomtormg and closed loop systems”(《Diab Med.》，2005，23(1)，1-12页)中所述或者如F.H.E1---Khatib、S.J.Russell、D.M.Nathan、R.G.Sutherlin和E.R.Damiano在“A bihormonal closed---loop arttficial pancreas for type1diabetes”(Sci Transl Med.，2010，2(27)，27页)中所述)来控制。

基于经验知识，也已经通过使用人工智能技术提出其他方法，如E.Atlas、R.Nimri、S.Miller、E.A.Grunberg和M.Philip在“MD-Logic ArtificialPancreas System-A pilot study in adults with type1diabetes”(Diabetes Care，2010，33(5)，1072-1076页)中所述以及如D.Campos-Delgado、M.Hernandez-Ordonez、R.Fermat和A.Gordillo-Moscoso在“Fuzzy-basedcontroller for glucose regulation in type-l diabetic pattents by subcutaneousroute”(IEEE Trans Biomed Eng.，2006，53(11)，2201-2210页)中所述。

用于解决医学问题的受生物学启发的方法已经被这样的理念所推动，即，自然已经演变了数百万年，以最优地和更有效地执行它的任务。因此，复制人体的功能能够导致具有更大生理功能的系统，这是人体能够接受的。用于人造器官的受生物学启发的技术在包括耳蜗植入、视网膜植入和前庭植入的不同医学领域中已经成功地被实施。C.Toumazou和J.A.Georgiou在“A126μ Wcochlear chip for a totally implantable system”(IEEEJournal Solid State Circuits，2005，40(2)，430-43页)中描述了一种模型化耳蜗基膜行为、从而能够恢复听力的方法。P.Degenaar、N.Grossman、M.A.Memon等人在“Optobionic vision-a new genetically enhanced light onretinal prosthesis”(J Neural Eng.，2009，6，1741-2552页)中描述了视网膜植入，所述视网膜植入模型化局部处理，该局部处理发生在视网膜的神经元回路中，以得到极快速度和低功率图像恢复。Constandinou.T.G.、Georgiou.J.和Toumazou.C.在“Aneural implant ASIC for the restoration ofbalance in individuals with vestibular dysfunction”(Circuits and Systems，2009，ISCAS2009.IEEE International Symposium on，641-644页，2009年5月24-27)中展示了一种前庭植入，其复制人体的惯性测量，以恢复平衡。假设这些成功了，就会考虑：考虑一种用于基于胰腺的生物功能控制血糖的控制策略是有可能有某种益处的。

受生物学启发的控制系统能够用于复制胰腺的功能，并且提供更生理性的解决方案，尤其是在修复器官的领域。用于血糖控制的受生物学启发的方法是基于胰腺中来自β细胞的胰岛素分泌的两阶段特性，这依赖于葡萄糖刺激的类型和大小，如A.Caumo和L.Luzi在“First-phase insulinsecretion：does it exist in real life？Considerations on shape and funcnon”(AJP-End.，2004，287(3)，E371-E385)中描述的。动物和人类研究均表明，响应于静脉葡萄糖的第一阶段胰岛素响应对葡萄糖新陈代谢的调整有有益影响。尤其地，第一阶段对肝葡萄糖产生具有深远、长期的抑制作用。同样地，响应于摄入的葡萄糖的早期胰岛素响应是餐后葡萄糖耐量的重要决定因素。

图1是示出对应于来自膳食的葡萄糖刺激、由β细胞进行的两阶段胰岛素分泌的示例的图示说明。上图的y轴线表示血浆葡萄糖(mg/dL)，下图的y轴线表示胰岛素分泌(ug/min)，其中在两个图中的x轴线表示时间，以分钟为单位。图中示出由于快速改变的葡萄糖浓度而出现的急剧的第一阶段(即，诱导效应)，其后是持续的胰岛素释放所代表的第二阶段。复制响应于葡萄糖刺激的β细胞行为可能会帮助控制T1DM实验对象的血糖浓度。

G.M.Steil等人在“Modeling b-Cell Insulin Secretion-Implications forClosed-Loop Glucose Homeostasis”(Diabetes Technology&Therapeutics，2003，5(6))中描述了使用用于血糖控制的受生物学启发的方法，其使用胰岛素分泌的最小模型，之前由E.Breda等人在“Insulin release inimpaired glucose tolerance：oral minimal model predictsnormal sensitivity toglucose but defective response times”(Diabetes，2002，51(1)，S227---S233)中描述。

这种简单的模型通过将胰岛素分泌分解为分泌的静态速率(这基本上依赖于血浆葡萄糖浓度)和动态分泌速率(第二阶段)(这依赖于血浆葡萄糖浓度(第一阶段)的变化速率。Steil等人将胰岛素分泌的最小模型与PID控制器进行比较，得出：两者都能够模拟实验数据。然而，在闭环控制的条件下，由于受生物学启发的模型的简单化，胰岛素分泌模型比PID控制器的稳定性差。

Oliver等人在“A Benchtop Closed-Loop System Controlled by aBio-Inspired Silicon linplementation of the Pancreatic β-Cell”(Journal ofDiabetes Science and Technology，2009，3(6))中使用用于闭环葡萄糖控制的β细胞电活动的模型，并且实施半导体ASIC，这形成“硅”β细胞。然而，模型缺少胰岛素释放的充分的细节。

β细胞生理学的数学模型的一些近期的发展由M.G.Pedersen等人在“Intra-and inter-islet synchronization of metabolically driven insulinsecretion”(Biophys J.，2005，89(1)，107-119页)中；A.Bertuzzi等人在“Insulin granule trafficking in beta-cells：mathematical model ofglucose-induced insulin secretion”(Am J Physiol Endocrinol Metab.，2007，293，E396-E409)中；Yi-der Chen等人在“Identifylng the Targets of theAmplifying Pathway for Insulin Secretion in Pancreatic β-Cells by KineticModelling of Granule Exocytosis”(Biophysical Journal，2008，95(5)，2226-2241页)中；以及M.G.Pedersen等人在“Cellular modeling：insight intooral minimal models of insulin secretion”(Am J Physiol Endocrinol Metab.，2010，298，E597-E601)中描述。这些文献描述了分子水平上的葡萄糖诱导胰岛素释放，并且导致新种类的受生物学启发的葡萄糖控制算法。

然而，用于连续葡萄糖监测(CGM)和连续胰岛素注入(CSII)的当前可用的技术使用皮下(s.c)路径，尽管具有明显的最小化侵入的优点，这些技术远没有达到生理性的，结果是未优化的。皮下路径在葡萄糖感知和胰岛素作用过程中在葡萄糖控制方面以时间延迟的形式引入附加的困难，以及引入测量误差和高的可变性的附加困难。时间延迟由于葡萄糖感知(达到15分钟)和胰岛素作用(15-20分钟)而被引入。这些延迟的可变性可以是高的，并且当前s.c葡萄糖传感器的精确度远远没有被优化，绝对平均差高达20％，尤其是低血糖，这是需要被避免的危险状态。希望提出一种改进的能够克服这些限制的用于控制胰岛素泵的控制策略。

发明内容

本发明的目的在于提供一种基于受生物学启发的、用于优化至每个使用者或病人的胰岛素传输的胰岛素分泌计算模型控制胰岛素泵的装置和方法。

根据本发明的第一方面，提供一种用于控制胰岛素泵的装置，所述装置包括连接在一起的使用者输入端、测量输入端和处理逻辑。使用者输入端用于接收增益因数，所述增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算出。测量输入端用于接收表示病人的测量出的血糖水平的数据。处理逻辑被配置为：将测量出的血糖水平应用于胰岛素分泌计算模型，以预测胰岛素输出水平；将增益因数应用于预测的胰岛素输出水平，以确定病人胰岛素缺乏水平；以及基于病人胰岛素缺乏水平计算用于控制胰岛素泵的胰岛素输出水平的控制信号。

作为选择，本发明还提供：将增益因数应用于预测的胰岛素输出水平并且应用病人摄取餐饭之后的一段第一时间段。可选地，本发明还包括：使用者输入端接收第二和第三增益因数，第二和第三增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算。处理逻辑被配置为：当病人的血糖水平等于或高于预定葡萄糖阈值时，将第二增益因数应用于预测的胰岛素输出水平；以及当第一时间段过去并且当病人的血糖水平低于预定的葡萄糖阈值时，将第三增益因数应用于预测的胰岛素输出水平。作为选择，胰岛素分泌计算模型是胰腺的β细胞计算模型和/或测量出的血糖水平由从皮下血糖传感器、静脉血糖传感器和非侵入血糖传感器组成的群组中选出的血糖传感器来测量。所述装置设置为集成电路。

根据本发明的第二方面，提供一种病人使用的胰岛素系统，包括用于病人的胰岛素泵、用于病人的血糖传感器和如所述用于控制胰岛素泵的胰岛素输出水平的装置，所述装置连接至胰岛素泵和血糖传感器。作为选择，血糖传感器是从由皮下血糖传感器、静脉血糖传感器和非侵入血糖传感器组成的群组中选出的传感器。

根据本发明的第三方面，提供一种胰岛素泵，包括如所述用于控制胰岛素泵的泵单元的输出胰岛素水平的装置。

根据本发明的第四方面，提供一种用于控制胰岛素泵的方法，所述方法包括：接收增益因数，所述增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算；接收表示病人的测量出的血糖水平的数据；将测量出的血糖水平应用于胰岛素分泌计算模型，以预测胰岛素输出水平；将增益因数应用于预测的胰岛素输出水平，以确定病人胰岛素缺乏水平；以及基于病人胰岛素缺乏水平计算用于控制胰岛素泵的胰岛素输出水平的控制信号。

作为选择，本发明还提供步骤：将增益因数应用于预测的胰岛素输出水平并且应用病人摄取餐饭之后的一段第一时间段。可选地，本发明还包括步骤：接收第二和第三增益因数，第二和第三增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算；当病人的血糖水平等于或高于预定葡萄糖阈值时，将第二增益因数应用于预测的胰岛素输出水平；以及当第一时间段过去并且当病人的血糖水平低于预定的葡萄糖阈值时，将第三增益因数应用于预测的胰岛素输出水平。作为选择，胰岛素分泌计算模型是胰腺的β细胞计算模型和/或测量出的血糖水平由从皮下血糖传感器、静脉血糖传感器和非侵入血糖传感器组成的群组中选出的血糖传感器来测量。

根据本发明的第五方面，提供一种用于控制病人体内的血糖水平的方法，所述方法包括：基于与病人相关的历史数据计算病人的增益因数；测量病人的血糖水平；将测量出的血糖水平应用于胰岛素分泌计算模型，以预测胰岛素输出水平；基于所述增益因数和预测的胰岛素输出水平计算病人胰岛素缺乏水平；以及使用病人胰岛素缺乏水平作为用于被配置将胰岛素泵入病人体内的胰岛素泵的控制输入。作为选择，胰岛素分泌计算模型是胰腺的β细胞计算模型和/或测量出的血糖水平由从皮下血糖传感器、静脉血糖传感器和非侵入血糖传感器组成的群组中选出的血糖传感器来测量。

根据本发明的另一方面，提供一种用于确定用以控制如上所述装置的一个或多个增益因数的方法，包括：基于与病人相关的历史数据计算一个或多个增益因数，以及经由所述装置的使用者输入端来引入一个或多个增益因数。

可选地，本发明还包括计算用于病人摄取餐饭之后的第一时间段的第一增益因数。附加地，本发明还包括：计算用于当病人的血糖水平等于或高于预定葡萄糖阈值时的第二增益因数；以及计算用于当第一时间段过去并且当病人的血糖水平低于预定的葡萄糖阈值时的第三增益因数。可选地，胰岛素分泌计算模型是胰腺的β细胞计算模型，所述增益因数基于病人的历史测量血糖水平而被计算。作为选择，历史测量血糖水平被测量为皮下血糖水平。

可选地，通过基于给定葡萄糖特性中预定时间段上的历史数据最小化预测的胰岛素输出水平价值函数来计算增益因数中的至少一个。预测的胰岛素输出水平价值函数(J)是由来限定的，其中T是预定时间段，U(t)是用于计算用以控制胰岛素泵的胰岛素输出水平的控制信号的病人胰岛素缺乏水平，SR_b(t)是基础胰岛素率，CHO是摄取的碳水化合物的量，以及ICR是计算的胰岛素与碳水化合物的比率，这些量适于对应给定葡萄糖特性的历史数据或者由给定葡萄糖特性的历史数据得出。

本发明的另外方面提供一种包括计算机指令的计算机可读介质，当在处理器上被执行或者被处理逻辑执行时，所述计算机指令实施根据本发明的方法。

附图说明

为了能够更全面地理解本发明，下面将仅以示例的方式，参考附图描述本发明的实施例中的一些，其中：

图1示出β细胞进行的两阶段胰岛素分泌的示例特性图；

图2a示意性示出包括根据本发明的装置的控制装置；

图2b示意性示出包括根据本发明的装置的胰岛素泵；

图2c示出根据本发明的方法的流程图；

图2d示出包含在根据本发明的方法中的流程图；

图3示意性示出胰腺的β细胞胰岛素分泌计算模型；

图4示出根据本发明的装置所控制的两阶段胰岛素分泌的示例特性图；

图5a示出根据本发明的用于控制胰岛素泵的另一装置；

图5b示出根据本发明的用于控制胰岛素泵的另一装置；

图6示出图5a的装置的操作的示例特性图。

具体实施方式

为了至少部分地克服以上所述的间题，本文中提出结合胰腺的胰岛素分泌的受生物学启发的模型，以优化用于每位使用者或病人的胰岛素泵的控制。尤其地，本发明提供一种基于胰腺的β细胞计算模型的葡萄糖控制器单元。

图2a示出包括用于控制胰岛素泵112的输出的控制器单元102的控制装置100的示例。控制器单元102包括使用者输入端104、测量输入端106和处理逻辑108。控制器单元102产生控制信号110，控制信号110被输入至胰岛素泵112，所述控制信号110控制由胰岛素泵112供至病人或使用者的胰岛素水平。使用者输入端104接收控制器单元102提供的用于使用者的一个或多个增益因数或其他数据。

图2b示出包括用于控制胰岛素泵120的泵单元114的输出的控制器单元102的胰岛素泵120的示例，存储器单元107被包括用于存储由控制器单元102和泵单元112提供的用于使用的一个或多个增益因数和其他数据。控制器单元102包括使用者输入端104、测量输入端106和处理逻辑108。控制器单元102产生控制信号110，所述控制信号110被输入至泵单元114，控制信号110控制由泵单元112提供至病人或使用者的胰岛素水平。

参考图2a和2b，在操作中，使用者输入端104接收一个或多个增益因数，所述一个或多个增益因数已经基于与病人或使用者相关的历史数据被确定。基于病人或使用者的历史数据以及他们的胰岛素需求优化所述增益因数。历史数据可能基于测量的血糖或胰岛素水平、一天中的时间点、餐饭或餐点的类型以及对于特征化使用者和他们的胰岛素需求有用的其他特性或参数。替换地或者附加地，控制器装置100或控制器单元102可以包括用于存储一个或多个增益因数的存储器或储存器。作为示例，在图2b中，增益因数可以被存储在存储器单元107中，并且在需要时被处理逻辑108访问。

测量输入端106接收表示用于使用者或病人的测量出的血糖水平的数据。测量输入端106可以例如从用于使用者或病人的皮下血糖传感器(未示出)、静脉血糖传感器(未示出)、外部血糖传感器(未示出)或者非侵入血糖传感器(未示出)或其他用于测量病人的血糖水平的技术来接收测量出的血糖水平。作为示例，非侵入感测技术可以包括能够通过指状探针实施非侵入血测量的电光技术，其可以用于测量血糖水平。替换地，测量出的血糖水平可以使用手指或针刺戳刺方法从使用者或病人的样本中获取，并且可以手动地或者自动地从与血糖水平测量装置的连接引入。血糖水平可以以规定的间隔或者实时地被测量。

处理逻辑108可以被配置用于基于存储在存储器单元107中的一个或多个增益因数来设置增益因数。增益因数可以从所述一个或多个增益因数中选出，这样的选择依赖于一天中的时间点，或者依赖于使用者或病人是否将要用餐或餐点或者已经用餐或餐点，以及依赖于影响使用者或病人对于胰岛素的需求的其他行为。处理逻辑108基于增益因数、用于病人的测量出的血糖水平和胰岛素分泌计算模型估计使用者或病人胰岛素缺乏水平。从模型的输出和增益因数的使用，处理逻辑产生用于控制图2a的胰岛素泵112或者图2b的胰岛素泵120的泵单元114的胰岛素输出水平的控制信号110。控制信号110基于估计的病人胰岛素缺乏水平产生控制信号110。病人胰岛素缺乏水平是使用者或病人从胰岛素泵需要的附加的胰岛素需求。

尤其地，处理逻辑108将测量出的血糖水平应用于胰岛素分泌计算模型，以预测胰岛素输出水平。优选地，胰岛素分泌计算模型是胰腺的β细胞计算模型。处理逻辑108将增益因数(或者选择的增益因数)应用于预测的胰岛素输出水平，以确定病人胰岛素缺乏水平。测量输入端106接收代表使用者或病人的测量出的血糖水平的数据。替换地，使用者或病人的血糖的测量浓度或水平可以被非侵入地测量或者可以经由用于测量血糖的针刺或其他装置来测量。处理逻辑108基于病人胰岛素缺乏水平计算用于控制胰岛素泵112的胰岛素输出水平或者泵单元114的胰岛素输出水平的控制信号110。

胰岛素分泌计算模型可能需要能够通过以病人的历史数据优化计算模型来计算或调整的进一步的模型参数。除了由使用者输入端接收的增益因数以外，使用者输入端104还可以被进一步配置用于通过处理逻辑108接收使用者的被调整的模型参数和其他参数，这些参数可以应用于胰岛素分泌计算模型。使用者输入端104可以进一步被配置用于还接收胰岛素分泌计算模型，其在计算控制信号110时可以上载至处理逻辑108。这意味着，控制器单元102可以用升级的或新的胰岛素分泌模型来更新，或者计算胰岛素分泌模型能够根据使用者或病人的需求来定制。胰腺的β细胞计算模型和它的可以被调整的模型参数参考图3至6来描述。

有用于处理逻辑108的增益因数的范围，以从这个范围中进行选择用于优化胰岛素泵112或泵单元114的输出的控制。各种增益因数可以依赖于使用者或病人的血糖需求以及其他因素，诸如一天中的时间点或者使用者的关于餐点或吃饭的行为等等。虽然可能有用于不同情形或使用者的多个增益因数或者多组增益因数，但是作为示例或者为了简化起见，假设有三个增益因数(第一、第二和第三增益因数)，被用于优化胰岛素泵100的胰岛素输出水平的控制。

处理逻辑108被配置用于将增益因数(第一增益因数)应用于预测的胰岛素输出水平并且应用病人摄取餐饭之后的一段第一时间段。使用者输入端可以接收第二和第三增益因数，第二和第三增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算。处理逻辑108还进一步被配置用于在病人的血糖水平等于或高于预定的葡萄糖阈值时将第二增益因数应用于预测的胰岛素输出水平，并且用于在第一时间段过去并且病人的血糖水平低于预定的葡萄糖阈值时将第三增益因数应用于预测的胰岛素输出水平。

替换地或者附加地，处理逻辑108可以被配置用于将增益因数设定为用于病人或使用者摄取餐饭后的第一时间段的第一增益因数。病人或使用者可以使用使用者输入端104来提供使用者可能摄取餐饭或已经摄取餐饭的指示。第二增益因数可以在病人或使用者的血糖水平等于或高于预定葡萄糖阈值时由处理逻辑108来设定。第三增益因数可以在第一时间段过去并且病人的血糖水平低于预定葡萄糖阈值时由处理逻辑108设定。预定葡萄糖阈值基于历史数据和病人的胰岛素需求来确定。使用者输入端104可以被配置用于进一步接收预定葡萄糖阈值，或者尤其依赖于病人的行为(睡眠、工作或锻炼)、一天中的时间点、餐饭或餐点的量以及葡萄糖需求而被使用的一组预定葡萄糖阈值。

虽然胰岛素泵112或120的使用者可以输入几个增益因数，如上所示，但是可能需要至少三个增益因数。为了简化该过程，增益因数中的至少一些可以由使用者的其他增益因数输入来得到。例如，第二和第三增益因数可以被处理逻辑108计算，以与第一增益因数成比例。所述比例依赖于使用者需求和/或优化胰岛素泵100的控制。作为示例，第二增益因数可以被设定为大致为第一增益因数的一半，并且第三增益因数可以被设定为大致为第一增益因数的五分之一。这意味着，仅仅第一增益因数需要被胰岛素泵100的使用者或病人引入。应该理解，可以有依赖于使用者需求或行为而被使用的一组第一增益因数。

控制器单元102可以包括优化由泵单元112提供至使用者或病人的输出胰岛素的控制时所使用的另外的逻辑或输入端。处理逻辑108可以进一步被配置用于包括用以基于病人的皮下血糖的测量的浓度水平和所接收到的指示餐饭摄取的信号或使用者输入端104来确定第一胰岛素水平的逻辑。病人胰岛素缺乏水平可以进一步包括第一胰岛素水平。对于胰岛素泵112或泵单元114的控制信号110的产生或计算是基于病人胰岛素缺乏水平。作为示例，第一胰岛素水平可以被部分推注计算机计算，所述部分推注计算器计算病人或使用者摄取餐饭或餐点之前或之时对于病人或使用者的推注胰岛素水平。

使用者输入端104可以被配置用于接收餐饭将被摄取的指示，处理逻辑108将该指示应用于胰岛素分泌计算模型，以预测病人的胰岛素输出水平。处理逻辑108然后可以基于测量出的血糖水平和餐饭将被摄取的指示来计算餐前胰岛素水平(或第一胰岛素水平)。病人胰岛素缺乏水平被进一步调整，以包括餐前胰岛素水平，使得控制信号110产生使用餐前胰岛素水平。餐饭将被摄取的指示可以进一步包括表示将被摄取的餐饭的碳水化合物的量。这帮助计算餐前胰岛素水平。

替换第一胰岛素水平或者除了第一胰岛素水平之外，处理逻辑还包括用于基于由泵单元112或胰岛素泵100的胰岛素输出水平估计血浆胰岛素浓度来确定第二胰岛素水平的逻辑。病人胰岛素缺乏水平还包括第二胰岛素水平，使得控制信号110的产生或计算进一步基于第二胰岛素水平。替换地，处理逻辑108基于由胰岛素泵112或120的胰岛素输出水平估计血浆胰岛素浓度来计算反馈胰岛素水平(第二胰岛素输出)。病人胰岛素缺乏水平基于反馈胰岛素水平被调整，使得使用反馈胰岛素水平计算控制信号110。替换第一和第二胰岛素水平(或者餐前和反馈胰岛素水平)或者除了第一和第二胰岛素水平(或者餐前和反馈胰岛素水平)之外，基于使用者或病人的基础或最小胰岛素特性的第三胰岛素水平(或者基础胰岛素水平)可以被用于调整用以产生或计算控制信号110的病人胰岛素缺乏水平。病人胰岛素缺乏水平可以通过结合或加入了增益因数的预测的胰岛素输出水平、病人餐前胰岛素水平、反馈胰岛素水平和基础胰岛素水平的总和而被计算。参考图2a至6提供了计算用于产生和计算控制信号110的病人胰岛素缺乏水平的另外示例。一旦控制信号110被计算或者被产生，它随后将被传送至胰岛素泵112。控制信号110可以无线地被传输至胰岛素泵112或者通过有线介质被传输至胰岛素泵112。

图2c是示出控制胰岛素泵100的方法的流程图。如参考图2a和2b所描述的，控制装置100和胰岛素泵120包括使用者输入端104、测量输入端106和用于控制胰岛素泵112和泵单元114的输出胰岛素水平的控制信号110。用于控制胰岛素泵120或泵单元114的方法由以下步骤概括地组成：

A1.接收增益因数，所述增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算出；

A2.接收表示病人的测量出的血糖水平的数据；

A3.将测量出的血糖水平应用于胰岛素分泌计算模型，以预测胰岛素输出水平；

A4.将增益因数应用于预测的胰岛素输出水平，以确定病人胰岛素缺乏水平；

A5.基于病人胰岛素缺乏水平计算用于控制胰岛素泵112或120的胰岛素输出水平的控制信号110。

图2d是示出当增益因数被应用于预测的胰岛素输出水平时步骤A4的流程图，其优化胰岛素泵112和120的控制。如下设定或应用增益因数：

A4a.将增益因数(或者第一增益因数)应用于预测的胰岛素输出水平并且应用病人摄取餐饭之后的一段第一时间段；

A4b.当病人的血糖水平等于或高于预定葡萄糖阈值时，应用第二增益因数；

A4c.当第一时间段过去并且当病人的血糖水平低于预定的葡萄糖阈值时，应用第三增益因数。

可选地，经由使用者输入端104接收第二和第三增益因数，其中第二和第三增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算。替换地，第二和第三增益因数被设定或被计算与第一增益因数成比例。第二增益因数可以被设定为第一增益因数的大致一半，以及第三增益因数可以被设定为第一增益因数的大致五分之一。替换设定增益因数或者除了设定增益因数之外，设定增益因数包括从基于历史数据由一组特定葡萄糖特性确定的一组增益因数中选择增益因数。

所述方法还可以包括接收被调整的模型参数，这些参数可以通过用病人的历史数据和其他参数优化胰岛素计算模型来计算。将调整过的模型参数应用于胰岛素分泌计算模型。附加地，模型可以包括接收表示胰岛素分泌计算模型的数据，所述数据可以被上载至处理逻辑108，以在计算控制信号110时使用。这意味着，控制器单元102可以用升级的或新的胰岛素分泌模型来更新，或者计算胰岛素分泌模型可以进一步被调整适应使用者或病人的需求。

图2c的方法还可以包括接收餐饭将被摄取的指示，其中应用测量出的血糖水平的步骤A3还包括将该指示应用于胰岛素分泌计算模型，以预测病人的胰岛素输出水平。可选地，所述方法包括基于测量的病人的血糖水平和接收到的指示摄取餐饭的信号确定第一胰岛素水平，其中计算控制信号110进一步基于第一胰岛素水平。替换地或附加地，所述方法还基于测量出的血糖水平和餐饭将被摄取的指示来计算餐前胰岛素水平(第一胰岛素水平)。病人胰岛素缺乏水平基于餐前胰岛素水平被进一步调整。由此，可以使用餐前胰岛素水平计算控制信号110。附加地，餐饭将被摄取的指示可以进一步包括表示将被摄取的餐饭的碳水化合物的量的数据。

替换确定第一胰岛素水平或者除了确定第一胰岛素水平，所述方法还可以包括基于由胰岛素泵110或泵单元112的胰岛素输出水平估计血浆胰岛素浓度来确定第二胰岛素水平。基于第二胰岛素水平进一步调整病人胰岛素缺乏水平，其中计算控制信号110进一步基于第二胰岛素水平。也就是，所述方法还包括基于由胰岛素泵112或120的胰岛素输出水平或者由控制信号110本身估计血浆胰岛素浓度来计算反馈胰岛素水平(第二胰岛素水平)，并且使用反馈胰岛素水平重新计算病人胰岛素缺乏水平和控制信号110。

为了在控制胰岛素泵110时使用一个或多个增益因数，它们需要相关于胰岛素泵110的病人或使用者而被确定。基于以与病人相关的历史数据为基础产生一个或多个增益因数来确定一个或多个增益因数。然后，增益因数被控制器单元102或胰岛素泵110的使用者输入端104引入。确定一个或多个增益因数包括确定用于病人摄取餐饭后的第一时间段的第一增益因数、当测量的病人的血糖水平等于或高于预定阈值时的第二增益因数以及当第一时间段过去并且测量的病人的血糖水平低于预定阈值时的第三增益因数。第二增益因数能够被设定为第一增益因数的大致一半，以及第三增益因数能够被设定为第一增益因数的大致五分之一。

通过基于给定葡萄糖特性中预定时间段上的历史数据最小化预测的胰岛素输出水平价值函数来确定增益因数或第一增益因数。预测的胰岛素输出水平价值函数(J)是由来限定的，其中T是预定时间段，U(t)是用于计算用以控制胰岛素泵的胰岛素输出水平的控制信号110的病人胰岛素缺乏水平，SR_b(t)是最小胰岛素率，CHO是摄取的碳水化合物的量，以及ICR是计算的胰岛素与碳水化合物的比率，这些量适于对应给定葡萄糖特性的历史数据或者由给定葡萄糖特性的历史数据得出。第一增益因数可以在大致[0，3)的范围内。可以基于病人的历史数据由一组特定的葡萄糖特性确定一组增益因数。由病人胰岛素缺乏水平计算控制信号110，所述病人胰岛素缺乏水平包括结合加入了增益因数的预测的胰岛素输出水平、病人餐前胰岛素水平、反馈胰岛素水平和基础胰岛素水平的总和。参考图2a至6提供计算病人胰岛素缺乏水平和控制信号110的另外的示例。

如上所述，处理逻辑108使用基于胰腺的β细胞的胰岛素分泌计算模型，以基于在测量输入端106处接收的数据提供预测的胰岛素水平。有许多受生物学启发的计算模型，可以用于估计或预测病人或使用者的胰岛素水平。现有的葡萄糖激发的胰腺胰岛素分泌模型包括最小模型，如Hovorka等人在“Pancreatic beta-cell responsiveness during meal tolerance test：modelassessment in normal subjects and subjects with newly diagnosednoninsulin-dependent diabetes mellitus”(J Clin Endocrinol Metab，1998，83(3)，744-750页)中、Toffolo等人在“Quantitative indexes of beta-cellfunction during graded up&down glucose infusion from c-peptide minimalmodels”(Am J Physiol Endocrinol Metab，2001，280(1)，E210)中、A.Cretti等人在“Assessment of beta-cell funcnon during the oral glucose tolerance testby a minimal model of insulin secretion”(Eur J Clin Invest.，2001，31(5)，405-416页)中、Mari等人在“Meal and oral glucose tests for assessment ofbeta-cell funcnon：modeling analysis in normal subjects”(Am J PhysiolEndocrinol Metab，2002，283(6)，E1159-E1166)中以及Breda等人在“Insulinrelease in impaired glucose tolerance：oral minimal model predicts normalsensitivity to glucose but defective response times”(Diabetes，2002，51(1)，S227-S233)中所述的。

Pedersen等人在“Intra-and inter-islet synchronization of metabolicallydriven insulin secretion”(Biophys J.，2005，89(1)，107-119页)中、Bertuzzi等人在“Insulin granule trafficking in beta-cells：mathematical model ofglucose-induced insulin secretion”(Am J Physiol Endocrinol Metab.，2007，293，E396-E409)中、Chen等人在“Identifying the Targets of the AmplifyingPathway for Insulin Secretion in Pancreatic β-Cells by Kinetic Modeling ofGranule Exocytosis”(Biophysical Journal，2008，95(5)，2226-2241页)中描述了更复杂精密的模型。

虽然可以通过处理逻辑108使用这些种计算模型中的任一个，但是这些计算模型可能会太过简单或者太过复杂。最小模型可能导致病人或使用者的预测的胰岛素水平的相对不精确的估计。复杂精密的模型可能会由于大量的参数和等式而过于复杂，使得它们难于使用闭环控制算法来使用或实施。

本文中仅仅作为示例通过控制器单元102中的处理逻辑108使用Pedersen等人在“Cellular modeling：insight into oral minimal models ofinsulin secretion”(Am J Physiol Endocrinol Metab.，2010，298，E597-E601)中描述的胰岛素分泌计算模型。这个模型将被称为Pedersen模型。然而，可以理解，不同的胰岛素分泌计算模型可以被用于基于病人或使用者的测量出的血糖水平或浓度和/或病人或使用者的行为(诸如是否摄取餐饭)来提供预测的病人胰岛素水平。

图3示出Pedersen模型，该模型是胰腺的β细胞计算模型，并且能够表示大多数实验数据，包括胰岛素分泌的两阶段响应、胰岛素分泌的“楼梯”模块、葡萄糖的增强效应和胰岛素分泌颗粒的瞬间接触释放模式(kiss-and-run)。此外，它的相对的简单性使得实际实施时较方便。Pedersen模型包括从储备池至细胞外围的分泌颗粒的活化，其中它们附连至质膜(停靠)。颗粒可以进一步成熟(引发)，因此进入“可逐渐释放的池(RRP)”中。钙流入触发膜融合以及后续的胰岛素释放。所谓的瞬间接触释放(kiss-and-run)胞吐作用的可能性被包括，其中在颗粒货物被释放之前重封融合孔。通过区别可逐渐释放的颗粒在静止细胞和活性细胞中的不同，而包括了依赖葡萄糖的示出钙信号的细胞数量上的增加，如Grodsky在“Athreshold distribution hypothesis for packet storage of insulin and itsmathematical modelling”(J Clin Invest，vol.1972，51(8)，2047-2059页)中所述。这意味着，RRP在以下意义上来说是异类的：即，仅仅处于钙活性的阈值低于环境葡萄糖浓度的细胞中的颗粒被允许融合。

可逐渐释放的池(RRP)已经被分成位于静止细胞中的可逐渐释放的颗粒(没有钙流入、胞吐作用或释放)(圆圈所示)和位于触发细胞中的可逐渐释放的颗粒(点所示)。假设活化依赖于葡萄糖，但是有延迟τ，如Grodsky等人所描述的，活化被给出为：

$\frac{\mathrm{dM}\left(t\right)}{\mathrm{dt}}=\frac{M_{\&infin;}\left(G\right)}{\mathrm{\&tau;}}.---\left(1\right)$

停靠池根据质量平衡方程来展开

$\frac{\mathrm{dM}\left(t\right)}{\mathrm{dt}}=M(G,t)-\mathrm{rD}\left(t\right)-p^{+}D\left(t\right)+p^{-}{\&Integral;}_0^{\&infin;}h(g,t)\mathrm{dg},--\left(2\right)$

其中M是活化流量，r是重新内化的速率。最后两项分别描述颗粒的引发(priming)和去引发(depriming)。RRP由随时间变化的密度函数h(g,t)描述，表示阈值在g与g+dg之间的β细胞内RRP中胰岛素的量。颗粒以速率p⁺被引发，并且假设丧失以速率p^-进行快速胞吐作用的能力。然而，如果颗粒处于触发的β细胞内，即，阈值低于葡萄糖浓度的细胞内，它将以速率f⁺融合。这导致等式：

$\frac{\&PartialD;h(g,t)}{\&PartialD;t}=p^{+}D\left(t\right)-p^{-}h(g,t)-f^{+}h(g,t)\mathrm{\&theta;}(G-g).---\left(3\right)$

这里，θ(G-g)是Heaviside单位阶跃函数，其中当G>g时为1，否则为0，用于指示仅仅在达到阈值时发生融合。引发流量p⁺D根据独立于时间的函数所描述的具有阈值g的细胞的份额分布在细胞中。假设以相同的速率在所有的细胞中发生引发，但是以对应的阈值考虑细胞的份额。

分泌速率或者预测的病人胰岛素输出水平可以被表示为

SR(t)＝mF(t)+SR_b(t)，

(4)

其中SR_b是基础胰岛素分泌，m是释放的速率常数，以及F是融合池的尺寸，其遵循

$\frac{\mathrm{dF}\left(t\right)}{\mathrm{dt}}=f^{+}h(g,t)\mathrm{dg}-F\left(t\right)+\mathrm{mF}\left(t\right),---\left(5\right)$

其中f⁺是融合的速率常数，k是瞬间接触释放(kiss-and-run)速率。积分表示在RRP中具有低于G的阈值的细胞中的胰岛素的量。

本发明的实施例仅以示例的方式使用Pedersen计算模型，其中模型参数值取自Pedersen等人(2010)，如表1中所示。应该理解，这些参数仅仅是示例性的，任何适当的计算模型可以与任何适当的参数组一起使用。

表1来自Pedersen等人的模型参数(2010)

现在描述在使用静脉(i.v.)型测量的用于控制胰岛素泵的输出胰岛素水平的受生物学启发的控制器中使用Pedersen模型的示例。控制器被称为i.v.-i.v.控制器。仅仅作为示例，Pedersen模型用于葡萄糖激发的胰腺胰岛素分泌模型，以控制10个成员的成人群体，如在Kovatchev等人(2009)的T1DM模拟器的商业版本中描述的。i.v.路径用于葡萄糖感测和至病人或使用者的胰岛素输送。由于病人体内胰岛素的敏感性和可变性，可调整增益因数K被添加至方程4的动态项，这提高分泌速率或者预测的病人胰岛素输出。此外，因为Pedersen模型不包括低葡萄糖浓度下的基础胰岛素分泌的抑制，可变增益Kb被加入乘以该项。控制信号由病人胰岛素缺乏水平产生，其可以被描述为

SR(t)=K·m·F(t)+K_bSR_b(t)，

其中K_b是可变增益，其被计算为

$K_b=\min (1,\frac{(G-G_{\lim })}{(G_{\mathrm{sp}}-G_{\lim })}),---\left(6\right)$

其中G_sp是葡萄糖设定点(例如，90mg/dL)，G_lim是起动抑制的阈值(例如，80mg/dL)。

为了解释i.v.-i.v.控制器的性能，对10个实验对象(例如病人或者使用者)的包含75克碳水化合物的餐饭，实施使用i.v.-i.v.控制器的示例性模拟。基础胰岛素融合速率对应每个实验对象被手动调整，增益因数K被单独地调节，以将10个实验对象保持在血糖浓度范围[70，200]mg/dL内。已经观察到，仅仅1个实验对象(实验对象#9)需要将Pedersen模型的参数c除以2，以便减小第二阶段的长度以及避免低血糖。

图4是表示对应于实验对象#1的i.v.-i.v.控制器的结果的两个特性图。上图的y轴线表示血浆葡萄糖(mg/dL)，下图的y轴线表示胰岛素分泌(ug/min)，其中两个特性图中的x轴线表示时间，单位是分钟。上图示出与包含75克碳水化合物的餐饭相对应的预期的血浆葡萄糖浓度。下图示出i.v.-i.v.控制器的胰岛素输送。虽然i.v.-i.v.控制从控制的角度来看是最优的，但是它应该在有监管的情况下使用，例如在医院的应用中，诸如危重看护。然而，由于时间延迟和噪声引入，i.v.-i.v.控制器不适于能动的或可移动的人造胰腺。

当前用于连续葡萄糖感测和胰岛素输送的技术主要使用皮下路径，这种皮下路径的主要问题是引入到葡萄糖感测(高达15分钟)和胰岛素作用(15-20分钟)的时间延迟。这些延迟的可变性高，当前s.c连续葡萄糖传感器的精确度远远没有被优化，绝对平均差高达20％，尤其是低血糖，这是需要被避免的危险状态。

图5a示出根据本发明另一实施例的控制器单元500的示例附图，用于控制胰岛素泵(未示出)。控制器单元500通过皮下(s.c)路径使用葡萄糖感测和胰岛素输送。控制器单元500包括葡萄糖测量输入端506，用于接收表示使用者或病人的血糖浓度或水平的数据。控制器单元500是s.c-sc.闭环葡萄糖控制器，并且包括例如基于葡萄糖激发的胰腺胰岛素分泌的Pedersen模型的β细胞处理逻辑508。β细胞处理逻辑508基于从使用者输入端504和测量输入端506接收的数据输出预测的病人胰岛素水平。增益逻辑510应用于预测的病人胰岛素水平，以基于一个或多个增益因数K确定病人胰岛素缺乏水平511，即，加入了增益因数的预测的病人胰岛素水平。包括在控制器单元500中的是s.c.胰岛素反馈逻辑512和部分推注计算逻辑514，其分别提供胰岛素反馈水平和推注胰岛素水平。基于加入了增益因数的预测的胰岛素水平、推注胰岛素水平和用于产生控制信号516的胰岛素反馈水平来计算病人胰岛素缺乏水平511。此外，基础胰岛素特性逻辑515可能不适于(如果需要)提供在产生控制信号516时使用的基础胰岛素水平。作为安全策略，低血糖防止逻辑520可以被引用，以最小化或者防止低血糖。在该示例中，通过加入了增益因数的预测的病人输出水平、推注胰岛素水平、胰岛素反馈水平和基础胰岛素水平的总和(这些水平用于产生控制信号)来计算病人胰岛素缺乏水平511。

与葡萄糖感测和胰岛素输送中的延迟相关的主要问题是过剩的胰岛素用量过多以及结果造成的低血糖风险，尤其是餐后或餐饭之后。处理该问题的一个解决方案是结合胰岛素反馈水平，这在G.M.Steil等人的“Feasibility of automating insulin delivery for the treatment of type 1diabetes”(Diabetes，2006，55，3344-3350页)中有所描述。该项约束基于血浆胰岛素浓度(胰岛素机载)的估计的胰岛素输送。在控制器单元500的输出处产生控制信号516的病人缺乏输出水平511能够被表达为

U(t)=SR(t)-K_yI(t)    (7)其中I(t)是血浆胰岛素浓度(相对于基础条件)的估计，以及K_y是调节增益。s.c胰岛素反馈逻辑512基于对胰岛素吸收药效学进行模型化，并且估计血浆胰岛素浓度，作为示例，可以使用如Hovorka等人在“Nonlinear modelpredictive control of glucose concentration in subjects with type l diabetes”(Physiol.Mea.，2004，25，905-20页)中描述的胰岛素吸收模型。该模型的方程式是

$\frac{\mathrm{dI}\left(t\right)}{\mathrm{dt}}=-k_{e}I\left(t\right)+\frac{S_2\left(t\right)}{V_I{t}_{\max 1}},$

$\frac{{\mathrm{dS}}_1\left(t\right)}{\mathrm{dt}}=u\left(t\right)-\frac{S_1\left(t\right)}{t_{\max 1}},$

$\frac{{\mathrm{dS}}_2\left(t\right)}{\mathrm{dt}}=\frac{S_1\left(t\right)-S_2\left(t\right)}{t_{\max I}},$

其中k_e是用于血浆中胰岛素的第一阶衰减率，u(t)皮下胰岛素融合率，V_I是血浆胰岛素的分布体积，t_maxI是至最大胰岛素吸收的时间，S₁(t)和S₂(t)是表示皮下管理的短时作用(例如注射液)胰岛素的两隔室链。该反馈模型的参数固定于相同作者所建议的平均人数值。

由于摄取餐饭之后葡萄糖的漂移，使得难于控制T1DM实验对象(病人或使用者)体内的葡萄糖水平。由于之前提到的延迟，控制器单元500需要在葡萄糖漂移之初更强势一些，以便最小化餐后低血糖。然而，在餐后后期或者空腹状态下，控制器需要弱势一些，以最小化胰岛素堆积的风险。来自β细胞处理逻辑508的预测的病人胰岛素水平输出通过使用增益因数K的增益逻辑510、根据以下等式式而被调整

DR(t)=K·m·F(t)。

增益K可以在不同的时间处被设定，因此代替使用单一的增益因数(K)，可以依赖于胰岛素泵运行所经历的变化的条件来使用几个增益因数。这产生加入增益因数的预测的病人胰岛素输出水平。仅仅作为示例，在增益逻辑510的该实施例中，使用三个增益因数(Kp，Kh and Kf)。应该理解，更多的增益因数或者多组的增益因数可以被使用，以进一步优化胰岛素泵的控制。

第一增益因数(Kp)用于摄取餐饭之后的特定时间段(Tp)。第二增益因数(Kb)用于葡萄糖浓度处于预定葡萄糖阈值之上时(例如180mg/dL)的所有其他时间。预定的葡萄糖阈值根据病人的历史数据和他们的胰岛素需求而被计算。否则，使用第三增益因数(Kf)。应该指出的是，小吃(即，<20克的碳水化合物)不被认为是合适的餐饭，因此在这种情况下可以使用第二或第三增益。然而，应该理解，可以确定能够更好地适配给定情况下的条件的更多增益因数。

增益逻辑510可以根据以下式子将增益因数K设定至Kf、Kp或Kh

if t>T_meal andt<T_meal+T_p K＝K_p

elseif G(t)>180K＝K_b

else K＝K_f

当考虑到葡萄糖传感器误差太大时，如在方程式5中所描述的基础胰岛素衰减增益(Kb)可以从用于产生控制信号516的病人缺乏输出水平511中去除。

除了上述特征，控制器单元500可以被配置用于包括部分推注计算器514，所述计算器由于s.c测量和输送路径引入的延迟而计算餐前部分推注。局部餐前推注可以用于在摄取餐饭之前输送所需胰岛素的一部分，以便使胰岛素作用峰值与碳水化合物吸收峰值相匹配，并且最小化餐后游览(post-prandial excursion)。为了计算该部分推注，需要关于所摄取餐饭的碳水化合物(CHO)的量的额外信息。控制器单元500可以从使用者输入端504和/或测量输入端506接收部分推注计算器514所需的额外信息。该信息可以包括表示使用者通知控制器即将摄取餐饭的数据和/或估计可能被摄取的碳水化合物的量。使用胰岛素与碳水化合物的比率(ICR)以及用于使用者或病人的校正因数(CF)，如下由部分推注计算器514计算病人的特定或相应部分推注(PB)：

$\mathrm{PB}\left(t\right)=0.5\frac{\mathrm{CHO}\left(t\right)}{\mathrm{IRC}}+\frac{G\left(t\right)-G_{\mathrm{sp}}}{\mathrm{CF}},$

其中G是葡萄糖浓度，G_sp是葡萄糖设定点。可以在餐饭之前进行推注，例如摄取餐饭之前的10分钟。部分推注胰岛素水平仅仅用于使用者或病人的所需胰岛素的一部分，不是所需胰岛素的全部。

给定增益逻辑510、s.c胰岛素反馈逻辑512和部分推注计算器514的输出，控制器单元500被配置用于基于以下等式计算用于产生控制信号516的病人缺乏水平511：

U(t)＝SR(t)-K_yl(t)+PB(t).

其中U(t)是用于产生控制信号516的病人缺乏输出水平511，SR(t)是由增益因数K调整的加入增益因数的预测的病人胰岛素输出水平，K_yI(t)是血浆胰岛素浓度的估计的胰岛素反馈水平，以及PB(t)是计算的餐前部分推注水平。基础胰岛素水平可以依赖于病人的胰岛素需求而被包括在内或不包括在内。

控制器单元500还可以包括低血糖(hypo)防止逻辑520，这是最小化和/或防止低血糖的安全措施。这能够最小化由于算法计算造成的胰岛素过度输送的可能存在的风险。低血糖防止逻辑能够结合处理逻辑被使用，其中所述处理逻辑计算病人缺乏输出水平511并且产生用于控制胰岛素泵的控制信号516。该机制限制胰岛素泵在空腹状态和进餐状态期间被允许融合的胰岛素的量。这些安全约束是基于测量的参数，诸如体重、校正因数、胰岛素与碳水化合物的比率以及总的每日胰岛素需求等。

安全约束包括空腹约束，这包括最大基础胰岛素水平和基础胰岛素机载水平。最大基础胰岛素水平限制基于总的每日胰岛素需求在特定时间量期间的输送的胰岛素。基础胰岛素机载水平限制胰岛素机载估计(即，在病人体内的活性胰岛素)达到预定机载阈值时的基础胰岛素输送。安全约束还包括餐后约束，其处于提示的最大推注和餐后胰岛素机载水平中。最大推注水平限制与餐饭有关的基于校正因数和病人的胰岛素和碳水化合物的比率的胰岛素推注。餐后胰岛素机载水平限制胰岛素机载估计达到预定限制时的餐后胰岛素输送。然后，基于有效的葡萄糖预报算法预测低血糖，当低血糖被预测在N分钟时间范围(例如N=20、30或40分钟)内胰岛素泵被关断。

低血糖防止逻辑520与控制器单元500结合使用，以在低葡萄糖值被预测时抑制或减小胰岛素输送。在E.Dassau等人的“Real-time hypoglycaemiaprediction suite using continuous glucose momtormg：a safety net for theartificial pancreas”(Diabetes Care，2010，33，1249-1254页)中描述实施这项功能的示例。低血糖防止逻辑520被配置用于预报葡萄糖浓度(例如20分钟之前)，并且如果葡萄糖水平低于预定的阈值时停止或减小由病人胰岛素缺乏水平(U(t))511和控制信号516所控制的胰岛素泵的胰岛素输送。预定阈值可以是根据使用者或病人特定的。作为示例，低血糖防止逻辑520可以基于以下逻辑调整病人胰岛素缺乏水平(U(t))511和控制信号516：

$\mathrm{ifG}\left(t\right)+S\&CenterDot;H<70\&DoubleRightArrow;U\left(t\right)=0,---\left(8\right)$

$\mathrm{elseifG}\left(t\right)+S\&CenterDot;H<90\&DoubleRightArrow;U\left(t\right)=0.5U\left(t\right),$

其中G(t)是当前葡萄糖值，H是预报范围或窗口，以及S是使用之前的n个样本计算的线性回归的斜率。应该理解，预定的葡萄糖安全阈值或限制70和90可以根据病人或使用者的胰岛素需求来调整。

控制器单元50可以被调整以提供针对每个使用者或病人的的胰岛素输送的优化控制。控制器单元50可被单独地调整。为此，病人或使用者可以被研究或检查，以确定表示他们的基础胰岛素需求的数据，从而优化血糖。控制器单元500能够解决可能的失配以及可能的扰动，诸如锻炼。作为示例，控制器单元500将要调节的参数是：第一、第二和第三增益因数Kp、Kf和Kh；餐后增益(Kp)有效的时间段Tp；胰岛素反馈增益(Ky)；用于线性回归的样本的数量和预报范围(H)；以及葡萄糖设定点(Gsp)。此外，胰岛素分泌计算模型的模型参数可能需要被调节。在这种情况下，Pederson模型(胰腺β细胞模型)被用作胰岛素分泌计算模型。

可以基于病人或使用者的历史数据调节这些参数。根据测试可以看到，参数具有低的病人或实验对象内部可变性，并且一般能够固定，而没有显著地影响控制器的性能。需要针对病人或使用者单独被调节的唯一参数是增益因数Kp、Kf和Kh。这引起三维优化问题，在对大的数据组进行优化时在计算方面是昂贵的。然而，增益因数Kf和Kh可以被设定为与Kp成比例。仅仅作为示例，基于T1DM模拟对象群体，表2示出在模拟时被控制器单元500确定和使用的参数值(不包括模型参数)。

参数

值

Ky	15
		Tp	1h
Kh	0.5*Kp
		Kf	0.2*Kp
n	30min
		H	20min
Gsp	100mg/dL

表2.用在控制器单元500的模拟中的调节参数

虽然可能在活体研究期间调节参数Kp，但是出于显而易见的安全原因，不推荐这么做。这意味着，为此目的应该实施离线的自动调节方法。例如，可以在对有经验的工程师、护士或医生的一次或多次访问期间收集病人的历史数据(也称为变化的数据)。例如，病人可能经过第一和第二方法，从这些访问的结果中获得数据。历史数据可以包括血糖测量，例如连续的葡萄糖监测测量(CGM)、毛细血糖测量(例如1次餐前测量和1次90分钟之后的餐后测量)、胰岛素泵数据和碳水化合物摄取(根据食物记录估计的)。

基于在这些访问期间实现的好的血糖控制的情形来选择历史数据。所选的历史数据被下载并且编成适于分析的格式。使用所选的历史数据，控制器500使用优化分析被调节，这可以使用在个人计算机上运行的软件来实施。优化分析算法使用所选的历史数据(例如CGM数据、所输送的总的胰岛素以及碳水化合物摄取)，以计算控制器参数，诸如增益因数和控制器500所使用的胰岛素分泌模型的其他调节参数。这确保控制器500将输送与所选的情形期间相同的胰岛素量。

一旦控制器参数通过使用优化分析被获得，它们就可以被输入控制器500。例如，使用者输入端504可以包括用于从计算机(例如，经由USB或者无线地)接收控制器参数的连接器，或者使用者输入端可以包括用于经由可移除或便携存储器(诸如微SD卡(RTM)控制器)接收控制器参数的连接器。替换这些输入端或者除了这些输入端之外，使用者输入端504还可以包括至小键盘或键盘的连接，控制器参数手动地输入这些键盘中。无论如何，使用者输入端接收控制器参数，包括在优化算法期间已经被计算的增益因数。此外，胰岛素分泌计算模型和/或它的参数可以被上载至控制器单元500。

在一示例中，方法使用来自病人、使用者或者研究对象的开环历史数据(即，餐饭信息、连续的葡萄糖监测数据和胰岛素泵数据)，这些开环历史数据对应于“好的”或成功的葡萄糖控制情形和与计划的闭环测试(即，类似的餐饭、一天中的时间点、锻炼等)类似的条件。这种自动调节方法包括优化算法，所述优化算法调整增益因数Kp，使得对于给定的葡萄糖特性，控制器输送与开环情形期间所管理的胰岛素的量相同的胰岛素量。

作为调节控制器单元500的简单的测试示例，历史开环数据由T1DM模拟器的新陈代谢测试功能产生，并且用于调节控制器单元500。历史数据还可以基于来自对病人或使用者的研究或检查的现实世界数据。T1DM模拟器基于24小时情形、并且在情形开始之后3小时摄取碳水化合物为60g的一顿餐饭的条件产生历史数据。基础胰岛素速率(SRb)被调整，以获得接近100mg/dL的基础葡萄糖浓度。然后，胰岛素与碳水化合物的比例被调整，以便获得接近80mg/dL的餐后逆响应。然后，所得的葡萄糖特性被用调节控制器单元500。来自Matlab(RTM)优化工具箱(2010b，The Matworks，Natick，MA)的fmincon功能被用于寻找最小化以下价值函数的增益因数Kp：

$J={\&Integral;}_0^{T}U\left(t\right)\mathrm{dt}-({\&Integral;}_0^T{\mathrm{SR}}_b\left(t\right)\mathrm{dt}+\frac{\mathrm{CHO}}{\mathrm{ICR}}),$

其中T是情形所持续的时间(即，24小时)，CHO是所摄取的碳水化合物的量(即，60g)，以及ICR是所计算的胰岛素与碳水化合物的比率。增益因数Kp被约束在[0，3)的范围内。然而，可以理解，不同的胰岛素计算模型可能需要不同的范围和约束。

图5b示出用于计算用以控制胰岛素泵112的控制信号516a的控制器单元530的另一示例的示例性示图。控制器单元530使用与图5a中的控制器单元500类似的组成部分，因此为了简便起见使用相同的附图标记，其中每个组成部分已经参考图5a被描述过。

控制器单元530使用来自葡萄糖测量输入端506的连续的葡萄糖监测或感测，其能够使用从皮下血糖传感器、静脉血糖传感器和非侵入血糖传感器组成的群组中选出的传感器，但不限于此。葡萄糖测量输入端506接收表示使用者或病人的血糖的浓度或水平的数据。控制器单元500是闭环葡萄糖控制器，并且例如基于葡萄糖激发的胰腺胰岛素分泌的Pedersen模型而包括β细胞处理逻辑508(胰腺β细胞计算模型)。β细胞处理逻辑508基于从使用者输出504(诸如用餐通知和/或碳水化合物量)和测量输入端506接收到的数据输出预测的病人胰岛素水平。增益逻辑510使用预测的病人胰岛素水平，以基于用于计算病人胰岛素缺乏水平511的一个或多个增益因数K来确定加入了增益因数的预测的病人胰岛素水平。包含在控制器单元500中的是胰岛素反馈逻辑512，以提供胰岛素反馈水平，这基于给予病人的胰岛素，可以从胰岛素泵522的输出测量或者可以从控制信号516a来获得。可选地，部分推注计算逻辑514(用虚线示出表示，对于一些控制器来说，它是不需要的)能够在被实施时提供推注胰岛素水平，但如以下所见这不是必需的。通过加入了增益因数的预测的胰岛素输出水平、可选的推注胰岛素水平和胰岛素反馈水平的总和来计算病人胰岛素缺乏水平511，然后被用于产生控制信号516a。此外，如果需要可以结合基础胰岛素特性逻辑515，用于在计算用以产生控制信号516a的病人胰岛素缺乏水平511时提供基础胰岛素水平。作为安全措施，可以可选地包括低血糖防止逻辑520，以最小化或者防止低血糖，其调整或限制病人胰岛素缺乏水平511并由此调整或限制控制信号516a。然后，控制信号516a可以用于控制胰岛素泵522的输出胰岛素水平。

如果使用控制器530而没有餐前推注，则将仅需要使用者通知用餐，这可以通过仅仅按压包含在使用者输入端504中的按钮来完成。餐前推注模态(即，当部分推注计算器514被运行时)需要关于餐饭(即，碳水化合物的量)的附加的信息，这可以通过用户图形界面容易地引入。这两种策略之间的选择依赖于将被治疗的病人或使用者的类型。对于儿童对象群体，仅仅按压按钮以告诉控制器单元530关于餐饭或餐点是比较方便的。对于青少年/成人对象群体，病人或使用者能够被问及更过有关餐饭或餐点的信息，使得部分推注计算器能够在控制器单元530中被运行。控制器单元500和530可以嵌入便携式人造胰腺或者胰岛素泵中，其包括与葡萄糖传感器(例如，连续的葡萄糖传感器)交互的电子设备。

图6是对应上述情形的一部分的利用控制器单元500控制的胰岛素泵进行胰岛素输送的示例的特性图。上图的y轴线表示葡萄糖(mg/dL)，下图的y轴线表示胰岛素(ug/min)，其中两个图中的x轴线表示时间，以分钟为单位。上图示出皮下葡萄糖测量600(虚的蓝线)、高血糖和低血糖阈值602(红的水平线)以及餐饭604(条柱)。下图示出餐前部分推注606(蓝色条柱)、β细胞模型胰岛素分泌608(实的绿线)、基础胰岛素610(实的蓝绿线)、胰岛素反馈612(星星装点的红线)以及输送的胰岛素614(蓝的虚线)。

除了上述的方法之外，提供一种用于控制病人体内的血糖水平的方法，包括：基于与病人相关的历史数据计算用于病人的增益因数；测量病人体内的血糖水平；将测量出的血糖水平应用于胰岛素分泌计算模型，以预测胰岛素输出水平；基于所述的增益因数和预测的胰岛素输出水平计算病人胰岛素缺乏水平；以及使用病人胰岛素缺乏水平作为胰岛素泵的控制输入，所述胰岛素泵被配置用于在皮下水平位置处将胰岛素泵入病人体内。这个方法可以被用于在原位或者当使用可动或便携式胰岛素泵进行移动时治疗糖尿病(例如具有1型或2型糖尿病的人)。

如上参考附图2a、2b、5a和5b所述的控制器单元可以包括处理器或处理逻辑或现场可编程门阵列，包括用于存储指令或计算机程序的存储器或者逻辑门，计算机程序或指令包含当在处理器或处理逻辑或逻辑门中被执行时导致控制器单元执行文中所述方法步骤的代码。如文中所述的这种计算机程序可以结合到一个或多个计算机程序产品中，每个计算机程序产品包括计算机可读介质和计算机程序中的一个或多个，其中计算机程序中的一个或多个被存储在计算机可读介质中。如上参考附图2a、2b、5a和5b所述的控制器单元(例如控制器单元102、500或530)也可以被实施为一个或多个集成电路，诸如但不限于半导体器件或芯片、互补金属氧化物半导体(CMOS)器件或芯片、现场可编程门阵列(FPGA)、对应应用特有的集成电路(ASIC)或者任何其他适当的集成电路或器件。

虽然如以上所述参考优选实施例描述了本发明，但是应该理解，这些实施例仅仅是示例性的，权利要求不限于这些实施例。本领域普通技术人员能够根据所公开的内容进行修改或替换，这也被认为落入所附权利要求的保护范围内。在本说明书中公开或示出的每个特征可以被结合到本发明中，无论是单独还是以与文中所公开或示出的任何其他特征适当组合的形式。

Claims (37)

1.一种用于控制胰岛素泵的装置，所述装置包括：

使用者输入端，用于接收增益因数，所述增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算出；

测量输入端，用于接收表示病人的测量出的血糖水平的数据；以及

处理逻辑，被配置为：

将测量出的血糖水平应用于胰岛素分泌计算模型，以预测胰岛素输出水平；

将增益因数应用于预测的胰岛素输出水平，以确定病人胰岛素缺乏水平；以及

基于病人胰岛素缺乏水平计算用于控制胰岛素泵的胰岛素输出水平的控制信号。

2.根据权利要求1所述的装置，其中，所述处理逻辑被配置用于将增益因数应用于预测的胰岛素输出水平并且应用病人摄取餐饭之后的一段第一时间段。

3.根据权利要求2所述的装置，其中，所述使用者输入端接收第二和第三增益因数，所述第二和第三增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算出，并且所述处理逻辑被配置为：

当病人的血糖水平等于或高于预定葡萄糖阈值时，将第二增益因数应用于预测的胰岛素输出水平；以及

当第一时间段过去并且当病人的血糖水平低于预定的葡萄糖阈值时，将第三增益因数应用于预测的胰岛素输出水平。

4.根据权利要求1至3中任一项所述的装置，其中，所述使用者输入端被配置用于接收将被摄取的餐饭的指示，并且所述处理逻辑将所述指示应用胰岛素分泌计算模型，以预测病人的胰岛素输出水平。

5.根据权利要求4所述的装置，其中，所述处理逻辑进一步被配置用于：

基于测量出的血糖水平和将被摄取的餐饭的指示计算餐前胰岛素水平；以及

使用餐前胰岛素水平计算病人缺乏水平和控制信号。

6.根据权利要求5所述的装置，其中，所述餐饭将被摄取的指示还包括表示将被摄取的餐饭的碳水化合物的量的数据。

7.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中，所述处理逻辑还被配置用于：

基于由胰岛素泵的胰岛素输出水平估计血浆胰岛素浓度来计算反馈胰岛素水平；以及

使用反馈胰岛素水平计算病人缺乏水平和控制信号。

8.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中，所述胰岛素分泌计算模型是胰腺的β细胞计算模型。

9.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中，所述装置被设置为集成电路。

10.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中，所述集成电路是互补金属氧化物半导体器件或芯片。

11.根据前述任一项权利要求所述的装置，其中，所述测量出的血糖水平由从皮下血糖传感器、静脉血糖传感器和非侵入血糖传感器组成的群组中选出的血糖传感器来测量。

12.一种病人使用的胰岛素系统，包括用于病人的胰岛素泵、用于病人的血糖传感器和如权利要求1至11中任一项所述的用于控制胰岛素泵的胰岛素输出水平的装置，所述装置连接至胰岛素泵和血糖传感器。

13.根据权利要求12所述的胰岛素系统，其中，所述血糖传感器是从由皮下血糖传感器、静脉血糖传感器和非侵入血糖传感器组成的群组中选出的传感器。

14.一种胰岛素泵，包括如权利要求1至11中任一项所述的用于控制胰岛素泵的输出胰岛素水平的装置。

15.一种用于控制胰岛素泵的方法，所述方法包括：

接收增益因数，所述增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算出；

接收表示病人的测量出的血糖水平的数据；

将测量出的血糖水平应用于胰岛素分泌计算模型，以预测胰岛素输出水平；

将增益因数应用于预测的胰岛素输出水平，以确定病人胰岛素缺乏水平；以及

基于病人胰岛素缺乏水平计算用于控制胰岛素泵的胰岛素输出水平的控制信号。

16.根据权利要求15所述的方法，其中，将所述增益因数应用于预测的胰岛素输出水平并且应用病人摄取餐饭之后的一段第一时间段。

17.根据权利要求16所述的方法，还包括如下步骤：接收第二和第三增益因数，所述第二和第三增益因数已经基于与病人相关的历史数据被计算出，所述方法还包括如下步骤：

将第二增益因数应用于预测的胰岛素输出水平；以及

当第一时间段过去并且当病人的血糖水平低于预定的葡萄糖阈值时，将第三增益因数应用于预测的胰岛素输出水平。

18.根据权利要求15至17中任一项所述的方法，还包括如下步骤：接收将被摄取的餐饭的指示，其中所述应用测量出的血糖水平的步骤还包括将所述指示应用至胰岛素分泌计算模型，以预测病人的胰岛素输出水平。

19.根据权利要求18所述的方法，还包括如下步骤：

基于测量出的血糖水平和将被摄取的餐饭的指示计算餐前胰岛素水平；以及

使用餐前胰岛素水平计算病人缺乏水平和控制信号。

20.根据权利要求19所述的方法，其中，将所述被摄取的餐饭的指示还包括表示将被摄取的餐饭的碳水化合物的量的数据。

21.根据前述任一项权利要求所述的方法，还包括如下步骤：

基于由胰岛素泵的胰岛素输出水平估计血浆胰岛素浓度来计算反馈胰岛素水平；以及

使用反馈胰岛素水平计算病人缺乏水平和控制信号。

22.一种用于控制病人体内的血糖水平的方法，所述方法包括如下步骤：

基于与病人相关的历史数据计算病人的增益因数；

测量病人体内的血糖水平；

将测量出的血糖水平应用于胰岛素分泌计算模型，以预测胰岛素输出水平；以及

基于所述增益因数和预测的胰岛素输出水平计算病人胰岛素缺乏水平；以及

使用病人胰岛素缺乏水平作为用于被配置将胰岛素泵入病人体内的胰岛素泵的控制输入。

23.根据权利要求22所述的方法，其中，所述病人是糖尿病患者。

24.根据权利要求15至23中任一项所述的方法，其中，所述胰岛素分泌计算模型是胰腺的β细胞计算模型。

25.根据权利要求15至24中任一项所述的方法，其中，所述测量出的血糖水平由从皮下血糖传感器、静脉血糖传感器和非侵入血糖传感器组成的群组中选出的血糖传感器来测量。

26.一种用于确定用以控制如权利要求1至11中任一项所述的装置的一个或多个增益因数的方法，包括如下步骤：基于与病人相关的历史数据计算一个或多个增益因数，以及经由所述装置的使用者输入端来引入所述一个或多个增益因数。

27.根据权利要求26所述的方法，还包括如下步骤：计算用于病人摄取餐饭之后的第一时间段的第一增益因数。

28.根据权利要求27所述的方法，还包括如下步骤：

计算用于当病人的血糖水平等于或高于预定葡萄糖阈值时的第二增益因数；以及

计算用于当第一时间段过去并且当病人的血糖水平低于预定的葡萄糖阈值时的第三增益因数。

29.根据权利要求28所述的方法，其中，所述第二和第三增益因数与第一增益因数成比例。

30.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，其中，基于历史数据和胰岛素分泌计算模型计算所述增益因数。

31.根据权利要求30所述的方法，其中，所述胰岛素分泌计算模型是胰腺的β细胞计算模型。

32.根据权利要求26至31中任一项所述的方法，其中，所述增益因数基于病人的历史测量血糖水平而被计算出。

33.根据权利要求26至32中任一项所述的方法，其中，通过基于给定葡萄糖特性中预定时间段上的历史数据最小化预测的胰岛素输出水平价值函数来计算增益因数中的至少一个。

34.根据权利要求33所述的方法，其中，所述预测的胰岛素输出水平价值函数(J)是由来限定的，其中T是预定时间段，U(t)是胰岛素泵的胰岛素输出水平，SR_b(t)是最小胰岛素率，CHO是摄取的碳水化合物的量，以及ICR是计算出的胰岛素与碳水化合物的比率，这些量适于对应给定葡萄糖特性的历史数据或者由给定葡萄糖特性的历史数据得出。

35.根据权利要求26至34中任一项所述的方法，还包括计算由历史数据和一组葡萄糖特性确定的一组增益因数。

36.一种包括计算机指令的计算机可读介质，当在处理器上被执行或者被处理逻辑执行时，所述计算机指令实施根据权利要求15至25中任一项所述的方法。

37.一种计算机可读介质，包括存储在其上的计算机指令，当在计算机或处理器上被执行时，所述计算机指令实施根据权利要求26至35中任一项所述的方法。