KR20140054110A - 트랜스-클로미펜 대사 물질 및 그의 이용 - Google Patents

트랜스-클로미펜 대사 물질 및 그의 이용 Download PDF

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조셉 에스. 포돌스키
로널드 디. 빌레
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레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 트랜스-클로미펜의 실제적으로 순수한 대사 물질 및 그 약학적으로 허용되는 염, 바람직하게는 시트르산 염에 관한 것이다. 트랜스-클로미펜의 실제적으로 순수한 대사 물질 또는 그 염을 함유하는 약학적 조성물도 또한 제공된다.
본 발명은 또한 이러한 대사 물질들을 포함하는 약학적 조성물과, 2차 생식샘 저하증, 타입 2 당뇨병, 콜레스테롤의 증가, 트리글리세리드의 증가, 피곤, 지방이상증(lipodystrophy), 여성 및 남성의 불임증, 양성 전립선 비대증, 전립선 암, 유방암, 난소암, 및 자궁내막암을 포함하는 증후군들을 치료하는 경우에 그것을 사용하는 것에 관한 것이다.

Description

트랜스-클로미펜 대사 물질 및 그의 이용{Trans-Clomiphene metabolites and uses thereof}
본 발명은 35 USC 119(e)조에 따라, 2011년 8월 4일 제출된 미국 임시 특허 출원 제 61/515,278호를 우선권으로 하며, 그 전체 내용은 본 출원서에서 참조로서 포함되어 있다.
본 발명은 또한 실제적으로 순수한 형태의 트랜스-클로미펜의 대사 물질, 그것을 포함하는 약학적 조성물 및 여러 가지 호르몬-의존 질병들을 치료하기 위한 방법들에 관한 것이다.
클로미펜은 타목시펜과 관련되는 선택적 에스트로겐 수용체 조절체이다. 클로미펜은 에스트로겐 수용체와 결합하여 시상하부의 정상적인 에스트로겐 피드백과, 이후의 뇌하수체의 네가티브 피드백을 차단한다. 이에 의해 황체 형성 호르몬(LH)과 난포 자극 호르몬(FSH)의 증가를 초래한다. 남성에 있어서는, 생식샘 자극 호르몬(gonadotropins)의 이러한 증가로 인해, 고환(testes)의 레이디그(Leydig) 세포를 자극하게 되어 더 높은 테스토스테론 레벨의 생성을 가능하게 한다. 예를 들면, Tenover et al.,J.Clin.Endocrinol.Metab.64:1103(1987) 그리고 Tenover et al., J.Clin.Endocrinol.Metab.64:1118(1987)에서는 클로미펜으로 치료를 한 후에 젊은이와 노인의 몸에서 FSH와 LH의 증가를 발견하였다. 그들은 또한 남성들에 대해서는 자유롭고 전체적인 테스토스테론의 증가를 발견하였으며, 젊은 사람들에 대해서는 현저한 증가를 나타내는 것을 발견하게 되었다.
여성에 대해서는, 클로미펜이 시스- 및 트랜스-이성질체(isomers)의 혼합체로서 현재 승인되었으며, 시스-이성질체는 무배란 여성의 배란 유도를 위해 약 30% 내지 50%(Merk Manual) 정도 존재한다. 클로미펜의 투여 이후에 무배란 여성에 있어서의 LH 및 FSH의 증가는 난포(follicle) 증가와 최종적으로는 배란을 가져온다. 그 약품에 대해서는 매일 최대 10mg의 투여량으로 5일 동안 투여하는 것이 추천되고 있다.
Ernst et al.,J.Pharmaceut.Sci.65:148(1976)은 클로미펜이 두 개의 기하학적 이성질체의 혼합체라는 것을 증명하고 있다. 일반적으로 상기 두 개의 기하학적 이성질체를 시스(cis), -Z-, 클로미펜(clomiphene) (시스-클로미펜 또는 주클로미펜(zuclomiphene)) 그리고, 트랜스(trans)-, E-, 클로미펜,(트랜스-클로미펜 또는 엔클로미펜(enclomiphene))으로 부르고 있다. Ernst et al.에 따르면, 트랜스-클로미펜 HCI는 149℃-150.5℃의 용융점을 가지며, 한편 시스-클로미펜 HCI는 156.5℃-158℃의 용융점을 가진다. Ernst et al.은 또한 시스-이성질체가 더욱 강력하고 더욱 강한 에스로겐 상태이며, (트랜스-이성질체)가 항에스트로겐(antiestrogenic: AE)이 된다는 것을 강조하였으며, 항에스트로 활동을 가지고 있다는 것을 보고하였다. 저자들은 난소 활동에 대한 약물의 효과를 두 가지 형태에 기인하는 것으로 설명하고 있으며, 그 혼합체가 트랜스-클로미펜에 비해 더욱 효과적이라고 진술하고 있다. 트랜스-이성질체는 시상하부의 레벨에서 배란을 도와준다. 에스트로겐 이성질체 시스-클로미펜은 생리학적인 경로내의 어느 장소에서 배란을 증가시켜 배란에 이르게 하는 역할을 한다. 그 이성질체는 또한 생체내에서 다른 반감기(half-life)를 가지고 있다는 것이 보고되었다. 시스 이성질체는 단일 투여 이후에 한 달이 넘는 동안 나머지 혈액 레벨들을 그대로 남겨둔다는 것이 보고되었다.
클로미펜은 다음을 포함하는 수 많은 부작용들을 가지고 있다.: 희미한 시력, 복부 장애, 남성의 유방 이상 비대(gynecomastia), 고환 종양, 혈관 운동의 플러시(vasomotor flush), 현기증 및 두통이 있다. 게다가, 다른 연구 결과에 의하면, 클로미펜은 유전자 독성(genotoxic) 및 종양 증가 부작용들을 가지고 있다는 것이 제시되었다. 이러한 관찰의 순수한 결과들은 현재 형태의 클로미펜이 시스 이성질체를 30% 내지 50% 사이에서 가지고 있으며, 테스토스테론 결핍의 치료를 위해 장기적인 치료법에 대해서는 허용이 가능하지 않다는 것을 나타내고 있다.
클로미펜의 트랜스-이성질체(트랜스-클로미펜 또는 엔클로미펜)의 구강 투여는 여러 가지 장애들을 치료하는데 효과적이라는 것이 입증되었다. 상기 여러 가지 장애들은 남성의 2차 생식샘 저하증 내지 무배란 여성의 배란 유도를 포함한다. 그러나, 간에 의한 약물의 제 1경로 신진 대사는 치료 효과를 달성하기 위해서 비교적 높은 투여가 구강으로 실행되는 것을 요구한다. 트랜스-클로미펜의 활성 대사 물질이 발견된다면 종래 기술의 중요한 발전이 이루어지게 된다.
본 발명은 트랜스-클로미펜의 실제적으로 순수한 대사 물질 및 그의 염, 바람직하게는 구연산염을 제공한다. 트랜스-클로미펜의 실제적으로 순수한 대사 물질 또는 그의 염 그리고 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 약학적 조성물이 또한 제공된다.
본 발명은 또한 트랜스-클로미펜의 유효량을 투여하여 개선되는 증후군들을 치료 및/또는 예방하는 방법에 관한 것이다. 즉, 본 발명은 트랜스-클로미펜으로 치료될 수 있는 어느 증후군들을 치료하는 방법을 제공하며, 상기 방법은 실제적으로 순수한 트랜스-클로미펜 대사 물질의 치료가능한 유효량 또는 그것을 포함하는 약학적 조성물을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함한다.
트랜스-클로미펜의 유효량 투여로 개선가능성이 있는(그리고, 본 발명에 따라 치료되는) 증후군들의 보기들은, 2차 생식샘 저하증, 타입 2 당뇨병, 콜레스테롤의 증가, 트리글리세리드의 증가, 피곤, 지방이상증(lipodystrophy), 여성 및 남성의 불임증, 양성 전립선 비대증, 전립선 암, 유방암, 자궁암 및 난소암을 포함하나 이들에 한정되지는 않는다.
대사 물질의 치료가능한 투여는 트랜스-클로미펜의 투여를 수반하는 부작용을 감소시키면서 여기에 기재된 증후군들의 현상들을 개선할 것이라고 기대된다. 이러한 기대는, 트랜스-클로미펜의 각 활동과 다음에 기재된 대사 물질의 성분들에 기인하는 것이다.
도 1은, 건강한 남성(젊은이와 노인)의 정상적인 분비성 혈청 테스토스테론 전체의 프로필을 나타내는 대표도이다.
도 2는, 트랜스-클로미펜의 화학적 구조를 나타내는 도면이다.
본 발명은 여러 가지 형태로 구현될 수 있으며, 다음의 몇 가지 실시예들의 기재는 본 설명이 발명의 대표적인 예로서 판단된다고 생각하고 이루어진 것이며, 그것이 제시된 특정 실시예들에 본 발명을 한정시키는 것은 아니다. 서두는 단지 편리성을 위해 제공된 것이며, 본 발명을 어느 방식으로 제한하고자 하는 것이 아니다. 어느 제목하에 기재된 실시예들은 다른 제목으로 기재된 실시예들과 결합될 수 있다.
여기에 기재된 어느 숫자 또는 데이터에 의해 형성될 수 있는 어느 범위들, 비율들 그리고 비율들의 범위들은 본 발명의 다른 실시예를 나타내고 있다는 것을 알아야 한다. 이것은 유한한 상부 및/또는 하부 경계치를 포함하거나 또는 포함하지 않는, 형성 가능한 범위들을 포함한다. 그러므로, 기술자들은 이러한 비율들, 범위들 및 비율들의 범위들이 여기에 기재된 데이터 및 숫자들로부터 명화하게 도출가능하며, 모두 본 발명의 실시예를 나타내고 있다는 것을 알 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물, 조성물 및 방법들이 공개 및 기재되기 이전에, 여기에서 사용되는 용어들은 단지 특정 실시예들을 기재하기 위한 것이며, 제한되지는 않는다는 것을 알아야 한다. 본 발명의 명세서와 첨부된 청구항들에서 사용되는 바와 같이, 단일 형태 “한 개(a)”, "한 개(an)" 및 ”그(the)"는 문맥에서 달리 명확하게 지시하지 않는다면 복수의 대상들을 포함한다.
[정의]
용어 "경구" 투여는, 활성 인자가 흡수를 위해 소화되는 즉, 위장 기관으로 전달되는 제제(formulation)의 형태로 되어 있다는 것을 의미한다.
용어“유효 투여량”은 특정한 질병 상태를 치료하기 위해 충분한 조성물의 활성 성분의 양을 의미한다.
여기에서 사용되는 용어 "치료하다“ 또는 ”치료“는 프로게스테론-의존 증후군 또는 질병의 치료를 언급하며, 증후군 또는 질병을 억제하여 증후군 또는 질병의 발생을 방지하고; 증후군 또는 질병의 완화, 예를 들면, 증후군 또는 질병의 퇴행 발생을 완화하고; 또는 증후군 또는 질병에 의한 상태를 완화하고, 증후군 또는 질병의 증상을 완화하는 단계를 포함하나, 이들에 한정되지는 않는다.
프로게스테론-의존 증후군 또는 질병과 관련된 용어“예방하다”또는 “예방”은 증후군 또는 질병이 발생되지 않더라도 증후군 또는 질병의 발생 초기를 예방하거나, 또는 증후군 또는 질병이 이미 존재하는 경우에는 증후군 또는 질병의 추가 진행을 예방한다.
용어 “실제적으로 순수”는, 고성능 액체 크로마토그라피(HPLC)에 의해 측정되는, 80% 이상의 순도, 더욱 바람직하게는 약 90% 이상의 순도, 좀 더 바람직하게는 약 95% 이상의 순도 그리고 가장 바람직하게는 약 99% 이상의 순도를 가지는 본 발명의 화합물을 의미한다.
용어“약학적으로 허용가능한 염”은 약학적으로 허용가능한 비독성 무기산 또는 유기산으로터 제조되는 염(salt)을 의미한다. 무기산들은 염화수소산, 브롬화수소산, 요드화수소산, 질산, 황산 및 인산을 포함하나, 이들에 한정되지는 않는다. 유기산들은 지방산, 방향족산, 카르복실산 및 포름산, 아세트산, 프로피온산, 숙신산, 벤조산 캄파술폰산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 이세티온산, 락트산, 말릭산, 타르타르산, 파라톨루엔술폰산, 글리콜산, 글루크로닌산(glucuronic), 말레인산, 글루타민산, 벤조산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만데르산, 엠보닌산(파모인산), 메탄술폰산, 에탄술폰산, 판토텐산, 벤젠술폰산, 스테아르산, 술파닐산, 알기닌산, 및 갈락투로닌산을 포함하나 이들에 한정되지 않는 술폰 유기산들을 포한하며, 이들에 한정되지는 않는다. 양호한 염은 구연산염이다.
여러 가지 양태들에서, 본 발명은 실제적으로 순수한 형태의 트랜스-클로미펜의 대사 물질에 관한 것이다. 대사 물질은 적합한 소스로부터 정제되거나 또는 순수 및 분리 형태로 합성적으로 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 대사 물질은 트랜스-클로미펜의 투여 이후에 시험 동물의 몸체 또는 분비액으로부터 확인 및 분리되거나 독립적으로 분리될 수 있다. 즉, 본 발명의 대사 물질은 트랜스-클로미펜에 의한 배양 이후에 동물 간세포로부터 확인 및 분리될 수 있다.
한 양태에서, 대사 물질은 사이토크롬 P450(CYP) 계열의 간 효소의 작용으로부터 생성될 수 있다. 경구 약품(oral agents)의 대사 물질은 간 세포내에 존재하는 이러한 효소들의 활성에 자주 기인한다. 이러한, 대사 물질의 경우에는, 약물이 소화기관을 통과한 후 몸체에 분배되기 이전에 간을 거쳐는“제 1경로는 소화 기관으로부터 혈액 경로로 활성적 약품을 전달하는데 잠재적인 장애가 된다. CYP 효소들은 확실한 종류들로 구분되며, 포유 동물들에 대해서 유사한 구성 요소들을 가진다.
여러 가지 태양들에서, 본 발명은 CYP2 또는 CYP3 계열의 한 효소의 촉매 작용에 의해 생산되는 트랜스-클로미펜 대사 물질을 제공한다. 바람직한 태양들에서는, 대사 물질이 주로 CYP2D6 및/또는 CYP3A4 및/또는 CYP3A5의 촉매 작용에 의해 생산된다.
한 태양에서, 본 발명은, C26H29N04; C27H31N03; C26H30NO3Cl; C32H36N08Cl; C26H30NO3Cl; C27H30NO3Cl; C32H36N08Cl; C26H28N03Cl; C36H43N407SCl; C26H30NO3Cl; C36H43N407SCl; C27H31N03; C24H24N02Cl; C26H28N02Cl; C27H30NO3Cl; C27H30NO6ClS; C26H28N03Cl; C26H28N07Cl; C26H28N02Cl; C27H30NO3Cl; C24H24NOCl; C26H28N02Cl; 및 C24H24N02Cl로부터 선택되는 화학식을 가지는 트랜스-클로미펜 대사 물질을 제공한다.
바람직한 태양에서는, 본 발명이 C26H30NO3Cl, C26H28N02Cl, C27H30NO3Cl, 및 C24H24NOCl로부터 선택되는 화학식을 가지는 트랜스-클로미펜 대사 물질을 제공한다.
더욱 바람직한 태양에서는, 본 발명이 CYP2D6의 촉매 작용에 의해 생산되는 순수한 트랜스-클로미펜 대사 물질, 즉 다음의 화학식을 가지는 4-하이드록시(hydroxy)-트랜스-클로미펜(또는, 4-OH-트랜스-클로미펜) 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00001
이러한 대사 물질은 트랜스-클로미펜 페닐 링의 파라 위치에서 4-하이드록시화 반응에 의해 형성된다.
더욱 바람직한 태양에서는, 본 발명이 CYP2B6의 촉매 작용에 의해 생산되는 순수한 트랜스-클로미펜 대사 물질, 즉 다음의 화학식을 가지는 4'-하이드록시-트랜스-클로미펜(또는, 4'-OH-트랜스-클로미펜) 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00002

이러한 대사 물질은 트랜스-클로미펜 페닐 링의 파라 위치에서 4'-하이드록시화 반응에 의해 형성된다.
다른 양호한 태양에서는, 본 발명이 CYP3A4 또는 CYP3A5의 촉매 작용에 의해 생산되는 순수한 트랜스-클로미펜 대사 물질, 즉 다음의 화학식을 가지는 3-하이드록시-트랜스-클로미펜(또는 3-OH-트랜스-클로미펜) 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00003
다른 특별히 바람직한 태양에서는, 본 발명이 CYP3A4 또는 CYP3A5의 촉매 작용에 의해 생산되는 순수한 트랜스-클로미펜 대사 물질, 즉 다음의 화학식을 가지는 N-데tm에틸(desetyl)-트랜스-클로미펜 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00004
이러한 대사 물질은 트랜스-클로미펜으로부터 에틸 그룹의 N-데스알킬레이션(desalkylation)에 의해 형성된다.
다른 바람직한 태양에서는, 본 발명이 CYP3A4/5 및 CYP2D6의 순차적인 촉매 작용에 의해 생산되는 순수한 트랜스-클로미펜 대사 물질, 즉 다음의 화학식을 가지는 3,4-디하이드록시-트랜스-클로미펜 및 그 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00005
관련된 바람직한 태양에서는, CYP3A4/5 및 CYP2D6의 순차적인 촉매 작용에 의해 생산되는 대사 물질이 추가로 변형되어 이중 결합이 감소된다. 그러므로, 본 발명은 또한 화학식(C26H30NO3Cl)을 가지는 실제적으로 순수한 트랜스-클로미펜을 제공한다.
Figure pct00006
다른 관련된 바람직한 태양에서는, CYP3A4/5 및 CYP2D6의 순차적인 촉매 작용에 의해 생산되는 대사 물질이 모노-메틸화된다(mono-methylated). 그러므로, 본 발명은 화학식(C27H30NO3Cl)을 가지는 실제적으로 순수한 트랜스-클로미펜을 제공한다. 모노메틸화된 대사 물질은 다음의 화학식들중 어느 한 개를 가지고 있다.
Figure pct00007

Figure pct00008
다른 바람직한 태양에서는, 본 발명이 CYP3A4/5 및 CYP2B6의 순차적인 촉매 작용에 의해 생산되는 다음의 화학식을 가지는 실제적으로 순수한 트랜스-클로미펜 대사 물질 및 그 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00009
다른 바람직한 태양에서는, 본 발명이 CYP2D6 및 CYP2B6의 순차적인 촉매 작용에 의해 생산되는 다음의 화학식을 가지는 실제적으로 순수한 트랜스-클로미펜 대사 물질 및 그것의 약학적으로 허용가능한 염을 제공한다.
Figure pct00010
여러 가지 태양들에서, 본 발명은 또한 여기에 기재된 한 개 이상의 트랜스-클로미펜 대사 물질 또는 그것의 염 그리고, 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하며, 여기에 기재된 방법들에서 사용가능한 조성물을 제공한다.
여러 가지 태양들에서, 본 발명은 또한 환자의 트랜스-클로미펜-반응 장애의 치료시에 트랜스-클로미펜 대사 물질 또는 그것의 염(또는 그것을 포함하는 약학적 조성물)의 이용을 제공한다.
한 태양에서, 트랜스-클로미펜 대사 물질 또는 그것의 염(또는 그것을 포함하는 약학적 조성물)의 유효량을, 테스토스테론 레벨의 증가를 위한 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 테스토스테론 레벨을 증가시키는 방법이 제공되고 있다. 관련 실시예에서는, 정자부족증, 무정자증, 쇠약 및 우울증을 포함하나, 이에 제한되지 않는, 테스토스테론 결핍과 관련된 장애를 치료하기 위한 방법이 제공된다. 포유 동물에서 테스토스테론 레벨을 증가 시키는 트랜스-클로미펜의 이용은, 그 전체 내용이 여기에서 참조로 포함되는 미국 특허 제 7,759,360호 특히, 컬럼 4, 라인 51 - 컬럼 6, 라인 5에 기재되어 있다. 한 개의 양호한 실시예에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질은 4-OH-트랜스-클로미펜이 된다. 다른 양호한 실시예에서는, 환자가 2차 생식샘 저하증을 가지는 인간 남성이 된다.
관련 태양에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질 또는 그것의 염(또는 그것을 포함하는 약학적 조성물)의 유효량을, 2차 생식샘 저하증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 인간 남성의 2차 생식샘 저하증을 치료하는 방법이 제공된다. 한 양호한 태양에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질은 4-OH-트랜스-클로미펜이 된다.
다른 태양에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질 또는 그것의 염(또는 그것을 포함하는 약학적 조성물)의 유효량을, 콜레스테롤 레벨의 감소가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 콜레스테롤 레벨을 감소시키는 방법이 제공된다. 콜레스테롤 레벨을 감소시키는 트랜스-클로미펜의 이용은, 그 전체 내용이 여기에서 참조로 포함되는 미국 특허 제 7,368,480호 특히, 컬럼 4, 66라인 - 컬럼 6, 라인 10에 기재되어 있다. 한 양호한 태양에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질은 4-OH-트랜스-클로미펜이 된다. 다른 양호한 태양에서는, 환자가 2차 생식샘 저하증을 가지는 인간 남성이 된다.
다른 태양에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질 또는 그것의 염(또는 그것을 포함하는 약학적 조성물)의 유효량을, 양성 전립선 비대(hypertrophy), 전립선 암 및 증가된 트리글리세리드와 같은 증상의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 양성 전립선 비대, 전립선 암 및 증가된 트리글리세리드로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 증후군을 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공된다. 양성 전립선 비대, 전립선 암 및 증가된 트리글리세리드를 치료하는 트랜스-클로미펜의 이용은, 그 전체 내용이 여기에서 참조로 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 제 2008/0242726호 특히, 페이지 3, 문단 [0030] - 페이지 4, 문단 [0041]에 기재되어 있다. 한 양호한 태양에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질은 4-OH-트랜스-클로미펜이 된다. 다른 양호한 태양에서는, 환자가 2차 생식샘 저하증을 가지는 인간 남성이 된다.
다른 태양에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질 또는 그것의 염(또는 그것을 포함하는 약학적 조성물)의 유효량을, 남성 불임증의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하여, 남성 불임증(infertility)을 치료하는 방법이 제공된다. 남성 불임증을 치료하는 트랜스-클로미펜의 이용은, 그 전체 내용이 여기에서 참조로 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 제 2009/0215906호 특히, 페이지 2, 문단 [0029] - 페이지 3, 문단 [0034]에 기재되어 있다. 한 양호한 태양에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질은 4-OH-트랜스-클로미펜이 된다. 다른 양호한 태양에서는, 환자가 2차 생식샘 저하증을 가지는 인간 남성이 된다.
다른 태양에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질 또는 그것의 염(또는 그것을 포함하는 약학적 조성물)의 유효량을, 2차 생식샘 저하증을 가지는 인간 남성에게 투여하는 단계를 포함하여, 대사 물질 증후군에서 형태 2 당뇨병으로의 전이를 예방하는 방법이 제공된다. 이러한 환자 그룹에서 대사 물질 증후군에서 형태 2 당뇨병으로의 전이를 예방하는 트랜스-클로미펜의 이용은, 그 전체 내용이 여기에서 참조로 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 제 2009/0099265호 특히, 페이지 3, 문단 [0040]에 기재되어 있다. 한 양호한 태양에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질은 4-OH-트랜스-클로미펜이다.
다른 태양에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질 또는 그것의 염(또는 그것을 포함하는 약학적 조성물)의 유효량을, 2차 생식샘 저하증을 가지는 인간 남성에게 투여하는 단계를 포함하여, 공복 혈당 레벨을 감소시키는 방법이 제공된다. 이러한 환자 그룹에서 공복 혈당 레벨을 감소시키는 트랜스-클로미펜의 이용은, 그 전체 내용이 여기에서 참조로 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 제 2009/0099265호의 문단 [0041]에 기재되어 있다. 한 양호한 태양에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질은 4-OH-트랜스-클로미펜이다.
다른 태양에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질 또는 그것의 염(또는 그것을 포함하는 약학적 조성물)의 유효한 양을, 2차 생식샘 저하증을 가지는 인간 남성에게 투여하는 단계를 포함하여, 형태 2 당뇨병을 치료하는 방법이 제공된다. 이러한 환자 그룹에서 타입 2 당뇨병을 치료하는 트랜스-클로미펜의 이용은, 그 전체 내용이 여기에서 참조로 포함되는 미국 특허 출원 공개 번호 제 2009/0099265호의 문단 [0042]에 기재되어 있다. 한 양호한 실시예에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질은 4-OH-트랜스-클로미펜이다.
다른 태양에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질 또는 그것의 염(또는 그것을 포함하는 약학적 조성물)의 유효량을, 여성 불임증 치료가 필요한 여성에게 투여하는 단계를 포함하여, 여성 불임증을 치료하는 방법이 제공된다. 바람직하게는, 트랜스-클로미펜 대사 물질의 투여가 5일 동안 연속해서 월경 주기의 초기 난포기(follicular phase) 동안에 매일 투여량 만큼 투여 된다는 것이다. 예를 들면, 투여 일정은 월경 주기의 5-9일째 또는 3-7일째에 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 환자가 무배란(anovulatory)의 여성이 된다는 것이다.
다른 태양에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질 또는 그것의 염(또는 그것을 포함하는 약학적 조성물)의 유효량을, 유방암 치료가 필요한 여성에게 투여하는 단계를 포함하여, 여성 유방암의 치료 및/또는 예방을 실행하는 방법이 제공된다. 이러한 실시예에 따르면, 트랜스-클로미펜 대사 물질은, 유방암의 전이를 방지하기 위해 유방암을 전이시키는 위험이 증가되는 환경속에서 투여될 수 있다. 즉, 트랜스-클로미펜 대사 물질은, 유방암을 치료하기 위해서 유방암에 걸린 여성에게 투여될 수 있다. 트랜스-클로미펜 대사 물질은 또한 병의 재발 가능성을 최소화하기 위해서 수술을 통한 초기 치료 이후에 보조 치료 방법으로서 투여될 수 있다. 바람직하게는, 보조 치료 방법으로서 투여되는 경우에, 트랜스-클로미펜 대사 물질이 약 5년 동안 투여된다.
다른 태양에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질 또는 그것의 염(또는 그것을 포함하는 약학적 조성물)의 유효량을, 자궁내막암(또는 자궁암) 치료가 필요한 여성에게 투여하는 단계를 포함하여, 여성 자궁내막암(또는 자궁암) 치료를 위한 방법이 제공된다.
또 다른 태양에서는, 트랜스-클로미펜 대사 물질 또는 그것의 염(또는 그것을 포함하는 약학적 조성물)의 유효량을, 난소암 치료가 필요한 여성에게 투여하는 단계를 포함하여, 여성 난소암 치료를 위한 방법이 제공된다.
여러 가지 실시예에서, 본 발명은 여기에 기재된 치료 방법들에 있어서 유효한 간헐적인 투여 절차들을 제공한다.
“간헐적인 투여”라는 것은, 트랜스-클로미펜 대사 물질의 치료가능한 유효량의 투여 기간, 이어서 정지 기간이 이어지고, 그 후에 치료가능한 유효량의 다른 투여 기간 등이 계속되는 것을 의미한다.
치료가능한 유효량의 투여 기간은, 예를 들면, 지속성의(sustained-release) 조제물을 연속적으로 투여하는 단계를 포함하거나 또는, 투여 기간 동안에 약물 투입 구간이 정지 기간보다 짧은 경우에만, 매일, 매주, 매달 또는 그러한 기간의 중간, 예를 들어, 한 개, 두 개 또는 그 이상의 태블릿을 매일 투여하는 단계를 포함한다.
정지 기간의 양호한 시간은 투여 기간 동안 유효량의 투여 횟수 및 농도에 따라 다르며, 어떤 경우에서도 치료 기간 동안에 소망하는 치료 효과가 얻어지도록 선택된다. 예를 들면, 트랜스-클로미펜 대사 물질 또는 그것의 염(또는, 그것을 포함하는 약학적 조성물)의 유효량이 테스토스테론레벨을 상승시키기 위해 투여되는 경우에는, 테스토스테론 레벨이 약 300ng/DL의 이하로 감소되기 이전에, 정지 기간이 종료되어야 한다.
본 발명에 따르는 약학적 조성물은 기본적으로 (최적 투여량의 결정은 통상의 기술에 따르지만)약 1 mg 내지 약 200 mg의 범위에 있는 투여량의 어느 양을 가지는 본 발명의 트랜스-클로미펜 대사 물질로 구성된다. 본 조성물은 약 1 mg, 2 mg, 3, mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 11O mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg 또는 그 사이의 값중에서 어느 투여량을 가지는 본 발명의 트랜스-클로미펜 대사 물질로 구성된다.
약학적 조성물은 트랜스-클로미펜 대사 물질의 100% w/w로 구성되거나, 또는 소망하는 치료 효과를 달성하기 위해서 다른 활성 인자들을 추가적으로 포함할 수 있다. 약학적 조성물이 트랜스-클로미펜 대사 물질의 100% w/w로 구성되는 경우에는, 소망하는 치료 효과를 달성하기 위해서 한 개 이상의 활성 인자들이 독립적으로 순차 투여 또는 동시 투여될 수 있다.
투여량은 투여 기간 동안 그리고 바람직하게는 정지 기간 동안에도 도 1에 나타나는 정상적인 분비성 전체 혈청 테스토스테론 프로필과 비슷하거나 또는 그와 대응하는 혈청 테스토스테론 레벨로 상승하도록 만들어진 투여 방법의 한 부분으로서 투여되는 것이(반드시 필요한 것은 아니지만) 바람직하다. 예를 들면, 도 1에 따르면, 양호한 조성물의 투여량은 오전 8시경에 혈청 테스토스테론 레벨을 상승시키는 약학적 제제 형태로 투여될 수 있다. 이러한 약학적 제제는, 예를 들면, 미국 특허 제 6,221,399호, 일본 특허 제 4-312522호, Meshali et al, Int. J. Phar. 89: 177-181(1993), Kharenko et al, Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 22:232-233(1995), WO 95/35093, Dangprasit et al, Drug. Devel. and Incl. Pharm.21(20):2323-2337(1995);미국 특허 제 6,143,353호, 제 6,190,591호, 제 6,096,338호, 제 6,129,933호, 제,6,126,969호, 제 6,248,363호에 기재된 바와 같이 제조되는 지속성 제제의 형태 그리고, 기존에 공지된 다른 지속성 제제의 형태를 가질 수 있다.
본 출원에서 사용되는 “치료” 또는 “치료하다”는 모두 치료학적 치료 및 질병 예방 또는 예방 대책을 언급하며, 치료의 목적은 2차 생식샘 저하증과 관련된 증상들과 같은, 불필요한 생리학적 또는 심리학적 변화 또는 장애를 방지 또는 완화(감소)시키는 것이다. 본 발명의 목적을 위해서, 유익하거나 또는 소망하는 임상학적 결과들은, 그것들이 검출되거나 또는 검출되지 않더라도, 증상의 경감, 질병 범위의 감소, 질병의 안정(예를 들면, 악화되지 않는) 상태, 질병 진행의 지연 즉 완화, 질병 상태의 개선 및 일시적 완화(palliation), 그리고 (부분적 또는 전체적으로) 병의 완화(remission)를 포함하나, 이들에 한정되지는 않는다. “치료”는 또한 치료를 받지 않았을 때에 예측되는 생존에 비해 생존가능성을 연장한다는 것을 의미한다. 치료가 필요한 개인들은 질병 또는 증후군이 예방되어야 하는 사람 또는 질병 또는 증후군이 진행될 우려가 있는 사람외에도, 질병 또는 증후군을 이미 가지고 있는 사람들을 포함한다.
적합한 약학적 조성물 또는 단위 투여량 형태는 정제 또는 충전된 캡슐과 같은 고체의 형태 또는 용액, 현탁제, 에멀션, 엘릭서(elixir) 또는 경구 사용을 위해 상기 동일 물질로 충전된 캡슐과 같은 액체의 형태를 가질 수 있다. 조성물은 (피하지방을 포함하는)비경구 투입을 위한 투입용 무균 용액 또는 에멀션의 형태를 가질 수 있다. 조성물은 또한 로션, 크림, 고약, 겔제, 기포제 또는 경피패치(transdermal pa) 패치로 조제될 수 있다. 한 개의 양호한 태영에서는, 조성물이 경피 투여(예를 들면, 음낭)를 위해 젤(예를 들면, 알콜 수용액 젤)로 조제된다.
경구 투여가 양호한 경로이지만, 본 발명에 따르는 조성물은 정맥주사, 피하주사, 부칼(buccal), 점막내, 수막공간내, 경피, 수조내(intracisternal), 근육주사, 경피주사, 복막주사, 경막외부(epidural), 질의 내부, 직장, 코의 내부, 혀 밑, 관절 내부, 뇌척수의 내부 및 활액 내부(intrasynovial)를 포함하나, 이들에 한정되지 않는 투여 경로중 어느 한 경로에 의해 투여될 수 있다. 조성물의 투여 이후에는, 혈청 테스토스테론 레벨이 상기한 바와 같이 측정될 수 있으며, 상기 기재된 정상적인 테스토스테론과 연관된 소망하는 생리학적 결과들을 얻기 위해서 혈청 테스토스테론 레벨이 충분히 증가하도록 투여량은 변경될 수 있다.
본 발명의 조성물은 또한 속효성(fast-release) 제제, 지효성(slow-release) 제제, 또는 최소한 한 개의 속효성능과 최소한 한 개의 지효성능을 포함하는 다층 정제와 같은 속효성 층과 지효성 층의 혼합제제로서 투여될 수 있다.
여기에서 논의되는 모든 참고 문헌들은 그 전체 내용이 참조로서 여기에 포함되어 있다.
다음의 실시예들은 본 발명을 설명하기 위한 것이며 첨부된 청구항들에 기재된 발명의 범위를 제한하는 의도에서 기재된 것이 아니다.
실시예 1
등록상표 안드록살(트랜스-클로미펜)의 시험관내 시험의(in vitro)의 대사 물질 프로필
스프라그-돌리 래트, 비글 개, 게잡이 원숭이(cynomolgus monkey) 그리고 인간으로부터 추출된 냉동 보존 간세포에서 안드록살의 대사 물질 프로필을 결정하기 위한 연구가 실행되었다. 간은 약물의 대사 물질의 주요 사이트(site)이며, (CYP P450의 간 효소를 포함하여) 간 약품 대사 효소의 완전한 보체(complement)는 완전 세포(intact cell)내에 유지된다. 분리된 간세포는 신진 대사(metabolism)와 같은 간과 연관된 약물 특성의 평가를 위해 생리학적으로 관련 실험 모델을 구성하게 된다. 간세포의 냉동 보존은 연구를 위한 이용 가능성을 대단히 증가시키고 있다.
각각 동물의 종들 및 인간의 제공자로부터 분리된 주요 간 세포들은 종류에 따라 그룹화되고 냉동 보존되었다. 간 세포들은 냉동되고, 부스러기(debris)를 제거하기 위해 퍼콜(Percoll) 밀도 구배원심분리(density gradient centrifugation)를 적용하였으며, 수득율(yield)을 판단하기 위해 계산되었다. 생존 가능성(viability)은 트리판(Trypan) 청색 배타법을 이용하여 측정되었다. 간 세포들은 CYP 분석 버퍼(Krebs-Hensleit Buffer)에 의해 희석되어 2.0 x 106 생존 세포/ml의 2X 세포 서스펜션이 준비되었다. 2X 간세포 서스펜션(1.0 x 106 세포를 포함하는 0.5ml)의 일정 부분은 1.0 x 106 세포/웰(well)의 마지막 1X 세포 밀도에 대한 적합한 웰들로 전달되었다. 모든 배양들은 37±1℃, 95% 공기/5% CO2및 12-웰의 도포되지 않은 배양판내에서 포화 습도에서 실행되었다. 2X 안드록살 투여 용액(6과 60μM 안드록살을 포함하는 0.5ml)의 일정 부분이 1ml의 최종 총체적에 대해서 각각의 적합한 웰에 추가되었다. 배양은 한 시간 및 4시간 동안 실행되었다. 샘플 크기는 N=2 복제(replicates)로 하였다.
매트릭스(matrix) 제어 샘플들은 대사 물질 식별에 도움을 주기 위해서 배경 매트릭스 성분의 소스로서 포함되었다. 2X 간세포 서스펜션과 안드록살이 포함되지 않은 CYP 분석 완충액의 각 용량이 혼합되어 4시간 동안 배양되었다.
화학적 분해(degradation) 제어 샘플들은 세포가 없는 상태에서 안드록살의 화학적 분해 가능성을 평가하기 위해서 포함되었다. 2X 안드록살 투여 용액(6과 60μM)의 각 체적과 CYP 분석 버퍼가 혼합되어 한 시간 및 4시간 동안 배양되었다.
신진 대사 양성(positive) 제어 샘플들은 각 종류에 대해서 냉동 보존 간 세포의 신진 대사 기능을 평가하기 위해서 평가되었다. 2X 7- 에톡시쿠마린(Ethoxycoumarin) 투여 용액(150μM)의 각 체적과 2X 간 세포 서스펜션이 혼합되어 한 시간 및 4시간 동안 배양되었다.
배양은 다음과 같이 종료되었다.: 신진 대사 양성 제어 배양은 메탄올의 동일 체적을 부가함으로써 종료되었다. 다른 모든 배양들은 얼음위에 접시를 배치함으로써 종료되었다. 각 웰의 내용물은 철저하게 혼합되어 5개의 크라이오비알(cryovial)로 분할되었다. 동일한 체적의 각 유기 용제가 한 개의 크라이오비알에 부가되었다. 샘플들은 바로 분석되거나 또는 분석이 이루어질 때까지 -70°±10 ℃에서 크라이오비알의 내부에 저장되었다.
모든 샘플들은 역-위상 HPLC에 의해 분석되었다. 샘플들의 UV 프로필은 정확한 질량 측정을 실행할 수 있는 -2 질량 스펙트로메터의 Micromass(등록상표)Q-T를 이용하는 액체 크로마토그라피-질량 스펙트로메트리(LC/MS)에 의해 얻어졌다. 대사 물질의 사전 식별은 Metabolynx 소프트웨어에 의해 도움을 받았다.
각 종류로부터 분리된 간 세포들의 신진 대사 기능은, 신진 대사 양성 제어 샘플내의 7-하이드록시쿠마린과 그의 공액 유도체들, 하이드록시쿠마린 글루쿠로나이드 및 7-하이드록시쿠마린 황산염을, 인증된 HPLC 생물분석 방법에 따라 측정함으로써 평가되었다. 본 연구에서 이용된 냉동 보존 간 세포들은 신진 대사면에서 활동적이라고 판단되었으며, 그 배양들도 수용가능한 수준이었다.
한 시간 및 4시간 이후의 안드록살과 그의 대사 물질들의 상대적인 양들은 표 1-4에 기재된 바와 같이 보고되었다.
4개의 주요 안드록살 대사물질들(C26H30NO3Cl(M3), C26H28N02Cl(M14), C27H30NO3Cl(M15) 그리고 C24H24NOCl(M22);다음의 표 1-4를 참조)은 인간 간 세포의 배양시에 관찰되었다. 이 때 하이드록실화(hydroxlation), 탈알킬화(dealkylation) 및 탈수소화(dehydrogenation)가 관찰된 주요한 대사 변형으로 되었다. 대사 물질들, C24H24N02Cl,C26H28N02Cl, C27H30NO3Cl 및 C24H24NOCl이 역시 래트, 개 및 원숭이의 간 세포 배양시에도 관찰되었다. C26H30NO3Cl은 30 mM 안드록살을 가지고 원숭이 및 개의 간 세포들을 배양하는 경우에 관찰되었다. 임상 시험에서 발견되는 혈액 레벨(3μM)과 대응하는, 안드록살의 투여량이 적은 경우에는, 하이드록실화된 대사 물질이 지배적이 된다(표 3과 4를 참조). 모든 회복된 대사 하이드록실화된 화합물의 85%와 91%가 각각 낮은 투여량에서 1시간 및 4시간에서 하이드록실화된 화합물(예를 들면, C26H28N02Cl)이 되었다는 것이 판단되었다. 안드록살의 투여량이 더 높은 경우에는(30 μM), 탈에틸화(de-ethylation)가 중요하게 되며 회복된 모든 대사 물질의 약 절반 가량은 탈에틸화된(2X 디메틸레이트:de-methylated) 화합물이 되었다(예를 들면, C24H24NOCl). 이론에 구애받지 않는다면, CYP3A4는 트랜스-클로미펜에 대해 더 높은 결합 상수/더 낮은 친화력(affinity)을 가질 수 있다. 즉, 트랜스-클로미펜의 더 높은 농도는 이러한 간 새포들내에서 CYP 2D6 시스템을 지배하게 될 것이다. CYP 2D6은 수산화에 대해 가장 크게 작용하며 탈에틸화는 CYP 3A4를 통해 대부분 달성된다. 이러한 데이터는 트랜스-클로미펜의 주요 활성 대사 물질은 CYP 2D6 활동에 의해 생성되는 4-OH-트랜스-클로미펜과, CYP 3A4의 활동에 의해 생성되는 N-데스에틸(desethyl)-트랜스-클로미펜이 된다는 것을 보여주고 있다.
표1
Figure pct00011

Figure pct00012

표 2
Figure pct00013

Figure pct00014

표3
Figure pct00015

표 4
Figure pct00016

Claims (22)

  1. C26H30NO3Cl, C26H28N02Cl, C27H30NO3Cl, 및 C24H24NOCl로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 화학식을 가지는 실제적으로 순수한 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  2. 제 1항에 있어서,
    다음의 화학식들로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 한 개의 화학식을 가지는 실제적으로 순수한 화합물 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00017


    Figure pct00018
  3. 제 2항에 따르는 한 개 이상의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 캐리어를 포함하는 약학적 조성물.
  4. 남성의 생색샘 저하증 및 그와 관련된 증후군의 환자에게 제 3항의 약학적 조성물의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 남성의 생색샘 저하증 및 그와 관련된 증후군의 치료 방법.
  5. 제 4항에 있어서,
    상기 조성물을 간헐적으로 투여하는 치료 방법.
  6. 제 5항에 있어서,
    상기 조성물을 3-30일 구간으로 상기 환자에게 한 번씩 투여하는 치료 방법.
  7. 제 6항에 있어서,
    최소한 300ng/DL의 혈청 테스토스테론 레벨이 상기 구간에서 유지되게 하는 치료 방법.
  8. 제 4항에 있어서,
    2차 생식샘 저하증과 관련된 상기 증후군이, 근육 무게의 감소, 뼈 밀도의 감소, 리비도의 감소, 정자부족증 및 무정자증으로부터 선택되는 어느 한 증후군인 치료 방법.
  9. 인간 여성의 불임증의 환자에게 제 3항의 약학적 조성물의 유효량을 투여하여 인간 여성의 불임증 치료 방법.
  10. 제 9항에 있어서,
    상기 조성물을 연속 5일 동안 매일 투여 형태로 상기 여성에게 투여하는 불임증 치료 방법.
  11. 제 9항에 있어서,
    상기 여성은 무배란증의 여성인 불임증 치료 방법.
  12. 제 9항에 있어서,
    상기 조성물은 월경 주기중에 초기 난포기중에 투여하는 불임증 치료 방법.
  13. 제 10항에 있어서,
    상기 연속 5일 동안의 투여 기간은 자연적인 또는 유도된 월경의 시작 이후에 제 2일에 시작하여 제 5일째까지 이르는 불임증 치료 방법.
  14. 대사 증후군을 가지는 인간 남성에게 제 3항의 상기 약학적 조성물의 유효량을 투여하여 타입 2 당뇨병으로의 전이를 예방하는 예방 방법.
  15. 공복 혈당 레벨의 감소가 요구되는 인간 남성에게 제 3항의 상기 약학적 조성물의 유효량을 투여하여 인간 남성의 공복 혈당 레벨을 감소시키는 방법.
  16. 타입 2 당뇨병을 가지고 있는 인간 남성에게 제 3항의 상기 약학적 조성물의 유효량을 투여하여 인간 남성의 타입 2 당뇨병을 치료하는 방법.
  17. 유방암의 발생 위험이 증가된 인간 여성에게 제 3항의 상기 약학적 조성물의 유효량을 투여하여 인간 여성의 유방암을 예방하는 방법.
  18. 유방암을 가지는 인간 여성에게 제 3항의 상기 약학적 조성물의 유효량을 투여하여 인간 여성의 유방암을 치료하는 방법.
  19. 자궁내막암, 자궁암 또는 난소암을 가지는 인간 여성에게 제 3항의 상기 약학적 조성물의 유효량을 투여하여 인간 여성의 자궁내막암, 자궁암 또는 난소암을 치료하는 방법.
  20. 제 2항에 있어서,
    상기 화합물의 약학적으로 허용되는 상기 염이 구연산염인 화합물 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 2항에 있어서,
    다음의 화학식을 가지는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00019
  22. 제 2항에 있어서,
    다음의 화학식을 가지는 화합물, 또는 그 약학적으로 허용가능한 염.
    Figure pct00020



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