KR20150082387A - 생체 마이크로 대상물용 펜 - Google Patents

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케빈 티 채프만
이고르 와이 칸도르스
개탄 엘 매튜
제이 테너 네빌
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버클리 라잇츠, 인크.
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Abstract

개별 생체 마이크로 대상물이 결정론적으로 선택되어 마이크로 유체 장치 내의 유지 펜 내로 이동될 수 있다. 제1 액체 매체의 흐름이 펜에 제공될 수 있다. 물리적 펜은 제1 매체와 제2 매체의 확산 혼합을 허용하면서 펜 내의 제2 매체로의 제1 매체의 직접적인 흐름을 방지하도록 구성될 수 있다. 가상 펜은 펜 중 여러 펜으로의 매체의 공통 흐름을 허용할 수 있다.

Description

생체 마이크로 대상물용 펜{PENS FOR BIOLOGICAL MICRO-OBJECTS}
본 발명은 생체 마이크로 대상물용 펜(pen)에 관한 것이다.
생명 과학 분야에서, 세포와 같은 생체 마이크로 대상물(biological micro-object)의 활동이 종종 연구되고 분석된다. 예를 들어, 적어도 최소 개수의 클론(clone)을 생산하거나 또는 원하는 물질을 분비하는 세포가 의약품의 생산 또는 질병 연구에서 활용될 수 있다. 따라서, 최소 비율 이상으로 클론을 생산하거나 소정의 물질을 분비하는 세포를 식별하는 것이 유익할 수 있다. 본 발명의 실시예에는, 선택된 생체 마이크로 대상물을 유지 펜(holding pen) 내로 배치하고, 펜 내의 마이크로 대상물을 컨디셔닝하고, 펜 내의 마이크로 대상물의 생물학적 활동을 모니터링하고, 그리고/또는 생물학적 활동이 미리 정해진 임계값을 만족한 마이크로 대상물을 추가적인 사용 또는 처리를 위하여 펜으로부터 이동시키기 위한 개선된 마이크로 유체(micro-fluidic) 장치 및 프로세스에 관한 것이다.
일부 실시예에서, 생체 마이크로 대상물 처리 방법은, 마이크로 유체 장치 내의 유지 펜의 내부 공간에 개별 생체 마이크로 대상물을 능동적으로 배치하는 단계와, 기간 동안 제1 액체 매체의 흐름을 펜에 제공하는 단계를 포함한다. 또한, 본 방법은, 흐름을 제공하는 동안, 유지 펜의 상기 내부 공간 내로의 흐름으로부터의 제1 매체의 직접적인 흐름을 방지하는 단계를 포함한다.
일부 실시예에서, 마이크로 유체 장치는 하우징과 유지 펜을 포함할 수 있다. 하우징은, 베이스 상에 배치되고, 하우징은 제1 액체 매체를 위한 흐름 경로를 포함할 수 있다. 유지 펜들은 하우징 내에 배치될 수 있고, 각각의 펜은 내부 공간을 둘러싸는 인클로저(enclosure)를 포함할 수 있다. 인클로저는 제2 액체 매체에 현탁된 생체 마이크로 대상물을 유지하고 내부 공간 내의 제2 매체 내로의 제1 매체의 직접적인 흐름을 방지하도록 구성될 수 있다.
생체 마이크로 대상물 처리 방법은, 가상 유지 펜 형태의 광 패턴을 마이크로 유체 장치 내로 지향시키고 이에 의해 DEP(dielectrophoresis) 전극을 활성화시켜 상기 마이크로 유체 장치 내에 유지 펜을 형성하는 단계를 포함할 수 있다. 또한, 본 방법은, 유지 펜 내로 개별 생체 마이크로 대상물을 배치하는 단계를 포함할 수 있고, 각각의 유지 펜은, 유지 펜의 외부에 있는 모든 마이크로 대상물로부터 유지 펜 내의 임의의 하나 이상의 개별 마이크로 대상물을 분리한다. 또한, 본 방법은, 기간 동안 액체 매체의 공통 흐름을 유지 펜들 내의 마이크로 대상물에 제공하는 단계를 포함할 수 있다.
도 1a는 본 발명의 일부 실시예에 따른 마이크로 유체 장치의 일례를 도시한다.
도 1b는 도 1a의 장치의 측단면도이다.
도 1c는 도 1a의 장치의 상단면도이다
도 2는 본 발명의 일부 실시예에 따른 광전자 핀셋(OET(optoelectronic tweezer)) 장치로 구성된 장치의 일례를 도시하는 도 1a의 장치의 측단면도이다.
도 3은 본 발명의 일부 실시예에 따른 도 2의 OET 장치와 가상 펜으로 구성된 도 1a의 장치의 부분 상단면도이다.
도 4는 본 발명의 일부 실시예에 따른 도 2의 OET 장치와 물리적이고 그리고/또는 가상적인 펜으로 구성된 도 1a의 장치의 부분 상단면도이다.
도 5a는 본 발명의 일부 실시예에 따른 유체 채널 및 펜을 정의하는 베이스 상에 배치된 마이크로 유체 구조체의 일례를 도시한다.
도 5b는 도 5a의 마이크로 유체 구조체 및 베이스의 상단면도이다.
도 6a는 본 발명의 일부 실시예에 따른 유체 채널 및 펜을 정의하는 베이스 상에 배치된 마이크로 유체 구조체의 일례를 도시한다.
도 6b는 도 6a의 마이크로 유체 구조체 및 베이스의 상단면도이다.
도 7은 본 발명의 일부 실시예에 따른 도 6b에 도시된 펜의 변형례를 도시한다.
도 8a, 8b, 9 및 10은 본 발명의 일부 실시예에 따른 펜의 다른 구성례를 도시한다.
도 11a 및 11b는 본 발명의 일부 실시예에 따른 광 트랩(light trap)을 이용하여 마이크로 대상물을 선택하고 이동시키는 것을 도시한다.
도 12a 및 12b는 본 발명의 일부 실시예에 따른 가상 배리어(barrier)를 이용하여 마이크로 대상물을 선택하고 이동시키는 것을 도시한다.
도 13a는 본 발명의 일부 실시예에 따른 유체 챔버 및 펜을 정의하는 베이스 상에 배치된 마이크로 유체 구조체의 일례를 도시한다.
도 13b는 도 13a의 마이크로 유체 구조체 및 베이스의 상단면도이다.
도 14 및 15는 본 발명의 일부 실시예에 따른 도 13b의 펜 어레이의 다른 구성례를 도시한다.
도 16은 본 발명의 일부 실시예에 따른 마이크로 유체 장치 내의 펜 내로 생체 마이크로 대상물을 배치하는 것을 포함하는 프로세스의 일례를 도시한다.
도 17은 본 발명의 일부 실시예에 따른 도 2의 OET 장치로 구성된 도 1a의 장치의 동작의 일례를 보여주는 프로세스를 도시한다.
도 18a 내지 18c는 도 17의 단계에 따라 세포를 처리하는 일례를 도시한다.
도 19는 도 17의 단계에 따라 펜 내의 클론이 성장함에 따라 팽창하는 펜의 일례를 도시한다.
도 20은 도 6의 단계에 따라 클론이 너무 느리게 성장하는 펜을 턴오프하고 이러한 펜 내의 클론을 버리는 일례를 도시한다.
도 21은 도 17의 단계에 따라 새로운 펜 내에 딸 클론을 배치하는 일례를 도시한다.
도 22는 본 발명의 일부 실시예에 따른 도 2의 OET 장치로 구성된 도 1a의 장치의 동작의 다른 예를 보여주는 프로세스를 도시한다.
본 명세서는 본 발명의 예시적인 실시예 및 적용례를 설명한다. 그러나, 본 발명은 이러한 예시적인 실시예 및 적용례에 한정되지 않거나, 또는 예시적인 실시예 및 적용례가 동작하는 방식이나 이것이 본 명세서에 설명되는 방식에 한정되지 않는다. 아울러, 도면들은 단순화되거나 부분적이 도면을 도시할 수 있으며, 명확함을 위하여 도면에서의 요소들의 치수는 과장되거나 아니면 비율이 맞지 않을 수 있다. 또한, "상에" "~에 부착된" 또는 "~에 결합된"과 같은 용어가 본 명세서에 사용될 때, 하나의 요소가 다른 요소 상에 직접 있거나, 직접 부착되거나, 직접 결합되는지, 또는 하나의 요소와 다른 요소 사이에 하나 이상의 개재하는 요소가 있는지에 관계 없이, 하나의 요소(예를 들어, 물질, 층(layer), 기재(substrate), 등)가 다른 요소 "상에" 있거나, 다른 요소에 "부착"되거나 또는 다른 요소에 "결합"될 수 있다. 또한, 제공되는 경우에, 방향(예를 들어, 위, 아래, 상부, 하부, 측부, 위로, 아래로, 아래에, 위에, 상부에, 하부에, 수평, 수직, "x", "y", "z" 등)은 상대적이며 단지 예로서 그리고 예시 및 논의의 편의를 위하여 제공되고, 제한으로서 제공되지 않는다. 또한, 요소의 리스트(예를 들어, 요소 a, b, c)가 참조되는 경우, 이러한 참조는 그 자체로서 열거된 요소의 임의의 하나, 열거된 요소의 전부보다 적은 것의 임의의 조합 및/또는 열거된 요소의 전부의 조합을 포함하도록 의도된다.
"실질적으로" 및 "대체로"라는 단어는 의도된 목적을 위해 작용하기에 충분하다는 것을 의미한다. 복수로 된 용어는 하나보다 많다는 것을 의미한다.
"세포"라는 용어는 생체 세포를 말한다. "클론(clone)"이라는 용어는, 세포와 관련하여, 각각의 세포가 동일한 부모 세포로부터 성장되었기 때문에, 동일한 세포를 의미한다. 따라서, 클론은 동일한 부모 세포의 "딸(daughter) 세포"이다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "생체 마이크로 대상물(biological micro-object)"은 생체 세포와, 단백질, 배아(embryo), 플라스미드(plasmid), 난모 세포(oocyte), 정자, 유전 물질(예를 들어, DNA), 트랜스펙션 매개체(transfection vector), 하이브리도마(hybridoma), 트랜스펙션된 세포(transfected cell) 및 이러한 것들의 조합과 같은 복합물을 포함한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, DEP(dielectrophoresis) 전극은 매체 내의 마이크로 대상물을 끌어당기거나 밀어내기에 충분한 매체 내의 DEP 힘이 선택적으로 활성화되고 비활성화될 수 있는 액체 매체를 수용하는 챔버 내의 내부 표면 상의 단자 또는 그러한 내부 표면의 영역을 말한다.
"흐름(flow)"라는 용어는, 액체 또는 기체와 관련하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 한정이 아닌 것으로서 액체 또는 기체의 연속형, 펄스형, 주기형(periodic), 랜덤형(random), 단속형(intermittent) 또는 반복형(reciprocating) 흐름을 포함한다. "대류 흐름(convection flow)"은 압력에 의해 구동되는 액체 또는 기체의 흐름이다. "확산 흐름(diffusive flow)" 또는 "확산"은 랜덤 열 운동에 의해 구동되는 액체 또는 기체의 흐름이다. 2 이상의 액체 또는 기체 매체에 관하여 사용되는 바와 같은 "확산 혼합(diffusive mixing)"은 랜덤 열 운동의 결과로서 매체의 동시 혼합에 기인하는 매체의 혼합을 의미한다. "대류 흐름", "확산 흐름", "확산" 또는 "확산 혼합"에 관하여 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "실질적으로"라는 용어는 50%보다 더 많은 것을 의미한다.
"결정론적(deterministic)"이라는 용어는, 마이크로 대상물을 선택하거나 배치하는 것을 설명하는데 사용될 때, 마이크로 대상물의 그룹으로부터 구체적으로 특정되고 원하는 마이크로 대상물을 선택하거나 배치하는 것을 의미한다. 따라서, 마이크로 대상물을 결정론적으로 선택하거나 배치하는 것은 단순히 마이크로 대상물의 그룹 또는 서브 그룹에서 마이크로 대상물 중 임의의 하나의 마이크로 대상물을 임의로 선택하고 배치하는 것을 포함하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 마이크로 대상물을 "처리한다(processing)"라는 용어의 의미는 다음 중 임의의 하나 이상을 포함한다: 하나 이상의 마이크로 대상물을 이동시키고(예를 들어, OET 장치 등으로 액체 매체의 흐름 내에서), 정렬하고 그리고/또는 선택하는 것; 하나 이상의 마이크로 대상물을 변이시키는 것 - 이러한 변이의 예는 세포 또는 다른 살아있는 생체 엔티티인 마이크로 대상물의 개체군을 성장시키는 것, 2 이상의 이러한 마이크로 대상물을 함께 융합시키는 것 및 하나 이상의 마이크로 대상물을 트랜스펙션시키는 것을 포함한다; 마이크로 대상물을 모니터링하는 것; 세포 또는 다른 살아있는 생체 엔티티인 마이크로 대상물의 성장, 분비 등을 모니터링하는 것; 및/또는 세퍼 또는 다른 살아있는 생체 엔티티인 마이크로 대상물을 컨디셔닝하는 것.
본 발명의 실시예들은 마이크로 유체 장치에서 유지 펜 내에 개별 생체 마이크로 대상물을 결정론적으로 배치하는 것을 포함한다. 제1 액체 매체의 흐름이 펜으로 제공될 수 있지만, 펜은, 흐름 내의 제1 매체와 펜 내의 제2 매체의 확산 혼합을 허용하지만, 펜 내의 제2 흐름 내로의 제1 매체의 직접적인 흐름을 방지하도록 구성될 수 있다.
도 1a 내지 1c는 본 발명의 일부 실시예에 따른 마이크로 유체 장치(100)의 일례를 도시한다. 도시된 바와 같이, 마이크로 유체 장치(100)는 하우징(102), 전극 메커니즘(108) 및 모니터링 메커니즘(118)을 포함할 수 있다. 역시 도시된 바와 같이, 하우징(102)은 복수의 생체 마이크로 대상물(116)이 현탁될 수 있는 하나 이상의 액체 매체(114)를 유지하기 위한 내부 챔버(110)를 포함할 수 있다. 매체(114)는 챔버(110)의 내부 표면(120) 상에 배치될 수 있다. 마이크로 대상물(116)을 위한 복수의 유지 펜(112)이 챔버(110) 내에 배치될 수 있다. 알 수 있는 바와 같이, 각각의 펜(112)은 가상(virtual) 펜, 물리적(physical) 펜 및/또는 가상/물리적 펜의 조합일 수 있다.
장치(100) 내의 매체(114)는, 예를 들어, 제1 매체(122)와 제2 매체(124)를 포함할 수 있다. 제1 매체(122)는 제1 흐름 경로(126) 내에 있는 매체(114)일 수 있고, 제2 매체(124)는 유지 펜(112) 내부에 있는 매체(114)일 수 있다. 제1 매체(122)는 제2 매체(124)와 동일한 종류의 매체일 수 있다. 이 대신에, 제1 매체(122)는 제2 매체(124)와 상이한 종류의 매체일 수 있다.
하우징(102)은 챔버(110)를 정의하는 인클로저를 포함할 수 있다. 또한, 도시된 바와 같이, 하우징(102)은 매체(114) 및 마이크로 대상물(116)이 챔버(110) 내로 통과하여 투입될 수 있는 하나 이상의 입구(104)를 포함할 수 있다. 매체(114)를 위하여 채널(110) 내에 하나 이상의 흐름 경로(126)가 있을 수 있다. 예를 들어, 도 1c에 도시된 바와 같이, 채널(110)은 입구(104)로부터 출구(106)로의 매체(114)를 위한 흐름 경로(126)를 포함할 수 있다.
입구(104)는, 예를 들어, 투입 포트, 개구, 밸브, 채널 등일 수 있다. 또한, 하우징(102)은 매체(114) 및 마이크로 대상물(116)이 통과하여 제거될 수 있는 하나 이상의 출구를 포함할 수 있다. 이 대신에, 마이크로 대상물(116)은 다른 방식으로 하우징(102)으로부터 제거될 수 있다. 예를 들어, 아래에서 언급되는 바와 같이, 바늘형 흡인기(aspirator)(미도시)가 하우징(102)을 뚫을 수 있고, 하나 이상의 마이크로 대상물(116)이 흡인기로 제거될 수 있다. 출구(106)는, 예를 들어, 배출 포트, 개구, 밸브, 채널 등일 수 있다. 다른 예로서, 출구(106)는 2013년 4월 4일 출원된 미국 특허 출원 제13/856,781호(대리인 도켓 No. BL1-US)에 개시된 임의의 배출 메커니즘과 같은 작은 방울(droplet) 배출 메커니즘을 포함할 수 있다. 하우징(102)의 전부 또는 일부는, 예를 들어 챔버(110) 내에서 생체 마이크로 대상물(116)을 지속시키기 위하여, 기체(예를 들어, 주변 공기)가 챔버(110)를 드나 들게 하도록 기체 투과성일 수 있다. 예를 들어, 기체의 흐름은 하우징(102)의 기체 투과성 부분에 가해질 수 있다. 예를 들어, 펄스형, 레귤레이트형 또는 다른 제어형 기체 흐름이 필요에 따라 가해질 수 있다(예를 들어, 하우징(102) 내의 마이크로 대상물(예를 들어, 세포)이 기체를 필요로 한다고 시험이 나타낼 때).
도시되지 않지만, 장치(100)는 온도, 매체(114)의 화학 조성(예를 들어, 매체(114) 내의 용해된 산소, 이산화 탄소 등의 레벨), 매체(114)의 pH, 매체(114)의 삼투도(osmolarity) 등과 같은 매체(114) 또는 챔버(110)의 관련 상태를 검출하는 센서 또는 유사한 컴포넌트를 포함할 수 있다. 하우징(102)은, 예를 들어, 매체(114)의 소정의 상태(예를 들어, 전술한 상태)를 일정하게 유지하거나 제어 가능하게 조정하도록 입구(104)를 통한 매체(114)의 투입을 제어하기 위하여 컨트롤러(미도시)로 구성될 수 있는 이러한 센서 또는 컴포넌트를 포함할 수 있다.
전극 메커니즘(108)(도 1b에 도시됨)은 매체(114) 내에서 마이크로 대상물(116)에 동전기력(electrokinetic force)을 선택적으로 형성하도록 구성될 수 있다. 예를 들어, 전극 메커니즘(108)은 매체(114)가 배치된 챔버(110)의 내부 표면(120)에서 DEP(dielectrophoresis) 전극을 선택적으로 활성화(예를 들어, 턴온(turn on))하고 비활성화(예를 들어, 턴오프(turn off))하도록 구성될 수 있다. DPE 전극은 마이크로 대상물(116)을 끌어당기거나 밀어내는 매체(114) 내의 힘을 형성하고, 따라서, 전극 메커니즘(108)은 매체(114) 내의 하나 이상의 마이크로 대상물(116)을 선택하고 그리고/또는 이동시킬 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 전극 메커니즘(108)은 내부 표면(120)에서의 DEP 전극에 대한 배선 전기 연결이 개별 DEP 전극을 활성화하고 비활성화할 수 있도록 구성될 수 있다. 다른 실시예에서, 내부 표면(120)에서의 개별 DEP 전극은 광학적으로 제어될 수 있다. 광전자 핀셋(optoelectronic tweezer) 메커니즘을 포함하는 일례가 도 2에 도시되고 아래에서 논의된다.
예를 들어, 전극 메커니즘(108)은 하나 이상의 광학(예를 들어, 레이저) 핀셋 장치 및/또는 하나 이상의 광전자 핀셋(OET) 장치(예를 들어, 본 명세서에서 참조로서 그 전문이 편입되는 미국 등록 특허 제7,612,355호에 개시된 바와 같은)를 포함할 수 있다. 또 다른 예로서, 전극 메커니즘(108)은 하나 이상의 마이크로 대상물(116)이 현탁된 매체(114)의 작은 방울을 이동시키기 위한 하나 이상의 장치(미도시)를 포함할 수 있다. 이러한 장치(미도시)는 광전 습윤(OEW(optoelectronic wetting)) 장치(예를 들어, 미국 등록 특허 제6,958,132호에 개시된 바와 같은)와 같은 전기 습윤(electrowetting) 장치를 포함할 수 있다. 따라서, 전극 메커니즘(108)은 일부 실시예에서 DEP 장치로서 특징지어질 수 있다.
모니터링 메커니즘(118)은 매체(114) 내의 개별 마이크로 대상물(116)을 관찰하거나, 식별하거나, 검출하기 위한 임의의 메커니즘을 포함할 수 있다. 또한, 일부 실시예에서, 모니터링 메커니즘(118)은 펜(112) 내의 마이크로 대상물(116)의 생물학적 활동 또는 생물학적 상태를 모니터링하기 위한 메커니즘을 포함할 수 있다.
도 2에 도시된 바와 같이, 모니터링 메커니즘(118)은 촬상 장치(220)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 촬상 장치(220)는 펜(112)을 포함하여 챔버(110) 내의 마이크로 대상물(116)의 이미지를 캡처하기 위한 카메라 또는 유사한 장치를 포함할 수 있다. 역시 도시된 바와 같이, 컨트롤러(218)는 촬상 장치(220)를 제어하고 촬상 장치(220)에 의해 캡처된 이미지를 처리할 수 있다. 도 2에서 장치(102)의 아래에 배치된 것으로 도시되지만, 촬상 장치(220)는 장치(102)의 위 또는 옆과 같은 다른 위치에 배치될 수 있다.
또한 도 2에 도시된 바와 같이, 전극 메커니즘(108)은 OET 장치를 포함할 수 있다. 예를 들어, 도시된 바와 같이, 전극 메커니즘(108)은 제1 전극(204), 제2 전극(210), 전극 활성화 기판(208) 및 전원(212)을 포함할 수 있다. 도시된 바와 같이, 챔버(110) 내의 매체(114)와 전극 활성화 기판(208)은 전극(204, 210)을 분리할 수 있다. 광원(214)으로부터의 광의 패턴(216)은 챔버(110)의 내부 표면(120)에서 개별 DEP 전극의 원하는 패턴을 선택적으로 활성화할 수 있다. 즉, 광 패턴(216) 내의 광은 챔버(110)의 내부 표면(120)의 작은 "전극" 영역의 패턴에서 전극 활성화 기판(208)의 전기 임피던스를 매체(114)의 임피던스보다 더 낮게 감소시킬 수 있다. 전술한 것은 표면(120)의 전극 영역으로부터 제1 전극(204)으로 매체(114) 내의 전기장 경사를 형성하고, 이는 다시 근처의 마이크로 대상물(116)을 끌어당기거나 밀어내는 국지적인 DEP 힘을 형성한다. 따라서, 매체(114) 내에서 마이크로 대상물(116)을 끌어당기거나 밀어내는 개별 DEP 전극의 상이한 패턴은 광원(214)(예를 들어, 레이저 소스나 다른 종류의 광원)으로부터 마이크로 유체 장치(100) 내로 투사된 상이한 광 패턴(216)에 의해 챔버(110)의 내부 표면(120)에서의 많은 상이한 이러한 전극 영역에서 선택적으로 활성화되고 비활성화될 수 있다.
일부 실시예에서, 전극 활성화 기판(208)은 광전도(photoconductive) 물질일 수 있고, 내부 표면(120)은 평범할(featureless) 수 있다. 이러한 실시예에서, DEP 전극은 광 패턴(126)(도 2 참조)에 따라 챔버(110)의 내부 표면(120)에서 어디에서든 그리고 임의의 패턴으로 형성될 수 있다. 전술한 미국 등록 특허 제7,612,355호의 도면에서 도시된 도핑되지 않은 비정질 실리콘 물질(24)이 전극 활성화 기판(208)을 구성할 수 있는 광전도 물질의 예일 수 있는 전술한 특허에 예가 예시된다.
다른 실시예에서, 전극 활성화 기판(208)은 반도체 기술 분야에서 알려진 바와 같은 반도체 집적 회로를 형성하는 복수의 도핑된 층, 전기 절연층 및 전기 전도층을 포함하는 반도체 재료와 같은 회로 기판을 포함할 수 있다. 이러한 실시예에서, 전기 회로 요소는 챔버(110)의 내부 표면(120)에서의 전극 영역과 광 패턴(216)의 패턴을 변경함으로써 선택적으로 활성화 및 비활성화될 수 있는 제2 전극(210) 사이의 전기 연결부를 형성할 수 있다. 활성화되지 않을 때, 각각의 전기 연결부는 챔버(110)의 내부 표면(120)에서의 대응하는 전극 영역으로부터 제2 전극(210)으로의 전압 강하가 제1 전극(204)으로부터 매체(114)를 통한 대응하는 전극 영역으로의 전압 강하보다 더 크도록 높은 임피던스를 가질 수 있다. 그러나, 광 패턴(216)에서 광에 의해 활성화될 때, 각각의 전기 연결부는 챔버(110)의 내부 표면(120)에서의 대응하는 전극 영역으로부터 제2 전극(210)으로의 전압 강하가 제1 전극(204)으로부터 매체(114)를 통한 대응하는 전극 영역으로의 전압 강하보다 작도록 낮은 임피던스를 가질 수 있어, 이는 전술한 바와 같이 대응하는 전극 영역에서 DEP 전극을 활성화한다. 따라서, 매체(114)에서 마이크로 대상물(116)을 끌어당기거나 밀어내는 DEP 전극은 광 패턴(216)에 의해 챔버(110)의 내부 표면(120)에서 많은 상이한 "전극" 영역에서 선택적으로 활성화되고 비활성화될 수 있다. 전극 활성화 기판(208)의 이러한 구성의 비한정적인 예는 미국 등록 특허 제7,956,339호의 도 21 및 22에 도시된 광트랜지스터 기반의 OET 장치(200)를 포함한다.
일부 실시예에서, 제1 전극(204)은 하우징(102)의 상부 벽(202)의 일부일 수 있고, 전기 활성화 기판(208)과 제2 전극(210)은 대체로 도 2에 도시된 바와 같이 하우징(102)의 하부 벽(206)의 일부일 수 있다. 도시된 바와 같이, 상부 벽(202)과 하부 벽(206)은 챔버(110)를 정의할 수 있으며, 매체(114)는 챔버(110)의 내부 표면(120)에 배치될 수 있다. 그러나, 전술한 것은 단지 예이다. 다른 예에서, 제1 전극(204)은 하부 벽(206)의 일부일 수 있고, 전기 활성화 기판(208) 및/또는 제2 전극(210)의 하나 또는 양자는 상부 벽(202)의 일부일 수 있다. 다른 예로서, 제1 전극(204)은 전기 활성화 기판(208) 및 제2 전극(210)과 동일한 벽(202 또는 206)의 일부일 수 있다. 예를 들어, 전기 활성화 기판(208)은 제1 전극(204) 및/또는 제2 전극(210)을 포함할 수 있다. 더하여, 광원(214)은 이 대신에 하우징(102) 및/또는 촬상 장치(220)의 아래에 위치될 수 있고, 광원(214)은 이 대신에 하우징(102)의 동일한 측에 위치될 수 있다.
언급된 바와 같이, 본 발명의 일부 실시예에서, 각각의 펜(112)의 일부 또는 전부는 "가상적(virtual)"일 수 있으며, 이는 본 명세서에서 사용되는 바와 같이 펜(112)의 일부 또는 전부가 물리적 배리어(barrier) 대신에 (전술한 바와 같이) 챔버(110)의 내부 표면(120)의 전극 영역에서 활성화된 DEP 전극으로부터 DEP 힘을 포함한다는 것을 의미한다.
도 3(하우징(102)의 부분에 대한 부분적인 상단면도를 도시함)은 펜(112)(도 3에서 302로 표시됨)이 본 발명의 일부 실시예에 따른 가상적인 펜(302)인 도 1a 내지 1c의 장치(100)의 일례를 도시한다. 도 3에서의 가상 펜(302)은, 예를 들어, 도 2의 OET 장치로서 구성된 전극 메커니즘(108)에 의해 챔버(110) 내에 형성될 수 있다. 즉, 가상 펜(302)은 챔버(110)의 내부 표면(120)에서 활성화된 DEP 전극의 패턴을 포함할 수 있다. 하나의 마이크로 대상물(116)이 각각의 펜(302) 내에 도시되지만, 이 대신에 각각의 펜 내에 2 이상의 마이크로 대상물(116)이 있을 수 있다.
도 3에 도시된 바와 같이, 챔버(110)를 통해 매체(114)의 흐름(314)이 흐름 경로(126) 내에 제공될 수 있다. 도 3에 예시된 바와 같이, 각각의 펜(302)은 다른 펜(302) 내의 마이크로 대상물(116)로부터 펜(302) 내의 마이크로 대상물(들)(116)을 분리할 수 있다. 그러나, 매체(114)의 흐름(314)은 펜(302)의 일부 또는 전부에 제공되고 이에 따라 펜(302) 내의 마이크로 대상물(116)에 제공된 공통 흐름(314)일 수 있다. 도 3에 도시된 바와 같이 구성되어, 각각의 펜(302)은 이에 따라 펜(302) 내부의 마이크로 대상물(들)(116)을 다른 펜(302) 내의 마이크로 대상물(116)을 포함하는 펜(302)의 외부에 있는 마이크로 대상물(116)로부터 분리할 수 있고, 이에 따라, 매체(114)의 공통 흐름(314)이 여러 펜(116) 내로(대류 흐름에 의해) 그리고 그 밖으로 흐르게 하고 이에 따라, 예를 들어, 여러 펜(116) 내의 마이크로 대상물(116)에 영양분을 공급하고 불필요한 분비물을 그로부터 배출하면서, 펜(302)의 외부로부터의 마이크로 대상물(116)이 그 특정 펜(302) 내부의 마이크로 대상물(들)(116)와 혼합하는 것을 방지할 수 있다.
가상 펜(302)은 도 2에 도시된 바와 같은 마이크로 유체 장치(100)의 하우징(102) 내로 광원(214)에 의해 투사된 광 패턴(216)으로 광 인클로저를 포함할 수 있다. 도 2의 OET의 전원(212)은 각각의 펜(302)을 정의하는 광 인클로저가 각각의 펜(302)이 펜(302) 내부에 마이크로 대상물(116)을 유지하도록 마이크로 대상물(116)을 밀어내게 하는 주파수로 구성될 수 있다. 더하여, 하우징(102) 내로 투사된 광 패턴(216)을 변경함으로써, 하나 이상의 가상 펜(302)이 이동되거나, 팽창되거나, 수축되거나, 턴오프되거나, 또는 이와 유사하게 될 수 있다.
또한, 도 3에 도시된 바와 같이, 도 2에 도시된 OET 장치는 마이크로 대상물(116)을 선택하고 이동시키기 위하여 마이크로 대상물(116)을 가두는 광 트랩(light trap)(304)(예를 들어, 케이지(cage))을 형성할 수 있다. 광 트랩(304)은, 예를 들어, 마이크로 대상물(116)을 가두는 광 케이지일 수 있다. 도 2에서의 전원(212)의 주파수는 광 트랩(304)이 선택된 마이크로 대상물(116)을 밀어내도록 하는 것일 수 있다. 따라서, 마이크로 대상물(116)은 전기 활성화 기판(208)에서 광 트랩(304)을 이동시켜 챔버(110) 내에 이동될 수 있다. 검출기(220)는 공통 공간의 일례일 수 있는 채널(110)(예를 들어, 흐름 경로(126)) 내에서 마이크로 대상물(116)의 이미지를 캡처할 수 있다. 따라서, 예를 들어, 도 3 및 4에 관하여 아래에서 논의되는 바와 같이 광 트랩(302, 312)으로, 마이크로 대상물(116) 중 특정의 원하는 개별 마이크로 대상물이 식별되고 그 다음 선택기(118)(예를 들어, 도 2의 OET 장치로서 구성됨)로 선택될 수 있다. 따라서, 검출기(220)와 선택기(118)(예를 들어, 도 2의 OET 장치로서 구성됨)는 하나 이상의 마이크로 대상물(116)을 결정론적으로 선택하거나 배치하기 위한 수단의 일례일 수 있다.
도 3에서 정사각형으로 도시되지만, 펜(302)은 이 대신에 다른 형상을 가질 수 있다. 예를 들어, 펜(302)은 원형, 타원형, 직사각형, 삼각형 등일 수 있다. 더하여, 펜(302)은 완전히 둘러싸일 필요는 없다. 예를 들어, 임의의 펜(302)은 도 3에서 펜(302a)으로 예시된 바와 같이 개구(308)를 가질 수 있다. 원형으로서 예시되지만, 광 트랩(304)은 정사각형, 타원형, 직사각형, 삼각형 등과 같은 다른 형상을 가질 수 있다. 또한, 펜(302)은 상이한 크기를 가질 수 있고 상이한 배향으로 배치될 수 있다.
도 4(하우징(102)의 일부에 대한 부분 상단면도를 도시함)는 도 1a 내지 1c의 장치(100)의 구성의 다른 예를 도시한다. 도 4에 예시된 구성에서, 펜(112)(도 4에서 402로 표시됨)은 완전히 물리적이거나, 물리적 및 가상적일 수 있다. 예를 들어, 도시된 바와 같이, 각각의 펜(402)은 물리적 배리어(404)(예를 들어, 하우징(102)의 일부로서)를 포함할 수 있으며, 이는 챔버(110)를 통한 매체(114)의 흐름(314)과 유체 연통(예를 들어, 접촉)하는 개구(408)를 갖는 인클로저(406)를 정의하거나 그 일부일 수 있다.
도 3에 관하여 대체로 논의된 바와 같이, 챔버(110)를 통한 매체(114)의 흐름(314)이 흐름 경로(126) 내에 제공될 수 있다. 각각의 펜(402)은 다른 펜(302) 내의 마이크로 대상물(116)로부터 펜(402) 내의 마이크로 대상물(들)(116)을 분리할 수 있다. 예를 들어, 각각의 펜(302)은 펜(302) 외부의 임의의 마이크로 대상물(116)이 펜(302) 내부의 임의의 마이크로 대상물와 혼합하는 것을 방지할 수 있다. 그러나, 매체(114)의 흐름(314)은 모든 펜(402) 그리고 이에 따른 펜(402) 내의 모든 마이크로 대상물(116)에 제공된 공통 흐름(314)일 수 있다. 그러나, 펜(402)은 흐름(314)으로부터의 제1 매체(122)가 임의의 펜(402) 내로 직접 흐르지 않도록 구성될 수 있지만, 펜(402)의 구조는 흐름(314)으로부터의 제1 매체(122)와 펜(402) 내부의 제2 매체(124)의 확산 혼합을 허용할 수 있다.
예를 들어, 각각의 펜(402)의 배리어(404)는 흐름 경로(126) 내의 흐름(314)로부터 펜(402) 내로의 제1 매체(122)의 직접적인 흐름을 방지하기 위한 형상과 배향을 가질 수 있다. 예를 들어, 각각의 펜(402)은 물리적 배리어(404)의 부분이 흐름(314)의 방향을 직접적으로 대면하지만 어떠한 개구(예를 들어, 개구(408))도 흐름(314)의 방향을 직접적으로 대면하지 않도록 하는 형상과 배향을 가질 수 있다. 따라서, 도 3에 예시된 예에서, 각각의 펜(402)은 흐름 경로(126) 내의 흐름(314)으로부터의 제1 매체(122)의 펜(402) 내로의 직접적인 흐름을 방지한다.
다른 예로서, 배리어(404)는 흐름 경로(126)에서의 흐름(314)으로부터 펜(402) 내로의 제1 매체(122)의 대류 흐름을 방지하기 위한 형상 및 배향을 가질 수 있다. 그러나, 각각의 펜(402)은 흐름 경로(126) 내의 흐름(314)으로부터의 제1 매체(122)와 펜(402) 내부의 제2 매체(424)의 확산 혼합만을 실질적으로 허용하는 형상과 배향을 가질 수 있다. 예를 들어, 각각의 펜(402)은 이러한 확산 혼합을 허용하는 형상과 배향의 개구를 포함할 수 있다.
그러나, 일부 실시예에서, 펜(402)은 개구(408)가 매체(114)의 흐름(314)에 관하여 임의의 방향으로 향하는록 배향될 수 있다. 또한 도시된 바와 같이, 임의의 펜(402)은 물리적 배리어 및 가상 부분을 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 일부 실시예에서, 도 4에 대체로 도시된 바와 같이 펜(402)이 선택적으로 완전하게 둘러싸이게 하도록 하나 이상의 물리적 배리어(404)의 개구(408)에서 챔버(110)의 내부 표면(120) 상에 인접한 활성화된 DEP 전극을 포함하는 가상 도어(door)(410)가 형성되고 그리고/또는 제거될 수 있다. 가상 도어(410)는 전기 활성화 기판(208) 상으로 투사된 광 패턴(216)으로의 광에 대응할 수 있다. (도 2 참조)
또한 도 4에 예시된 바와 같이, 하나 이상의 펜(402)은 2 이상의 이러한 가상 도어(410)를 포함할 수 있다. 예를 들어, 도시된 바와 같이, 펜(402a)은 2 이상의 개구(408a, 408b)를 펜(402a) 내로 포함하고, 각각의 이러한 개구(408a, 408b)에서 가상 도어(410a, 410b)가 있을 수 있다. 동작시, 제1 가상 도어(410a)가 턴오프되어 있는 동안 마이크로 대상물(116)은 제1 개구(408a)를 통해 펜(402a) 내로 이동될 수 있고, 제2 가상 도어(410b)가 턴오프되어 있는 동안 마이크로 대상물(116)은 이후에 제2 개구(408b)를 통해 펜(402a) 외부로 이동될 수 있다.
광 트랩(412)(광 트랩(304)과 유사하거나 동일할 수 있음)은 도 2의 OET 장치로서 구성된 전극 메커니즘(108)에 의해 챔버(110)의 표면(120) 상에 형성될 수 있다. 마이크로 대상물(116)을 선택하기 위하여 마이크로 대상물(116)을 가두는 광 트랩(412)이 형성될 수 있다. 도 2에서의 전원(212)의 주파수는 광 트랩(412)이 선택된 마이크로 대상물(116)을 밀어내도록 하는 것일 수 있다. 따라서, 마이크로 대상물(116)은 광전도층(308) 상에서 광 트랩(412)을 이동시키는 것으로 챔버(110) 내에서 이동될 수 있다. 예를 들어, 마이크로 대상물(116)을 가두는 광 트랩(412)을 형성하고 광 트랩(412)을 내부 표면(102) 상에서 이동시켜 마이크로 대상물(116)이 선택되고 펜(402) 내로 그리고/또는 그 밖으로 이동될 수 있다.
도 4에서 부분적인 정사각형으로서 도시되지만, 펜(402)은 이 대신에 다른 형상을 가질 수 있다. 펜(402)은 부분적인 원형, 타원형, 직사각형, 삼각형 등일 수 있다. 광 트랩(412)은 유사하게 도시된 원형이 아닌 다른 형상을 가질 수 있다.
또한, 펜(302, 402)과 유사하게, 펜(112)은, 일부 실시예에서, 흐름 경로(126) 내의 공통 흐름(314)으로부터의 제1 매체와 펜(112) 내부의 제2 매체의 확산 혼합만을 실질적으로 허용하면서, 흐름 경로(126) 내의 공통 흐름으로부터 펜(112) 내로의 제1 매체(122)의 직접적인 흐름(예를 들어, 대류 흐름)을 방지하도록 구성될 수 있다.
그러나, 하우징(102)은 매체(114)를 위한 단일 공통 공간으로 구성될 필요는 없다. 오히려, 하우징(102)은 매체를 수용하고 매체(114)가 통과하여 흐를 수 있는 하나 이상의 상호 연결된 챔버, 채널 또는 이와 유사한 것을 포함할 수 있다. 도 5a 내지 7은 예들을 예시한다.
도 5a 및 5b에 도시된 바와 같이, 장치(100)의 하우징(102)(도 1a 내지 1c 참조)은 하나 이상의 마이크로 유체 구조체(500)가 배치되는 베이스(예를 들어, 기판)(502)을 포함할 수 있다. 베이스(502)는, 예를 들어, 도 2에 관하여 위에서 논의된 바와 같은 하부 벽(206)을 포함할 수 있으며, 마이크로 유체 구조체(500)의 상부 표면의 전부 또는 일부는 위에서 논의된 임의의 변형례를 포함하는 상부 벽(202)을 포함할 수 있다.
도시된 바와 같이, 마이크로 유체 구조체(500)는 채널(504)과, 각각이 인클로저(510) 및 채널(504)에 대한 개구(508)를 포함할 수 있는 펜(506)을 포함할 수 있다. 도시된 바와 같이, 펜(506)과 채널(504)은 베이스(502)와 동일하거나 상이한 높이를 가질 수 있다. 채널(504)과 펜(506)은 도 1a 내지 1c 및 2의 챔버(110)에 대응할 수 있고, 베이스(502)의 표면(522)은 도 1a 내지 1c 및 2의 챔버(110)의 내부 표면(120)에 대응할 수 있다. 따라서, 하우징(102)이 베이스(502)와 도 2의 OET 장치를 포함하는 본 발명의 실시예에서, DEP 전극은 챔버(110)의 내부 표면(120) 대신에 베이스(502)의 표면(522)에서 광 패턴(216)에 따라 활성화되고 비활성화될 수 있다.
하나 이상의 마이크로 대상물(116)은 펜(506)의 인클로저(510) 내로 개구(508)를 통해 (공통 공간 및/또는 흐름 경로의 일례일 수 있는) 채널(504)로부터 (예를 들어, 위에서 논의된 바와 같은 검출기(220)와 선택기(118)를 이용하여) 결정론적으로 선택되고 이동될 수 있다. 그 다음, 마이크로 대상물(들)(116)은 펜(506) 내에서 소정의 기간 동안 유지될 수 있다. 흐름(520)이 인클로저(510) 내부에서 주목할만한 대류를 거의 형성하기 않거나 형성하지 않도록 하는 크기와 구성을 각각의 펜의 개구(508) 및 인클로저(510)가 가질 수 있고, 또한 채널(504) 내의 매체(114)가 그렇게 하도록 하는 흐름(520) 속도를 가질 수 있다. 따라서, 펜(506) 내에 배치되면, 마이크로 대상물(들)(116)은 펜(506)으로부터 능동적으로 제거될 때까지 펜(506) 내에 머무르는 경향이 있다. 채널(504) 내의 매체(114)와 인클로저(510) 사이의 개구(508)를 통한 확산은 펜(506) 내의 마이크로 대상물(들)(116)을 위한 영양분의 채널(504)로부터의 인클로저(510) 내로의 유입과, 마이크로 대상물(들)(116)로부터의 불필요한 분비물의 인클로저(510)로부터 채널(504) 내로의 유출을 제공할 수 있다.
펜(506)은 채널(504) 내의 흐름(520)에서의 제1 매체(122)가 임의의 펜(506) 내로 직접 흐르지 않도록 구성될 수 있지만, 펜(506)의 구조는 위에서 대체로 논의된 바와 같이 펜(506) 내의 개구(508)를 통한 흐름(520)으로부터의 제1 매체(122)의 펜(506) 내부에서 제2 매체(124)와의 확산 혼합을 허용한다.
채널(504)과 펜(506)은 도 5a 및 5b에 도시된 바와 같은 물리적 구조일 수 있다. 예를 들어, 마이크로 유체 구조체(500)는, 일부 실시예에서 기체 투과성일 수도 있는, 가요성 물질(예를 들어, 고무, 플라스틱, 탄성 중합체, 폴리디메틸실록산(PDMS) 등)를 포함할 수 있다. 이 대신에, 마이크로 유체 구조체(500)는 고체 물질을 포함하는 다른 물질을 포함할 수 있다. 하나의 채널(504) 및 3개의 펜(506)이 도시되지만, 마이크로 유체 구조체(500)는 2 이상의 채널(504) 및 3개보다 더 많거나 더 적은 펜(506)을 포함할 수 있다. 도 5b에 도시된 바와 같이, 각각의 펜(506)의 개구(508)를 개폐하는 가상 도어(512)가 선택적으로 형성되고 제거될 수 있다. 이러한 가상 도어(512)는 내부 표면(120)에 관하여 위에서 대체로 논의된 바와 같이 베이스(502)의 표면(522)에서 DEP 전극을 활성화함으로써 형성될 수 있다.
채널(504)과 펜(506)이 도 5a 및 5b에 물리적인 것으로 예시되지만, 채널(504, 506)은 이 대신에 가상적일 수 있다. 예를 들어, 채널(504) 및/또는 펜(506)의 전부 또는 일부는 위에서 대체로 논의된 바와 같이 베이스(502)의 표면(522)에서 DEP 전극을 활성화함으로써 형성될 수 있다.
도 6a 및 6b에 도시된 예에서, 장치(100)의 하우징(102)(도 1a 내지 1c 참조)은 도 5a 및 5b의 베이스(502)와 베이스(502)의 표면(522) 상에 배치된 마이크로 유체 구조체(602)를 포함할 수 있다. 도 6b에 알 수 있는 바와 같이, 마이크로 유체 구조체(602)는 펜(606)을 포함할 수 있는 펜 구조체(612)를 포함할 수 있다. 각각의 이러한 펜(606)은 소정의 기간 동안 마이크로 대상물(116)이 배치되고 유지될 수 있는 인클로저(610)를 포함할 수 있다. 또한 도 6b에 도시된 바와 같이, 마이크로 유체 구조체(602)는 채널(604)을 정의할 수 있고, 각각의 펜(606)의 개구(608)는 채널(604) 중 하나 내에서 매체(114)와 유체 연통(예를 들어, 접촉)할 수 있다.
하나 이상의 마이크로 대상물(116)은 (위에서 논의된 바와 같이) 결정론적으로 선택되어, (공통 공간 및/또는 흐름 경로의 일례일 수 있는) 채널(604) 중 하나로부터 개구(608)를 통해 펜(606)의 인클로저(610) 내로 이동될 수 있다. 그 다음, 마이크로 대상물(116)은 소정의 기간 동안 펜(606) 내에 유지될 수 있다. 그 후, 마이크로 대상물(들)(116)은 인클로저(610)로부터 개구(608)를 통해 채널(604) 내로 이동될 수 있다. 채널(604) 내의 매체(114)의 흐름(620)은 채널(604) 내에서 마이크로 대상물(116)을 이동시킬 수 있다.
펜(606)의 개구(608)가 채널(604)과 유체 연통하기 때문에, 채널(604) 내의 매체(114)의 흐름(620)은 펜(606) 내의 마이크로 대상물(116)에 영양분을 제공하고 마이크로 대상물(116)이 펜(606) 내에 유지되는 기간 동안 마이크로 대상물(116)로부터 불필요한 분비물의 유출을 허용할 수 있다. 따라서, 채널(604) 내의 흐름(620)은 펜(606)으로의 매체(114)의 공통 흐름을 구성할 수 있고, 이는 펜(506)과 유사하게, 마이크로 대상물(116)을 물리적으로 분리하고 격리할 수 있다.
펜(606)은 채널(604) 내의 흐름(620)에서의 제1 매체(122)가 임의의 펜(606) 내로 직접 흐르지 않도록 구성될 수 있지만, 펜(606)의 구조는 펜(606) 내의 개구(608)를 통한 흐름(620)으로부터의 제1 매체(122)의 펜(606) 내의 제2 매체(124)와의 확산 혼합을 허용한다. 예를 들어, 펜(606)은 (가상적인 것 대신에) 물리적일 수 있으며, 펜(606)의 개구(608)는 개구(608)의 어떠한 부분도 흐름(620) 내로 직접 대면하지 않는 한 임의의 방향으로 배향될 수 있다. 따라서, 펜(606)은 펜(606) 내로의 제1 매체(122)의 직접적인 흐름을 방지할 수 있다.
펜(606)은 도 6b에 도시된 바와 같은 물리적 구조체일 수 있다. 예를 들어, 마이크로 유체 구조체(600)는 도 5a 및 5b의 마이크로 유체 구조체(600)에 관하여 위에서 논의된 임의의 물질을 포함할 수 있다. 2개의 채널(604)과 12개의 펜(606)이 도 6b에 도시되지만, 마이크로 유체 구조체(602)는 2개 보다 더 많거나 더 적은 채널(604)과 12개보다 더 많거나 더 적은 펜(606)을 포함할 수 있다. 도시되지 않지만, 도 5b의 도어(512)와 유사한 가상 도어가 하나 이상의 펜(606)의 개구(608)에서 선택적으로 형성될 수 있다.
펜 구조체(612)를 포함하는 마이크로 유체 구조체(602)가 물리적인 것으로 도 6a 및 6b에 도시되지만, 구조체(602)의 전부 또는 부분은 이 대신에 가상적일 수 있으며, 따라서 내부 표면(120)에 관하여 위에서 논의된 바와 같이 베이스(502)의 표면(522)에서 DEP 전극을 활성화함으로써 형성될 수 있다. 예를 들어, 펜 구조체(612)의 전부 또는 일부는 물리적인 것 대신에 가상적일 수 있다.
도 7은 도시된 바와 같이 펜 구조체(712) 사이에 (흐름 경로(126)의 일례일 있는 수 있는) 채널(704)이 배치된다는 점을 제외하고는 도 6b와 유사하다. 아니면, 각각의 펜(706)은 각각의 펜(606)에 유사할 수 있다. 예를 들어, 각각의 펜(706)은 마이크로 대상물(116)이 배치되고 유지될 수 있는 인클로저(710)를 포함할 수 있다. 또한 도 7에 도시된 바와 같이, 각각의 펜(706)의 개구(708)는 채널(704) 내의 매체(114)와 유체 연통(예를 들어, 접촉)할 수 있다. 하나 이상의 마이크로 대상물(116)은 (위에서 논의된 바와 같이) 결정론적으로 선택되어, (공통 공간의 일례일 수 있는) 채널(704)로부터 개구(708)를 통해 펜(706)의 인클로저(710) 내로 이동될 수 있고, 마이크로 대상물(들)(116)은 소정의 기간 동안 유지될 수 있다. 그 후, 마이크로 대상물(들)(116)은 인클로저(710)로부터 개구(708)를 통해 채널(704) 내로 이동될 수 있다. 채널(704) 내의 매체(114)의 흐름(720)은 채널(704) 내에서 마이크로 대상물(116)을 이동시킬 수 있다. 이 대신에 또는 이에 더하여, 마이크로 대상물(116)은 DEP 힘, 원심력 및/또는 이와 유사한 것에 의해 이동될 수 있다.
또한, 펜(706)의 개구(708)가 채널(704)과 유체 연통하기 때문에, 채널 내의 매체(114)의 흐름(720)은 마이크로 대상물(116)이 펜(706) 내에 유지되는 기간 동안 펜(706) 내의 마이크로 대상물(116)에 영양분을 제공하고 마이크로 대상물(116)로부터 불필요한 분비물의 유출을 허용할 수 있다. 따라서, 채널(704) 내의 흐름(720)은 모든 펜(706)으로의 매체(114)의 공통 흐름을 구성할 수 있다.
펜(706)은 채널(704) 내의 흐름(720)에서의 제1 매체(122)가 임의의 펜(706) 내로 직접 흐르지 않도록 구성될 수 있지만, 펜(706)의 구조는 펜(706) 내의 개구(708)를 통한 채널(704) 내의 제1 매체(122)의 펜(706) 내의 제2 매체(124)와의 확산 혼합을 허용한다. 예를 들어, 펜(706)은 물리적일 수 있으며, 어떠한 펜(706)의 개구도 흐름(720) 내로 직접 대면하지 않도록 배향될 수 있다.
하나의 채널(704)과 12개의 펜(706)이 도 7에 도시되지만, 더 많거나 적게 있을 수 있다. 도시되지 않지만, 도 5b의 도어(512)와 유사한 가상 도어가 하나 이상의 펜(706)의 개구(708)에서 형성될 수 있다. 펜 구조체(712)가 도 7에 물리적인 것으로 도시되지만, 펜 구조체(702)의 전부 또는 일부는 이 대신에 가상적일 수 있고, 따라서, 내부 표면(120)에 관하여 위에서 논의된 바와 같이 베이스(502)의 표면(522)에서 DEP 전극을 활성화함으로써 형성될 수 있다.
도 5a 내지 7에 예시된 펜(506, 606, 706)(또는 본 명세서에 개시된 임의의 펜)의 형상 및 구성은 단지 예이며, 이러한 펜(506, 606, 706)(또는 본 명세서에 개시된 임의의 펜)은 다른 형상 및/또는 구성을 취할 수 있다. 예를 들어, 임의의 펜(506, 606, 706)(또는 본 명세서에 개시된 임의의 펜)은 정사각형이나 직사각형이 아닌 원형, 타원형, 삼각형 등일 수 있다. 다른 예로서, 임의의 펜(506, 606, 706)(또는 본 명세서에 개시된 임의의 펜)은 도 8a 내지 10에 예시된 펜(806, 826, 906, 926)로 대체될 수 있다.
도 8a에 도시된 바와 같이, 펜(806)은 인클로저(810)(예를 들어, 인클로저(510, 610, 710)에 대응)의 전체 폭보다 더 작은 개구(812)(예를 들어, 개구(506, 606, 706)에 대응)를 포함할 수 있다. 또한 도 8a에 도시된 바와 같이, 펜(806)은 하나 이상의 보조(secondary) 개구(814)(하나가 도시되지만 더 많이 있을 수 있다)를 포함할 수 있다. 개구(812)는 마이크로 대상물(116)(도 8a에는 미도시)보다 더 클 수 있고, 보조 개구(814)는 마이크로 대상물(116)보다 더 작을 수 있다. 보조 개구(814)는, 예를 들어, 매체(114)(도 8a에는 미도시)가 펜(806) 내로 또는 그 밖으로 흐르도록 할 수 있다. 예를 들어, 매체(114)는 개구(812)를 통해 펜(806) 내로 흐르고 보조 개구(814)를 통해 펜(806) 밖으로 흐를 수 있다. 또한 도 8a 에 도시된 바와 같이, 펜의 벽은 동일한 두께를 가질 필요는 없다.
도 8b에 도시된 바와 같이, 펜(826)은 인클로저(840)(예를 들어, 인클로저(510, 610, 710)에 대응) 내에서 내부 수용 공간(836)을 형성하도록 개구(832)(예를 들어, 개구(508, 608, 708, 812)에 대응)으로부터 연장하는 내부 벽(834)을 포함할 수 있다
도 9에 도시된 바와 같이, 펜(906)은 하나 이상의 추가 펜(916)(하나가 도시되지만 더 많이 있을 수 있다)을 포함할 수 있다. 예를 들어, 개구(922)와 인클로저(920)를 포함하는 하나 이상의 내부 펜(916)(하나가 도시되지만 더 많이 있을 수 있다)이 개구(912)를 포함할 수 있는 외부 펜(906)의 인클로저(910) 내부에 배치될 수 있다. 하나 이상의 마이크로 대상물(116)(도 9에는 미도시)가 각각의 내부 펜(916) 및 외부 펜(906)의 인클로저 내에 배치될 수 있다.
도 10에 도시된 바와 같이, 펜(926)(개구(932)와 인클로저(930)를 포함)은 내부 벽(934)에 의해 분리된 여러 유지 공간(936)(3개가 도시되지만 더 많거나 더 적게 있을 수 있다)을 포함할 수 있다. 하나 이상의 마이크로 대상물(116)(도 10에는 미도시)이 각각의 유지 공간(936) 내에 배치될 수 있다. 예를 들어, 상이한 종류의 마이크로 대상물(116)이 각각의 유지 공간(936) 내에 배치될 수 있다.
본 명세서에 개시된 임의의 펜은 도 8a 내지 10에 예시된 펜(806, 826, 906, 926)과 유사하거나 이의 임의의 특성을 가질 수 있다.
펜의 구성에 상관 없이, 마이크로 대상물(116)은 결정론적으로 선택되어 임의의 다양한 메커니즘에 의해 채널(504, 604, 704) 내의 흐름(520, 620, 720)으로부터 도 5a 내지 7에서의 펜(506, 606, 706)(도 8a 내지 10에 예시된 펜(506, 606, 706)의 변형례를 포함) 내로 이동될 수 있다. 도 11a 내지 12b는 도 2의 OET 장치가 그렇게 사용되는 예를 예시한다. 도 11a 내지 12b에서, 채널(1104)은 임의의 채널(504, 604, 704)일 수 있고; 펜(116)은 임의의 펜(506, 606, 706)일 수 있고; 매체(114)의 흐름(1120)은 도 5a 내지 7에서의 임의의 흐름(520, 620, 720)일 수 있다.
도 11a에 도시된 바와 같이, 마이크로 대상물(116)은 트랩(1108) 내에 마이크로 대상물(116)을 가둘 수 있는 마이크로 대상물(116)을 가두는 광 트랩(1108)(예를 들어, 광 트랩(304))을 형성함으로써 채널(1104) 내의 흐름(1120)에서 결정론적으로 선택될 수 있다. 그 다음, 도 11b에 도시된 바와 같이, 광 트랩(1108)은 채널(1104)로부터 펜(1106) 내로 이동될 수 있으며, 마이크로 대상물(116)은 광 트랩(1108)으로부터 방출(release)될 수 있다. 광 트랩(1108)은 유사할 수 있으며, 광 트랩(304, 412)이 위에서 논의된 바와 같이 내부 표면(120) 상에서 형성되어 이동되는 방식과 동일한 방식으로 도 2의 OET 장치에 의해 베이스(502)의 표면(522) 상에서 형성되어 이동될 수 있다.
도 12a에 도시된 바와 같이, 마이크로 대상물(116)은 채널(1104) 내의 마이크로 대상물(116)의 경로에서 가상 배리어(1208)를 형성함으로써 채널(1104) 내의 흐름(1120)에서 결정론적으로 선택될 수 있다. 도 12b에 예시된 바와 같이, 가상 배리어(1208)는 펜(1106) 내로 마이크로 대상물(116)을 편향시킬 수 있다. 가상 배리어(1208)는 위에서 대체로 논의된 바와 같이 도 2의 OET 장치를 이용하여 베이스(502)의 표면(522) 상에서 DEP 전극을 활성화함으로써 형성될 수 있다. 선택된 마이크로 대상물(116)이 펜(1106) 내로 편향되면, 가상 배리어(1208)는 채널(1104)로부터 제거될 수 있다.
위에서 언급된 바와 같이, 마이크로 대상물(116)은 소정의 기간 동안 본 명세서에 개시된 임의의 펜 내에 수용될 수 있고, 그 기간 후에 마이크로 대상물(116)이 펜으로부터 제거될 수 있다. 일부 실시예에서, 마이크로 대상물(116)은 도 11a 내지 12b에 예시된 임의의 방법으로 펜으로부터 제거될 수 있다.
예를 들어, 펜(1106) 내에서 마이크로 대상물(116)을 가두는 광 트랩(1108)이 형성될 수 있고, 광 트랩(1108)은 펜(1106) 밖으로 채널(1104) 내로 이동될 수 있고, 이는 도 11a 및 11b에 도시된 프로세스의 반대이다. 채널(1104) 내에 있다면, 광 트랩(1108)은 턴오프될 수 있어, 채널(1104) 내의 매체(114)의 흐름 내로 마이크로 대상물(116)을 방출한다.
다른 예로서, 도 12a 및 12b에 도시된 배리어(1208)와 유사한 가상 배리어가 채널(1104) 내의 매체(114)의 흐름(1120) 내로 펜(1106) 밖으로 마이크로 대상물(116)을 밀도록 펜(1106) 내에 형성된다. 전술한 것은 도 12a 및 12b에 도시된 프로세스의 반대이다.
또 다른 예로서, 본 명세서에 개시된 임의의 물리적 펜은 전술한 미국 특허 출원 제13/856,781호(대리인 도켓 No. BL1-US)에 개시된 배출(outputting) 메커니즘(800)과 유사하게 구성될 수 있다. 이러한 구성에서, 펜은 전술한 특허 출원에서의 압착(expression) 메커니즘(804)과 유사하게 구성될 수 있고, 전술한 특허에서의 타격(striking) 메커니즘(802)과 유사한 타격 메커니즘(미도시)이 펜으로부터 마이크로 대상물(116)을 압착하기 위하여 제공될 수 있다.
도 13a 및 13b는 베이스(502)와 마이크로 유체 구조체(1302)가 하우징(102)의 예이고, 챔버(1308)가 챔버(110)의 일례이고, 입구(1314)가 입구(104)의 일례이고, 출구(1316)가 출구(106)의 일례이고, 펜(1306)이 펜(112)의 일례인 도 1a 내지 1c의 장치(100)의 일례일 수 있는 마이크로 유체 장치(1300)를 도시한다. (도 1a 내지 1c와 비교하여)
도 13a 및 13b에 도시된 바와 같이, 장치(1300)는 (도 5a 및 5b에 관하여 위에서 설명된) 베이스(502) 상에 배치된 마이크로 유체 구조체(1302)를 포함할 수 있다. 도 13b에서 알 수 있는 바와 같이, 마이크로 유체 구조체(1302)와 베이스(502)는 매체(114)와 마이크로 대상물(116)을 위한 챔버(1308)를 정의할 수 있다. 마이크로 대상물(116)을 갖는 매체(114)는 입구(1314)를 통해 챔버(1308)로 투입될 수 있으며, 출구(1316)를 통해 챔버(1308)로부터 배출될 수 있다. 따라서, 매체(114)의 흐름(1320)은 입구(1314)로부터 출구(1316)로 챔버(1308) 내에 제공될 수 있다. 입구(1314)와 출구(1316)는 위에서 논의된 바와 같은 도 1a 내지 1c의 입구(104) 및 출구(106)와 동일하거나 유사할 수 있다. 채널(1304)은 매체(114)를 위한 공통 공간 및/또는 흐름 경로의 예이다.
또한 도 13b에 도시된 바와 같이, 기체 교환기(1310)와 펜(1306)의 어레이(1312) 및 채널(1304)이 입구(1314) 및 출구(1316) 사이의 챔버(1308) 내에 그리고 이에 따라 매체(114)의 흐름(1320) 내에 배치된다. 따라서, 매체(114)의 흐름(1320)은 입구(1314)로부터 기체 교환기(1310)를 통해, 펜 어레이(1312)의 채널(1304)을 통해, 그리고 출구(1316) 밖으로 통과할 수 있다. 이 대신에, 입구(1314)는 기체 교환기(1310)와 펜(1304) 사이에 위치되고 기체 교환기(1310)는 이에 따라 입구(1314)로부터 상류에 위치될 수 있다.
채널(1304)과 펜(1306)은 본 명세서에서 논의된 임의의 채널 및 펜과 유사할 수 있다. 예를 들어, 채널(1304)은 위에서 논의된 채널의 임의의 변형례를 포함하는 임의의 채널(504, 604, 704, 1104, 1204)과 유사할 수 있고, 펜(1306)은 위에서 논의된 펜의 임의의 변형례를 포함하는 임의의 펜(112, 302, 402, 506, 606, 706, 806, 906, 1106, 1206)과 유사할 수 있다.
펜(1306)의 개구는 채널(1304) 중 하나와 유체 연통(예를 들어, 접촉)할 수 있다. 마이크로 대상물(116)(도 13a 및 13b에는 미도시)가 매체(114)의 흐름(1320)으로 이동함에 따라, 마이크로 대상물(116)이 채널(1304)에서 선택되어 펜(1306) 내로 이동될 수 있다. 마이크로 대상물(116)은 채널(1304) 내에서 결정론적으로 선택되어 위에서 논의된 임의의 기술 또는 메커니즘을 이용하여(예를 들어, 광 트랩(304, 412, 1108)과 같은 광 트랩으로; 배리어(1208)와 유사한 가상 배리어로; 또는 유사한 것으로) 펜(1306) 내로 이동될 수 있다. 또한, 매체(114)의 흐름(1320)은 펜(1306) 내의 마이크로 대상물(116)로 영양분을 운반하고 그로부터의 불필요한 분비물의 유출을 제공하는 공통 흐름일 수 있고, 아니면 이는 서로로부터 마이크로 대상물(116)을 분리할 수 있다. 더하여, 펜(1306)의 각각은 채널(1304)에서의 흐름(1320) 내의 매체(예를 들어, 도 1b 및 1c에 도시된 제1 매체(122)가 임의의 펜(1306) 내로 직접 흐르지 않도록 구성될 수 있지만, 각각의 펜(130)의 구조는 위에서 대체로 논의된 바와 같이 채널(1304) 내의 흐름(1320)으로부터의 매체(114)와 펜(1306) 내의 매체(114)(예를 들어, 도 1b 및 1c에 도시된 제2 매체(124))의 확산 혼합을 허용할 수 있다.
도 13b에서의 펜 어레이(1312)의 구성은 단지 예이다. 도 14 및 15는 다른 구성의 예를 도시한다.
도 14에 도시된 바와 같이, 펜 어레이(1400)는 펜(1402)의 행(row)을 포함하며, 펜(1402)의 개구는 단일 채널(1404)과 유체 연통(예를 들어, 접촉)할 수 있다. 펜 어레이(1400)와 채널(1404)은 도 13b에서의 펜 어레이(1312) 및 채널(1304)을 대체할 수 있고, 도 13b에서의 매체(114)의 흐름(1320)은 채널(1404)을 통과할 수 있다.
또한, 도 15에서의 펜 어레이(1500)와 채널(1504)은 도 13b에서의 펜 어레이(1312)와 채널(1304)을 대체할 수 있다. 도 15에 도시된 바와 같이, 펜 어레이(1500)는 채널(1504c)과 직접 유체 연통하는 개구를 갖는 펜(1502)의 행을 포함할 수 있다. 복수의 제1 분기 채널(1504b)은 펜(1502)을 직접 지나 흐르는 채널(1504c)로 투입 채널(1504a)을 연결할 수 있다. 다른(제2) 분기 채널(1504d)이 채널(1504c)을 배출 채널(1504e)로 연결할 수 있다. 도 13b에서의 매체(114)의 흐름(1320)은, 분기 채널(1504b)을 통해 펜(1502)과 직접 유체 연통하는 채널(1504c)로, 다른 분기 채널(1504d)을 통해 제2 채널(1504e)로, 제1 채널(1504a) 내로 있을 수 있다.
도 14 및 15에서의 채널(1404, 1504)은 위에서 논의된 바와 같은 채널(1304)과 유사할 수 있다. 펜(1402, 1502)은 위에서 논의된 바와 같은 펜(1306)과 유사할 수 있다. 채널(1404, 1504)은 공통 공간 및/또는 흐름 경로의 예일 수 있다. 각각의 펜(1402, 1502)은 채널(1404, 1504)에서의 흐름 내의 매체(114)(예를 들어, 도 1b 및 1c에서의 제1 매체(122))가 펜(1402, 1502) 내로 직접 흐르지 않도록 구성될 수 있지만, 각각의 펜(1402, 1502)의 구조는 위에서 대체로 논의된 바와 같이 채널(1404, 1504) 내의 흐름으로부터의 매체와 펜(1402, 1502) 내의 매체(예를 들어, 도 1b 및 1c에서의 제2 매체(124))의 확산 혼합을 허용할 수 있다.
도 16은 펜에서 생체 마이크로 대상물을 처리하는 프로세스(1600)의 일례를 예시한다. 프로세스(1600)는 위에서 논의된 임의의 마이크로 유체 장치 또는 유사한 장치를 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 프로세스(1600)는 위에서 논의된 장치의 임의의 변형례를 포함하는 마이크로 유체 장치(100, 1300)를 이용하여 수행될 수 있다(예를 들어, 도 2 내지 12b, 14 및 15에 도시된 바와 같이).
도 16에서 도시된 바와 같이, 단계 1602에서, 프로세스(1600)는 생체 마이크로 대상물을 마이크로 유체 장치로 로딩한다. 예를 들어, 프로세스(1600)는 매체(114) 내의 마이크로 대상물(116)을 입구(104)를 통해 도 1a 내지 1c의 장치(100)의 챔버(110) 내로 도입할 수 있다. 다른 예로서, 프로세스(1600)는 입구(1314)를 통해 매체(114) 내의 마이크로 대상물(116)을 도 13a 및 13b의 장치(1300)의 챔버(1308) 내로 도입할 수 있다.
단계 1604에서, 프로세스는 단계 1602에서 로딩된 생체 마이크로 대상물의 개별적인 생체 마이크로 대상물을 선택할 수 있다. 예를 들어, 프로세스(1600)는 특정 특성을 갖는 매체(114) 내의 마이크로 대상물(116)의 전부보다 적은 마이크로 대상물(116)의 서브 세트를 선택할 수 있다. 마이크로 대상물(116)은, 예를 들어, 도 2의 촬상 장치(220)를 이용하여 모니터링될 수 있다. 단계 1604에서, 단계 1604가 복수의 펜의 각각에서 하나의 그리고 단지 하나의 마이크로 대상물(116)을 제공하도록, 특정의 원하는 특성을 갖는 하나의 마이크로 대상물(116)이 결정론적으로 선택되어 하나의 펜에 로딩될 수 있다. 이 대신에, 2 이상의 마이크로 대상물(116)이 펜 내로 로딩될 수 있다.
단계 1606에서, 프로세스(1600)는 단계 1604에서 선택된 마이크로 대상물(116)을 마이크로 유체 장치의 펜 내로 배치할 수 있다. 예를 들어, 단계 1606에서, 프로세스(1600)는 선택된 마이크로 대상물(116)을 위에서 논의된 임의의 기술을 이용하여 펜(112, 302, 402, 506, 606, 706, 806, 906, 1106, 1206, 1306, 1402, 1502) 내로 배치할 수 있다. 위에서 언급되고 도면을 통해 예시된 바와 같이, 전술한 펜은 마이크로 대상물(116)을 서로 물리적으로 분리할 수 있다. 즉, 각각의 펜은 펜 내의 마이크로 대상물(116) 또는 마이크로 대상물들(116)을 마이크로 유체 장치(100, 1300) 내의 모든 다른 마이크로 대상물(116)로부터 물리적으로 분리할 수 있다. 단계 1606에서 선택된 마이크로 대상물(116)을 펜 내에 배치한 후에, 프로세스(1600)는 소정의 기간 동안 마이크로 대상물(116)을 펜 내에 유지할 수 있다.
단계 1608에서, 프로세스(1600)는 액체 매체(114)의 흐름을 펜으로 제공할 수 있다. 단계 1608은 논의된 바와 같이 챔버(110, 1308) 또는 채널(504, 604, 704, 1104) 내의 임의의 흐름(314, 314, 520, 620, 720, 1120, 1320)을 제공함으로써 달성될 수 있다. 단계 1606에서, 개별 마이크로 대상물(116)이 물리적으로 분리된 펜 내에 배치됨으로써 서로 물리적으로 분리될 수 있지만, 단계 1608에서, 펜 내의 이러한 마이크로 대상물(116)이 매체(114)의 동일한 흐름을 제공받을 수 있다는 것이 주목된다. 위에서 언급된 바와 같이, 펜(112, 302, 402, 506, 606, 706, 806, 906, 1106, 1206, 1306, 1402, 1502)은, 흐름(314, 314, 520, 620, 720, 1120, 1320)으로부터의 매체(114)(예를 들어, 도 1b 및 1c에 도시된 제1 매체(122))와 펜 내부의 매체(114)(예를 들어, 도 1b 및 1c에 도시된 제2 매체(124))의 확산 혼합을 허용하면서, 펜(112, 302, 402, 506, 606, 706, 806, 906, 1106, 1206, 1306, 1402, 1502) 내로의 챔버(110, 1308) 또는 채널(504, 604, 704, 1104) 내의 흐름(314, 314, 520, 620, 720, 1120, 1320)으로부터 매체(114)(예를 들어, 도 1b 및 1c에 도시된 제1 매체(122))의 직접적인 흐름을 방지하도록 구성된다.
언급된 바와 같이, 단계 1606에서 펜 내로 배치된 마이크로 대상물(116)은 단계 1608이 마이크로 대상물(116)에 매체(114)의 흐름을 제공할 수 있는 동안인 기간 동안 펜 내에 유지될 수 있고, 이는 위에서 논의된 확산 혼합을 통해 펜 내의 마이크로 대상물(116)에 영양분을 제공할 수 있고 마이크로 대상물(116)로부터의 불필요한 분비물의 배출을 제공할 수 있다. 단계 1610에서, 프로세스(1600)는 펜 내의 마이크로 대상물(116)의 하나 이상의 생물학적 활동을 모니터링할 수 있다. 이러한 생물학적 활동의 예는 클론 생산, 소정의 생물학적 물질의 분비 또는 이와 유사한 것을 포함할 수 있다. 단계 1610에서의 모니터링은 기간 동안 연속이거나, 기간 동안 주기적이거나, 기간의 종료에 있거나 이와 유사할 수 있다. 단계 1610에서의 모니터링은 마이크로 대상물(116)의 생물학적 활동을 분석하기에 적합한 임의의 방법으로 수행될 수 있다. 예를 들어, 단계 1610에서의 모니터링은 펜 또는 이와 유사한 것의 내의 또는 그에 인접한 센서(미도시)로 도 2의 촬상 시스템(220)을 이용하여 수행될 수 있다.
단계 1612에서, 프로세스(1600)는 단계 1610에서 모니터링된 생물학적 활동 또는 상태와 관련된 미리 정해진 기준, 임계값 또는 조건을 만족하는 펜 내의 마이크로 대상물(116)을 선택할 수 있다. 단계 1612에서 선택된 마이크로 대상물(116)은 추가 처리 또는 사용을 위하여 펜으로부터 제거될 수 있다. 예를 들어, 선택된 마이크로 대상물(116)은 위에서 논의된 임의의 기술 또는 프로세스를 이용하여 펜으로부터 제거될 수 있다. 다른 예로서, 하나 이상의 마이크로 대상물(116)은 바늘형 흡인기(aspirator)(미도시)로 하우징(102)을 뚫고, 흡인기로 마이크로 대상물(116)을 제거함으로써 펜으로부터 제거될 수 있다. 특정의 제어된 개수의 마이크로 대상물(116)이, 예를 들어, 그 개수의 마이크로 대상물(116)을 선택하고 제거함으로써 또는 마이크로 대상물(116)이 생물학적 세포인 경우, 복제된 세포의 군집이 원하는 개수에 도달할 때 모든 세포를 제거함으로써, 제거될 수 있다.
단계 1614에서, 프로세스(1600)는, 단계 1610에서 모니터링된 생물학적 활동 또는 상태와 관련된 미리 정해진 기준, 임계값 또는 조건을 만족하지 않는 마이크로 대상물(116)인, 단계 1612에서 선택되지 않은 마이크로 대상물(116)을 폐기할 수 있다.
도 17은 본 발명의 일부 실시예에 따른 단일 부모 세포로부터 복제된 세포의 군집을 성장시키기 위한 예시적인 프로세스(1700)를 예시한다. 프로세스(1700)는 도 16의 프로세스(1600)의 일례일 수 있다. 예를 들어, 프로세스(1700)는 도 16의 단계 1602 및 1604가 수행된 후에 시작할 수 있다; 단계 1702 내지 1706은 단계 1606 및 1608 동안 수행될 수 있다; 단계 1708은 단계 1610의 일례일 수 있다; 단계 1710은 단계 1614의 일례일 수 있다; 그리고 단계 1712는 단계 1612의 일례일 수 있다.
예시 및 논의의 편의를 위하여, 프로세스(1700)는 도 3의 가상 펜(302)을 형성하고 조작하기 위하여 도 2의 OET 장치로 구성된 장치(100)로 수행되는 것으로서 아래에서 논의된다. 그러나, 프로세스(1700)는 펜이 가상 펜인 장치(100) 또는 장치(1300)의 다른 구성으로 수행될 수 있다.
도 17에서 도시된 바와 같이, 단계 1702에서, 프로세스(1700)는 펜 내의 세포를 처리할 수 있다. 이러한 처리는 2개의 세포를 하나의 세포로 융합하는 것, 생물학적 매개체(vector)를 세포 내로 주입함으로써 세포를 트랜스펙션시키는 것 등을 포함할 수 있다. 도 18a 내지 18c는 일례를 도시한다.
도 18a에 도시된 바와 같이, 2개의 상이한 종류의 마이크로 대상물(116, 1804)가 챔버(110)에서 매체(114) 내에 배치될 수 있다. 도 2의 OET 장치는 제1 세포 종류(116) 중 하나와 제2 세포 종류(1804) 중 하나를 선택하도록 광 트랩(1806, 1808)(예를 들어, 광 트랩(304)과 유사)을 생성할 수 있다. 그 다음, 광 트랩(1806, 1808)은 제1 세포 종류(116)와 제2 세포 종류가 도 18b에 도시된 바와 같이 접촉하도록 접촉하게 이동될 수 있다. 이러한 쌍을 이룬 세포(1810)는 그 다음, 도 18c에 도시된 바와 같이 융합된 세포(1812)를 형성하도록 쌍을 이룬 세포(1810)를 함께 융합하는 하나 이상의 처리(예를 들어, 융합 화학물(예를 들어, PEG(polyethylene glycol), 센다이 바이러스, 세포(116, 1804) 중 하나의 막을 뚫는 것, 전기장, 압력 등)을 흐름(314)에 포함)를 받을 수 있다. 즉, 각각의 융합된 세포(1812)는 함께 융합된 제1 세포 종류(116) 중 하나와 제2 세포 종류(1804) 중 하나를 포함할 수 있다. 광 트랩(1806, 1808)은 임의의 변형례를 포함하는 위에서 논의된 바와 같은 광 트랩(304, 412)과 유사하거나 그와 유사하게 형성되어 조작될 수 있다.
또한 도 18c에 도시된 바와 같이, 개별의 융합된 세포(1812)는 가상 펜(1814, 1816, 1818, 1820)에 배치될 수 있다. 4개의 펜(1814, 1816, 1818, 1820)이 도시되지만, 더 많거나 더 적게 있을 수 있다. 가상 펜(1814, 1816, 1818, 1820)은 위에서 논의된 바와 같이 도 3의 펜(302)과 동일하거나 유사할 수 있다.
이 대신에, 도 18a에서의 요소(1804)는 마이크로 대상물(116) 내로 트랜스펙션될 생물학적 매개체일 수 있다. 이러한 경우에, 도 18c에서의 각각의 세포(1812)는 매개체(1804)로 트랜스팩션된 마이크로 대상물(116) 중 하나일 수 있다.
또 다른 대체예로서, 도 18c에서의 세포(1812)는(융합된 세포이든지 트랜스펙션된 세포이든지 간에) 다른 장치에서 처리되어 그 다음 펜(1814, 1816, 1818, 1820) 내로 배치될 수 있다. 이러한 대체예에서, 단계 1702는 도 17의 프로세스에 포함되지 않는다. 여전히 다른 대체예에서, 세포(1812)는 융합되거나 트랜스펙션된 세포 대신에 단순한 세포일 수 있다.
도 17을 다시 참조하면, 단계 1704에서, 클론은 펜 내에서 세포(1812)로부터 각각의 펜(1814, 1816, 1818, 1820) 내에 성장될 수 있다. 이것은 챔버(114)를 통해 흐름(314) 내에서 성장 매체를 포함함으로써 용이하게 될 수 있다. 단계 1706에서, 펜(1814, 1816, 1818, 1820)은 각각의 펜에서 클론이 성장함에 따라 팽창될 수 있다. 도 19는 예를 도시한다. 도 19에 도시된 바와 같이, 각각의 펜(1814, 1816, 1818, 1820) 내의 세포(1812)의 개수가 증가함에 따라, 펜(1814', 1816', 1818', 1820')의 크기는 각각의 펜 내의 성장하는 클론 개체군을 수용하도록 팽창될 수 있다.
도 17의 단계 1708에서, 각각의 펜(1814, 1816, 1818, 1820)은 검사되고 펜 내의 클론 성장이 분석될 수 있다. 예를 들어, 클론으로 바인딩되는 형광 레벨(예를 들어, 시뮬레이션되거나 또는 그 외에서 형광 발광하는 생물학적 형광 화합물)이 챔버(110)를 통해 흐름(314) 내에 포함될 수 있다. 그 다음, 각각의 펜(1814, 1816, 1810, 1820)이 형광 발광하는 레벨은 각각의 펜 내에서 클론 성장을 판단하도록 분석될 수 있다.
단계 1710에서, 클론(1812)이 최소량 미만으로 성장하는(또는 아니면 원하지 않는) 펜(1814, 1816, 1818, 1820) 내의 클론은 폐기된다. 도 20은 일례를 도시한다. 도 20에서 예시된 예의 목적을 위하여, 단계 1710에서 도 19의 펜(1814' 1820') 내의 클론(1812)이 최소 임계량 미만으로 성장하여 폐기되는 것으로 판단되었다고 가정된다. 도 20에 도시된 바와 같이, 펜(1814', 1820')이 턴오프될 수 있어, 이러한 펜 내에서 클론(1812)을 자유롭게 한다. 펜(1814', 1820')은 간단히 도 2의 하우징(102) 내로 지향되는 광 패턴(216)으로부터 펜(1814', 1820')에 대응하는 광을 제거함으로써 턴오프될 수 있다. 펜(1814', 1820') 내에 있는 이제 자유롭게 된 클론(1812)은 챔버(110) 밖으로 버려져(예를 들어, 흐름(314)에 의해) 폐기될 수 있다.
도 17에 도시된 바와 같이, 단계 1704 내지 1710는 펜(1816', 1818') 내에서 클론(1812)을 계속 성장시키도록 반복될 수 있다. 이 대신에, 단계 1712에서, 펜(1814', 1820')으로부터의 개별 클론(1812)이 선택되어 새로운 펜 내에서 딸 클론으로서 배치될 수 있고, 단계 1704 내지 1710은 새로운 펜 내에서 느리게 성장하는 것을 성장시키고, 시험하고, 폐기하도록 반복될 수 있다. 도 21은 도 20에서 펜(1816', 1818')으로부터 개별 딸 클론(1812)이 선택되고 새로운 펜(2102) 내에 각각 배치되는 일례를 도시한다. 새로운 펜(2102)은, 펜(1814, 1816, 1818, 1820)이 위에서 논의된 바와 같이 형성되어 조작되는 방식과 동일한 방식으로 형성되고 조작될 수 있다. 개별 딸 클론(1812)이 선택되어 위에서 대체로 논의된 바와 같이 이동될 수 있다(예를 들어, 도 4의 광 트랩(304, 412)과 유사한 광 트랩으로).
도 22는 도 17의 프로세스(1700)의 변형례인 프로세스(2200)를 예시한다.
도 22에 도시된 바와 같이, 하나 이상의 세포가 펜 내에 유지되어 펜 내로 분비할 수 있다. 예를 들어, 도 18c에 도시된 바와 같이, 세포(1812)는 각각의 펜(1814, 1816, 1818, 1820) 내에 배치될 수 있다. 이 대신에, 각각의 펜(1814, 1816, 1818, 1820) 내에 2 이상의 세포(1812)가 있을 수 있다. 세포(1812)는 도 18a 내지 18c에 관하여 위에서 논의된 바와 같이 융합되거나 트랜스팩션된 세포일 수 있다. 이 대신에, 세포(1812)는 융합되거나 트랜스팩션된 세포 대신에 단순한 세포일 수 있다.
도 22의 단계 2204에서, 각각의 펜(1814, 1816, 1818, 1820)이 검사되고 펜 내의 세포(1812)의 생산성이 분석될 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 세포(1812)가 각각의 펜(1814, 1816, 1818, 1820)으로부터 제거되고, 제거된 세포(1812)의 분비 생산성을 판단하도록 관찰, 시험 등이 될 수 있다.
단계 2206에서, 세포(1812)가 임계 레벨 미만으로 분비하고 있는 펜(1814, 1816, 1818, 1820)이 폐기될 수 있다. 이것은 대체로 도 20에 도시되고 위에서 논의된 바와 같이 달성될 수 있다. 즉, 적게 생산하는 세포(1812)를 수용하는 펜(1814, 1816, 1818, 1820)은 턴오프되고, 적게 수행하는 세포(1812)가 대체로 위에서의 도 20에 대한 논의에 따라 제거될 수 있다.
도 22를 다시 참조하면, 단계 2202 내지 2206은 나머지 펜 내의 세포(1812)가 계속하여 분비하게 하고, 각각의 펜 내의 세포의 분비 생산성을 계속 시험하고, 적게 생산하는 펜 내의 세포(1812)를 계속하여 폐기하도록 반복될 수 있다. 이 대신에, 단계 2208에서, 개별의 많이 생산하는 세포(1812)가 선택되어 새로운 펜 내에 딸 세포로서 배치될 수 있고(예를 들어, 대체로 도 21에 도시된 예에 따라), 단계 2202 내지 2206은 새로운 펜 내에서 딸 세포게 분비하게 하고, 각각의 펜 내의 딸 세포의 분비 생산성을 시험하고, 적게 분비하는 펜 내의 딸 세포를 폐기하도록 반복될 수 있다.
본 발명의 특정의 실시예 및 적용례가 본 명세서에서 설명되었지만, 이러한 실시예와 적용례는 단지 예시적이며, 많은 변형례가 가능하다.

Claims (41)

  1. 마이크로 유체 장치 내의 유지 펜(holding pend)의 내부 공간에 개별 생체 마이크로 대상물(biological micro-object)을 능동적으로 배치하는 단계;
    기간 동안 제1 액체 매체의 흐름을 상기 펜에 제공하는 단계; 및
    상기 흐름을 제공하는 동안, 상기 유지 펜의 상기 내부 공간 내로의 상기 흐름으로부터의 상기 제1 매체의 직접적인 흐름을 방지하는 단계
    를 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 방지하는 단계는, 상기 흐름으로부터의 상기 제1 매체의, 상기 펜의 상기 내부 공간 내의 제2 매체와의 확산 혼합만을 실질적으로 허용하는 단계를 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 기간 동안 상기 펜 내의 상기 마이크로 대상물의 특성을 모니터링하는 단계를 더 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  4. 제3항에 있어서,
    상기 특성은 상기 펜 내의 상기 마이크로 대상물의 생물학적 활동인,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 생물학적 활동은 복제(cloning)를 포함하고,
    상기 모니터링하는 단계는, 상기 펜의 각각에서 상기 마이크로 대상물의 상기 복제를 모니터링하는 단계를 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  6. 제4항에 있어서,
    상기 생물학적 활동은 분비물의 분비를 포함하고,
    상기 모니터링하는 단계는, 상기 펜의 각각에서 상기 마이크로 대상물의 상기 분비를 모니터링하는 단계를 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  7. 제3항에 있어서,
    상기 특성은 상기 펜 내의 상기 마이크로 대상물의 생물학적 상태인,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 제1 매체는 상기 제2 매체와 상이한 종류의 매체인,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  9. 제1항에 있어서,
    상기 제1 매체는 상기 제2 매체와 동일한 종류의 매체인,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  10. 제1항에 있어서,
    상기 마이크로 유체 장치 내의 복수의 상기 마이크로 대상물로부터 미리 정해진 특성을 갖는 상기 마이크로 대상물의 서브 세트를 선택하는 단계를 더 포함하고,
    상기 능동적으로 배치하는 단계는, 상기 펜 내의 상기 마이크로 대상물의 선택된 상기 서브 세트만을 배치하는 단계를 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  11. 제10항에 있어서,
    복수의 상기 마이크로 대상물은 상기 마이크로 유체 장치 내의 공통 위치에 있고,
    상기 선택하는 단계는 상기 공통 위치에서 선택된 상기 서브 세트 내의 상기 마이크로 대상물의 각각의 마이크로 대상물을 선택하는 단계를 포함하고,
    상기 능동적으로 배치하는 단계는, 상기 공통 위치로부터 상기 펜 중의 하나 내로 선택된 상기 서브 세트 내의 상기 마이크로 대상물의 각각의 마이크로 대상물을 개별적으로 이동시키는 단계를 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  12. 제1항에 있어서,
    상기 능동적으로 배치하는 단계는, 상기 펜의 각각에서 개별의 상기 마이크로 대상물 중 하나 및 단지 하나만을 배치하는 단계를 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  13. 제1항에 있어서,
    상기 능동적으로 배치하는 단계는, 개별의 상기 마이크로 대상물에 DEP(dielectrophoresis) 힘을 형성하는 DEP 전극을 활성화하는 단계를 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 DEP 전극을 활성화하는 단계는, 광전자 핀셋(optoelectronic tweezer) 장치로 상기 DEP 전극을 활성화하는 단계를 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  15. 제1항에 있어서,
    상기 제공하는 단계는, 상기 펜 내의 개구에 의해 상기 제1 매체를 흘리는 단계를 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  16. 제1항에 있어서,
    상기 기간 동안 상기 펜 내의 개별의 상기 마이크로 대상물을 유지하는 단계를 더 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  17. 제1항에 있어서,
    상기 배치하는 단계는, 상기 펜 중 하나의 펜에 복수의 상이한 유지 공간의 각각에 복수의 상이한 종류의 상기 마이크로 대상물의 각각을 배치하는 단계를 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  18. 베이스 상에 배치되고, 제1 액체 매체를 위한 흐름 경로를 포함하는 하우징; 및
    상기 하우징 내에 배치된 유지 펜
    을 포함하고,
    상기 펜의 각각은 내부 공간을 둘러싸는 인클로저를 포함하고, 상기 인클로저는 제2 액체 매체에 현탁된 생체 마이크로 대상물을 유지하고 상기 내부 공간 내의 상기 제2 매체 내로의 상기 제1 매체의 직접적인 흐름을 방지하도록 구성되는,
    마이크로 유체 장치.
  19. 제18항에 있어서,
    각각의 상기 펜은, 상기 흐름 경로에 인접하게 배치되고, 상기 흐름 경로로부터의 상기 제1 매체의 상기 내부 공간 내에 제2 매체와의 확산 혼합만을 실질적으로 허용하도록 구성되는 상기 인클로저 내의 개구를 포함하는
    마이크로 유체 장치.
  20. 제18항에 있어서,
    상기 매체가 배치되는 상기 베이스의 표면에서 DEP(dielectrophoresis) 전극을 선택적으로 활성화하고 비활성화하는 DEP(dielectrophoresis) 장치를 더 포함하는,
    마이크로 유체 장치.
  21. 제18항에 있어서,
    상기 펜은 상기 펜의 상기 개구가 상기 흐름 경로에 바로 인접하도록 상기 하우징 내에 배치되는,
    마이크로 유체 장치.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 흐름 경로는 상기 하우징 내에 유체 채널을 포함하고,
    상기 펜의 상기 개구는 상기 유체 채널에 직접 연결되는,
    마이크로 유체 장치.
  23. 제18항에 있어서,
    상기 펜 중 하나는 상기 개구로부터 상기 인클로저 내로 연장하는 내부 벽을 포함하는,
    마이크로 유체 장치.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 내부 벽은 상기 펜의 상기 개구와, 상기 펜의 상기 인클로저 내의 내부 수용 공간 사이에 배리어(barrier)를 포함하는,
    마이크로 유체 장치.
  25. 제18항에 있어서,
    인클로저와 개구를 포함하는 내부 펜을 더 포함하고, 상기 내부 펜은 상기 펜 중 하나의 상기 인클로저 내부에 배치되는,
    마이크로 유체 장치.
  26. 제18항에 있어서,
    상기 펜 중 하나는 상기 펜 중 상기 하나의 상기 인클로저 내부에 배치된 내부 벽에 의해 분리되는 유지 공간을 포함하고,
    상기 유지 공간은 상기 마이크로 대상물 중 하나를 유지하도록 구성되는,
    마이크로 유체 장치.
  27. 제18항에 있어서,
    상기 펜의 임의의 상기 개구에서 DEP(dielectrophoresis) 도어(door)를 선택적으로 형성하고 제거하는 수단을 더 포함하는,
    마이크로 유체 장치.
  28. 제18항에 있어서,
    상기 흐름 경로로의, 상기 하우징 내로의 입구, 및
    상기 흐름 경로로부터의, 상기 하우징으로부터의 출구
    를 더 포함하는,
    마이크로 유체 장치.
  29. 제28항에 있어서,
    상기 펜은 상기 입구 및 상기 출구 사이의 상기 흐름 경로 내에 배치되는,
    마이크로 유체 장치.
  30. 제29항에 있어서,
    상기 입구 및 상기 펜 사이의 상기 흐름 경로 내에 배치되는 기체 교환기를 더 포함하는,
    마이크로 유체 장치.
  31. 제18항에 있어서,
    상기 하우징 내에 배치되는 기체 교환기를 더 포함하는,
    마이크로 유체 장치.
  32. 제18항에 있어서,
    상기 펜 내의 상기 마이크로 대상물의 생물학적 활동을 모니터링하는 수단을 더 포함하는,
    마이크로 유체 장치.
  33. 가상 유지 펜 형태의 광 패턴을 마이크로 유체 장치 내로 지향시키고 이에 의해 DEP(dielectrophoresis) 전극을 활성화시켜 마이크로 유체 장치 내에 상기 유지 펜을 형성하는 단계;
    상기 유지 펜 내로 개별 생체 마이크로 대상물을 배치하는 단계로서, 상기 유지 펜 중 각각의 하나는, 상기 유지 펜 중 상기 하나 내의 임의의 하나 이상의 상기 개별 마이크로 대상물을 상기 유지 펜 중 상기 하나의 외부의 모든 상기 마이크로 대상물로부터 분리하는 단계; 및
    기간 동안 액체 매체의 공통 흐름을 상기 유지 펜 내의 상기 마이크로 대상물에 제공하는 단계
    를 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 공통 흐름의 상기 액체 매체는 상기 유지 펜 내부의 액체 매체와 상이한 매체인,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  35. 제33항에 있어서,
    상기 기간 동안, 상기 유지 펜 내의 상기 개별 마이크로 대상물의 특성를 모니터링하는 단계를 더 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 특성은 상기 유지 펜 내의 상기 개별 마이크로 대상물의 생물학적 활동인,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 생물학적 활동은 복제(cloning)를 포함하고,
    상기 모니터링하는 단계는, 상기 유지 펜의 각각에서 상기 개별 마이크로 대상물의 상기 복제를 모니터링하는 단계를 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  38. 제36항에 있어서,
    상기 생물학적 활동은 분비물의 분비를 포함하고,
    상기 모니터링하는 단계는, 상기 유지 펜의 각각에서 상기 개별 마이크로 대상물의 상기 분비를 모니터링하는 단계를 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  39. 제35항에 있어서,
    상기 특성은 상기 펜 내의 상기 개별 마이크로 대상물의 생물학적 상태인,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  40. 제35항에 있어서,
    상기 유지 펜 중 대응하는 유지 펜으로부터 모니터링된 특성이 미리 정해진 기준을 만족하는 상기 마이크로 대상물 중 하나를 제거하는 단계를 더 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
  41. 제33항에 있어서,
    상기 기간 동안 상기 펜 내의 상기 개별 마이크로 대상물을 유지하는 단계를 더 포함하는,
    생체 마이크로 대상물 처리 방법.
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