CN103702975A - 反式-氯米芬代谢物及其用途 - Google Patents

反式-氯米芬代谢物及其用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及基本上纯的反式-氯米芬代谢物。本发明也涉及包含这些代谢物的药物组合物和它们在治疗障碍中的用途，所述障碍包括：继发性性腺功能减退症、II型糖尿病、升高的胆固醇、升高的甘油三酯、消瘦、脂质营养不良、女性和男性不育、良性前列腺肥大、前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌和子宫内膜癌。

Description

反式-氯米芬代谢物及其用途
技术领域
本申请要求2011年8月4日提交的美国临时专利申请号61/515,278在美国法典第35篇第119(e)条下的权益，其整个内容特此通过引用并入。
本发明涉及基本上纯的形式的反式-氯米芬的代谢物、包含它们的药物组合物和用于治疗不同的激素依赖性障碍的方法。
背景技术
氯米芬是一种与他莫昔芬有关的选择性雌激素受体调节剂。氯米芬结合雌激素受体并阻断在下丘脑上的正常雌激素反馈和随后在垂体上的负反馈。这导致黄体生成素(LH)和促卵泡激素(FSH)的增加。在男性中，这些增加水平的促性腺素刺激睾丸的莱迪希细胞并导致更高睾酮水平的产生。例如，Tenover等人, J. Clin. Endocrinol. Metab. 64:1103, (1987)和Tenover等人, J. Clin. Endocrinol. Metab. 64:1118 (1987) 发现了在用氯米芬治疗以后FSH、LH在年轻和老年男性中的增加。他们还发现了男性中的游离睾酮和总睾酮的增加，其中年轻男性呈现出显著增加。
在女性中，氯米芬目前被批准为用于在停止排卵的妇女中诱导排卵的顺式-和反式-异构体的混合物，其中顺式-异构体占约30% 至50% (Merck Manual)。在施用氯米芬以后LH和FSH在停止排卵的女性中的增加会导致卵泡生长和最终的排卵。该药物被推荐以至多100 mg的剂量每天施用持续5天。
Ernst等人, J. Pharmaceut. Sci. 65:148 (1976) 已经证实，氯米芬是被称为顺式,-Z-,氯米芬(顺式-氯米芬或珠氯米芬)和反式-,E-,氯米芬(反式-氯米芬或恩氯米芬)的两种几何异构体的混合物。根据Ernst, 等人，反式-氯米芬HCI具有149℃-150.5℃的熔点，而顺式-氯米芬HCI具有156.5℃-158℃的熔点。Ernst等人已经注意到，(反式异构体)是抗雌激素的(AE)，而顺式异构体呈更有效和更加雌激素的形式，并已被报道具有抗雌激素活性。作者将药物对排卵活性的作用归因于两种形式，指出：所述混合物比单独的反式-氯米芬更有效。反式异构体在下丘脑水平帮助排卵。雌激素的异构体顺式-氯米芬促成在生理学途径的别处增强的排卵，从而导致排卵。还报道各异构体具有不同的体内半衰期。已经报道，顺式异构体保留残余血液水平持续超出单次剂量后一个月。
已经将氯米芬与许多副作用相关联，所述副作用包括：视力模糊、腹部不适、男子乳腺发育、睾丸瘤、血管舒缩潮红、恶心和头痛。此外，其它研究提示，氯米芬具有遗传毒性作用和肿瘤增强作用。这些观察的净结果(net outcome)是，就男性中用于治疗睾酮缺乏的长期疗法而言，具有30％至50％的顺式异构体的目前形式的氯米芬是不可接受的。
已经证实，口服施用的氯米芬的反式-异构体(反式-氯米芬或恩氯米芬) 可有效地治疗从男性中的继发性性腺功能减退症到停止排卵的女性中的排卵诱导的众多障碍。但是，肝脏对药物的首过代谢需要口服施用相对较高的剂量才能达到治疗效果。如果发现反式-氯米芬的活性代谢物，将会造成本领域的重大进步。
发明内容
本发明提供了基本上纯的反式-氯米芬代谢物及其盐，优选柠檬酸盐。也提供了药物组合物，其包含基本上纯的反式-氯米芬代谢物或其盐和药学上可接受的载体。
本发明还涉及治疗和/或预防障碍的方法，所述障碍可通过施用有效量的反式-氯米芬得到改善。换而言之，本发明提供了一种治疗可用反式-氯米芬治疗的任意障碍的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的基本上纯的反式-氯米芬代谢物或包含所述代谢物的药物组合物。
通过施用有效量的反式-氯米芬而改善(且其因此可以根据本发明进行治疗)的障碍的例子包括、但不限于，继发性性腺功能减退症、II型糖尿病、升高的胆固醇、升高的甘油三酯、消瘦、脂质营养不良、女性和男性不育、良性前列腺肥大、前列腺癌、乳腺癌、子宫癌和卵巢癌。
附图说明
图1是健康男性(年轻和老年)中的正常分泌总血清睾酮分布的图形表示。
图2显示了反式-氯米芬的化学结构。
具体实施方式
尽管本发明能够以不同的形式体现，但作出几个实施方案的以下描述，条件是本公开内容应认为是本发明的例证，且无意将本发明限于所阐述的具体实施方案。标题仅为了方便而提供，且不应解释为以任何方式限制本发明。在任何标题下阐述的实施方案可与在任何其它标题下阐述的实施方案组合。
应当理解，可由本文出示的数字或数据中的任一个形成的任何范围、比例和比例的范围代表本发明的其它实施方案。这包括含有或不含有有限上限和/或有限下限的可形成的范围。因此，技术人员应理解，许多这样的比例、范围和比例的范围可从本文出示的数据和数字明确导出，并且全部代表本发明的实施方案。
在公开和描述本发明的化合物、组合物和方法之前，应当理解，本文中使用的术语仅用于描述特定实施方案的目的，而无意成为限制性的。必须指出，除非上下文另外清楚地指明，否则在本说明书和所附权利要求中使用的单数形式“一个”、“一种”和“所述”包括复数指示物。
定义
术语“口服”施用是指，活性剂是在被设计为摄取（即被设计为递送至胃肠系统用于吸收）的制剂中。
术语“有效剂量”是指，足以治疗特定病症的组合物的活性组分的量。
本文中使用的术语“治疗”表示，任何孕酮依赖性的障碍或病症的任何治疗，并且包括但不限于：抑制障碍或病症从而阻止障碍或病症的发展；缓解障碍或病症，例如造成障碍或病症的消退；或缓解由疾病或障碍引起的病症，从而缓解疾病或障碍的症状。
与孕酮依赖性的障碍或病症有关的术语“防止”或“预防”是指，如果障碍或病症尚未发生，则阻止障碍或病症发展的发作，或者如果障碍或病症已经存在，则阻止障碍或病症进一步发展。
术语“基本上纯的”是指，通过高效液相色谱法(HPLC)测得，本发明的化合物具有大于约80%、优选地大于约90%、更优选地大于95%的纯度，且最优选地具有大于约99%的纯度。
术语“药学上可接受的盐”表示，从药学上可接受的无毒的无机或有机酸制备的盐。无机酸包括、但不限于：盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、硫酸和磷酸。有机酸包括、但不限于脂族酸、芳族酸、羧酸和磺酸有机酸，包括、但不限于，甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、富马酸、葡糖酸、羟乙磺酸、乳酸、苹果酸、粘酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、羟乙酸、葡糖醛酸、马来酸、糠酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、水杨酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、泛酸、苯磺酸、硬脂酸、对氨基苯磺酸、海藻酸和半乳糖醛酸。一种优选的盐是柠檬酸盐。
在不同的实施方案中，本发明提供了基本上纯的形式的反式-氯米芬的代谢物。所述代谢物可以从适当的来源纯化，或者可以以纯化的和分离的形式合成制备。例如，在施用反式-氯米芬以后，可以从试验动物的身体组织或流体鉴别和分离出本发明的代谢物。可替换地，在与反式-氯米芬一起温育以后，可以从动物肝细胞鉴别和分离出本发明的代谢物。
在一个方面，所述代谢物可以源自细胞色素P450 (CYP) 家族的肝酶的作用。口服试剂的代谢经常是由于存在于肝细胞中的这些酶的作用。这样的“首过”代谢（其中药物在分布至身体之前从肠穿过肝）代表活性药学试剂从消化道向血流转移的势垒。CYP酶分成不同的种类，且在哺乳动物中具有类似的成员。
在不同的实施方案中，本发明提供了一种反式-氯米芬代谢物，其通过CYP2或CYP3家族的成员的催化作用而产生。在优选的实施方案中，所述代谢物主要通过CYP2D6和/或CYP3A4和/或CYP3A5的催化作用而产生。
在一个实施方案中，本发明提供了一种反式-氯米芬代谢物，其具有选自以下的化学式：C26H29NO4；C27H31NO3；C26H30NO3Cl；C32H36NO8Cl；C26H30NO3Cl；C27H30NO3Cl；C32H36NO8Cl；C26H28NO3Cl；C36H43N4O7SCl；C26H30NO3Cl；C36H43N4O7SCl；C27H31NO3；C24H24NO2Cl；C26H28NO2Cl；C27H30NO3Cl；C27H30NO6ClS；C26H28NO3Cl；C26H28NO7Cl；C26H28NO2Cl；C27H30NO3Cl；C24H24NOCl；C26H28NO2Cl；和C24H24NO2Cl。
在一个优选的实施方案中，所述反式-氯米芬代谢物具有选自以下的化学式：C26H30NO3Cl、C26H28NO2Cl、C27H30NO3Cl和C24H24NOCl。
在一个特别优选的实施方案中，本发明提供了一种基本上纯的反式-氯米芬代谢物，即具有式
Figure 2012800382306100002DEST_PATH_IMAGE001
的通过CYP2D6的催化作用而产生的4-羟基-反式-氯米芬(或4-OH-反式-氯米芬)，和其药学上可接受的盐。该代谢物通过在反式-氯米芬苯基环的对位处的4-羟基化而形成。
在一个优选的实施方案中，本发明提供了一种基本上纯的反式-氯米芬代谢物，即具有式
Figure 660519DEST_PATH_IMAGE002
的通过CYP2B6的催化作用而产生的4'-羟基-反式-氯米芬(或4'-OH-反式-氯米芬)，和其药学上可接受的盐。该代谢物通过在反式-氯米芬苯基环的对位处的4'-羟基化而形成。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种基本上纯的反式-氯米芬代谢物，即具有式
Figure 2012800382306100002DEST_PATH_IMAGE003
的通过CYP3A4或CYP3A5的催化作用而产生的3-羟基-反式-氯米芬(或3-OH-反式-氯米芬)，和其药学上可接受的盐。
在另一个特别优选的实施方案，本发明提供了一种基本上纯的反式-氯米芬代谢物，即具有式
Figure 515342DEST_PATH_IMAGE004
的通过CYP3A4或CYP3A5的催化作用而产生的N-去乙基-反式-氯米芬，和其药学上可接受的盐。该代谢物通过从反式-氯米芬将乙基N-去烷基化而形成。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种基本上纯的反式-氯米芬代谢物，即具有式
Figure 2012800382306100002DEST_PATH_IMAGE005
的通过CYP3A4/5和CYP2D6的相继催化作用而产生的3,4-二羟基-反式-氯米芬，和其药学上可接受的盐。
在一个有关的优选的实施方案中，进一步修饰通过CYP3A4/5和CYP2D6的相继作用而产生的代谢物，使得双键被还原。因此，本发明也提供了一种基本上纯的具有下式的反式-氯米芬代谢物：
Figure 246145DEST_PATH_IMAGE006
　(C26H30NO3Cl)。
在另一个有关的优选的实施方案中，通过CYP3A4/5和CYP2D6的相继作用而产生的代谢物是单甲基化的。因此，本发明也提供了一种基本上纯的具有化学式C27H30NO3Cl的反式-氯米芬代谢物。所述单甲基化的代谢物可以具有下述结构式中的任一个：
Figure 2012800382306100002DEST_PATH_IMAGE007
；
Figure 313458DEST_PATH_IMAGE008
；
Figure 2012800382306100002DEST_PATH_IMAGE009
；和
Figure 314781DEST_PATH_IMAGE010
。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种基本上纯的、具有式
Figure 2012800382306100002DEST_PATH_IMAGE011
的、通过CYP3A4/5和CYP2B6的相继催化作用而产生的反式-氯米芬代谢物和其药学上可接受的盐。
在另一个优选的实施方案中，本发明提供了一种基本上纯的、具有式的、通过CYP2D6和CYP2B6的相继催化作用而产生的反式-氯米芬代谢物和其药学上可接受的盐。
在不同的实施方案中，本发明也提供了可以用于本文所述的方法中的药物组合物，其包含一种或多种如本文所述的反式-氯米芬代谢物或其盐和药学上可接受的载体。
在不同的实施方案中，本发明也提供了反式-氯米芬代谢物或其盐(或含有它的药物组合物)在治疗患者的反式-氯米芬-响应性障碍中的用途。
在一个实施方案中，提供了一种用于升高睾酮水平的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用有效量的反式-氯米芬代谢物或其盐(或含有它的药物组合物)。在一个有关的实施方案中，提供了一种用于治疗与睾酮缺乏有关的障碍的方法，所述障碍包括、但不限于，少精子症、无精子症、消瘦和抑郁症。反式-氯米芬用于升高哺乳动物的睾酮水平的用途描述在美国专利号7,759,360（其整个内容特此通过引用并入）中，具体地在第4列第51行至第6列第5行。在一个优选的实施方案中，所述反式-氯米芬代谢物是4-OH-反式-氯米芬。在另一个优选的实施方案中，所述患者是具有继发性性腺功能减退症的人类男性。
在一个有关的实施方案中，提供了一种用于治疗人类男性的继发性性腺功能减退症的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用有效量的反式-氯米芬代谢物或其盐(或含有它的药物组合物)。在一个优选的实施方案中，所述反式-氯米芬代谢物是4-OH-反式-氯米芬。
在另一个实施方案中，提供了一种用于降低胆固醇水平的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用有效量的反式-氯米芬代谢物或其盐(或含有它的药物组合物)。反式-氯米芬用于降低胆固醇水平的用途描述在美国专利号7,368,480（其整个内容特此通过引用并入）中，具体地在第4列第66行至第6列第10行。在一个优选的实施方案中，所述反式-氯米芬代谢物是4-OH-反式-氯米芬。在另一个优选的实施方案中，所述患者是具有继发性性腺功能减退症的人类男性。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗和/或预防选自良性前列腺肥大、前列腺癌和升高的甘油三酯的病症的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的患者施用有效量的反式-氯米芬代谢物或其盐(或含有它的药物组合物)。反式-氯米芬用于治疗良性前列腺肥大、前列腺癌和升高的甘油三酯的用途描述在美国专利申请公开号2008/0242726（其整个内容特此通过引用并入）中，尤其是在第3页段落至第4页段落。在一个优选的实施方案中，所述反式-氯米芬代谢物是4-OH-反式-氯米芬。在另一个优选的实施方案中，所述患者是具有继发性性腺功能减退症的人类男性。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗人类男性不育的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的人类男性施用有效量的反式-氯米芬代谢物或其盐(或含有它的药物组合物)。反式-氯米芬用于治疗男性不育的用途描述在美国专利申请公开号2009/0215906（其整个内容特此通过引用并入）中，尤其是在第2页段落至第3页段落。在一个优选的实施方案中，所述反式-氯米芬代谢物是4-OH-反式-氯米芬。在另一个优选的实施方案中，所述患者是具有继发性性腺功能减退症的人类男性。
在另一个实施方案中，提供了一种用于预防代谢综合征向II型糖尿病的转变的方法，所述方法包括：给具有继发性性腺功能减退症的人类男性施用有效量的反式-氯米芬代谢物或其盐(或含有它的药物组合物)。反式-氯米芬用于在这样的患者群体中预防代谢综合征向II型糖尿病的转变的用途描述在美国专利申请公开号2009/0099265（其整个内容特此通过引用并入）中，尤其是在第3页段落。在一个优选的实施方案中，所述反式-氯米芬代谢物是4-OH-反式-氯米芬。
在另一个实施方案中，提供了一种用于降低空腹血糖水平的方法，所述方法包括：给具有继发性性腺功能减退症的人类男性施用有效量的反式-氯米芬代谢物或其盐(或含有它的药物组合物)。反式-氯米芬用于在这样的患者群体中降低空腹血糖水平的用途描述在美国专利申请公开号2009/0099265的段落中。在一个优选的实施方案中，所述反式-氯米芬代谢物是4-OH-反式-氯米芬。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗II型糖尿病的方法，所述方法包括：给具有继发性性腺功能减退症的人类男性施用有效量的反式-氯米芬代谢物或其盐(或含有它的药物组合物)。反式-氯米芬用于在这样的患者群体中治疗II型糖尿病的用途描述在美国专利申请公开号2009/0099265的段落中。在一个优选的实施方案中，所述反式-氯米芬代谢物是4-OH-反式-氯米芬。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗女性不育的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的女性施用有效量的反式-氯米芬代谢物或其盐(或含有它的药物组合物)。优选地，将所述反式-氯米芬代谢物作为月经周期的卵泡早期中的每日剂量施用连续5天。例如，施用计划可以包括在月经周期的第5-9天或第3-7天施用。优选地，所述患者是停止排卵的女性。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗和/或预防乳腺癌的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的女性施用有效量的反式-氯米芬代谢物或其盐(或含有它的药物组合物)。根据该实施方案，可以将反式-氯米芬代谢物施用给处于增加的发展乳腺癌的风险中的女性，以便预防乳腺癌的发展。可替换地，可以将反式-氯米芬代谢物施用给具有乳腺癌的女性，以便治疗乳腺癌。在使用外科手术进行初次治疗以后，也可以施用所述反式-氯米芬代谢物作为辅助疗法，以便使复发的可能性最小化。优选地，当作为佐剂施用时，施用反式-氯米芬约5年的时段。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗子宫内膜(或子宫) 癌症的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的女性施用有效量的反式-氯米芬代谢物或其盐(或含有它的药物组合物)。
在另一个实施方案中，提供了一种用于治疗卵巢癌的方法，所述方法包括：给需要这种治疗的女性施用有效量的反式-氯米芬代谢物或其盐(或含有它的药物组合物)。
在不同的实施方案中，本发明提供了可用于本文描述的治疗方法中的间歇给药操作。
“间歇给药”是指，施用治疗有效剂量的反式-氯米芬代谢物一段时间，随后停药一段时间，然后施用治疗有效剂量另一段时间，以此类推。
治疗有效剂量的给药时段可以包含连续给药，例如使用持续释放制剂，或者可以包含每天给药、每周给药、每月给药或在它们之间的给药，例如，每天使用1、2或更多片，只要在给药时段中的给药间隔小于停药时段即可。
停药时段的优选长度取决于在给药时段中施用有效剂量的浓度和频率，且在任何情况下，应当进行选择，使得在治疗时段中实现期望的治疗效果。例如，在施用反式-氯米芬代谢物或其盐(或含有它的药物组合物)以升高睾酮水平的情况下，应当在睾酮水平落到约300 ng/DL以下之前终止停药时段。
根据本发明的药物组合物可以包含约1 mg至约200 mg的剂量(尽管最佳剂量的确定是在本领域的普通技术水平内)的本发明的反式-氯米芬代谢物，或者基本上由其组成。所述组合物可以包含以下剂量的本发明的反式-氯米芬代谢物：约1 mg、2 mg、3、mg、4 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、25 mg、30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、110 mg、120 mg、130 mg、140 mg、150 mg、160 mg、170 mg、180 mg、190 mg、200 mg或它们之间。
药物组合物可以包含100% w/w的反式-氯米芬代谢物，或者可以另外包含可用于实现期望的治疗效果的其它活性剂。在药物组合物包含100% w/w的反式-氯米芬代谢物的情况下，可以顺序地或同时地单独地共同施用一种或多种其它活性剂，以实现期望的治疗效果。
在给药时段以及优选也在停药时段，优选地(但不一定)施用剂量作为旨在产生特定血清睾酮水平的剂量方案的一部分，所述血清睾酮水平模拟或对应于在图1中描述的正常分泌总血清睾酮分布。例如，根据图1，可以在药物制剂中施用一定剂量的优选组合物，所述药物制剂会在上午8时左右产生峰值血清睾酮水平。这样的药物制剂可以呈如在例如以下文献中所述制备的持续释放制剂和本领域众所周知的其它持续释放制剂的形式：美国专利号6,221,399, 日本专利4-312522, Meshali等人, Int. J. Phar. 89:177-181 (1993), Kharenko等人, Intern. Symp. Control Rel. Bioact. Mater. 22:232-233 (1995), WO 95/35093, Dangprasit等人, Drug. Devel. and Incl. Pharm. 21 (20):2323-2337 (1995)；美国专利号6,143,353、6,190,591、6,096,338、6,129,933、6,126,969、6,248,363。
如本申请中所用的术语“治疗”表示治疗性处理和预防性的或防止性的措施，其中目的是预防或减缓(减少)不希望的生理学或心理学变化或障碍，诸如与继发性性腺功能减退症有关的征状。就本发明的目的而言，有益的或期望的临床结果包括，但不限于：减轻征状、减轻疾病的程度、稳定(即，不恶化)疾病的状态、延缓或减慢疾病进展、改善或减缓疾病状态和缓解(无论部分还是全部)、无论可检测的或不可检测的。“治疗”还可以意味着，与如果不接受治疗的预期生存相比，延长生存。需要治疗的个体包括：已经患有所述病症或障碍的那些个体，以及易于发展所述病症或障碍的那些个体，或要预防所述病症或障碍的那些个体。
合适的药物组合物或单位剂型可以呈固体（诸如片剂或填充的胶囊剂）或液体（诸如溶液、混悬液、乳剂、酏剂或装有它们的胶囊剂）的形式，都用于口服使用。所述组合物也可以呈无菌可注射溶液或用于胃肠外(包括皮下)使用的乳剂的形式。所述组合物也可以配制用于局部施用。例如，可以将所述组合物配制为洗剂、乳膏剂、软膏剂、凝胶、泡沫或透皮贴剂。在一个优选的实施方案中，将所述组合物配制为用于透皮施用(例如施用至阴囊)的凝胶(例如含水醇凝胶)。这样的药物组合物及其单位剂型可以包含常规比例的成分。
尽管口服施用是优选的途径，根据本发明的组合物可以通过任意给药途径来施用，包括、但不限于，静脉内、皮下、含服、透粘膜、鞘内、真皮内、脑池内、肌肉内、透皮、腹膜内、硬膜外、阴道、直肠、鼻内、舌下、关节内、脑脊髓内和滑膜内。施用所述组合物以后，可以如上所述测量血清睾酮水平，并可以改变剂量以实现血清睾酮水平的足够增加，从而实现与上述的正常睾酮有关的期望的生理学结果。
还可以在快速释放制剂、缓慢释放制剂或快速释放和缓慢释放制剂的混合物（诸如多层片剂，其包含至少一个快速释放层和至少一个缓慢释放层）中施用本发明的组合物。
在本文中讨论的所有参考文献通过引用整体并入。
下述实施例旨在作为本发明的示例，且无意限制在所附权利要求书中阐述的本发明的范围。
实施例1
Androxal®(反式-氯米芬)的体外代谢物分布
进行了一项研究，以确定冷冻保存的得自Sprague-Dawley大鼠、比格狗、食蟹猴和人的肝细胞中的Androxal®的代谢分布。肝脏是主要药物代谢部位，且肝脏药物代谢酶(包括CYP P450家族的肝酶)的完全补体被维持在完整细胞中。分离的肝细胞构成生理学上有关的实验模型，其用于评价肝脏相关的药物性能诸如代谢。肝细胞的冷冻保存会极大地增强它们用于研究的可用性。
根据物种合并从每个动物物种的几个供体和5个人供体分离出的原代肝细胞，并冷冻保存。融化肝细胞，进行Percoll密度梯度离心以除去碎片，并计数其确定收率。使用锥虫蓝排除法，测量生存力。用CYP测定缓冲液(Krebs-Hensleit缓冲液)稀释肝细胞，以制备2.0 x 106活细胞/ml的2X细胞混悬液。将2X肝细胞混悬液(0.5 ml，含有1.0 x 106个细胞)的等分试样转移至适当的孔，达到1.0 x 106个细胞/孔的最终1X细胞密度。在12-孔未包被的培养板中，在37±1℃、95% 空气/5% CO2和饱和湿度进行所有温育。将2X Androxal®给药溶液(0.5 ml，含有6和60 μ ΜAndroxal®)的等分试样加入每个适当孔中，达到1 ml的总终体积。将培养物温育1和4小时。样品大小为N = 2个平行测定。
包括基体对照样品作为背景基体组分的来源，以辅助代谢物鉴别。组合等体积的2X肝细胞混悬液和不含Androxal®的CYP测定缓冲液，并温育4小时。
包括化学降解对照样品，以评价在没有细胞存在下Androxal®的化学降解的可能性。组合等体积的2X Androxal®给药溶液(6和60 μM)和CYP缓冲液，并温育1和4小时。
包括代谢的阳性对照样品，以瓶冷冻保存的得自每个物种的肝细胞的代谢能力。组合等体积的2X 7-乙氧基香豆素给药溶液(150 μM)和2X肝细胞混悬液，并温育1和4小时。
如下终止温育：通过加入等体积的甲醇，终止代谢阳性对照温育。通过将平板放在冰上，终止所有其它温育。彻底混合每个孔的内容物，并分入5个冷冻小瓶中。将等体积的有机溶剂加入1个冷冻小瓶中。将样品立即分析，或者在分析之前在冷冻小瓶中在-70℃±10℃储存。
通过反相HPLC分析所有样品。得到样品的紫外分布，随后使用能够进行准确质量测量的Micromass®Q-Tof-2质谱仪进行液相色谱法-质谱法(LC/MS)分析。通过使用Metabolynx®软件来辅助初步代谢物鉴别。
使用经过验证的HPLC生物分析方法，通过测量代谢阳性对照样品中的7-羟基香豆素和它的缀合的衍生物（7-羟基香豆素葡萄糖醛酸苷和7-羟基香豆素硫酸酯）的形成，评价得自每个物种的肝细胞的代谢能力。在该研究中使用的冷冻保存的肝细胞被认为是有代谢活性的，且温育被认为是可接受的。
温育1和4小时以后，Androxal和它的代谢物的相对量报告在下面的表1-4中。
在与人肝细胞的温育中，观察到4种主要的Androxal®代谢物(C26H30NO3Cl (M3)、C26H28NO2Cl (M14)、C27H30NO3Cl (M15)和C24H24NOCl (M22)；参见下面的表1-4)，其中羟基化、脱烷基化和脱氢是观察到的主要代谢转化。还在与大鼠、狗和猴肝细胞的温育中观察到代谢物C24H24NO2Cl、C26H28NO2Cl、C27H30NO3Cl和C24H24NOCl。在30 mM Androxal®剂量，在猴和狗肝细胞温育中观察到C26H30NO3Cl。在低剂量的Androxal®（与在临床试验中发现的血液水平(3 μM)一致），羟基化的代谢物占优势(参见下面的表3和4)。经确定，在低剂量在1小时和4小时时所有回收的代谢物中的85%和91%分别是羟基化的化合物(例如C26H28NO2Cl)。在更高的Androxal®剂量(30 μM)，去乙基化变得重要，且所有回收的代谢物中的约一半是去乙基化的(2X脱甲基化的)化合物(例如C24H24NOCl)。不受理论的约束，据信，CYP3A4对反式-氯米芬可以具有更高的结合常数/更低的亲和力。可替换地，更高浓度的反式-氯米芬可以压倒这些肝细胞中的CYP 2D6系统能力。CYP 2D6在很大程度上负责羟基化，且去乙基化在很大程度上通过CYP 3A4来完成。该资料提示，反式-氯米芬的主要活性代谢物是4-OH-反式-氯米芬（通过CYP 2D6的作用产生）和N-去乙基-反式-氯米芬（通过CYP 3A4的作用产生）。
预见到这些代谢物的治疗性施用会改善本文描述的障碍，同时减少伴随反式-氯米芬的施用的副作用，所述副作用源自反式-氯米芬和下面显示的它的代谢物组分各自的作用。　　
Figure 2012800382306100002DEST_PATH_IMAGE013
Figure 607539DEST_PATH_IMAGE014
Figure 2012800382306100002DEST_PATH_IMAGE015
Figure 229275DEST_PATH_IMAGE016
。

Claims (22)

1.一种基本上纯的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有选自C26H30NO3Cl、C26H28NO2Cl、C27H30NO3Cl和C24H24NOCl的化学式。
2.根据权利要求1所述的基本上纯的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有选自以下的结构式： ；
；
Figure 2012800382306100001DEST_PATH_IMAGE003
；
Figure 927345DEST_PATH_IMAGE004
；
Figure 2012800382306100001DEST_PATH_IMAGE005
；
Figure 769399DEST_PATH_IMAGE006
；
Figure 2012800382306100001DEST_PATH_IMAGE007
；
；和
Figure 2012800382306100001DEST_PATH_IMAGE009
。
3.一种药物组合物，其包含一种或多种根据权利要求2所述的化合物和药学上可接受的载体。
4.一种用于在有此需要的人类男性患者中治疗继发性性腺功能减退症或与其有关的障碍的方法，所述方法包括：给所述患者施用有效量的根据权利要求3所述的药物组合物。
5.根据权利要求4所述的方法，其中间歇地施用所述组合物。
6.根据权利要求5所述的方法，其中每3-30天间隔给所述患者施用所述组合物1次。
7.根据权利要求6所述的方法，其中在所述间隔期间维持至少300 ng/DL的血清睾酮水平。
8.根据权利要求4所述的方法，其中所述与继发性性腺功能减退症有关的障碍选自：肌肉质量下降、骨密度下降、性欲下降、少精子症和无精子症。
9.一种用于治疗人类女性不育的方法，所述方法包括：给所述女性施用有效量的根据权利要求3所述的药物组合物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中将所述组合物作为每日剂量施用给所述女性，持续连续5天的时段。
11.根据权利要求9所述的方法，其中所述女性是停止排卵的。
12.根据权利要求9所述的方法，其中在月经周期的卵泡早期期间施用所述组合物。
13.根据权利要求10所述的方法，其中所述连续5天的给药时段开始于自发的或诱导的月经开始以后第二天至第五天。
14.一种用于在人类男性中预防代谢综合征向II型糖尿病的转变的方法，所述方法包括：给具有代谢综合征的人类男性施用有效量的根据权利要求3所述的组合物。
15.一种用于在人类男性中降低空腹血糖水平的方法，所述方法包括：给有此需要的男性施用有效量的根据权利要求3所述的组合物。
16.一种用于在人类男性中治疗II型糖尿病的方法，所述方法包括：给具有II型糖尿病的人类男性施用有效量的根据权利要求3所述的组合物。
17.一种用于在人类女性中预防乳腺癌的方法，所述方法包括：给具有增加的发展乳腺癌风险的女性施用有效量的根据权利要求3所述的组合物。
18.一种用于在人类女性中治疗乳腺癌的方法，所述方法包括：给具有乳腺癌的女性施用有效量的根据权利要求3所述的组合物。
19.一种用于在人类女性中治疗子宫内膜癌、子宫癌或卵巢癌的方法，所述方法包括：给有此需要的女性施用有效量的根据权利要求3所述的组合物。
20.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物的盐是柠檬酸盐。
21.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式
Figure 605079DEST_PATH_IMAGE010
。
22.根据权利要求2所述的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物具有式
Figure 2012800382306100001DEST_PATH_IMAGE011
。
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