JP6198777B2 - 炎症性疾患の診断および処置のためのゲルゾリンの使用 - Google Patents
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Description
本発明はまた、以下の項目を提供する。
(項目1)
将来の炎症性疾患を発症する対象の危険性プロファイルを特徴付けるための方法であって、下記工程:
該対象におけるゲルゾリンのレベルを求めること、
該ゲルゾリンのレベルを予備決定値と比較すること、及び、
該予備決定値との比較におけるゲルゾリンのレベルに基づいて炎症性疾患を発症する対象の危険性プロファイルを特徴付けること、ここで、該予備決定レベル以下のゲルゾリンのレベルは該対象が炎症性疾患を発症する危険性が上昇していることを示し、該予備決定レベル以上のゲルゾリンのレベルは該対象が炎症性疾患を発症する危険性が上昇していないことを示すこと、
を含む上記方法。
(項目2)
上記炎症性疾患が関節炎、慢性関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患(クローン病又は潰瘍性結腸炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、血管炎(結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎、ヴェーゲナー肉腫、高安動脈炎、又はベーチェット症候群)、炎症性神経障害、乾癬、全身エリテマトーデス(SLE)、慢性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、アジソン病、リウマチ性多発性筋痛、シェーグレン症候群又はチャーグ−ストラウス症候群である項目1記載の方法。
(項目3)
上記炎症性疾患が慢性関節リウマチである項目2記載の方法。
(項目4)
上記ゲルゾリンのレベルが上記対象の体液中のものである項目1記載の方法。
(項目5)
上記体液が血液、血漿、血清、尿、滑液又は肺胞液である項目4記載の方法。
(項目6)
上記ゲルゾリンのレベルが上記対象の身体組織中のものである項目1記載の方法。
(項目7)
上記身体組織が関節、胃腸、甲状腺、副腎、血管、肺、腎臓、心臓、皮膚、眼、脳、膵臓、肝臓、神経又は筋肉の組織である項目6記載の方法。
(項目8)
上記予備決定値が約250mg/L血漿以下である項目1記載の方法。
(項目9)
上記対象が見かけ上は健康な対象である項目1記載の方法。
(項目10)
炎症性疾患を評価するために1つ以上の試験を実施することを更に含む項目1記載の方法。
(項目11)
上記試験が対象における炎症のマーカーのレベルを計測することである項目10記載の方法。
(項目12)
上記炎症のマーカーがCRP、可溶性細胞内接着分子(sICAM−1)、ICAM3、BL−CAM、LFA−2、VCAM−1、NCAM、PECAM、フィブリノーゲン、血清アミロイドA(SAA)、ホスホリパーゼA2に関連するリポ蛋白(LpPlA2)、sCD40リガンド(sCD40L)、ミエロペルオキシダーゼ、インターロイキン−6(IL−6)、又はインターロイキン−8(IL−8)である項目11記載の方法。
(項目13)
将来の炎症性疾患を発症する対象の危険性プロファイルを特徴付けるための方法であって、下記工程:
該対象におけるゲルゾリンのレベルを求めること、
該ゲルゾリンのレベルを第1の予備決定値と比較することにより第1の危険性の値を確立すること、
該対象中の炎症の第2のマーカーのレベルを求めること、
炎症の該第2のマーカーのレベルを第2の予備決定値と比較することにより第2の危険性の値を確立すること、及び、
該第1の危険性の値及び該第2の危険性の値の組み合わせに基づいて炎症性疾患を発症する対象の危険性プロファイルを特徴づけること、ここで、該第1の危険性の値及び該第2の危険性の値の組み合わせは該第1及び第2の危険性の値とは異なる第3の危険性の値を確立すること、
を含む上記方法。
(項目14)
上記対象が見かけ上は健康な対象である項目13記載の方法。
(項目15)
上記第1の予備決定値が約250mg/L血漿以下である項目13記載の方法。
(項目16)
上記第1の予備決定値が複数の予備決定のゲルゾリンレベルの範囲であり、該複数のうちの1つは約250mg/L血漿未満であり、そして該範囲の別のものが約250mg/L血漿超であり、そして該比較工程が該予備決定のゲルゾリンレベル範囲の該複数のうちのいずれに該対象のゲルゾリンレベルが属するかを調べることを含む項目13記載の方法。
(項目17)
上記炎症性疾患が関節炎、慢性関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患(クローン病又は潰瘍性結腸炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、血管炎(結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎、ヴェーゲナー肉腫、高安動脈炎、又はベーチェット症候群)、炎症性神経障害、乾癬、全身エリテマトーデス(SLE)、慢性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、アジソン病、リウマチ性多発性筋痛、シェーグレン症候群又はチャーグ−ストラウス症候群である項目13記載の方法。
(項目18)
上記炎症性疾患が慢性関節リウマチである項目17記載の方法。
(項目19)
炎症性疾患を有するか発症する危険性のある対象を治療するための方法であって、下記工程:
そのような治療を必要とする対象にゲルゾリンの有効量を投与することにより該対象を治療すること、
を含む方法。
(項目20)
炎症性疾患を有するか発症する危険性のある対象を治療するための方法であって、下記工程:
そのような治療を必要とする対象にゲルゾリンの有効量を投与することにより該対象のゲルゾリンレベルを予備決定値より高値にまで上昇させること、
を含む方法。
(項目21)
上記対象が別様にはゲルゾリンによる治療の適応症を有さない項目19又は20に記載の方法。
(項目22)
上記炎症性疾患が関節炎、慢性関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患(クローン病又は潰瘍性結腸炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、血管炎(結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎、ヴェーゲナー肉腫、高安動脈炎、又はベーチェット症候群)、炎症性神経障害、乾癬、全身エリテマトーデス(SLE)、慢性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、アジソン病、リウマチ性多発性筋痛、シェーグレン症候群又はチャーグ−ストラウス症候群である項目19又は20記載の方法。
(項目23)
上記炎症性疾患が慢性関節リウマチである項目22記載の方法。
(項目24)
上記ゲルゾリンが血漿中ゲルゾリン(pGSN)、細胞質ゲルゾリン(cGSN)、アドビリン、ビリン、capG、フライトレス蛋白、フラグミン、セベリン、アドセベリン、プロトビリン、又はスーパービリンである項目19又は20記載の方法。
(項目25)
上記ゲルゾリンが経口、舌下、口内、鼻内、静脈内、筋肉内、関節内、腹腔内、皮下又は局所投与される項目19又は20記載の方法。
(項目26)
上記ゲルゾリンが予防的に投与される項目19又は20記載の方法。
(項目27)
炎症性疾患を治療するための第2の薬剤を投与することを更に含む項目19、20又は23記載の方法。
(項目28)
炎症性疾患を治療するための上記第2の薬剤が、アルクロフェナク、アルクロメタゾンジプロピオネート、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アムフェナクナトリウム、塩酸アミプリローズ、アナキンラ、アニロラック、アニオトラザフェン、アパゾン、バルサラジド2ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、クロベタゾールプロピオネート、クロベタゾンブチレート、クロピラック、クロチカゾンプロピオネート、コルメタゾンアセテート、コルトドキソン、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾンジプロピオネート、ジクロフェナックカリウム、ジクロフェナックナトリウム、ジフロラソンジアセテート、ジフルミドンナトリウム、ジフルニザール、ジフプレドネート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラック、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザック、フラザロン、フルアザコート、フルフェナミン酸、フルミゾール、フルニソリドアセテート、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、フルオロメトロンアセテート、フルクアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、フルチカゾンプロピオネート、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロプレドンアセテート、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、イソフルプレドンアセテート、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロルノキシカム、ロテプレドノールエタボネート、メクロフェナメートナトリウム、メクロフェナム酸、メクロリゾンジブチレート、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メチルプレドニソロンスルエプタネート、モルニフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペンドサンポリスルフェートナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセレート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ピロキシカムシンナメート、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドール酸、プロケアゾン、プロキザゾール、プロキサゾールシトレート、リメキソロン、ロマザリト、サルコレックス、サルナセジン、サルサレート、サンギナリウムクロリド、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タロサレート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナック、チキソコルトールピバレート、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン又はゾメピラックナトリウムである項目27記載の方法。
(項目29)
慢性関節リウマチを治療するための第2の薬剤を投与することを更に含む項目23記載の方法。
(項目30)
慢性関節リウマチを治療するための上記第2の薬剤が、ヒドロキシクロロキン(プラケニル)、クロロキン(アラレン)、メトトレキセート、スルファサラジン(アズルフィジン)、レフルノミド(アラバ)、アザチオプリン(イムラン)、ペニシラミン(クプリミン又はデペン)、金塩(リダウラ又はオウロレート)、ミノサイクリン(ダイナシン又はミノシン)、シクロスポリン(ネオラル又はサンジムン)、シクロホスファミド(サイトキサン又はネオサル)、エタネルセプト(エンブレル)、インフリキシマブ(レミケード)、アナキンラ(キネレット)又はアダリムマブ(フミラ)である項目29記載の方法。(項目31)
下記工程:
対象がゲルゾリンの正常値未満を有することが分かっているという根拠に基づき対象を選択すること、及び、
炎症性疾患を対象が発症する危険性を低減するために有効な量においてゲルゾリン及び/又は第2の薬剤を該対象に投与すること、
を含む、該対象を治療して炎症性疾患の危険性を低減するための方法。
(項目32)
下記工程:
対象がゲルゾリンの正常値未満を有することが分かっているという根拠に基づき対象を選択すること、及び、
予備決定値より高値まで対象におけるゲルゾリンのレベルを上昇させるために有効な量においてゲルゾリン及び/又は第2の薬剤を該対象に投与すること、
を含む、該対象を治療して炎症性疾患の危険性を低減するための方法。
(項目33)
上記対象が別様にはゲルゾリンによる治療の適応症を有さない項目31又は32に記載の方法。
(項目34)
上記炎症性疾患が関節炎、慢性関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患(クローン病又は潰瘍性結腸炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、血管炎(結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎、ヴェーゲナー肉腫、高安動脈炎、又はベーチェット症候群)、炎症性神経障害、乾癬、全身エリテマトーデス(SLE)、慢性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、アジソン病、リウマチ性多発性筋痛、シェーグレン症候群又はチャーグ−ストラウス症候群である項目31又は32記載の方法。
(項目35)
上記炎症性疾患が慢性関節リウマチである項目34記載の方法。
(項目36)
上記ゲルゾリンが血漿中ゲルゾリン(pGSN)、細胞質ゲルゾリン(cGSN)、アドビリン、ビリン、capG、フライトレス蛋白、フラグミン、セベリン、アドセベリン、プロトビリン、又はスーパービリンである項目31又は32記載の方法。
(項目37)
上記対象が見かけ上は健康である項目31又は32記載の方法。
(項目38)
炎症性疾患を治療するための第2の薬剤を投与することを更に含む項目31、32又は35記載の方法。
(項目39)
上記炎症性疾患を治療するための第2の薬剤が、アルクロフェナク、アルクロメタゾンジプロピオネート、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アムフェナクナトリウム、塩酸アミプリローズ、アナキンラ、アニロラック、アニオトラザフェン、アパゾン、バルサラジド2ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、クロベタゾールプロピオネート、クロベタゾンブチレート、クロピラック、クロチカゾンプロピオネート、コルメタゾンアセテート、コルトドキソン、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾンジプロピオネート、ジクロフェナックカリウム、ジクロフェナックナトリウム、ジフロラソンジアセテート、ジフルミドンナトリウム、ジフルニザール、ジフプレドネート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラック、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザック、フラザロン、フルアザコート、フルフェナミン酸、フルミゾール、フルニソリドアセテート、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、フルオロメトロンアセテート、フルクアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、フルチカゾンプロピオネート、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロプレドンアセテート、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、イソフルプレドンアセテート、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロルノキシカム、ロテプレドノールエタボネート、メクロフェナメートナトリウム、メクロフェナム酸、メクロリゾンジブチレート、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メチルプレドニソロンスルエプタネート、モルニフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペンドサンポリスルフェートナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセレート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ピロキシカムシンナメート、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドール酸、プロケアゾン、プロキザゾール、プロキサゾールシトレート、リメキソロン、ロマザリト、サルコレックス、サルナセジン、サルサレート、サンギナリウムクロリド、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タロサレート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナック、チキソコルトールピバレート、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン又はゾメピラックナトリウムである項目38記載の方法。
(項目40)
慢性関節リウマチを治療するための第2の薬剤を投与することを更に含む項目35記載の方法。
(項目41)
上記慢性関節リウマチを治療するための第2の薬剤がヒドロキシクロロキン(プラケニル)、クロロキン(アラレン)、メトトレキセート、スルファサラジン(アズルフィジン)、レフルノミド(アラバ)、アザチオプリン(イムラン)、ペニシラミン(クプリミン又はデペン)、金塩(リダウラ又はオウロレート)、ミノサイクリン(ダイナシン又はミノシン)、シクロスポリン(ネオラル又はサンジムン)、シクロホスファミド(サイトキサン又はネオサル)、エタネルセプト(エンブレル)、インフリキシマブ(レミケード)、アナキンラ(キネレット)又はアダリムマブ(フミラ)である項目40記載の方法。
(項目42)
下記工程:
(i)炎症性疾患を治療するため、又はその危険性を低減するための第1の治療薬で対象を治療すること、
(ii)該対象におけるゲルゾリンのレベルを求めること、
(iii)ゲルゾリンの予備決定レベルに相当する予備決定値と、(ii)で求められたゲルゾリンのレベルを比較すること、そしてゲルゾリンの該予備決定レベルが達成されていない場合は、
(iv)炎症性疾患を治療するため、又はその危険性を低減するための第2の治療薬で対象を治療すること、及びゲルゾリンの該予備決定レベルが達成されるまで、(ii)及び(iii)を反復すること、
を含むゲルゾリンの正常未満のレベルを有する対象を治療するための方法。
(項目43)
ゲルゾリンの上記予備決定レベルが見かけ上健康な対照集団におけるゲルゾリンのレベルである項目42記載の方法。
(項目44)
上記予備決定レベルが約250mg/L血漿以上である項目42記載の方法。
(項目45)
上記炎症性疾患が関節炎、慢性関節リウマチ、喘息、炎症性腸疾患(クローン病又は潰瘍性結腸炎)、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、アレルギー性鼻炎、血管炎(結節性多発性動脈炎、側頭動脈炎、ヴェーゲナー肉腫、高安動脈炎、又はベーチェット症候群)、炎症性神経障害、乾癬、全身エリテマトーデス(SLE)、慢性甲状腺炎、橋本甲状腺炎、アジソン病、リウマチ性多発性筋痛、シェーグレン症候群又はチャーグ−ストラウス症候群である項目42記載の方法。
(項目46)
上記炎症性疾患が慢性関節リウマチである項目45記載の方法。
(項目47)
炎症性疾患を治療するため、又はその危険性を低減するための上記第2の薬剤が、アルクロフェナク、アルクロメタゾンジプロピオネート、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アムフェナクナトリウム、塩酸アミプリローズ、アナキンラ、アニロラック、アニオトラザフェン、アパゾン、バルサラジド2ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、クロベタゾールプロピオネート、クロベタゾンブチレート、クロピラック、クロチカゾンプロピオネート、コルメタゾンアセテート、コルトドキソン、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾンジプロピオネート、ジクロフェナックカリウム、ジクロフェナックナトリウム、ジフロラソンジアセテート、ジフルミドンナトリウム、ジフルニザール、ジフプレドネート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラック、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザック、フラザロン、フルアザコート、フルフェナミン酸、フルミゾール、フルニソリドアセテート、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、フルオロメトロンアセテート、フルクアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、フルチカゾンプロピオネート、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロプレドンアセテート、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、イソフルプレドンアセテート、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロルノキシカム、ロテプレドノールエタボネート、メクロフェナメートナトリウム、メクロフェナム酸、メクロリゾンジブチレート、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メチルプレドニソロンスルエプタネート、モルニフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペンドサンポリスルフェートナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセレート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ピロキシカムシンナメート、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドール酸、プロケアゾン、プロキザゾール、プロキサゾールシトレート、リメキソロン、ロマザリト、サルコレックス、サルナセジン、サルサレート、サンギナリウムクロリド、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タロサレート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナック、チキソコルトールピバレート、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン又はゾメピラックナトリウムである項目42記載の方法。
(項目48)
慢性関節リウマチを治療するための第2の薬剤を投与することを更に含む項目46記載の方法。
(項目49)
慢性関節リウマチを治療するための上記第2の薬剤が、ヒドロキシクロロキン(プラケニル)、クロロキン(アラレン)、メトトレキセート、スルファサラジン(アズルフィジン)、レフルノミド(アラバ)、アザチオプリン(イムラン)、ペニシラミン(クプリミン又はデペン)、金塩(リダウラ又はオウロレート)、ミノサイクリン(ダイナシン又はミノシン)、シクロスポリン(ネオラル又はサンジムン)、シクロホスファミド(サイトキサン又はネオサル)、エタネルセプト(エンブレル)、インフリキシマブ(レミケード)、アナキンラ(キネレット)又はアダリムマブ(フミラ)である項目48記載の方法。(項目50)
下記工程:
(i)炎症性疾患を治療するため、又はその危険性を低減するための薬剤を用いた療法を受けている対象におけるゲルゾリンのレベルを求めること、
(ii)見かけ上健康な対照集団におけるゲルゾリンのレベルに相当する予備決定値に(i)で求められたゲルゾリンのレベルを比較すること、及び、
(iii)(i)におけるゲルゾリンのレベルが該予備決定レベル以上であるかどうかを判定すること、該判定は療法が有効であるかどうかを示すものであること、
を含む対象における炎症性疾患を治療するため、又はその危険性を低減するための療法の有効性を評価するための方法。
(項目51)
経時的にゲルゾリンの対象中レベルをモニタリングするために工程(i)及び工程(ii)及び/又は工程(iii)を反復する項目50記載の方法。
(項目52)
上記予備決定値が約250mg/L血漿以下である項目50記載の方法。
(項目53)
上記薬剤が、ゲルゾリン、アルクロフェナク、アルクロメタゾンジプロピオネート、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アムフェナクナトリウム、塩酸アミプリローズ、アナキンラ、アニロラック、アニオトラザフェン、アパゾン、バルサラジド2ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、クロベタゾールプロピオネート、クロベタゾンブチレート、クロピラック、クロチカゾンプロピオネート、コルメタゾンアセテート、コルトドキソン、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾンジプロピオネート、ジクロフェナックカリウム、ジクロフェナックナトリウム、ジフロラソンジアセテート、ジフルミドンナトリウム、ジフルニザール、ジフプレドネート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラック、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザック、フラザロン、フルアザコート、フルフェナミン酸、フルミゾール、フルニソリドアセテート、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、フルオロメトロンアセテート、フルクアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、フルチカゾンプロピオネート、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロプレドンアセテート、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、イソフルプレドンアセテート、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロルノキシカム、ロテプレドノールエタボネート、メクロフェナメートナトリウム、メクロフェナム酸、メクロリゾンジブチレート、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メチルプレドニソロンスルエプタネート、モルニフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペンドサンポリスルフェートナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセレート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ピロキシカムシンナメート、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドール酸、プロケアゾン、プロキザゾール、プロキサゾールシトレート、リメキソロン、ロマザリト、サルコレックス、サルナセジン、サルサレート、サンギナリウムクロリド、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タロサレート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナック、チキソコルトールピバレート、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン、ゾメピラックナトリウム、ヒドロキシクロロキン(プラケニル)、クロロキン(アラレン)、メトトレキセート、スルファサラジン(アズルフィジン)、レフルノミド(アラバ)、アザチオプリン(イムラン)、ペニシラミン(クプリミン又はデペン)、金塩(リダウラ又はオウロレート)、ミノサイクリン(ダイナシン又はミノシン)、シクロスポリン(ネオラル又はサンジムン)、シクロホスファミド(サイトキサン又はネオサル)、エタネルセプト(エンブレル)、インフリキシマブ(レミケード)、アナキンラ(キネレット)又はアダリムマブ(フミラ)である項目50記載の方法。
(項目54)
下記工程:
(i)炎症性疾患を治療するため、又はその危険性を低減するための療法を受けている対象におけるゲルゾリンのレベルを求めること、
(ii)ゲルゾリンのレベルに相当する予備決定値に(i)で求められたゲルゾリンのレベルを比較すること、
(iii)(i)で求められたゲルゾリンのレベルが予備決定レベル以下であるかどうかを判定すること、及び、
(iv)そのような判定に基づいて療法の経過に関する決定を下すこと、
を含む対象における療法の経過に関して決定を下すための方法。
(項目55)
ゲルゾリンの上記予備決定レベルが見かけ上健康な対照集団におけるゲルゾリンのレベルである項目54記載の方法。
(項目56)
経時的にゲルゾリンの対象中レベルをモニタリングするために工程(i)及び工程(ii)及び/又は工程(iii)を反復する項目54記載の方法。
(項目57)
上記予備決定値が約250mg/L血漿以下である項目54記載の方法。
本発明は血漿中ゲルゾリンレベルが炎症性疾患、慢性関節リウマチ(RA)を有するヒト対象由来の血液試料中で低下しているという意外な発見に基づいている。血漿中ゲルゾリンレベルはRAの起因体により発症させられる初期(未知)傷害に応答して低下するという仮説がある。従って、末梢ゲルゾリンの置換は種々の炎症細胞により媒介される二次傷害を緩解することができる。疾患を予測するためのゲルゾリン枯渇のパターン及び疾患を治療するためのゲルゾリンの使用は一般的に炎症性疾患に関しては当てはまると考えられる。
患者:血漿及び滑液の試料は、急性関節浸出液について、GothenburgのSahlgrenska大学病院リウマチ科の82人のRA患者から収集された。RAはAmerican Collegae of Rheumatologyの基準に従って診断した。滑液及び血液の採取時においては、全患者が非ステロイド抗炎症剤を投与されていた。手及び足の最近のレントゲン写真を全患者につき入手した。関節の皮質輪郭の消失として定義される骨侵食の存在を、近位の指節間、中手指節関節、手根、指節間及び中手指節関節の関節において記録した。1侵食の存在は侵食性疾患の条件を満たすものとして十分であった。試験した免疫グロブリンアイソタイプ(IgM、−A、−G)の何れかのリウマチ様因子の存在を陽性とみなした。対照血液試料(n=87)をSahlgrenska大学病院の輸血室を訪問していた血液ドナーから入手し、年齢及び性別に関してRA患者とマッチさせた。
イムノブロッティング:貧血小板血漿又は滑液をゲルゾリンアイソフォームの試験のための1X試料緩衝液(SB、20%グリセロール、4.6%Tris、0.25M Tris−HCl、0.01%ブロムフェノールブルー、10%v/v 2−メルカプトエタノール、pH6.8)中に1:100希釈し、短時間回転混合し、100℃で10分間煮沸した。試料(10μl)を改良型Laemmliシステム中、10%SDS−PAGE(ドデシル硫酸ナトリウムポリアクリルアミドゲル電気泳動)ゲル上で泳動させた。血小板溶解物(2x108/ml、5μl)及びヒト組み換えpGSNをそれぞれpGSNに関する陰性及び陽性対照として泳動した。蛋白は1.5時間に120Vで分離した。イモビリオンPメンブレン(PVDF、0.45μm;Millipore Corp.,Bedford,MA)をメタノール中に1分間、そして転移緩衝液(192mMグリシン、25mM Tris、0.1%ドデシル硫酸ナトリウム、20%メタノール)中5分間浸漬した後に転移させた。転移は可変電圧において、1Aで90分間実施した。4℃において0.05%Tween−20、5%カーネーションノンファットドライミルク及び0.05%アジ化ナトリウムを含有するPBS、pH7.4中、一夜メンブレンをブロックした。pGSNに関しては、ヒト血漿アイソフォームに特異的なポリクローナル抗体を使用した(1:2000、2h、実験室作成)。GSNの全アイソフォームに関して、一次モノクローナル2c4抗ゲルゾリン抗体を使用した(1:2500,2h、実験室作成)。使用した二次抗体はそれぞれ、ウサギ抗マウスIgG(H+L)−HRP(1:5000,80分)及びヤギ抗マウスIgG(H+L)−HRP(1:3300,80分、Bio−Rad,Hercules、CA)コンジュゲートとした。メンブレンはインキュベーションの合間に0.05%Tween−20を含有するPBS中で3回洗浄した。
S.アウレウス関節炎及び敗血症の誘導:雌性の5〜6週齢のNMRIマウスをALAB(Stockholm,Sweden)より購入し、イエーテボリ大学のリウマチ学科の動物使節において飼育した。温度及び照明の標準的な条件下にケージ当たり10〜11匹を収容し、標準的な実験用飼料及び水を自由摂取させた。自発的関節炎のNZBxWマウスNewman系統の浮腫関節から元来単離されているS.アウレウス菌株LS−1、並びに血清型IIIに属する臨床単離株であるStr.アガラクチア菌株6313を敗血症性関節炎及び敗血症の誘導のために使用した。細菌は使用時まで5%BSA及び10%ジメチルスルホキシドを含有するPBS(0.13M塩化ナトリウム、10mMリン酸ナトリウム、pH7.4)中−20℃で凍結保存した。注射の前に、細菌の溶液を解凍し、PBSで2回洗浄し、そしてPBSで所望の濃度に調節した。0.2mlPBS中S.アウレウス又はStr.アガラクチアの懸濁液をマウス尾静脈に注射した。注射した細菌の厳密な数を確認するために残存溶液の生菌数を計数し、コロニー形成単位(cfu/ml)として表示した。
材料および方法
12匹のマウスに敗血症性の用量のS.アウレウス(Newman、4x107cfu/マウス)を静脈内(iv)注射した。5匹のマウスには組み換えヒトpGSNを腹腔内(ip)に第0〜7日間、そして残余の7匹のマウスにはPBSを投与した。マウスは個体別に第28日までモニタリングし、そして関節炎の兆候、体重、全身の外観及び警戒性を観察した。
炎症過程にゲルゾリン投与が影響を与えるかもしれないという仮説を、慢性関節リウマチを模倣した自己免疫モデルであるコラーゲン誘発関節炎(CIA)のげっ歯類モデルにおいて試験する。フロインドの完全アジュバント中の非相同又は相同のコラーゲンII(約50マイクログラム)で皮内プライミングし、そして2週間後にフロインドの不完全アジュバント中の同じ量のコラーゲンIIでブーストすることにより近親交配DBA/1雄性マウスにおいてCIAを誘導できる。プライミング投薬後約3週間で関節炎が発症し、そしてプライミング後8週間以内にその最大に達する。マウスは高レベルのコラーゲンII特異的抗体、コラーゲンII特異的T細胞並びに全身炎症の兆候(例えばIL−6、TNF等の生産)を有する。関節に限局して、圧倒的な炎症浸潤(T細胞、マクロファージ、好中球及び線維芽細胞よりなる)並びに軟骨及び軟骨下の骨の重度の破壊が観察される。これらの特徴は、ヒトの慢性関節リウマチにおいて観察される過程を十分模倣している(Myersら、Life Science 61,p.1861−1878,1997)。
上記した書面による明細書は当業者が本発明を実施することができるために十分であると考えられる。本発明は記載した例により範囲が限定されるわけではなく、その理由は例は本発明の特徴1つ以上を単に説明しているに過ぎないからである。他の機能的に等価な実施形態は本発明の範囲内に属すると考えられる。本明細書に示し、説明したもの以外の本発明の種々の変形例は上記説明から当業者には自明である。本発明の制限事項の各々は本発明の種々の実施形態を包含できる。従って、何れかの要素または要素の組み合わせを含む本発明の制約事項の各々は本発明の各特徴に包含され得るものと理解される。本発明は構造及び図面において記載又は説明した成分の配置の詳細にその適用が限定されるものではない。本発明は他の実施形態も可能であり、そして種々の態様において実施又は実行することができる。
Claims (19)
- ゲルゾリンを含む、炎症性疾患を有するか発症する危険性のある対象を治療するための組成物であって、該炎症性疾患が慢性関節リウマチである、組成物。
- ゲルゾリンを含む、炎症性疾患を有するか発症する危険性のある対象を治療するための組成物であって、該組成物は、そのような治療の必要のある対象に、該対象のゲルゾリンレベルを予備決定値より高値にまで上昇させるように投与されるものであることを特徴とし、該炎症性疾患が慢性関節リウマチである、組成物。
- 前記対象が別様にはゲルゾリンによる治療の適応症を有さない請求項1又は2記載の組成物。
- 前記ゲルゾリンが、血漿中ゲルゾリン(pGSN)、細胞質ゲルゾリン(cGSN)、アドビリン、ビリン、capG、フライトレス蛋白、フラグミン、セベリン、アドセベリン、プロトビリン、又はスーパービリンである請求項1又は2記載の組成物。
- 経口、舌下、口内、鼻内、静脈内、筋肉内、関節内、腹腔内、皮下又は局所投与されるものである請求項1又は2記載の組成物。
- 前記組成物が予防的に投与される請求項1又は2記載の組成物。
- 炎症性疾患を治療するための第2の薬剤と組み合わせて投与するものであることを特徴とする請求項1又は2記載の組成物。
- 炎症性疾患を治療するための前記第2の薬剤が、アルクロフェナク、アルクロメタゾンジプロピオネート、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アムフェナクナトリウム、塩酸アミプリローズ、アナキンラ、アニロラック、アニオトラザフェン、アパゾン、バルサラジド2ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、クロベタゾールプロピオネート、クロベタゾンブチレート、クロピラック、クロチカゾンプロピオネート、コルメタゾンアセテート、コルトドキソン、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾンジプロピオネート、ジクロフェナックカリウム、ジクロフェナックナトリウム、ジフロラソンジアセテート、ジフルミドンナトリウム、ジフルニザール、ジフプレドネート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラック、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザック、フラザロン、フルアザコート、フルフェナミン酸、フルミゾール、フルニソリドアセテート、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、フルオロメトロンアセテート、フルクアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、フルチカゾンプロピオネート、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロプレドンアセテート、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、イソフルプレドンアセテート、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロルノキシカム、ロテプレドノールエタボネート、メクロフェナメートナトリウム、メクロフェナム酸、メクロリゾンジブチレート、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メチルプレドニソロンスルエプタネート、モルニフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペンドサンポリスルフェートナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセレート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ピロキシカムシンナメート、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドール酸、プロケアゾン、プロキザゾール、プロキサゾールシトレート、リメキソロン、ロマザリト、サルコレックス、サルナセジン、サルサレート、サンギナリウムクロリド、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タロサレート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナック、チキソコルトールピバレート、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン又はゾメピラックナトリウムである請求項7記載の組成物。
- 慢性関節リウマチを治療するための第2の薬剤と組み合わせて投与されるものであることを特徴とする請求項1又は2記載の組成物。
- 慢性関節リウマチを治療するための前記第2の薬剤が、ヒドロキシクロロキン(プラケニル)、クロロキン(アラレン)、メトトレキセート、スルファサラジン(アズルフィジン)、レフルノミド(アラバ)、アザチオプリン(イムラン)、ペニシラミン(クプリミン又はデペン)、金塩(リダウラ又はオウロレート)、ミノサイクリン(ダイナシン又はミノシン)、シクロスポリン(ネオラル又はサンジムン)、シクロホスファミド(サイトキサン又はネオサル)、エタネルセプト(エンブレル)、インフリキシマブ(レミケード)、アナキンラ(キネレット)又はアダリムマブ(フミラ)である請求項9記載の組成物。
- ゲルゾリンの正常値未満を有することが分かっている対象を治療して炎症性疾患の危険性を低減するための組成物であって、ゲルゾリン、又はゲルゾリンと第2の薬剤とを含み、該炎症性疾患が慢性関節リウマチである、組成物。
- ゲルゾリンの正常値未満を有することが分かっている対象を治療して炎症性疾患の危険性を低減するための組成物であって、ゲルゾリン、又はゲルゾリンと第2の薬剤とを含み、該組成物は、予備決定値より高値まで対象におけるゲルゾリンのレベルを上昇させるために有効な量で投与されるものであり、該炎症性疾患が慢性関節リウマチである、組成物。
- 前記対象が別様にはゲルゾリンによる治療の適応症を有さない請求項11又は12記載の組成物。
- 前記ゲルゾリンが血漿中ゲルゾリン(pGSN)、細胞質ゲルゾリン(cGSN)、アドビリン、ビリン、capG、フライトレス蛋白、フラグミン、セベリン、アドセベリン、プロトビリン、又はスーパービリンである請求項11又は12記載の組成物。
- 前記対象が見かけ上は健康である請求項11又は12記載の組成物。
- 炎症性疾患を治療するための第2の薬剤を含む請求項11又は12記載の組成物。
- 前記炎症性疾患を治療するための第2の薬剤が、アルクロフェナク、アルクロメタゾンジプロピオネート、アルゲストンアセトニド、アルファアミラーゼ、アムシナファル、アムシナフィド、アムフェナクナトリウム、塩酸アミプリローズ、アナキンラ、アニロラック、アニオトラザフェン、アパゾン、バルサラジド2ナトリウム、ベンダザック、ベノキサプロフェン、塩酸ベンジダミン、ブロメライン、ブロペラモール、ブデソニド、カルプロフェン、シクロプロフェン、シンタゾン、クリプロフェン、クロベタゾールプロピオネート、クロベタゾンブチレート、クロピラック、クロチカゾンプロピオネート、コルメタゾンアセテート、コルトドキソン、シクロオキシゲナーゼ−2(COX−2)阻害剤、デフラザコート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾンジプロピオネート、ジクロフェナックカリウム、ジクロフェナックナトリウム、ジフロラソンジアセテート、ジフルミドンナトリウム、ジフルニザール、ジフプレドネート、ジフタロン、ジメチルスルホキシド、ドロシノニド、エンドリソン、エンリモマブ、エノリカムナトリウム、エピリゾール、エトドラック、エトフェナメート、フェルビナク、フェナモール、フェンブフェン、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フェンドサール、フェンピパロン、フェンチアザック、フラザロン、フルアザコート、フルフェナミン酸、フルミゾール、フルニソリドアセテート、フルニキシン、フルニキシンメグルミン、フルオコルチンブチル、フルオロメトロンアセテート、フルクアゾン、フルルビプロフェン、フルレトフェン、フルチカゾンプロピオネート、フラプロフェン、フロブフェン、ハルシノニド、ハロベタゾールプロピオネート、ハロプレドンアセテート、イブフェナック、イブプロフェン、イブプロフェンアルミニウム、イブプロフェンピコノール、イロニダップ、インドメタシン、インドメタシンナトリウム、インドプロフェン、インドキソール、イントラゾール、イソフルプレドンアセテート、イソキセパック、イソキシカム、ケトプロフェン、塩酸ロフェミゾール、ロルノキシカム、ロテプレドノールエタボネート、メクロフェナメートナトリウム、メクロフェナム酸、メクロリゾンジブチレート、メフェナム酸、メサラミン、メセクラゾン、メチルプレドニソロンスルエプタネート、モルニフルメート、ナブメトン、ナプロキセン、ナプロキセンナトリウム、ナプロキソール、ニマゾン、オルサラジンナトリウム、オルゴテイン、オルパノキシン、オキサプロジン、オキシフェンブタゾン、塩酸パラニリン、ペンドサンポリスルフェートナトリウム、フェンブタゾンナトリウムグリセレート、ピルフェニドン、ピロキシカム、ピロキシカムシンナメート、ピロキシカムオラミン、ピルプロフェン、プレドナゼート、プリフェロン、プロドール酸、プロケアゾン、プロキザゾール、プロキサゾールシトレート、リメキソロン、ロマザリト、サルコレックス、サルナセジン、サルサレート、サンギナリウムクロリド、セクラゾン、セルメタシン、スドキシカム、スリンダク、スプロフェン、タルメタシン、タルニフルメート、タロサレート、テブフェロン、テニダップ、テニダップナトリウム、テノキシカム、テシカム、テシミド、テトリダミン、チオピナック、チキソコルトールピバレート、トルメチン、トルメチンナトリウム、トリクロニド、トリフルミデート、ジドメタシン又はゾメピラックナトリウムである請求項16記載の組成物。
- 慢性関節リウマチを治療するための第2の薬剤を含む請求項11又は12記載の組成物。
- 前記慢性関節リウマチを治療するための第2の薬剤がヒドロキシクロロキン(プラケニル)、クロロキン(アラレン)、メトトレキセート、スルファサラジン(アズルフィジン)、レフルノミド(アラバ)、アザチオプリン(イムラン)、ペニシラミン(クプリミン又はデペン)、金塩(リダウラ又はオウロレート)、ミノサイクリン(ダイナシン又はミノシン)、シクロスポリン(ネオラル又はサンジムン)、シクロホスファミド(サイトキサン又はネオサル)、エタネルセプト(エンブレル)、インフリキシマブ(レミケード)、アナキンラ(キネレット)又はアダリムマブ(フミラ)である請求項18記載の組成物。
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