KR20140137453A - 합성 리포솜 폐 계면활성제의 동결건조 - Google Patents
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Abstract
증가된 비표면적 및 다공도를 갖는 동결건조된 폐 계면활성제가 기재된다. 상기 동결건조된 폐 계면활성제를 제조하는 방법이 또한 기재된다.
Description
발명의 배경
1. 발명의 분야
본 발명은 고체 합성 폐 계면활성제 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.
2. 관련 기술의 설명
폐 계면활성제(pulmonary surfactant) ("폐 계면활성제(lung surfactant)"로도 지칭됨)는 폐포의 공기-물 계면에서 단층 형성을 촉진하고, 표면 장력을 감소시키는 것에 의해 날숨 동안 폐포의 허탈을 방지하는, 지질 및 단백질의 복합 혼합물이다. 폐 계면활성제는 성숙 포유동물 폐의 폐포 상피의 안감이 된다. 천연 폐 계면활성제는 "지단백질 복합체"로서 기재되었는데, 폐의 공기-액체 계면에서 표면 장력을 감소시키도록 상호작용하는 인지질 및 아포단백질(apoprotein) 둘 모두를 함유하기 때문이다. 4개의 단백질, 즉 SP-A, SP-B, SP-C, 및 SP-D가 폐 계면활성제와 회합하는 것으로 발견되었다. 특히, SP-B가 폐 계면활성제의 생물물리학적 작용에 필수적인 것으로 보인다. 환자의 폐에 폐 계면활성제를 투여하는 것은 다양한 호흡기 장애의 치료를 위한 승인된 요법이다.
약리학적 관점에서, 치료에 사용하기 위한 최적의 외인성 폐 계면활성제가 실험실에서 완전하게 합성될 것이다. 이와 관련하여, 유용한 것으로 확인된 SP-B의 한 모방체는 아미노산 21개의 양이온성 폴리펩티드인 KL4이다.
의학 용도를 위해 상업적인 규모로 폐 계면활성제를 제조하는 한가지 방법은 박막 증발기 (TFE) 단위 조작을 활용하는 공정에 의한 것이다. KL4 폐 계면활성제의 제조에 적용될 때의 이러한 공정은 하기의 단계들로 이루어진다: 1) 4개의 주요 제제 성분인 디팔미토일 포스파티딜콜린 (DPPC), 팔미토일올레오일 포스파티딜글리세롤 (POPG) 및 팔미트산 (PA) 및 KL4를 에탄올에 용해시키는 단계; 2) TFE를 사용하여 에탄올을 제거하는 단계; 및 3) 최종 분산액을 바이알(vial) 내로 분배하는 단계. TFE 단위 조작 자체가 복잡하고, 규모 조정 한계가 있다. 구체적으로, 1 ft2 TFE로 40-리터 배치(batch)가 제조되고, 이용가능한 최대 필적 단위는 10 ft2 TFE이다. 이는 배치 크기를 제한하고, 추가적인 적응증들이 KL4 계면활성제에 대해 승인되어 점점 증가하는 양의 계면활성제를 요구하고 있기 때문에 이는 바람직하지 않다. 또한, 이러한 공정은 무균 조건 하에 수행되고, 이는 비용, 일정 융통성 및 생성물의 복잡성에 상당히 기여한다.
TFE를 사용하는 것의 비용 및 복잡성에 더하여, 조성물이 액체 상태로 보관되는 것으로 인해 추가적인 복잡한 문제가 존재한다. 조성물의 폴리펩티드 및 지질 성분에 분해가 적용되기 때문에, 임의의 분해를 지연시키고 장기 안정성을 달성하기 위해 용액이 계속 냉장되어야 한다.
동결건조(lyophilization) 또는 동결-건조(freeze-drying)는 고체 제약 제제의 제조에서 중요한 공정이다. 고체 제제는 액체 제제보다 안정성이 더 길고, 운송 및 보관이 더 용이하다. 동결건조 공정 동안, 온도를 30℃ 초과로 상승시키지 않으면서 제약 제제가 2％ 이하의 잔류 수분 함량으로 건조될 수 있다. 따라서, 이러한 공정은 예를 들어 분무 건조와 같은 고온 공정보다 제제의 열 분해를 덜 야기할 것이다.
동결건조 공정은 액체 제제를 동결시키는 단계 및 이와 회합된 용매를 중간의 액체 상을 통과하지 않으면서 고체 상으로부터 증기 상으로 직접적으로 승화시키는 것에 의해 제거하는 단계를 수반한다. 일반적으로, 동결건조 공정은 동결 단계, 1차 건조 및 2차 건조의 3가지 단계로 이루어진다.
동결은 물질을 0℃ 이하의 소정의 온도로 냉각하는 것에 의한 출발 액체의 고체화 공정이다. 1차 건조는 동결 동안 확립된 구조를 보유하기 위해 물질을 역치 온도 미만으로 유지시키면서 대부분의 동결 용매의 승화가 제거되는 동결건조 사이클의 일부분이다. 2차 건조는 잔류 수분의 일부가 탈착되는 공정이고, 일반적으로 25℃ 이상의 온도에서 수행된다. 각각의 이러한 3가지 단계와 관련된 임계 공정 파라미터는 보관 온도, 챔버 압력 및 시간이다.
수십년에 걸쳐 동결건조 공정이 계속 진화된다. 이러한 분야에서 발달된 충분한 지식에도 불구하고, 기계적으로 안정적인 구조의 균일하게 분포된 케이크를 합리적인 비용 및 시간으로 상업적인 규모로 제조하는 것의 난제가 남아 있다.
본스타인(Bornstein)의 미국 특허 번호 5,952,303은 인지질, 팔미트산 및 펩티드의 조합물의 수성 현탁액을 동결건조시키는 것에 의해 수득된 동결건조된 합성 폐 계면활성제를 기술한다.
존슨(Johnson)의 미국 특허 번호 7,582,312는 20％ 이상의 유기 용매를 함유하는 용매 시스템 내의 인지질, 팔미트산 및 펩티드의 액체 제제를 동결건조시키는 것에 의해 동결건조된 합성 폐 계면활성제를 제조하는 방법을 기술한다.
5％ 이상 내지 20％ 미만 범위의 유기 용매를 함유하는 액체 합성 폐 계면활성제의 동결건조를 위해 상기 특허들에 기재된 동결건조 방법을 사용하면, 상업적인 유통에 허용되지 않는 부서지기 쉽고 붕괴된 물질이 산출되었다. 기존에 기재된 동결건조 사이클을 사용하여 합성 폐 계면활성제를 제조하는 것은 물질이 바이알의 바닥에서 떠오르는 것 ("부양")을 초래하였고, 이는 감소된 열 전달, 균일하지 않은 열 분포를 초래할 것이고, 품질 속성, 예컨대 물리적 형상 및 잔류 수분이 변하는 생성물을 산출할 것이다.
따라서, 폐 계면활성제 조성물의 개선된 제조 방법 및 개선된 폐 계면활성제 조성물이 요구된다. 본 발명은 동결건조 공정에서 생물학적 활성을 손상시키지 않으면서 화학적 및 기계적으로 안정적인 건조 합성 폐 계면활성제를 제조하는 문제에 대한 해법을 제시한다.
본원에서 인용된 모든 참고문헌은 그 전문이 본원에 참조로 포함된다.
발명의 간단한 개요
본 발명의 한 측면은 방법 동안의 케이크 부양이 감소 또는 제거된 동결건조된 합성 폐 계면활성제를 제조하는 방법을 특징으로 한다. 이러한 방법은, 예비-동결건조 혼합물의 총 부피의 3％ (v/v) 내지 20％ (v/v) 미만 범위의 유기 용매를 함유하고 나머지는 물 및/또는 완충제인 용매에 분산된 하나 이상의 인지질 및 합성 펩티드를 포함하는 예비-동결건조 혼합물을 동결건조 챔버에 제공하는 단계이며, 여기서 예비-동결건조 혼합물은 용기에 충전되어 있고, 합성 펩티드는 10개 이상의 아미노산 잔기를 가지며 하기 화학식으로 표시되는 것인 단계:
(ZaUb)cZd
(상기 식에서, Z는 친수성 아미노산 잔기를 나타내고, U는 소수성 아미노산 잔기를 나타내며, 각각의 Z는 독립적으로 R, D, E 또는 K이고, 각각의 U는 독립적으로 V, I, L, C, Y 또는 F이고, a는 평균값이 약 1 내지 약 5인 정수이고, b는 평균값이 약 3 내지 약 20인 정수이고, c는 약 1 내지 약 10의 정수이고, d는 약 1 내지 약 3의 정수임); 동결 단계에서 예비-동결건조 혼합물의 냉각 및 고체화가 시작되도록 동결건조 챔버 내부의 온도를 낮추는 단계; 및 1차 건조 단계를 수행하기 전에 어닐링(annealing) 단계를 수행함으로써 동결건조된 합성 폐 계면활성제에서의 케이크 부양을 감소시키거나 제거하는 단계를 포함한다.
한 실시양태에서, 이러한 방법은 동결건조 챔버 내부의 온도를 낮추는 과정으로 동결 단계를 수행하며, 여기서 예비-동결건조 혼합물은 0.1 내지 1.0℃/분의 속도로 -45℃ 미만의 제1 온도로 냉각되고, 예비-동결건조 혼합물을 용매의 76％ 이상이 고체화되기에 충분한 시간의 제1 기간 동안 제1 온도에서 유지시켜 제1 고체화 혼합물을 형성시키는 단계; 어닐링 단계를 수행함으로써 제1 고체화 혼합물의 케이크 부양을 감소시키거나 제거하는 단계이며, 여기서 제1 고체화 혼합물은 (i) 제1 고체화 혼합물의 부양을 감소시키거나 제거하도록 선택된 제2 온도로 가열되고, (ii) 제1 고체화 혼합물의 부양을 감소시키거나 제거하는데 충분한 시간의 제2 기간 동안 제2 온도에서 유지되며, (iii) 0.1 내지 1.0℃/분의 속도로 -45℃ 미만의 제3 온도로 냉각되어 제2 고체화 혼합물이 형성되고, 제2 고체화 혼합물은 제2 고체화 혼합물로부터의 비동결 유기 용매의 분리를 촉진하는데 충분한 시간의 제3 기간 동안 제3 온도에서 유지됨으로써 용기와 제2 고체화 혼합물 사이의 계면으로의 비동결 유기 용매의 이동이 달성되는 것인 단계; 30 mT 이상의 감압에서 1차 건조 단계를 수행하는 단계이며, 여기서 제2 고체화 혼합물은 유기 용매의 5％ 이상을 제거하는데 충분한 시간의 제4 기간 동안 제4 온도에서 유지된 후, 이어서 제2 고체화 혼합물이 용기에서 부양하지 않게 하고 어닐링 단계 동안 확립된 구조를 보유하는데 충분한 제4 온도로 가열되고, 용매의 70％ 이상을 제거하는데 충분한 시간의 제5 기간 동안 제4 온도에서 추가로 유지됨으로써 제3 고체화 혼합물이 형성되는 것인 단계; 및 잔류 용매 함량이 2％ 이하인 동결건조된 합성 폐 계면활성제를 제조하는데 충분한 시간의 제6 기간 동안 감압에서 2차 건조 단계를 수행하는 단계를 추가로 포함한다.
이러한 방법의 특정 실시양태에서, 용기의 부피 대비 용기 내의 예비-동결건조 혼합물의 부피의 비는 약 28％ 내지 약 68％이다.
이러한 방법의 특정 실시양태에서, 용기의 직경 대비 용기 내의 예비-동결건조 혼합물의 높이의 비는 약 0.3 내지 약 0.8이다.
특정 실시양태에서, 이러한 방법은 유기 용매가 약 3％ 내지 약 15％의 범위인 예비-동결건조 혼합물을 제공하는 단계를 포함한다. 더욱 특히, 유기 용매는 약 5％ 내지 약 10％의 범위이다. 더욱 더 특히, 유기 용매는 약 7％ 내지 약 10％의 범위이다.
방법에 대한 상기 기재된 임의의 변형은, (1) 예비-동결건조 혼합물이 0.1 내지 1.0℃/분의 속도로 -50℃ ± 5℃의 제1 온도로 냉각되도록 동결 단계를 수행하는 단계; (2) 제1 고체화 혼합물이 (i) 0.1 내지 1.0℃/분의 속도로 -22℃ ± 5℃의 제2 온도로 가열되고, (ii) 4 내지 8시간의 제2 기간 동안 제2 온도에서 유지되고, (iii) 0.1 내지 1.0℃/분의 속도로 -50℃ ± 5℃의 제3 온도로 냉각되고; (iv) 약 3 내지 8시간의 제3 기간 동안 제3 온도에서 유지되도록 어닐링 단계를 수행하는 단계; 및 (3) 약 30 mT 내지 약 200 mT의 범위로부터 선택된 압력 및 -50℃ ± 5℃로부터 증가된 약 -25℃ 내지 0℃의 범위로부터 선택된 1차 건조 온도에서 1차 건조 단계를 수행하고, 1차 건조에서 10시간 이상 동안 추가로 유지시키는 단계에 의해 실행될 수 있다.
상기에 요약된 방법 중 특정 실시양태에서, 약 30 mT 내지 약 200 mT의 범위로부터 선택된 압력 및 46℃ ± 5℃ 이하의 온도에서 2차 건조 단계가 수행된다.
상기 방법의 다양한 실시양태에서, 예비-동결건조 혼합물은 서열 1의 펩티드 (KL4 폴리펩티드), 디팔미토일 포스파티딜콜린 (DPPC), 팔미토일올레오일 포스파티딜글리세롤 (POPG) 및 팔미트산을 포함하고, 비표면적이 2.2 ㎡/g 이상인 동결건조된 합성 폐 계면활성제가 방법에서 제조된다. 특정 실시양태에서, 비표면적은 약 3.7 ㎡/g 내지 약 2.2 ㎡/g의 범위이다. 특정 실시양태에서, 동결건조된 합성 폐 계면활성제의 다공도는 동결건조된 합성 폐 계면활성제의 총 면적의 40 부피％를 초과한다.
본 발명의 또 다른 측면은 하나 이상의 인지질, 및 10개 이상의 아미노산 잔기를 가지며 하기 화학식으로 표시되는 합성 폴리펩티드를 포함하고, 비표면적이 2.7 ㎡/g 이상인 동결건조된 합성 폐 계면활성제 조성물을 특징으로 한다:
(ZaUb)cZd
(상기 식에서, Z는 친수성 아미노산 잔기를 나타내고, U는 소수성 아미노산 잔기를 나타내며, 각각의 Z는 독립적으로 R, D, E 또는 K이고, 각각의 U는 독립적으로 V, I, L, C, Y 또는 F이고, a는 평균값이 약 1 내지 약 5인 정수이고, b는 평균값이 약 3 내지 약 20인 정수이고, c는 약 1 내지 약 10의 정수이고, d는 약 1 내지 약 3의 정수임).
특정 실시양태에서, 동결건조된 합성 폐 계면활성제는 비표면적이 약 3.7 ㎡/g 내지 약 2.7 ㎡/g의 범위이다.
특정 실시양태에서, 동결건조된 합성 폐 계면활성제는 다공도가 동결건조된 합성 폐 계면활성제의 총 면적의 40 부피％를 초과한다.
특정 실시양태에서, 동결건조된 합성 폐 계면활성제는 서열 1의 펩티드 (KL4 폴리펩티드), 디팔미토일 포스파티딜콜린 (DPPC), 팔미토일올레오일 포스파티딜글리세롤 (POPG) 및 팔미트산을 포함한다.
여러 도면의 간단한 설명
도 1은 역전 시 이동한 동결건조된 물질을 함유하는 바이알의 개수 (흑색 막대로 제시됨) 및 역전 시 이동하지 않은 동결건조된 물질을 함유하는 바이알의 개수 (음영 막대로 제시됨)로서 역전 시의 바이알 내의 동결건조된 물질의 이동 또는 이동 결여를 나타내는 막대 그래프이다 (실시예 5 참조).
도 2는 동결건조 공정 동안의 물질의 부양을 나타내는 그래프이다 (실시예 5 참조).
도 3A 및 3B는 30 ㎖ 바이알에서 제조된 본 발명의 동결건조된 폐 계면활성제의, 각각 표면 A 및 표면 B에서의 ×20 배율의 주사 전자 현미경 (SEM) 영상이다.
도 4A 및 4B는 실시예 3에 기재된 바와 같이 30 ㎖ 바이알에서 본스타인 리오 사이클(Bornstein Lyo Cycle)에 의해 제조된 동결건조된 폐 계면활성제 제제 II의, 각각 표면 A 및 표면 B에서의 ×20 배율의 SEM 영상이다.
도 5A 및 5B는 30 ㎖ 바이알에서 제조된 본 발명의 동결건조된 폐 계면활성제 제제의, 각각 표면 A 및 표면 B에서의 ×100 배율의 SEM 영상이다.
도 6A 및 6B는 실시예 3에 기재된 바와 같이 30 ㎖ 바이알에서 본스타인 리오 사이클에 의해 제조된 동결건조된 폐 계면활성제 제제 II의, 각각 표면 A 및 표면 B에서의 ×100 배율의 SEM 영상이다.
도 1은 역전 시 이동한 동결건조된 물질을 함유하는 바이알의 개수 (흑색 막대로 제시됨) 및 역전 시 이동하지 않은 동결건조된 물질을 함유하는 바이알의 개수 (음영 막대로 제시됨)로서 역전 시의 바이알 내의 동결건조된 물질의 이동 또는 이동 결여를 나타내는 막대 그래프이다 (실시예 5 참조).
도 2는 동결건조 공정 동안의 물질의 부양을 나타내는 그래프이다 (실시예 5 참조).
도 3A 및 3B는 30 ㎖ 바이알에서 제조된 본 발명의 동결건조된 폐 계면활성제의, 각각 표면 A 및 표면 B에서의 ×20 배율의 주사 전자 현미경 (SEM) 영상이다.
도 4A 및 4B는 실시예 3에 기재된 바와 같이 30 ㎖ 바이알에서 본스타인 리오 사이클(Bornstein Lyo Cycle)에 의해 제조된 동결건조된 폐 계면활성제 제제 II의, 각각 표면 A 및 표면 B에서의 ×20 배율의 SEM 영상이다.
도 5A 및 5B는 30 ㎖ 바이알에서 제조된 본 발명의 동결건조된 폐 계면활성제 제제의, 각각 표면 A 및 표면 B에서의 ×100 배율의 SEM 영상이다.
도 6A 및 6B는 실시예 3에 기재된 바와 같이 30 ㎖ 바이알에서 본스타인 리오 사이클에 의해 제조된 동결건조된 폐 계면활성제 제제 II의, 각각 표면 A 및 표면 B에서의 ×100 배율의 SEM 영상이다.
발명의 바람직한 실시양태의 상세한 설명
균일하게 분포된 고체가 공기에 의한 배송 및 취급을 견딜 수 있는 기계적으로 안정적인 강직한 대형으로 배열되어 있는 건식 합성 폐 계면활성제가 개선된 동결건조 사이클에 의해 제조될 수 있다는 것이 발견되었다.
동결건조된 제약 제제는 상업적인 배포에 적절하도록 구조 및 질감 면에서 균일한 외관 및 양호한 물리적 강도 (예를 들어, 배송 및 취급을 견딜 수 있음)를 지니는 것으로 예상된다. 균일한 외관은 약물 활성, 외관의 제약적 우아함, 잔류 수분 및 재구성 시간 면에서의 개선된 안정성 및 더 적은 가변성에 연관되었다.
유기 용매가 비동결 액체로서 포획되고, 얼음과 같은 다른 동결된 액체와 비교하여 상이한 속도로 증발되며, 따라서 용매 조성에서의 변동을 생성시켜 공정 제어 상실, 챔버 압력의 임계 공정 파라미터를 유지하는 것에서의 어려움, 뿐만 아니라 건조된 생성물에서 잔류 용매의 존재를 제어하는 것에서의 어려움에 이르기 때문에, 리포솜 조성물 및 유기 용매의 현탁액을 함유하는 제약 제제를 동결건조시키는 것은 복잡한 과업이다.
미국 특허 번호 5,952,303 및 7,582,312에 기재된 동결건조 사이클을 사용하여 3％ 내지 20％의 범위의 유기 용매를 함유하는 예비-동결건조 혼합물로부터 건식 합성 폐 계면활성제를 제조하려는 시도는 상업적으로 허용되는 생성물을 제공하지 못했다. 생성된 생성물에 동결건조 바이알의 표면을 따라 균일하지 않게 분포된 고체가 있었다; 이러한 고체는 공정 동안 바이알 내에서 부양된 것으로 보였고, 붕괴된 분말성 표면이 있었다.
구조 및 질감 면에서 균일한 외관 및 양호한 물리적 강도를 지니는 원하는 생성물 (예를 들어, 형상을 유지할 수 있고 자신이 동결건조되어 있는 바이알의 역전 시 원위치에 남아 있을 수 있는 동결건조된 생성물)이 보관 온도, 압력 및 시간의 일상적인 변형으로 산출되지 않았다. 본 발명의 동결건조 방법을 개발하는 것에서의 최초의 단계는 특정 구성성분에 고유한 물질 및 제제 내에 함유된 이러한 구성성분들의 비 (대부분의 무정형 부형제는 유기 용매 및 완충제 내의 염을 또한 함유함)에 관련된 열분석 데이터를 확인하는 것이었다. 이러한 열 분석은 동결 건조 현미경 (FDM), 전기 저항 (ER) 및 저온 시차 주사 열량측정법 (LT-DSC) 측정을 수행함으로써 시행되었다. 열 분석은 동결 단계 동안 확립된 구조의 보유를 확실히 하기 위해 1차 건조 동안 얼음의 존재 하에 있으면서 물질을 안전하게 건조시키는 적합한 고체화 온도 및 역치 온도 데이터와 같은 결정적인 정보를 제공하였다. 프로세싱 동안의 유기 구성성분의 특성 및 거동에 관한 지식을 기초로, 통상적인 동결건조 공정에 활용되는 조건에서 완전한 고체화가 달성될 수 없는 것으로 예상되었다. 이러한 사실은 추가적인 유의한 프로세싱 쟁점을 제시하였는데, 이는 벌크 용액 (즉, 예비-동결건조 혼합물)이 휘발성 구성성분, 예컨대 유기 용매가 예비-동결건조 혼합물의 총 부피의 3％ 내지 20％ 미만, 바람직하게는 3％ 내지 15％, 더욱 바람직하게는 5％ 내지 10 ％, 더욱 바람직하게는 7％ 내지 10％ (v/v)의 범위이고 나머지는 물 및/또는 완충제인 용매 시스템으로 구성되었기 때문이다. 휘발성 구성성분은 융점이 응축기에 의해 달성될 수 있는 온도 미만이다. 결과적으로, 통상적인 접근법과 같이, 유기 용매가 응축기에 의해 고체화될 수 없고 건조 공정에 걸쳐 종종 비효율적으로 응축기에 의해 수집된다. 이러한 공정에서, 동결건조의 건조 단계 동안, 감소된 챔버 압력으로 물질로부터 제거된 유기 증기가 생성물 내의 용매와 응축기 사이의 온도 차이의 결과로서 응축기의 표면 상에 잠시 수집된다. 이러한 증기는, 응축기의 표면에 있는 동안, 액체 상태로 존재한다. 응축기의 온도로 감소되었을 때 액체로서 수집된 각각의 유기 용매와 연관된 증기압은 챔버 압력보다 충분히 더 높아서, 유기 액체가 다시 증기 상태로 후속 전환되는 것을 야기한다. 이러한 일련의 이벤트들은 환류 (증기>액체>증기)로 칭해지고, 경시적으로 유기 증기가 응축기의 드로(draw)를 벗어나고 진공 펌프에 의해 챔버로부터 제거될 때까지 공정 전반에 걸쳐 연속적으로 반복된다. 동시에, 한 상으로부터 다른 상으로 이동하기 위해 환류 상태의 물질이 계속 열 에너지를 방출하고 (증기 → 액체), 열 에너지를 소비한다 (액체 → 증기). 응축기 상에 수집된 물질은, 결과적으로, 환류와 연관된 열의 흡수 및 방출에 적용되고, 더 이상 정상(steady state) 상태를 유지할 수 없다. 유기 용매의 환류 동안 얼음 승화가 상승된 수준으로 발생하지 않으면, 등온 요동, 및 환류 중인 유기 용매가 없는 응축기의 유리 표면적의 양 둘 모두는 수증기에서 얼음으로의 응축, 제어된 챔버 압력 및 궁극적으로는 생성물로부터의 얼음 승화에 대해 영향을 미칠 것이다. 동결 건조에 대한 통상적인 접근법은 얼음이 승화되어 수증기를 형성하는 것 및 응축기 상에서 수집되었을 때 이러한 수증기가 다시 얼음으로 전환되는 것이고, 최신식으로 간주된다. 프로세싱 동안 케이크 부양이 관찰되는 것과 함께, 유기 용매의 존재에 의해 야기되는 난제를 기초로, 특정한 2-단계 1차 건조 적용이 이러한 효과들을 성공적으로 극복하는 것으로 실행되었다. 2개의 1차 건조 분절의 의도는 매트릭스/바이알 계면으로부터의 임의의 말초적인 유기 용매의 증발을 동결된 물의 승화로부터 분리하는 것이었다. 질량 분광계를 이용하여, 동결건조 챔버 내의 잔류 기체 수준을 측정하였다. 이러한 데이터는 1차 건조의 이러한 초기 분절 동안 유기 용매가 제거되고 있었다는 것과 이러한 특정 분절의 표적 사이클 파라미터가 유기 용매 수준 감소를 초래하였음을 가리켰고, 이는 공정이 1차 건조의 제2 부분으로 전진될 수 있다는 것을 시사한다. 이러한 기술의 사용은, 증발을 통해 유리 용매를 제거하는 것을 전용으로 하는 분절을 실행함으로써, 표적 제시물에서의 케이크 부양의 제거를 최초로 초래하였다. 그 후, 바이알 내에서의 부양과 연관된 생성물 이동성을 우회하도록 동결, 어닐링 및 1차 건조로의 가온 속도와 같은 관련된 분절 파라미터가 추가로 제어될 수 있다면 이러한 초기 분절 내의 비동결 유기 용매의 제거가 케이크 부양 현상을 감소시킬 수 있는 것으로 추론되었다.
본 발명자들은 부양 이유 중 하나가 이전에 사용된 동결 온도인 -30℃ 및 -40℃에 의해 달성된 부적합한 고체화였던 것으로 결정지었다. 보관 온도를 -45℃로 낮추고 1차 건조 단계 동안 챔버 압력을 상승시킴으로써 부양을 감소시키려는 다양한 시도로 유의한 개선이 산출되지 않았다. 동결건조 혼합물 내의 알콜의 존재는 "윤활" 효과를 생성시켰다; 케이크가 더 따뜻한 온도가 되었을 때, 바이알의 측면을 따라 알콜이 존재하는 것은 케이크가 부양할 수 있게 하였다. 1차 건조 단계 이전의, 더 많은 유기 용매가 혼합물로부터 분리되게 하는 어닐링 열 처리를 포함하여, 동결 단계에서 궁극적인 동결 온도를 -45℃ 이하로 낮춤으로써, 부양이 제거되었다. 동결 단계에 대한 바람직한 파라미터는 하기와 같았다: 보관 온도 -45℃ 이하, 바람직하게는, -50℃ 내지 -40℃ ("궁극적인 동결 온도")로 점진적으로 냉각한 후, 보관 온도에서 1-10시간, 바람직하게는 2-8시간, 더욱 바람직하게는 3-5시간 동안 유지시키며, 모두 대기압에서 수행됨. 점진적인 냉각은 예비-동결건조 혼합물이 보관에서 2-8℃에서 수 시간 동안 평형화된 후에 시작되었고, 그 후 0.1 내지 1℃/분의 대략적인 속도로 온도를 낮추는 것이 시작되었다.
추가로, 프로세싱 시간을 개선하고 요구되는 균일성 및 외관을 여전히 유지하려는 시도로, 본 발명자들은 샘플 부피와 바이알 크기 사이의 비를 분석하였다. 케이크 부양은 드문 현상이기 때문에, 최소화된 충전 높이 대 바이알 비를 수득하는 것을 기초로 다양한 바이알 크기를 평가하는 통상적인 접근법보다는, 동결된 케이크가 부착되는 더 큰 표면적을 생성시키는 것만을 기초로 하여 가지각색의 바이알 크기에서 프로세싱 거동을 평가하는 것이 신규하다. 놀랍게도, 최초의 충전량 (13.7 ㎖)은 동일하면서 바이알 크기를 20 ㎖ 용량에서 50 ㎖ 용량으로 변화시키는 것은 더 작은 크기의 바이알로부터 가장 큰 크기의 바이알까지 동결건조된 케이크의 외관에서의 상관되는 개선을 제공하지 않았다. 20 ㎖ 바이알 샘플보다 30 ㎖ 바이알 샘플에서 케이크가 더욱 균일하게 분포된 한편, 50 ㎖ 바이알 샘플은 20 ㎖ 바이알 샘플보다 덜 균일하였다. 50 ㎖ 용량 바이알에서 프로세싱된 물질의 개선 결여는, 20 cc 및 30 cc 바이알의 케이크 높이와 비교하여, 생성된 케이크 높이와 연관된 이러한 용기에서 관찰된 케이크 부양의 증가된 수준과 상관되었을 것이다. 충전 규모를 증가시키는 것에서, 바이알 내의 충전 물질의 부양을 제거하기 위해 충전 부피 (예비-동결건조 혼합물의 부피)와 바이알 (또는 충전물을 유지하는데 사용된 기타 유형의 용기) 부피 사이의 비 및/또는 바이알 내의 예비-동결건조 혼합물의 충전 높이 대 바이알 직경의 비를 관찰하여야 한다. 바이알 직경 대비 바이알 내의 충전 높이의 비는 약 0.3 내지 약 0.8, 바람직하게는 약 0.4 내지 약 0.7, 더욱 바람직하게는 약 0.5 내지 약 0.6의 범위여야 한다. 바이알 부피 대비 충전 부피의 비는 약 28％ 내지 약 68％이어야 하고, 바람직한 범위는 약 35％ 내지 약 55％이다. 이러한 계산에서 사용된 바이알의 부피는 "기재" 부피 (즉, 카탈로그 및 매매 브로셔에 기재된 부피)이고 실제 내부 부피가 아니라는 것을 이해하여야 하며, 이때 기재 부피는 실제 부피와 약 10％만큼 상이할 수 있다.
본 발명자들은 동결 단계 후에, 또는 궁극적인 동결 온도에 도달하기 전에 중간 단계로서 어닐링 단계를 부가하는 것이 스캐폴드가 확장된 더욱 강직한 케이크를 생성시키는 것을 돕고, 이는 바이알의 측면 및 바닥에 더욱 가깝게 부착할 것이며, 따라서 고체 부양을 제거하는 것으로 결정하였다. 어닐링 단계를 부가하는 것에 의해 달성된 또다른 목표는 케이크 외관을 손상시키지 않으면서 승화 속도의 증가 및 이에 의한 총 공정 시간의 감소를 달성하는 것이었다.
이제 어닐링 단계가 상세하게 기술될 것이다. "어닐링 단계"라는 용어는 혼합물의 성분의 분리 및/또는 성분의 결정화를 촉진하는 열 처리 조건을 의미한다. 이러한 열 처리는 (A) 중간 온도로 냉각한 후 궁극적인 저온 ("궁극적인 동결 온도")로 추가로 냉각하는 것, 또는 (B) 저온으로 냉각한 후, 중간 온도로 가온하고, 이어서 궁극적인 저온으로 추가로 냉각하는 것, 또는 (C) 저온으로 냉각한 후, 중간 온도로 가온하는 것을 필요로 할 수 있다. "어닐링 단계"는 동결건조 공정의 동결 단계 동안 발생하도록 의도된다. 어닐링의 실행은 더욱 강직한 동결된 매트릭스를 생성시킴으로써 프로세싱 동안 바이알의 바닥으로부터의 케이크 부양을 방지하는 가능성을 증가시켰다. 또한, 어닐링은 비동결 용매가 바이알/매트릭스 계면으로 이동하는 것을 촉진하였고, 1차 건조에 사용된 초기 조건 동안 생성물로부터의 용매의 후속 분리를 추가로 촉진하여, 임의의 비동결 물이 얼음으로 전환되는 동안 효과적으로 용매의 양을 감소시켰고 용질, 즉 API 및 완충제 염이 더욱 강직하게 하였다. 중간 온도는 유리 전이 온도 (Tg') 또는 관찰된 물리적 변화에 대한 상응하는 온도가 결정되는 물질의 저온 열-분석 및 시각적 특성화를 기초로 선택된다. 저온은 완전한 고체화 온도가 측정되는 물질의 열-분석 및 시각적 특성화를 기초로 선택된다. Tg' 또는 관찰된 기타 물리적 변화, 예컨대 불투명도 또는 액체-유사 운동에서의 변화는 어떤 중간 온도에서 생성물이 어닐링되어야 하는지를 결정하고, 완전한 고체화 온도는 어떤 저온 설정점이 1차 건조로 진행될 이상적인 동결 물질 속성을 촉진하는데 사용되어야 하는지를 결정한다. 구체적으로, Tg' 또는 관찰된 물리적 변화보다 약간 더 높은 온도에서 물질이 어닐링되어야 하고, 최소한, 물질이 완전한 고체화 온도 이하의 온도로 냉각되어야 한다. 본 문서에서 제제 I로 기재된 물질에 대해, 열 분석 동안, -28℃의 온도에서 액체-유사 운동의 관찰된 물리적 변화가 관찰되었다 (동결 건조 현미경 하에 액체-유사 운동이 관찰된 온도). 특정 실시양태에서, -45℃에서 완전한 고체화 온도가 관찰되었다. 중간 또는 저온 유지를 행하기 전에 먼저 핵형성이 확증되어야 한다. A, B 및 C 변형 각각에 대해 온도가 동일하거나 유사할 것이지만, 이들이 실행되는 순서는 변할 것이다. 온도 선택은 제제 내의 구성성분 또는 역치 온도를 기초로 할 수 있다. 역치 온도는 붕괴, 용융 또는 일부 경우의 케이크 부양을 피하기 위해, 얼음의 존재 하에 있는 동안, 생성물 온도가 1차 건조 동안 이러한 온도 미만으로 유지되어야 하는 온도로서 정의된다.
특정 실시양태에서, 어닐링 단계는 상기의 변형 (B)에서 기재된 바와 같이 수행된다. 이러한 실시양태에서, 어닐링 단계는 동결된 케이크를 약 0.1℃/분 내지 약 1℃/분의 범위로부터 선택된 속도로 -45℃ +/- 5℃ (궁극적인 동결 온도)에서 -22℃ +/- 5℃ (중간 온도)로 가온하는 단계 (가온 단계), 및 용질 혼합물로부터의 유기 용매의 분리를 촉진하고 더욱 강직한 고체를 야기하는데 충분한 기간, 바람직하게는 3-8시간 동안 -22℃ +/- 5℃에서 유지시켜, 부양을 감소시키거나 제거하는 단계 (유지 단계), 그 후 약 0.1℃/분 내지 약 1℃/분의 속도로 다시 -45℃ +/- 5℃로 냉각하는 단계 (냉각 단계), 및 적합한 고체화를 확실히 하는데 충분한 기간, 예를 들어 3-8시간, 바람직하게는 4시간 동안 -45℃ +/- 5℃에서 유지시키는 단계를 포함하였고, 이때 4개의 단계 모두 대기압에서 수행되었다. 특정 실시양태에서, 실시예 2, 및 9-13에서 기재된 바와 같이 어닐링 단계가 수행된다.
별법으로, 원하는 온도에 도달할 때까지 바이알을 약 0.1℃/분 내지 약 1℃/분의 범위로부터 선택된 일정한 속도로 궁극적인 저온으로 냉각함으로써 최종 유지 단계 없이 궁극적인 저온으로 직접 냉각하는 것으로 적합한 고체화가 달성될 수 있다. 또 다른 실시양태에서 (상기의 변형 (A)), 동결 단계에서의 궁극적인 저온에 도달하기 전의 중간 단계로서 어닐링 단계가 수행된다. 이러한 실시양태에서, 어닐링 단계는 보관 온도가 액체 생성물의 핵형성 온도 (약 -15℃ +/- 5℃) ("핵형성 온도")에 도달했을 때 시작되고, 핵형성 온도에서 물이 얼음으로 전환되고 혼합물의 용질들이 분리되는데 충분한 기간인 45분 내지 4시간 동안 유지시키는 단계 (중간 유지 단계)를 포함하며, 그 후 원하는 궁극적인 동결 온도 (-50℃ +/- 5℃)에 도달할 때까지 0.1℃/분 내지 1.0℃/분의 속도로 혼합물을 계속 냉각하고, 동결 단계가 완료될 때까지 이러한 온도에서의 유지 단계가 수행된다.
한 실시양태에서, 어닐링 단계는 동결된 케이크를 0.1 내지 1℃/분의 속도로 -50℃ +/- 5℃에서 -22℃ +/- 5℃로 가온하는 단계 및 3-8시간 동안 -22℃ +/- 5℃에서 유지시키는 단계, 그 후 0.1 내지 1℃/분의 속도로 -50℃ +/- 5℃로 다시 냉각하는 단계, 및 3-8시간, 바람직하게는 4시간 동안 -50℃ +/- 5℃에서 유지시키는 단계를 포함하였고, 이때 4개의 단계 모두 대기압에서 수행되었다.
특정 실시양태에서, 상기 변형 (A)에서 기재된 바와 같이 어닐링 단계가 수행된다. -10℃ 내지 -35℃에서 중간 온도가 선택될 수 있다. 물이 얼음으로 전환되고 혼합물의 용질들이 분리되는데 충분한 기간인 45분 내지 4시간 동안 중간 온도에서 유지된다. 궁극적인 동결 온도로 경사를 이루는 것이 0.1 내지 1℃/분의 대략적인 속도로 수행된 후, 동결 단계가 완료될 때까지 약 0.5 내지 5시간 동안 이러한 온도에서 유지된다. 그 후, 기재된 바와 같이 1차 건조 단계가 수행된다. 이같은 공정의 한 예가 실시예 14에서 기재된다. 표 16 참조.
1차 건조 단계가 감압 (진공)에서 수행되고, 유기 용매의 5％ 이상, 바람직하게는 5 내지 10％가 증발되는데 충분한 기간 동안 이전 단계의 온도에서 유지하는 임의적인 단계, 0.1℃/분 내지 2℃/분의 속도 및 30 mT 내지 200 mT, 바람직하게는 40 mT +/- 10 mT의 압력에서 이전 단계의 -50℃ +/- 5℃의 온도로부터 약 -25℃ 내지 약 0℃의 범위 내의 온도 (1차 건조 온도)로 점진적으로 증가시키는 단계 (가열 단계), 이어서 용매의 70％ 이상, 바람직하게는 80％ 이상, 바람직하게는 유기 용매의 5 내지 10％가 승화되는데 충분한 기간 동안, 또는 임의적인 유지 단계가 수행되지 않은 경우에는 용매의 80％ 이상이 승화되는데 충분한 기간 동안의 1차 건조 온도에서의 유지 단계를 포함하였다. 10시간 이상 동안 유지 단계가 지속될 수 있다. 특정 실시양태에서, 유지 단계는 18 내지 140시간, 바람직하게는 18-100시간이다. 0℃ 내지 -25℃에서 1차 건조를 위한 온도를 선택하는 것은 바이알 내의 샘플을 부양시키지 않고 동결 동안 확립된 구조를 보유하면서 계속 건조시키려는 요망을 기초로 하였다. 1차 건조 단계 기간을 최적화하는 능력이 어닐링 단계의 디자인에 의해 강화되었다.
다음으로, 2차 건조 단계가 기술될 것이다. 2차 건조 단계의 목적은 1차 건조 단계에서 수득된 생성물 내의 잔류 수분 함량을 이의 온도를 상승시킴으로써, 전형적으로는 초-주위 온도로 상승시킴으로써 낮추는 것, 임의의 잔류 물을 제거하는 것, 및 선택된 온도에서 잔류 용매 함량이 2％ 이하인 동결건조된 합성 폐 계면활성제를 제조하는데 충분한 기간 동안 유지시키는 것이다. 2차 건조 온도의 전형적인 범위는 20℃ 내지 30℃이다. 그러나, 2차 건조 온도 범위는 -7℃만큼 낮은 것에서 +60℃만큼 높은 것일 수 있다. 2차 건조 온도 설정점은 1) 생성물 온도를 관찰된 Tg보다 5℃ 이상 만큼 낮게 유지시키는 보관 온도를 실행함으로써 생성물이 2차 건조 동안 안정적이게 하는 것 및 2) 상업적으로 합리적인 속도로 세목 내에 있는 것으로 잔류 수분을 효과적으로 감소시키는데 충분히 따뜻한 온도를 실행함으로써 탈착을 촉진하는 것을 기초로 선택되어야 한다. 2차 건조 동안의 온도가 46℃만큼 높을 수 있도록 제제 I의 관찰된 Tg는 45℃ 내지 51℃였다. 잔류 수분 결과는 25℃의 2차 건조 온도 설정점이 잔류 수분 결과를 달성하는데 효과적이었음을 가리켰다. 다음으로, 생성물을 선택된 2차 건조 온도에서 잔류 용매 함량이 2％ 이하인 최종 생성물을 제조하는데 충분한 기간 동안 유지시키는 단계가 수행되었다. 건조가 완료되었는지 여부를 추정하는 방식 중 하나는 압력 상승 테스트 (프라이즈(prize) 테스트)를 수행하는 것이고, 이때 10 마이크로미터의 압력은 잔류 수분이 세목 내에 있음을 가리킨다. 특정 실시양태에서, 0.1 내지 1℃/분의 속도, 바람직하게는 0.2 내지 0.5℃/분의 속도로 이전 단계에서의 보관 온도로부터 25℃ +/- 3℃로 가열함으로써 2차 건조 단계가 수행되었다. 이러한 단계 또한 이전 단계와 같이 진공에서 수행되었다. 바람직한 압력 범위는 30 mT 내지 500 mT였고, 더욱 바람직하게는 40 mT 내지 150 mT였다. 생성물이 선택된 보관 온도에 도달한 후, 25℃ +/- 3℃에서의 유지 단계가 4 내지 10시간, 바람직하게는 6시간 동안 수행되었다.
그 후, 동결건조된 물질에 불활성 기체, 예를 들어 0.5 바(bar)의 질소를 플러싱(flushing)하고 나서, 최종적으로 마개를 완전히 삽입하고 보관용으로 밀봉하였다.
표적 사이클 파라미터의 재현성을 결정하기 위해, 주요 생성물 속성, 예컨대 온도 프로파일, 승화 중단 온도 및 완료된 생성물의 특성을 동일한 동결건조 사이클들로 프로세싱한 후에 비교하였다. 승화 "중단" 온도는 생성물 온도가 1차 건조 동안의 보관 온도에 급격하게 접근하는 시점 직전의 온도이다. 생성물 온도 "중단"은 측정 열전쌍의 배치가 얼음이 계속 발견될 것 같은 장소 (바닥 중앙)에 놓이는 것을 고려하여 소정의 용기에서의 승화 완료를 가리킨다. 공정에서의 각각의 유의한 단계 (예를 들어, 어닐링, 동결, 1차 건조, 승화 중단 및 2차 건조)에 대해, 양쪽 연구로부터의 생성물 온도 범위는 어닐링 및 동결에 대해 0.5℃ 이내였고, 1차 건조 및 승화 중단에 대해 1℃ 이내였으며, 2차 건조에 대해 1.5℃ 이내였다. 이러한 공칭 변화량을 기초로, 프로세싱 동안의 열 거동이 재현가능한 것으로 간주되었다. 승화 종료 시간 범위의 평가는 연구마다 6시간 범위 이내에 승화가 완료되었음을 가리켰고, 적합한 재현성을 또한 시사한다. 마지막으로, 물리적 외관, 잔류 수분, 재구성 시간, 용액 투명도, 재구성된 pH, 열중량측정 질량 손실 (TGA) 및 고온 시차 주사 열량측정법 (HT-DSC)과 같은 최종 생성물 평가 모두에서 유사한 결과들이 산출되었고, 이는 더 큰 규모로 연구마다 일관된 생성물 품질을 재현하는 것에 대한 실행가능성을 추가로 지지한다. 이러한 연구의 평가로부터 얻어진 결론은 예비-동결건조 혼합물의 총 부피의 3 내지 20％ 미만의 유기 용매, 바람직하게는 3％ 내지 15％, 더욱 바람직하게는 5％ 내지 10 ％, 더욱 더 바람직하게는 7％ 내지 10％ (v/v)를 함유하는 합성 폐 계면활성제를 동결건조시키기 위해 실행된 동결건조 사이클 파라미터들이 강건하고, 케이크 부양 현상 없이 허용가능한 생성물 품질 속성이 있는 일관된 물질을 수득하는데 적합하다는 것이었다.
15 킬로그램 내부 얼음 응축기 용량의, 8 제곱 피트의 보관 공간을 제공하는 4-보관 동결 건조기 유닛(unit)에서 동결건조를 수행하였다. 이러한 유닛은 증기 살균을 위해 20 psig까지 작동하기 위한 압력 용기로서 공인된 304L 유형 스테인레스 스틸로 구축되었다. 전형적인 동결 건조 설비는 압력-정격(rated) 챔버, 응축기, 압력 제어 특색이 있는 진공 시스템, 및 약 -55℃ 내지 50℃의 온도 범위가 가능한, 순환되는 열 전달 유체 루프로 이루어진다.
동결건조된 물질은 백색이고, 바이알에 균일하게 분산되었으며, 원통형 형상이었고 (즉, 바이알의 형상을 모방함), 조밀해 보였고, 초기의 충전물과 비교하여 감소도가 최소였고, 구조가 강직하여 바이알 역전 시 이동하지 않았고, 물질의 상부 표면 위에 물질의 흔적 또는 테두리가 없는 것으로 보였다. 물질은 케이크의 상부, 측면 및 바닥을 따라 광택이 없는 표면을 보유하였다. 동결건조된 물질은 잔류 수분, DSC, 재구성, pH, 및 점도에 대한 세목을 충족시켰다.
이제 예비-동결건조 혼합물 및 이의 제조가 상세하게 기술될 것이다. 주요 성분 - 활성 제약 성분 (API)은 인지질 (예를 들어, 디팔미토일 포스파티딜콜린 (DPPC) 및 팔미토일올레오일 포스파티딜글리세롤 (POPG)), 팔미트산 (PA) 및 합성 폐 펩티드 (바람직하게는, KL4)였다.
특정 실시양태에서, 폐 계면활성제 폴리펩티드 모방체는 복합 소수성이 0 미만, 바람직하게는 -1 이하, 더욱 바람직하게는 -2 이하인 아미노산 잔기 서열의 폴리펩티드를 지칭한다. 펩티드에 대한 복합 소수성 값은 문헌 [Hopp et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 78: 3824-3829, 1981] (이의 개시내용은 참조로 포함됨)에 기재된 바와 같이 펩티드 내의 각각의 아미노산 잔기에 이의 상응하는 친수성 값을 할당함으로써 결정된다. 소정의 펩티드에 대해, 소수성 값들이 합계되고, 이러한 합계가 복합 소수성 값을 나타낸다.
특정 실시양태에서, 폐 계면활성제 폴리펩티드 모방체의 아미노산 서열은 미국 특허 번호 3,789,381 (이의 전문이 본원에 포함됨)에 기재된 바와 같은 SP18의 소수성 및 친수성 잔기의 패턴을 모방하고, SP18의 소수성 영역의 기능을 수행한다. 특정 실시양태에서, 본원에서 사용하기 위한 SP-B 모방체는 교대되는 소수성 및 친수성 아미노산 잔기 영역이 있는 폴리펩티드를 포함하고, 하기 화학식으로 표시되는 10개 이상의 아미노산 잔기를 갖는 것을 특징으로 한다:
(ZaUb)cZd
Z 및 U는 각각의 경우 Z 및 U이 독립적으로 선택되도록 하는 아미노산 잔기이다. Z는 친수성 아미노산 잔기이고, 바람직하게는 R, D, E 및 K로 이루어진 군으로부터 선택된다. U는 소수성 아미노산 잔기이고, 바람직하게는 V, I, L, C, Y 및 F로 이루어진 군으로부터 선택된다. 문자 "a," "b," "c" 및 "d"는 친수성 또는 소수성 잔기의 개수를 가리키는 숫자이다. 문자 "a"는 평균값이 약 1 내지 약 5, 바람직하게는 약 1 내지 약 3이다. 문자 "b"는 평균값이 약 3 내지 약 20, 바람직하게는 약 3 내지 약 12, 가장 바람직하게는 약 3 내지 약 10이다. 문자 "c"는 1 내지 10, 바람직하게는 2 내지 10, 가장 바람직하게는 3 내지 6이다. 문자 "d"는 1 내지 3, 바람직하게는 1 내지 2이다.
Z 및 U로 표시되는 아미노산 잔기가 독립적으로 선택된다고 언급하는 것은 각각의 경우에서 특정 군으로부터의 잔기가 선택된다는 것을 의미한다. 즉, 예를 들어 "a"가 2일 때, Z로 표시되는 각각의 친수성 잔기가 독립적으로 선택될 것이고, 따라서 RR, RD, RE, RK, DR, DD, DE, DK 등을 포함할 수 있다. "a" 및 "b"가 평균값이 있다고 언급하는 것은 반복 서열 (ZaUb) 내의 잔기의 개수가 펩티드 서열 내에서 약간 변할 수 있지만 "a" 및 "b"의 평균값이 각각 약 1 내지 약 5 및 약 3 내지 약 20일 것임을 의미한다.
특정 실시양태에서, 본 발명에서 사용될 수 있는 예시적인 SP-B 폴리펩티드 모방체는 하기 폐 계면활성제 모방체 펩티드의 표에 제시된 것들을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
본 발명에 의해 전달되는 조성물에서 유용한 인지질의 예는 천연 및/또는 합성 인지질을 포함한다. 사용될 수 있는 인지질은 포스파티딜콜린, 포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티드산, 포스파티딜이노시톨, 스핑고지질, 디아실글리세리드, 카르디올리핀, 세라미드, 세레브로시드 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 예시적인 인지질은 디팔미토일 포스파티딜콜린 (DPPC), 디라우릴 포스파티딜콜린 (DLPC) (C12:0), 디미리스토일 포스파티딜콜린 (DMPC) (C14:0), 디스테아로일 포스파티딜콜린 (DSPC), 디피타노일 포스파티딜콜린, 노나데카노일 포스파티딜콜린, 아라키도일 포스파티딜콜린, 디올레오일 포스파티딜콜린 (DOPC) (C18:1), 디팔미톨레오일 포스파티딜콜린 (C16:1), 리놀레오일 포스파티딜콜린 (C18:2), 미리스토일 팔미토일 포스파티딜콜린 (MPPC), 스테로일 미리스토일 포스파티딜콜린 (SMPC), 스테로일 팔미토일 포스파티딜콜린 (SPPC), 팔미토일올레오일 포스파티딜콜린 (POPC), 팔미토일 팔미토올레오일 포스파티딜콜린 (PPoPC), 디팔미토일 포스파티딜에탄올아민 (DPPE), 팔미토일올레오일 포스파티딜에탄올아민 (POPE), 디올레오일포스파티딜에탄올아민 (DOPE), 디미리스토일 포스파티딜에탄올아민 (DMPE), 디스테아로일 포스파티딜에탄올아민 (DSPE), 디올레오일 포스파티딜글리세롤 (DOPG), 팔미토일올레오일 포스파티딜글리세롤 (POPG), 디팔미토일 포스파티딜글리세롤 (DPPG), 디미리스토일 포스파티딜글리세롤 (DMPG), 디스테아로일 포스파티딜글리세롤 (DSPG), 디미리스토일포스파티딜세린 (DMPS), 디스테아로일포스파티딜세린 (DSPS), 팔미토일올레오일 포스파티딜세린 (POPS), 대두 레시틴, 난황 레시틴, 스핑고미엘린, 포스파티딜이노시톨, 디포스파티딜글리세롤, 포스파티딜에탄올아민, 포스파티드산, 및 난 포스파티딜콜린 (EPC)을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
이러한 혼합물에서 유용한 지방산 및 지방 알콜의 예는 스테롤, 팔미트산, 세틸 알콜, 라우르산, 미리스트산, 스테아르산, 피탄산, 디팔미트산 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 바람직하게는 지방산은 팔미트산이고, 바람직하게는 지방 알콜은 세틸 알콜이다.
이러한 혼합물에서 유용한 지방산 에스테르의 예는 메틸 팔미테이트, 에틸 팔미테이트, 이소프로필 팔미테이트, 콜레스테릴 팔미테이트, 팔미틸 팔미테이트, 소듐 팔미테이트, 포타슘 팔미테이트, 트리팔미틴 등을 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
반합성 또는 개질된 천연 지질의 예는 화학적으로 개질된 상기 기재된 지질 중 임의의 것이다. 화학적 개질은 다수의 변형을 포함할 수 있다; 그러나, 바람직한 개질은 하나 이상의 폴리에틸렌 글리콜 (PEG) 기가 지질의 원하는 부분에 접합되는 것이다. 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)은 주로 생물재료, 생물공학, 및 의학에서 광범위하게 사용되었는데, 이는 PEG가 생체적합성이고, 비-독성이며, 비-면역원성이고 수용성인 중합체이기 때문이다. 약물 전달 분야에서, 면역원성, 단백질분해 및 신장 클리어런스를 감소시키고 용해도를 강화하기 위해 단백질에 공유결합으로 부착되는 것 (즉, "PEG화")에서 PEG 유도체가 널리 사용되었다.
PEG와 접합된 지질은 본원에서 "PEG-지질"로 지칭된다. 바람직하게는, PEG-지질이 본 발명의 방법 및 조성물에서 사용될 때, 이는 알콜 및/또는 알데히드 내에 존재한다.
각종 당, 예컨대 덱스트로스, 프룩토스, 락토스, 말토스, 만니톨, 수크로스, 소르비톨, 트레할로스 등, 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트-80, 폴리소르베이트-20, 소르비탄 트리올레에이트, 틸록사폴 등, 중합체, 예컨대 PEG, 덱스트란 등, 염, 예컨대 NaCl, CaCl2 등, 알콜, 예컨대 세틸 알콜, 및 완충제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 기타 부형제가 동결건조 전에 폐 계면활성제 폴리펩티드, 하나 이상의 지질, 및 유기 용매 시스템과 조합될 수 있다.
바람직하게는, 폐 계면활성제 펩티드가 인지질 및 유리 지방산 또는 지방 알콜, 예를 들어 DPPC (디팔미토일 포스파티딜콜린), POPG (팔미토일-올레일 포스파티딜글리세롤) 및 팔미트산 (PA)과 조합된다. 예를 들어, 미국 특허 번호 5,789,381 (이의 개시내용은 모든 목적을 위해 전문이 본원에 참조로 포함됨) 참조.
예비-동결건조 혼합물의 제조에서의 제1 단계는 93-100％ 유기 용매, 바람직하게는 95％ 에탄올을 함유하는 유기 용매 시스템 내의 폐 계면활성제 펩티드, 하나 이상의 지질의 실질적으로 균질한 액체 혼합물을 수득하는 것이다. "실질적으로 균질한"이라는 용어는 성분들이, 예를 들어 용액에서와 같이, 서로 균일하게 분산되는 것을 의미한다. 용액이 수득될 때까지 45℃ ± 5℃로 가열된 유기 용매 시스템에서 API들이 혼합된다. 그 후, 생성된 용액을 멸균 필터 (0.22 마이크로미터)를 통해 45℃ ± 5℃로 가열된 완충제, 바람직하게는 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (TRIS) 완충제 용액 내로 여과하고, 멸균하여, 유기 용매의 농도가 예비-동결건조 혼합물의 총 부피의 3％ 내지 20％ (v/v) 미만 , 바람직하게는 3％ 내지 15％, 더욱 바람직하게는 5％ 내지 10％, 더욱 더 바람직하게는 7％ 내지 10％이고, 나머지는 물 및/또는 완충제인 리포솜 현탁액 형태의 예비-동결건조 혼합물이 제조된다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 폐 계면활성제 펩티드, 인지질 및 유리 지방산 또는 지방 알콜, 예를 들어 DPPC (디팔미토일 포스파티딜콜린) 및 POPG (팔미토일-올레일 포스파티딜글리세롤) 및 팔미트산 (PA)의 혼합물이 유기 용매 시스템과 조합되어, 실질적으로 균질한 액체 혼합물이 형성된다. 개별적인 성분들은 혼합물 내에 임의의 농도로 존재할 수 있다. 분산액 내의 인지질의 총 농도는, 예를 들어 약 1 내지 약 80 mg 초과-총 인지질 함량/㎖ 범위일 수 있다. 적절한 완충제는 트리스 아세테이트, 트리스 히드로클로라이드, 인산나트륨, 인산칼륨 등을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 완충제는 전형적으로 시판된다.
바람직한 실시양태에서, 본 발명의 방법에서 사용하기 위한 리포솜 현탁액은 유기 용매의 농도가 예비-동결건조 혼합물의 총 부피의 3％ 내지 20％ (v/v) 미만 , 바람직하게는 3％ 내지 15％, 더욱 바람직하게는 5％ 내지 10％, 더욱 더 바람직하게는 7％ 내지 10％이고, 나머지는 물 및/또는 완충제인 생리학적으로 허용되는 용매 내에 DPPC, POPG, PA 및 KL4 (약 7.5:2.5:1.35:0.267의 중량비)를 포함한다.
특정 실시양태에서, 유기 용매 시스템은 각종 당, 예컨대 덱스트로스, 프룩토스, 락토스, 말토스, 만니톨, 수크로스, 소르비톨, 트레할로스 등, 계면활성제, 예를 들어 폴리소르베이트-80, 폴리소르베이트-20, 소르비탄 트리올레에이트, 틸록사폴 등, 중합체, 예컨대 PEG, 덱스트란 등, 염, 예컨대 NaCl, CaCl2 등, 알콜, 예컨대 세틸 알콜, 및 완충제를 포함하지만 이에 제한되지 않는 추가적인 부형제를 추가로 포함한다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 유기 용매 시스템은 실질적으로 염이 없다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 유기 용매 시스템은 실질적으로 NaCl이 없다.
특정 실시양태에서, 모든 시스템 성분을 조합함으로써 유기 용매 시스템이 제조될 수 있다. 예를 들어, 유기 용매가 실온의 유기 용매 및 수성 매질로 이루어지는 특정 실시양태에서, 수성 매질 및 유기 용매를 조합하여 유기 용매 시스템이 제조될 수 있다. 바람직하게는, 유기 용매 시스템은 에멀젼 또는 혼화성 용액이다.
선택된 유기 용매는 바람직하게는 멸균 여과 및 동결건조와 상용성이다. 바람직하게는, 본 발명의 유기 용매는 저급 옥시탄화수소, 저급 할로탄화수소, 저급 할록시탄화수소, 저급 술폭시탄화수소, 저급 시클로탄화수소 및 이들의 조합물로 이루어진 군으로부터 선택된다.
본 발명에서 사용하기 위한 적절한 유기 용매는 이소프로필 알콜, 메탄올, 에탄올, 아세톤, 아세토니트릴, 시클로헥산, 클로로부탄올, 디메틸술폭시드, t-부탄올, 헥산올, 벤질 알콜, 아세트산, 펜탄올 (1-펜탄올), n-부탄올, n-프로판올, 메틸 아세테이트, 디메틸 카르보네이트, 메틸 에틸 케톤, 메틸 이소부틸 케톤, 사염화탄소, 헥사플루오로아세톤, 클로로부탄올, 디메틸 술폰, 시클로헥산 및 이들의 조합물을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 용매는 저급 알칸올, 예컨대 t-부탄올, 에탄올, 이소프로필 알콜 등을 포함한다. 본 발명의 특히 바람직한 용매는 에탄올이다.
특정한 바람직한 실시양태에서, 폐 계면활성제 조성물은 합성 계면활성제 펩티드 KLLLLKLLLLKLLLLKLLLLK (KL4; 서열 1)를 포함하는 루시낙탄(lucinactant) 또는 또 다른 폐 계면활성제 제제이다. 특정한 바람직한 실시양태에서, 재구성되었을 때의 본 발명의 동결건조된 폐 계면활성제로 약 7.5:2.5:1.35:0.267의 중량비 또는 디스커버리 래보러토리즈, 인크.(Discovery Laboratories, Inc.) (미국 펜실베이니아주 워링턴)의 수르팍신(SURFAXIN)® (루시낙탄) 액체 합성 폐 계면활성제에서와 동일한 중량비의 DPPC, POPG, PA 및 KL4 펩티드인 API들의 조합물이 산출될 것이다. 특정 실시양태에서, 예를 들어 10, 20 및 30 ㎎/㎖의 인지질 함량의 농도로 폐 계면활성제 조성물이 제제된다. 특정한 다른 실시양태에서, 더 큰 농도, 예를 들어 60, 90, 120 ㎎/㎖ 또는 이를 초과하는 값의 인지질 함량으로 폐 계면활성제 조성물이 제제되고, 이때 부수적으로 KL4 농도가 증가된다.
본 발명의 특정한 예시적인 실시양태에서, 폐 계면활성제 펩티드, 인지질 및 유리 지방산 또는 지방 알콜의 상대적인 양은 약 1 중량부의 합성 계면활성제 펩티드; 합성 계면활성제 펩티드 1 중량부 당 약 20 내지 약 150 중량부의 인지질; 합성 계면활성제 펩티드 1 중량부 당 약 0 내지 약 25 중량부의 유리 지방산 또는 지방 알콜이다. 특정 실시양태에서, 유기 용매 시스템의 상대적인 양은 폐 계면활성제 펩티드 1 중량부 당 62.5 초과 내지 250 미만 중량부의 범위이다. 특정 실시양태에서, 유기 용매 시스템은 폐 계면활성제 펩티드 1 중량부 당 80 내지 125 중량부 범위로 존재한다. 특정한 예시적인 실시양태에서, 폐 계면활성제 펩티드, 인지질 및 유리 지방산 또는 지방 알콜의 상대적인 양은 약 1 중량부의 폐 계면활성제 펩티드, 예를 들어 KL4; 약 20 약 100 중량부의 DPPC; 0 내지 약 50 중량부의 POPG; 및 약 0 내지 약 25 중량부의 팔미트산이다.
본 발명의 동결건조된 물질은 백색이고, 바이알에 균일하게 분산되었으며, 원통형 형상이었고 (즉, 바이알의 형상을 모방함), 조밀하고, 초기의 충전물과 비교하여 감소도가 최소였고, 구조가 강직하여 바이알 역전 시 이동하지 않으며, 물질의 상부 표면 위에 물질의 흔적 또는 테두리가 없는 것으로 보였다. 상기 기재된 방법에 의해 제조된 본 발명의 동결건조된 합성 폐 계면활성제는 다른 동결건조 방법에 의해 제조된 폐 계면활성제의 것보다 비표면적이 더 컸고 (2.2 ㎡/g 이상), 총 세공 면적이 더 컸다 (40％ 이상). 바람직하게는, 본 발명의 동결건조된 합성 폐 계면활성제의 비표면적은 약 3.7 ㎡/g 내지 약 2.2 ㎡/g의 범위이다. 더욱 강직한 케이크 구조를 생성시키기 위해 어닐링을 사용하는 것에 더하여, 1차 건조 동안의 진공 변동이 비표면적에 영향을 미쳤다는 것이 또한 발견되었다. 실시예 15에서 제시된 BET 데이터는 150 마이크로미터에서 제조된 샘플의 비표면적과 비교하여, 40 마이크로미터에서 비표면적이 가장 컸음을 나타낸다. 이러한 발견은 동결건조된 합성 폐 계면활성제 케이크 구조의 디자인을 정련하는 것을 추가로 도울 것이다.
동결건조된 물질은 잔류 수분, 재구성 시간, pH, 점도 및 이의 생물학적 활성에 대한 검사를 통과하였다. 동결건조된 물질이 10 ㎖의 주사용 멸균수 (WFI)로 재구성되었고, 고체들이 20 내지 30초 이내에 분산되었다. pH는 7.6 - 7.9의 범위였다. 37℃에서 브룩필드(Brookfield) 점도계 모델 LVDV-II (브룩필드 엔지니어링 래버러토리즈, 인크.(Brookfield Engineering Laboratories, Inc.), 메사추세츠주 미들보로)를 사용하여 측정된 점도는 77-105 cP (0.077-0.105 Pa s) 범위였다. 37℃에서 풀세이팅 버블 서팩토미터(Pulsating Bubble Surfactormeter) (PBS) 모델 EC-PBS-B (일렉트로네틱스 코포레이션, 유에스에이(Electronetics Corporation, USA) (현재, 제네럴 트랜스코 인크.(General Transco Inc.)), 플로리다주 라르고)에 의해 표면 장력을 낮추는 능력 (예를 들어, 생물학적 활성)에 대해 샘플을 분석하였다; 평균 표면 장력 측정치는 2 내지 7 다인/cm (2×10-3 내지 7×10-3 N/m)였다. 효과적인 폐 계면활성제에 대한 허용가능한 값은 10 다인/cm (0.01 N/m)미만이다.
동결건조된 물질을 특성화하는 한가지 방식은 이의 비표면적을 측정하는 것이다. 비표면적은 분자 규모에서의 고체 샘플의 노출된 표면의 측정이다. BET (브루나우어 에메트 & 텔러(Brunauer Emmet and Teller)) 표면적 분석 방법은 기체 분자의 물리적 흡착에 의해 고체의 비표면적을 결정하는데 사용되는 확립된 모델이다 (문헌 [U.S. Pharmacopeia Title: <846> Specific Surface Area] 참조 (http://www.pharmacopeia.cn/v29240/usp29nf24s0_c846.html)). 유리된 불순물을 제거하도록 기체를 샘플에 배기 또는 유동시키면서 동시에 가열함으로써 샘플이 통상적으로 제조된다. 그 후, 제조된 샘플을 액체 질소 또는 크립톤으로 냉각하고, 특정 압력에서 흡착된 기체의 부피를 측정함으로써 분석한다. 선택된 샘플에서 마이크로메리틱스 파마슈티칼 서비시즈(Micromeritics Pharmaceutical Services) (조지아주 노르크로스)에 의해 ASAP® 2420 가속 표면적 및 다공도 측정 시스템(Accelerated Surface Area and Porosimetry System) (마이크로메리틱스 인스트루먼츠 코포레이션(Micromeritics Instruments Co.), 조지아주 노르크로스)을 사용하여 BET 11-포인트 테스트를 수행하였다. 샘플을 25℃에서 16시간 시간 동안 진공 하에 탈기시켰다. 100％ 크립톤이 흡착제로서 사용되었다. 분석 배스(Analysis Bath) 온도는 약 77K였다. 하기의 파라미터들을 측정하였다: 샘플 질량 (g), 콜드 프리(Cold Free) 공간 (㎤), 웜 프리(Warm Free) 공간 (㎤), 포화 압력 (Po) (mm Hg), 절대 압력 (P) (mm Hg), 및 경과 시간. 각각의 샘플에 대해 등온 선형 플롯(Isotherm Linear Plot)을 계산하였고, 이때 Y축은 흡착량 (㎤/g STP)이었고, X축은 상대 압력 (P/Po)이었다. STP는 표준 온도 및 압력, 즉 273.15 K의 온도 및 대기압 (1.013 × 105 Pa)으로 공지되어 있다. 하기 실시예에서 데이터가 제시된다.
동결건조된 물질의 형태학의 특성화에서 유용한 또 다른 파라미터는 이의 다공도이고, 이는 물질 내의 모든 세공의 부피 대 전체 부피의 비로서 정의된다. 동결건조된 물질의 다공도를 주사 전자 현미경 (SEM) JEOL 6480 주사 전자 현미경 (JEOL, 일본)을 사용하여 결정하였다. 바이알 상부를 다이아몬드 톱으로 절단하여 샘플을 바이알로부터 제거하고, 폭을 가로질러 반으로 절단하였다. 절단된 샘플의 단면을 SEM 유닛에 놓고, 20 및 100 배율 (×)로 가시화하였다. 이러한 분석은 진공 하에 실온에서 시행되었다. ×20 배율의 표면적은 약 6.4 mm × 5.1 mm였다. ×100 배율의 표면적은 약 1,200 마이크로미터 × 965 마이크로미터였다.
단면화 스캐폴드들의 SEM 현미경사진은 각각의 샘플의 전체 단면에 걸쳐 마이크로채널 또는 다공도 구조를 나타낸다. 2가지 빈티지의 지점을 영상화용으로 선택하였다: "표면 A"로서의 케이크 상부 (절단되지 않은 구역) 및 "표면 B"로서의 케이크 내부. 도 3A 및 3B는 30 ㎖ 바이알에서 제조된 본 발명의 동결건조된 폐 계면활성제의, 각각 표면 A 및 표면 B에서의 ×20 배율의 확대 영상을 나타낸다. 도 4A 및 4B는 실시예 3에 기재된 바와 같이 30 ㎖ 바이알에서 본스타인 리오 사이클에 의해 제조된 동결건조된 폐 계면활성제 제제 II의, 각각 표면 A 및 표면 B에서의 ×20 배율의 확대 영상을 나타낸다. 도 5A 및 5B는 30 ㎖ 바이알에서 제조된 본 발명의 동결건조된 폐 계면활성제의, 각각 표면 A 및 표면 B에서의 ×100 배율의 확대 영상을 나타낸다. 도 6A 및 6B는 실시예 3에 기재된 바와 같이 30 ㎖ 바이알에서 본스타인 리오 사이클에 의해 제조된 동결건조된 폐 계면활성제 제제 II의, 각각 표면 A 및 표면 B에서의 ×100 배율의 확대 영상을 나타낸다.
명백하게, "존슨 리오 사이클(Johnson Lyo Cycle)"을 사용하여 실시예 4에 기재된 바와 같이 제조된 제제 III (A0490-62)은 이의 취약성으로 인해 SEM으로 분석할 수 없었다. 케이크가 약한 압력의 톱도 견디지 못했고, 부서졌다. 노벨 리오 사이클(Novel Lyo Cycle)을 사용하여 실시예 2에 기재된 바와 같이 제조된 제제 I (A0490-55)의 총 세공 면적을 "본스타인 리오 사이클"을 사용하여 실시예 3에 기재된 바와 같이 제조된 제제 II (A0490-58)의 총 세공 면적과 비교했을 때, 11％ 이상의 절대 차이로 제제 I이 더욱 다공성이었음이 관찰되었다.
현미경용 MOTIC® 이미지 플러스(MOTIC® Images Plus) 2.0 소프트웨어 (모틱 그룹 코포레이션 리미티드(Motic Group Co., Ltd), 중국 샤먼)를 사용하여 선택된 영상에서의 개구 면적을 계산하였다. 릴리프(relief) 필터를 적용하여 개구 면적을 강조한 후, 자동 분절(auto segment) 및 자동 계산을 사용하여 개구 표면적을 계산하였다. 이러한 접근법은 데이터의 수동 조작을 최소화하였고, 영상을 비교하는 것들 사이의 편향을 제거하였다. 제제 I에 대해, 세공 면적은 샘플의 상부 (표면 A)에 대해서는 측정된 면적의 49.1％를, 케이크의 내부 (표면 B)에 대해서는 측정된 면적의 50.5％를 구성하였다. 제제 II에 대해, 세공 면적은 샘플의 상부 (표면 A)에 대해서는 측정된 면적의 37.3％를, 케이크의 내부 (표면 B)에 대해서는 측정된 면적의 36.7％를 구성하였다. 각각의 차이는 11.8％ 및 13.8％였다.
도 5A (제제 I, 표면 A, ×100) 및 도 6A (제제 II, 표면 A, ×100)에 제시된 샘플에 대해 상기 접근법의 정확도를 테스트하기 위해 수동 세공 계산을 수행하였다. 각각의 현미경사진을 6.4 mm (폭) 및 3.9 mm (높이)의 크기로 정돈하였고, 20개의 "세공"을 각각의 도면에서 높이 및 폭에 대해 측정하고 비교하였다.
본 발명의 동결건조된 합성 폐 계면활성제 조성물은 더 큰 표면적 (2.7 ㎡/g 이상), 더 큰 다공도 (40 부피％ 초과)의 독특한 조합이 있고, 강직성을 나타냈으며, 예를 들어 역전되었을 때 이동에 대한 저항이 관찰되었고, 물질을 함유하는 바이알을 두드렸을 때에도 이동에 대한 저항이 관찰되었다. 더욱 강직한 덩어리는 화학 반응에 대한 전구물인 분자 운동성 감소와 상관될 것이고, 따라서 생성물이 더욱 안정적일 것이다.
4개의 API 중에서, 시나풀티드(sinapultide) 또는 KL4 펩티드가 동결건조된 물질로서의 고체 상태에서보다 액체 환경에서 더 빨리 분해된다는 것이 기존에 관찰되었다 (본스타인의 미국 특허 번호 5,952,303 참조). 동결건조된 제제의 균일한 외관이 또한 더욱 안정적인 생성물의 현시라는 의견을 기초로, 본 발명자들은 본원에 기재된 본 발명의 방법에 의해 수득된 동결건조된 제제가 25℃에서의 3개월 이상의 보관 이내에 적어도 KL4 펩티드의 개선된 안정성을 나타낼 것으로 기대한다. 25℃에서의 더 긴 보관 기간, 예를 들어 6개월 및 9개월 이내에, 그리고 또한 더 높은 온도, 예를 들어 30℃ 및 40℃에서 보관된 경우에, 다른 동결건조 공정에 의해 제조된 동결건조된 제제과 비교하여 본 발명의 방법에 의해 수득된 동결건조된 제제에 대해 KL4 및 기타 API의 안정성이 통계적으로 더 양호할 것으로 예상된다. 안정성 개선은 적어도 2％ 초과, 적어도 5％ 초과, 또는 적어도 10％ 초과인 것으로 예상된다.
물 또는 기타 제약상 허용되는 희석제로 본 발명의 동결건조된 폐 계면활성제가 재구성될 수 있다. 액체이거나 동결건조된 폐 계면활성제의 사용은 기존에 기재되었다. 신규한 동결건조된 폐 계면활성제는 우수한 케이크 및 이동 및 운송을 견디는 능력을 나타내고, 이는 제약 제품의 필수적인 속성이다.
하기의 실시예를 참조로 본 발명이 더욱 상세하게 설명될 것이지만, 본 발명이 이에 제한되는 것으로 간주되지 않는다는 것을 이해하여야 한다.
실시예
실시예 1
생성된 동결건조 생성물에 각각의 방법이 부여한 차이를 입증하기 위해, 신규 방법 및 미국 특허 번호 5,952,303 및 7,582,312에 기재된 기존에 공개된 방법을 사용하여 동결건조를 수행하였다.
물질: 3가지 방법 각각에 의해 동결건조된 제제 내의 성분들이 하기 표 1에서 요약된다. 원료의 순도에 대해 실제 양이 조정된다.
절차: 2개의 3000 그램 배치를 3가지 방법 각각에 대해 제조하였다. 주사기를 사용하여, 바이알 당 13.7 그램의 표준 충전 중량을 채웠다. 예비-동결건조 혼합물의 제조: API들을 46℃ ± 1℃의 95％ 에탄올에 용해시켜 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 45℃ ± 2℃의 교반 중인 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 (TRIS) 완충제 용액 내로 0.22 마이크로미터의 33 mm 필터를 통해 압력을 사용하여 멸균 여과하여, 최종 에탄올 농도가 10％ (w/w)인 리포솜 제제를 제조하였다. 30℃ 미만의 온도로 냉각한 후, 생성된 리포솜 제제, 즉 예비-동결건조 혼합물을 20, 30 및 50 ㎖ 보로실리케이트 유리 동결건조 바이알 내로 13.7 g/바이알의 충전 부피로 옮겼다. 생성된 동결건조 물질을 5℃에서 보관하였다.
실시예 2
제제 I. 표 1로부터의 예비-동결건조 혼합물을 20, 30 및 50 ㎖ 유리 바이알 내의 충전물로서 사용하였고, 상기 기재된 신규 동결건조 방법을 사용하여 동결건조시켰다. 표 2는 동결건조 방법의 파라미터를 요약한다.
실시예 3
제제 II. 표 1로부터의 예비-동결건조 혼합물을 20, 30 및 50 ㎖ 유리 바이알 내의 충전물로서 사용하였고, 본스타인의 미국 특허 번호 5,952,303에 기재된 방법 ("본스타인 리오 사이클")을 사용하여 동결건조시켰다. 표 3은 이러한 방법의 파라미터를 요약한다.
실시예 4
제제 III. 표 1로부터의 예비-동결건조 혼합물을 20, 30 및 50 ㎖ 유리 바이알 내의 충전물로서 사용하였고, 존슨의 미국 특허 번호 7,582,312에 기재된 방법 ("존슨 리오 사이클")을 사용하여 동결건조시켰다. 표 4는 이러한 방법의 파라미터를 요약한다.
실시예 5
동결건조된 물질의 물리적 외관의 평가. 20개의 바이알을 무작위로 선택하였다. 로트(lot) 55-20, 55-30 및 55-50은 각각 20, 30 및 50 ㎖ 바이알 내의 제제 I에 상응한다. 로트 58-20, 58-30 및 58-50은 각각 20, 30 및 50 ㎖ 바이알 내의 제제 II에 상응한다. 로트 62-20, 62-30 및 62-50은 각각 20, 30 및 50 ㎖ 바이알 내의 제제 III에 상응한다. 모든 범주형 변수는 빈도 및 적합한 경우에는 백분율을 사용하여 요약되었다. 모든 연속 변수는 평균 및 표준 편차 (SD)를 사용하여 요약되었고, 이때 선택된 평가에 대해 중앙값 및 범위 (최소, 최대)가 사용되었다. 20, 30 및 50 ㎖ 바이알에서 동결건조된 제제 I, II 및 III을 부양 징후, 예컨대 초기 충전 높이 위쪽의 백색 고리에 대해 육안으로 검사하였다. 20 ㎖ 바이알은 액체 충전 높이가 25 mm였고, 30 ㎖ 바이알은 액체 충전 높이가 20 mm였으며, 50 ㎖ 바이알은 액체 충전 높이가 15 mm였다.
실제 부양 거리의 치수 및 바이알 바닥으로부터 초기 충전 높이 위쪽의 백색 고리까지의 치수에서 초기 충전 높이를 뺀 값이 측정되었고, 표 5 및 도 2에서 제시된다.
30 및 50 ㎖ 바이알 내의 제제 I의 샘플 (로트 55-30 및 55-50) (본 발명의 동결건조된 폐 계면활성제)은 어떠한 부양 징후도 없었던 한편, 20 ㎖ 바이알 내의 샘플 (로트 55-20)은 20개의 샘플 중 7개에서 2 mm까지의 약간의 약한 부양이 있었다. 3가지 크기 모두의 제제 II 샘플 (58-20, 58-30 및 58-50), 그리고 또한 제제 III 샘플 (62-20, 62-30 및 62-50) 모두가 동결건조 공정 동안 부양 징후를 나타냈고, 20 ㎖ 바이알 내의 제제 III 샘플이 최악이었다. 명확하게, 신규 동결건조 방법을 사용하여, 부양 문제가 유의하게 감소되거나 제거되었다.
바이알을 1회 역전시키는 것에 의해 20, 30 및 50 ㎖ 바이알에서 동결건조된 제제 I, II 및 III의 20개의 무작위로 선택된 바이알을 역전 시의 이동 징후에 대해 검사하였다. 도 1은 역전 시 이동한 동결건조된 물질을 함유하는 바이알의 개수 (흑색 막대로 제시됨) 및 역전 시 이동하지 않은 동결건조된 물질을 함유하는 바이알의 개수 (음영 막대로 제시됨)를 나타내는 막대 그래프이다. 제제 I 샘플 (본 발명의 동결건조된 폐 계면활성제)은 역전 시 이동하지 않은 반면, 제제 III 샘플 모두 및 대부분의 제제 II 샘플은 이동하였다. 이러한 테스트는 본 발명의 동결건조된 폐 계면활성제가 다른 샘플과 비교하여 바이알 내에서 우수하게 놓여 있음을 입증하였다.
실시예 6
API의 안정성 및 효능에 대한 계획 연구. 4개의 API인, KL4 (시나풀티드), DPPC, POPG 및 팔미트산 (PA)이, HLPC를 사용하여 25℃, 30℃ 또는 40℃에서의 3 내지 12개월 이내의 선택된 시간 간격 동안의 통합성에 대해 테스트될 것이다. HPLC 파라미터가 표 6에서 제시된다.
4개의 API 각각을 포함하는 표준 물질을 실행시켜 용출 패턴을 확인하였다. 샘플을 칼럼에 로딩하고, API의 양을 계산하였다.
실시예 7
20, 30 및 50 ㎖ 바이알 내의 제제 I, II 및 III을 동시에 BET 테스트에 적용하였다. 명백하게, 제제 I, II 및 III이 BET 테스트를 위해 밤새 페덱스(FEDEX)를 통해 마이크로메리틱스에 운송되었을 때, 제제 III은 원래대로 도착하지 않아서 케이크가 가시적으로 붕괴되었고, 따라서 테스트에 사용할 수 없었다. 더욱 안전한 포장을 사용하여 이러한 물질이 다시 운송되었고, 50 ㎖ 바이알 내의 샘플 (62-50)은 여전히 붕괴된 것으로 보였다. 샘플 62-50에 대한 테스트 결과는 참값을 나타내지 않을 것이다.
BET 테스트를 하기와 같이 수행하였다: 분석 흡착제: Kr; 열 보정: 예; 평형 간격: 10 s; 주위 온도: 22.00℃; 자동 탈기: 예. 20 ㎖, 30 ㎖ 및 50 ㎖ 바이알 내의 본 발명의 동결건조된 물질 (제제 I)에 대한 결과가 표 7에서 제시된다. 제제 II 및 III에 대한 결과가 표 8에서 제시된다.
제제 I 샘플에 대한 비표면적은 약 3.7 ㎡/g 내지 약 2.7 ㎡/g의 범위였다. 제제 II 샘플에 대한 비표면적은 약 1.7 ㎡/g이었다. 제제 III 샘플에 대한 비표면적은 약 0.6 ㎡/g 내지 약 0.9 ㎡/g의 범위였다. 명확하게, 제제 I 샘플에 대한 비표면적이 다른 샘플의 것보다 유의하게 더 켰다.
실시예 8
제제 IV.
10 ㎖의 주사용 멸균수로 재구성되었을 때, 동결건조된 제제 IV는 하기 표 9에 제시된 바와 같은 API 농도를 제공할 것이다:
여러 배치를 표 10에 따라 제조하였다. 예비-동결건조 혼합물의 제조: API들을 46℃ ± 1℃의 95％ 에탄올에 용해시켜 용액을 수득하였다. 생성된 용액을 45℃ ± 2℃의 교반 중인 TRIS 완충제 용액 내로 0.22 마이크로미터의 33 mm (PVDF) 밀리포어 밀렉스 GV(Millipore Millex GV) 카탈로그 번호 SLGV033NS 필터를 통해 가압 여과하여, 최종 에탄올 농도가 7％ (w/w)인 리포솜 제제를 제조하였다. 30℃ 미만의 온도로 냉각한 후, 생성된 리포솜 제제, 즉 예비-동결건조 혼합물을 30 ㎖ 보로실리케이트 유리 동결건조 바이알 내로 연동 펌프를 사용하여 13.7 g/바이알의 충전 부피로 옮기고, 실시예 9-14, 실행 1-6에 기재된 바와 같이 동결건조시켰다.
실시예 9
실행 2
실시예 10
실행 3
실시예 11
실행 4
실시예 12
실행 5
실시예 13
실행 6
실시예 14
실행 1
실시예 15
실행 1-6으로부터 생성된 동결건조된 생성물을 동시에 BET 테스트에 적용하였다.
상기 실시예 7에 기재된 것과 동일한 파라미터로 BET 테스트를 수행하였다. 각각의 실행에 대해 3개의 바이알을 테스트하였다. 결과가 표 17에서 제시된다.
방법: 재구성. 재구성된 용액의 요건은 미리 정해진 양의 시간 후에 가시적인 불용성 물질이 없고 용액이 희석제에 못지 않게 투명한 것이다. 재구성을 위한 부피는 제품을 벌크 용액을 충전하기 위한 출발 제품과 동일한 부피 및 농도로 되돌릴 수 있고, 임상 환경에서 환자 전달에 의도되는 것과 동일한 부피일 수 있다. 10 ㎖ 부피의 희석제로서의 USP 정제수를 주사기 내로 인취하였다. 그 후, 희석제를 건조 케이크의 중심 내로 압출시키고, 타이머를 시작하였다. 그 후, 제품을 라이트 박스(light box)에서 대략 5초 간격으로 검사하여, 임의의 불용성 물질의 부재 및 용액의 투명성을 확인하였다. 충분히 재구성되었으면, 투명하고/하거나, 무색이고/이거나, 혼탁하고/하거나, 불투명하고/하거나, 흐린 것으로서 용액을 특성화하였다. 존재하는 경우에, 입자는 미세 불용물 내지 거친 섬유인 것으로 분류되었다. 용해되지 않은 부형제 또는 API는 그대로 기록되었다.
pH 측정 - 재구성된 용액 (상기 참조)을 문헌 [USP<791>, pH]에 따라 pH에 대해 측정하였다. 예상되는 샘플 범위를 포괄하는 2가지 또는 3가지 pH 완충제로의 표준화를 사용 전에 수행하였다. 선택된 pH 완충제들은 3 pH 단위 이하, 2 pH 단위 이상 떨어져 있었다 (예를 들어, 4.01, 7.00, 및 10.01). 자동 온도 보상을 위해 ATC 프로브를 사용하였다. pH 프로브 센서 및 프로브 측면 상의 임의의 기준 접점을 덮는데 충분한 양의 샘플 용액을 적절한 용기 내로 분배하였다. 용액을 부드럽게 교반한 후, 정치되게 하고, 15초 이상의 기간에 걸쳐 일정한 값으로 안정화되게 하였으며, 이러한 시점에, 표시된 pH 값을 기록하였다.
전기량측정 칼 피셔(Karl Fischer) 적정 - 수분 테스트는 문헌 [USP<921>, Water Determination] 하에 개요된, 광범위하게 승인된 통상적인 방법을 따랐다. 초기의 건조된 샘플 및 용기를 칭량하였다. 무수 메탄올, 특수 시약, A.C.S로의 용매 추출 방법을 건조된 물질을 현탁 및 용해시키는데 사용된 용기 내로 주입하였다. 건조된 물질을 덮는데 사용된 메탄올의 추출 부피는 각각의 연구에 대해 13.0 ㎖ 내지 13.7 ㎖였다. 그 후, 샘플을 제품 내의 수분 추출을 위해 미리 정해진 시간 동안 침지시켰다. 그 후, 분취량을 제거하고, 부피를 측정하고, KF 기구의 반응 용기 내로 주입하였다. 적정 종점에 도달했을 때, 결과를 보고하였다. KF 기구는 물 함량을 마이크로그램으로 분석한다. 그 후, 빈 용기를 칭량하고, 수분 백분율을 초기 용기 함량에 대해 계산하였다.
고온 시차 주사 열량측정법 (HT DSC) - 고체 물질의 유리 전이를 결정하기 위한 수단으로서 사용되었고, 이는 제제를 평가하고 건조된 상태에서의 거동을 사정하기 위한 유용한 정보를 제공한다. HT DSC는 현행 문헌 [USP<891>, Thermal Analysis]를 따르고, TAC 7/7 기구 컨트롤러에 인터페이스로 연결된 퍼킨 엘머(Perkin Elmer) DSC 7을 사용하여 이를 수행하였다. PC 인터페이스 상에서 피리스(PYRIS) 소프트웨어 버전 4.0을 사용하여 테스트 파라미터 및 데이터 분석을 수행하였다. 약 10-15 mg의 고체 물질을 요철 통풍 뚜껑이 있는 알루미늄 샘플 팬 내에 놓았다. 질소, NF를 사용하여 20 ㎖/분의 유량으로 샘플을 연속적으로 퍼징(purging)하였다. 동결건조된 물질을 가온하여 더 높은 온도에서의 열 거동을 평가하였다. 가온 동안, 샘플로부터의 열 방출 또는 흡수는 샘플에 열 이벤트가 진행됨에 따른 에너지에서의 차이를 반영하였다. 스캔 데이터를 기록하였고, 피리스® 4.0 소프트웨어를 사용하여 동시에 그래프화하였다. 스캔이 완료되면, 열 이벤트의 개시 및 피크 시의 온도가 계산에서 확인되었다. 스캔 결과를 기초로, 건조된 최종 생성물의 유리 전이 (Tg), 결정화, 융점 (Tm), 및 연관된 융합열, 및/또는 비열과 같은 열 이벤트에 대한 온도를 이러한 방법을 사용하여 결정하였다.
결과. 제제 I의 동결건조된 샘플의 평균 잔류 수분 값은 0％에 가까웠다. 평균 재구성 시간은 8 내지 10초였다. 2℃/분으로 물질 상에서 수행된 고온 DSC 스캔은 일관된 유의한 흡열 피크가 49.0℃ 내지 51.0℃의 온도에서 관찰되었음을 가리켰다.
본 발명이 상세하게, 그리고 이의 특정 예를 참조로 기재되었지만, 이의 취지 및 범주를 벗어나지 않으면서 본 발명에서 다양한 변화 및 변형이 이루어질 수 있다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
SEQUENCE LISTING
<110> Discovery Laboratories, Inc.
Cesco-Cancian, Sergio
Hoy, Thomas
Trappler, Edward H.
Thomas, Michael S.
<120> Lyophilization of Synthetic Liposomal Pulmonary Surfactant
<130> 34089-051
<140> PCT/US2013/034464
<141> 2013-03-28
<150> US 61/616,827
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20
Claims (16)
- 예비-동결건조 혼합물의 총 부피의 3％ (v/v) 내지 20％ (v/v) 미만 범위의 유기 용매를 함유하고 나머지는 물 및/또는 완충제인 용매에 분산된 하나 이상의 인지질 및 합성 펩티드를 포함하는 예비-동결건조 혼합물을 동결건조 챔버에 제공하는 단계이며, 여기서 예비-동결건조 혼합물은 용기에 충전되어 있고, 합성 펩티드는 10개 이상의 아미노산 잔기를 가지며 하기 화학식으로 표시되는 것인 단계:
(ZaUb)cZd
(상기 식에서, Z는 친수성 아미노산 잔기를 나타내고, U는 소수성 아미노산 잔기를 나타내며, 각각의 Z는 독립적으로 R, D, E 또는 K이고, 각각의 U는 독립적으로 V, I, L, C, Y 또는 F이고, a는 평균값이 약 1 내지 약 5인 정수이고, b는 평균값이 약 3 내지 약 20인 정수이고, c는 약 1 내지 약 10의 정수이고, d는 약 1 내지 약 3의 정수임);
동결 단계에서 예비-동결건조 혼합물의 냉각 및 고체화가 시작되도록 동결건조 챔버 내부의 온도를 낮추는 단계; 및
1차 건조 단계를 수행하기 전에 어닐링(annealing) 단계를 수행함으로써 동결건조된 합성 폐 계면활성제에서의 케이크 부양을 감소시키거나 제거하는 단계
를 포함하는, 방법 동안의 케이크 부양이 감소 또는 제거된 동결건조된 합성 폐 계면활성제를 제조하는 방법. - 제1항에 있어서,
동결건조 챔버 내부의 온도를 낮추는 과정으로 동결 단계를 수행하며, 여기서 예비-동결건조 혼합물은 0.1 내지 1.0℃/분의 속도로 -45℃ 미만의 제1 온도로 냉각되고, 예비-동결건조 혼합물을 용매의 76％ 이상이 고체화되기에 충분한 시간의 제1 기간 동안 제1 온도에서 유지시켜 제1 고체화 혼합물을 형성시키는 단계;
어닐링 단계를 수행함으로써 제1 고체화 혼합물의 케이크 부양을 감소시키거나 제거하는 단계이며, 여기서 제1 고체화 혼합물은 (i) 제1 고체화 혼합물의 부양을 감소시키거나 제거하도록 선택된 제2 온도로 가열되고, (ii) 제1 고체화 혼합물의 부양을 감소시키거나 제거하는데 충분한 시간의 제2 기간 동안 제2 온도에서 유지되며, (iii) 0.1 내지 1.0℃/분의 속도로 -45℃ 미만의 제3 온도로 냉각되어 제2 고체화 혼합물이 형성되고, 제2 고체화 혼합물은 제2 고체화 혼합물로부터의 비동결 유기 용매의 분리를 촉진하는데 충분한 시간의 제3 기간 동안 제3 온도에서 유지됨으로써 용기와 제2 고체화 혼합물 사이의 계면으로의 비동결 유기 용매의 이동이 달성되는 것인 단계;
30 mT 이상의 감압에서 1차 건조 단계를 수행하는 단계이며, 여기서 제2 고체화 혼합물은 유기 용매의 5％ 이상을 제거하는데 충분한 시간의 제4 기간 동안 제4 온도에서 유지된 후, 이어서 제2 고체화 혼합물이 용기에서 부양하지 않게 하고 어닐링 단계 동안 확립된 구조를 보유하는데 충분한 제4 온도로 가열되고, 용매의 70％ 이상을 제거하는데 충분한 시간의 제5 기간 동안 제4 온도에서 추가로 유지됨으로써 제3 고체화 혼합물이 형성되는 것인 단계; 및
잔류 용매 함량이 2％ 이하인 동결건조된 합성 폐 계면활성제를 제조하는데 충분한 시간의 제6 기간 동안 감압에서 2차 건조 단계를 수행하는 단계
를 포함하는 방법. - 제2항에 있어서, 용기의 부피 대비 용기 내의 예비-동결건조 혼합물의 부피의 비가 약 28％ 내지 약 68％인 방법.
- 제2항에 있어서, 용기의 직경 대비 용기 내의 예비-동결건조 혼합물의 높이의 비가 약 0.3 내지 약 0.8의 범위인 방법.
- 제2항에 있어서, 유기 용매가 약 3％ 내지 약 15％의 범위인 예비-동결건조 혼합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 유기 용매가 약 5％ 내지 약 10％의 범위인 예비-동결건조 혼합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
- 제2항에 있어서, 유기 용매가 약 7％ 내지 약 10％의 범위인 예비-동결건조 혼합물을 제공하는 단계를 포함하는 방법.
- 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
예비-동결건조 혼합물이 0.1 내지 1.0℃/분의 속도로 -50℃ ± 5℃의 제1 온도로 냉각되는 동결 단계를 수행하는 단계;
제1 고체화 혼합물이 (i) 0.1 내지 1.0℃/분의 속도로 -22℃ ± 5℃의 제2 온도로 가열되고, (ii) 4 내지 8시간의 제2 기간 동안 제2 온도에서 유지되고, (iii) 0.1 내지 1.0℃/분의 속도로 -50℃ ± 5℃의 제3 온도로 냉각되고; (iv) 약 3 내지 8시간의 제3 기간 동안 제3 온도에서 유지되는 어닐링 단계를 수행하는 단계;
약 30 mT 내지 약 200 mT의 범위로부터 선택된 압력 및 -50℃ ± 5℃로부터 증가된 약 -25℃ 내지 0℃의 범위로부터 선택된 1차 건조 온도에서 1차 건조 단계를 수행하고, 1차 건조에서 10시간 이상 동안 추가로 유지시키는 단계
를 포함하는 방법. - 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 약 30 mT 내지 약 200 mT의 범위로부터 선택된 압력 및 46℃ ± 5℃ 이하의 온도에서 2차 건조 단계를 수행하는 단계를 포함하는 방법.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 예비-동결건조 혼합물이 서열 1 (KL4 폴리펩티드), 디팔미토일 포스파티딜콜린 (DPPC), 팔미토일올레오일 포스파티딜글리세롤 (POPG) 및 팔미트산을 포함하고, 동결건조된 합성 폐 계면활성제의 비표면적이 2.2 ㎡/g 이상인 방법.
- 제10항에 있어서, 비표면적이 약 3.7 ㎡/g 내지 약 2.2 ㎡/g의 범위인 방법.
- 제10항에 있어서, 동결건조된 합성 폐 계면활성제의 다공도가 동결건조된 합성 폐 계면활성제의 총 면적의 40 부피％를 초과하는 것인 방법.
- 하나 이상의 인지질, 및 10개 이상의 아미노산 잔기를 가지며 하기 화학식으로 표시되는 합성 폴리펩티드를 포함하고, 비표면적이 2.2 ㎡/g 이상인 동결건조된 합성 폐 계면활성제 조성물:
(ZaUb)cZd
(상기 식에서, Z는 친수성 아미노산 잔기를 나타내고, U는 소수성 아미노산 잔기를 나타내며, 각각의 Z는 독립적으로 R, D, E 또는 K이고, 각각의 U는 독립적으로 V, I, L, C, Y 또는 F이고, a는 평균값이 약 1 내지 약 5인 정수이고, b는 평균값이 약 3 내지 약 20인 정수이고, c는 약 1 내지 약 10의 정수이고, d는 약 1 내지 약 3의 정수임). - 제13항에 있어서, 비표면적이 약 3.7 ㎡/g 내지 약 2.2 ㎡/g의 범위인 동결건조된 합성 폐 계면활성제.
- 제13항에 있어서, 다공도가 동결건조된 합성 폐 계면활성제의 총 면적의 40 부피％를 초과하는 것인 동결건조된 합성 폐 계면활성제.
- 제13항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 서열 1 (KL4 폴리펩티드), 디팔미토일 포스파티딜콜린 (DPPC), 팔미토일올레오일 포스파티딜글리세롤 (POPG) 및 팔미트산을 포함하는 동결건조된 합성 폐 계면활성제.
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Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220109089A (ko) * | 2021-01-28 | 2022-08-04 | 인천대학교 산학협력단 | 마이크로캡슐 형성용 생체 적합 계면활성제 합성방법 |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013149074A1 (en) * | 2012-03-28 | 2013-10-03 | Discovery Laboratories, Inc. | Lyophilization of synthetic liposomal pulmonary surfactant |
| US9987228B2 (en) * | 2014-11-18 | 2018-06-05 | National Institute For Materials Science | Method for producing porous particle |
| WO2016108534A1 (ko) * | 2014-12-30 | 2016-07-07 | 주식회사 삼양바이오팜 | 고분자 나노입자 동결건조물 및 그 제조방법 |
| US11077204B2 (en) * | 2015-07-10 | 2021-08-03 | Byondis B.V. | Compositions comprising antibody-duocarmycin drug conjugates |
| US10300018B2 (en) | 2015-07-22 | 2019-05-28 | Nitto Denko Corporation | Compositions and methods for nanoparticle lyophile forms |
| JP7012512B2 (ja) * | 2017-11-13 | 2022-01-28 | 清水建設株式会社 | 管理装置、製造システムおよび管理方法 |
| JP7335263B2 (ja) * | 2017-12-21 | 2023-08-29 | キウィタス セラピューティクス，インコーポレイテッド | 吸入のための界面活性剤製剤 |
| CN108853061A (zh) * | 2018-10-09 | 2018-11-23 | 兆科药业（合肥）有限公司 | 一种人工合成肺表面活性剂药物组合物及与之的肠溶胶囊和其制备方法及用途 |
| WO2020142420A1 (en) * | 2018-12-31 | 2020-07-09 | Novus Therapeutics, Inc. | Novel surfactant-lipid alloy drug substance, methods of making the same, and pharmaceutical compositions comprising the same |
| US11287185B1 (en) | 2020-09-09 | 2022-03-29 | Stay Fresh Technology, LLC | Freeze drying with constant-pressure and constant-temperature phases |
| KR20240032063A (ko) * | 2021-07-05 | 2024-03-08 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 폐 계면활성제의 제조를 위한 방법 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5952303A (en) * | 1996-03-27 | 1999-09-14 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Lyophilized pulmonary surfactant peptide compositions |
| US7582312B2 (en) * | 2004-11-15 | 2009-09-01 | Discovery Laboratories, Inc. | Methods to produce lung surfactant formulations via lyophilization and formulations and uses thereof |
Family Cites Families (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE751108R (fr) | 1969-06-06 | 1970-11-03 | Berliet Automobiles | Dispositif pour la mesure precise de la consommation specifiquedes moteurs a combustion |
| JPS59164724A (ja) * | 1983-03-10 | 1984-09-17 | Tokyo Tanabe Co Ltd | サ−フアクタント及びそれを含有する呼吸窮迫症候群治療剤 |
| US5260273A (en) | 1988-01-06 | 1993-11-09 | The Scripps Research Institute | Pulmonary surfactant protein and related polypeptide |
| UA59358C2 (uk) | 1996-01-24 | 2003-09-15 | Бик Гулден Ломберг Хеміше Фабрік Гмбх | Спосіб приготування порошкоподібного пульмонологічного порошкоподібного препарату та препарат, одержаний в такий спосіб |
| US5855913A (en) | 1997-01-16 | 1999-01-05 | Massachusetts Instite Of Technology | Particles incorporating surfactants for pulmonary drug delivery |
| US5874064A (en) | 1996-05-24 | 1999-02-23 | Massachusetts Institute Of Technology | Aerodynamically light particles for pulmonary drug delivery |
| US6652837B1 (en) | 1996-05-24 | 2003-11-25 | Massachusetts Institute Of Technology | Preparation of novel particles for inhalation |
| US7638493B2 (en) | 2004-04-29 | 2009-12-29 | Sannamu Lee | Artificial pulmonary surfactant compositions and use of the same |
| WO2007014073A2 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Amgen Inc. | Concentrated protein lyophilates, methods, and uses |
| EP1997502A1 (en) | 2007-06-01 | 2008-12-03 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Reconstituted surfactants having improved properties |
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-
2017
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Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5952303A (en) * | 1996-03-27 | 1999-09-14 | Ortho Pharmaceutical Corporation | Lyophilized pulmonary surfactant peptide compositions |
| US7582312B2 (en) * | 2004-11-15 | 2009-09-01 | Discovery Laboratories, Inc. | Methods to produce lung surfactant formulations via lyophilization and formulations and uses thereof |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20220109089A (ko) * | 2021-01-28 | 2022-08-04 | 인천대학교 산학협력단 | 마이크로캡슐 형성용 생체 적합 계면활성제 합성방법 |
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