CN104755087A - 治疗孕酮依赖性病况的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明的主题涉及治疗激素依赖性病况的领域。提供了治疗这种病况的方法，包括全身施用抗孕素并且同时局部施用抗孕素。本发明的实施方式公开了治疗子宫内膜异位、痛经、乳腺癌、子宫肌瘤和子宫内膜增生的方法。

Description

治疗孕酮依赖性病况的方法和组合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2012年11月2日提交的美国临时申请61/722,095的权益，通过引用将其内容并入本文。
发明领域
在几个实施方式中，本发明涉及用于治疗孕酮依赖性病况的改进的抗孕素施用方案，包括同时局部和全身施用抗孕素。
发明背景
类固醇激素孕酮对生殖系统的影响已经被很好地证明。例如，孕酮对于建立和维持怀孕至关重要，并且对生殖系统的各种组织发挥作用。孕酮对生殖系统外面组织的作用已经有报道，但是没有得到很好表征。
抗孕素——抑制孕酮作用的化合物——用于药理学调节生育力以及各种病况和疾病例如乳腺癌和子宫内膜异位具有可观的潜力。第一个报道的抗孕素米非司酮(RU 486)是许多19-去甲睾酮衍生物中的一种，对孕酮和糖皮质激素受体都具有强亲合力，并且具有抗孕酮和抗糖皮质激素活性。也已经合成了多种基于19-去甲孕酮骨架的抗孕素。
当前的抗孕素施用方案具有几个缺点。如果能够改善与抗孕素治疗相关的这些和其他局限，则会产生激素依赖性病症治疗的显著进步。
发明概述
在几个实施方式中，本发明提供预防或治疗激素(例如雌激素和/或孕酮)依赖性病况的方法，包括全身施用抗孕素到需要这种治疗的患者以及同时局部施用抗孕素到该患者。在相关实施方式中，全身施用每天或每隔天进行，并且局部施用抗孕素按每天周期性或间歇给药方案进行。在所述方法中使用的优选的抗孕素是CDB-4124(21-甲氧基-17α-乙酰氧基-11β-(4N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；特拉司酮(telapristone))。用于所述方法的CDB-4124的优选的盐是醋酸盐(醋酸特拉司酮)。
在一些实施方式中，通过口服施用，全身施用抗孕素。在优选的实施方式中，本发明提供治疗或预防激素依赖性病症的方法，包括口服施用抗孕素以及同时局部施用抗孕素到患者，其中：口服施用抗孕素的期间开始于对象的月经周期的黄体期并且终止于后一周期的月经期之后至少一周，以及局部施用抗孕素的期间开始于后一周期的月经期之后少于一周并且继续直到治疗期间结束。口服施用抗孕素优选地按每天施用大约1mg至大约25mg的剂量进行，优选地大约3mg至大约12.5mg。
在其他实施方式中，通过施用至阴道粘膜或乳房组织，局部施用抗孕素。在优选的实施方式中，本发明提供治疗或预防激素依赖性病症的方法，包括口服施用抗孕素和同时施用抗孕素至患者的阴道粘膜或乳房组织。优选地，通过每天施用大约1mg至大约25mg的剂量进行局部施用，优选地大约3至大约20mg，更优选地大约3mg至大约15mg，更优选地大约3、6或12mg。在一些实施方式中，局部施用的抗孕素为栓剂、凝胶、乳霜、透皮贴剂或生物粘合剂载体的形式。
在特别优选的实施方式中，本发明提供用于治疗或预防激素依赖性病症的方法，包括口服施用抗孕素和同时阴道内施用抗孕素至患者，其中：口服施用抗孕素的期间开始于对象的月经周期的黄体期并且终止于后一周期的月经期之后大约1-3周，剂量为每天大约3mg至大约25mg，以及阴道内施用抗孕素的期间开始于后一周期的月经期之后少于一周并且继续直到治疗期间结束，剂量为每天大约3mg至大约25mg。
在几个实施方式中，治疗期间是1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12个月，2、3、4或5年，或者之间的任何范围。
可以通过本发明组合物治疗的激素依赖性病况包括但不限于子宫内膜异位和与之相关的疼痛、子宫腺肌病、卵巢的子宫内膜异位、痛经、内分泌激素依赖性肿瘤、子宫肌瘤、子宫内膜增生、卵巢癌、宫颈癌和乳腺癌。本发明的组合物也可用于诱导月经、诱导分娩和用于避孕。
附图简述
图1图解了在小猎犬中以25mg剂量口服和阴道施用CDB-4124或CDB-4453之后Cmax(血清浓度峰值)和曲线下方面积(AUC)的比较。
图2图解了在以12.5mg、25mg和50mg剂量口服施用CDB-4124之后观察到的Proellex(CDB-4124)及其单去甲基化代谢物CDB-4453的实际Cmax，以及对于3mg、6mg和9mg剂量设计的(projected)Cmax。图2也图解了在以12.5mg、25mg和50mg剂量阴道施用CDB-4124之后观察到的Proellex(CDB-4124)及其单去甲基化代谢物CDB-4453的实际Cmax。
图3图解了在皮下注射和口服施用CDB-4124之后在喂足雌二醇的未成年兔中抑制孕酮诱导的子宫内膜增生的比较。
图4比较了在孕酮存在下当口服递送时较之当递送至喂足雌二醇的未成年兔阴道内膜时的三种剂量CDB-4124的抗孕酮作用，通过McPhail指数的下降测量。只用孕酮治疗(载体对照)提供孕酮活性的基线测量。
发明详述
虽然本发明能够具体化为各种形式，但是下面几个实施方式的描述是基于下述理解做出：本公开应当视为本发明的示范而不旨在限制本发明为阐明的具体实施方式。提供标题仅仅是为了方便而绝不应当被解释为限制本发明。在任何标题下方阐明的实施方式可以与在任何其他标题下方阐明的实施方式结合。
应当理解，可以由本文呈现的任何数字或数据形成的任何范围、比例以及比例范围代表本发明的进一步的实施方式。这包括可以形成的包括或不包括有限上边界和/或下边界的范围。因此，本领域技术人员将理解，许多这样的比例、范围和比例范围可以毫无疑义地从本文提供的数据和数字推出，并且都代表本发明的实施方式。
在公开和描述本化合物、组合物和方法之前，应当理解，本文使用的术语仅用于描述具体实施方式的目的，并且不意欲是限制性的。必须注意，如本说明书和所附权利要求中使用的，单数形式“一个(a)”、“一个(an)”和“该(the)”包括复数指代物，除非文中清楚地另外指明。
定义
术语“口服”施用是指活性剂为这样的制剂，其被设计用于咽下，即被设计用于递送至肠胃系统进行吸收。
术语“有效剂量”指足以治疗具体病况的组合物活性组分的量。
术语“选择性孕酮受体调节剂”指以组织特异性方式影响孕酮受体的功能的化合物。所述化合物在一些组织(例如乳房组织)中作为孕酮受体拮抗剂起作用，在其他组织(例如子宫)中作为孕酮受体激动剂。
术语“治疗”如本文所用指的是任何激素依赖性病症或病况的任何治疗，包括但不限于抑制病症或疾病，阻止病症或疾病的发展；缓解病症或疾病，例如，引起病症或疾病的衰退；或者缓解疾病或病症造成的病况，缓解疾病或病症的症状。
与激素依赖性病症或疾病相关，术语“预防”指如果什么都没有发生则预防病症或疾病发展的开始，或者如果病症或疾病已经存在，则预防进一步的病症或疾病发展。例如，本发明的组合物可用于预防肿瘤的复发。肿瘤的复发可以是因为残留的肿瘤细胞微小组或群后来扩散成为临床可检测肿瘤而复发。
本发明提供治疗或预防激素依赖性病况的方法，包括但不限于，子宫内膜异位和与之相关的疼痛，功能失调性子宫出血，子宫腺肌病，卵巢的子宫内膜异位，痛经，内分泌激素依赖性肿瘤，子宫肌瘤，子宫内膜增生，卵巢癌，宫颈癌以及乳腺癌。所述方法尤其可用于治疗子宫内膜异位(和与之相关的疼痛)、功能失调性子宫出血和子宫肌瘤。
在几个实施方式中，本方法利用一种或多种孕酮拮抗剂，其在本文中限定为与孕酮受体结合并抑制孕酮作用的化合物。孕酮拮抗剂包括所谓“纯”抗孕素，例如米非司酮，以及选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，例如asoprisnil和CDB-4124，其在某些组织中作为孕酮受体激动剂起作用，在其他组织中作为孕酮受体拮抗剂起作用。所述方法尤其可用于长期(慢性)施用选择性孕酮受体。
孕酮拮抗剂的非限制性实例包括在美国专利6,861,415和6,900,193中公开的类固醇化合物，通过引用将其内容并入本文。在优选的实施方式中，类固醇化合物是CDB-4124(21-甲氧基-17α-乙酰氧基-11β-(4N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮；特拉司酮)或CDB-4453(21-甲氧基-17α-乙酰氧基-11β-(4-N-甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮)。
用于实践本发明方法的其他优选的孕酮拮抗剂包括但不限于米非司酮(RU-486；11β-[4N，N-二甲基氨基苯基]-17β-羟基-17-(1-丙炔基)-雌-4，9-二烯-3-酮)，利洛司酮(Lilopristone)(11β-(4N，N-二甲基氨基苯基)-17β-羟基-17-((Z)-3-羟基丙烯基)雌-4，9-二烯-3-酮)，奥那司酮(Onapristone)(11β-(4N，N-二甲基氨基苯基)-17α-羟基-17-(3-羟基丙基)-13α-雌-4，9-二烯-3-酮)，asoprisnil(苯甲醛，4-[(11β，17β)-17-甲氧基-17-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11-基-1-(E)-肟；J867)，其代谢物J912(4-[17β-羟基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11-基]苯甲醛-(1E)-肟)以及CDB-2914(17α-乙酰氧基-11β-(4-N，N-二甲基氨基苯基)-19-去甲孕-4，9-二烯-3，20-二酮)。
其他抗孕素包括在下述中描述的化合物：美国专利：4,386,085、4,447,424、4,536,401、4,519,946、4,609,651、4,634,695、4,780,461、4,814,327、4,829,060、4,871,724、4,921,845、4,921,845、5,095,129、5,446,178、5,478,956、5,232,915、5,089,488、5,093,507、5,244,886、5,292,878、5,439,913、5,446,036、5,576,310、5,684,151、5,688,808、5,693,646、5,693,647、5,696,127、5,696,130、5,696,133、5,739,125、5,407,928、5,273,971、5,728,689、5,753,655、5,843,933、5,843,931、6,509,334、6,566,358、6,713,478、6,391,907、6,417,214、6,380,235、6,339,098、6,306,851、6,441,019、6,369,056、和6,358,948，通过引用将它们每一篇的内容并入本文。
可用于实践本发明方法的还有其他抗孕素包括但不限于JNJ-1250132，(6α，11β，17β)-11-(4-二甲基氨基苯基)-6-甲基-4′，5′-二氢螺[雌-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃]-3-酮(ORG-31710)；(11β，17α)-11-(4-乙酰苯基)-17，23-环氧-19，24-二降胆-4，9，20-三烯-3-酮(ORG-33628)；(7β，11β，17β)-11-(4-二甲基氨基苯基-7-甲基]-4′，5′-二氢螺[雌-4，9-二烯-17，2′(3′H)-呋喃]-3-酮(ORG-31806)；Z-112993；ORG-31376；ORG-33245；ORG-31167；ORG-31343；RU-2992；RU-1479；RU-25056；RU-49295；RU-46556；RU-26819；LG1127；LG120753；LG120830；LG1447；LG121046；CGP-19984A；RTI-3021-012；RTI-3021-022；RTI-3021-020；RWJ-25333；Z-136796；ZK-114043；ZK-230211；ZK-136798；ZK-98229；ZK-98734；ZK-137316；4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11-基]苯甲醛-1-(E)-肟；4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-[O-(乙基氨基)羰基]肟；4-[17β-甲氧基-17α-(甲氧基甲基)-3-氧代雌-4，9-二烯-11β-基]苯甲醛-1-(E)-[O-(乙基硫代)羰基]肟；(Z)-6′-(4-氰基苯基)-9，11α-二氢-17β-羟基-17α-[4-(1-氧代-3-甲基丁氧基)-1-丁烯基]4′H-萘并[3′，2′，1′；10，9，11]雌-4-烯-3-酮；11β-(4-乙酰苯基)-17β-羟基-17α-(1，1，2，2，2-五氟乙基)雌-4，9-二烯-3-酮；11β-(4-乙酰苯基)-19，24-二降-17，23-环氧-17α-胆-4，9，20-三烯-3-酮；(Z)-11β，19-[4-(3-吡啶基)-o-亚苯基]-17β-羟基-17α-[3-羟基-1-丙烯基]-4-雄烯-3-酮；11β-[4-(1-甲基乙烯基)苯基]-17α-羟基-17β-(3-羟基丙基)-13-雌-4，9-二烯-3-酮；4′，5′-二氢-11β-[4-(二甲基氨基)苯基]-6β-甲基螺[雌-4，9-二烯-17β，2′(3′H)-呋喃]-3-酮。
在一些实施方式中，全身施用单一孕酮拮抗剂，并且局部施用相同的孕酮拮抗剂。在优选的实施方式中，全身施用CDB-4124，优选地通过口服途径，并且同时局部施用CDB-4124，优选地通过阴道施用或者通过透皮地施用至乳房。在其他实施方式中，全身施用单一孕酮拮抗剂并且局部施用不同的孕酮拮抗剂。
也可用于本发明方法的是孕酮拮抗剂的盐。取决于工艺条件，获得的盐化合物可以是中性形式或盐形式。盐形式包括水合物以及其他溶剂合物，也包括多晶形。游离碱以及这些最终产品的盐可以用于本发明。
使用碱性试剂例如碱或通过离子交换，可以以本身已知的方式将酸加成盐转化为游离碱。获得的游离碱也可以用有机或无机酸形成盐。
在制备酸加成盐中，优选地使用这样的酸，其合适地形成药学可接受的盐。这样的酸的实例是盐酸、硫酸、磷酸、硝酸、脂族酸、脂环羧酸或磺酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡萄糖醛酸、富马酸、马来酸、羟基马来酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、对羟基苯甲酸、帕莫酸(embonic acid)、乙磺酸、羟基乙磺酸、苯基乙酸、扁桃酸、卤代苯磺酸(alogenbensenesulfonic acid)、甲苯磺酸、粘酸(galactaric acid)、半乳糖醛酸或萘磺酸。所有的多晶形可用于本发明。优选的盐是乙酸盐。
碱加成盐也可用于本发明，以及可通过以常规方式将游离酸形式与足够量的期望碱接触以产生盐进行制备。游离酸形式可通过以常规方式将盐形式与酸接触并且分离游离酸进行再生。药学可接受的碱加成盐用金属或胺形成，例如碱金属和碱土金属或有机胺。
用作阳离子的金属的实例为钠、钾、钙、镁等。合适胺的实例是氨基酸如赖氨酸、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺等。
孕酮拮抗剂的全身和局部施用可以独立地通过每天施用、周期性施用(即以均匀的间隔施用，该间隔频率少于每天，例如每隔一天、每周、每两周或每月)或间歇施用完成，间歇施用是指孕酮拮抗剂每天或周期性施用，持续一定施用期间，然后孕酮拮抗剂的施用被中断一段时间，该段时间大于前一施用期间的给药间隔但是小于施用期间，然后孕酮拮抗剂每天或周期性施用一定施用期间，然后中断施用，等等。对于治疗子宫内膜异位和与之相关的疼痛、子宫腺肌病、卵巢的子宫内膜异位、痛经、子宫肌瘤、子宫内膜增生、卵巢癌和宫颈癌，全身施用优选地通过每天或每隔一天施用孕酮拮抗剂完成，优选口服。
对于治疗子宫内膜异位和与之相关的疼痛、子宫腺肌病、卵巢的子宫内膜异位、痛经、子宫肌瘤、子宫内膜增生、卵巢癌和宫颈癌，孕酮拮抗剂口服施用的期间开始于雌性月经周期的黄体期期间，终止于后一周期的卵泡期、排卵期或黄体期期间，优选在后一周期的月经期之后1-3周。在其他实施方式中，孕酮拮抗剂口服施用的期间开始于雌性月经周期的黄体期，并且持续大约3-5周，优选大约4周，之后中断口服施用。在相关实施方式中，孕酮拮抗剂同时阴道施用的期间开始于后一周期的月经期或卵泡期期间，优选在后一周期的月经期之后一周，并且终止于获得期望的治疗效果时。在某些实施方式中，孕酮拮抗剂阴道施用的施用期间为至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12或更多个月，甚至该期间为至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多年。在相关实施方式中，口服和阴道施用每一种通过每天以3-25mg剂量施用孕酮拮抗剂进行。
在特别优选的实施方式中，CDB-4124通过口服途径每天以3mg-25mg的剂量施用至雌性患者，期间开始于雌性月经周期的第16-28天，终止于后一周期的11-25天，并且同时阴道施用CDB-4124开始于后一周期的第1-10天，优选第2-10天，更优选第3-7天，并且持续直到获得期望的治疗效果，以治疗子宫内膜异位和与之相关的疼痛、子宫腺肌病、卵巢的子宫内膜异位、痛经、子宫肌瘤、子宫内膜增生、卵巢癌或宫颈癌。优选地，在后一周期的第11-25天之后不再进行CDB-4124的进一步口服施用。
在另一优选实施方式中，提供治疗乳腺癌的方法，包括口服以及同时透皮施用CDB-4124至乳房肿瘤，其中口服和透皮施用独立地通过每天施用、周期性施用或间歇施用进行。在一些实施方式中，口服和透皮施用通过每天施用进行。
同时全身和局部施用抗孕素提供了数个重要的优点。全身施用抗孕素，特别是通过口服途径，使得药物被肠胃和肝的酶代谢，导致未代谢药物有效浓度显著减小。这种“首过(first pass)”效应导致需要施用相应地较高剂量的药物以获得治疗效果，当长期施用抗孕素时这些较高剂量可能导致肝脏损害。局部施用，特别是阴道施用，避免了首过效应，并且因此可以将较低剂量直接施用至期望药物作用的部位。然而，本发明人已经发现，当局部施用孕酮拮抗剂时，例如通过阴道，延迟了治疗益处的开始，这显然是因为没有立即获得有效浓度的药物。本发明方法提供了这个问题的解决方案，其是通过结合相对短期间的全身(例如口服)施用孕酮拮抗剂(例如口服)——其开始于雌性月经周期的黄体期期间和同时启动长期的局部(例如阴道)施用孕酮拮抗剂。因此，在后一月经周期开始时的初始月经期——其作用是恢复子宫内膜和阻止后面的不利子宫内膜事件——之后，相对于仅局部施用抗孕素时，抗孕素的治疗作用得到加速。
同时全身和局部施用抗孕素以治疗正常应答性乳腺癌(即包含雌激素和/或孕酮受体的乳房肿瘤)也具有优势。本发明人已经发现，口服施用相对低剂量(大约3-25mg)的SPRM CDB-4124能够部分但不是完全抑制排卵，其是通过对下丘脑垂体轴(HPA)的中枢作用，而没有伴随较高剂量长期口服施用的肝脏毒性作用；卵巢雌激素降低但没有被抑制到绝经期妇女典型的低水平。本发明人也已经发现，当局部递送(非口服)时CDB-4124出乎意料地有活性，尽管获得全身水平仅非常少部分的同等口服剂量。因此，同时局部和全身施用提供了出乎意料的治疗乳腺癌的有效方法，其避免了对肝脏的毒性副作用以及在血清雌激素水平急剧降低时发生的副作用。
在一些实施方式中，局部施用孕酮是间歇性的，以便对象在至少两个中断期间经历月经期。至少两个并且优选地每个中断期间具有足够长度以便对象经历月经。更优选地，对象在每个中断期间经历月经。在特别优选的实施方式中，局部施用孕酮拮抗剂包括每天施用至阴道，持续四个月的施用期间，然后是中断期间，在此期间对象经历月经，然后是另一个四个月的施用期间，等等。
在局部施用时抗孕素的治疗有效剂量可以是小于50mg/天、小于40mg/天、小于30mg/天、小于20mg/天、小于10mg/天、小于5mg/天、5mg/天-50mg/天、5mg/天-40mg/天、5mg/天-30mg/天、5mg/天-20mg/天、或5mg/天-10mg/天。在另一相关实施方式中，当局部施用时化合物的有效量小于全身施用时的有效量，例如，局部施用至阴道粘膜时的有效量可以是小于全身施用时有效量的2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍和甚至10倍，以治疗子宫内膜异位、子宫肌瘤以及其他位于该区域的疾病。
在本发明的一个实施方式中，孕酮受体拮抗剂被根据本方法施用至有需要的雌性患者，以抑制子宫内膜增生。在优选的实施方式中，孕酮受体拮抗剂是选择性孕酮受体调节剂(SPRM)，更优选CDB-4124，其全身和局部剂量为大约5至大约25mg。
在本发明的相关实施方式中，孕酮受体拮抗剂被根据本发明施用至有需要的雌性患者，以治疗子宫内膜异位。在优选的实施方式中，孕酮受体拮抗剂是SPRM，更优选地CDB-4124，其全身和局部剂量是大约3至大约25mg。
在本发明的相关实施方式中，孕酮受体拮抗剂被根据本发明施用至有需要的雌性患者，以治疗痛经。在优选的实施方式中，孕酮受体拮抗剂是SPRM，更优选地CDB-4124，其全身和局部剂量是大约3至大约25mg。
在本发明的又一实施方式中，孕酮受体拮抗剂被根据本发明施用至有需要的雌性患者，以治疗子宫肌瘤。在优选的实施方式中，孕酮受体拮抗剂是SPRM，更优选地CDB-4124，其全身和局部剂量是大约3至大约25mg。
在本发明的又一实施方式中，孕酮受体拮抗剂被根据本发明施用至有需要的雌性患者，以治疗功能失调性子宫出血。在优选的实施方式中，孕酮受体拮抗剂是SPRM，更优选地CDB-4124，其全身和局部剂量是大约3至大约25mg。
对于局部施用，孕酮拮抗剂可以被制备为适于局部施用的任何制剂。例如，非限制地，可以将化合物配制为阴道内制剂，例如圆环形激素释放阴道环；阴道栓剂；阴道药丸；子宫内制剂，例如子宫内器械(IUD)，或基质制剂；可植入药物递送器械；局部凝胶；乳霜，药膏，透皮贴剂，或者在生物粘性载体中，例如美国专利4,615,697中公开的那些，通过引用将其并入本文。生物粘性载体可以是凝胶、乳霜、片剂、丸剂、胶囊(例如普鲁兰胶囊)、栓剂或膜形式或者任何其他药学可接受的将粘附于阴道粘膜的形式。优选地，制剂包括3mg-25mg的单位剂量的孕酮拮抗剂，或之间的任何其他范围，例如3mg、5mg、8mg、12mg、15mg、20mg或25mg，以及一种或多种药学上可接受的载体。
对于全身施用，孕酮拮抗剂可以制备为适于全身施用的剂量单位或多个剂量单位的形式。例如，化合物可以被配制为适于口服施用的固体剂量单位，例如片剂(例如标准硬片、悬浮片(suspension tablet)、快速分散片、可咀嚼片、泡腾片、双层片等)、囊片、胶囊(例如软或硬凝胶胶囊)、粉剂(例如封装的粉剂、可分散的粉剂或泡腾粉剂)、锭剂、小袋、扁胶剂、药片、丸粒、微胶囊、封装的微胶囊或其他任何固体剂型。可选地，化合物可被配制为合适的液体剂型，例如溶液、水性悬液、酏剂、糖浆等。优选地，制剂包括3mg-25mg的单位剂量的孕酮拮抗剂，或之间的任何其他范围，例如3mg、5mg、8mg、12mg、15mg、20mg或25mg，以及一种或多种药学上可接受的载体。在任何情况下，全身施用剂量应当低于在不存在同时局部施用的情况下全身施用时的有效剂量。
如果期望，本发明组合物可以包括一种或多种药学上可接受的赋形剂。术语“赋形剂”在此指任何这样的物质，其本身不是治疗剂，被用作递送治疗剂至对象的载体或运载体，或者被添加至药物组合物以改善其处理或储存性能或者以允许或促进组合物单位剂量的形成。说明性并且非限制性地，赋形剂包括稀释剂、崩解剂、粘结剂、粘合剂(例如生物粘合剂)、润湿剂、润滑剂、增滑剂、表面改性剂或表面活性剂、香料、悬浮剂、乳化剂、非水性运载体、防腐剂、抗氧化剂、粘合剂、pH和渗透压调节剂(例如缓冲剂)、防腐剂、增稠剂、增甜剂、增香剂、味道掩蔽剂、着色剂或染料、渗透增强剂以及加入来改进组合物外观的物质。
用于治疗所需的组合物的治疗有效量随着期望活性的时间长度和要治疗患者的年龄和病况等因素变化，并且最终由主治医生确定。然而，一般地，用于人治疗的剂量通常在下述范围：每天大约0.001mg/kg至大约500mg/kg，例如每天大约1μg/kg至大约1mg/kg或每天大约1μg/kg至大约100μg/kg。对于最大型哺乳动物，总每天剂量是大约1至100mg，优选地大约2至80mg，更优选地大约3至大约25mg。可以调整剂量方案以提供最佳治疗反应。可以方便地以单剂量施用期望的剂量，或者作为多剂量以合适的间隔施用，例如作为每天施用两个、三个、四个或更多个子剂量。
应当常规地监测用本发明组合物进行治疗的患者的血清雌激素和糖皮质激素水平。
提供下面的非限制性实施例以帮助理解本发明的教导。
实施例1 测量抗孕素的体内结合亲和性
使用胞质制剂进行竞争性结合试验
为了测量与兔孕酮受体(PR)和糖皮质激素受体(GR)的结合，分别地从喂足雌二醇的未成年兔的子宫或胸腺制备胞质溶胶(cytosol)。为了结合兔子宫PR，在TEGMD缓冲液(10mM Tris，pH 7.2，1.5mM EDTA，0.2mM钼酸钠，10％甘油，1mM DTT)中制备含有兔子宫PR的胞质溶胶并且用6nM 1，2-[3H]孕酮(NEN LifeScience Products；52Ci/mmol)温育；以2-100nM的浓度加入测试化合物。为了结合兔胸腺GR，在TEGMD缓冲液中制备胞质溶胶并且用6nM 6，7-[3H]dex(NEN；35或40Ci/mmol)温育；以2-100nM的浓度加入测试化合物。
为了测量与人孕酮受体-A(rhPR-A)或孕酮受体-B(rhPR-B)的结合，制备Sf9昆虫细胞的胞质提取物，其用表达hPR-A或hPR-B的重组杆状病毒感染。Sf9胞质溶胶(在含有下面的蛋白酶抑制剂的TEGMD缓冲液中制备：100μg/ml杆菌肽，2μg/ml抑肽酶，94μg/ml亮抑酶肽，200μg/ml抑肽素A)用6.8nM 1，2，6，7，16，17-[3H]孕酮(NEN；143Ci/mmol)温育；以1-100nM的浓度加入测试化合物。
在4℃过夜温育后，通过在4℃加入葡聚糖包衣的炭并且以2100x g离心15分钟，分离结合的和未结合的[3H]-类固醇。倾倒出GR试验的上清液，并且在Beckman LS-1800液体闪烁计数器中计数。将含有PR的上清液移液到24孔微量板中，并且在Packard TopCount液体闪烁计数器中计数。将每分钟计数(cpm)输入Packard′s RIASmartTM，以计算EC50。如下计算每种测试化合物的相对结合亲和性：(标样的EC50)/(竞争样的EC50)x 100。PR结合试验的标样是P4，GR结合试验的标样是dex。
实施例2 测量体内抗糖皮质激素活性和孕酮拮抗剂活性
为测量测试化合物的体内孕酮拮抗剂活性，用合适的激素敏感报道基因质粒例如PRE2-tk-LUC转染T47D-CO人乳腺癌细胞，该细胞生长在补充有10％胎牛血清(FBS)、10U/ml青霉素G和10μg/ml硫酸链霉素的无苯酚红DMEM中的单层培养基中，所述合适的激素敏感报道基因质粒在胸苷激酶(tk)启动子和荧火虫荧光素酶(LUC)报道基因的上游包含两个拷贝的孕激素/糖皮质激素/雄激素应答元件。在存在或不存在各种浓度测试化合物的情况下，转染的T47D-CO细胞用(预先确定的)最大刺激浓度的孕激素例如P4温育20小时。使用Promega′s Luciferase AssaySystem测定LUC活性，并且测定测试化合物的IC50。
为测量体内糖皮质激素拮抗剂活性，用合适的激素敏感报道基因质粒例如PRE2-tk-LUC和GR表达质粒共转染HepG2人肝母细胞瘤细胞，该细胞生长在补充有10％FBS和pen/strep的无苯酚红MEMα中的单层培养基中。在存在或不存在各种浓度测试化合物的情况下，转染的HepG2细胞用(预先确定的)最大刺激浓度的地塞米松温育20小时。通过测量LUC活性，确定测试化合物的IC50。
实施例3 长期每天施CDB-4124与肝毒性作用相关联
用Proellex(aka CDB-4124)进行的初始研究说明每种测试剂量的药物效应。Proellex的研发集中在两种最高的测试剂量，25mg和50mg，这是基于表明较高剂量抑制子宫内膜增厚和突波子宫出血的可能性的数据。动物临床前研究以及欧洲妇女以较高剂量暴露至多六个月期间的小型试验预测肝毒性在美国不同人群中进行的III期临床研究中显示。以50mg/天剂量口服递送的Proellex在接受该剂量的妇女的大约3-4％中显示严重肝毒性。在12.5mg，没有不同于安慰剂的不利肝毒性信号。对于12.5mg剂量，CDB-4124及其单去甲基化代谢物(CDB-4453)的最大浓度是50mg剂量的25％。在返回进行安全跟踪的那些妇女中分析所有肝毒性，包括发展了肝相关严重副作用(SAE)的那些对象。在50mg/天口服施用Proellex时观察到的作用在频率和强度上明显低于25mg/天递送Proellex时。这种观察结果进一步由下述事实放大：25mg/天剂量与50mg/天剂量相比，安全地获得了更长的暴露时间，表明在较低剂量下的暴露时间不一定产生与在50mg/天剂量观察到的相同的肝毒性。
至今，超过600位患者，包括确认了子宫内膜异位或子宫肌瘤情况的妇女在内，已经参与了双盲和开放标记临床试验，其中患者每天口服施用胶囊超过一个月，胶囊包含12.5mg、25mg或50mg CDB-4124(Proellex)的剂量。在这些患者中，大约500位接受了Proellex，大约130位接受了安慰剂。在接受Proellex的患者中，大约190位每天接受了50mg CDB-4124的剂量，大约260位每天接受了25mgCDB-4124的剂量，大约55位每天接受了12.5mg的剂量。
在参与的对象中频繁监测肝酶。临床试验中断的肝酶水平设定为肝转氨酶的增加大于或等于正常的上限的三倍(≥3x ULN)。
在临床试验中，发现十三位对象显示肝酶的增加≥3x ULN，但这通过48小时中的重复试验仅在九位对象中得到确认。在确认肝酶的增加≥3x ULN的九位对象中，七位上升足够严重，要作为SAE报告给FDA。这七位对象的一位已经接受每天25mg CDB-4124的剂量；其余六位对象已经接受每天50mg CDB-4124的剂量。在九位确认肝酶的增加≥3x ULN的对象中的五位中一直是肝酶≥3x ULN。这五位对象在之前给了50mg剂量。这些对象中一位正接受口服药物以治疗她的肝脏病况。作为这些SAE的结果，涉及所有剂量CDB-4124的临床试验主动停止，并且为了安全原因，随后置于美国食品和药品管理局主持的临床中。
对参与对象进行的药物代谢动力学在施用后1-2小时检测到高Cmax和T max。也检测到CDB-4124的大量单去甲基代谢物，这清楚表明了抗孕素的首过代谢。提供首过代谢的进一步证据，人和动物肝细胞的初级培养物快速产生CDB-4124的单去甲基代谢物。肝脏代谢CDB-4124为肝脏损伤提供了机会，并且在它到达全身循环之前大大减小了抗孕素的浓度。避免首过代谢的抗孕素施用可选途径例如但不限于静脉内、肌肉内和舌下应当允许抗孕素直接被吸收到全身循环中，并且因此提供了治疗孕酮依赖性病况同时避免肝毒的方法。避免首过代谢的施用途径相对于口服施用也可以每剂量需要更少的药物来获得相同的治疗益处。
在具有由7，12-二甲基苯并蒽(DMBA)诱导的乳房肿瘤的啮齿目动物上进行临床前研究。这些研究显示了CDB-4124非口服递送方法的功效。具体地，通过皮下注射递送的CDB-4124在减小DMBA诱导的乳房肿瘤的数量和体积上是有效的，这提供了概念证明。
实施例4 阴道递送CDB-4124和CDB-4453与口服施用相比减小了全身浓度，并且避免了首过代谢
给猎兔犬施用25mg CDB-4124或CDB-4453(CDB-4124的单去甲基代谢物)，其被配制为微粉化粉剂或阴道栓剂。如图1所示，当作为微粉化粉剂口服施用时CDB-4124和CDB-4453在获得峰值血浆浓度(Cmax)后被快速代谢。比较而言，当通过阴道栓剂局部施用相同化合物时药物缓慢代谢，峰值血浆浓度(Cmax)相对较低。而且，当局部施用时药物的全身暴露量低得多(阴道施用与口服施用对比，比较CDB-4124和CDB-4453的AUC)。
对于在III期临床研究期间实际施用的12.5mg、25mg和50mg剂量，将在阴道施用给猎兔犬后获得的CDB-4124最大循环浓度(Cmax)外推至人。从图2可见，在人中阴道施用12.5mg剂量CDB-4124的预期Cmax大约是口服施用时同样剂量的6.5％，在人中阴道施用50mg剂量CDB-4124的预期Cmax大约是口服施用时同样剂量的2％。
实施例5 当口服施用时CDB-4124在子宫的生物利用率出乎意料的低
为了确定局部施用时CDB-4124的低循环水平是否可具有预期的任何功效作用，进行了抗Clauberg研究，其中通过皮下或口服施用，将孕酮和各种剂量的CDB-4124共同施用给未成年的喂足雌二醇的兔。至少3个不同的高度培训的个体评估兔子宫的腺生长、复杂性和总体孕酮诱导的“发育”。分析每种剂量的孕酮诱导子宫内膜增生的抑制(百分比)。如在图2中说明，当皮下施用CDB-4124时在小于1mg/kg的剂量，观察到最大抑制。然而，当口服施用时最大抑制需要剂量增加～8倍(即8mg/kg)。重要地，8mg/kg非常对应于施用给实施例3所述雌性对象的50mg/天剂量的CDB-4124。这表明，当口服施用时CDB-4124在子宫内膜的有效局部浓度大大降低，这最有可能是由于药物的首过代谢。因此，为了获得治疗作用，例如对于骨盆和生殖道的局部征兆，在口服施用时需要相对高剂量的CDB-4124，这非常对应于在实施例3观察到肝毒作用的CDB-4124剂量。
进行另一抗Clauberg研究，其中给未成年的喂足雌二醇的兔仅施用孕酮(载体对照)，或者共同施用孕酮和三剂量的CDB-4124，通过阴道或口服施用。分析每种剂量的孕酮诱导子宫内膜增生的抑制。图3说明在通过任一途径施用增加剂量的CDB-4124之后McPhail指数的增加。与口服施用时的0.8mg/kg相比，阴道施用时在0.2mg/kg CDB-4124出现了最大抑制(即McPhail指数减小至1.5)。该研究的数据表明，CDB-4124的阴道递送显示了四倍于相同口服剂量的抗孕酮活性。
累积起来，数据表明，与口服施用时的有效剂量相比，可以阴道施用四倍更低剂量的抗孕素，同时与口服施用相比，仅获得最大循环浓度的一小部分，从而避免了肝毒性。例如，对于50mg口服剂量的CDB-4124和12.5mg的阴道剂量，观察到在子宫的相同抗孕酮活性；然而，对于12.5mg的阴道剂量观察到的Cmax仅是对于50mg口服剂量观察到的2％。局部施用获得的相对高的局部药物浓度允许相对低剂量的药物(与口服施用相比)获得骨盆和生殖道局部征兆(例如子宫内膜异位、子宫肌瘤和卵巢癌)的治疗效果。由于药物(以及相关的药物首过代谢物)在全身循环中的高浓度通过局部施用达不到，因此在之前III期临床研究中以25和50mg剂量口服施用CDB-4124之后在小百分比的对象中观察到的严重肝毒的避免是局部施用药物的出乎意料的优势。其他抗孕素的局部施用应当有相似的优势。
实施例6 阴道施用CDB-4124以治疗子宫肌瘤
具有子宫肌瘤的七位女性完成了4个月的治疗，作为单盲研究的一部分。这些女性阴道施用了12mg CDB-4124每日剂量，持续四个月期间，在女性月经周期的黄体期开始给药。在四个月治疗期间结束时，所有七位女性停止月经，并且都报告月经失血图(Pictural Blood Loss Assessment Chart)(PBAC)评分为0(p＝0.002)。也观察到子宫肌瘤症状及健康相关生活质量问卷(Uterine Fibroid Symptom Qualityof Life Survey)(UFSQOL)评分在统计学上显著的以及高度临床有意义的减小。基线处平均UFSQOL分数是43.8，在四个月治疗期间结束时平均分数是1.33(p＝0.001)。对于七位女性中的六位，UFSQOL评估的出血和体积相关症状都急剧减少，这反映她们不再经受任何纤维瘤相关症状。作为参考，具有纤维瘤的妇女通常评分为40或更高，而没有纤维瘤的妇女报告评分为大约20。
评估了在四个月治疗结束时通过磁共振成像(MRI)测定的纤维瘤体积的改变，并且观察到统计学显著的(卡方分析)总体纤维瘤体积的中位减小为36％。
在口服研究中，将1、3、6、9和12mg剂量CDB-4124施用10周期间。在口服研究中，所有的剂量都是很好耐受的，并且可靠的月经停止在低至3mg的剂量诱导。月经停止在子宫肌瘤和子宫内膜异位二者中与口服剂量的功效直接相关。药代动力学揭示阴道施用12mg CDB-4124产生相同口服剂量全身暴露的大约1/6，这是基于曲线(AUC)下方的面积，以及大约是50mg口服剂量的1/100的最大暴露量(Cmax)。
观察到相对于口服施用在阴道施用药物时CDB-4124的浓度缓慢形成。因此，阴道施用药物时延迟了停经的开始，这使得在后面月经期间阴道施用药物成为必要，其往往减少了药物的吸收并且是不令人愉快的和对于患者是技术挑战。本发明方法通过提供短期的口服施用、提前和重叠的阴道施用提供了这种问题的解决方案，其加快了停经的开始，同时保持阴道施用的益处。

Claims (24)

1.一种治疗在需要这种治疗的雌性中的孕酮依赖性病况的方法，所述病况选自子宫内膜异位和与之相关的疼痛、子宫腺肌病、卵巢的子宫内膜异位、痛经、子宫肌瘤、子宫内膜、过度增生、卵巢癌和宫颈癌，包括：
(a)口服施用包括选择性孕酮受体调节剂(SPRM)的组合物至所述雌性，持续期间开始于第一月经周期的第16-28天并且终止于后面第二月经周期的第11-25天；和
(b)同时阴道施用包括SPRM的组合物至所述雌性，持续期间开始于所述第二月经周期的第1-10天并且持续直到获得期望的治疗效果。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述口服施用和阴道施用的SPRM相同。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述SPRM是CDB-4124。
4.根据权利要求1-3任一项所述的方法，其中所述SPRM以3mg至30mg的剂量口服施用。
5.根据权利要求1-4任一项所述的方法，其中所述SPRM以3mg至30mg的剂量阴道施用。
6.根据权利要求1-5任一项所述的方法，其中所述口服施用的组合物是每天或每隔天施用。
7.根据权利要求1-6任一项所述的方法，其中所述阴道施用的组合物是每天或每隔天施用。
8.根据权利要求1-7任一项所述的方法，其中所述口服施用的组合物是片剂或胶囊。
9.根据权利要求1-8任一项所述的方法，其中所述阴道施用的组合物包括生物粘性载体。
10.根据权利要求1-9任一项所述的方法，其中所述SPRM以3、6、12或24mg的剂量阴道施用。
11.根据权利要求10所述的方法，其中所述SPRM以12mg的剂量阴道施用。
12.根据权利要求1-11任一项所述的方法，其中所述SPRM以3、6、12或24mg的剂量口服施用。
13.根据权利要求1-12任一项所述的方法，其中所述孕酮依赖性病况是子宫肌瘤或子宫内膜异位。
14.根据权利要求1-13任一项所述的方法，其中所述阴道施用是间歇性的。
15.根据权利要求14所述的方法，其中所述组合物基于每天持续地阴道施用大约四个月的期间，然后是通过连续缺乏治疗中断足够长的期间以允许所述雌性月经，之后基于每天将所述组合物施用大约4个月的期间，然后中断足够长的期间以允许所述雌性月经，在之后基于每天施用所述组合物，并且重复这种模式的施用和中断施用，持续获得治疗所述孕酮相关病况所需的长时间。
16.一种预防或治疗需要这种治疗的雌性中乳腺癌的方法，包括：
(a)口服施用包括选择性孕酮受体调节剂(SPRM)的组合物至所述雌性；和
(b)同时透皮施用包括SPRM的组合物至所述雌性，直到获得期望的治疗效果。
17.根据权利要求16所述的方法，其中所述口服施用和透皮施用的SPRM相同。
18.根据权利要求17所述的方法，其中所述SPRM是CDB-4124。
19.根据权利要求16-18任一项所述的方法，其中所述SPRM以3mg至30mg例如3、6、12或24mg的剂量口服施用。
20.根据权利要求16-19任一项所述的方法，其中所述SPRM以3mg至30mg的剂量透皮施用。
21.根据权利要求16-20任一项所述的方法，其中所述透皮施用的组合物是透皮贴剂。
22.根据权利要求16-21任一项所述的方法，其中所述口服施用与透皮施用是共同延长的。
23.根据权利要求16-22任一项所述的方法，其中所述口服施用包括每天施用。
24.根据权利要求16-23任一项所述的方法，其中透皮施用包括每天施用。
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