CN1596115A - 使用活性维生素d类似物治疗过度增殖性疾病的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用高剂量并阶段性给药的活性维生素D化合物抑制肿瘤以及其他过度增殖性疾病的过度增殖细胞活性的方法。

Description

使用活性维生素D类似物治疗过度增殖性疾病的方法
相关申请的交叉参考
本申请是于2001年6月26日递交的第09/891,814号美国专利申请的部分继续，后者又是1998年2月23日递交的第09/596,149号美国专利申请的部分继续，后者则是于1996年12月30日递交的第08/781,910号美国专利申请的分案，该美国专利申请现已是第5,763,429号美国专利。这些文献的内容在此并入作为参考。
有关联邦政府资助的研究或开发的声明
不适用
技术领域
本发明涉及一种使用活性形式的维生素D治疗过度增殖性疾病的方法。活性维生素D化合物抑制这些疾病的过度增殖性细胞活性并促进细胞的分化，降低高钙血症的风险。降低高钙血症可通过以下方法实现：(1)阶段性给药高剂量的活性维生素D；或者(2)阶段性共同给药活性维生素D以及抗高钙血症药如二膦酸酯。如果活性维生素D化合物是低钙血性的活性维生素D，则该风险可进一步得到缓解。本发明还提供药物组合治疗法，其中活性维生素D化合物与其他抗肿瘤(即抗癌)剂共同给药。本发明的方法还可用于控制、稳定或者降低由恶性细胞产生的血清甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)的浓度，并由此降低与此相关的高钙血症。
背景技术
在过去二十间进行的深入研究已经确认了维生素D除其在骨和矿物质代谢中的传统作用外的重要生物作用。1α，25-二羟基维生素D3(维生素D的激素活性形式)的特异性核受体，存在于并不参与钙体内平衡的各种器官的细胞中。例如，在人前列腺癌细胞系——LNCaP中已证实了特异性的、生物活性的维生素D受体(Miller等人，52 Cancer Res.(1992)515-520)；在许多其他肿瘤如乳腺癌和结肠癌的细胞中也存在维生素D受体。
已有报道称，某些维生素D化合物及类似物是恶性细胞增殖的强效抑制剂，而且是细胞分化的诱导剂/刺激剂。例如，Suda等人的美国专利4,391,802公开了1α-羟基维生素D化合物，特别是1α，25-二羟基维生素D3以及1α-羟基维生素D3，由于可以诱发恶性细胞(特别是白血病细胞)分化为非恶性的巨噬细胞(单细胞)，具有强效的抗白血病活性，而且可用于治疗白血病。1α，25-二羟基维生素D3以及其他维生素D3类似物的抗增殖及分化作用已在癌细胞系中予以报道。最近，已报道了在维生素D受体基因多形性与癌症风险之间的关系，提示出维生素D受体有可能在癌症的发展以及癌症的治疗中扮演重要的角色。
这些以前的研究仅集中于维生素D3化合物。虽然这些化合物在培养基中有可能的确能够非常有效地促进恶性细胞的分化，但由于它们同样是非常有效的影响钙代谢的药物，这些化合物作为抗癌剂在分化治疗中的实际应用受到严重的限制。在例如有效作为抗白血病药物所需要的体内浓度下，这些相同的化合物由于固有的钙血症活性可诱发血钙浓度显著升高，并达到潜在危险的水平。也就是说，由于血钙过多的风险，阻止了1α，25-二羟基维生素D3以及其他维生素D3类似物作为抗癌剂在临床上的使用，或者该应用受到了严重的限制。这表明仍需要具有更高特异性活性以及选择性的化合物，即、具有抗增殖作用和分化作用但是血钙症活性低的维生素D化合物。
除了与临床使用某些作为肠道钙吸收的强效刺激剂的维生素D化合物有关的高钙血症风险，现已表明高钙血症特异性地与恶性病症有关。此等与恶性病症有关的高钙血症(MAH)是导致死亡的主要原因，而且使临床治疗恶性病症更加复杂化。甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)是此等高钙血症的主要诱因物质之一，而且被恶性病症细胞过度产生。PTHrP与甲状旁腺激素(PTH)紧密相关，并结合与PTH相同的受体以及其他受体。已发现1，25-二羟基维生素D3抑制PTHrP基因在细胞中的转录；但是1，25-二羟基维生素D3化合物本身增加血清钙浓度。因此，仍需要活性维生素D的特异性治疗方案，以便提供抗增殖以及分化作用，但可以控制PTHrP浓度。
发明内容
本发明提供一种用于治疗过度增殖性疾病并降低高钙血症风险的方法，例如那些以过度增殖性细胞生长和/或异常细胞分化为特征的病症。该方法包括使用以高剂量的形式间歇或者阶段性给药的活性维生素D化合物(如下所定义)抑制异常细胞生长并促进细胞分化，而且特别有价值的是使用低钙血性活性维生素D化合物，特别是维生素D2和D4化合物的使用。活性维生素D化合物可单独使用或者在联合疗法中与一种或者多种其他抗肿瘤剂一起使用。抗高钙血症剂也可与活性维生素D或者与维生素D-抗肿瘤剂组合使用。高剂量阶段性给药活性维生素D在控制血清PTHrP水平方面也是有价值的，而PTHrP水平的升高相关于与恶性病症或者过度增殖性疾病有关的高钙血症。
本发明的上述以及其他优点是在其一个方面中实现的，在该方面中提供一种用于抑制肿瘤或增生细胞的过度增殖活性的方法，其包括用有效量的活性维生素D化合物治疗所述细胞。治疗步骤包括抑制此等细胞中的增殖作用以及诱导并增强该细胞中的分化作用。有效量的活性维生素D是通过高剂量、阶段性给药方案提供的。本发明的方法在控制血清PTHrP水平以及与恶性病症有关的高钙血症方面也是有价值的。
根据本发明的维生素D化合物是活性维生素D，而且通常用以下式(I)表示。本发明的活性维生素D化合物包括在分子的C1、C24或C25中的至少一个位置处具有羟基取代基的维生素D化合物，即、羟基维生素D。例如，合适的式(I)化合物包括但不限于1α，24-二羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D2、1α，25-二羟基维生素D3、以及1α，24，25-三羟基维生素D2，而且还可包括以下前药或者前激素：1α-羟基维生素D2、1α-羟基维生素D4、1α-羟基维生素D3、24-羟基维生素D2、24-羟基维生素D4、24-羟基维生素D3、以及25-羟基维生素D3。
根据本发明的活性维生素D化合物适用于治疗乳腺和结肠癌或结直肠癌以及其他肿瘤如胰腺癌、前列腺癌、子宫内膜癌、肺部的小细胞及非小细胞癌(包括鳞状、腺癌和大细胞类型)、脑和颈部的鳞状细胞、膀胱、卵巢和子宫颈癌、髓性和淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、肝肿瘤、髓性甲状腺癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、成视网膜细胞瘤、以及软组织和骨的肉瘤。伴随其在治疗过度增殖性疾病、肿瘤和恶性病症中的价值，根据本发明的活性维生素D化合物有利于降低和/或维持低的PTHrP浓度，而PTHrP浓度的升高或者过度产生相关于与过度增殖性搅拌有关的高钙血症。
根据本发明，当向罹患癌症或者肿瘤的患者给药有效量的活性维生素D化合物时，抑制、降低、或者稳定了异常肿瘤细胞的增殖活性，并且诱发、促进或者增强细胞分化作用。如果高钙血症与恶性病症有关，则通过控制血清PTHrP浓度也可缓解高钙血症。
有效量的维生素D化合物是在高剂量的给药方案中提供的，通常为每次给药10μg或者更高至200μg或者更高，给药是阶段性或者间歇性的。根据本发明的给药方案与通过常规方案给药相比对于活性形式的维生素D类似物提供了更高的治疗指数。阶段性给药同时也是低成本的，因为需要更少的活性剂。
因此，本发明的另一个方面是治疗人癌症的方法，其包括向罹患癌症的患者给药有效量的活性维生素D化合物，该化合物通过体内代谢具有或者可以达到基本上与1α，25-二羟基维生素D3相同的维生素D受体(VDR)结合亲和性，而且其血钙过多的风险大大低于1α，25-二羟基维生素D3，以抑制、降低或者稳定癌症中的细胞异常增殖活性。此等低钙血性活性维生素D化合物进一步降低了高钙血症的风险，这是由于其本身固有的低钙血性指数。
为根据本发明治疗恶性病症，式(I)的活性维生素D适合于在药物组合物中单独作为活性成分(例如作为抗增殖剂)进行给药，或者如下所述与其他治疗剂如抗癌剂(例如抗增殖剂、细胞毒性剂、抗肿瘤剂或抗癌剂))共同给药。活性维生素D化合物是以阶段性或者间歇性的高剂量给药。活性维生素D可在给药其他治疗剂之前、与其同时或者之后给药。
在本发明的范围内还特别地包括给药式(I)的活性维生素D化合物以及细胞毒性或抗癌剂，即、联合疗法或者治疗。该细胞毒性或抗癌剂包括抗代谢药、抗微管剂(antimicrotubule agent)、烷基化剂、铂药物、蒽环霉素、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、抗生素以及任何其他的抗肿瘤剂如激素和激素拮抗剂。
复合使用活性维生素D化合物和各种抗癌药物，可期望对癌细胞产生显著增强的细胞毒性或者抗肿瘤作用，并由此增加治疗效果。具体而言，与单独使用各抗癌药物的治疗方案相比，使用更低浓度的抗癌药物的上述组合即可明显增加生长抑制作用，而且与单独或大剂量地使用抗癌药物相比，可显著降低与这些抗癌药物有关的副作用。这些共同给药的抗癌剂的可能剂量范围，取决于于该药物的性质，基于每日或者阶段性或间歇性给药，为0.1-20mg/kg。
共同给药有效剂量的式(I)类似物以及其它已知可缓解骨疾病的激素或药物如雌激素，也包括在本发明的范围内。例如，前列腺癌经常转移至骨上，导致骨丢失和相关的疼痛。此等骨治疗剂可包括结合雌激素或其等价物、降钙素、二膦酸酯、钙添加剂、钴胺素、百日咳毒素和硼。
在另一个方面中，本发明提供药物组合，其包括是活性维生素D化合物的抗癌剂；选自于以下组中的药剂：(i)抗癌剂(或抗肿瘤剂或抗增殖剂)、(ii)骨治疗剂、(iii)抗高钙血症剂、以及它们的组合。例如，可作为骨治疗剂的二膦酸酯也可用于缓解高钙血症。因此，共同给药二膦酸酯和活性维生素D化合物或者用活性维生素D化合物与细胞毒性剂或抗肿瘤剂的联合疗法对于进一步缓解高钙血症风险也是令人希望的。
所有给药活性维生素D或其与其他治疗剂的共同给药的途径都是合适的。但是，非胃肠道单独给药根据本发明的活性维生素D化合物或者与其他药物复合给药可提供超过其他治疗模式的优点。非胃肠道给药避开了口服给药时在胃肠道中产生的血钙活性增强，并降低了食管炎的发病率或者风险。非胃肠道给药还提供了更高的顺应性和安全性，这是因为通常是由健康护理转业人员给予的。
在阅读以下优选实施方案的详细描述后可更容易理解本发明方法、组合物以及物理性质的其他优点和改进。
附图说明
没有
具体实施方式
本发明提供治疗肿瘤和其他过度增殖性疾病的有效方法。具体而言，本发明涉及用于抑制、降低或稳定患病细胞(如肿瘤或者增生细胞)的过度增殖性细胞活性，以及诱导、增强或者促进患病细胞中的细胞分化的方法。本发明用基于新治疗方案的活性羟基维生素D类似物或化合物为罹患过度增殖性疾病如前列腺癌或前列腺增生的患者提供了一种新的治疗方法。该活性维生素D化合物合适地是羟基维生素D，如1α-羟基维生素D、24-羟基维生素D或25-羟基维生素D化合物。用以下式(I)表示的活性羟基维生素D类似物在给药于患者时，其不会产生剂量限制性的血钙过多和尿钙过多，即、分别是非生理性地高而且损害性的血钙浓度和尿钙浓度。这些特性是通过所述活性维生素D化合物的特异性化学性质以及新的治疗方案来实现的。
根据本发明，当向罹患癌症或增生的患者给药有效量的活性维生素D化合物时，抑制、缓解或者稳定了异常细胞的增殖活性，而且诱导、促进或者增强了细胞分化，其中血钙过多或尿钙过多的风险都显著低于按照已知制剂和给药方案给药相同量的活化维生素D3时所观察到的。高钙血症的风险长久以来与给药高剂量的维生素的化合物有关，可通过以下方法来减少：(1)间歇性或者阶段性给药活性维生素D，特别是给药低钙血性维生素D化合物，或者(2)间歇性或者阶段性共同给药活性维生素D化合物以及抗高钙血症剂。因此，根据本发明使用的活性维生素D化合物相对于按照常规方案给药的活性形式的维生素D3类似物具有更高的治疗指数。根据本发明的治疗方案降低了高钙血症的风险，即、大大降低了高钙血症，也就是说，几乎没有或者根本没有高钙血症的临床症状或迹象。
已知的是，在活化前，即、产生生物应答前，维生素D3必须在C-1和C-24或C-25位被羟基化。活化其它形式的维生素D，如维生素D2和维生素D4，也似乎需要类似的代谢过程。因此，在此所用术语“活化维生素D”或“活性维生素D”是指已至少在分子的C-1、C-24或C-25位被羟基化而且该化合物本身或者作为前体药物(如1α-羟基维生素D2)时其代谢物结合维生素D受体(VDR)的维生素D化合物或类似物。例如，维生素D“前体药物”或者“前激素”包括在上述3个位置之一被羟基化的化合物。此等化合物在体内经历进一步的羟基化，而且它们的代谢物结合VDR。
对于烷基、烯基、酰基或环烷基而言，在此所用术语“低级”是指具有1-4个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃基。此等烃基的具体例子是：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异丙烯基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或环丙基。术语“芳香酰基”是指未被取代或经取代的苯甲酰基。
在此所用术语“烃基团”是指低级烷基、低级烯基、低级酰基或低级环烷基，即、直链或支链、饱和或不饱和的C1-C4烃基。
根据本发明方法的化合物是活性维生素D化合物。另外，根据本发明的活性维生素D可具有不饱和的侧链，即、在C-22和C-23、C-25和C-26或者C-25和C-27之间适当地具有双键。
本发明的活性维生素D，即、羟基维生素D，优选具有以下通式(I)：
其中：A1和A2分别是氢或在C-22和C-23之间形成双键的碳—碳键；R1和R2可相同或不同并且是氢、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基、低级环烷基，其条件是R1和R2不能都是烯基，或者与它们所连接的碳一起形成C3-C8环碳环；R3是氢、低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基；X1是氢或羟基；X2是氢或羟基，或者与R1或R2构成双键；X3是氢或羟基，其条件是X1、X2或X3中至少一个是羟基；而且如果与Y连接的键是双键，则Y是亚甲基，或者如果与Y连接的键是单键，则是甲基或氢。
式(I)的1α-羟基维生素D化合物可用通式(II)表示：
其中：A1和A2分别是氢或在C-22和C-23之间形成双键的碳—碳键；R1和R2可相同或不同并且是氢、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基、低级环烷基，其条件是R1和R2不能都是烯基，或者与它们所连接的碳一起形成C3-C8环碳环；R3是氢、低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基；X1是氢或羟基；X2是氢或羟基，或者与R1或R2构成双键；而且如果与Y连接的键是双键，则Y是亚甲基，或者如果与Y连接的键是单键，则是甲基或氢。
具体而言，根据本发明的1α-羟基维生素D化合物可用以下通式(III)表示：
Figure A0282374900191
其中：A1和A2分别是氢或在C-22和C-23之间形成双键的碳—碳键；R1和R2可相同或不同并且是氢、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基、低级环烷基，其条件是R1和R2不能都是烯基，或者与它们所连接的碳一起形成C3-C8环碳环；R3是氢、低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基；X1是氢或羟基；而X2是氢或羟基，或者与R1或R2构成双键。其中Y是氢的式I、II和III化合物也称为19-去甲维生素D化合物。
式(I)、(II)和(III)化合物的具体例子包括但不限于1α，24-二羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D2、1α，24，25-三羟基维生素D2、1α，25-二羟基维生素D3、以及1α，24，25-三羟基维生素D3，而且还可包括以下前药或者前激素：1α-羟基维生素D2、1α-羟基维生素D4、1α-羟基维生素D3、24-羟基维生素D2、24-羟基维生素D4、24-羟基维生素D3、25-羟基维生素D2、25-羟基维生素D4、以及25-羟基维生素D3。特别有价值的化合物是其中R3不是氢的式(I)、(II)和(III)化合物，即、R3是低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基。这些是维生素D2和维生素D3的化合物或类似物。特别有价值的化合物是那些其中X1、X2或X3都是羟基的维生素D2和D4化合物。此等化合物包括1α，24-二羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D2、1α，24，25-三羟基维生素D2、1α-羟基维生素D2、1α-羟基维生素D4、24-羟基维生素D2以及24-羟基维生素D4；与天然的维生素D化合物1α，25-二羟基维生素D3相比，它们通常是低钙血性的。术语“低钙血性的”是指与天然的维生素D化合物1α，25-二羟基维生素D3相比具有更低的血钙活性的化合物；换言之，血钙性指数低于1α，25-二羟基维生素D3的。“血钙性指数”是一种药物产生血钙性应答的能力的相对量度，其中1α，25-二羟基维生素D3的血钙活性被定为1。此等低钙血性维生素D化合物即使在高剂量给药时也仅产生低的高钙血症风险。
另外应理解的是，对于具有手性中心(如在C-24处)的式(I)化合物，差向异构体(如S和R)和外消旋化合物也都在本发明的范围内。
式(I)化合物可根据许多已知的方法来制备，例如在Knutson等人的第5,448,120号、DeLuca等人的第4,670,190和4,554,106号美国专利、DeLuca等人的第5,486,66号美国专利、以及Strugnell等人(310 Biochem.J.(1995)，第233-241页)中描述的方法。上述文献的内容在此并入作为参考。
本发明提供用有效量的活性维生素D化合物治疗恶性细胞以及其他过度增殖性细胞(例如抑制它们的过度增殖活性和/或诱发并增强它们的分化作用)的方法。给药于罹患过度增殖性疾病的患者的有效剂量为按照间歇或阶段性给药方案给药高剂量的活性维生素D化合物，包括1α，25-二羟基维生素D3(骨化三醇)。术语“高剂量”是指10μg或更高的剂量，例如20-100μg或更高的剂量，例如200μg。换言之，“高剂量”是能够在体内产生高于正常生理水平的维生素D的剂量，或者在单个剂量时足以上调在表达维生素D受体的细胞上的维生素D受体。间歇给药方案合适地是每周给药1次至每12周给药1次，例如每3周给药1次。随着体重的变化，有效剂量范围可为0.2-3.0μg/kg患者体重。
每个单剂量足以上调目标细胞中的维生素D激素受体。据信，连续给药是不需要的，因为维生素的化合物的结合以及上调作用足以引发细胞内代谢过程的级联反应，同时产生受体结合。间歇给药降低了高钙血症的风险，因此根据本发明的方法可通过给药活性维生素D化合物用于治疗过度增殖性疾病。同时认为，根据本发明，如果所述活性维生素D化合物是低钙血性的活性维生素D化合物，可进一步缓解高钙血症的风险。
按照所述给药方案给药的本发明化合物克服了上述已知活性维生素D3化合物的缺陷，并可作为用于控制和治疗恶性疾病的优选药剂，所述疾病例如是乳腺、前列腺、睾丸和结肠或结肠直肠癌以及其他肿瘤如胰腺癌、子宫内膜癌、肺部的小细胞及非小细胞癌(包括鳞状、腺癌和大细胞类型)、脑和颈部的鳞状细胞、膀胱、卵巢和子宫颈癌、髓性和淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、肝肿瘤、髓性甲状腺癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、成视网膜细胞瘤、以及软组织和骨的肉瘤，即表达维生素D受体的肿瘤。可用本发明的方法治疗的过度增殖性病症还包括牛皮癣和增生如前列腺增生。
进一步认为，间歇性高剂量给药方案可用于影响活性维生素D的治疗效果，例如抗增殖活性、降低骨质的丢失等。对于抗增殖活性，间歇性给药的价值在于用单剂量可产生抗增殖活性并上调维生素D受体，但没有用每日给药时通常发生的血钙过多或者尿钙过多的副作用。同时，间歇性给药方案还可足以控制甲状旁腺激素相关蛋白的水平(例如强效地下调PTHrP的表达)。
阶段性给药可以为单个剂量或者分为2-4个亚剂量给药，所述亚剂量可例如每20分钟-1小时给药1次直至给完所有的剂量。根据本发明的化合物可按照将血清维生素D的浓度升高至超生理水平的量给药足够长的时间，以诱发肿瘤或赘生物的分化或退化，但不导致血钙过多，或者大大降低高钙血症的风险。低钙血性维生素D化合物的性质在允许此等超生理水平方面是特别有益的。
本发明的药理活性化合物可根据药学常规方法进行处理，以制成用于给药于患者如包括人的哺乳动物的药剂。例如，本发明的活性维生素D化合物可以按照常规方式通过使用一种或者多种常规赋形剂来配制成药物组合物，所述赋形剂例如是适用于肠道(如口服)、非胃肠道、局部、颊部或者直肠给药或者通过吸入(例如通过口腔或鼻)给药而且不损坏性地与活性化合物反应的药物学上可接受的载体物质。
通常情况下，合适的药物学上可接受的载体包括但不限于：水、盐溶液、醇、阿拉伯胶、植物油(如杏仁油、玉米油、棉籽油、花生油、橄榄油、椰子油)、矿物油、鱼肝油、油性酯如Polysorbate 80、聚乙二醇、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、等等。
特别优选的是非胃肠道剂型，例如注射制剂。使用非胃肠道给药途径可避开活性维生素D化合物在肠道中的首过效应，由此避免刺激肠道钙吸收，并进一步降低通常与高口服给药剂量有关的食管刺激作用。因为注射给药途径通常是由健康护理专业人员来实施的，给药剂量可以更为有效地以精确的量和时间进行控制。非胃肠道给药适当地包括皮下、肌肉或静脉注射、鼻咽或粘膜吸收、或者透皮吸收。如上所述，式(I)的化合物可直接注射入肿瘤如甲状旁腺腺癌中，或者通过区域转运例如动脉内转运或者通过门静脉转运进行给药。区域转运对于治疗肝癌是特别合适的。
注射组合物可以为诸如在油性载体(如椰子油、棉籽油、芝麻油、花生油或豆油)或者水性载体中的无菌混悬剂、溶液剂、或者乳剂的形式，并可包含各种制剂辅剂。或者，活性成分可为粉末(冻干或非冻干)的形式，在给药时用合适的载体如无菌水进行复原。在注射组合物中，载体通常是无菌的、无热源的水、盐水、含水丙二醇、或者其他注射液体，如用于肌肉注射的花生油。还可包括各种缓冲剂、防腐剂、悬浮剂、稳定剂或分散剂、表面活性剂等。如果需要，水溶液可经过适当缓冲，而且液体稀释剂首先用足够的盐水或者葡萄糖形成等渗。水溶液对于静脉、肌肉、皮下以及腹膜内注射尤为合适。在此方面，所用的无菌含水介质已通过本领域技术人员已知的标准技术准备完毕。油溶液适合于关节内、肌肉内和皮下注射。在无菌条件下制备所有这些溶液都可容易地通过本领域技术人员已知的标准制药技术来完成。另外，在治疗皮肤病症时，还可局部给药根据本发明的化合物，而且根据标准的制药经验这可适当地通过乳膏剂、胶胨剂、凝胶剂、糊剂、软膏剂等来实现。
已配制成通过注射进行非胃肠道给药的化合物可通过浓注或连续输注给药。注射制剂可方便地是单元剂量剂型，例如在安瓿或者在多剂量容器内，其中添加有防腐剂。
除上述制剂外，本发明的化合物还可配制成长效制剂。此等长效制剂可通过植入(例如皮下或肌肉内)或者通过肌肉注射给药。例如，化合物可用合适的聚合物或者疏水性物质配制(例如是在可接受的油中的乳剂)或者用离子交换树脂配制，或者作为溶解性差的衍生物，如几乎不溶的盐。
虽然认为阶段性非胃肠道给药高剂量的活性维生素D是非常有益的，但是肠道给药如口服给药也包括在本发明的范围内，而且也被认为是有益的。因此，在治疗过度增殖性疾病时，阶段性肠道给药高剂量的活性维生素D也被认为有益于上调细胞受体并控制PTHrP。
对于肠内给药，特别合适的是片剂、糖衣片剂、液体、滴剂、栓剂、锭剂、粉末或胶囊剂。如果需要甜味载体，糖浆、酏剂等也可使用。对于口服给药，药物组合物可以例如是通过常规方法用药物学上可接受的赋形剂制得的片剂或胶囊剂，所述赋形剂例如有粘合剂(如预明胶化的玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或羟丙基甲基纤维素)；填料(如乳糖、微晶纤维素或磷酸氢钙)；润滑剂(如硬脂酸镁、滑石或二氧化硅)；崩解剂(如马铃薯淀粉或乙醇酸淀粉钠)；或者湿润剂(如月桂基硫酸钠)。片剂可以用本领域已知的方法进行包衣。
用于口服给药的液体制剂可以例如是溶液、糖浆剂或混悬剂，或者它们可以是在使用前用水或者其他合适的载体复原的干燥产品。此等液体制剂可以通过常规方法用药物学上可接受的添加剂制备，所述添加剂例如是悬浮剂(如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂肪)；乳化剂(如卵磷脂或阿拉伯胶)；非水载体(如杏仁油、油性酯、乙醇或分馏植物油)；以及防腐剂(如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨酸)。所述制剂还可适当地包含缓冲盐、调味剂、着色剂和甜味剂。
用于口服给药的制剂也可合适地配制成能够控制释放活性化合物。在本领域中已知有许多控释系统。
对于颊部给药，组合物可以为片剂、锭剂或者按照常规方法配制成的吸收糯米纸囊剂。
在通过吸入给药时，根据本发明所用的化合物可以方便地以喷雾剂的形式转运，包括加压包装或雾化吸入器，并使用合适的推进剂，如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或者其他合适的气体。如果是加压喷雾剂，可以通过设置阀门来确定剂量单元，以转运计量量的化合物。例如由明胶制成的用于吸入器或吹入器中的胶囊和药筒可配制成包含活性化合物与合适粉末基质如乳糖或淀粉的混合物。
化合物还可配制成直肠或阴道给药的组合物，如包含常用栓剂基质的栓剂或滞留型灌肠剂。这些组合物可通过混合活性成分与合适的非刺激性赋形剂来制备，所述赋形剂在室温(如10-32℃)下为固体，但在直肠温度下则为液体，而且在直肠或阴道内熔融以释放活性成分。此等材料包括聚乙二醇、可可脂、其他甘油酯和蜡。为延长储存时间，所述组合物可有利地包括抗氧剂，如抗坏血酸、丁基化羟基茴香醚或氢醌。
如果需要，所述组合物可为包或分配器装置，它们可包含一个或者多个含有活性成分的单元剂量剂型。所述包例如是金属或塑料箔，如泡罩包。包或分配器症状可附带有给药说明。
对于局部给药，可使用合适的非喷雾性粘稠、半固体或者固体剂型，其包括适合于局部给药的载体并且具有优选大于水的动态粘度，例如矿物油、杏仁油、自乳化蜂蜡、植物油、白色软石蜡、以及丙二醇。合适的剂型包括但不限于乳膏剂、软膏剂、洗剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、粉末剂、擦剂、药膏、气雾剂、透皮药贴等，如果需要，这些剂型可进行消毒或者与辅剂混合，所述辅剂例如是防腐剂、稳定剂、破乳剂、湿润剂等。根据本发明的乳膏剂可适当地包括例如水、杏仁油、矿物油以及自乳化蜂蜡的混合物，软膏剂可适当地包括例如杏仁油和白色软石蜡的混合物，而洗剂可适当地包括例如无水丙二醇。对于透皮给药，制备稀释的、无菌的、含水或者部分含水的溶液(浓度通常为约0.1-5％)，其余则类似于以上非胃肠道给药溶液。
在治疗皮肤疾病时，根据本发明的化合物的局部制剂还可包括诱导表皮生长的药物如类视色素(如维生素A)、苯并二氢吡喃醇(chromanols)如维生素E、β-激动剂如异丙肾上腺素或环腺苷单磷酸酯(cAMP)、抗炎药如皮质甾类(例如氢化可的松或其乙酸酯、或地塞米松)、以及角质促成剂如煤焦油或地蒽酚。这些药物的有效量，例如维生素A约为组合物重量的0.003-0.3％，维生素E约为0.1-10％，异丙肾上腺素约为0.1-2％，cAMP约为0.1-1％，氢化可的松约为0.25-5％，煤焦油约为0.1-20％，而地蒽酚约为0.05-2％。
药物制剂可以是无菌的，而且如果需要的话，可与辅助试剂混合，所述辅助试剂例如是润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或一种或多种其它活性成分，例如结合雌激素或其等价物、抗雌激素、降钙素、二膦酸酯、钙添加剂、钴胺素、百日咳毒素、硼、抗肿瘤剂和抗高钙血症剂。
因为本发明的一个方面涉及用活性成分的组合来抑制恶性细胞或肿瘤细胞的增殖，所述活性成分的组合可单独给药，所以本发明还涉及将单个药物组合物组合为药盒的形式。该药盒包括两个或者更多个单独的药物组合物：式(I)的化合物以及一种或多种其他以下所述的药物。药盒适当地包含用于容纳单个组合物的容器，如分开的瓶子或者分开的箔包。通常情况下，药盒包含给药各单个组分的说明。如果以不同的剂型(如口服和非胃肠道)给药单个组分，以不同的剂量间隔给药单个组分，或者药师希望滴定组合中的单个组分，则药盒是特别有利的。
用根据本发明的活性维生素D化合物治疗癌症或肿瘤时，化合物可阶段性地给药，其剂量通常为约10-200μg，例如10-100μg，每周给药1次至每12周给药1次，通常是通过口服或者非胃肠道途径给药，但也可以使用在此描述的其他给药途径。通常情况下，本发明的化合物以在药物学上可接受的载体中的单元剂型给药。
在局部使用治疗皮肤疾病(如牛皮癣)时，本发明化合物在局部用组合物中的剂量通常为约0.01-50μg每克组合物。在治疗皮肤癌时，维生素D化合物在局部使用的组合物中的剂量通常约为0.01-100μg每克组合物。
根据良好的医疗实践以及个体患者的临床情况，本领域技术人员可容易地对有效剂量和共同给药方案(如以下所述)进行优化。无论何种给药方式，应认识到，在具体情况下活性化合物的实际优选用量可根据所用具体化合物的功效、配制的具体组分、给药形式以及所治疗的具体部位和生物而变化。例如，对于具体患者的具体剂量取决于患者年龄、性别、体重、健康状况、饮食、给药的时间和方式、排泄速率、复合用药、以及所治疗疾病的严重性。用于某一宿主的剂量可根据常规方法来确定，例如通过合适的常规药理学方法比较所用化合物与已知药剂的不同活性。本领域的医生可容易地确定对抗病症的发展或者使病症发展停止所需的有效量的药物。产生效力但无毒性的药物浓度最佳精确量需要基于药物达到目标部位的动力学的方案。这涉及以下因素：药物的分布、平衡、以及消除。活性成分在本发明组合物中的剂量是可变的；但是活性成分的量必须能够得到有效的剂量。活性成分给药于需要治疗的患者(动物和人)的剂量将产生最佳的药物效力。
另外，共同给药活性维生素D化合物和抗癌剂或抗肿瘤剂的方法也包括在本发明的范围中。根据本发明，间歇性给药活性维生素D以及细胞毒性剂如其他化疗药物或抗肿瘤剂可实现抗过度增殖的治疗作用。许多抗肿瘤剂或细胞毒性剂必须通过非胃肠道给药途径来转运，并由此可在常规基础上建立可注射的活性维生素D和抗肿瘤剂的给药法法方案。共同给药活性维生素D和抗肿瘤剂可相互之间前后或者同时进行。但是，据信先给药活性维生素D、然后阶段性给药细胞毒性剂或抗肿瘤剂是有利的。例如，高剂量的活性维生素D上调受体，并引发和促进细胞分化。与通常单独给药细胞毒性剂相比，此等上调和引发作用潜在允许更低量的细胞毒性或抗肿瘤剂。
在此所用术语“共同给药”是指其中两种或者更多种药物给药于患者或者宿主的任何给药途径。共同给药多种药物是指联合疗法或联合治疗。这些药物可在相同的制剂或者单独不同的制剂中。在用一种以上的活性药物进行联合治疗时，如果活性药物是在单独不同的制剂中，则活性药物可同时给药，或者它们可分别在不同的时间给药。这些药物可同时或者顺序地给药，只要它们的给药方式能够使药物在体内达到有效的浓度。药物可按照不同的途径进行给药，例如一种药物通过静脉给药，而第二种药物通过肌肉内、静脉内或者口服途径给药。这些药物也可以混合物的形式给药，例如在同一个片剂中。
在顺序地共同给药时，一种药物可直接在给药另一种或多种药物后进行给药，或者这些药物可阶段性地给药，例如一种药物在一个时间给药，而另一种药物在以后的时间给药，例如在一周之内。合适的共同给药的方案例如是，在给药细胞毒性剂或抗肿瘤剂之前0.5-7天给药活性维生素D化合物。
所述细胞毒性剂或抗肿瘤剂包括：抗代谢药(有丝分裂抑制剂)、抗微管剂、烷基化剂、铂药物、蒽环霉素、拓扑异构酶抑制剂、抗生素、以及其他药物如激素和拮抗剂。抗代谢药包括嘧啶和嘌呤类似物和抑制剂，如5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁、克拉屈滨和氟达拉滨，以及叶酸类似物，如氨甲蝶呤。抗微管剂包括长春新碱、长春碱、紫杉烷类药物如紫杉醇、多西他塞。烷基化剂包括氮芥类，如氮芥、环膦酰胺、异环膦酰胺、美法仑、苯丁酸氮芥，磺酸烷基酯，如白消安，硝基脲类，如卡莫司汀、洛莫司汀和链佐星，以及其他药物如六甲蜜胺、塞替派、达卡巴嗪和替莫唑胺。铂药物包括顺铂、卡铂、奥沙利铂、JM-216和CI-973。蒽环霉素包括多柔比星和柔红霉素。拓扑异构酶抑制剂包括依托泊苷、替尼泊苷、喜树碱类药物如托泊替康和伊立替康。抗生素包括丝裂霉素、andriamycin、放线菌素D、道诺霉素、伊达比星和博来霉素。其他的抗肿瘤剂包括激素，如肾上腺皮质类固醇(如泼尼松)、孕酮(如己酸羟基孕酮、醋酸甲羟孕酮、醋酸甲地孕酮)、雌激素(如己烯雌酚、乙炔雌二醇)、抗雌激素(如他莫昔芬、阿那曲唑)、雄激素(如丙酸睾酮、氟甲睾酮)、抗雄激素(如氟他胺)、以及促性激素释放激素类似物(如亮丙立德)。可用于肿瘤疾病中的其他药物是生物应答改进剂(如干扰素-αinterleuben-2)、蒽二酮类(anthracenediones)(如mitoanthrone)、取代脲(如羟基脲)、甲基肼衍生物(如丙卡巴肼)、肾上腺皮质抑制剂(如米托坦、氨鲁米特)、酪氨酸激酶抑制剂(如伊马替尼)、酶(如L-天冬酰胺)以及磷酸雌莫司汀和泼尼莫司汀。
复合使用活性维生素D化合物和各种抗癌剂，可期望对癌或肿瘤细胞产生显著增强的细胞毒性或抗肿瘤作用，并由此增加治疗效果。具体而言，与单独使用各抗癌剂的治疗方案相比，使用低浓度的抗癌药物的上述组合即可明显增加生长抑制作用，而且与单独或大剂量地使用抗癌剂相比，可显著降低与这些抗癌药物有关的副作用。这些共同给药的抗癌剂的可能剂量范围是0.1-20mg/kg/天或类似的剂量。
共同给药有效剂量的活性维生素D化合物和其它已知可缓解骨疾病的激素或药物如雌激素，也包括在本发明的范围内。例如，前列腺癌经常转移至骨上，导致骨丢失和相关的疼痛。此等骨治疗剂可包括结合雌激素或其等价物、降钙素、二膦酸酯、钙添加剂、钴胺素、百日咳毒素和硼。这些共同给药的治疗剂的可能剂量范围见表1。
表1：与式(I)之1α-羟基维生素D共同给药的各种骨治疗剂的可能口服剂量范围
药剂     剂量范围
    宽的     优选的    最优选的
结合雌激素或等价物(mg/天)     0.3-5.0     0.4-2.4     0.6-1.2
氟化钠(mg/天)     5-150     30-75     40-60
降钙素(IU/天)     5-800     25-500     50-200
二膦酸酯(mg/天)     0.5-20     1-15     5-10
钙添加剂(mg/天)     250-2500     500-1500     750-1000
钴胺素(μg/天)     5-200     20-100     30-50
百日咳毒素(mg/天)     0.1-2000     10-1500     100-1000
硼(mg/天)     0.10-3000     1-250     2-100
如TamoxifenTM的抗雌激素物质也是已知的骨治疗剂，并且可适当地与本发明的低钙血性维生素D化合物复合使用。
还应注意的是，某些骨治疗剂和细胞毒性剂由于它们的性质也是有价值的，并因此可根据本发明阶段性地共同给药，以进一步降低高钙血症的风险。此等药物包括二膦酸酯如帕米膦酸，以及细胞毒性剂如丝裂霉素。抗高钙血症剂还可包括皮质类固醇。
这些治疗剂(其中一些以上已经提及)与活性维生素D化合物的组合可产生额外的、补充的、而且经常是协同的性质，以增强这些不同治疗剂的期望性质。在此等联合疗法中，活性维生素D化合物可与其他治疗剂(例如同时、共同组合、顺序、或者在同一个制剂中)给药，使得它们的治疗效力叠加。
以下将根据实施例进一步阐明本发明的实施方案，这些实施例不应被理解为是对本发明范围的限制，其仅是用于说明本发明。
                   VDR结合分析
实施例1：1α，24-二羟基维生素D2[1α，24-(OH)2D2]
用Skowronski等人的方法(136 Endocrinology(1995)20-26，该文献的内容在此并入作为参考)证实维生素D化合物在前列腺细胞中与VDR的结合。将前列腺衍生的细胞系培养至接近融合，然后洗涤并刮集。离心洗涤细胞，然后将细胞沉淀物重新悬浮在经缓冲的盐溶液中，该溶液包含蛋白酶抑制剂。用超声破碎细胞，并同时在冰上冷却。在4℃、207000×g下离心经破碎的细胞35分钟，分析由此得到的上清液以检测结合情况。200μl可溶性提取物(1-2mg蛋白/ml上清液)与1nM的3H-1α，25-(OH)2D3培养，并在4℃下于16-20小时中增加1α，24-(OH)2D2的浓度(0.01-100nM)。用羟基磷灰石通过标准方法分离结合及游离的激素。从测定的总结合中减去在250倍过量的非放射性1α，25-(OH)2D3存在时得到的非特异性结合，由此计算特异性结合。结果表明，1α，24-(OH)2D2对前列腺VDR具有强的亲和性，这说明1α，24-(OH)2D2对前列腺细胞具有强的生物活性。
实施例2：1α，24-二羟基维生素D4[1α，24-(OH)2D4]
使用活性维生素D类似物1α，24-(OH)2D4重复实施例1的方法，并测定特异性结合。结果表明，1α，24-(OH)2D4对前列腺VDR具有强的亲和性，这说明1α，24-(OH)2D4对前列腺细胞具有强的生物活性。
实施例3：1α，25-二羟基维生素D4[1α，25-(OH)2D4]
使用活性维生素D类似物1α，25-(OH)2D4重复实施例1的方法，并测定特异性结合。结果表明，1α，25-(OH)2D4对前列腺VDR具有强的亲和性，这说明1α，25-(OH)2D4对前列腺细胞具有强的生物活性。
                      基因表达
实施例4：1α，24-二羟基维生素D4[1α，24-(OH)2D4]
使用质粒p(CT4)4TKGH(其是维生素D受体(VDR)表达质粒)和pSG5-hVDR1/3(其是包含生长激素(GH)基因的质粒)，在维生素D应答元素(VDRE)的对照下进行实验，以发现1α，24-(OH)2D4与1α，25-(OH)2D3相比诱导维生素D依赖性生长激素的能力，该激素的作用是作为报道基因。用上述两种质粒转染在培养基中的细胞。在维生素D应答元素(VDRE)的对照下，一种质粒包含表达生长激素(GH)的基因，另一种质粒包含表达维生素D受体(VDR)的结构基因。这些经转染的培养基与1α，24-(OH)2D4或1α，25-(OH)2D3一起培养，然后测量生长激素的产生。下表2示出了该实验的结果。
表2：维生素D化合物对生长激素的诱导
    化合物    使用浓度(M)    生长激素的诱导作用(ng/ml)
    1α，25-(OH)2D3    1×10-10    39
    1α，25-(OH)2D3    5×10-10    248
    1α，24-(OH)2D4    5×10-10    165
    1α，24-(OH)2D4    1×10-9    625
    1α，24-(OH)2D4    5×10-9    1098
这些数据表明，1α，24-(OH)2D4刺激维生素D依赖性的生长激素的能力接近等于1α，25-(OH)2D3。该结果是非常令人惊奇的，而且是所有现有技术都没有公开的。
实施例5：1α，24(S)-二羟基维生素D2和1α，24(R)-二羟基维生素D2[1α，24(S)-(OH)2D2和1α，24(R)-(OH)2D2]
进行实施例4所述的基因表达研究，以比较化学合成的1α，24(S)-(OH)2D2和1α，24(R)-(OH)2D2与1α，25-(OH)2D3和25-OH-D3的体外生物活性。使用维生素D依赖性的转录活化模型系统，其中将质粒pSG5-hVDR1/3和p(CT4)4TKGH共同转染在绿猴肾COS-1细胞中。
经转染的细胞与维生素D代谢物一起培养，然后测定生长激素的产生。如表3所示，在该系统中，1α，24(S)-(OH)2D2及其差向异构体——1α，24(R)-(OH)2D2都具有比25-OH-D3明显更高的活性，而1α，24(R)-(OH)2D2的活性几乎与1α，25-(OH)2D3的相同。
表3：在经转染的COS-1细胞中维生素D诱导的生长激素产生
    诱导剂     摩尔浓度     维生素D诱导的生长激素产生
    总GH产生*(ng/ml)    净维生素D诱导的GH产生(ng/ml)
    乙醇     44    0
    25-OH-D3     1×10-71×10-61×10-5     2451100775    2011056731
    1α，25-(OH)2D3     1×10-101×10-91×10-8     749251475    308811441
    1α，24(S)-(OH)2D2     1×10-101×10-91×10-8     42513501182    38113061138
    1α，24(R)-(OH)2D2     1×10-91×10-81×10-7     8011001300    3610561256
*两次测量的平均值
                   对细胞增殖的抑制作用
实施例6：1α，24-二羟基维生素D2[1α，24-(OH)2D2]
使用Skowronski等人的方法(132 Endocrinology(1993)1952-1960，以及136 Endocrinology(1995)20-26，这两个文献的内容在此并入作为参考)证实对细胞增殖的抑制作用。将得自于人前列腺之腺癌的细胞系——LnCaP和PC-3接种在六孔组织培养板上，它们的密度为约50000个细胞/板。在连接细胞并稳定后，约为2-3天，用包含载体或浓度为10-11-10-7M的活性维生素D类似物——1α，24-(OH)2D2的培养基补充前述培养基。包含测试类似物或载体的培养基每3天更换一次。6-7天后，除去培养基，并冲洗细胞，用冷却的5％三氯乙酸沉淀，然后用冷乙醇洗涤。将细胞溶解在0.2N氢氧化钠中，然后通过标准方法测定DNA的量。结果表明，根据本发明用1α，24-(OH)2D2培养的培养基与对照培养基相比具有显著更少的细胞。
实施例7：1α，24-二羟基维生素D4[1α，24-(OH)2D4]
使用活性维生素D类似物1α，24-(OH)2D4重复实施例8的方法，并测定细胞数量。用1α，24-(OH)2D4培养的培养基与对照培养基相比具有显著更少的细胞。
实施例8：1α，25-二羟基维生素D4[1α，25-(OH)2D4]
使用活性维生素D类似物1α，25-(OH)2D4重复实施例8的方法，并测定细胞数量。用1α，25-(OH)2D4培养的培养基与对照培养基相比具有显著更少的细胞。
                  对细胞分化的刺激作用
实施例9：1α，24-二羟基维生素D2[1α，24-(OH)2D2]
使用Skowronski等人的方法(132 Endocrinology(1993)1952-1960，以及136 Endocrinology(1995)20-26，这两个文献的内容在此并入作为参考)，将得自于人前列腺之转移腺癌的细胞系——LnCaP的细胞接种在六孔组织培养板上，其密度为约50000个细胞/板，而且已知该细胞可表达PSA。在连接细胞并稳定后，约为2-3天，用包含载体或浓度为10-11-10-7M的活性维生素D类似物——1α，24-(OH)2D2的培养基补充前述培养基。6-7天后，除去培养基，并在-20℃下储存，用于前列腺特异性抗原(PSA)的分析。
冲洗平行培养基中的细胞，然后通过标准方法测定DNA的量。用标准的已知方法测定PSA。以PSA量/细胞计，用1α，24-(OH)2D2培养的培养基与对照培养基相比具有显著更多的PSA。
实施例10：1α，24-二羟基维生素D4[1α，24-(OH)2D4]
使用活性维生素D类似物1α，24-(OH)2D4重复实施例12的方法，并测定PSA。以PSA量/细胞计，用1α，24-(OH)2D4培养的培养基与对照培养基相比具有显著更多的PSA。
实施例11：1α，25-二羟基维生素D4[1α，25-(OH)2D4]
使用活性维生素D类似物1α，25-(OH)2D4重复实施例12的方法，并测定PSA。以PSA量/细胞计，用1α，25-(OH)2D4培养的培养基与对照培养基相比具有显著更多的PSA。
                            临床研究
实施例12：癌症的总治疗方法
罹患已知的维生素D受体阳性肿瘤(例如前列腺、乳腺、肺、结肠或胰腺的腺癌，或者膀胱的过渡性细胞癌，或者黑素瘤)的患者参与根据本发明之活性维生素D化合物的开标研究。在治疗前，患者摄入低钙饮食，以有助于使肠吸收最小化，并且允许更高剂量的活性维生素D。该低钙饮食可在治疗期间持续下去，并且可在最后给药1α，24(S)-二羟基维生素D2后持续1周。所述饮食理想的情况是将每日钙摄入量被限制在约400-500mg。患者也可停止使用任何维生素D添加剂或者维生素D替代治疗。每位患者还被要求比通常饮水多饮入4-6杯的水，以确保足够的口腔水合作用。
每位受试者在规定的间隔检测以下指标：(1)血钙过多、血磷过多、尿钙过多、尿磷过多以及其他毒性；(2)转移性疾病发展变化的证据；以及(3)与处方测试药物剂量的顺应性。
使用非每日给药的阶段性给药方案，例如每次给药约10μg或20μg-约100μg或200μg，每周给药1次或者每12周给药1次。给药途径可为口服、静脉直至区域性转运(例如动脉输注、通过门静脉)。口服给药是最容易的途径，但对于高剂量而言，静脉给药是有利的，这是因为例如可避免由于刺激肠道钙吸收而导致高钙血症。区域性转运可允许高的给药剂量，并且通常可避免产生血钙过多。但在根据本发明的化合物时，所述化合物本身产生血钙过多的风险较低。
在18个月的治疗期后，用于评估转移性疾病发展的CAT扫描、X射线以及骨扫描显示在高剂量阶段性给药方案下疾病保持稳定或者在许多患者中有部分或完全减轻。
实施例13：用1α，24-二羟基维生素D2[1α，24-(OH)2D2]治疗前列腺癌
患有晚期非雄激素依赖性前列腺癌的患者参加1α，24-(OH)2D2的开标研究。合格的患者至少为40岁，有前列腺之腺癌的组织学证据，而且患有以前对激素治疗有反应的进行性疾病。在允许参加研究后，患者开始持续26周口服1α，24-(OH)2D2的治疗过程，但中止使用以前的钙添加剂、维生素D添加剂、以及维生素D激素替代治疗。在治疗过程中，在规定的时间间隔处检测患者以下项目：(1)血钙过多、血磷过多、尿钙过多、尿磷过多以及其他毒性；(2)转移性疾病发展变化的证据；以及(3)与处方测试药物剂量的顺应性。
分两个阶段进行该研究。在第一阶段中，对一系列组的患者给药逐渐增高剂量的1α，24-(OH)2D2，由此测定其静脉给药的最大耐受剂量。第一组患者用25.0μg的1α，24-(OH)2D2进行治疗。随后的组用50.0、75.0和100.0μg/天的剂量治疗，都是每周给药1次。在研究阶段不间断地连续给药，除非血清钙超过11.6mg/dl或者观察到3或4级的其它毒性，在这些情况下，暂时停止给药，直至没有所观察到的毒性作用，并在浓度已下降10.0μg时重新开始。
该研究第一阶段的结果表明，可良好地耐受20.0μg/天以上的阶段性剂量的1α，24-(OH)2D2，但几乎没有高钙血症的临床症状，该水平高于1α，25-(OH)2D3的10-40倍。从参加患者身上定时收集的血样分析揭示，1α，24-(OH)2D2的循环浓度与给药剂量成比例地增加，在最高剂量时升高至100pg/ml以上的最大浓度，而且1α，25-(OH)2D3的循环浓度被抑制，通常至检测不到的水平。血清和尿钙剂量依赖性地升高。对于用最大耐受剂量的1α，24-(OH)2D2治疗的患者，至少在6个月的时间中称与转移性疾病有关的骨疼痛显著减少。
在第二阶段中，用每次给药20μg和100μg的1α，24-(OH)2D2治疗患者24个月，每周给药1次。治疗1和2年后，用于评估转移性疾病进展的CAT扫描、X-射线和骨扫描都表明，许多患者在较低剂量时疾病稳定或者部分减轻，而且在更高剂量时疾病稳定并有部分或完全的减轻。
实施例14：用1α-羟基维生素D2[1α-OH-D2]治疗前列腺癌
用活性维生素D化合物——1α-OH-D2重复实施例13的研究。阶段一研究的结果表明，用20μg的1α-OH-D2每周1次治疗至少6个月的患者中与转移性疾病有关的骨疼痛显著降低。阶段二研究的结果表明，2年后，用于评估转移性疾病进展的CAT扫描、X-射线和骨扫描都表明，许多患者中疾病稳定并有部分或完全的减轻。
实施例15：治疗黑素瘤
使用实施例13的方法治疗例如颚部罹患转移性恶性黑素瘤的患者。在18个月的治疗期后，转移性疾病的发展表明该疾病稳定或部分减轻。
实施例16：治疗成视网膜细胞瘤
使用实施例13的方法治疗罹患转移性成视网膜细胞瘤的患者。在18个月的治疗期后，转移性疾病的发展表明该疾病稳定或者部分减轻。
实施例17：治疗肝癌
使用实施例13的方法治疗罹患转移性肝细胞瘤的患者。例如通过动脉输注对本发明的化合物进行区域转运。在18个月的治疗期后，转移性疾病的发展表明该疾病稳定或者部分减轻。
实施例18：通过阶段性共同给药活性维生素D和抗肿瘤剂治疗癌症
罹患恶性肿瘤的患者参与1α，24-(OH)2D2和紫杉醇的治疗方案。活性维生素D和紫杉醇都是通过静脉给药。紫杉醇通过3小时的输注给药，每3周1次，而活性维生素D每3周共同给药1次，共进行26周。紫杉醇的剂量为80mg/m2，而1α，24-(OH)2D2是50μg/给药。
评估完成该治疗方案的患者。在许多患者中都没有观察到毒性。肿瘤的发展表明疾病稳定或者部分或完全的减轻。
实施例19：通过阶段性共同给药活性维生素D、抗肿瘤剂和抗高钙血症剂治疗癌症
使用实施例8的方法肿瘤罹患恶性肿瘤的患者。治疗方案包括抗高钙血症剂以及活性维生素D和抗肿瘤剂。治疗方案包括1α-OHD2、1α，24-(OH)2D2或1α，25-(OH)2D3，紫杉醇和帕米膦酸。所有活性药物都是每3周共同给药1次，共进行26周。
评估完成该治疗方案的患者，而且表明血清钙浓度不超过11.6mg/dL，没有表现出高钙血症的临床症状，如脱水和恶病质。这些结果证实帕米膦酸显著降低了抗肿瘤治疗方案中的高钙血症风险。
虽然已具体地描述了本发明，但本领域技术人员应认识到，还可在本发明的范围内进行各种改进，其包括改变、添加和省略。因此，这些改进也应在本发明的范围之内，而且本发明的范围仅应局限在所附权利要求书的法律解释范围内。

Claims (41)

1、一种用于抑制恶性或肿瘤细胞的过度增殖的方法，其包括阶段性地使用抗增殖有效量的活性维生素D化合物治疗所述细胞，所述维生素D化合物是在C24位处具有烃基团的低钙血性维生素D化合物，降低了高钙血症的风险，而且所述细胞表达维生素D受体。
2、如权利要求1所述的方法，其中所述活性维生素D化合物是低钙血性维生素D化合物。
3、如权利要求1所述的方法，其中所述细胞与以下癌症有关：乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、肺癌、颈和头部的癌症、胰腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、子宫颈癌、睾丸癌、卵巢癌、鳞状细胞癌、髓性和淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、髓性甲状腺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、成视网膜细胞瘤、或者软组织和骨的肉瘤。
4、如权利要求2所述的方法，其中所述低钙血性维生素D是以下通式(I)的化合物：
其中：A1和A2分别是氢或在C-22和C-23之间形成双键的碳-碳键；R1和R2可相同或不同并且是氢、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基、低级环烷基，其条件是R1和R2不能都是烯基，或者与它们所连接的碳一起形成C3-C8环碳环；R3是低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基；X1是氢或羟基，或者当R3是烯基时，与R3-起构成一个键；X2是氢或羟基，或者与R1或R2构成双键；X3是氢或羟基，其条件是X1、X2或X3中至少一个是羟基；而且如果与Y连接的键是双键，则Y是亚甲基，或者如果与Y连接的键是单键，则是甲基或氢。
5、如权利要求2所述的方法，其中所述低钙血性维生素D是以下通式(II)表示的化合物：
Figure A028237490003C1
其中：A1和A2分别是氢或在C-22和C-23之间形成双键的碳-碳键；
R1和R2可相同或不同并且是氢、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基、低级环烷基，其条件是R1和R2不能都是烯基，或者与它们所连接的碳一起形成C3-C8环碳环；R3是低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基；X1是氢或羟基，或者当R3是烯基时，与R3一起构成一个键；X2是氢或羟基，或者与R1或R2构成双键；而且如果与Y连接的键是双键，则Y是亚甲基，或者如果与Y连接的键是单键，则是甲基或氢。
6、如权利要求2所述的方法，其中所述低钙血性维生素D是以下通式(III)表示的化合物：
其中：A1和A2分别是氢或在C-22和C-23之间形成双键的碳-碳键；R1和R2可相同或不同并且是氢、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基、低级环烷基，其条件是R1和R2不能都是烯基，或与它们所连接的碳一起形成C3-C8环碳环；R3是低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基；X1是氢或羟基，或者当R3是烯基时，与R3一起构成一个键；而X2是氢或羟基，或者与R1或R2构成双键。
7、如权利要求2所述的方法，其中所述活性维生素D是1α-羟基维生素D2或1α，24-二羟基维生素D2。
8、如权利要求2所述的方法，其中所述活性维生素D是1α-羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D2、1α，24，25-三羟基维生素D2、1α，25-二羟基维生素D4、1α，24，25-三羟基维生素D4、24-羟基维生素D2或24-羟基维生素D4。
9、如权利要求2所述的方法，其中活性维生素D化合物的量是阶段性地给药于人癌症患者，而且该量有效地抑制肿瘤细胞的过度增殖，并降低高钙血症的风险。
10、如权利要求9所述的方法，其中活性维生素D的量是在约10-200μg之间的高剂量。
11、如权利要求9所述的方法，其中维生素D化合物的量是与药物学上可接受的载体组合在一起通过非胃肠道或口服途径给药。
12、如权利要求11所述的方法，其中活性维生素D化合物的量是通过非胃肠道途径给药。
13、如权利要求12所述的方法，其中活性维生素D化合物的量是通过静脉给药。
14、如权利要求9所述的方法，其中给药量为每次给药约10-200μg，每周给药1次至每12周给药1次。
15、如权利要求1所述的方法，其中活性维生素D缺少C-24位处的烃基。
16、如权利要求15所述的方法，其中活性维生素D是1α，25-二羟基维生素D3或1α-羟基维生素D3。
17、如权利要求16所述的方法，其中维生素D化合物的量是与药物学上可接受的载体组合在一起通过非胃肠道或口服途径给药。
18、如权利要求17所述的方法，其中活性维生素D化合物的量是通过非胃肠道途径给药。
19、如权利要求18所述的方法，其中活性维生素D化合物的量是通过静脉给药。
20、如权利要求16所述的方法，其中给药量为每次给药约10-200μg，每周给药1次至每12周给药1次。
21、一种用于抑制恶性或者肿瘤细胞的过度增殖活性的方法，其包括通过共同给药抗过度增殖有效量的活性维生素D化合物和有效量的一种药物治疗所述细胞，所述药物是抗肿瘤剂、骨治疗剂、抗高钙血症剂或它们的组合，所述细胞表达维生素D受体，抗增殖有效量的活性维生素D化合物是阶段性地进行给药，为每周1次至每12周1次。
22、如权利要求21所述的方法，其中活性维生素D化合物的量以及所述药物的量是阶段性地共同给药于人癌症患者，活性维生素D的量有效地抑制肿瘤细胞的过度增殖。
23、如权利要求22所述的方法，其中所述药物是抗肿瘤剂。
24、如权利要求23所述的方法，其中所述抗肿瘤剂是阶段性地给药，而且活性维生素D则与该抗肿瘤剂共同给药。
25、如权利要求23所述的方法，其中所述抗肿瘤剂是抗代谢药、抗微管剂、烷基化剂、铂药物、蒽环霉素、拓扑异构酶抑制剂、抗生素、任意其他的抗肿瘤剂或它们的组合。
26、如权利要求22所述的方法，其中所述药物是抗高钙血症剂。
27、如权利要求26所述的方法，其中所述抗高钙血症剂是二膦酸酯。
28、如权利要求22所述的方法，其中活性维生素D化合物、抗肿瘤剂和抗高钙血症剂是共同给药。
29、一种用于抑制过度增殖性疾病中细胞的过度增殖的方法，其包括使用抗过度增殖有效量的活性维生素D化合物治疗所述细胞，所述细胞表达维生素D受体，所述抗增殖量的活性维生素D化合物是阶段性地进行给药，为每周1次至每12周1次。
30、如权利要求29所述的方法，其中活性维生素D化合物的量是阶段性地给药于罹患过度增殖性疾病的患者，而且该量有效地抑制细胞的过度增殖。
31、如权利要求30所述的方法，其中所述量是在约10-200μg之间的高剂量。
32、如权利要求30所述的方法，其中所述过度增殖性疾病是牛皮癣。
33、一种药物疗法，其包括阶段性共同给药活性维生素D化合物和抗肿瘤剂。
34、一种药物组合，其包括：
(a)阶段性给药的活性维生素D化合物，
(b)与所述活性维生素D化合物共同给药的抗肿瘤剂。
35、一种药盒，其包括：
(a)活性维生素D化合物，
(b)一种选自于抗肿瘤剂、骨治疗剂、以及抗高钙血症剂或其组合的药物，和
(c)有效实施如权利要求22所述的方法的说明。
36、如权利要求35所述的药盒，其中所述药物是抗肿瘤剂。
37、如权利要求36所述的药盒，其中所述维生素D化合物和抗肿瘤剂成型为非胃肠道给药的剂型。
38、如权利要求36所述的药盒，其中所述维生素D化合物和抗肿瘤剂物理是单独制造，并用于顺序共同给药。
39、如权利要求35所述的药盒，其基本组成为：
(a)活性维生素D化合物，
(b)抗肿瘤剂，和
(c)有效实施如权利要求22所述的方法的说明。
40、如权利要求35所述的药盒，其基本组成为：
(a)活性维生素D化合物，
(b)抗肿瘤剂，
(c)抗高钙血症剂，和
(d)有效实施如权利要求22所述的方法的说明。
41、如权利要求35所述的药盒，其中所述活性维生素D化合物的存在剂量为约10-200μg之间。
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