KR20140091048A - 염증성 질환의 진단 및 치료를 위한 겔솔린의 용도 - Google Patents

염증성 질환의 진단 및 치료를 위한 겔솔린의 용도 Download PDF

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토마스 피. 스토셀
오스본 안나 샬롯타 테레시아 맥너슨
안드레이 타르코브스키
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더 브리검 앤드 우먼즈 하스피털, 인크.
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Abstract

본 발명은 염증성 질환 (예를 들어, 류마티스성 관절염)의 치료를 위한 겔솔린의 용도, 및 염증성 질환 (예를 들어, 류마티스성 관절염)의 요법의 진단, 모니터링 및 평가를 위한 겔솔린의 용도에 관한 것이다.

Description

염증성 질환의 진단 및 치료를 위한 겔솔린의 용도 {USE OF GELSOLIN TO DIAGNOSE AND TREAT INFLAMMATORY DISEASES}
본 발명은 겔솔린의 진단 및 치료 용도에 관한 것이다.
염증은 손상, 감염, 또는 외래 물질로서 면역계에 의해 인식된 분자에 대한 체내 반응이다. 염증은 이환 조직의 통증, 종창 및 변화된 기능을 특징으로 한다. 염증성 반응을 개시하는 능력은 생존에 필수적임에도 불구하고, 염증 조절 능력 또한 건강에 필요하다. 염증성 질환은 조직 또는 기관에서 면역계가 이상 수준으로 활성화되는 것을 특징으로 하며, 이는 조직 또는 기관에서 기능 이상 및/또는 질환을 유발할 수 있다.
염증성 질환은 전세계에 걸쳐 이환 및 사망의 주요 원인이다. 이는 여러 기관 및 조직, 예컨대 혈관, 심장, 뇌, 신경, 관절, 피부, 폐, 눈, 위장관, 신장, 갑상선, 부신, 췌장, 간 및 근육에 침범한다. 염증성 질환의 치료는 제약 업계로부터 큰 관심이 집중되어 있다. 염증성 장애에 대한 치료 옵션의 논의에서의 반복되는 테마는 진료 표준이 불충분하다는 점이다. 관리 및 치료는 개선을 보이고는 있으나, 완치는 없다. 최근 10년 동안의 가장 통상적인 염증성 장애의 치료 접근법은 이들 분자 또는 그의 수용체에 결합하는 화합물과의 사이토카인의 전-염증성 역할에 초점을 맞춘다.
최근의 진척에도 불구하고, 염증성 질환에 대한 현행 요법은 비-특이적 약물로의 증상 완화 및 염증 감소, 질환-조절제로의 질환 진행의 저하, 및 생활 양식의 변화로의 삶의 질의 개선을 여전히 포함하지만, 이들 모두는 약물에 대한 부작용 및 내성의 문제가 있다. 부작용이 덜 잠재적인 보다 양호한 치료 옵션이 필요하다.
치료의 결과가 적절한 진단에 좌우되기 때문에, 염증성 질환의 진단 및 이들 질환의 치료의 모니터링을 위한 적절한 시험을 갖는 것이 중요하다. 적절한 진단은 의사가 적기에 적절한 요법을 시행할 수 있도록 한다. 치료에 대한 적절한 모니터링은 의사가 치료 과정을 결정하고, 환자 및 그의 가족에게 예상되는 질환 과정을 조언할 수 있도록 한다. 이에 따라, 염증성 질환의 치료의 진단 및 평가에 대한 새롭게 개선된 시험법 및 접근법의 확인에 대한 강한 동기가 또한 있다.
세포 운동과 관련된 세포내 액틴-결합 단백질로서 최초로 발견된 겔솔린 (문헌 [Yin, H. L. & Stossel, T. P. (1979) Nature 281, 583-6] 참조)은 최근 여러 질환과 관련되어 있다. 혈장 겔솔린의 실제 기능은 알려져 있지 않지만, 임상 및 동물 연구는 손상 및 염증에 의한 혈장 겔솔린의 고갈이 유해한 결과와 연관되어 있음을 나타낸다. 제안된 겔솔린 소모 메카니즘은 조직 파괴에 의해 노출된 세포내의 풍부한 액틴에 결합한다는 것이다. 보다 최근에, 겔솔린은 생활성 염증 조절제, 리소포스파티드산, 디아데노신 포스페이트, Aβ 펩티드 (알츠하이머 질환의 발병기전과 관련된 펩티드), 혈소판-활성화 인자 및 기타 가능한 것에 결합한다는 것이 밝혀졌다.
<발명의 개요>
세포 운동성과 관련된 세포내 액틴-결합 단백질 이외에, 겔솔린 (GSN), 구체적으로 세포질 겔솔린 (cGSN)은 또한 풍부한 분비 단백질이다 (문헌 [Yin, H. L., Kwiatkowski, D. J., Mole, J. E. & Cole, F. S. (1984) J Biol Chem 259, 5271-6] 참조). 혈장 겔솔린 (pGSN)을 나타내는 겔솔린의 유출 동형체는 25개의 추가 아미노산을 가지며, 단일 유전자의 별도 스플라이싱으로부터 기원한다 (문헌 [Kwiatkowski, D. J., Stossel, T. P., Orkin, S. H., Mole, J. E., Colten, H. R. & Yin, H. L. (1986) Nature 323, 455-8] 참조).
본 발명은 혈장 겔솔린 수준이 염증성 질환, 류마티스성 관절염 (RA)을 갖는 인간 대상체로부터의 혈액 샘플에서 감소된다는 놀라운 발견을 기초로 한다. 이러한 발견은 혈장 겔솔린 수준의 감소는 류마티스성 관절염의 병원체에 의한 관절 조직에 가해진 주요 손상을 반영하며, 그 결과의 염증 과정에 의한 관절 통증 및 파괴에 선행한다는 가설을 뒷받침한다. 이러한 관찰은 염증성 질환의 증상의 예방 및/또는 억제를 위한 겔솔린으로의 치료에 대한 기초를 제공한다. 이러한 관찰의 한 상관성은 혈장 겔솔린 수준의 모니터링이 류마티스성 관절염의 관리 전략의 일부가 될 수 있었다는 점이다.
임의의 특정 메카니즘 또는 이론에 의해 구속되는 것을 의도하는 것은 아니지만, 겔솔린이 염증의 매개체의 억제에 의해 그의 보호 효과에 영향을 미칠 수 있다고 여겨진다. 이에 따라, 본 발명은 염증성 질환의 진단 및 치료 효과의 모니터링을 위한 겔솔린의 사용 방법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 염증 및 염증성 질환의 치료에서의 겔솔린의 용도를 포함한다.
본 발명의 한 측면에 따르면, 미래의 염증성 질환 (예를 들어, 몇몇 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)의 발병에 대한 대상체의 위험 프로파일을 특성화하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상체에서 겔솔린의 수준을 얻는 단계, 및 겔솔린의 수준을 미리 측정된 값과 비교하는 단계를 포함한다. 염증성 질환 (예를 들어, 류마티스성 관절염)의 발병에 대한 대상체의 위험 프로파일은 미리 측정된 값과 비교한 겔솔린의 수준을 기준으로 하여 특성화된다. 미리 측정된 수준 이하의 겔솔린의 수준은 대상체가 염증성 질환의 상승된 발병 위험에 있음을 나타내며, 미리 측정된 수준 이상의 겔솔린 수준은 대상체가 염증성 질환의 상승된 발병 위험에 있지 않음을 나타낸다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 하나 이상의 시험을 수행하여 염증성 질환을 평가하는 단계를 추가로 포함한다. 염증성 질환의 평가는 대상체에서 염증의 마커의 수준을 측정하는 단계를 포함할 수 있다. 염증의 마커의 예에는 CRP, 가용성 세포내 부착 분자 (sICAM-1), ICAM 3, BL-CAM, LFA-2, VCAM-1, NCAM, PECAM, 피브리노겐, 혈청 아밀로이드 A (SAA), 지질단백질 관련 포스포리파제 A2 (LpPlA2), sCD40 리간드 (sCD40L), 마이엘로퍼옥시다제, 인터루킨-6 (IL-6) 또는 인터루킨-8 (IL-8)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 미래의 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)의 발병에 대한 대상체의 위험 프로파일을 특성화하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상체에서 겔솔린의 수준을 얻는 단계, 및 겔솔린의 수준을 제1의 미리 측정된 값과 비교하여 제1 위험 값을 설정하는 단계를 포함한다. 대상체에서 염증의 제2의 마커의 수준을 얻으며, 염증의 제2 마커의 수준을 제2의 미리 측정된 값과 비교하여 제2 위험 값을 설정한다. 염증성 질환의 발병에 대한 대상체의 위험 프로파일은 제1 위험 값과 제2 위험 값의 조합을 기준으로 특성화되며, 여기서 제1 위험 값과 제2 위험 값의 조합은 상기 제1 및 제2 위험 값과는 상이한 제3 위험 값을 설정한다.
몇몇 실시양태에서, 대상체는 명백하게 건강한 대상체이다.
몇몇 실시양태에서, 제1의 미리 측정된 값은 복수의 미리 측정된 겔솔린 수준 범위일 수 있으며, 복수의 범위 중 하나는 혈장 1 L 당 약 250 mg 미만이고, 상기 범위 중 다른 하나는 혈장 1 L 당 약 250 mg 초과이며, 비교 단계는 상기 대상체의 겔솔린 수준이 상기 겔솔린 수준 범위 중 어디에 해당하는지를 측정하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)을 갖거나 발병 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 겔솔린을 상기 치료가 필요한 대상체에 투여하여 대상체를 치료하는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)을 갖거나 발병 위험이 있는 대상체를 치료하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 유효량의 겔솔린을 상기 치료가 필요한 대상체에게 투여하여 대상체에서 겔솔린 수준을 미리 측정된 값 초과로 증가시키는 단계를 포함한다.
일부 실시양태에서, 대상체는 겔솔린으로의 치료를 요하는 다른 적응증을 갖지 않는다. 바람직하게는, 겔솔린은 경구, 설하, 구강내, 비내, 정맥내, 근육내, 관절강내, 복강내, 피하 또는 국소 투여된다. 겔솔린은 예방적으로 투여될 수 있다.
몇몇 실시양태에서, 치료 방법은 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염) 치료용 제2 작용제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 염증성 질환 치료용 작용제의 예에는 알클로페낙, 알클로메타손 디프로피오네이트, 알게스톤 아세토니드, 알파 아밀라제, 암시나팔, 암시나피드, 암페낙 소듐, 아미프릴로스 히드로클로라이드, 아나킨라, 아니롤락, 아니트라자펜, 아파존, 발살라지드 디소듐, 벤다작, 베녹사프로펜, 벤지다민 히드로클로라이드, 브로멜라인, 브로페라몰, 부데소니드, 카프로펜, 시클로프로펜, 신타존, 클리프로펜, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 클로피락, 클로티카손 프로피오네이트, 코르메타손 아세테이트, 코르토독손, 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 데플라자코트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손 디프로피오네이트, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 소듐, 디플로라손 디아세테이트, 디플루미돈 소듐, 디플루니살, 디플루프레드네이트, 디프탈론, 디메틸 술폭시드, 드로시노니드, 엔드리손, 엔리모맙, 에놀리캄 소듐, 에피리졸, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 페나몰, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜클로락, 펜도살, 펜피팔론, 펜티아작, 플라잘론, 플루아자코트, 플루페남산, 플루미졸, 플루니솔리드 아세테이트, 플루닉신, 플루닉신 메글루민, 플루오코르틴 부틸, 플루오로메톨론 아세테이트, 플루쿠아존, 플루비프로펜, 플루레토펜, 플루티카손 프로피오네이트, 푸라프로펜, 푸로부펜, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로프레돈 아세테이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프로펜 알루미늄, 이부프로펜 피코놀, 일로니답, 인도메타신, 인도메타신 소듐, 인도프로펜, 인독솔, 인트라졸, 이소플루프레돈 아세테이트, 이속세팍, 이속시캄, 케토프로펜, 로페미졸 히드로클로라이드, 로르녹시캄, 로테프레드놀 에타보네이트, 메클로페나메이트 소듐, 메클로페남산, 메클로리손 디부티레이트, 메페남산, 메살라민, 메세클라존, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 모르니플루메이트, 나부메톤, 나프록센, 나프록센 소듐, 나프록솔, 니마존, 올살라진 소듐, 오르고테인, 오르파녹신, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 파라닐린 히드로클로라이드, 펜토산 폴리술페이트 소듐, 펜부타존 소듐 글리세레이트, 피르페니돈, 피록시캄, 피록시캄 신나메이트, 피록시캄 올라민, 피르프로펜, 프레드나제이트, 프리펠론, 프로돌산, 프로쿠아존, 프록사졸, 프록사졸 시트레이트, 리멕솔론, 로마자리트, 살콜렉스, 살나세딘, 살살레이트, 산구이나리움 클로라이드, 세클라존, 세르메타신, 수독시캄, 술린닥, 수프로펜, 탈메타신, 탈니플루메이트, 탈로살레이트, 테부페론, 테니댑, 테니댑 소듐, 테녹시캄, 테시캄, 테시미드, 테트리다민, 티오피낙, 틱소코르톨 피발레이트, 톨메틴, 톨메틴 소듐, 트리클로니드, 트리플루미데이트, 지도메타신 또는 조메피락 소듐이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
또한, 소염제에는 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제가 포함된다. 시클로옥시게나제는 아라키돈산으로부터 여러 프로스타글란딘 및 트롬복산을 생성하는 대부분의 조직에 존재하는 효소 복합체이다. 비스테로이드성 소염 약물은 대부분의 그의 소염, 진통 및 해열 활성을 나타내며, 시클로옥시게나제 (프로스타글란딘 G/H 신타제 및/또는 프로스타글란딘-엔도퍼옥시드 신타제로도 알려짐)의 억제를 통해 호르몬-유발 자궁 수축 및 특정 형태의 암 성장을 억제한다. 처음에는, 오직 한 형태의 시클로옥시게나제 "구성 효소" 또는 시클로옥시게나제-1 (COX-1) 만이 알려져 있었다. 이는 원래 소 정낭에서 확인되었다.
시클로옥시게나제-2 (COX-2)는 최초에 닭, 뮤린 및 인간 공급원으로부터 클로닝, 서열화 및 특성화되었다 (예를 들어, 1996년 8월 6일자로 허여되었으며 머크 프로스트 캐나다, 인크. (Merck Frosst Canada, Inc.; 캐나다 키르크랜드 소재)에 양도된 크롬리쉬 (Cromlish) 등의 "인간 시클로옥시게나제-2 cDNA 시클로옥시게나제-2 활성 평가를 위한 분석법" 제목의 미국 특허 제5,543,297호 참조). 상기 효소는 COX-1과 구별된다. COX-2는 미토겐, 내독소, 호르몬, 사이토카인 및 성장 인자를 비롯한 여러 작용제에 의해 빠르고 용이하게 유도가능하다. 프로스타글란딘이 생리학적 및 병리학적 역할 둘 모두를 가지고 있으므로, 구성 효소인 COX-1은 대부분에서 프로스타글란딘의 내인성 최소 방출을 초래하는 것으로 여겨지며, 이에 따라 그의 생리학적 기능, 예컨대 위장관 보전 및 신장 혈류의 유지에 중요하다. 반면, 유도성 형태인 COX-2는 주로 프로스타글란딘의 병리학적 작용에 책임이 있으며, 여기서 효소의 빠른 유도는 염증성 작용제, 호르몬, 성장 인자 및 사이토카인과 같은 작용제에 대한 반응을 유발할 것이다. 이에 따라, COX-2의 선택적 억제제는 기존의 비스테로이드성 소염 약물과 유사한 소염, 해열 및 진통 특성을 가지며, 추가적으로 호르몬-유발된 자궁 수축을 억제하며, 또한 잠재적 항암 효과를 갖되, 부작용은 감소되는 것으로 여겨진다. 특히, 이러한 COX-2 억제제는 위장관 독성에 대한 감소된 가능성, 신장 부작용에 대한 감소된 가능성, 출혈 시간에서의 감소된 효과 및 가능하면 아스피린-선택적 천식 대상체에서 천식 발작의 유발의 감소된 가능성을 가지며, 이에 따라 본 발명에 따라 유용한 것으로 여겨진다.
여러 선택적 COX-2 억제제가 당업계에 알려져 있다. 선택적 COX-2 억제제의 예에는 예를 들어 셀레콕시브 (셀레브렉스 (Celebrex®)), 발데콕시브 (벡스트라 (Bextra®)) 및 로페콕시브 (비옥스 (Vioxx®))가 포함된다. 또한, 선택적 COX-2 억제제에는 미국 특허 제5,474,995호인 "COX-2 억제제로서의 페닐 헤테로사이클"; 미국 특허 제5,521,213호인 "시클로옥시게나제-2 억제제로서의 디아릴 비시클릭 헤테로사이클"; 미국 특허 제5,536,752호인 "COX-2 억제제로서의 페닐 헤테로사이클"; 미국 특허 제5,550,142호인 "COX-2 억제제로서의 페닐 헤테로사이클"; 미국 특허 제5,552,422호인 "소염제로서의 아릴 치환된 5,5 융합된 방향족 질소 화합물"; 미국 특허 제5,604,253호인 "시클로옥시게나제 억제제로서의 N-벤질리돌-3-일 프로판산 유도체"; 미국 특허 제5,604,260호인 "시클로옥시게나제-2 억제제로서의 5-메탄술폰아미도-1-인다논"; 미국 특허 제5,639,780호인 "시클로옥시게나제 억제제로서의 N-벤질 인돌-3-일 부탄산 유도체"; 미국 특허 제5,677,318호인 "소염제로서의 디페닐-1,2-3-티아디아졸"; 미국 특허 제5,691,374호인 "COX-2 억제제로서의 디아릴-5-옥시겐화된-2-(5H)-푸라논"; 미국 특허 제5,698,584호인 "COX-2 억제제에 대한 전구약물로서의 3,4-디아릴-2-히드록시-2,5-디히드로푸란"; 미국 특허 제5,710,140호인 "COX-2 억제제로서의 페닐 헤테로사이클"; 미국 특허 제5,733,909호인 "COX-2 억제제에 대한 전구약물로서의 디페닐 스틸벤"; 미국 특허 제5,789,413호인 "COX-2 억제제에 대한 전구약물로서의 알킬화된 스티렌"; 미국 특허 제5,817,700호인 "시클로옥시게나제 억제제로서의 비스아릴 시클로부텐 유도체"; 미국 특허 제5,849,943호인 "시클로옥시게나제-2 억제제로서 유용한 스틸벤 유도체"; 미국 특허 제5,861,419호인 "선택적 시클로옥시게나제-2 억제제로서의 치환된 피리딘"; 미국 특허 제5,922,742호인 "선택적 시클로옥시게나제-2 억제제로서의 피리디닐-2-시클로펜텐-1-온"; 미국 특허 제 5,925,631호인 "COX-2 억제제에 대한 전구약물로서의 알킬화된 스티렌" (상기 모두는 머크 프로스트 캐나다, 인크. (캐나다 키르크랜드 소재)에 양도됨)에 기재된 COX-2 억제제가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 추가의 COX-2 억제제는 "시클로옥시게나제-2 및 5-리폭시게나제 억제제로서의 치환된술포닐페닐헤테로사이클" 제목의 지. 디. 서얼 & 캄파니 (G. D. Searle & Co.; 일리노이주 스코키에 소재)에 양도된 미국 특허 제5,643,933호에 기재되어 있다.
여러 상기 확인된 COX-2 억제제는 선택적 COX-2 억제제의 전구약물이며, 활성 및 선택적 COX-2 억제제로의 생체내 변환에 의해 작용한다. 상기 확인된 COX-2 억제제 전구약물로부터 형성된 활성 및 선택적 COX-2 억제제는 1995년 1월 5일자로 공개된 WO 95/00501, 1995년 7월 13일자로 공개된 WO 95/18799 및 1995년 12월 12일자로 허여된 미국 특허 제5,474,995호에 상세히 기재되어 있다. "인간 시클로옥시게나제-2 cDNA 및 시클로옥시게나제-2 활성을 평가하기 위한 분석법" 제목의 미국 특허 5,543,297의 교시내용에 따라서, 당업자들은 작용제가 선택적 COX-2 억제제인지 또는 COX-2 억제제의 전구체인지, 이에 따라 본 발명의 일부인지의 여부를 결정할 수 있을 것이다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 류마티스성 관절염 치료용 제2 작용제를 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 류마티스성 관절염 치료용 작용제의 예에는 히드록시클로로퀸 (플라케닐), 클로로퀸 (아랄렌), 메토트렉세이트, 술파살라진 (아줄피딘), 레플루노미드 (아라바), 아자티오프린 (이뮤란), 페니실라민 (쿠프리민 또는 데펜), 금 염 (리다우라 또는 아우롤레이트), 미노시클린 (다이나신 또는 미노신), 시클로스포린 (네오랄 또는 샌드이뮨), 시클로포스파미드 (시톡산 또는 네오사르), 에타너셉트 (엔브렐), 인플릭시맙 (레미케이드), 아나킨라 (키네렛) 또는 아달리무맙 (휴미라)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 대상체를 치료하여 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상체가 정상 수준 미만의 겔솔린을 갖는 것으로 이미 알려져 있음을 전제로 하여 대상체를 선택하는 단계, 및 상기 대상체에 유효량의 겔솔린 및/또는 제2 작용제를 투여하여 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)이 발병하는 대상체의 위험을 감소시키는 단계를 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 대상체를 치료하여 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)의 위험을 감소시키는 방법이 제공된다. 상기 방법은 대상체가 정상 수준 미만의 겔솔린을 갖는 것으로 이미 알려져 있음을 전제로 하여 대상체를 선택하는 단계, 및 유효량의 겔솔린 및/또는 제2 치료제를 상기 대상체에게 투여하여 상기 미리 측정된 값 초과로 대상체에서 겔솔린 수준을 상승시키는 단계를 포함한다.
몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염) 치료용 제2 작용제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함한다. 염증성 질환 및 류마티스성 관절염 치료용 작용제의 예는 상기 열거되어 있다.
본 발명의 또 다른 실시양태에 따르면, 정상 수준 미만의 겔솔린을 갖는 대상체를 치료하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)을 치료하거나 그 위험을 감소시키기 위한 제1 요법으로 대상체를 치료하는 단계를 포함한다. 대상체에서의 겔솔린의 수준을 얻는다. 겔솔린의 수준을 미리 측정된 겔솔린 수준 (예를 들어, 명백하게 건강한 대조 집단)에 상응하는 미리 측정된 값과 비교한다. 겔솔린이 미리 측정된 수준에 이르지 않은 경우, 미리 측정된 수준의 겔솔린에 도달할 때까지 대상체를 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)을 치료하거나 그 위험을 감소시키기 위한 제2 작용제로 치료한다.
"정상 수준 미만의 겔솔린"은 제공된 대상체 집단에 대한 측정된 평균 수치보다 적어도 10％ 낮다. 평균 겔솔린 수준은 대상의 특정 집단에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, 명백하게 건강한 집단은 이전의 상태를 가진 대상체 집단과 상이한 "정상" 범위의 겔솔린을 가질 것이다. 몇몇 실시양태에서, 겔솔린 수준은 제공된 대상체 집단에 대해 측정된 평균 수준보다 적어도 10％ 낮다. 다른 실시양태에서, 겔솔린 수치는 제공된 대상체 집단에 대해 측정한 평균 수치보다 적어도 20％ 낮다. 또 다른 실시양태에서, 겔솔린 수준은 제공된 대상체 집단에 대해 적어도 30％, 40％, 50％, 60％, 70％, 80％, 90％, 95％, 99％ 또는 100％ 낮다. 한 실시양태에서, 겔솔린 수치는 혈장 1 L 당 약 250 mg 미만이다. 다른 중요한 실시양태에서, 겔솔린 수치는 혈장 1 L 당 약 2.4μM (마이크로몰/리터) 미만이다.
몇몇 실시양태에서, 대상체는 상기 작용제로의 치료를 요하는 다른 적응증을 갖지 않는다. 작용제가 겔솔린인 경우, 겔솔린으로의 치료를 요하는 적응증을 갖지 않는, 겔솔린으로의 치료를 요하는 어떠한 신호 또는 증상도 없는 대상체이다. 겔솔린은 액틴-관련 장애, 예컨대 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 전격성 간 괴사, 급성 신부전증, 근육 손상, 증가된 수준의 BUN 및/또는 크레아티닌을 특징으로 하는 장애의 치료용으로 나타나 있다. 액틴-관련 장애는 당업자에게 공지되어 있다.
다른 실시양태에서, 대상체는 명백하게 건강하다. 본원에 사용된 "명백하게 건강한 대상체"는 질병의 신호 및/또는 증상이 없는 대상체이다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 대상체에서 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)을 치료하거나 그 위험을 감소시키기 위한 요법의 효능을 평가하는 방법이 제공된다. 상기 방법은 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)을 치료하거나 그 위험을 감소시키기 위한 작용제로의 요법을 받고 있는 대상체에서 겔솔린의 수준을 얻는 단계를 포함한다. 얻어진 겔솔린의 수준을 겔솔린의 수준 (예를 들어, 명백하게 건강한 대조 집단의 수준)에 해당하는 미리 측정된 값과 비교한다. 겔솔린의 수준이 미리 측정된 수준 초과인지의 측정은 치료의 효능 여부를 나타낸다. 몇몇 실시양태에서, 시간에 따른 대상체의 겔솔린의 수준을 모니터링하기 위해 겔솔린의 수준을 얻는 단계를 반복한다.
요법은 겔솔린, 알클로페낙, 알클로메타손 디프로피오네이트, 알게스톤 아세토니드, 알파 아밀라제, 암시나팔, 암시나피드, 암페낙 소듐, 아미프릴로스 히드로클로라이드, 아나킨라, 아니롤락, 아니트라자펜, 아파존, 발살라지드 디소듐, 벤다작, 베녹사프로펜, 벤지다민 히드로클로라이드, 브로멜라인, 브로페라몰, 부데소니드, 카프로펜, 시클로프로펜, 신타존, 클리프로펜, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 클로피락, 클로티카손 프로피오네이트, 코르메타손 아세테이트, 코르토독손, 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 데플라자코트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손 디프로피오네이트, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 소듐, 디플로라손 디아세테이트, 디플루미돈 소듐, 디플루니살, 디플루프레드네이트, 디프탈론, 디메틸 술폭시드, 드로시노니드, 엔드리손, 엔리모맙, 에놀리캄 소듐, 에피리졸, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 페나몰, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜클로락, 펜도살, 펜피팔론, 펜티아작, 플라잘론, 플루아자코트, 플루페남산, 플루미졸, 플루니솔리드 아세테이트, 플루닉신, 플루닉신 메글루민, 플루오코르틴 부틸, 플루오로메톨론 아세테이트, 플루쿠아존, 플루비프로펜, 플루레토펜, 플루티카손 프로피오네이트, 푸라프로펜, 푸로부펜, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로프레돈 아세테이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프로펜 알루미늄, 이부프로펜 피코놀, 일로니답, 인도메타신, 인도메타신 소듐, 인도프로펜, 인독솔, 인트라졸, 이소플루프레돈 아세테이트, 이속세팍, 이속시캄, 케토프로펜, 로페미졸 히드로클로라이드, 로르녹시캄, 로테프레드놀 에타보네이트, 메클로페나메이트 소듐, 메클로페남산, 메클로리손 디부티레이트, 메페남산, 메살라민, 메세클라존, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 모르니플루메이트, 나부메톤, 나프록센, 나프록센 소듐, 나프록솔, 니마존, 올살라진 소듐, 오르고테인, 오르파녹신, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 파라닐린 히드로클로라이드, 펜토산 폴리술페이트 소듐, 펜부타존 소듐 글리세레이트, 피르페니돈, 피록시캄, 피록시캄 신나메이트, 피록시캄 올라민, 피르프로펜, 프레드나제이트, 프리펠론, 프로돌산, 프로쿠아존, 프록사졸, 프록사졸 시트레이트, 리멕솔론, 로마자리트, 살콜렉스, 살나세딘, 살살레이트, 산구이나리움 클로라이드, 세클라존, 세르메타신, 수독시캄, 술린닥, 수프로펜, 탈메타신, 탈니플루메이트, 탈로살레이트, 테부페론, 테니댑, 테니댑 소듐, 테녹시캄, 테시캄, 테시미드, 테트리다민, 티오피낙, 틱소코르톨 피발레이트, 톨메틴, 톨메틴 소듐, 트리클로니드, 트리플루미데이트, 지도메타신, 조메피락 소듐, 히드록시클로로퀸 (플라케닐), 클로로퀸 (아랄렌), 메토트렉세이트, 술파살라진 (아줄피딘), 레플루노미드 (아라바), 아자티오프린 (이뮤란), 페니실라민 (쿠프리민 또는 데펜), 금 염 (리다우라 또는 아우롤레이트), 미노시클린 (다이나신 또는 미노신), 시클로스포린 (네오랄 또는 샌드이뮨), 시클로포스파미드 (시톡산 또는 네오사르), 에타너셉트 (엔브렐), 인플릭시맙 (레미케이드), 아나킨라 (키네렛) 또는 아달리무맙 (휴미라)과 함께 할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에 따르면, 대상체에서 요법 과정을 결정하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)을 치료하거나 그 위험을 감소시키기 위한 요법을 받고 있는 대상체에서 겔솔린의 수준을 얻는 단계를 포함한다. 상기 겔솔린의 수준을 겔솔린의 수준 (예를 들어, 명백하게 건강한 대조 집단에서의 수준)에 상응하는 미리 측정된 값과 비교한다. 얻어진 겔솔린의 수준이 미리 결정된 수준 이상인지 또는 이하인지를 측정하며, 상기 측정을 기준으로 요법 과정을 결정한다. 몇몇 실시양태에서, 시간에 따른 대상체의 겔솔린의 수준을 모니터링하기 위해 겔솔린의 수준을 얻는 단계를 반복한다.
하기 실시양태는 달리 명시되지 않는다면 본원에서 설명된 본 발명의 여러 측면에 적용된다.
염증성 질환은 관절염, 류마티스성 관절염, 천식, 염증성 장 질환 (크론 질환 또는 궤양성 대장염), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 알레르기성 비염, 맥관염 (결절성 다발동맥염, 측두 동맥염, 베게너 육아종증, 다까야스 동맥염, 또는 베체트 증후군), 염증성 신경병증, 건선, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 만성 갑상선염, 하시모또 갑상선염, 애디슨 질환, 류마티스성 다발성 근육통, 쇠그렌 증후군 또는 척-스트라우스 증후군일 수 있다. 몇몇 중요한 실시양태에서, 염증성 질환은 류마티스성 관절염이다.
겔솔린의 수준은 대상체의 체액 내에 있을 수 있다. 체액의 예에는 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 윤활액 또는 폐포액이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
겔솔린의 수준은 대상체의 신체 조직 내에 있을 수 있다. 신체 조직은 관절, 위장관, 갑상선, 부신, 혈관, 폐, 신장, 심장, 피부, 안구, 뇌, 췌장, 간, 신경 또는 근육 조직일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 대상체는 명백하게 건강한 대상체이다.
몇몇 실시양태에서, 미리 측정된 값은 혈장 1 L 당 250 mg 이하이다. 몇몇 실시양태에서, 미리 측정된 겔솔린 값은 혈장 1 L 당 약 240 mg, 230 mg, 220 mg, 210 mg, 200 mg, 190 mg, 180 mg, 170 mg, 160 mg, 150 mg, 140 mg, 130 mg, 120 mg, 110 mg, 100 mg, 90 mg, 80 mg, 70 mg, 60 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 20 mg/L 또는 10 mg 또는 그 이하이다.
몇몇 다른 실시양태에서, 미리 측정된 값은 혈장 1 L 당 2.4 μM 이하이다. 몇몇 실시양태에서, 미리 측정된 겔솔린 값은 혈장 1 L 당 약 2.3 μM, 2.2 μM, 2.1 μM, 2.0 μM, 1.9 μM, 1.8 μM, 1.7 μM, 1.6 μM, 1.5 μM, 1.4 μM, 1.3 μM, 1.2 μM, 1.1 μM, 1.0 μM, 0.9 μM, 0.8 μM, 0.7 μM, 0.6 μM, 0.5 μM, 0.4 μM, 0.3 μM, 0.2 μM 또는 그 이하이다.
본 발명의 각각의 제한은 본 발명의 다양한 실시양태를 포함할 수 있다. 이에 따라, 임의의 한 요소 또는 이들의 조합물과 관련된 본 발명의 각각의 제한은 본 발명의 각각의 측면에 포함될 수 있는 것으로 예상된다. 본 발명은 다른 실시양태를 가질 수 있으며, 다양한 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다. 또한, 본원에 사용된 전문어 및 술어는 설명의 목적을 위한 것이고 제한적으로 간주되어서는 안된다. "비롯한", "포함하는" 또는 "갖는", "함유하는", "수반하는" 및 이의 변형의 사용은 하기에 나열된 항목 및 이의 등가물 뿐만 아니라 부가적인 항목을 포함하는 것을 의미한다.
본 발명의 이들 및 다른 측면, 및 또한 여러 이점 및 용도는 하기 본 발명의 상세한 설명을 참조하여 명백하게 될 것이다. 본 발명의 각 측면은 이해되는 것과 같이 여러 실시양태를 포함할 수 있다.
본 명세서에 확인된 모든 문헌은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.
도 1은 혈장 겔솔린 (pGSN) 농도가 건강한 대조군과 비교하여 류마티스성 관절염 (RA)을 갖는 환자에서 감소되며, RA를 갖는 환자의 혈액에서 보다 윤활액에서 낮다는 것을 나타내는 히스토그램이다.
도 2는 RA의 윤활액 (SF)에 존재하는 겔솔린이 주로 혈장 동형체로 구성된다는 것을 나타내는, 겔솔린의 혈장 동형체에 특이적인 항체로의 면역블롯 (immunoblot)이다.
도 3은 혈장 겔솔린 (pGSN) 농도가 A) 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus; S. aureus) 유발된 관절염, B) 스타필로코쿠스 아우레우스에 의해 유발된 패혈증, 및 C) 스트렙토코쿠스 아갈락티에 (Streptococcus agalactiae; Str . agalactiae) 유발된 폐혈성 관절염의 마우스 모델에서 감소된다는 것을 나타내는 한 세트의 히스토그램이다. 상기 감소는 시험된 가장 빠른 시간 지점 (접종 2일 후)에서 일어났다.
상기 도면은 본 발명의 실시가능 요건에 요구되지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 발명은 혈장 겔솔린 수준이 염증성 질환, 류마티스성 관절염 (RA)을 갖는 인간 대상체로부터의 혈액 샘플에서 감소된다는 놀라운 발견을 기초로 한다. RA를 유발하는 작용제에 의한 초기 (알려지지 않은) 손상에 반응하여 혈장 겔솔린 수준이 하락한다는 것을 가정한다. 이에 따라, 말초 겔솔린 대체는 여러 염증성 세포에 의해 매개된 2차 손상을 완화시킬 수 있다. 질환 예측을 위한 겔솔린 고갈의 패턴 및 질환 치료를 위한 겔솔린의 사용은 전반적으로 염증성 질환에 대해 신뢰할 수 있는 것으로 여겨진다.
이와 같이, 본 발명은 몇몇 측면에서 겔솔린을 대상체에 투여하여 대상체에서 염증성 질환을 치료하는 것을 포함한다. 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 질환으로부터의 예방 조치, 경감, 방지 또는 치유를 포함하는 것으로 한다.
본원에서 사용되는 용어 "대상체"는 치료를 필요로 하는 임의의 포유동물을 의미한다. 대상체에는 인간, 비-인간 영장류, 고양이, 개, 양, 돼지, 말, 소, 설치류, 예컨대 마우스, 햄스터 및 래트가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 바람직한 대상체는 인간 대상체이다.
본원에서 사용되는 용어 "겔솔린"에는 야생형 겔솔린 (젠뱅크 등록번호: X04412), 겔솔린의 동형체, 유사체, 변형체, 단편 또는 기능적 유도체가 포함된다.
다른 포유동물 단백질과는 다르게, 겔솔린 (GSN)은 세포질 (cGSN), 및 혈장 겔솔린 (pGSN)으로도 불리는 분비 또는 유출 동형체 둘 모두를 가지며, 이는 단일 유전자로부터의 메세지의 또 다른 스플라이싱에 의해 유래된다 (문헌 [Sun et al. J. Biol. Chem. 274:33179-33182 (1999)] 참조). 본원에서 사용되는 겔솔린 동형체에는 그의 아미노산 서열에서의 약간의 차이, 보통 스플라이스 변형체 또는 몇몇 번역 후 변형의 결과를 갖는 겔솔린 형태가 포함된다.
겔솔린은 순수, 합성 및 재조합 겔솔린, 및 겔솔린 유사체를 포함한다. 겔솔린은 풍부한 분비 단백질이다 (문헌 [Yin, H. L., Kwiatkowski, D. J., Mole, J. E. & Cole, F. S. (1984) J Biol Chem 259, 5271-6] 참조). 겔솔린의 유출 동형체인 pGSN은 25개의 추가 아미노산을 가지며, 단일 유전자의 별도 스플라이싱으로부터 기원한다 (문헌 [Kwiatkowski, D. J., Stossel, T. P., Orkin, S. H., Mole, J. E., Colten, H. R. & Yin, H. L. (1986) Nature 323, 455-8] 참조). 재조합 인간 겔솔린 (rhGSN) (바이오겐 아이디이씨, 인크. (Biogen IDEC, Inc.; 매사추세츠주 캠브리지 소재)은 이. 콜라이 (E. coli)에서 생성되며 천연 단백질과 동일한 1차 구조를 갖지만, 표준 정제 조건 하에 천연 단백질에 존재하는 이황화 결합에 의해 천연 인간 혈장 겔솔린과는 상이하다. 이에 따라, 재조합 단백질은 정제 이후 완전히 산화되며, 그의 구조 및 기능은 인간 혈장 겔솔린과 구별할 수 없다 (문헌 [Wen et. ah, Biochemistry 35:9700-9709 (1996)] 참조). 본 발명의 중요한 치료 측면 및 실시양태의 일부에서, rhGSN의 사용이 바람직하다. 본 발명의 중요한 진단 측면 및 실시양태의 일부에서, pGSN의 사용이 바람직하다.
"겔솔린 유사체"는 순수 겔솔린 또는 이의 단편 중 하나에 대한 기능과 실질적으로 유사한 화합물을 나타낸다. 겔솔린 유사체는 겔솔린 서열과 실질적으로 유사한, 생물학적으로 활성인 아미노산 서열을 포함하고, 겔솔린의 생활성과 실질적으로 유사한 생활성을 갖는 서열을 치환, 결실, 연장, 대체 또는 달리 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 겔솔린 유사체는 겔솔린과 동일한 아미노산 서열을 갖지 않으나 겔솔린과 충분히 유사한 것이어서 겔솔린의 생활성을 보유하는 것이다. 예를 들어 겔솔린 유사체의 특성을 측정하고/하거나 류마티스성 관절염을 치료 또는 방지하는 겔솔린 유사체의 성능을 측정함으로써 생활성을 측정할 수 있다. 겔솔린 생활성 분석의 한 예는 액틴 핵형성을 자극하는 겔솔린의 성능이다. 겔솔린 생활성 분석은 실시예에 기재되어 있으며, 당업자들에게 알려져 있다.
"단편"은 겔솔린의 생활성을 유지시키는 겔솔린의 절편을 제공하는 겔솔린 분자의 임의의 부분을 포함하는 것을 의미하며, 상기 용어는 임의의 공급원, 예를 들어 천연-발생 펩티드 서열, 합성 또는 화학적으로 합성된 펩티드 서열 및 유전공학 펩티드 서열로부터 제조되는 겔솔린 단편을 포함하는 것을 의미한다.
겔솔린의 "변형체"는 천연 겔솔린 또는 그의 단편과 실질적으로 유사한 구조 및 생활성을 갖는 화합물을 의미한다. 용어 변형체는 단백질의 겔솔린 족을 포함한다. 단백질의 겔솔린 족은 유사한 접힘부를 채택하는 약 15 kDa 상동성 도메인의 반복을 공유하는 액틴 결합 단백질의 군이다. 겔솔린 족 단백질의 예에는 아드빌린, 빌린, capG, 플라이트리스 (flightless) 단백질, 프래그민, 세버린, 애드세버린, 프로토빌린 및 슈퍼빌린이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다.
겔솔린의 "기능적 유도체"는 겔솔린의 생활성과 실질적으로 유사한 생활성을 갖는 유도체이다. "실질적으로 유사한"은 양적으로 상이하나 질적으로 동일한 활성을 의미한다. 예를 들어, 겔솔린의 기능적 유도체는 겔솔린과 동일한 아미노산 골격을 함유하지만, 진단 분석 또는 요법 치료의 수행에 대한 변형의 필요성에 따라 다른 변형체, 예컨대 번역-후 변형체, 예를 들어 결합된 인지질 또는 공유결합된 탄수화물을 또한 함유할 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같이, 상기 용어는 또한 겔솔린의 화학적 유도체를 포함하는 것을 의미한다. 상기 유도체는 겔솔린의 용해도, 흡수도, 생물학적 반감기 등을 개선시킬 수 있다. 또한, 상기 유도체는 겔솔린의 독성을 감소시키거나, 겔솔린의 임의의 바람직하지 못한 부작용 등을 제거하거나 약화시킬 수 있다. 상기 효과를 매개할 수 있는 화학적 잔기는 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (1980)]에 개시되어 있다. 상기 잔기와 분자, 예컨대 겔솔린의 커플링에 대한 절차는 당업계에 널리 알려져 있다. 용어 "기능적 유도체"는 겔솔린의 "단편", "변형체", "유사체" 또는 "화학적 유도체"를 포함하는 것으로 한다.
본 발명은 일부 측면에서 대상체에서 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)을 치료하는 방법을 포함한다. 대상체는 염증성 질환을 갖는 것으로 알려져 있거나, 염증성 질환을 갖는 것으로 의심되거나, 또는 염증성 질환을 가질 위험이 있다. 겔솔린은 대상체에서 염증성 질환의 치료에 유효한 양으로 투여된다.
예를 들어 치료제의 생리학적 효과, 예컨대 치료제의 투여에 따른 증상의 감소 또는 결여를 측정하여 본 발명의 치료 방법에 대한 반응을 측정할 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 대상체에서 요법을 모니터링하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)을 치료하기 위한 요법을 받고 있는 대상체에서 겔솔린의 수준을 얻는 단계를 포함한다. 겔솔린의 수준을 대조군 (예를 들어, 명백하게 건강한 집단)의 겔솔린의 수준에 상응하는 미리 측정된 값과 비교한다. 겔솔린의 수준이 미리 측정된 수준 이하인지의 여부의 측정은 대상체에게 동일한 요법으로 지속된 요법이 유익한지 또는 요법의 변화가 유익한지의 여부의 지표가 된다. 일부 실시양태에서, 겔솔린의 수준을 얻는 단계를 반복하여 시간에 따른 대상체의 겔솔린 수준을 모니터링한다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12주 이상 동안 요법을 받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 3, 4, 5, 6개월 이상 동안 요법을 받는다.
겔솔린 요법에서의 변화는 겔솔린의 용량 증가, 겔솔린에서 다른 작용제로의 스위칭, 다른 작용제를 겔솔린 치료 섭생에 첨가, 또는 이의 조합을 나타낸다.
본 발명의 또 다른 측면에 따라, 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)을 치료하거나 그 위험을 감소시키기 위한 요법의 효능을 평가하는 방법을 제공한다. 상기 방법은 염증성 질환을 치료하는 요법을 받고 있는 환자에서 겔솔린의 수준을 얻는 단계를 포함한다. 겔솔린의 수준을 대조군 (예를 들어, 명백하게 건강한 집단)의 겔솔린의 수준에 상응하는 미리 측정된 값과 비교한다. 겔솔린의 수준이 미리 측정된 수준 이상인지의 여부의 측정은 상기 치료법이 효과적인지 여부의 지표가 된다. 몇몇 실시양태에서, 대상체는 적어도 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 12주 이상 동안 요법을 받는다. 일부 실시양태에서, 대상체는 적어도 3, 4, 5, 6개월 이상 동안 요법을 받는다.
본 발명의 한 측면은 대상체에서의 결과를 개선시키기 위해 치료를 안내하기 위한 겔솔린의 측정법에 관한 것이다. 요법 중 겔솔린의 수준은 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)의 치료에 대한 반응에 대한 예측값을 갖는다. 요법 중 겔솔린의 수준은 질환의 결과의 선행 기술 예측 인자에 부가적이다.
본 발명의 상기 측면으로부터 유익을 얻을 대상체는 예를 들어 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환을 치료 또는 예방하기 위한 요법을 받고 있는 대상체 (예를 들어, "요법 중"인 대상체)이다. 요법 중인 대상체는 이미 진단을 받아 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염을 치료하기 위한 요법으로 치료하는 과정 중에 있는 대상체이다. 상기 요법은 본원에 나타낸 임의의 치료제일 수 있다. 또한, 상기 요법은 비-약물 치료일 수 있다. 중요한 실시양태에서, 상기 요법은 겔솔린의 수준을 증가시키는 것이다. 특히 중요한 실시양태에서, 상기 요법은 겔솔린으로의 요법이다. 바람직한 대상체는 인간 대상체이다. 본 발명으로부터 가장 유익을 얻을 것 같은 대상체는 요법 중이며 혈장 1 L 당 약 250 mg (또는 2.4 μM) 이하의 겔솔린 수준을 갖는 인간 대상체이다.
몇몇 실시양태에서, 대상체는 이미 질환을 가지고 있다. 몇몇 실시양태에서, 대상체는 질환을 갖는 위험이 상승된 상태일 수 있다.
질환에 대한 위험 인자는 당업자들에게 알려져 있다. 예를 들어, 류마티스성 관절염에 대한 위험 인자에는 연령 (25 내지 45세), 여성 성, 백인 또는 토착 미국인, 비만증, 및 양성 가족력이 포함된다. 류마티트성 관절염의 위험의 정도는 대상체가 갖는 위험 인자의 수, 및 경중 또는 중요성에 따른다. 위험 차트 및 예상 알고리즘은 위험 인자의 존재 및 경중을 기준으로 대상체에서 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염의 위험의 평가에 이용가능하다. 몇몇 실시양태에서, 염증성 질환을 갖는 위험이 증가된 대상체는 명백하게 건강한 대상체일 수 있다. 명백하게 건강한 대상체는 질환의 신호 또는 증상이 없는 대상체이다.
대상체에서 염증성 질환의 위험을 평가하는 다른 방법은 당업자들에 의해 알려져 있다.
본 발명의 바람직한 치료제는 겔솔린이다. 겔솔린은 단독으로, 제약 조성물 중에서 또는 다른 치료 섭생과 조합하여 투여할 수 있다. 겔솔린 및 다른 치료제는 동시에 또는 순차적으로 투여한다. 다른 치료제를 동시에 투여할 경우, 이들은 동일하거나 별개의 제형으로 투여될 수 있으나, 동시에 투여된다. 다른 치료제와 겔솔린의 투여가 일시적으로 분리된 경우, 다른 치료제는 서로 및 겔솔린과 함께 순차적으로 투여할 수 있다. 이들 화합물의 투여 사이의 시간 차이는 수분이거나 더 길어질 수도 있다.
본 발명의 특정 방법의 실시에 있어서, 대상체에서의 겔솔린 수준을 얻는 것이 요구될 수 있다. 이후, 이러한 수준을 미리 측정된 값과 비교하는데, 여기서 미리 측정된 값과 비교하는 겔솔린의 수준은 대상체가 지속적인 요법으로 유익을 얻을지의 가능성을 나타낸다. 이후, 요법에서의 변화로부터 얻을 가능성이 있는 순수 유익 면에서 대상체를 특성화할 수 있다.
대상체에 대한 겔솔린의 수준은 당업계에 인지된 방법으로 얻을 수 있다. 전형적으로, 체액, 예를 들어 혈액, 혈청, 혈장, 림프액, 침, 소변, 윤활액 등에서 겔솔린의 수준을 측정하여 상기 수준을 측정한다. 상기 수준은 ELISA 또는 다른 면역분석, 또는 겔솔린의 존재를 측정하기 위한 다른 통상의 기법에 의해 측정할 수 있다. 통상의 방법에는 측정을 위해 대상의 체액 샘플을 상업적 연구실로 보내는 것이 포함될 수 있다. 겔솔린의 측정 방법은 실시예에 기재되어 있다.
또한, 본 발명은 대상체에 대한 겔솔린의 수준을 미리 측정된 값과 비교하는 단계를 포함한다. 미리 측정된 값은 다양한 형태를 취할 수 있다. 이는 단일 확정값, 예컨대 중간값 또는 평균일 수 있다. 이는 비교군, 예를 들어 하나의 지정된 군에서의 위험이 다른 군에서의 위험의 2배인 경우를 기초로 설정될 수 있다. 이는, 시험 집단이 저-위험군, 중간-위험군 및 고-위험군과 같은 군, 또는 4분위 (가장 낮은 4분위는 가장 위험한 대상체이고, 가장 높은 4분위는 제일 덜 위험함), 또는 3분위 (가장 낮은 3분위는 가장 위험한 대상체이고, 가장 높은 3분위는 가장 덜 위험함)로 균등하게 (또는 균등하지 않게) 나뉘는 범위일 수 있다. 미리 측정된 값은 확정값 이상의 겔솔린 수준을 갖는 군이 비교 군과의 비교시 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)의 발병의 위험에서 통계적으로 유의한 증가를 입증한다는 사실에 의해 미리 측정된 확정값일 수 있다. 몇몇 실시양태에서, 비교 군은 보다 낮은 수준의 겔솔린을 갖는 군이다.
미리 측정된 값은 선택된 대상체의 특정 집단에 따라 좌우될 수 있다. 예를 들어, 명백하게 건강한 집단은 다른 상태를 가진 대상체 집단과는 상이한 '정상적인' 겔솔린 범위를 가질 수 있다. 따라서, 선택된 미리 측정된 값은 대상체가 속하는 범주를 나타낼 수 있다. 적절한 범위 및 범주는 단지 당업자에 의한 통상의 실험으로부터 선택될 수 있다. 바람직한 체액은 혈액이다. 몇몇 실시양태에서, 미리 측정된 겔솔린의 값은 혈장 1 L 당 약 250 mg 이하이다. 몇몇 실시양태에서, 미리 측정된 겔솔린의 값은 혈장 1 L 당 약 240 mg, 230 mg, 220 mg, 210 mg, 200 mg, 190 mg, 180 mg, 170 mg, 160 mg, 150 mg, 140 mg, 130 mg, 120 mg, 110 mg, 100 mg, 90 mg, 80 mg, 70 mg, 60 mg, 50 mg, 40 mg, 30 mg, 20 mg 또는 10 mg 또는 그 이하이다.
몇몇 실시양태에서, 미리 측정된 겔솔린의 값은 혈장 1 L 당 약 2.4 μM 이하이다. 몇몇 실시양태에서, 미리 측정된 겔솔린의 값은 혈장 1 L 당 약 2.3 μM, 2.2 μM, 2.1 μM, 2.0 μM, 1.9 μM, 1.8 μM, 1.7 μM, 1.6 μM, 1.5 μM, 1.4 μM, 1.3 μM, 1.2 μM, 1.1 μM, 1.0 μM, 0.9 μM, 0.8 μM, 0.7 μM, 0.6 μM, 0.5 μM, 0.4 μM, 0.3 μM, 0.2 μM 또는 그 이하이다.
중요한 미리 측정된 겔솔린의 값은 건강한 대상체 집단 (예를 들어, 질병의 신호 및 증상이 없는 대상)에서의 평균값이다. 물론, 미리 측정된 값은 대상체가 위치한 대상체 집단의 특성에 따라 좌우될 것이다. 위험의 특성화에 있어서, 여러 미리 측정된 값이 설정될 수 있다.
현재, 겔솔린에 대한 분석용 시약을 제조하는 상업적 공급원이 존재한다. 이에는 예를 들어 시토스켈레톤 (Cytoskeleton; 콜로라도주 덴버 소재), 시그마 (Sigma; 미주리주 세인트 루이스 소재) 및 칼바이오켐 (Calbiochem; 캘리포니아주 산디에고 소재)가 포함된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 겔솔린의 수준을 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)의 제2 마커의 수준과 함께 측정하는 단계를 추가로 포함한다. 염증성 질환에 대한 마커는 당업자들에게 알려진 것이며, 이의 예는 상기 기재되어 있다. 류마티스성 관절염에 대한 마커의 예에는 예를 들어 항 시클릭 시트룰린화된 펩티드 (항-CCP) 항체, HLA-DR4 및 C-반응성 단백질 (CRP)이 포함된다. 대상체에서 겔솔린의 수준을 얻는다. 겔솔린의 수준을 미리 측정된 값과 비교하여 제1 위험 값을 설정한다. 대상체에서 제2 마커 염증성 질환의 수준 또한 얻는다. 대상체에서의 제2 마커 염증성 질환의 수준을 제2 미리 측정된 값과 비교하여 제2 위험 값을 설정한다. 이후, 염증성 질환 (예를 들어, 바람직한 실시양태에서 류마티스성 관절염)의 발병에 대한 대상체의 위험 프로파일을 제1 위험 값 및 제2 위험 값의 조합을 기준으로 특성화하며, 여기서 제1 위험 값 및 제2 위험 값의 조합은 제1 및 제2 위험 값과는 상이한 제3 위험 값을 설정한다. 몇몇 실시양태에서, 제3 위험 값은 제1 및 제2 위험 값 중 하나보다 크다. 시험에 대한 바람직한 대상체 및 미리 측정된 값은 상기 기재된 것과 같다. 상기 질환은 상기 기재된 임의의 염증성 질환일 수 있다.
본 발명은 대상체가 지속된 요법으로부터 유익을 얻을 것인지 또는 요법의 변화로 유익을 얻을 것인지를 측정하는 방법을 제공한다. 전형적으로, 상기 유익은 신호 및 증상의 감소, 또는 질환의 징후로부터의 빠른 회복이다. 질환의 신호, 증상 및 징후는 당업자들에게 알려져 있다. 예를 들어, 류마티스성 관절염에서, 질환의 신호 및 증상에는 병에 걸린 관절에서의 통증, 종창 및 압통이 포함된다.
상기 방법은 환자 치료 및 또한 신규 요법의 임상적 개발에서 중요한 의미를 갖는다. 대상체가 지속된 요법으로부터 유익을 얻을 것인지 또는 요법의 변화로 유익을 얻을 것인지를 측정하는 것이 임상적으로 유용하다. 본 발명의 방법의 임상적 유용성의 한 예에는 요법에 보다 덜 또는 보다 더 반응하는 대상체를 확인하는 단계를 포함한다. 또한, 본 발명의 방법은 대상체가 지속된 요법으로 유익을 얻을 것인지 또는 요법의 변화로 유익을 얻을 것인지를 예상 또는 측정하는데 유용하다. 보건 위생 관리 담당자는 대상체에 대한 예상된 순수 유익을 기초로 치료에 대한 치료적 섭생을 선택한다. 순수 유익은 위험 대 유익 비율로부터 유래된다. 본 발명은 대상체가 지속된 요법으로 유익을 얻을 것인지 또는 요법의 변화로 유익을 얻을 것인지에 대해 결정할 수 있도록 하며, 이에 의해 내과의사가 요법을 선택하는 것을 돕는다.
인간 대상체의 경우에서 임상적 유용성의 다른 예는 예를 들어 임상 연구자가 순수 유익을 얻을 가능성이 높도록 대상체의 임상 시도에 대한 선택을 도와주는 것을 포함한다. 임상 연구자는 이제 임상 시험을 위한 허가 기준을 측정하기 위해 본 발명을 사용할 것으로 기대된다.
지속된 요법으로 유익을 얻는 대상체는 겔솔린의 요법 중 수준이 특정 미리 측정된 값에 이르거나 또는 겔솔린의 수준이 증가하는 대상체이다. 미리 측정된 겔솔린의 값은 상기 기술되어 있다. 요법의 변화로 유익을 얻는 대상체는 겔솔린의 요법 중 수준이 특정 미리 측정된 값에 이르지 못하거나 또는 겔솔린의 요법 중 수준이 증가하지 않는 대상체이다.
본원에서 사용되는 "요법에서의 변화"는 기존 요법의 용량의 증가 또는 감소, 한 요법에서 다른 요법으로의 스위칭, 기존 요법에 다른 요법을 추가, 또는 이의 조합을 나타낸다. 한 요법에서 다른 요법으로의 스위칭은 고위험 프로파일을 가지나, 기대 유익의 가능성이 증가하는 요법으로의 스위칭을 포함할 수 있다. 일부 실시양태에서, 바람직한 요법은 겔솔린의 수준을 증가시키는 요법이다. 기존 요법의 용량을 증가시킴으로써 요법에서의 변화로부터 유익을 얻을 대상체는, 예를 들어 요법 중에 있으나 요법의 최대 내용량 또는 최대 허용량을 받지 않고, 대상체의 겔솔린 수준이 특정 미리 측정된 값에 도달하지 않은 것이다. 상기 예에서, 기존 요법의 용량은 겔솔린의 수준이 특정 미리 측정된 값에 도달할 때까지 증가한다. 일부 경우에서, 기존 요법의 용량은 기존 용량에서 요법의 최대 내용량 또는 최대 허용량이 아닌 더 높은 용량으로 증가한다. 다른 경우에서, 용량은 요법의 최대 내용량 또는 최대 허용량으로 증가한다. 기존 요법의 용량을 감소시킴으로써 요법의 변화로부터 유익을 얻는 대상체는 예를 들어 겔솔린의 요법 중 수준이 보다 낮은 요법 용량으로 미리 측정된 값에 도달하거나 도달할 수 있는 대상체이다.
한 요법에서 다른 요법으로 스위칭하여 유익을 얻는 대상체는 예를 들어 요법의 최대 내용량 또는 최대 허용량에 있으며, 겔솔린의 수준이 특정 미리 측정된 값에 이르지 못한 대상체이다. 다른 예는 요법의 최대 내용량 또는 최대 허용량에 있지는 않으나, 보조 위생 관리 요원이 다른 요법으로 보다 유익을 얻을 것 같다고 결정한 대상체이다. 상기 결정은 예를 들어 초기 요법에 대한 원치 않은 부작용이 있거나 또는 초기 요법에 대한 반응이 없는 대상체에서의 발생을 기초로 한다.
기존 요법에 또 다른 요법을 추가하는 요법의 변화로부터 유익을 얻을 대상체는 예를 들어 요법 중에 있으나 겔솔린의 수준이 특정 미리 측정된 값에 이르지 못한 대상체이다. 상기 경우에서, 또 다른 요법을 기존 요법에 추가한다. 기존 요법에 추가되는 요법은, 기존 요법에 비해 겔솔린의 수준을 증가시키는 상이한 작용 메카니즘을 가질 수 있다. 일부 경우에서, 상기 언급된 요법의 변화의 조합을 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 요법의 효능을 측정하는 방법을 제공한다. 전형적으로, 효능은 겔솔린의 수준을 증가시키는 요법의 효능이다. 이는 때때로 양성 반응 또는 호의적인 반응으로도 지칭된다. 효능은 겔솔린 수준이 요법의 결과로 증가된 것인지를 결정해주는 겔솔린 혈액 시험(들)에 의해 측정할 수 있다. 일부 실시양태에서, 효능 측정은 겔솔린, 및 염증의 마커의 수준의 표준화 및/또는 표준화 백혈구 (WBC) 계수의 증가에서의 요법의 효능을 기초로 한다.
전형적으로, 겔솔린 측정은 μM/L (마이크로몰/리터), mg/dl (밀리그램/데시리터) 또는 mg/L (밀리그램/리터)로 보고된다.
또한, 본 발명은 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염에 대한 요법을 받고 있는 대상체에서 요법 과정을 결정하는 방법을 제공한다. 요법의 과정은 겔솔린의 수준을 기초로 결정된다. 몇몇 실시양태에서, 대상체는 이미 염증성 질환을 가지고 있거나 또는 염증성 질환을 가질 위험이 있다. 일부 실시양태에서, 대상체는 질환에 대한 하나 이상의 위험 인자를 갖기 때문에 염증성 질환의 위험이 증가한다.
치료량은 예를 들어 겔솔린, 또는 약리학적 작용제 또는 치료 조성물의 양을 증가 또는 감소시킴으로써, 투여되는 치료 조성물을 변화시킴으로써, 투여 경로를 변화시킴으로써, 투여 시간 등을 변화시킴으로써 다양해질 수 있다. 유효량은 치료되는 특정 상태, 치료되는 대상체의 연령 및 물리적 상태, 상태의 중증도, 치료의 지속, 동시 요법의 성질 (임의의 경우), 투여의 특정 경로 등에 따라 다양해질 것이며, 상기 요소들은 건강 관련인의 지식 및 경험의 범위 내에 있다. 예를 들어, 유효량은 개체가 염증성 질환을 갖는 기간에 따라 다양해질 수 있다.
유효량은 의학적으로 목적하는 결과를 제공하기에 충분한 치료제의 투여량이다. 또한, 유효량은 예를 들어 개체가 비정상적으로 감소된 겔솔린의 수준을 갖는 정도에 따라 좌우될 수 있다. 본 발명의 치료제는 염증성 질환 (예컨대, 류마티스성 관절염)을 치료하거나 예방하는데 사용되며, 즉 염증성 질환 (예컨대, 류마티스성 관절염) 발생의 위험이 있는 대상체에서 예방적으로 사용할 수 있는 것으로 이해하여야 한다. 따라서, 유효량은 염증성 질환 (예컨대, 류마티스성 관절염) 발생의 위험을 낮추거나, 천천히 늦추거나 또는 함께 예방할 수 있는 양이다. 치료제가 급성 환경에서 사용될 경우, 이는 전형적으로 반대 결과로부터 일어나는 하나 이상의 의학적으로 목적하지 않은 결과를 예방하는데 사용되는 것으로 인지될 것이다.
유효량을 측정하는 것과 관련된 요소는 당업자에게 공지되어 있고, 단지 통상의 실험으로 다루어질 수 있다. 일반적으로 본 발명의 약리학적 작용제 (단독으로 또는 다른 치료제와 조합하여)의 최대 용량, 즉 의사의 소견에 따라 안전한 최대 용량을 사용하는 것이 바람직하다. 그러나, 당업자는 의학적 이유, 생리적 이유 또는 실질적으로 임의의 다른 이유 때문에 보다 낮은 용량 또는 내용량을 환자에게 강요할 수 있음을 이해할 것이다.
본 발명의 약리학적 작용제의 치료 유효량은 염증성 질환의 치료에 유효한 양이다. 예를 들어 류마티스성 관절염의 경우에, 목적하는 반응은 류마티스성 관절염의 진행을 억제하는 것이다. 이는 단지 일시적으로 류마티스성 관절염의 진행을 늦추는 것을 포함할 수 있지만, 보다 바람직하게는 류마티스성 관절염의 진행을 영구적으로 정지시키는 것을 포함한다. 이는 당업자들에게 알려진 통상의 진단 방법으로 모니터링할 수 있다. 또한, 류마티스성 관절염의 치료에 대한 목적하는 반응은 류마티스성 관절염의 발병의 지연 또는 예방일 수 있다.
본 발명의 방법에 사용되는 약리학적 작용제는 바람직하게는 무균이며, 대상체에게 투여하기에 적합한 중량 또는 부피 단위로 바람직한 반응을 생성하는 유효량의 겔솔린을 함유한다. 대상체에게 투여되는 약리학적 작용제의 투여량은 상이한 파라미터에 따라, 특히 사용되는 투여 방식 및 대상체의 상태에 따라 선택할 수 있다. 다른 요소는 바람직한 치료 기간을 포함한다. 대상체에서의 반응이 적용된 초기 용량에서 불충분할 경우, 보다 높은 용량 (또는 보다 국소적으로 전달하는 다른 경로에 의해 효과적으로 더 높은 용량)을 환자의 허용 정도까지 사용할 수 있다. 약리학적 작용제의 투여량은 특히 합병증이 있을 경우에 각각의 의사 또는 수의사에 의해 조절될 수 있다. 치료 유효량은 전형적으로 1일 1회 이상 투여로 1일 이상 동안 0.01 mg/kg 내지 약 1000 mg/kg, 바람직하게는 약 0.1 mg/kg 내지 약 500 mg/kg, 및 가장 바람직하게는 약 0.2 mg/kg 내지 약 250 mg/kg으로 변한다.
겔솔린 및 임의로 다른 치료제는 그 자체로 또는 제약상 허용되는 염 형태로 투여할 수 있다.
본 발명의 약리학적 작용제를 목적하는 조직, 세포 또는 체액으로 효과적으로 전달하는 다양한 투여 방식은 당업자들에게 알려져 있다. 투여 방법은 명세서의 다른 곳에서 논의된다. 표준 참고문헌 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 20th Edition, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore MD, 2001])은 본 발명은 본원에 개시된 특정 투여 방식에 의해 제한되지 않는다. 다양한 제약 제제를 전달하기 위한 투여 방식, 및 제형 및 제약상 담체 내 제형을 제공한다. 본 발명의 약리학적 작용제의 투여에 유용한 다른 프로토콜은 당업자들에게 알려져 있을 것이며, 투여량, 투여 일정, 투여 부위, 투여 방식 등은 본원에 제시된 것으로부터 다양하다.
예를 들어, 시험 목적 또는 수의학적 치료 목적으로, 본 발명의 약리학적 작용제를 인간이 아닌 포유동물에게 투여하는 것은 상기 기재된 것과 실질적으로 동일한 조건 하에서 수행된다. 당업자들은 본 발명이 인간 및 동물 둘 모두의 질환에 적용가능함을 이해할 것이다. 따라서, 본 발명은 인간 치료 뿐만 아니라 축산학 및 수의학에도 사용하는 것으로 한다.
투여시, 본 발명의 제약 제제는 제약상 허용되는 양 및 제약상 허용되는 조성물로 적용된다. 용어 "제약상 허용되는"은 활성 성분의 생물학적 활성의 효능을 간섭하지 않는 비독성 물질을 의미한다. 상기 제제는 통상적으로 염, 완충제, 보존제, 상용성 담체, 및 임의로 다른 치료제를 함유할 수 있다. 의약에 사용될 경우, 상기 염은 제약상 허용되어야 하나, 제약상 허용되지 않는 염은 그의 제약상 허용되는 염을 제조하는데 편리하게 사용될 수 있고, 본 발명의 범주에서 제외되지 않는다. 상기 약리학적 및 제약상 허용되는 염에는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산, 말레산, 아세트산, 살리실산, 시트르산, 포름산, 말론산, 숙신산 등으로부터 제조되는 염이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 또한, 제약상 허용되는 염은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속염, 예컨대 나트륨, 칼륨 또는 칼슘염으로 제조할 수 있다.
약리학적 작용제 또는 조성물은 바람직할 경우 제약상 허용되는 담체와 조합할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "제약상 허용되는 담체"는 하나 이상의 상용성 고체 또는 액체 충전제, 희석제 또는 캡슐화 물질을 의미하며, 이는 인간에게 투여하기에 적합하다. 용어 "담체"는 유기 또는 무기 성분, 천연 또는 합성 담체를 나타내고, 활성 성분을 상기와 조합하여 적용을 용이하게 한다. 제약 조성물의 성분들은 또한 목적하는 제약상 효능을 실질적으로 손상시키는 상호작용이 일어나지 않도록 하는 방식으로 본 발명의 약리학적 작용제 및 서로와 혼합할 수 있다.
제약 조성물은 상기 기재된 바와 같은 적합한 완충제, 예컨대 아세테이트, 포스페이트, 시트레이트, 글리신, 보레이트, 카르보네이트, 바이카르보네이트, 히드록시드 (및 기타 염기) 및 상기 화합물의 제약상 허용되는 염을 함유할 수 있다. 또한, 제약 조성물은 임의로 적합한 보존제, 예컨대 벤즈알코늄 클로라이드, 클로로부탄올, 파라벤 및 티메로살을 함유할 수 있다.
제약 조성물은 편리하게는 단위 투여 형태로 존재할 수 있고, 제약업계에 널리 알려진 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 모든 방법은 활성제를 하나 이상의 보조 성분을 구성하는 담체와 결합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 상기 조성물은 활성 화합물을 액체 담체, 미분 고체 담체, 또는 양쪽과 균일하고 긴밀하게 결합시킨 다음, 필요할 경우 생성물을 성형함으로써 제조한다.
전신으로 전달되는 것이 바람직한 경우, 상기 화합물은 주사, 예를 들어 볼루스 주사, 또는 연속 주입에 의한 비경구 투여용으로 제제화될 수 있다. 주사용 제제는 첨가된 보존제와 함께 단위 투여 형태, 예를 들어 앰플 또는 다중-용량 용기 내에 존재할 수 있다. 상기 조성물은 오일 또는 수성 비히클 내의 현탁제, 액제 또는 에멀션제 형태를 취할 수 있으며, 현탁화제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제제 첨가제를 함유할 수 있다.
비경구 투여용 제약 제제에는 수용성 형태의 활성 성분의 수성 액제가 포함된다. 추가적으로, 활성 성분의 현탁액제는 적절한 오일상 주사 현탁액제로서 제조할 수 있다. 적합한 친지성 용매 또는 비히클에는 지방 오일, 예컨대 참깨 오일, 또는 합성 지방산 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 또는 트리글리세리드, 또는 리포좀이 포함된다. 수성 주사 현탁액제는 현탁액제의 점도를 증가시키는 물질, 예컨대 나트륨 카르복시메틸 셀룰로스, 소르비톨 또는 덱스트란을 함유할 수 있다. 임의로, 현탁액제는 적합한 안정화제, 또는 고도로 농축된 액제를 제조할 수 있도록 화합물의 용해도를 증가시키는 작용제를 함유할 수도 있다.
별법으로, 활성 화합물은 사용 전에 적합한 비히클 (예를 들어, 염수, 완충액 또는 멸균 무발열원수)에 녹이기 위한 분말 형태일 수 있다.
경구 투여에 적합한 조성물은 각각 미리 측정된 양의 활성 화합물 (예를 들어, 겔솔린)을 함유하는 독립적인 단위, 예컨대 캡슐, 정제, 환제, 로젠지제로서 존재할 수 있다. 다른 조성물에는 수성 액체 또는 비-수성 액체 중 현탁액, 예컨대 시럽, 엘릭시르, 에멀젼 또는 겔이 포함된다.
경구 투여용 제약 제제는 임의로 생성된 혼합물을 분쇄하고, 원할 경우 적합한 보조제를 첨가한 후에, 과립 혼합물을 처리하여 정제 또는 당의정 코어를 고체 부형제로서 수득할 수 있다. 적합한 부형제는 특히 충전제, 예컨대 당, 예를 들어 락토스, 수크로스, 만니톨, 또는 소르비톨; 셀룰로스 제제, 예컨대 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 검 트래거캔스, 메틸 셀룰로스, 히드록시프로필메틸-셀룰로스, 나트륨 카르복시메틸셀룰로스 및/또는 폴리비닐피롤리돈 (PVP)이다. 원할 경우, 붕해제, 예컨대 가교된 폴리비닐 피롤리돈, 아가 또는 알긴산 또는 그의 염, 예컨대 알긴산나트륨를 첨가할 수 있다. 임의로, 경구 제형은 또한 내부 산성 상태를 중화시키기 위해 염수 또는 완충액, 예를 들어 EDTA 중에서 제제화될 수 있거나, 또는 임의의 담체 없이 투여될 수 있다.
또한 상기 성분 또는 성분들의 경구 투여 형태가 구체적으로 고려되어 있다. 상기 성분 또는 성분들을 화학적으로 변형시켜, 유도체의 경구 전달을 효과적으로 할 수 있다. 일반적으로, 고려되는 화학적 변형은 적어도 하나의 잔기를 성분 분자 자체에 부착시키는 것이며, 상기 잔기는 (a) 단백질가수분해의 억제; 및 (b) 위 또는 장으로부터 혈류로 흡수되는 것을 가능하게 한다. 또한, 상기 성분 또는 성분들의 전체적인 안정성을 증가시키고 체내에서의 순환 시간을 증가시키는 것이 바람직하다. 상기 잔기의 예에는 폴리에틸렌 글리콜, 에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜의 공중합체, 카르복시메틸 셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐 알콜, 폴리비닐 피롤리돈 및 폴리프로린이 포함된다 (문헌 [Abuchowski and Davis, 1981, "Soluble Polymer-Enzyme Adducts" In: Enzymes as Drugs, Hocenberg and Roberts, eds., Wiley-Interscience, New York, NY, pp. 367-383] 및 [Newmark, et al., 1982, J. Appl. Biochem. 4:185-189] 참조). 사용될 수 있는 다른 중합체는 폴리-1,3-디옥솔란 및 폴리-1,3,6-트리옥소칸이다. 상기 나타낸 바와 같이 폴리에틸렌 글리콜 잔기가 제약상 사용에 바람직하다.
성분 (또는 유도체)에서, 방출 위치는 위, 소장 (십이지장, 공장 또는 회장) 또는 대장일 수 있다. 당업자들은 위에서 용해되지 않고, 십이지장 또는 소장의 다른 곳에서 물질을 방출하는 가능한 제형을 갖는다. 바람직하게는, 상기 방출은 겔솔린의 보호에 의해, 또는 위내 환경을 넘어서, 예컨대 소장에서 생물학적으로 활성인 물질을 방출시켜 위내 환경의 유해 효과를 피할 것이다.
완전한 위내 저항성을 보장하기 위해, 적어도 pH 5.0까지 투과할 수 없는 코팅물이 필수적이다. 장용성 코팅물로서 사용되는 보다 통상의 불활성 성분의 예는 셀룰로스 아세테이트 트리멜리테이트 (CAT), 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트 (HPMCP), HPMCP 50, HPMCP 55, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트 (PVAP), 유드라지트 (Eudragit) L30D, 아쿠아테릭 (Aquateric), 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 (CAP), 유드라지트 L, 유드라지트 S 및 쉘락 (Shellac)이다. 이들 코팅물은 혼합 필름으로서 사용될 수 있다.
또한, 위에 대해 보호용이 아닌 코팅물 또는 코팅물의 혼합물이 정제에서 사용될 수 있다. 이에는 당 코팅물, 또는 정제를 보다 쉽게 삼키도록 만드는 코팅물이 포함된다. 캡슐은 건조 치료제, 예를 들어 분말 전달을 위한 경질 외층 (예컨대, 젤라틴)으로 이루어질 수 있고, 액체 형태를 위해, 연질 젤라틴 외층을 사용할 수 있다. 사셰의 외층 물질은 두꺼운 전분 또는 다른 식용 페이퍼일 수 있다. 환제, 로젠지제, 주형 정제 또는 정제 분말에 대해, 수분 뭉침 기술이 사용될 수 있다.
치료제는 약 1 mm의 입자 크기의 과립 또는 펠렛 형태의 미세 다중미립자로서 제형 내에 포함될 수 있다. 또한, 캡슐 투여용 물질의 제형은 분말, 약하게 압축된 플러그 또는 정제일 수 있다. 치료제는 압축시켜 제조할 수 있다.
착색제 및 방향제를 모두 포함할 수 있다. 예를 들어, 겔솔린을 (예컨대, 리포솜 또는 미세구 캡슐화에 의해) 제제화할 수 있고, 이어서 식용 제품, 예컨대 착색제 및 방향제를 함유하는 냉장 음료 내에 추가적으로 함유될 수 있다.
치료제를 불활성 물질로 희석시키거나 부피를 증가시킬 수 있다. 이들 희석제는 탄수화물, 특히 만니톨, 락토스, 무수 락토스, 셀룰로스, 수크로스, 변형된 덱스트란 및 전분을 포함할 수 있다. 또한, 특정 무기염, 예컨대 삼인산칼슘, 탄산마그네슘 및 염화나트륨을 충전제로서 사용할 수 있다. 몇몇 시판되는 희석제에는 패스트-플로 (Fast-Flo), 엠덱스 (Emdex), STA-Rx 1500, 인콤프레스 (Emcompress) 및 아비셀 (Avicell)이 있다.
붕해제는 고체 투여 형태로 치료제의 제형에 포함될 수 있다. 붕해제로서 사용되는 물질에는 전분, 예컨대 전분 기재 시판 붕해제, 엑스플로탑 (Explotab)이 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 나트륨 전분 글리콜레이트, 암버라이트 (Amberlite), 나트륨 카르복시메틸셀룰로스, 울트라마일로펙틴, 알긴산나트륨, 젤라틴, 오렌지 껍질, 산 카르복시메틸 셀룰로스, 천연 스폰지 및 벤토나이트가 모두 사용될 수 있다. 다른 형태의 붕해제는 불용성 양이온 교환 수지이다. 붕해제로서 및 결합제로서 분말 검을 사용할 수 있으며, 이들은 분말 검, 예컨대 아가, 카라야 (Karaya) 또는 트래거캔스를 포함할 수 있다. 알긴산 및 그의 나트륨염 또한 붕해제로서 유용하다.
결합제는 치료제를 서로 고정시켜 단단한 정제를 형성하는데 사용할 수 있으며, 천연 생성물로부터의 물질, 예컨대 아카시아, 트래거캔스, 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 다른 것에는 메틸 셀룰로스 (MC), 에틸 셀룰로스 (EC) 및 카르복시메틸 셀룰로스 (CMC)가 포함된다. 폴리비닐 피롤리돈 (PVP) 및 히드록시프로필메틸 셀룰로스 (HPMC)는 둘 모두 알콜성 용액에 사용되어 치료제를 과립화할 수 있다.
항마찰제는 치료제의 제형 중에 포함되어 제형 과정 동안의 점착을 예방할 수 있다. 치료제와 다이 (die) 벽 사이의 층으로서 윤활제를 사용할 수 있고, 이들은 스테아르산, 예컨대 이의 마그네슘염 및 칼슘염, 폴리테트라플루오로에틸렌 (PTFE), 액체 파라핀, 식물성 오일 및 왁스가 포함되나, 이에 제한되지는 않는다. 가용성 윤활제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 마그네슘 라우릴 술페이트, 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜, 카르보왁스 (Carbowax) 4000 및 6000이 사용될 수 있다.
제형화 동안 약물의 유동 특성을 개선시키고 압축 동안 재배열을 도울 수 있는 활택제를 첨가할 수 있다. 활택제에는 전분, 탈크, 발열성 실리카 및 수화된 실리코알루미네이트를 포함할 수 있다.
치료제가 수성 환경에 용해되는 것을 돕기 위해, 습윤제로서 계면활성제를 첨가할 수 있다. 계면활성제에는 음이온성 세정제, 예컨대 나트륨 라우릴 술페이트, 디옥틸 나트륨 술포숙시네이트 및 디옥틸 나트륨 술포네이트가 포함될 수 있다. 양이온성 세정제를 사용할 수 있으며, 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤제토뮴 클로라이드가 포함될 수 있다. 계면활성제로서 제형에 포함될 수 있는 잠재적인 비-이온성 세정제의 목록에는 라우로마크로골 400, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌 수소화된 피마자 오일 10, 50 및 60, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리소르베이트 40, 60, 65 및 80, 수크로스 지방산 에스테르, 메틸 셀룰로스 및 카르복시메틸 셀룰로스가 있다. 이들 계면활성제는 단독으로 또는 상이한 비율의 혼합물로서 겔솔린의 제형 내에 존재할 수 있다.
경구로 사용될 수 있는 제약 제제는 젤라틴으로 이루어진 푸시-피트 (push-fit) 캡슐, 및 또한 젤라틴, 및 가소제, 예컨대 글리세롤 또는 소르비톨로 이루어진 연질의 밀봉된 캡슐이 포함된다. 푸시-피트 캡슐은 충전제, 예컨대 락토스, 결합제, 예컨대 전분, 및/또는 윤활제, 예컨대 탈크 또는 마그네슘 스테아레이트 및 임의로 안정화제와 혼합하여 활성 성분을 함유할 수 있다. 연질 캡슐에서, 활성 화합물은 적합한 액체, 예컨대 지방 오일, 액체 파라핀 또는 액체 폴리에틸렌 글리콜 중에 용해되거나 현탁될 수 있다. 추가적으로, 안정화제를 첨가할 수 있다.
또한, 경구 투여용으로 제제화된 미소구체를 사용할 수 있다. 상기 미소구체는 당업계에 잘 정의되어 있다. 모든 경구 투여용 제형은 상기 투여에 적합한 투여형이어야 한다.
구강내 투여에 있어서, 상기 조성물은 통상적인 방식으로 제제화된 정제 또는 로젠지제의 형태를 취할 수 있다.
흡입 투여에 있어서, 본 발명에 따라 사용하기 위한 화합물은 적합한 추진체, 예를 들어 디클로로디플로오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적합한 기체와 함께 사용하여, 압축 팩 또는 네뷸라이저로부터 에어로졸 분무 제제 형태로 전달될 수 있다. 가압 에어로졸의 경우, 측정된 양을 전달하기 위한 밸브를 제공하여 투여 단위를 결정할 수 있다. 흡입제 또는 취입제에서 사용하기 위한 예를 들어 젤라틴의 캡슐 및 카트리지는 상기 화합물의 분말 믹스 및 적합한 분말 베이스, 예컨대 락토스 또는 전분을 함유하여 제제화할 수 있다.
또한 본원은 겔솔린의 폐 전달을 고려한다. 흡입하는 동안 겔솔린은 포유동물의 폐로 전달되고, 폐 표면 안쪽을 가로질러 혈류로 흐른다. 흡입된 분자에 대한 다른 보고서는 문헌 [Adjei et al., 1990, Pharmaceutical Research, 7:565-569]; [Adjei et al., 1990, International Journal of Pharmaceutics, 63:135-144 (leuprolide acetate)]; [Braquet et al., 1989, Journal of Cardiovascular Pharmacology, 13 (suppl. 5):143-146 (endothelin-1)]; [Hubbard et al., 1989, Annals of Internal Medicine, Vol. III, pp. 206-212 (a1-antitrypsin)]; [Smith et al., 1989, J. Clin. Invest. 84:1145-1146 (a-1-proteinase)]; [Oswein et al., 1990, "Aerosolization of proteins", Proceedings of Symposium on Respiratory Drug Delivery II, Keystone, Colorado, March, (recombinant human growth hormone)]; [Debs et al., 1988, J. Immunol. 140: 3482-3488 (interferon-γ and tumor necrosis factor alpha)] 및 플라츠 (Platz) 등의 미국 특허 제5,284,656호 (과립백혈구 콜로니 자극 인자)가 포함된다. 전신 효과를 위한 약물의 폐전달을 위한 방법 및 조성물은 1995년 9월 19일에 허여된 웡 (Wong) 등의 미국 특허 제5,451,569호에 기술되어 있다.
본 발명의 실시에서 사용하기 위해, 치료 생성물의 폐 전달을 위해 고안된 광범위한 기계 장치, 예컨대 네뷸라이저, 정량식 흡입기 및 분말 흡입기 (이에 제한되지는 않음)를 고려하며, 이들 모두는 당업자에게 친숙한 것들이다.
본 발명의 실시에 적합한 시판되는 장치의 몇몇 구체적인 예에는 미주리주 세인트 루이스 소재 말린크로드트사의 울트라벤트 (Ultravent) 네뷸라이저; 콜로라도주 엔글우드 소재 마르퀘스트 메디칼 프로덕트사가 제조한 아콘 (Acorn) II 네뷸라이저; 노스캐롤라이나주 리서치 트리앵글 파크 소재 글락소사가 제조한 벤톨린 (Ventolin) 정량식 흡입기; 및 매사추세츠주 베드포드 소재 피손사가 제조한 스핀할러 (Spinhaler) 분말 흡입기가 있다.
상기 모든 장치는 겔솔린의 분주에 적합한 제형의 사용을 필요로 한다. 전형적으로, 각각의 제형은 사용되는 장치의 유형에 특이적이며, 적절한 추진체 물질 및 요법에 유용한 일반적인 희석제, 보조제 및/또는 담체의 사용을 포함할 수 있다. 또한, 리포솜, 미세캡슐 또는 미소구체, 내포 착체, 또는 다른 유형의 담체의 사용이 고려된다. 또한, 화학적으로 변형된 겔솔린은 화학적 변형 유형 또는 사용된 장치의 유형에 따라 상이한 제형으로 제조할 수 있다.
제트 또는 초음파 중 하나인 네뷸라이저와 함께 사용하기에 적합한 제형은 전형적으로 생물학적으로 활성인 겔솔린을 용액 1 mL 당 약 0.1 내지 25 mg의 농도로 물에 용해된 겔솔린을 포함할 것이다. 또한, 상기 제형은 완충액 및 단순당을 포함할 수 있다 (예를 들어, 겔솔린 안정화 및 삼투압 조절을 위해). 또한, 네뷸라이저 제형은 계면활성제를 함유하여, 에어로졸 형성에서 용액의 분무에 의해 야기된 겔솔린의 표면 유도 응집을 감소시키거나 방지할 수 있다.
정량식 흡입 장치와 함께 사용하는 제형은 일반적으로 계면활성제의 도움으로 추진체 중에 현탁된 겔솔린을 함유하는, 미분된 분말을 포함할 것이다. 추진체는 이러한 목적을 위해 사용되는 임의의 통상적인 물질, 예컨대 클로로플루오로카본, 히드로클로로플루오로카본, 히드로플루오로카본 또는 탄화수소, 예컨대 트리클로로플루오로메탄, 디클로로디플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄올 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄 또는 이의 조합물일 수 있다. 적합한 계면활성제에는 소르비탄 트리올레에이트 및 대두 레시틴이 포함된다. 또한, 올레산이 계면활성제로서 유용할 수 있다.
분말 흡입 장치로부터 분주하기 위한 제형은 겔솔린을 함유하는 미분 건조 분말을 포함할 것이고, 또한 상기 장치로부터 분말의 분산을 용이하게 하는 양, 예를 들어, 제형의 50 내지 90 중량％의 팽창제, 예컨대 락토스, 소르비톨, 수크로스, 또는 만니톨을 포함할 수 있다. 겔솔린은 폐 말단부로의 가장 효과적인 전달을 위해 평균 입자 크기가 10 mm (또는 마이크로미터) 미만, 가장 바람직하게는 0.5 내지 5 mm인 미립자 형태로 제조되는 것이 가장 유익하다.
본 발명의 제약 조성물의 비강 (또는 비내) 전달 또한 고려된다. 비강 전달은 코에 치료 생성물을 투여한 후에 폐 내에 생성물이 침착될 필요 없이, 본 발명의 제약 조성물이 직접 혈류로 흐르도록 해준다. 비강 전달용 제형에는 덱스트란 또는 시클로덱스트란을 갖는 것들이 포함된다.
비강 투여에 있어서, 유용한 장치는 정량식 분무기가 부착된 작고 단단한 병이다. 한 실시양태에서, 본 발명의 제약 조성물 용액을 정의된 부피의 챔버 내로 밀어서 정량을 전달시키고, 상기 챔버는 챔버 내 액체가 압축될 때 분무 제제를 형성하여 에어로졸 제제를 분무하는 치수의 구멍을 갖는다. 상기 챔버를 압축시켜 본 발명의 제약 조성물을 투여한다. 특정 실시양태에서, 챔버는 피스톤 장치이다. 상기 장치는 시판되고 있다.
별법으로, 압축시킬 때 분무 제제를 형성함으로써 에어로졸 제제를 분무하는 치수의 구멍 또는 개구를 가진 플라스틱 압축 용기를 사용한다. 개구는 일반적으로 병의 상부에 위치하고, 상부는 일반적으로 에어로졸 제형의 효율적인 투여를 위해 부분적으로 비강 통로 내에 맞추어지도록 가늘어진다. 바람직하게는, 비강 흡입기는 약물의 정량 투여를 위해 에어로졸 제형의 측정량을 제공한다.
또한, 상기 화합물은 통상의 좌약 기제, 예컨대 코코아 버터 또는 다른 글리세리드를 함유하는 좌제 또는 정체관장과 같은 직장 또는 질내 조성물로서 제제화될 수 있다.
상기 기재된 제제 이외에, 상기 화합물은 데포 제제로서 제제화될 수도 있다. 상기 장기 지속 제제는 적합한 중합성 또는 소수성 물질 (예를 들어, 허용되는 오일 중 에멀젼제로서) 또는 이온 교환 수지와 함께, 또는 난용성 유도체, 예를 들어 난용성 염으로서 제제화될 수 있다.
또한, 제약 조성물은 적합한 고체 또는 겔 상 담체 또는 부형제를 포함할 수 있다. 상기 담체 또는 부형제의 예에는 탄산칼슘, 인산칼슘, 각종 당, 전분, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 및 중합체, 예컨대 폴리에틸렌 글리콜이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
적합한 액체 또는 고체 제약 제제 형태는, 예를 들어 흡입용 수성 또는 염수 용액, 미세캡슐화, 나선형화, 미세 금 입자 상 코팅, 리포솜 내 함유, 네뷸라이즈화, 에어로졸, 피부 내 이식용 펠렛, 또는 피부에 스크래치된 예리한 물체 상에 건조된 형태이다. 또한, 제약 조성물은 과립제, 분말제, 정제, 코팅된 정제, (미세)캡슐제, 좌제, 시럽, 에멀젼제, 현탁제, 크림제, 점적제 또는 활성 화합물의 방출을 연장시키는 제제를 포함하며, 여기서 이의 제조 부형제 및 첨가제 및/또는 보조제, 예컨대 붕해제, 결합제, 코팅제, 팽윤제 또는 용해제가 상기 기재된 것과 같이 관례적으로 사용된다. 상기 제약 조성물은 각종 약물 전달 시스템에 사용하기에 적합하다. 약물 전달을 위한 방법의 간단한 리뷰는 본원에 참고로 포함되는 문헌 [Langer, Science 249:1527-1533, 1990]을 참조한다.
구체적으로 겔솔린에 제한되지 않는 치료제(들)가 입자 내에 제공될 수 있다. 본원에서 사용되는 입자는 겔솔린의 전체 또는 일부, 또는 본원에 기재된 다른 치료제(들)에 존재할 수 있는 나노 또는 미립자 (또는 몇몇 경우 보다 큰 입자)를 의미한다. 상기 입자는 코팅물, 예컨대 비제한적으로 장용성 코팅물로 둘러싸인 코어 내에 치료제(들)를 함유할 수 있다. 또한, 치료제(들)는 입자를 통해 분산될 수 있다. 치료제(들)는 입자 내로 흡수될 수 있다. 상기 입자는 임의 차수의 방출 동력학, 예컨대 0차 방출, 1차 방출, 2차 방출, 지연 방출, 지속 방출, 즉시 방출, 및 이의 임의의 조합 등일 수 있다. 상기 입자는 치료제(들) 이외에 제약 및 의약 분야에서 통상적으로 사용되는 물질, 예컨대 부식성, 비부식성, 생물분해성, 또는 비생물분해성 물질 또는 이의 조합물을 비제한적으로 포함할 수 있다. 상기 입자는 용액 또는 반-고체 상태의 겔솔린을 함유하는 미세캡슐일 수 있다. 상기 입자는 실질적으로 임의의 모양일 수 있다.
비-생물분해성 및 생물분해성 중합성 물질 둘 모두가 치료제(들)의 전달을 위한 입자의 제조에 사용할 수 있다. 상기 중합체는 천연 또는 합성 중합체일 수 있다. 상기 중합체는 목적하는 방출 시간을 기초로 선택된다. 특정 대상의 생체결합성 중합체에는 본원에 포함된 교시인 문헌 [H. S. Sawhney, C. P. Pathak and J.A. Hubell in Macromolecules, (1993) 26: 581-587]에 기재된 생체부식성 히드로겔이 포함된다. 이들에는 폴리히알루론산, 카세인, 젤라틴, 글루틴, 다중무수물, 폴리아크릴산, 알기네이트, 키토산, 폴리(메틸 메타크릴레이트), 폴리(에틸 메타크릴레이트), 폴리(부틸 메타크릴레이트), 폴리(이소부틸 메타크릴레이트), 폴리(헥실 메타크릴레이트), 폴리(이소데실 메타크릴레이트), 폴리(라우릴 메타크릴레이트), 폴리(페닐 메타크릴레이트), 폴리(메틸 아크릴레이트), 폴리(이소프로필 아크릴레이트), 폴리(이소부틸 아크릴레이트), 및 폴리(옥타데실 아크릴레이트)를 포함한다.
치료제(들)은 제어 방출 시스템에 함유될 수 있다. 용어 "제어 방출"은 제제로부터의 약물 방출의 방식 및 프로파일이 제어되는 임의의 약물-함유 제제를 나타내는 것으로 한다. 이는 즉시 및 비-즉시 방출 제제를 나타내며, 비-즉시 방출 제제에는 지속 방출 및 지연 방출 제제가 포함되되, 이에 제한되지는 않는다. 용어 "지속 방출" (또한 "연장 방출"로서 언급됨)은 통상적으로 연장된 시간에 걸쳐 약물의 점진적인 방출을 제공하고, 바람직하게는 반드시 그런 것은 아니지만, 연장된 시간에 걸쳐 실질적으로 일정한 약물의 혈액 수준을 생성하는 약물 제제를 나타내도록 사용한다. 용어 "지연 방출"은 통상적으로 제제의 투여와 이로부터의 약물 방출 사이에 시간 지연이 있는 약물 제제를 나타내는데 사용된다. "지연 방출"은 연장된 시간의 기간에 걸쳐 약물의 점진적인 방출을 포함하거나 포함하지 않을 수 있으므로, "지속 방출"일 수도 있고 아닐 수도 있다.
장기 지속 방출 이식물의 사용은 만성 질환의 치료에 특히 적합할 수 있다. 본원에서 사용되는 "장기 방출"은 이식물이 적어도 7일 동안, 바람직하게는 30일 내지 60일 동안 치료 수준의 활성 성분을 전달하도록 구성되고 배열된 것을 의미한다. 장기 지속 방출 이식물은 당업자에게 널리 알려져 있으며, 상기 기재된 몇몇 방출 시스템이 포함된다.
안구, 비강 막, 점막 또는 피부의 국소 투여에 대하여, 겔솔린을 연고, 크림 또는 로션, 또는 경피 패치 또는 안내 삽입물 또는 이온영동 (iontophoresis)으로서 제제화할 수 있다. 예를 들어, 연고 및 크림은 수성 또는 오일성 베이스 단독으로, 또는 적합한 증점제 및/또는 겔화제와 함께 제제화할 수 있다. 로션은 수성 또는 오일성 베이스와 함께 제제화할 수 있으며, 전형적으로 하나 이상의 유화제, 안정화제, 분산제, 현탁화제, 증점제 또는 착색제를 추가로 포함할 수 있다 (제약상 허용되는 겔-기재 국소 담체의 기재에 대해서는 예를 들어 뮐러, 디. (Mueller, D.) 등에게 허여된 "멸균 국소 마취제 겔" 제목의 미국 특허 제5,563,153호 참조).
일반적으로, 겔솔린은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량％ 내지 약 30.0 중량％ 범위의 양으로 국소 제제에 존재한다. 바람직하게는, 겔솔린은 약 0.5 내지 약 30 중량％ 범위의 양으로, 가장 바람직하게는 약 0.5 내지 약 10 중량％ 범위의 양으로 존재한다. 한 실시양태에서, 본 발명의 조성물은 편재된 통증의 표면과의 접촉을 최대로 하며, 편재된 통증의 완화에 필요한 부피 및 투여량을 최소화하기 위한 겔 혼합물을 포함한다. 바람직한 제약상 허용되는 국소 담체는 겔폼 (GELFOAM®; 업존 코포레이션 (Upjohn Corporation)에 의해 제조된 메틸셀룰로스-기재 겔)이다. 다른 제약상 허용되는 담체에는 경피 약물 전달용 이온영동이 포함된다.
또한, 본 발명은 키트의 사용을 고려한다. 본 발명의 일부 측면에서, 상기 키트는 제약 제제 바이알, 제약 제제 희석제 바이알 및 겔솔린을 포함할 수 있다. 상기 제약 제제에 대한 희석제를 함유하는 바이알은 선택적이다. 희석제 바이알은 희석제, 예컨대 겔솔린의 농축 용액 또는 동결건조 분말일 수 있는 것을 희석하기 위한 생리 식염수를 함유한다. 설명서는 특정량의 희석제를 특정량의 농축된 제약 제제와 혼합함으로써, 주사 또는 주입용 최종 제제를 제조하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 상기 설명서는 유효량의 겔솔린으로 대상을 치료하기 위한 설명서를 포함할 수 있다. 또한, 제제를 함유하는 용기가 병, 격막을 가진 바이알, 격막을 가진 앰플, 주입백 등이든지 간에, 상기 용기는 제제를 오토클레이브하거나 달리 멸균시킬 경우 색이 변하는 통상의 마크와 같은 표시를 함유할 수 있는 것으로 이해될 것이다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 예시되나, 어떠한 방식으로든 추가적인 제한으로 해석해서는 안된다. 본 명세서를 통해 언급된 모든 참고문헌 (보고서, 허여된 특허, 공개된 특허 출원 및 동시 계류 중인 특허 출원)의 전체 내용은 본원에 참고문헌으로 포함되어 있다.
<실시예>
혈장 겔솔린 (pGSN)은 평균 250 mg/l의 농도로 인간의 세포외액에서 순환하는 분비된 단백질이다. 다양한 형태의 조직 손상은 혈장 겔솔린 수준에서의 장기화된 감소를 유발한다. 심각한 외상, 화상, 패혈증, 주요 수술 및 조혈성 줄기 세포 이식 환자에서 심각한 조직 손상이 발생함에 따라서, 겔솔린 (GSN) 수준이 정상치의 대략 25％ 미만으로 하락하며, 이에 따라 보조 환기 요구, 집중 위생 관리 단위 체류 길이, 및 총 입원일, 사망 및 특정 후유증, 예컨대 2차 폐 손상 (예를 들어 성인 호흡 곤란 증후군 (ARDS), 급성 폐 손상 (ALI), 다장기 기능 장애 증상 (MODS))에 의해 측정되는 중요한 위생 관리 합병증을 예상한다. 동물 모델에서 유사한 혈장 겔솔린 감소는 폐 투과성 변화 및 염증에 선행하며, 재조합 혈장 겔솔린의 주입은 이들 작용을 완화시킨다.
실시예 1: 혈장 겔솔린 (pGSN) 농도는 건강한 대조군에 비해 류마티스성 관절염 (RA)을 갖는 환자에서 감소하며, RA를 갖는 환자의 혈액에서 보다 윤활액에서 낮다.
본 발명자들은 류마티스성 관절염 (RA)을 갖는 환자에서 혈장 겔솔린 (pGSN) 수준을 측정하여, 혈장 겔솔린 수준이 류마티스성 관잘염을 유발하는 작용에 의해 가해진 초기 (알려지지 않은) 손상에 반응하여 감소한다는 가설을 실험적으로 시험하였다. 도 1에서 나타낸 것과 같이, 순환하는 (pGSN) 수준은 매칭된 건강한 대조군에 비해 RA를 갖는 환자에서 유의하게 낮았다 (103±23 대 142±29, P = 0.0002, 도 1). pGSN 수준은 남성 및 여성 모두에서 유사하였으며, 환자의 연령 또는 관절염의 지속 기간에는 비의존적이었다. 순환 pGSN 수준은 C-반응성 단백질의 수준과 역으로 상관되었다 (r = -0.272, p = 0.026).
재료 및 방법:
환자: 혈장 및 윤활액 샘플을 급성 관절 수종에 대하여 고텐부르크 (Gothenburg)의 살그렌스카 대학 병원 (Sahlgrenska University Hospital) 내의 류마티스 진료실에 다니는 82명의 RA 환자로부터 수집하였다. 미국 류마티스 학회 기준에 따라서 RA를 진단하였다. 윤활액 및 혈액 샘플링 시점에서, 모든 환자에 비스테로이드성 소염 약물을 투여하였다. 손 및 발의 최근의 방사선 사진을 모든 환자에 대하여 얻었다. 관절의 피질 정의의 손실로서 정의되는 골 침식의 존재를 근위지절간, 중수지절, 손목, 발의 지절간, 중수지절간 관절에서 기록하였다. 침식의 존재는 침식 질환의 요건을 충족하기에 충분하였다. 시험된 임의의 면역글로불린 동형체 (IgM, -A, -G)의 류마티스성 인자의 존재를 양성으로 고려하였다. 대조 혈액 샘플 (n = 87)을 살그렌스카 대학 병원의 수혈부에 다니는 혈액 공여자로부터 얻었으며, 연령 및 성별에 대하여 RA 환자를 매칭시켰다.
샘플의 수집 및 제조: 관절천자에 의해 무릎 관절로부터 윤활액을 얻었으며, 무균적으로 흡인하고, 튜브에 포함된 시트르산나트륨 (0.129 mol/l; pH 7.4)으로 옮겼다. 동시에, 혈액 샘플을 팔꿈치 정맥으로부터 얻었으며, 시트르산나트륨 배지로 수집하였다. 수집된 혈액 및 윤활액 샘플을 15분 동안 800 g에서 원심분리하고, 분취하고, 사용시까지 -70℃에서 동결 저장하였다.
피렌 액틴-핵형성 분석에 의한 혈장 및 윤활액에서의 pGSN 농도의 측정: pGSN은 칼슘에 의해 활성화되며, 2개 액틴 단량체에 결합하여 핵을 형성하며, 이로부터 나타낸 (최저 성장) 최종 방향으로 액틴이 중합된다. N-피레닐요오도아세트아미드 (몰레큘러 프로브즈 (Molecular Probes; 오레곤주 유진 소재)로 액틴을 유도체화시켜 피렌 액틴을 제조하였다. 사용 전에 피렌 액틴을 해중합 완충액 (완충액 A: 0.5 mM ATP, 5 mM β-머캅토에탄올, 0.2 mM 트리스, 0.2 mM CaCl2, pH 7.4) 중에서 20 μM로 희석시키고, 단량체 평형에 도달하도록 37℃에서 1시간 저장하고, 옵티마 (Optima™) TL 초원심분리기 (베크만 (Beckman)) 내에서 4℃에서 30분 동안 250,000 g에서 원심분리하여 임의의 잔존물질 필라멘트형 액틴을 펠렛화시켰다. 상층액을 회수하고, 사용시까지 빙수조에서 저장하였다. 분석되는 혈소판 결핍된 혈장을 완충액 B (0.1 M KCl, 0.2 mM MgCl2, 0.2 mM CaCl2, 0.5 mM ATP, 10 mM 트리스, 0.5 mM 머캅토에탄올, pH 7.4) 중 1:5로 희석시켰다. 발광 형광계 (플루오로맥스-2 (FluoroMax-2®; 조빈 이본-스펙스 인스투르먼츠 에스.에이., 인크 (JobinYvon-Spex Instruments S.A., Inc)))를 사용하여 피렌 액틴 형광을 기록하였다. 여기 및 방출 파장은 각각 366 및 386 nm였다. 피렌 액틴을 6×50 mm 붕규산염 유리 배양 튜브 (킴블 (Kimble))에서 0.4 μM 팔로이딘, 1.5 mM CaCl2 및 희석된 샘플 5 μl을 함유하는 완충액 B 280 μl 중의 1 μM의 최종 농도로 첨가하였다. 핵형성을 240초에 걸쳐 형광계에서 모니터링하고, 이어서 빨리 볼텍싱하였다. 형광의 직선 기울기를 100초 내지 20O초 사이에서 계산하였다. 모든 샘플을 2중으로 수행하였다. 각 샘플에서의 중합 속도를 재조합 인간 pGSN의 표준 곡선의 사용에 의해 pGSN 농도로 전환시켰다.
통계: 혈액 및 윤활액 샘플에서의 pGSN의 수준을 평균±SD로 표현하였다. 매칭된 혈액 및 윤활액 샘플 사이의 비교를 대응표본 t-검정에 의해 분석하였다. pGSN 수준의 비교 또한 환자 혈액 샘플 및 건강한 대조군 사이에서 수행하였다. 추가의 비교를 위하여, 환자 물질을 방사선 물질 연구결과 (침식 RA 대 비-침식 RA)에 따라서 계층화하였다. 혈액 및 윤활액에서의 pGSN 수준의 군간 차이를 맨-휘트니 (Mann-Whitney) U 검정을 사용하여 별도로 계산하였다. pGSN 수준에 대한 진행중 치료의 가능한 영향의 평가를 위해, 환자 물질을 DMARD 치료 (치료 대 비치료)에 따라서 계층화하였다. 맨-휘트니 U 검정을 사용하여 군간의 비교를 수행하였다. 결과의 모든 통계적 평가에 대하여, 0.05 미만의 p 값을 통계적으로 유의한 것으로 고려하였다.
실시예 2: RA 환자의 윤활액 (SF)에 존재하는 겔솔린 동형체는 겔솔린의 혈장 동형체 (pSGN)이다.
겔솔린이 세포내 및 세포외 동형체 둘 다로 생성되며, 이들 각각은 액틴 중합체화를 유발하는 능력을 갖기 때문에, 본 발명자들은 혈장 동형체에 특이적인 항체 (α-pGSN)로 면역블롯팅하여 겔솔린 활성의 기원을 분석하였다. SF에 존재하는 겔솔린은 주로 혈장 동형체로 구성된다 (도 2). 또한, 겔솔린의 혈장 기원은 샘플의 매칭된 쌍에서의 혈장 및 윤활액 중 겔솔린 수준 사이의 상관성에 의해 지지된다 (r = 0,39, p = 0.0006). 그러나, RA 환자로부터의 SF 샘플에서의 pGSN 활성은 국소 소모를 나타내는 혈장의 활성에 비해 유의하게 낮았다 (pg/ml, 69±18 대 103±23, p = 0.04).
물질 및 방법
면역블롯팅: 혈소판 결핍 혈장 또는 윤활액을 겔솔린 동형체의 시험을 위해 1X 샘플 완충액 (SB, 20％ 글리세롤, 4.6％ 트리스, 0.25 M 트리스-HCl, 0.01％ 브롬페놀 블루, 10％ v/v 2-머캅토에탄올, pH 6.8) 중에서 1:100으로 희석시키고, 간단히 볼텍싱하고, 100℃에서 10분 동안 비등시켰다. 샘플 (10 μl)을 변형된 라엠리 (Laemmli) 시스템에서의 10％ SDS-PAGE (나트륨 도데실술페이트 폴리아크릴아미드 겔 전기영동)로 수행하였다. 혈소판 용해물 (2×10^8/ml, 5 μl) 및 인간 재조합 pGSN를 pGSN에 대한 음성 및 양성 대조군으로서 각각 수행하였다. 120 V에서 1.5시간 동안 단백질을 분리하였다. 이뮤노빌리온 (Immobilon) P 막 (PVDF, 0.45 μm; 밀리포어 코포레이션 (Millipore Corp.; 매사추세츠주 베드포드 소재))을 1분 동안 메탄올 중에 침지시키고, 운반 전에 5분 동안 운반 완충액 (192 mM 글리신, 25 mM 트리스, 0.1％ 나트륨 도데실 술페이트, 20％ 메탄올) 중에 침지시켰다. 90분 동안 여러 전압, 1 A에서 운반을 수행하였다. 0.05％ 트윈-20, 5％ 카네이션 (Carnation) 탈지 분유 및 0.05％ 나트륨 아지드 pH 7.4를 함유하는 PBS 중에서 막을 4℃에서 밤새 블로킹하였다. pSGN에 대하여, 인간 혈장 동형체에 특이적인 폴리클로날 항체를 사용하였다 (1:2000, 2h, 실험실에서 제조됨). GSN의 모든 동형체에 대하여, 1차 모노클로날 2c4 항-겔솔린 항체를 사용하였다 (1:2500, 2h, 실험실에서 제조됨). 사용된 2차 항체는 각각 래빗-항-마우스 IgG (H+L)-HRP (1:5000, 80분) 및 염소-항-마우스 IgG (H+L)-HRP 컨쥬게이트 (1:3300, 80 분, Bio-Rad, Hercules, CA)였다. 인큐베이션 사이에 0.05％ 트윈-20을 함유하는 PBS에서 막을 3회 세척하였다.
HRP의 검출을 위한 슈퍼시그널 (SuperSignal®) 웨스트 피코 (West Pico) 화학발광 기질 (피어스 (PIERCE; 일리노이주 록포드 소재)을 사용하여 화학발광 검출을 수행하였다. 막을 2분 동안 슈퍼시그널® 웨스트 피코 스테이블 퍼옥시드 용액 및 슈퍼시그널® 웨스트 피코 루미놀/증진제 용액 각각 2 ml에 노출시켰다. HyBlot CL 자가방사선술 필름 (덴빌 사이언티픽, 인크. (Denville Scientific, Inc.; 뉴저지주 메투헨 소재))을 FBXC 810 자가방사선술 카세트 (피셔바이오텍 (FischerBiotech; 펜실베이니아주 피츠버그 소재))에서 1분 동안 막에 노출시켰다. M35A X-OMAT 프로세서 (코닥 (Kodak))를 사용하여 필름을 현상하였다.
실시예 3: pGSN은 패혈성 관절염/패혈증의 실험 마우스 모델의 초기 단계에서 감소된다.
순환 pGSN의 수준은 스트렙토코쿠스 및 스타필로코쿠스 감염 동안 모두 감소되었다. 이러한 감소는 질환의 시간 과정 중 초기에 일어났으며, 동물의 관절염 및 패혈증 군 모두에서의 박테리아 접종 2일 후에서 시작되었다. 주사 이전 (0일)에, 마우스의 평균 pGSN 수준은 200±20 mg/L였다. 2일째에, pGSN 수준은 관절염 스타필로코쿠스 아우레우스 처리된 (7×10^6 cfu/마우스) 동물에 대하여 138±16 mg/L로, 패혈증 스타필로코쿠스 아우레우스 주사된 (3.5×10^7 cfu/마우스) 동물에 대하여 157±15 mg/L, 스트렙토코쿠스 아갈락티에에 감염된 (1×10^7 cfu/마우스) 동물에 대하여 152±15 mg/L로 감소되었다. 9일째에 pGSN 수준은 각각 141±21, 151±15 및 124±13 mg/L이었다. 스트렙토코쿠스 박테리아에 감염된 동물만이 9일째에서 순환 pGSN 수준의 추가의 감소를 나타내었다. pGSN 감소는 감염의 강도와는 관련되지 않았는데, 이는 보다 높은 사망률을 유발하는 패혈증 용량 (관절염 용량에 비해 5배 높음)의 투여 이후의 pGSN 농도가 관절염-투여된 마우스에서 관찰된 농도보다 낮지 않았기 때문이다.
재료 및 방법
스타필로코쿠스 아우레우스 관절염 및 패혈증의 유발: 암컷 5 내지 6주령 NMRI 마우스를 ALAB (스웨덴 스톡홀름 소재)로부터 구매하고, 예테보리 (Goeteborg) 대학의 류마티스부의 동물 시설에서 유지시켰다. 표준 온도 및 빛의 조건 하에 우리 당 10 내지 11마리 동물을 사육하고, 표준 실험 음식 및 물을 임의로 공급하였다. 자발적 관절염 NZBxW 마우스의 팽창된 관절로부터 원래 단리된 스타필로코쿠스 아우레우스 균주 LS-I, 균주 뉴만 (Newman), 및 또한 항원형 III에 속하는 임상 단리물인 스트렙토코쿠스 아갈락티아 균주 6313을 패혈성 관절염 및 패혈증의 유발에 사용하였다. 사용시까지, 박테리아를 5％ BSA 및 10％ 디메틸 술폭시드를 함유하는 PBS (0.13 M 염화나트륨, 10 mM 인산나트륨, pH 7,4) 중 -20℃에서 동결시켜 유지시켰다. 주사 이전에, 박테리아 용액을 해동시키고, PBS로 2회 세척하고, PBS로 원하는 농도로 조절하였다. PBS 0.2 ml 중 스타필로코쿠스 아우레우스 또는 스트렙토코쿠스 아갈락티아의 현탁액을 꼬리 정맥을 통해 마우스로 주사하였다. 나머지 용액에서의 생균수 측정값을 측정하여 주사된 박테리아의 정확한 수를 확인하였으며, 콜로니 형성 단위 (cfu/ml)로 나타내었다.
모든 마우스를 관절 외관, 체중, 일반 외관, 각성도 (alertness) 및 피부 이상도의 평가에 의해 8 내지 9일의 관찰 기간 동안 개별적으로 모니터링하였다. 항응고제 없이 멸균 튜브에서 꼬리 정맥으로부터 혈액 샘플을 얻었으며, 6 내지 8시간 동안 응고를 위해 유지시켰다. 샘플을 15분 동안 3000×g에서 원심분리시키고, 혈장을 분취시켰으며, 사용시까지 -70℃에서 동결을 유지시켰다.
실험 프로토콜: 20마리 마우스는 패혈성 (LS-I, 4×107 cfu/마우스, n=10) 또는 관절염 유발성 (7×106 cfu/마우스, n=10) 용량의 스타필로코쿠스 아우레우스를 정맥내 (i.v.)로 얻었다. 추가의 10마리 마우스는 패혈성 용량의 스트렙토코쿠스 아갈락티아 (1×107 cfu/마우스)를 정맥내로 얻었다. -3, 2, 4, 6 및 9일째에, pGSN 수준 측정을 위해 꼬리 정맥 절개하여 혈액 샘플을 수집하였다. 9일째에, 모든 마우스를 경추 탈골에 의해 희생시켰다. 인간 샘플에서와 동일한 방법 (피렌 액틴 핵형성 분석)으로 pGSN 수준을 측정하였다.
실시예 4: 마우스에의 pGSN 보충은 관절염의 발병을 지연시킨다.
재조합 겔솔린으로 마우스의 보충을 박테리아 접종 직전에 시작하여 24시간의 간격으로 7일에 걸쳐 수행하였다 (4×107/ml). 5마리 마우스에 겔솔린을 투여한 반면, 7마리 마우스에는 PBS를 투여하였으며, 대조군으로 사용하였다. 스타필로코쿠스 감염의 최초 9일 동안, 체중 감소, 생존율 또는 관절염의 발병에 대하여 겔솔린-처리된 군 및 대조군에서 차이는 관찰되지 않았다. 그러나, 보다 적은 겔솔린-처리된 마우스가 3일째에 관절염이 발병하였다 (1마리 처리 대 4마리 비-처리 - 표 1 참조).
스타필로코쿠스 아우레우스로 정맥내 감염된 NMRI 마우스에서의 체중, 생존 및 관절염 발병의 역학. G - 혈장 겔솔린, C = 대조군
1일 3일 5일 7일 9일 28일
겔솔린 31.5 g 30.0 g 27.2 g 25.3 g 25.7 g 30.8 g 평균 체중
PBS
대조군		 31.2 28.5 27.7 22.9 25.4 32.4 평균 체중
5G/7C 5G/7C 5G/7C 5G/7C 3G/6C 2G/6C 생존
1G/0C 1G/4C 2G/4C 3G/4C 2G/1C 2G/2C 관절염
재료 및 방법
20마리 마우스에 패혈성 용량의 스타필로코쿠스 아우레우스 (뉴만, 4×107 cfu/마우스)를 정맥내 (i.v.) 주사하였다. 5마리 마우스는 0일 내지 7일 동안 재조합 인간 pGSN을 복강내 (i.p.) 투여하였으며, 나머지 7마리 마우스는 PBS를 투여하였다. 마우스를 최대 28일까지 개별적으로 모니터링하였으며, 관절염 징후, 체중, 일반 외관 및 각성도를 연구하였다.
재조합 pGSN을 이. 콜라이에서 생성하고, GSSG로 리폴딩하고, 바이오겐 아디이씨, 인크. (매사추세츠주 캠브리지 소재)의 0.1 M NaCl 및 1 mM CaCl2 중에서 제제화하고, 사용 전에 -70℃에서 보관하였다. 마우스에 재조합 pGSN을 박테리아 항원 투여 1시간 이전에 복강내 (6 mg/마우스) 주사하였으며, 24시간 간격으로 7일 동안 계속하였다 (3 mg/마우스). 대조군에게는 상응하는 부피의 PBS를 투여하였다.
실시예 5:
겔솔린의 투여가 염증성 과정에 영향을 미칠 수 있다는 가설을 콜라겐 유발된 관절염 (CIA)의 설치류 모델, 류마티스성 관절염과 공통점이 있는 자가면역 모델에서 실험하였다. CIA는 프로인트 완전 아쥬반트 중 이종 또는 동종 콜라겐 (II) (약 50 마이크로그램)으로의 피부내 프라이밍, 및 2주 후 동일한 양의 프로인트 불완전 아쥬반트 중 콜라겐 II로의 상승에 의해 동종 번식 DBA/1 수컷 마우스에서 유발성이다. 관절염이 프라이밍 투여 대략 3주 후 발병하며, 프라이밍 8주 후 내에 그의 최대치에 이른다. 마우스는 높은 수준의 콜라겐 II 특이적 항체, 콜라겐 II 특이적 T 세포, 및 또한 전신성 염증의 신호 (예를 들어, IL-6, TNF 등의 생성)를 갖는다. 관절에서 국소적으로, 극도의 염증성 침윤 (T 세포, 대식세포, 호중구 및 섬유모세포로 이루어짐), 및 또한 연골 및 연골하골의 심각한 파괴 모두가 관찰된다. 이러한 특징은 인간 류마티스성 관절염에서 나타난 과정과 크게 유사하다 (문헌 [Myers et al., Life Sciences 61, p 1861-1878, 1997] 참조).
치료적 시험에서, 한 무리의 시험 동물에게 예를 들어 소 혈청 알부민 8 mg 또는 인간 재조합 혈장 겔솔린 8 mg을 치료의 출발로부터 10일째에 1회 (1×) 또는 2, 5, 및 10일째에 3회 (3×) 피하 투여하였다. 이러한 투여 경로 및 투여는 패혈증에 의해 정상에 비해 50％ 고갈된 겔솔린 수준을 상승시키는 것으로 이미 나타나 있다. 여러 질환 파라미터 (예를 들어, 임상 신호 및 증상, 증상의 개시, 진행, 중증도 및 완화)를 측정한다.
요약하면, 본 발명자들의 발견은 제안된 가설의 2가지 측면, 즉 혈장 겔솔린수준에서의 감소는 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염의 증상에 우선하며, 혈장 겔솔린으로의 전신성 치료는 이러한 증상을 예방 및/또는 억제한다는 가설을 지지한다. 이들 관찰의 한 임상적 상관관계는 혈장 겔솔린 수준의 일련의 모니터링이 요법을 증대화하는 경우 쇠약화되는 염증성 질환, 예컨대 류마티스성 관절염의 관리 전략의 일부가 될 수 있다. 또 다른 상관관계는 혈장 겔솔린 수준의 예방적 상승이 염증의 후유증으로부터 환자를 보호할 수 있다는 것이다.
비록 임의의 특정 메카니즘 또는 이론에 의해 구속되는 것을 원하는 것은 아니지만, 혈장 겔솔린이 염증성 질환 (예컨대, 류마티스성 관절염 (RA)) 동안 혈액으로부터 고갈되며, 손상/염증의 부위에 편재화 또는 격리된다고 가정된다. 혈장 겔솔린이 염증성 매개체에의 결합에 의해 염증 부위에서 기능하며, 세포 수용체에서의 그의 작용의 억제에 의해 추가의 손상의 유발로부터 이들을 보호한다고 여겨진다. 이는 혈장 겔솔린이 몇몇 염증성 매개체, 예컨대 리소포스파티드산 (LPA), Aβ (알츠하이머) 펩티드, 디아데노신 5',5"'-P1,P3-트리포스페이트 (Ap3A), 피브로넥틴, 피브리노겐 및 지질다당 (LPS)에 생체내 결합하며, 혈소판 활성화 인자 (PAF)에 대한 특정 세포 반응을 감소시킨다는 사실에 의해 지지된다. 추가적으로, 염증 관절에서의 손상된 세포는 액틴을 방출하며, 겔솔린은 액틴에 결합한다. 겔솔린은 달리 독성일 수 있는 섬유상 액틴의 절단에 의한 보호 역할을 가질 수 있다. 본 발명자들은 겔솔린이 소염 효과를 갖는다고 생각하나, 염증이 중증이며, RA에서와 같이 연장되는 경우, 겔솔린 보충은 염증의 감소 또는 치료에 이점이 있을 수 있다고 생각한다. 비록 다른 해석 또한 가능하지만, 염증의 부위 (예컨대, 류마티스성 관절염에서의 관절 간극)에의 겔솔린의 제거 또는 보충은 혈장 수준이 감소되는 원인을 설명할 수 있다.
<등가물>
상기 기록된 명세서는 당업자가 본 발명을 실시할 수 있기에 충분한 것으로 고려된다. 실시예는 단지 본 발명의 하나 이상의 측면을 예시하려는 것이므로, 본 발명은 제공된 실시예에 의해 제한되지 않는다. 다른 기능적으로 동등한 실시양태가 본 발명의 범주 내로 고려된다. 본원에 나타내고 기술된 것 이외의 본 발명의 다양한 변형이 상기 명세서로부터 당업자들에게 자명할 것이다. 본 발명의 각각의 제한은 본 발명의 다양한 실시양태를 포함할 수 있다. 이에 따라, 임의의 한 요소 또는 요소의 조합을 포함하는 본 발명의 각각의 제한이 본 발명의 각 측면에 포함될 수 있다고 예상된다. 본 발명은 그 출원내에서, 및 설명되거나 또는 도면에서 예시된 요소의 제조 및 배열의 세부사항으로 제한되지는 않는다. 본 발명은 다를 실시양태가 있을 수 있으며, 여러 방식으로 실시 또는 수행될 수 있다.
또한, 본원에 사용된 전문어 및 술어는 설명의 목적을 위한 것이며, 제한적으로 간주되어서는 안된다. "비롯한", "포함하는" 또는 "갖는", "함유하는", "수반하는" 및 이의 변형의 사용은 하기에 나열된 항목 및 이의 등가물 뿐만 아니라 부가적인 항목을 포함하는 것을 의미한다.
본 출원에서 언급된 모든 참고자료, 특허 및 특허 출원은 그의 전문이 본원에 참고로 포함된다.

Claims (57)

  1. 대상체에서 겔솔린의 수준을 얻는 단계;
    겔솔린의 수준을 미리 측정된 값과 비교하는 단계; 및
    미리 측정된 값과 비교한 겔솔린의 수준을 기준으로 하여 염증성 질환의 발병에 대한 대상체의 위험 프로파일을 특성화하는 단계
    를 포함하며, 여기서 미리 측정된 수준 이하의 겔솔린의 수준은 대상체가 염증성 질환 발병의 상승된 위험에 있다는 것을 나타내며, 미리 측정된 수준 이상의 겔솔린의 수준은 대상체가 염증성 질환 발병의 상승된 위험에 있지 않다는 것을 나타내는 것인, 미래의 염증성 질환의 발병에 대한 대상체의 위험 프로파일을 특성화하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 염증성 질환이 관절염, 류마티스성 관절염, 천식, 염증성 장 질환 (크론 질환 또는 궤양성 대장염), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 알레르기성 비염, 맥관염 (결절성 다발동맥염, 측두 동맥염, 베게너 육아종증, 다까야스 동맥염 또는 베체트 증후군), 염증성 신경병증, 건선, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 만성 갑상선염, 하시모또 갑상선염, 애디슨 질환, 류마티스성 다발성 근육통, 쇠그렌 증후군 또는 척-스트라우스 증후군인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 염증성 질환이 류마티스성 관절염인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 겔솔린의 수준이 대상체의 체액 내에 있는 것인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 체액이 혈액, 혈장, 혈청, 소변, 윤활액 또는 폐포액인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 겔솔린의 수준이 대상체의 신체 조직 내에 있는 것인 방법.
  7. 제6항에 있어서, 신체 조직이 관절, 위장관, 갑상선, 부신, 혈관, 폐, 신장, 심장, 피부, 안구, 뇌, 췌장, 간, 신경 또는 근육 조직인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 미리 측정된 값이 혈장 1 L 당 약 250 mg 이하인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 대상체가 명백하게 건강한 대상체인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 염증성 질환을 평가하기 위한 하나 이상의 시험을 수행하는 단계를 더 포함하는 방법.
  11. 제10항에 있어서, 시험이 대상체에서 염증의 마커의 수준을 측정하는 것인 방법.
  12. 제11항에 있어서, 염증의 마커가 CRP, 가용성 세포간 부착 분자 (sICAM-1), ICAM 3, BL-CAM, LFA-2, VCAM-1, NCAM, PECAM, 피브리노겐, 혈청 아밀로이드 A (SAA), 지질단백질 관련 포스포리파제 A2 (LpPlA2), sCD40 리간드 (sCD40L), 마이엘로퍼옥시다제, 인터루킨-6 (IL-6) 또는 인터루킨-8 (IL-8)인 방법.
  13. 대상체에서의 겔솔린의 수준을 얻는 단계;
    겔솔린의 수준을 제1의 미리 측정된 값과 비교하여 제1 위험 값을 설정하는 단계;
    대상체에서 염증의 제2 마커의 수준을 얻는 단계;
    제1의 미리 측정된 값을 염증의 제2 마커의 수준과 비교하여 제2 위험 값을 설정하는 단계; 및
    제1 위험 값 및 제2 위험 값의 조합을 기준으로 하여 염증성 질환의 발병에 대한 대상체의 위험 프로파일을 특성화하는 단계
    를 포함하며, 여기서 제1 위험 값 및 제2 위험 값의 조합은 상기 제1 및 제2 위험 값과는 상이한 제3 위험 값을 설정하는 것인, 미래 염증성 질환의 발병에 대한 대상체의 위험 프로파일을 특성화하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 상기 대상체가 명백하게 건강한 대상체인 방법.
  15. 제13항에 있어서, 제1의 미리 측정된 값이 혈장 1 L 당 약 250 mg 이하인 방법.
  16. 제13항에 있어서, 제1의 미리 측정된 값이 복수의 미리 측정된 겔솔린 수준 범위일 수 있으며, 상기 복수의 미리 측정된 수준 중 하나는 혈장 1 L 당 약 250 mg 미만이고, 상기 범위 중 다른 하나는 중 혈장 1 L 당 약 250 mg 초과이며, 여기서 상기 비교 단계는 상기 대상체의 겔솔린 수준이 상기 복수의 미리 측정된 겔솔린 수준 범위 중 어디에 해당되는지를 측정하는 단계를 포함하는 것인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 염증성 질환이 관절염, 류마티스성 관절염, 천식, 염증성 장 질환 (크론 질환 또는 궤양성 대장염), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 알레르기성 비염, 맥관염 (결절성 다발동맥염, 측두 동맥염, 베게너 육아종증, 다까야스 동맥염 또는 베체트 증후군), 염증성 신경병증, 건선, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 만성 갑상선염, 하시모또 갑상선염, 애디슨 질환, 류마티스성 다발성 근육통, 쇠그렌 증후군 또는 척-스트라우스 증후군인 방법.
  18. 제17항에 있어서, 염증성 질환이 류마티스성 관절염인 방법.
  19. 유효량의 겔솔린을 치료가 필요한 대상체에 투여하여 대상체를 치료하는 것을 포함하는, 염증성 질환을 갖거나 또는 발병 위험이 있는 대상체의 치료 방법.
  20. 유효량의 겔솔린을 치료가 필요한 대상체에 투여하여 대상체에서의 겔솔린의 수준을 미리 측정된 값 초과로 상승시키는 것을 포함하는, 염증성 질환을 갖거나 또는 발병 위험이 있는 대상체의 치료 방법.
  21. 제19항 또는 제20항에 있어서, 대상체가 겔솔린으로의 치료를 요하는 다른 적응증을 갖지 않는 것인 방법.
  22. 제19항 또는 제20항에 있어서, 염증성 질환이 관절염, 류마티스성 관절염, 천식, 염증성 장 질환 (크론 질환 또는 궤양성 대장염), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 알레르기성 비염, 맥관염 (결절성 다발동맥염, 측두 동맥염, 베게너 육아종증, 다까야스 동맥염 또는 베체트 증후군), 염증성 신경병증, 건선, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 만성 갑상선염, 하시모또 갑상선염, 애디슨 질환, 류마티스성 다발성 근육통, 쇠그렌 증후군 또는 척-스트라우스 증후군인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 염증성 질환이 류마티스성 관절염인 방법.
  24. 제19항 또는 제20항에 있어서, 겔솔린이 혈장 겔솔린 (pGSN), 세포질 겔솔린 (cGSN), 아드빌린, 빌린, capG, 플라이트리스 (flightless) 단백질, 프래그민, 세버린, 애드세버린, 프로토빌린 또는 슈퍼빌린인 방법.
  25. 제19항 또는 제20항에 있어서, 겔솔린을 경구, 설하, 구강내, 비내, 정맥내, 근육내, 관절내, 복강내, 피하 또는 국소 투여하는 것인 방법.
  26. 제19항 또는 제20항에 있어서, 겔솔린을 예방적으로 투여하는 방법.
  27. 제19항, 제20항 및 제23항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환 치료용 제2 작용제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  28. 제27항에 있어서, 염증성 질환 치료용 제2 작용제가 알클로페낙, 알클로메타손 디프로피오네이트, 알게스톤 아세토니드, 알파 아밀라제, 암시나팔, 암시나피드, 암페낙 소듐, 아미프릴로스 히드로클로라이드, 아나킨라, 아니롤락, 아니트라자펜, 아파존, 발살라지드 디소듐, 벤다작, 베녹사프로펜, 벤지다민 히드로클로라이드, 브로멜라인, 브로페라몰, 부데소니드, 카프로펜, 시클로프로펜, 신타존, 클리프로펜, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 클로피락, 클로티카손 프로피오네이트, 코르메타손 아세테이트, 코르토독손, 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 데플라자코트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손 디프로피오네이트, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 소듐, 디플로라손 디아세테이트, 디플루미돈 소듐, 디플루니살, 디플루프레드네이트, 디프탈론, 디메틸 술폭시드, 드로시노니드, 엔드리손, 엔리모맙, 에놀리캄 소듐, 에피리졸, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 페나몰, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜클로락, 펜도살, 펜피팔론, 펜티아작, 플라잘론, 플루아자코트, 플루페남산, 플루미졸, 플루니솔리드 아세테이트, 플루닉신, 플루닉신 메글루민, 플루오코르틴 부틸, 플루오로메톨론 아세테이트, 플루쿠아존, 플루비프로펜, 플루레토펜, 플루티카손 프로피오네이트, 푸라프로펜, 푸로부펜, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로프레돈 아세테이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프로펜 알루미늄, 이부프로펜 피코놀, 일로니답, 인도메타신, 인도메타신 소듐, 인도프로펜, 인독솔, 인트라졸, 이소플루프레돈 아세테이트, 이속세팍, 이속시캄, 케토프로펜, 로페미졸 히드로클로라이드, 로르녹시캄, 로테프레드놀 에타보네이트, 메클로페나메이트 소듐, 메클로페남산, 메클로리손 디부티레이트, 메페남산, 메살라민, 메세클라존, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 모르니플루메이트, 나부메톤, 나프록센, 나프록센 소듐, 나프록솔, 니마존, 올살라진 소듐, 오르고테인, 오르파녹신, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 파라닐린 히드로클로라이드, 펜토산 폴리술페이트 소듐, 펜부타존 소듐 글리세레이트, 피르페니돈, 피록시캄, 피록시캄 신나메이트, 피록시캄 올라민, 피르프로펜, 프레드나제이트, 프리펠론, 프로돌산, 프로퀴아존, 프록사졸, 프록사졸 시트레이트, 리멕솔론, 로마자리트, 살콜렉스, 살나세딘, 살살레이트, 산구이나리움 클로라이드, 세클라존, 세르메타신, 수독시캄, 술린닥, 수프로펜, 탈메타신, 탈니플루메이트, 탈로살레이트, 테부페론, 테니댑, 테니댑 소듐, 테녹시캄, 테시캄, 테시미드, 테트리다민, 티오피낙, 틱소코르톨 피발레이트, 톨메틴, 톨메틴 소듐, 트리클로니드, 트리플루미데이트, 지도메타신 또는 조메피락 소듐인 방법.
  29. 제23항에 있어서, 류마티스성 관절염 치료용 제2 작용제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  30. 제29항에 있어서, 류마티스성 관절염 치료용 제2 작용제가 히드록시클로로퀸 (플라케닐), 클로로퀸 (아랄렌), 메토트렉세이트, 술파살라진 (아줄피딘), 레플루노미드 (아라바), 아자티오프린 (이뮤란), 페니실라민 (쿠프리민 또는 데펜), 금 염 (리다우라 또는 아우롤레이트), 미노시클린 (다이나신 또는 미노신), 시클로스포린 (네오랄 또는 샌드이뮨), 시클로포스파미드 (시톡산 또는 네오사르), 에타너셉트 (엔브렐), 인플릭시맙 (레미케이드), 아나킨라 (키네렛) 또는 아달리무맙 (휴미라)인 방법.
  31. 대상체가 정상 수준 미만의 겔솔린을 갖는 것으로 이미 알려져 있음을 전제로 하여 대상체를 선택하는 단계; 및
    유효량의 겔솔린 및/또는 제2 작용제를 대상체에 투여하여 대상체의 염증성 질환의 발병 위험을 감소시키는 단계
    를 포함하는, 대상체를 치료하여 염증성 질환의 위험을 감소시키는 방법.
  32. 대상체가 정상 수준 미만의 겔솔린을 갖는 것으로 이미 알려져 있음을 전제로 하여 대상체를 선택하는 단계; 및
    유효량의 겔솔린 및/또는 제2 작용제를 대상체에 투여하여 미리 측정된 값 초과로 대상체에서의 겔솔린의 수준을 증가시키는 단계
    를 포함하는, 대상체를 치료하여 염증성 질환의 위험을 감소시키는 방법.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 대상체가 겔솔린으로의 치료를 요하는 다른 적응증을 갖지 않는 것인 방법.
  34. 제31항 또는 제32항에 있어서, 염증성 질환이 관절염, 류마티스성 관절염, 천식, 염증성 장 질환 (크론 질환 또는 궤양성 대장염), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 알레르기성 비염, 맥관염 (결절성 다발동맥염, 측두 동맥염, 베게너 육아종증, 다까야스 동맥염 또는 베체트 증후군), 염증성 신경병증, 건선, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 만성 갑상선염, 하시모또 갑상선염, 애디슨 질환, 류마티스성 다발성 근육통, 쇠그렌 증후군 또는 척-스트라우스 증후군인 방법.
  35. 제34항에 있어서, 염증성 질환이 류마티스성 관절염인 방법.
  36. 제31항 또는 제32항에 있어서, 겔솔린이 혈장 겔솔린 (pGSN), 세포질 겔솔린 (cGSN), 아드빌린, 빌린, capG, 플라이트리스 단백질, 프래그민, 세버린, 애드세버린, 프로토빌린 또는 슈퍼빌린인 방법.
  37. 제31항 또는 제32항에 있어서, 대상체가 명백하게 건강한 것인 방법.
  38. 제31항, 제32항 및 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 염증성 질환 치료용 제2 작용제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  39. 제38항에 있어서, 염증성 질환 치료용 제2 작용제가 알클로페낙, 알클로메타손 디프로피오네이트, 알게스톤 아세토니드, 알파 아밀라제, 암시나팔, 암시나피드, 암페낙 소듐, 아미프릴로스 히드로클로라이드, 아나킨라, 아니롤락, 아니트라자펜, 아파존, 발살라지드 디소듐, 벤다작, 베녹사프로펜, 벤지다민 히드로클로라이드, 브로멜라인, 브로페라몰, 부데소니드, 카프로펜, 시클로프로펜, 신타존, 클리프로펜, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 클로피락, 클로티카손 프로피오네이트, 코르메타손 아세테이트, 코르토독손, 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 데플라자코트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손 디프로피오네이트, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 소듐, 디플로라손 디아세테이트, 디플루미돈 소듐, 디플루니살, 디플루프레드네이트, 디프탈론, 디메틸 술폭시드, 드로시노니드, 엔드리손, 엔리모맙, 에놀리캄 소듐, 에피리졸, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 페나몰, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜클로락, 펜도살, 펜피팔론, 펜티아작, 플라잘론, 플루아자코트, 플루페남산, 플루미졸, 플루니솔리드 아세테이트, 플루닉신, 플루닉신 메글루민, 플루오코르틴 부틸, 플루오로메톨론 아세테이트, 플루쿠아존, 플루비프로펜, 플루레토펜, 플루티카손 프로피오네이트, 푸라프로펜, 푸로부펜, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로프레돈 아세테이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프로펜 알루미늄, 이부프로펜 피코놀, 일로니답, 인도메타신, 인도메타신 소듐, 인도프로펜, 인독솔, 인트라졸, 이소플루프레돈 아세테이트, 이속세팍, 이속시캄, 케토프로펜, 로페미졸 히드로클로라이드, 로르녹시캄, 로테프레드놀 에타보네이트, 메클로페나메이트 소듐, 메클로페남산, 메클로리손 디부티레이트, 메페남산, 메살라민, 메세클라존, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 모르니플루메이트, 나부메톤, 나프록센, 나프록센 소듐, 나프록솔, 니마존, 올살라진 소듐, 오르고테인, 오르파녹신, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 파라닐린 히드로클로라이드, 펜토산 폴리술페이트 소듐, 펜부타존 소듐 글리세레이트, 피르페니돈, 피록시캄, 피록시캄 신나메이트, 피록시캄 올라민, 피르프로펜, 프레드나제이트, 프리펠론, 프로돌산, 프로퀴아존, 프록사졸, 프록사졸 시트레이트, 리멕솔론, 로마자리트, 살콜렉스, 살나세딘, 살살레이트, 산구이나리움 클로라이드, 세클라존, 세르메타신, 수독시캄, 술린닥, 수프로펜, 탈메타신, 탈니플루메이트, 탈로살레이트, 테부페론, 테니댑, 테니댑 소듐, 테녹시캄, 테시캄. 테시미드, 테트리다민, 티오피낙, 틱소코르톨 피발레이트, 톨메틴, 톨메틴 소듐, 트리클로니드, 트리플루미데이트, 지도메타신 또는 조메피락 소듐인 방법.
  40. 제35항에 있어서, 류마티스성 관절염 치료용 제2 작용제를 투여하는 것을 더 포함하는 방법.
  41. 제40항에 있어서, 류마티스성 관절염 치료용 제2 작용제가 히드록시클로로퀸 (플라케닐), 클로로퀸 (아랄렌), 메토트렉세이트, 술파살라진 (아줄피딘), 레플루노미드 (아라바), 아자티오프린 (이뮤란), 페니실라민 (쿠프리민 또는 데펜), 금 염 (리다우라 또는 아우롤레이트), 미노시클린 (다이나신 또는 미노신), 시클로스포린 (네오랄 또는 샌드이뮨), 시클로포스파미드 (시톡산 또는 네오사르), 에타너셉트 (엔브렐), 인플릭시맙 (레미케이드), 아나킨라 (키네렛) 또는 아달리무맙 (휴미라)인 방법.
  42. (i) 염증성 질환의 위험을 치료하거나 감소시키기 위한 제1 요법으로 대상체를 치료하는 단계;
    (ii) 대상체에서 겔솔린의 수준을 얻는 단계;
    (iii) (ii)에서 얻어진 겔솔린의 수준을 미리 측정된 겔솔린의 수준에 상응하는 미리 측정된 값과 비교하는 단계; 및 미리 측정된 수준의 겔솔린에 이르지 않는 경우에는,
    (iv) 염증성 질환의 위험의 치료 또는 감소용 제2 치료제로 대상체를 치료하며, 미리 측정된 수준의 겔솔린에 도달할 때까지 (ii) 및 (iii)을 반복하는 단계
    를 포함하는, 정상 수준 미만의 겔솔린을 갖는 대상체의 치료 방법.
  43. 제42항에 있어서, 미리 측정된 겔솔린의 수준이 명백하게 건강한 대조 집단에서의 겔솔린의 수준인 방법.
  44. 제42항에 있어서, 미리 측정된 값이 혈장 1 L 당 약 250 mg 이상인 방법.
  45. 제42항에 있어서, 염증성 질환이 관절염, 류마티스성 관절염, 천식, 염증성 장 질환 (크론 질환 또는 궤양성 대장염), 만성 폐쇄성 폐 질환 (COPD), 알레르기성 비염, 맥관염 (결절성 다발동맥염, 측두 동맥염, 베게너 육아종증, 다까야스 동맥염 또는 베체트 증후군), 염증성 신경병증, 건선, 전신성 홍반성 루푸스 (SLE), 만성 갑상선염, 하시모또 갑상선염, 애디슨 질환, 류마티스성 다발성 근육통, 쇠그렌 증후군 또는 척-스트라우스 증후군인 방법.
  46. 제45항에 있어서, 염증성 질환이 류마티스성 관절염인 방법.
  47. 제42항에 있어서, 염증성 질환의 위험의 치료 또는 감소용 제2 작용제가 알클로페낙, 알클로메타손 디프로피오네이트, 알게스톤 아세토니드, 알파 아밀라제, 암시나팔, 암시나피드, 암페낙 소듐, 아미프릴로스 히드로클로라이드, 아나킨라, 아니롤락, 아니트라자펜, 아파존, 발살라지드 디소듐, 벤다작, 베녹사프로펜, 벤지다민 히드로클로라이드, 브로멜라인, 브로페라몰, 부데소니드, 카프로펜, 시클로프로펜, 신타존, 클리프로펜, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 클로피락, 클로티카손 프로피오네이트, 코르메타손 아세테이트, 코르토독손, 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 데플라자코트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손 디프로피오네이트, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 소듐, 디플로라손 디아세테이트, 디플루미돈 소듐, 디플루니살, 디플루프레드네이트, 디프탈론, 디메틸 술폭시드, 드로시노니드, 엔드리손, 엔리모맙, 에놀리캄 소듐, 에피리졸, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 페나몰, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜클로락, 펜도살, 펜피팔론, 펜티아작, 플라잘론, 플루아자코트, 플루페남산, 플루미졸, 플루니솔리드 아세테이트, 플루닉신, 플루닉신 메글루민, 플루오코르틴 부틸, 플루오로메톨론 아세테이트, 플루쿠아존, 플루비프로펜, 플루레토펜, 플루티카손 프로피오네이트, 푸라프로펜, 푸로부펜, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로프레돈 아세테이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프로펜 알루미늄, 이부프로펜 피코놀, 일로니답, 인도메타신, 인도메타신 소듐, 인도프로펜, 인독솔, 인트라졸, 이소플루프레돈 아세테이트, 이속세팍, 이속시캄, 케토프로펜, 로페미졸 히드로클로라이드, 로르녹시캄, 로테프레드놀 에타보네이트, 메클로페나메이트 소듐, 메클로페남산, 메클로리손 디부티레이트, 메페남산, 메살라민, 메세클라존, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 모르니플루메이트, 나부메톤, 나프록센, 나프록센 소듐, 나프록솔, 니마존, 올살라진 소듐, 오르고테인, 오르파녹신, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 파라닐린 히드로클로라이드, 펜토산 폴리술페이트 소듐, 펜부타존 소듐 글리세레이트, 피르페니돈, 피록시캄, 피록시캄 신나메이트, 피록시캄 올라민, 피르프로펜, 프레드나제이트, 프리펠론, 프로돌산, 프로퀴아존, 프록사졸, 프록사졸 시트레이트, 리멕솔론, 로마자리트, 살콜렉스, 살나세딘, 살살레이트, 산구이나리움 클로라이드, 세클라존, 세르메타신, 수독시캄, 술린닥, 수프로펜, 탈메타신, 탈니플루메이트, 탈로살레이트, 테부페론, 테니댑, 테니댑 소듐, 테녹시캄, 테시캄, 테시미드, 테트리다민, 티오피낙, 틱소코르톨 피발레이트, 톨메틴, 톨메틴 소듐, 트리클로니드, 트리플루미데이트, 지도메타신 또는 조메피락 소듐인 방법.
  48. 제46항에 있어서, 류마티스성 관절염 치료용 제2 작용제를 투여하는 단계를 더 포함하는 방법.
  49. 제48항에 있어서, 류마티스성 관절염 치료용 제2 작용제가 히드록시클로로퀸 (플라케닐), 클로로퀸 (아랄렌), 메토트렉세이트, 술파살라진 (아줄피딘), 레플루노미드 (아라바), 아자티오프린 (이뮤란), 페니실라민 (쿠프리민 또는 데펜), 금 염 (리다우라 또는 아우롤레이트), 미노시클린 (다이나신 또는 미노신), 시클로스포린 (네오랄 또는 샌드이뮨), 시클로포스파미드 (시톡산 또는 네오사르), 에타너셉트 (엔브렐), 인플릭시맙 (레미케이드), 아나킨라 (키네렛) 또는 아달리무맙 (휴미라)인 방법.
  50. (i) 염증성 질환의 위험을 치료하거나 감소시키기 위한 작용제로 요법을 받고 있는 대상체에서 겔솔린의 수준을 얻는 단계;
    (ii) (i)에서 얻어진 겔솔린의 수준을 명백하게 건강한 대조 집단에서의 겔솔린의 수준에 상응하는 미리 측정된 값과 비교하는 단계; 및
    (iii) (i)에서의 겔솔린의 수준이 미리 측정된 수준 이상인지를 측정하며, 상기 측정은 요법이 효과적인지를 나타내는 것인 단계
    를 포함하는, 대상체에서 염증성 질환의 위험을 치료하거나 감소시키기 위한 요법의 효능을 평가하는 방법.
  51. 제50항에 있어서, 시간에 따른 대상체의 겔솔린의 수준을 모니터링하기 위해 단계 (i), 및 단계 (ii) 및/또는 단계 (iii)을 반복하는 방법.
  52. 제50항에 있어서, 미리 측정된 값이 혈장 1 L 당 약 250 mg/L 이하인 방법.
  53. 제50항에 있어서, 작용제가 겔솔린, 알클로페낙, 알클로메타손 디프로피오네이트, 알게스톤 아세토니드, 알파 아밀라제, 암시나팔, 암시나피드, 암페낙 소듐, 아미프릴로스 히드로클로라이드, 아나킨라, 아니롤락, 아니트라자펜, 아파존, 발살라지드 디소듐, 벤다작, 베녹사프로펜, 벤지다민 히드로클로라이드, 브로멜라인, 브로페라몰, 부데소니드, 카프로펜, 시클로프로펜, 신타존, 클리프로펜, 클로베타솔 프로피오네이트, 클로베타손 부티레이트, 클로피락, 클로티카손 프로피오네이트, 코르메타손 아세테이트, 코르토독손, 시클로옥시게나제-2 (COX-2) 억제제, 데플라자코트, 데소니드, 데속시메타손, 덱사메타손 디프로피오네이트, 디클로페낙 칼륨, 디클로페낙 소듐, 디플로라손 디아세테이트, 디플루미돈 소듐, 디플루니살, 디플루프레드네이트, 디프탈론, 디메틸 술폭시드, 드로시노니드, 엔드리손, 엔리모맙, 에놀리캄 소듐, 에피리졸, 에토돌락, 에토페나메이트, 펠비낙, 페나몰, 펜부펜, 펜클로페낙, 펜클로락, 펜도살, 펜피팔론, 펜티아작, 플라잘론, 플루아자코트, 플루페남산, 플루미졸, 플루니솔리드 아세테이트, 플루닉신, 플루닉신 메글루민, 플루오코르틴 부틸, 플루오로메톨론 아세테이트, 플루쿠아존, 플루비프로펜, 플루레토펜, 플루티카손 프로피오네이트, 푸라프로펜, 푸로부펜, 할시노니드, 할로베타솔 프로피오네이트, 할로프레돈 아세테이트, 이부페낙, 이부프로펜, 이부프로펜 알루미늄, 이부프로펜 피코놀, 일로니답, 인도메타신, 인도메타신 소듐, 인도프로펜, 인독솔, 인트라졸, 이소플루프레돈 아세테이트, 이속세팍, 이속시캄, 케토프로펜, 로페미졸 히드로클로라이드, 로르녹시캄, 로테프레드놀 에타보네이트, 메클로페나메이트 소듐, 메클로페남산, 메클로리손 디부티레이트, 메페남산, 메살라민, 메세클라존, 메틸프레드니솔론 술레프타네이트, 모르니플루메이트, 나부메톤, 나프록센, 나프록센 소듐, 나프록솔, 니마존, 올살라진 소듐, 오르고테인, 오르파녹신, 옥사프로진, 옥시펜부타존, 파라닐린 히드로클로라이드, 펜토산 폴리술페이트 소듐, 펜부타존 소듐 글리세레이트, 피르페니돈, 피록시캄, 피록시캄 신나메이트, 피록시캄 올라민, 피르프로펜, 프레드나제이트, 프리펠론, 프로돌산, 프로퀴아존, 프록사졸, 프록사졸 시트레이트, 리멕솔론, 로마자리트, 살콜렉스, 살나세딘, 살살레이트, 산구이나리움 클로라이드, 세클라존, 세르메타신, 수독시캄, 술린닥, 수프로펜, 탈메타신, 탈니플루메이트, 탈로살레이트, 테부페론, 테니댑, 테니댑 소듐, 테녹시캄, 테시캄, 테시미드, 테트리다민, 티오피낙, 틱소코르톨 피발레이트, 톨메틴, 톨메틴 소듐, 트리클로니드, 트리플루미데이트, 지도메타신, 조메피락 소듐, 히드록시클로로퀸 (플라케닐), 클로로퀸 (아랄렌), 메토트렉세이트, 술파살라진 (아줄피딘), 레플루노미드 (아라바), 아자티오프린 (이뮤란), 페니실라민 (쿠프리민 또는 데펜), 금 염 (리다우라 또는 아우롤레이트), 미노시클린 (다이나신 또는 미노신), 시클로스포린 (네오랄 또는 샌드이뮨), 시클로포스파미드 (시톡산 또는 네오사르), 에타너셉트 (엔브렐), 인플릭시맙 (레미케이드), 아나킨라 (키네렛) 또는 아달리무맙 (휴미라)인 방법.
  54. (i) 염증성 질환의 위험을 치료하거나 감소시키기 위한 위한 요법을 받고 있는 대상체에서 겔솔린의 수준을 얻는 단계;
    (ii) (i)에서 얻어진 겔솔린의 수준을 겔솔린의 수준에 상응하는 미리 측정된 값과 비교하는 단계;
    (iii) (i)에서 얻어진 겔솔린의 수준이 미리 측정된 수준 이하인지 측정하는 단계; 및
    (iv) 상기 측정을 기초로 하여 요법의 과정을 결정하는 단계
    를 포함하는, 대상체에서의 요법의 과정을 결정하는 방법.
  55. 제54항에 있어서, 미리 측정된 겔솔린의 수준이 명백하게 건강한 대조 집단에서의 겔솔린의 수준인 방법.
  56. 제54항에 있어서, 시간에 따른 대상체의 겔솔린의 수준을 모니터링하기 위해 단계 (i), 및 단계 (ii) 및/또는 단계 (iii)을 반복하는 방법.
  57. 제54항에 있어서, 미리 측정된 값이 혈장 1 L 당 약 250 mg 이하인 방법.
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