CN105050539A - 用于1型糖尿病应用的人造胰腺的模型预测控制问题中的每日周期性目标区间调节 - Google Patents

Abstract

用于自动递送胰岛素至1型糖尿病(T1DM)患者的人造胰腺的控制器，其昼夜实施安全的胰岛素递送，其中所述控制器采用区间模型预测控制，由此将基于人类胰岛素响应的模型的实时优化用于调节血糖水平至安全区间，以及基于当日时刻平稳调节所述控制器校正的时间依赖性区间，其中所述控制器在策略上努力维持日间80-140mg/dL的葡萄糖区间，夜间110-220mg/dL的区间，以及两者之间2小时持续时间的平稳过渡。

Description

用于1型糖尿病应用的人造胰腺的模型预测控制问题中的每日周期性目标区间调节

本发明是在国立卫生研究院(NIH)授予的基金DP3DK094331和ROIDK085628的政府支持下进行的。政府对本发明享有某些权利。

背景技术

1型糖尿病(T1DM)是特征为胰腺β细胞的破坏的代谢自身免疫疾病，并导致机体不能产生胰岛素——一种发挥至少两种重要功能的激素。第一种是促进将葡萄糖从血液中吸收到多种类型的细胞中。第二种功能是与胰高血糖素(胰岛素的拮抗剂)共同参与调控肝脏将葡萄糖释放至血流中或从血流中排出的内分泌反馈回路。因此，T1DM患者首先需要将外源的胰岛素递送到其血流中以给其细胞提供能量(fuel)，其次，他们会在维持健康的血糖水平上遇到很大困难。低血糖症具有非常短期的后果，并可能导致，例如，轻微时的头晕或定向障碍，严重时的痉挛或意识不清，以及重症情况下的不可逆性昏迷或死亡。相比之下，高血糖状态，如果其是短暂的，则具有较少的后果。但是，长期的平均高血糖水平可能在很多年以后导致过多的健康问题，例如，心血管疾病、肾功能衰竭及视网膜损伤。

此项工作的总体目标是用于自动递送胰岛素至T1DM患者的人造胰腺[1、2、3]。任何全自动人造胰腺的关键元件是进行有效且安全的算法胰岛素给药的反馈控制规则。已提出多种这样的糖血(glycemia)控制器，例如，基于模型预测控制(MPC)[4、5、6、7]、比例-积分-微分控制[8、9]，以及自适应神经网络[10]。MPC的一个优势是制定控制目标的较大灵活程度，在本发明人的基于区间-MPC的糖血控制器的研发中利用了这种灵活性[5、6、11]，由此将血糖水平控制在安全设定内，而不是跟踪单一的设定点。已证明在控制器的现实运行中有效的原因是双重的。第一，由于人类生理学的受试者间和受试者内的大的变异性而通常具有显著的对象(plant)-模型错配。第二，反馈信号——对通过连续的葡萄糖监测器每5分钟提供的血糖水平的估计——具有较大的误差和延迟，这两者都具有时变性，并且已被证明难以模拟和校正。当估计血糖水平在安全区间内时，使用区间MPC提供了针对所述状态估计中噪声的过度响应的鲁棒性。本文提出的此项工作是对[5、6、11]中提出的区间MPC策略的创新性扩展。

对人造胰腺的严格测试要求，第一，控制器在延长的、整日和多日的时间段内运行，第二，将试验从临床移至门诊病人环境。主要问题是夜间低血糖事件，本文的动机是解决这个问题。当受试者醒着时需要将血糖水平维持在安全范围的低端，处在更高几率经历低血糖事件的风险下。假设受试者将会意识到她/他的状态，或被低血糖报警系统告知她/他的状态，并进行适当地校正。但是，如果受试者没有注意到其状态或没有察觉到警报，则因此不实施校正动作，那么控制器必须努力降低低血糖的风险。本发明提供了在策略上降低夜间——假定为睡眠时间——低血糖的风险的区间-MPC规则。相对于[5、6、11]中的时不变的区间MPC策略的一个创新在于本发明是相对于当日时刻的周期性时间依赖的。特别地，相对于日间使用的值，在夜间血糖目标区间增大，且最大胰岛素输注速率的界限降低。前者的动机是引起夜间血糖水平的升高。后者作为进一步的安全机制而实施，并降低控制器引起的低血糖的机会。

发明内容

被设计以将1型糖尿病患者的血糖浓度维持在正常血糖区间(80-140mg/dL)内的成功人造胰腺系统中的关键组件是自动指导待给予的胰岛素递送至1型糖尿病患者的控制算法。控制器必须应对各种挑战，例如，皮下传感、皮下泵作用和机体的胰岛素-血糖动力学等之间的固有的长时间延迟。本发明人的人造胰腺研究小组设计并测试了应对这些挑战的控制器。但是，由于患者睡眠期间的低血糖风险，临床测试的范围和时长受到限制。本发明有助于糖血控制器在延长的、多日时间段内的测试和验证。所公开的控制器通过根据当日时刻连续调节其控制目标安全地实现了这一点。具体地，夜间的目标血糖区间值比日间的高，并且日间和夜间之间存在平稳的过渡期。此外，控制器实施的胰岛素输入约束在夜间比在日间低。这些特征在夜间允许升高的血糖水平，并降低在患者睡眠时可由人造胰腺装置递送的胰岛素的最大量。因此降低了睡眠期间(控制器引起的)低血糖的风险。

在一方面，本发明提供了用于自动递送胰岛素至1型糖尿病(T1DM)患者的人造胰腺的控制器，其昼夜实施安全的胰岛素递送，其中所述控制器采用区间模型预测控制，由此将基于人类胰岛素响应的模型的实时优化用于调节血糖水平至安全区间，以及基于当日时刻平稳调节所述控制器校正的时间依赖性区间，其中所述控制器在策略上努力维持日间80-140mg/dL的葡萄糖区间，夜间110-220mg/dL的区间，以及两者之间2小时持续时间的平稳过渡。

在另一方面，本发明提供了用于自动指导胰岛素的递送以将1型糖尿病(T1DM)患者的血糖浓度维持在正常血糖区间(80-140mg/dL)内的人造胰腺的控制器，其使用根据当日时刻连续调节控制目标的控制算法，其中夜间的目标血糖区间值比日间的高，日间和夜间之间存在平稳的过渡期，并且控制器实施的胰岛素输入约束在夜间比在日间低，其中在夜间允许升高的血糖水平，并降低在患者睡眠时可由人造胰腺装置递送的胰岛素的最大量，并因此降低了睡眠期间控制器引起的低血糖的风险。

另一方面，本发明提供了被改造为适用于(特别是从人造胰腺)指导胰岛素的周期性区间模型预测控制(PZMPC)控制器。

本发明还提供了用于对题述控制器进行编程以有效实施所公开的控制步骤的相应算法。

本发明还提供了包括题述控制器的人造胰腺系统或子系统，其可包括例如，所述控制器和泵(例如皮下的)。

本发明还提供了用于1型糖尿病应用的人造胰腺(AP)的周期性区间模型预测控制(PZMPC)方案，其包括指导题述控制器的控制算法。

本发明还提供了包括使用题述控制器指导及任选地递送胰岛素递送的方法。

本发明包括基本上如本文所述的控制器、算法和胰岛素指导系统，以及所记载的具体实施方式的所有组合。本说明书引用的所有出版物和专利申请都以引用的方式纳入本文，如同每一个单独的出版物或专利申请被具体地并且单独地被指明以引用的方式纳入本文一样。尽管为了清楚理解，已通过举例说明和实施例的方式对前述发明进行了某些详细地描述，但是，考虑到本发明的教导，对于本领域普通技术人员来说显而易见的是，可对其做出某些改变和修饰而不偏离所附权利要求的精神或范围。

附图说明

图1.每日周期性血糖目标区间边界。

图2.对胰岛素输入速率u_IN的每日周期性约束。

图3.仿真结果。

图4.仿真结果。

图5.血糖的平均轨迹和最小-最大包络。

图6.100位计算机模拟的受试者和PZMPC的CVGA图。

图S1.实时控制方案的工艺流程图。

图S2.糖尿病情况下的区间MPC的图解说明。

图S3.周期性安全葡萄糖区间的上下边界：标称设定。

具体实施方式

本发明提供用于自动递送胰岛素至1型糖尿病(T1DM)患者的人造胰腺。任何全自动人造胰腺的关键元件是实施安全且有效的胰岛素给药的策略，本发明人已成功研发了实现此项任务的控制算法。严格的测试要求首先持续多日时间运行控制器，其次将试验从临床转移至门诊病人环境。本发明提供了昼夜实施安全的胰岛素递送的全自动控制策略。

所述控制策略采用区间模型预测控制，由此将基于人类胰岛素响应的模型的实时优化用于调节血糖水平至安全区间。本发明人的技术方案的一个发明方面是使用基于当日时刻平稳调节所述控制器校正的时间依赖性区间。具体地，所述控制器在策略上努力维持日间80-140mg/dL的葡萄糖区间，夜间110-220mg/dL的区间，以及两者之间2小时持续时间的平稳过渡。

基于采用一般用餐方案的10位计算机模拟的成年受试者的测试，所述题述控制器在夜间分别比当前的固定区间控制器和基础-餐时(basal-bolus)疗法平均少给予7.0％和2.2％的胰岛素，从而减轻了夜间低血糖的风险。此外，所述控制器对突然的进餐，严重的高血糖和突然的、自行实施的胰岛素推注产生优异的响应。

所述题述控制策略是在延长时间期间对门诊病人环境中的T1DM患者的人造胰腺的安全且连续评估的重要步骤。

II.周期性区间MPC策略

在这部分中，所公开的周期性区间模型预测控制(PZMPC)策略是以通用工程术语来描述。用R(R₊严格的正数)表示实数集，用 表示非负整数集，用表示连续的非负整数集{j,…,k}。

A.问题设定

本发明人考虑离散时间线性时不变(LTI)的对象模型

x_i+1＝Ax_i+Bu_i

y_i＝Cx_i(a)，(1b)，

所述模型具有离散时间步长指数状态输入并且输出所公开的PZMPC策略可直接适用于具有非标量输入和输出的系统。本发明人将描述限定为单输入单输出(SISO)系统，一是为了阐述清楚，二是因为部分III和IV中采用的胰岛素-葡萄糖模型是SISO系统。

所述控制输入u需要满足

${\stackrel{\‾}{u}}_i\≤u_i\≤{\hat{u}}_i---\left(2\right)$

其中，分别表示时间依赖性的下边界和上边界。假定所有i∈N的边界是已知的。方程式(2)在本文被认为是硬约束。

期望所述输出y满足

${\stackrel{\‾}{y}}_i\≤y_i\≤{\hat{y}}_i---\left(3\right)$

其中，分别表示输出目标区间的时间依赖性的下边界和上边界。假定所有i∈N的边界是已知的。输出目标(3)在本文不被用作硬约束；相反，通过适当的成本处罚将其作为软约束处理。

让表示有限的周期长度(即，对日间周期来说相当于24h)。

假设1：对于所有的i∈N，以下成立：

${\stackrel{\‾}{u}}_i={\stackrel{\‾}{u}}_{i+p},{\hat{u}}_i={\hat{u}}_{i+p},$

${\stackrel{\‾}{y}}_i={\stackrel{\‾}{y}}_{i+p},{\hat{y}}_i={\hat{y}}_{i+p}.$

假设1在本文没有数学结果。做出此假设一是因为这是部分III和IV的应用中考虑的情况，二是因为它是命名所公开的方法周期性区间

MPC——其不是更通用的采用区间的周期性MPC策略，例如[13]——的原因。

B.周期性区间MPC问题

对于所有的i∈N，让区间偏移由下式表示：

$z_i:=Z(y_i,{\stackrel{\‾}{y}}_i,{\hat{y}}_i),$

其具有区间偏移函数Z:R×R×R→R：

本发明人分别通过P∈N₊表示预测时域(predictionhorizon)，通过表示控制时域，通过R,Q∈R₊分别表示输入u和区间偏移z的两个加权因子。参数N、P、R和Q是设计参数，并且被假定为是给定的(参见部分III-D)。PZMPC策略通过在每个时间步长i应用问题2的解决方案给出的预测最优控制输入轨迹的第一控制输入来进行对象的闭环控制动作。

问题2：确定

$\{u_0^{*},\mathrm{...},u_{N-1}^{*}\}:=\underset{(u_0,\mathrm{...},u_{N-1})}{\arg \min }\underset{k=1}{\overset{P}{\Σ}}\left|\right|Z_k|{|}_Q^2+\underset{k=1}{\overset{N-1}{\Σ}}|\left|u_k\right|{|}_R^2---\left(4\right)$

符合

x₀：x_i

通过下式表示PZMPC状态-反馈控制规则：

κ(x_i)：＝u₀(x_i).。

应注意：问题2可被制定为凸二次规划，但是一般不是绝对凸面。

C.状态估计器(state-estimator)

需要状态估计来初始化(4)中的预测状态轨迹。采用Luenberger观测器(参见例如[14])。状态估计器是基于用于问题2中的预测的相同对象模型(1)，并按如下实施：

x_i＝(I_n-LC)(Ax_i-1+Bu_i-1)+Ly_i

L：＝（R+CPC^T)^-1CPA^T

P＝Q+APA^T-APC^T(R+CPC^T)^-1CPA^T

其中，y∈R表示所测量的对象输出，加权矩阵Q∈R^n×n，Q和R∈R₊为设计参数并被假定为是给定的(参见部分III-D)。

III.血糖调节的应用

这部分中介绍了血糖调节所特有的模型和控制目标的细节。采用以下单位：分升(dL)、克(g)、毫克(mg)、小时(h)、分钟(min)、胰岛素单位(U)。

A.方程式(1)的SISOLTI模型

采用[5]的SISOLTI模型，概括如下。标量对象输入是所给予的胰岛素速率u_IN[U/h]，标量对象输出是受试者的血糖值y_BG[mg/dL]。将对象围绕(虚构的)稳定状态线性化，假定这是通过应用(受试者特异性)基础输入速率u_基础[U/h]来实现，并假定得到稳定状态的血糖输出y_SS:＝110[mg/dL]。让LTI模型(1)的标量输入和输出分别被定义为：

u：＝u_IN-u_基础

y：＝y_BG-y_SS.

该模型是具有T_s＝5[min]的采样周期的离散时间系统。让Z^-1表示后移算子。从u至y的转移特性通过下式描述:

$\frac{y\left(z\right)}{u\left(z\right)}=\frac{1800Fc}{u_{TDI}}\frac{z^{-3}}{(1-p_1{z}^{-1}){(1-p_2{z}^{-1})}^2},$

其具有极点p₁＝0.98和p₂＝0.965，所谓的安全因子F:＝1.5(无单位)(这可根据受试者调整，但在此实例中固定为1.5)，(受试者特异性)总每日胰岛素量u_TDI∈R₊[U]，其中所述标量常数

$c:=-0.05(1-p_1){(1-p_2)}^2\[\frac{mg\·h}{dL}\]$

被用于设定正确的增益并用于单位换算。然后，状态空间表示是n＝3的(1)，并且

$A=\left[\begin{array}{ccc}{p}_1+2p_2& -2p_1{p}_2-p_2^2& p_1{p}_2^2\\ 1& 0& 0\\ 0& 1& 0\end{array}\right]$

B＝[100]^T

$C=\frac{1800Fc}{u_{TDI}}\left[\begin{array}{ccc}0& 0& 1\end{array}\right].$

B.周期性每日血糖目标区间

相对于[5、6、11]，所公开的MPC策略关于糖血控制的主要新颖性和贡献是通过(3)使用周期性时间依赖的输出目标区间。在日间，选择所述区间为等于[5、6、11]中采用的那些；这种选择提供了控制器的良好配合，其努力维持半永久性健康的血糖水平，而不过度响应非基础胰岛素递送的干扰和传感器误差。

在夜间，选择下列边界： $\stackrel{\‾}{y}=110\[mg/dL\],\hat{y}=220\[mg/dL\]$ (参见部分III-D)。因此，与日间相比，夜间的目标区间都提高了并且更宽。所提高的下边界意味着控制器在与日间相比更高的夜间血糖值下将胰岛素输入速率降低至基础速率以下。所述高度提高的上边界意味着控制器仅在高到足以造成严重和短期的健康风险的血糖水平下给予超过基础速率的胰岛素输入速率。此外，这意味着控制器在夜间不试图降低任何低于220[mg/dL]的血糖水平，如果被无限地维持，即使220[mg/dL]的水平仍可能造成相当大的健康风险。为了降低立即威胁生命的夜间低血糖事件的可能性，这个权衡目前看起来是必要的。

从7am至10pm采用日间区间，从12pm至5am采用夜间区间，在两者之间有两个两小时的时间段，在所述时间段内控制器基于余弦函数平稳地转换目标区间边界。一天过程中的目标区间边界被绘制在图1中。直接省略了转换函数。

C.周期性每日胰岛素输入约束

作为对睡眠期间胰岛素过量的进一步防范，所公开的MPC策略通过(2)实施每日周期性地时间依赖的、硬性的胰岛素输入速率约束。

在日间，所述输入速率仅以泵的最大的可实现流速为上边界，因此其是硬件依赖性的。应注意，这个最大速率不大可能受控制器控制。在夜间，所述输入速率的上限为1.5x受试者基础速率(参见部分III-D)，并且是受试者特异性的。所述胰岛素输入速率的下边界始终为零。日间从5am至10pm。所有其他时间为夜间——没有过渡期。应注意，日间和夜间的开始与输出区间的过渡期的开始相一致。一天过程中的胰岛素边界绘制于图2中。

采样周期为T_s＝5[min]，通过周期长度p＝24h/T_s＝288的数列 和定义周期边界。应注意，在每个时间步长i它们都是完全已知的，因此，(5)和(6)中采用的输出区间边界和输入约束关于预测时间步长k是时间依赖性的。

D.参数选择

采用控制时域N＝5，预测时域P＝9，以及加权矩阵R＝15和Q＝1实施PZMPC问题2。使用R＝1和Q＝1000I_n实施部分II-C的Luenberger观测器。这些选择在Uni.Padova/UVa食品药品管理局(FDA)接受的代谢模拟器[15]的计算机模拟的受试者的光谱上表现出良好性能。

应注意，夜间的区间边界和输入约束的选择是根据临床试验结果进行调整。

IV.计算机模拟实验

通过Uni.Padova/UVaFDA接受的代谢模拟器[15]使用100位计算机模拟的成年受试者对所公开的PZMPC策略进行测试。将所述PZMPC策略与两种可选的控制策略进行比较。第一种替代方案是[5、6]中所述的区间MPC策略，其在一天的所有时间内采用相同的血糖目标区间(等于PZMPC的日间区间)。该策略在本文被称为不变区间的MPC。第二种替代方案仅在日间(5am-10pm)采用不变区间的MPC策略，并且在夜间(10pm-5am)递送受试者特异性的基础胰岛素输入速率。该策略被称为夜间基础策略。本实验的目的是证明在使用所公开的PZMPC算法时夜间的安全限度提高。

A.仿真方案(scenario)

仿真从1pm开始，在第二天的6pm结束(仿真时间)。控制器从第一天的4pm开始在闭环中运行直到仿真结束。分别在6pm、7am(第二天)和2pm(第二天)提供50g晚餐、40g早餐和15g点心。餐重是指碳水化合物。忽略第一天6pm之前的结果，以降低初始条件的影响。

B.典型实例

图3描绘了表现出非常典型的行为的计算机模拟的受试者的仿真结果。如所需要和所期望的，主要的响应差异是使用PZMPC时提高的夜间血糖水平。这通过在从日间区间向约10pm开始的夜间区间过渡的期间施加胰岛素输入速率的延长降低来实现。所述三种控制策略直至11pm之前不久都产生相同的输出响应，并在约9am(第二天)之后都产生非常相似的输出响应。所有三种控制策略直至10pm之前不久都产生相同的输入响应，并在8am(第二天)之后都产生非常相似的输入响应。应注意，在响应7am早餐时PZMPC策略比其他两种策略递送更多胰岛素。表I列出了一些统计学数据。概括地说，本文根据一整天和仅夜间的增加的胰岛素递送和降低的平均血糖水平对PZMPC、不变区间的MPC和夜间基础策略进行排序。

C.100位计算机模拟的受试者

图5中绘制了所有100位计算机模拟的受试者的平均血糖水平的轨迹。所述三种控制策略直至午夜和9am之后都产生非常相似的平均响应，PZMPC、不变区间的MPC和夜间基础策略在夜间和清晨连续地产生更低的平均葡萄糖响应。

图5中还绘制了所述三种对比的控制策略的血糖响应的最小-最大包络。同样地，午夜之前和约9am之后的包络非常相似。但是，PZMPC、不变区间的MPC和夜间基础策略产生显著不同的夜间包络边界。为了增加安全性限度，特别值得注意的是，使用PZMPC方法，包络的夜间下边界花费很多时间接近(部分超过)100mg/dL。

表I列出了100位计算机模拟的受试者的平均胰岛素递送和血糖值的统计学数据。概括性结论与部分IV-B中对图3的典型受试者响应所陈述的相同。

对于每一位计算机模拟的受试者，一整天和仅夜间的使用不变区间的MPC实现的平均血糖水平与使用PZMPC实现的平均血糖水平的比值都小于1(unity)。对于每一位计算机模拟的受试者，夜间的使用不变区间的MPC的总胰岛素递送与使用PZMPC的总胰岛素递送的比值大于1，并且对于除一位以外的所有计算机模拟受试者，一整天的比值都大于1。在部分IV-D中更详细地描述了所述一位例外。

所述三种比较的控制策略的CVGA[16]结果非常相似，因为这些策略仅在一天的几个小时内不同。图6描绘了PZMPC情况的CVGA图，表II列出了所有三种策略的CVGA统计学数据。

D.非典型实例

一位计算机模拟受试者使用PZMPC时一整天的胰岛素总量超过了通过不变区域的MPC策略递送的胰岛素总量。图4绘制了所述三种控制策略的响应。血糖响应在约午夜后显著不同，使用PZMPC导致了非常高的血糖水平。PZMPC产生更高的总胰岛素递送的原因是由于从5am之前不久直至7am夜间区间([110,220]mg/dL)过渡至日间区间([80,140]mg/dL)时所控制的高输入速率。

该行为是统计上的例外，但并不令人惊奇，并且符合可从PZMPC控制器期望的响应。Uni.Padova/UVa模拟器的目的之一是促进糖血控制器在具有广谱的生理参数的虚拟患者上的测试。

E.其他方案

在其他方案中通过仿真测试了所公开的PZMPC策略，证明了对突然的进餐，严重的低血糖和突然的、自行给予的胰岛素推注的极好的响应。

V.结论

提供了采用每日周期性血糖目标区间和每日周期性胰岛素输入约束的MPC策略，以在延长的、多日时间段(包括受试者睡眠的时间)内安全运行糖血控制器。这种控制策略可用于对治疗T1DM的人造胰腺的测试、验证和运行。计算机模拟的测试证实所述策略实现了降低夜间低血糖症威胁的目标。还提供了更先进的周期性MPC方案；例如，包含胰岛素-葡萄糖动力学中的日间生理学时间依赖性，以及纳入在典型的一周过程中受试者行为中的时间依赖性的变化。

参考文献

[1]H.Zisser，“Clinicalhurdlesandpossiblesolutionsintheimplementationofclosed-loopcontrolintype1diabetesmellitus，”JofDiabetesScienceandTechnology，vol.5，pp.1283-1286，Sep2011.

[2]C.Cobelli，C.DallaMan，G.Sparacino，L.Magni，S.DeNicolao，andB.P.Kovatchev，“Diabetes：Models，SignalsandControl，”IEEEReviewsinBiomedicalEngineering，vol.2，pp.54-96，2009.

[3]R.A.Harvey，Y.Wang，B.Grosman，M.W.Percival，W.Bevier，D.A.Finan，H.Zisser，D.E.Seborg，L.Jovanovic，F.J.DoyleIII，andE.Dassau，“QuestfortheArtificialPancreas：CombiningTechnologywithTreatment，”IEEEEngineeringinMedicineandBiologyMagazine，vol.29，no.2，pp.53-62，2010.

[4]R.S.Parker，F.J.DoyleIII，andN.A.Peppas，“AModel-BasedAlgorithmforBloodGlucoseControlinType1DiabeticPatients，”IEEETransactionsonBiolnedicalEngineering，vol.46，pp.148-157，February1999.

[5]K.vanHeusden，E.Dassau，H.C.Zisser，D.E.Seborg，andF.J.DoyleIII，“Control-RelevantModelsforGlucoseControlUsingAPrioriPatientCharacteristics，”IEEETransactionsonBiomedicalEngineering,vol.59，pp.1839-1849，July2012.

[6]B.Grosman，E.Dassau，H.C.Zisser，L.Jovanovic，andF.J.DoyleIII，“Zonemodelpredictivecontrol：Astrategytominimizehyper-andhypoglycemicevents，”JournalofDiabetesScienceandTechnology，vol.4，pp.961-975，July2010.

[7]L.Magni，D.M.Raimondo，C.DallaMan，G.DeNicolao，B.Kovatchev，andC.Cobelli，“Modelpredictivecontrolofglucoseconcentrationintype1diabeticpatients：Aninsilicotrial，”BiomedicalSignalProcessingandControl，vol.4，no.4，pp.338-346，2009.

[8]G.M.Steil，K.Rebrin，C.Darwin，F.Hariri，andM.F.Saad，“FeasibilityofAutomatingInsulinDeliveryfortheTreatmentofType1Diabetes，”Diabetes,vol.55，pp.3344-3350，December2006.

[9]G.Marchetti，M.Barolo，L.Jovanovic，H.Zisser，andD.E.Seborg，“Afeedforward-feedbackglucosecontrolstrategyfortype1diabetesmellitus，”JournalofProcessControl，vol.18，pp.149-162，February2008.

[10]B.S.Leon，A.Y.Alanis，E.N.Sanchez，F.Ornelas-Tellez，andE.Ruiz-Velazquez，“Inverseoptimalneuralcontrolofbloodglucoselevelfortype1diabetesmellimspatients，”JournaloftheFranklinInstitute，vol.349，pp.1851-1870，June2012.

[11]B.Grosman，E.Dassau，H.Zisser，L.Jovanovic，andF.J.DoyleIII，“Multi-Zone-MPC：ClinicalInspiredControlAlgorithmfortheArtificialPancreas，”inProc.18thIFACWorldCongress，(Milan，Italy)，pp.7120-7125，August2011.

[12]R.Hovorka，“Continuousglucosemonitoringandclosed-loopsystems，”DiabeticMedicine，vol.23，pp.1-12，January2006.

[13]R.Gondhalekar，F.Oldewurtel，andC.N.Jones，“Least-restrictiverobustMPCofconstraineddiscrete-timeperiodicaffinesystemswithapplicationtobuildingclimatecontrol，”inProc.49thIEEEConf.Decision&Control，(Atlanta，GA，USA)，pp.5257-5263，December2010.

[14]W.S.Levine，ed.，TheControlHandbook.CRCPress，2ed.，2011.

[15]B.P.Kovatchev，M.Breton，C.DallaMan，andC.Cobelli，“InSilicoPreclinicalTrials：AProofofConceptinClosed-LoopControlofType1Diabetes，”JournalofDiabetesScienceandTechnology，vol.3，pp.44-55，January2009.

[16]L.Magni，D.M.Raimondo，C.DallaMan，M.Breton，S.Patek，G.DeNicolao，C.Cobelli，andB.Kovatchev，“EvaluatingtheEfficacyofClosed-LoopGlucoseRegulationviaControl-VariabilityGridAnalysis，”JournalofDiabetesScienceandTechnology，vol.2，pp.630-635，July2008.

表I.使用不变区间的MPC和夜间基础的总胰岛素递送和平均血糖水平与PZMPC的那些的比值。整天：6pm-6pm。夜间：10pm-5am。

表II.100位计算机模拟的受试者的CVGA统计学数据

图

图1.每日周期性血糖(y_BG)目标区间边界[mg/dL]。日间：7am-10pm。夜间：12pm-5am。日间区间：[80；140]mg/dL。夜间区间：[110；220]mg/dL。基于余弦函数的两小时持续时间的平稳过渡(5-7am，10-12pm)。

图2.胰岛素输入速率u_IN[U/h]的每日周期性约束。日间：5am-10pm。夜间：10pm-5am。日间上边界是泵的最大值：取决于硬件。夜间上边界是1：5u_基础：受试者特异性的。下边界始终为0[U/h]。

图3.仿真结果。上图是血糖[mg/dL]：PZMPC(蓝色，实线)、不变区间的MPC(红色，虚线)、夜间基础(黑色，虚线-点)。下面的三幅图是胰岛素输入速率[U/h]：PZMPC(蓝色，上部)、不变区间的MPC(红色，中部)、夜间基础(黑色，下部)。此计算机模拟的受试者产生具有典型特征的轨迹。

图4.仿真结果。上图是血糖[mg/dL]：PZMPC(蓝色，实线)、不变区间的MPC(红色，虚线)、夜间基础(黑色，虚线-点)。下面的三幅图是胰岛素输入速率[U/h]：PZMPC(蓝色，上部)、不变区间的MPC(红色，中部)、夜间基础(黑色，下部)。此计算机模拟的受试者在所对比的控制规则之间产生非典型的大偏差。PZMPC结果比不变区间的MPC和夜间基础策略产生更多的总胰岛素递送。

图5.100位计算机模拟的受试者的血糖(y_BG[mg/dL)平均轨迹和最小-最大包络。每幅子图的平均轨迹相同：PZMPC(蓝色，实线)、不变区间的MPC(红色，虚线)、夜间基础(黑色，虚线-点)。包络：PZMPC(下部)、不变区间的MPC(中部)、夜间基础(下部)。

图6.100位计算机模拟的受试者和PZMPC的CVGA图(也参见表II)。

VI.算法——补充的细节

本实施例描述了对本发明人的区间MPC算法的修改，促进了在延长的、多日时间段内以完全闭环的方式运行区间MPC糖血控制器。在延长的时间段内运行糖血控制器对于全自动的且不需专家监督的人造胰腺的开发、测试和验证是不可缺少的。

控制器概述：用于糖血控制的葡萄糖反馈

所使用的控制策略是反馈控制策略，其中控制器使用血糖值的测量值，以确定应用于受试者的胰岛素输入的值。图S1示出了实时控制方案的略图。此实施例整体涉及运行“所计算的控制动作”。

所述控制策略被制定在离散时间设定中，采样周期为T_s＝5min。整数变量k表示当前的离散时间步长指数，以使得在离散时间步长k下，自控制器初始化后t＝kT_s给出实际的连续时间t。

模型预测控制(MPC)

所述控制算法是所谓的模型预测控制(MPC)算法。MPC在优化输入时采用待控制的过程的显式模型(explicitmodel)。具体地，用于糖血控制的MPC控制器使用人类的T1DM葡萄糖-胰岛素动力学的模型以预测在P控制器步骤的所谓预测时域上血糖值的演变，并优化预测的胰岛素输入轨迹以优化处罚不安全的糖血值和胰岛素使用的特定的成本目标。因此，在每一个步长k下，MPC控制器确定未来最佳的预测胰岛素输入轨迹。然而，仅将所述最佳轨迹的第一次胰岛素输入应用于受试者，在下一步长k+1下，重复该优化过程。

MPC是基于实时数值优化，当定义控制目标时，这允许大的灵活度。例如，可将约束明确纳入优化程序。在糖血控制中，输入的约束确保胰岛素递送速率被约束在最小值和最大值之间。

区间MPC

利用MPC的灵活性的另一机制是考虑区间MPC。在用于血糖控制的区间MPC中，控制器努力维持在安全区间内的血糖水平，而不是控制血糖水平在特定的设定点。当与由上下边界定义的区间相比，控制变量(CV)的特定的设定点值具有低相关性时，则应用区间MPC。此外，在存在葡萄糖测量噪声和对象/模型错配的情况下，使用针对闭环血糖调节的固定的设定点没有实际价值。此项工作的区间MPC策略是通过以下方式来实施：借助适当的成本函数，超过所述区间的预测的血糖水平的偏差，将上下边界(参见图S2)定义为软约束并通过处罚来优化血糖输入计算。

图S2示出了区间MPC中定义的三个区间，从上部至下部：不需要的高糖血值区间、控制器目标区间、不需要的低糖血值区间。图S2中的绿色点表示在所需范围内的预测的糖血值。上面的区间表示不需要的高的预测糖血值，其由橙色点表示。下面的区间表示不需要的低的预测糖血值，其由红色点标记。低于下边界的区间表示低血糖区间，或低血糖前的保护区域——其是低位报警区间。

周期性区间

不同于IDEG110093的三个显著变化中的第一个是：采用周期性时间依赖的区间实施所述区间MPC，其中所述周期性时间依赖性和当日时刻相关。如此的目的是让控制器维持不同于在日间维持的安全葡萄糖区间的夜间安全葡萄糖区间，并促进夜间区间和日间区间的平稳过渡。特别地，需要夜间维持的安全区间比日间的高，以减少睡眠期间(控制器引起的)低血糖事件的可能性。夜间和日间区间之间的平稳过渡是通过根据余弦函数平稳转换区间边界来实现。

周期性输入约束

不同于IDEG110093的三个显著变化中的第二个是：作为区间MPC程序的一部分实施的胰岛素输入的在线优化是相对于周期性时间依赖的硬约束而实施。周期性的时间依赖性也是基于当日时刻。按照所公开的方案，日间的胰岛素输入的上限高于夜间施加的上限。特别地，在日间，最大胰岛素输入是泵可递送的最大胰岛素量，并且取决于硬件。这与前述参考文献中描述的区间MPC算法相同。但是，在夜间，最大胰岛素输入是比基础输注速率高的较小的量，并且取决于患者。所述上限高于患者的基础速率的量是设计参数(θ，参见表S2)。具有这种时间依赖性的胰岛素输入约束的目的也是降低患者睡眠时胰岛素过度递送的可能性。当对夜间和日间的安全区间定义的适当选择会导致控制器给出接近基础胰岛素的输入时，在输入优化内明确实施的夜间输入约束充当进一步的安全机制，避免给予过量的胰岛素。

MPC是状态-反馈策略

不同于IDEG110093的三个显著变化中的第三个是：计算所述状态-估计器增益的改进的机制。MPC是状态-反馈控制策略。这意味着在控制器被调用的每一个时间步长k下，控制器的内部模型必须被初始化至最合适的状态，以使得葡萄糖预测尽可能地与实际相符。在糖血控制的情况下，合适的状态不是直接可测量的。因此，采用状态-估计器以根据可获得的血糖测量值来估计最合适的状态。

所采用的状态-估计器是线性-估计器(有时称作Luenberger-观测器)，并具有作为调谐参数的增益。有各种可计算合适的增益的方式，在此补充中，描述了对增益计算方法的变化。此方法使增益-计算与现代系统理论方法论相一致。

周期性区间MPC

总而言之，所公开的控制机制称为周期性区间模型预测控制(PZMPC)。

PZMPC算法参数

PZMPC算法的变量和固定参数列于表S1中。不同于IDEG110093的变化总结于最右列。

表S1.区间MPC的符号指南和参数表。P.S.＝患者特异性的。

PZMPC算法中使用的可调整参数列于表S2中。这些参数是可调整的，其意义在于在临床试验之间它们可在表S2中所列的范围内调整。但是，它们在任一项试验中始终保持不变。不同于IDEG110093的变化总结于最右列。

表S2.区间MPC中的可调整参数的符号指南

T_Z1、T_Z2、T_Z3和T_Z4的分钟的单位是指自午夜起的分钟数。应注意，时间参数必须严格地单调递增，即T_Z1＜T_Z2＜T_Z3＜T_Z4。还应注意，允许时间参数超过一天(24h·60min/h＝1440min)。但是，必须保持T_Z4-T_Z1＜1440min，即，夜间开始必须严格小于夜间结束后一天。

周期性区间MPC的详述：模型实施

本发明人考虑以下从胰岛素速率至葡萄糖偏差的转换函数：

$Y\left(z\right)=\frac{G^{\′}\left(z\right)}{{I_D}^{\′}\left(z\right)}=F_S{K}_{i}C\frac{z^{-3}}{(1-0.98z^{-1}){(1-0.965z^{-1})}^2}.$

将上述转化为状态空间模型，得到：

x[k+1]＝Ax[k]BI′_D[k](1)

G′[k]＝Cx[k]+DI′_D[k](2)

其中，

$x\[k\]=\left[\begin{array}{c}{x}_1\[k\]\\ x_2\[k\]\\ x_3\[k\]\end{array}\right]$

$A=\left[\begin{array}{ccc}2.91& -2.8226& 0.9126\\ 1& 0& 0\\ 0& 1& 0\end{array}\right]$

$B=\left[\begin{array}{c}1\\ 0\\ 0\end{array}\right]$

C＝[00-F_sK_iC]

D＝0

并且：

G’是葡萄糖浓度输出(G)偏差变量(mg/dL)，即G’:＝G’G-110mg/dL，

I’_D是胰岛素输注速率输入(I_D)偏差变量(U/h)，即I’_D:＝I_D–基础U/h，

C是换算因子，并取决于胰岛素输注速率的单位，即，以(U/h)计的胰岛素输注速率的1.225·10⁴，

F_S是安全系数，

K_i是使用1800规则基于校正因子的单独的增益：

模型实施不同于IDEG110093的变化列于下表。总而言之，转换函数的状态空间实现是从观测器规范形式变为控制器规范形式。

周期性安全葡萄糖区间定义

周期性安全葡萄糖区间定义如下：

当采用表S2中所列的标称设置时的区间的具体实施例绘制于图3S中。

输入约束如下：

应注意，胰岛素输入约束的夜间和日间模式的变化发生在从夜间至日间模式/从日间至夜间模式的安全葡萄糖区间的过渡的开始。

还应注意，变量I’_D表示实际输注速率相对于基础输注速率的偏移。因此，为了将实际输注速率约束为，例如，基础输注速率的1.5倍，必须采用θ＝0.5。

状态估计器增益计算

让表示状态-估计器的状态。然后，根据下式更新估计器状态：

$\tilde{x}(k+1)=A\tilde{x}\left(k\right)+{\mathrm{BI}}_D^{\′}\left(k\right)+Le\left(k\right)$

其中，表示估计器增益，表示估计器误差。

必须选择增益L以使得ρ(A-LC)＜1，其中ρ()表示谱半径。确定合适的L的简单的方法是通过如下求解黎卡提微分方程：

让其中，A^T是A的转置阵。让为设计参数，其必须分别是半正定的和正定的。让P满足离散时间黎卡提微分方程

$P={\hat{A}}^{T}P\hat{A}+\hat{Q}-{\hat{A}}^{T}P\hat{B}{(\hat{R}+{\hat{B}}^{T}P\hat{B})}^{-1}{\hat{B}}^{T}P\hat{A}.---\left(6\right)$

最后：

L：＝K^T

$K:=-{(\hat{R}+{\hat{B}}^{T}P\hat{B})}^{-1}{\hat{B}}^{T}P\hat{A}.$

以下是状态估计器增益的样品计算。UVAPadova的受试者1具有下式：

$A=\left[\begin{array}{ccc}2.91& -2.8226& 0.9126\\ 1& 0& 0\\ 0& 1& 0\end{array}\right]$

C＝[00-8.8474·10^-5].

让

$\hat{Q}=\left[\begin{array}{ccc}1000& 0& 0\\ 0& 1000& 0\\ 0& 0& 1000\end{array}\right]$

$\hat{R}=1.$

然后，黎卡提微分方程中P的解为，

$P=\left[\begin{array}{ccc}7.7609& 6.7129& 5.7185\\ 6.7129& 5.8545& 5.0345\\ 5.7185& 5.0345& 4.3769\end{array}\right]\·{10}^7.$

L被给定为

$L=\left[\begin{array}{c}-4233.7\\ -3768.3\\ -3317.6\end{array}\right]$

本发明人通过确保ρ(A-LC)＜1来验证所述状态估计器的收敛。

$A-LC=\left[\begin{array}{ccc}2.91& -2.8226& 0.5380\\ 1& 0& -0.3334\\ 0& 1& -0.2935\end{array}\right]$

三个特征值为A-LC的是：

λ₁＝0.8954+0.1466i

λ₂＝0.8954-0.1466i

λ₃＝0.8257.

保持|λ₁|＝|λ₂|＝0.9073和|λ₃|＝0.8257。因此，ρ(A-LC)＝0.9073＜1，本发明人推断确定的L的值是合适的。

模型实施不同于IDEG110093的变化列于下表。总而言之，反馈增益改变了，因为所述状态估计器从ARX状态估计器变为Luenberger状态估计器。

PZMPC规则

本项工作中使用的区间MPC成本函数J(I’_D)被定义为

$J\left(I_D^{\′}\right)=Q\·\underset{j=1}{\overset{p}{\Σ}}\left|\right|G^{zone}(k+j)|{|}^2+R\·\underset{j=0}{\overset{M-1}{\Σ}}|\left|I_D^{\′}(k+j)\right|{|}^2$

其中，Q和R分别是预测的输出和将来提出的输入的恒定优化重量。

区间-成本函数定义如下：

在PZMPC中，成本函数J(I’_D)被最小化而受制于输入约束

而且进一步受制于方程式(1)和(2)中描述的预测动力学。

优化算法

使用MATLAB的函数‘fmincon.m’(“信赖域反射”算法)解决优化问题(即成本函数J(I’_D)的最小化)。将以下参数用于每一次优化：

·胰岛素递送速率的初始猜测，I’_D(0)是零向量，0∈R^M，例如，如果M＝5，每一次优化的初始猜测是I′_D＝[00000]。这意味着初始猜测等于基础速率。

·允许的函数求值的最大数为Max_f＝100M，其中M是控制时域。

·允许的迭代的最大数为Max_i＝400，其为固定的。

·成本函数值的终止Term_成本＝10^-6，其为固定的。

·操纵变量I′_D的终止容限Term_tol是10^-6。

实时控制算法实施

一旦控制器被初始化并开启，实时计算就每五分钟发生一次，对应于葡萄糖传感器的采样期。初始化相当于搜集足够的关于葡萄糖测量值和胰岛素递送速率的信息，以确定可靠的状态估计以初始化预测。

控制器参数

尽管参数M和P的值对控制器性能有显著影响，并通常被用于调整基于MPC的控制器，但其可基于系统的知识被启发性地调整。本发明人使用已被启发性地调整的M＝5和P＝9的标称值。

输出误差加权矩阵(Q)和输入变化加权矩阵(R)的比率可在如下之间变化：

$12\≤\frac{R}{Q}\≤50.$

本发明人使用的标称值。

对于状态估计器，更大的导致更快的状态估计的收敛。但是，过大的值，例如导致两个受试者(受试者52和94)的不稳定，可能是由于由高估计量加剧的受试者/模型错配。因此，矩阵的有用值被确定为在1000·I和5000·I之间。

Claims (8)

1.一种用于自动递送胰岛素至1型糖尿病(T1DM)患者的人造胰腺的控制器，其昼夜实施安全的胰岛素递送，其中所述控制器采用区间模型预测控制，由此将基于人类胰岛素响应的模型的实时优化用于调节血糖水平至安全区间，以及基于当日时刻平稳调节所述控制器校正的时间依赖性区间，其中所述控制器在策略上努力维持日间80-140mg/dL的葡萄糖区间，夜间110-220mg/dL的区间，以及两者之间2小时持续时间的平稳过渡。

2.一种用于自动指导胰岛素递送以将1型糖尿病(T1DM)患者的血糖浓度维持在正常血糖区间(80-140mg/dL)内的人造胰腺的控制器，其使用根据当日时刻连续调节控制目标的控制算法，其中夜间的目标血糖区间值比日间的高，日间和夜间之间存在平稳过渡期，并且所述控制器实施的胰岛素输入约束在夜间比在日间低，其中在夜间允许升高的血糖水平，并降低在患者睡眠时可由人造胰腺装置递送的胰岛素的最大量，因此降低了睡眠期间控制器引起的低血糖的风险。

3.一种使用周期性区间模型预测控制(PZMPC)来指导向1型糖尿病(T1DM)患者的胰岛素递送的人造胰腺的控制器。

4.一种包括权利要求1、2或3的控制器和胰岛素泵的人造胰腺系统或子系统，其中所述控制器通过所述泵指导胰岛素的递送。

5.一种用于1型糖尿病应用的人造胰腺(AP)的周期性区间模型预测控制(PZMPC)方案，其包括指导权利要求1、2或3的控制器的控制算法。

6.一种包括使用权利要求1、2或3的控制器指导向1型糖尿病(T1DM)患者的胰岛素递送的方法，其中昼夜实施安全的胰岛素递送，其采用区间模型预测控制，由此将基于人类胰岛素响应的模型的实时优化用于调节血糖水平至安全区间，以及基于当日时刻平稳调节所述控制器校正的时间依赖性区间，其中所述控制器在策略上努力维持日间80-140mg/dL的葡萄糖区间，夜间110-220mg/dL的区间，以及两者之间2小时持续时间的平稳过渡。

7.一种包括使用权利要求1、2或3的控制器指导向1型糖尿病(T1DM)患者的胰岛素递送的方法，其中使用根据当日时刻连续调节控制目标的控制算法将患者的血糖浓度维持在正常血糖区间(80-140mg/dL)内，其中夜间的目标血糖区间值比日间的高，日间和夜间之间存在平稳的过渡期，并且所述控制器实施的胰岛素输入约束在夜间比在日间低，其中在夜间允许升高的血糖水平，并降低在患者睡眠时可由人造胰腺装置递送的胰岛素的最大量，因此降低了睡眠期间控制器引起的低血糖的风险。

8.权利要求6或7的方法，其进一步包括递送胰岛素至患者的步骤。