CN1520301A - 使用活性维生素d类似物治疗与恶性肿瘤有关的血钙过多的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及使用活性维生素D类似物治疗与恶性肿瘤有关的血钙过多的方法。该方法包括使用有效量的低钙血性维生素D化合物以缓解血钙过多并降低甲状旁腺激素相关蛋白的血清浓度。

Description

使用活性维生素D类似物治疗与恶性肿瘤有关的血钙过多的方法
相关申请的交叉参考
本申请是于1998年2月23日递交的第09/596,149号美国专利申请的部分继续，后者则是于1996年12月30日递交的第08/781,910号美国专利申请的分案，该美国专利申请现已是第5,763,429号美国专利。这些文献的内容在此并入作为参考。
有关联邦政府资助的研究或开发的声明
不适用
技术领域
本发明概括地涉及一种用于治疗与恶性肿瘤有关的血钙过多(MAH)的方法，更具体地是涉及使用维生素D的活性形式降低与抑制过度增殖性疾病有关的血钙过多。
背景技术
在过去二十间进行的深入研究已经确认了维生素D除其在骨和矿物质代谢中的传统作用外的重要生物作用。1α，25-二羟基维生素D3(维生素D的激素活性形式)的特异性核受体，存在于并不参与钙体内平衡的各种器官的细胞中。例如，在人前列腺癌细胞系--LNCaP中已证实了特异性的、生物活性的维生素D受体(Miller等人，52 Cancer Res.(1992)515-520)；在许多其他肿瘤如乳腺癌和结肠癌的细胞中也存在维生素D受体。
已有报道称，某些维生素D化合物和类似物是恶性细胞增殖的强效抑制剂，而且是细胞分化的诱导剂/刺激剂。例如，Suda等人的美国专利4,391,802公开了1α-羟基维生素D化合物，特别是1α，25-二羟基维生素D3以及1α-羟基维生素D3，由于可以诱发恶性细胞(特别是白血病细胞)分化为非恶性的巨噬细胞(单细胞)，具有强效的抗白血病活性，而且可用于治疗白血病。1α，25-二羟基维生素D3以及其他维生素D3类似物的抗增殖及分化作用已在癌细胞系中予以报道。最近，已报道了在维生素D受体基因多形性与癌症风险之间的关系，提示出维生素D受体有可能在癌症的发展以及癌症的治疗中扮演重要的角色。
这些以前的研究仅集中于维生素D3化合物。虽然这些化合物在培养基中有可能的确能够非常有效地促进恶性细胞的分化，但是由于它们同样是非常有效的影响钙代谢的药物，这些化合物作为抗癌剂在分化治疗中的实际应用受到严重的限制。在例如有效作为抗白血病药物所需要的体内浓度下，这些相同的化合物由于固有的钙血症活性可诱发血钙浓度显著升高，并达到潜在危险的水平。也就是说，由于血钙过多的风险，阻止了1α，25-二羟基维生素D3以及其他维生素D3类似物作为抗癌剂在临床上的使用，或者该应用受到了严重的限制。
血钙过多通常与恶性肿瘤有关(MAH)，而且经常是死亡的主要因素，并使恶性肿瘤的临床治疗更加复杂化。甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)与甲状旁腺激素紧密相关，而且可结合与PTH相同的受体以及其他受体。PTHrP是所述血钙过多的主要诱因物质之一，而且可由恶性细胞过度产生。已发现1，25-二羟基维生素D3可抑制PTHrP基因在细胞中的转录，但是1，25-二羟基维生素D3化合物本身可增加血清钙浓度。因此，仍需要具有更高特异性活性以及选择性的化合物，即、具有抗增殖作用和分化作用但是血钙症活性低的维生素D化合物。
发明内容
本发明提供一种用于治疗与恶性肿瘤有关的血钙过多(MAH)的方法，例如与过度增殖性细胞生长和/或异常细胞分化有关的血钙过多。该方法包括使用活性维生素D化合物治疗血钙过多并降低甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)的血清浓度。
本发明的上述以及其他优点是在其一个方面中实现的。在该方面中提供一种治疗由于人肿瘤或增生细胞的过度增殖活性导致的与恶性肿瘤有关的血钙过多的方法，其包括用有效量的低钙血性羟基维生素D化合物治疗所述细胞，该化合物在分子的侧链上于24位处具有取代的烃基。治疗步骤包括抑制所述细胞的增殖，以及诱发并增强该细胞中的分化作用。
根据本发明的羟基维生素D化合物是活性维生素D，而且可以用以下式(I)表示。合适的式(I)化合物是1α，24-二羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D2、1α-羟基维生素D2和1α-羟基维生素D4。
可根据本发明向需要治疗的患者给药的有效量或者治疗量的低钙血性羟基维生素D化合物在0.01-2.0μg/kg体重/天的范围内。
在本发明的另一个方面中，提供一种用于在罹患血钙过多症的患者中降低甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)之血清浓度的方法，其包括向所述患者给药有效量的低钙血性维生素D化合物以降低甲状旁腺激素相关蛋白(PTHrP)的血清浓度。
低钙血性维生素D化合物也可用于治疗乳腺、前列腺和结肠癌以及其他肿瘤如胰腺癌、子宫内膜癌、睾丸癌、肺部的小细胞及非小细胞癌(包括鳞状、腺癌和大细胞类型)、脑和颈部的鳞状细胞、膀胱、卵巢和子宫颈癌、髓性和淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、肝肿瘤、髓性甲状腺癌、多发性骨髓瘤、成视网膜细胞瘤、以及软组织和骨的肉瘤，即表达维生素D受体的肿瘤。
根据本发明，当向罹患MAH的患者给药有效量的低钙血性维生素D化合物时，可观察到显著降低的血钙过多，其作用明显高于按照已知制剂给药的相同量的活化维生素D3(如1α-OH D3、1α，25-(OH)2D3)。因此，根据本发明的化合物相对于活性形式的维生素D3类似物具有更高的治疗指数。
因此，本发明的另一个方面是治疗与恶性肿瘤有关的血钙过多的方法，其包括向罹患所述病症的患者给药有效量的活性维生素D化合物，该化合物通过体内代谢具有或者可以达到基本上与1α，25-二羟基维生素D3相同的维生素D受体(VDR)结合亲和性，而且其血钙过多的风险大大低于1α，25-二羟基维生素D3，以使血清钙浓度正常化或者降低该浓度。
为根据本发明治疗与恶性肿瘤有关的血钙过多以及其他恶性病症，所述活性维生素D适合于在药物组合物中单独作为活性成分进行给药，或者与其他抗癌剂共同给药。
另外，在本发明的范围内还包括给药低钙血性维生素D化合物以及细胞毒性或抗癌剂。该细胞毒性或抗癌剂适当地包括抗代谢药(如5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、氟达拉滨)、抗微管剂(antimicrotubule agent)(例如长春新碱、长春碱、紫杉烷类药物如紫杉醇、多西他塞)、烷基化剂(如环膦酰胺、美法仑、二氯乙基硝基脲、羟基脲)、铂药物(如顺铂、卡铂、奥沙利铂、JM-216、CI-973)、蒽环霉素(多柔比星、柔红霉素)、antibiolitics(例如丝裂霉素、伊达比星、多柔比星、柔红霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、喜树碱)或者任何其他的抗肿瘤剂(磷酸雌莫司汀、泼尼莫司汀)。
复合使用活性维生素D化合物和各种抗癌药物，可期望对癌细胞产生显著增强的细胞毒性作用，并由此增加治疗效果。具体而言，与单独使用各抗癌药物的治疗相比，使用更低浓度的抗癌药物的上述组合即可明显增加生长抑制作用，而且与单独或大剂量地使用抗癌药物相比，可显著降低与这些抗癌药物有关的副作用。这些共同给药的抗癌剂的可能剂量范围是0.1-20mg/kg/天。
共同给药有效剂量的低钙血性维生素D化合物以及其它已知可缓解骨疾病的激素或药物如雌激素，也包括在本发明的范围内。例如，前列腺癌经常转移至骨上，导致骨丢失和相关的疼痛。此等骨治疗剂可包括结合雌激素或其等价物、降钙素、二膦酸酯、钙添加剂、钴胺素、百日咳毒素和硼。
在另一个方面中，本发明提供药物组合物，其包括是活性低钙血性维生素D化合物的抗癌剂；选自于以下组中的药剂：(i)抗癌剂、(ii)骨治疗剂、和它们的组合；以及生理上可接受的载体。
在阅读以下优选实施方案的详细描述后可更容易理解本发明方法、组合物以及物理性质的其他优点和改进。
附图说明
没有
具体实施方式
本发明提供治疗与肿瘤和过度增殖性疾病有关的血钙过多(即、非生理性高并且有害的血钙浓度)的有效方法。具体而言，本发明涉及用于改善或者缓解与恶性和肿瘤疾病的过度增殖性细胞活性有关的血钙过多、并且诱导、增强或者促进患病细胞中的细胞分化的方法。本发明用活性低钙血性维生素D化合物为罹患过度增殖性疾病的患者提供了一种新的治疗方法。优选的是，活性维生素D类似物是羟基维生素D化合物，并且可以用以下式(I)表示。活性维生素D类似物在给药于患者时，其本身不会产生剂量限制性的血钙过多和尿钙过多，而且事实上降低了由恶性疾病导致的血钙过多。
根据本发明，当向罹患恶性疾病的患者给药有效量的低钙血性活性维生素D化合物时，减少了血钙过多，降低了PTHrP血清浓度，并抑制、降低或者稳定了异常细胞的增殖活性，而且诱导、促进或者增强了细胞分化。因此，本发明的低钙血性维生素D化合物相对于活性形式的维生素D3类似物具有更高的治疗指数。
已知的是，在活化前，即、产生生物应答前，维生素D3必须在C-1和C-25位被羟基化。活化其它形式的维生素D，如维生素D2和维生素D4，也似乎需要类似的代谢过程。因此，在此所用术语“活化维生素D”或“活性维生素D”是指已至少在分子的C-1、C-24或C-25位被羟基化而且该化合物本身或者作为前体药物(如1α-羟基维生素D2)时其代谢物结合维生素D受体(VDR)的维生素D化合物或类似物。仅在C-1位被羟基化的维生素D化合物在此称为“前体药物”。此等化合物在体内经历进一步的羟基化，而且它们的代谢物结合VDR。
术语“低钙血性维生素D化合物”是指具有低钙血活性的活性维生素D类似物，即、与1α，25-二羟基维生素D3相比具有低的血钙活性，其包括24-羟基维生素D化合物、25-羟基维生素化合物和1α-羟基维生素化合物。
同样，对于烷基、烯基、酰基或环烷基而言，在此所用术语“低级”是指具有1-4个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和的烃基。此等烃基的具体例子是：甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、异丁烯基、异丙烯基、甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基或环丙基。术语“芳香酰基”是指未被取代或经取代的苯甲酰基。
在此所用术语“烃基团”是指低级烷基、低级烯基、低级酰基或低级环烷基，即、直链或支链、饱和或不饱和的C1-C4烃基。
根据本发明的化合物是低钙血性的活性维生素D化合物，其条件是：该化合物在C-24位处具有烃基团，即、在C-24位处的低级烷基、烯基或酰基。另外，根据本发明的活性维生素D可具有不饱和的侧链，即、在C-22和C-23、C-25和C-26或者C-26和C-27之间适当地具有双键。
本发明的低钙血性羟基维生素D优选具有以下通式(I)：
Figure A0281287100161
其中：A1和A2分别是氢或在C-22和C-23之间形成双键的碳-碳键；R1和R2可相同或不同并且是氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基、低级环烷基，其条件是R1和R2不能都是烯基，或与它们所连接的碳一起形成C3-C8环碳环；R3是低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基；X1是氢或羟基；X2是氢或羟基，或者与R1或R2构成双键；X3是氢和羟基，其条件是X1、X2或X3中至少一个是羟基，而且如果与Y连接的键是双键，则Y是亚甲基，或者如果与Y连接的键是单键，则是甲基或氢。
式(I)的1α-羟基维生素D化合物可用通式(II)表示：
Figure A0281287100171
其中：A1和A2分别是氢或在C-22和C-23之间形成双键的碳-碳键；R1和R2可相同或不同并且是氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基、低级环烷基，其条件是R1和R2不能都是烯基，或与它们所连接的碳一起形成C3-C8环碳环；R3是低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基；X1是氢或羟基；X2是氢或羟基，或者与R1或R2构成双键；而且如果与Y连接的键是双键，则Y是亚甲基，或者如果与Y连接的键是单键，则是甲基或氢。
具体而言，根据本发明的1α-羟基维生素D化合物可用以下通式(III)表示：
其中：A1和A2分别是氢或在C-22和C-23之间形成双键的碳-碳键；R1和R2可相同或不同并且是氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基、低级环烷基，其条件是R1和R2不能都是烯基，或与它们所连接的碳一起形成C3-C8环碳环；R3是低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基；X1是氢或羟基；而X2是氢或羟基，或者与R1或R2构成双键。
本发明的低钙血性羟基维生素D化合物是那些具有有效的抗增殖活性和细胞分化活性(即、反转恶性转化)，但产生血钙过多和/或尿钙过多之副作用的能力低或者无此能力者，即、与1α，25-二羟基维生素D3相比具有更低血钙症活性的低钙血性化合物。换言之，本发明的化合物在与恶性或其它过度增殖性细胞接触时可起到抗增殖剂和细胞分化剂的作用，并可降低与恶性疾病有关的血钙过多。该作用的选择性和特异性可使低钙血性维生素D化合物优选用作抗血钙过多的药剂，以及用于安全地抑制过度增殖作用并促进恶性或增殖细胞的分化。因此，本发明的化合物克服了上述已知活性维生素D3化合物的缺陷，并可作为用于控制和治疗恶性疾病的优选药剂，所述疾病例如是乳腺、前列腺和结肠癌以及其他肿瘤如胰腺癌、子宫内膜癌、睾丸癌、肺部的小细胞及非小细胞癌(包括鳞状、腺癌和大细胞类型)、脑和颈部的鳞状细胞、膀胱、卵巢和子宫颈癌、髓性和淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、肝肿瘤、髓性甲状腺癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、成视网膜细胞瘤、以及软组织和骨的肉瘤，即表达维生素D受体的肿瘤。
根据本发明之合适的低钙血性维生素D化合物是：1α，24-二羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D2、1α，25-二羟基维生素D4、1α-羟基维生素D2、和1α-羟基维生素D4。应理解的是，在那些侧链(如C-24)中具有手性中心的式(I)化合物中，差向异构体(如S和R)和外消旋化合物也在本发明的范围内。
因此，本发明提供用有效量的低钙血性维生素D化合物治疗与恶性细胞有关的血钙过多的方法。有效剂量为约0.01-2.0μg/kg患者体重/天。
式(I)化合物可根据Knutson等人的第5,448,120号、DeLuca等人的第4,670,190和4,554,106号美国专利、DeLuca等人的第5,486,66号美国专利、以及Strugnell等人(310 Biochem.J.(1995)，第233-241页)的方法来制备。上述文献的内容在此并入作为参考。
已研究了式(I)化合物的生物效用，并与1α，25-二羟基维生素D3的生物效用进行了比较，后者为维生素D的活性激素形式，并且是所用维生素D化合物和类似物的测量标准。例如，现已发现，式(I)化合物或其活性代谢物的维生素D受体(VDR)结合亲和性基本上等于(即、等于或弱3倍)1α，25-二羟基维生素D3的亲和性。此等受体结合亲和性是有效生物活性的指示。
同时，已发现式(I)化合物的毒性明显低于它们相应的维生素D3类似物。例如，在第08/265,438号共同未决的母案申请(该文献的内容在此并入作为参考)中，1α-羟基维生素D4的LD50在男性中是1.0mg/kg，在女性中为3.0mg/kg，也就是说大大低于1α-羟基维生素D3的毒性(LD50约为0.2mg/kg)。另外，在第5,403,831号母案美国专利、及其第5,104,864号母案的母案美国专利(这两个文献的内容在此并入作为参考)中，已表明1α-羟基维生素D2的生物效用与1α-羟基维生素D3和1α，25-二羟基维生素D3的相同，但毒性却更低。即使对患有绝经后骨质疏松症的妇女给药至10μg/天的1α-羟基维生素D2，也仅诱发中等程度的尿钙过多(尿Ca＞300mg/24小时)，而且仅由于1α-羟基维生素D2也不会产生明显的血钙过多(血清Ca＞11.0mg/dl)。另外，根据肌酸酐清除和BUN测定，该化合物对肾功能没有副作用；也没有增加羟基脯氨酸的尿排泄，这表明对骨重吸收没有产生任何刺激作用。以最大至8μg/天的剂量向成年男性给药1-羟基维生素D2没有表现出明显的临床血钙过多症或其它副作用。
本发明的低钙血性维生素D化合物可在药物组合物中作为活性成分使用，降低副作用的产生，而且与维生素D3已知的活性形式类似物相比，毒性更低。
本发明的药理活性化合物可根据药学常规方法进行处理，以制成用于给药于患者如包括人的哺乳动物的药剂。例如，低钙血性维生素D化合物可以与常规赋形剂的混合物形式使用，所述赋形剂例如是适用于肠道(如口服)或非胃肠道给药而且不损坏性地与活性化合物反应的药物学上可接受的载体物质。
合适的药物学上可接受的载体包括但不限于：水、盐溶液、醇、阿拉伯胶、植物油(如玉米油、棉籽油、花生油、橄榄油、椰子油)、矿物油、鱼肝油、油酯如Polysorbate 80、聚乙二醇、明胶、碳水化合物(如乳糖、直链淀粉或淀粉)、硬脂酸镁、滑石、硅酸、粘性石蜡、脂肪酸单甘油酯和二甘油酯、季戊四醇脂肪酸酯、羟甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、等等。
药物制剂可以是无菌的，而且如果需要的话，可与辅助试剂混合，所述辅助试剂例如是润滑剂、防腐剂、稳定剂、湿润剂、乳化剂、调节渗透压的盐、缓冲剂、着色剂、调味剂和/或一种或多种其它活性成分，例如维生素D3及其1α-羟基化代谢物、结合雌激素或其等价物、抗雌激素、降钙素、二膦酸酯、钙添加剂、钴胺素、百日咳毒素和硼。
对于非胃肠道给药，无菌注射液是特别合适的，优选为油性或含水溶液、以及混悬液、乳液、或者植入剂包括栓剂。非胃肠道给药适当地包括皮下、肌肉或静脉注射、鼻咽或粘膜吸收、或者透皮吸收。安瓿是常规的单元剂量。
对于肠内给药，特别合适的是片剂、糖衣片剂、液体、滴剂、锭剂、粉末或胶囊剂。如果需要甜味载体，糖浆、甘香酒剂等也可使用。
对于局部给药，可使用合适的非喷雾性粘稠、半固体或者固体剂型，其包括适合于局部给药的载体并且具有优选大于水的动态粘度，例如矿物油、杏仁油、自乳化蜂蜡、植物油、白色软石蜡、以及丙二醇。合适的剂型包括但不限于乳膏剂、软膏剂、洗剂、溶液剂、混悬剂、乳剂、粉末剂、擦剂、药膏、气雾剂、透皮药贴等，如果需要，这些剂型可进行消毒或者与辅剂混合，所述辅剂例如是防腐剂、稳定剂、乳化剂、湿润剂等。根据本发明的乳膏剂可适当地包括例如水、杏仁油、矿物油以及自乳化蜂蜡的混合物，软膏剂可适当地包括例如杏仁油和白色软石蜡的混合物，而洗剂可适当地包括例如无水丙二醇。
在治疗皮肤疾病时，根据本发明的化合物的局部制剂还可包括诱导表皮生长的药物如类视色素(如维生素A)、苯并二氢吡喃醇(chromanols)如维生素E、β-激动剂如异丙肾上腺素或环腺苷单磷酸酯(cAMP)、抗炎药如皮质甾类(例如氢化可的松或其乙酸酯、或地塞米松)、以及角质促成剂如煤焦油或地蒽酚。这些药物的有效量，例如维生素A约为组合物重量的0.003-0.3％，维生素E约为0.1-10％，异丙肾上腺素约为0.1-2％，cAMP约为0.1-1％，氢化可的松约为0.25-5％，煤焦油约为0.1-20％，而地蒽酚约为0.05-2％。
对于直肠给药，化合物可形成为包含栓剂基质如可可油或其他三甘油酯的药物组合物。为延长储存时间，所述组合物可有利地包括抗氧剂，如抗坏血酸、丁基化羟基茴香醚或氢醌。
在治疗与恶性肿瘤疾病有关的血钙过多时，口服给药本发明的药物组合物是优选的。通常情况下，本发明的化合物通常是以单元剂量剂型分配在药物学上可接受的载体中，每个单元剂量剂型包含约0.5-25μg的本发明化合物。本发明化合物的剂量通常约为10-200μg/天。
在局部使用治疗皮肤疾病时，本发明化合物在每克局部用组合物中的剂量通常为约0.01-50μg。在治疗皮肤癌时，低钙血性维生素D化合物在局部使用的组合物中的剂量通常约为0.01-100μg每克组合物。
应注意的是，根据本发明之低钙血性化合物的给药也可阶段性地进行，在此情况下，如果每2-7天给药1次，则通常可使用约20-200μg的更高剂量。该剂量可以作为单个剂量或者分为2-5个亚剂量给药，所述亚剂量可例如每1小时给药1次直至给完所有的剂量。
根据良好的医疗实践以及个体患者的临床情况，本领域技术人员可容易地对有效剂量和共同给药方案进行优化。无论何种给药方式，应认识到，在具体情况下活性化合物的实际优选用量可根据所用具体化合物的功效、配制的具体组分、给药形式以及所治疗的具体部位和生物而变化。例如，对于具体患者的具体剂量取决于患者年龄、性别、体重、健康状况、饮食、给药的时间和方式、排泄速率、复合用药、以及所治疗疾病的严重性。用于某一宿主的剂量可根据常规方法来确定，例如通过合适的常规药理学方法比较所用化合物与已知药剂的不同活性。
另外，共同给药低钙血性维生素D化合物和抗癌剂例如细胞毒性剂也包括在本发明的范围中。所述抗癌剂可合适地包括：抗代谢药(如5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤、氟达拉滨)、抗微管剂(例如长春新碱、长春碱、紫杉烷类药物如紫杉醇、多西他塞)、烷基化剂(如环膦酰胺、美法仑、二氯乙基硝基脲、羟基脲)、铂药物(如顺铂、卡铂、奥沙利铂、JM-216、CI-973)、蒽环霉素(多柔比星、柔红霉素)、antibiolitics(例如丝裂霉素、伊达比星、多柔比星、柔红霉素)、拓扑异构酶抑制剂(例如依托泊苷、喜树碱)或者任何其他的抗肿瘤剂(磷酸雌莫司汀、泼尼莫司汀)。复合使用低钙血性维生素D化合物和各种抗癌剂，可期望对癌细胞产生显著增强的细胞毒性作用，并由此增加治疗效果。具体而言，与单独使用各抗癌剂相比，使用低浓度的抗癌药物的上述组合即可明显增加生长抑制作用，而且与单独或大剂量地使用抗癌剂相比，可显著降低与这些抗癌药物有关的副作用。这些共同给药的抗癌剂的可能剂量范围是0.1-20mg/kg/天。
在此所用术语“共同给药”是指其中两种或者更多种药物给药于患者或者宿主的任何给药途径。例如，所述药物一起或者先后进行给药。药物可按照不同的途径进行给药，例如一种药物通过静脉给药，而第二种药物通过肌肉内、静脉内或者口服途径给药。这些药物可同时或者顺序地给药，只要它们的给药方式能够使药物在体内达到有效的浓度。这些药物也可以混合物的形式给药，例如在同一个片剂中。在顺序给药时，一种药物可直接在给药另一种药物后进行给药，或者这些药物可阶段性地给药，例如一种药物在一个时间给药，而另一种药物在以后的时间给药，通常在一周之内。一个合适的共同给药方案的例子是，在给药细胞毒性剂之前0.5-7天给药低钙血性维生素D化合物。
共同给药有效剂量的式(I)类似物和其它已知可缓解骨疾病的激素或药物如雌激素，也包括在本发明的范围内。如上应注意的是，前列腺癌经常转移至骨上，导致骨丢失和相关的疼痛。此等骨治疗剂可包括结合雌激素或其等价物、降钙素、二膦酸酯、钙添加剂、钴胺素、百日咳毒素和硼。这些骨治疗剂也具有抗血钙过多的作用，并且可增强与恶性肿瘤有关的血钙过多的治疗。这些共同给药的治疗剂的可能剂量范围见表1。
表1：与式(I)之1α-羟基维生素D共同给药的各种药剂的可能口服剂量范围
          药剂                                  剂量范围
    宽的     优选的     最优选的
结合雌激素或等价物(mg/天)     0.3-5.0     0.4-2.4     0.6-1.2
氟化钠(mg/天)     5-150     30-75     40-60
降钙素(IU/天)     5-800     25-500     50-200
二膦酸酯(mg/天)     0.5-20     1-15     5-10
钙添加剂(mg/天)     250-2500     500-1500     750-1000
钴胺素(μg/天)     5-200     20-100     30-50
百日咳毒素(mg/天)     0.1-2000     10-1500     100-1000
硼(mg/天)     0.10-3000     1-250     2-100
如TamoxifenTM的抗雌激素物质也是已知的骨治疗剂，并且可适当地与本发明的低钙血性维生素D化合物复合使用。
以下将根据实施例进一步阐明本发明的实施方案，这些实施例不应被理解为是对本发明范围的限制，其仅是用于说明本发明。
                        VDR结合分析
实施例1：1α，24-二羟基维生素D2[1α，24-(OH)2D2]
使用从Incstar(Stillwater，Minnesota)购得的牛胸腺VDR试剂盒及标准1α，25-(OH)2D3溶液，测定1α，24-(OH)2D2对哺乳动物维生素D受体(VDR)的结合亲和性。化学合成的1α，24-(OH)2D2的半最大结合是约150pg/ml，而1α，25-(OH)2D3的半最大结合为80pg/ml。因此，1α，25-(OH)2D2对牛胸腺VDR的亲和性类似于1α，25-(OH)2D3，这表明具有强的生物活性。
实施例2：1α，24-二羟基维生素D4[1α，24-(OH)2D4]
研究1α，24-(OH)2D4的VDR亲和结合作用。将1α，24-(OH)2D4与维生素D受体和放射性标记的痕量1α，25-(OH)2D3一起培养。培养后，测量结合于受体的放射活性量，并与共同培养后未标记及标记的1α，25-(OH)2D3的结合量进行比较。发现50pg/试管的1α，24-(OH)2D4等于约20pg的1α，25-(OH)2D3。
这些结果表明，1α，24-(OH)2D4与维生素D受体的结合略低于1α，25-(OH)2D3。该数据意味着，1α，24-(OH)2D4对VDR具有高亲和性及显著的生物活性，类似于1α，25-(OH)2D3。这些数据与用1α，24-(OH)2D4进行的基因表达研究(以下将描述)是一致的，后者表明1α，24-(OH)2D4的活性略低于1α，25-(OH)2D3。
与现有技术相比，这些结果是令人惊奇的，同时也是出乎意料的。它们与维生素D领域中以前认为维生素D4化合物的生理活性低的观点正相反。
实施例3：1α，24-二羟基维生素D2[1α，24-(OH)2D2]
用Skowronski等人的方法(136 Endocrinology(1995)20-26，该文献的内容在此并入作为参考)证实维生素D化合物在前列腺细胞中与VDR的结合。将前列腺衍生的细胞系培养至接近融合，然后洗涤并刮集。离心洗涤细胞，然后将细胞沉淀物重新悬浮在经缓冲的盐溶液中，该溶液包含蛋白酶抑制剂。用超声破碎细胞，并同时在冰上冷却。在4℃、207000×g下离心经破碎的细胞35分钟，分析由此得到的上清液以检测结合情况。200μl可溶性提取物(1-2mg蛋白/ml上清液)与1nM的3H-1α，25-(OH)2D3培养，并在4℃下于16-20小时中增加1α，24-(OH)2D2的浓度(0.01-100nM)。用羟基磷灰石通过标准方法分离结合及游离的激素。从测定的总结合中减去在250倍过量的非放射性1α，25-(OH)2D3存在时得到的非特异性结合，由此计算特异性结合。结果表明，1α，24-(OH)2D2对前列腺VDR具有强的亲和性，这说明1α，24-(OH)2D2对前列腺细胞具有强的生物活性。
实施例4：1α，24-二羟基维生素D4[1α，24-(OH)2D4]
使用活性维生素D类似物1α，24-(OH)2D4重复实施例3的方法，并测定特异性结合。结果表明，1α，24-(OH)2D4对前列腺VDR具有强的亲和性，这说明1α，24-(OH)2D4对前列腺细胞具有强的生物活性。
实施例5：1α，25-二羟基维生素D4[1α，25-(OH)2D4]
使用活性维生素D类似物1α，25-(OH)2D4重复实施例3的方法，并测定特异性结合。结果表明，1α，25-(OH)2D4对前列腺VDR具有强的亲和性，这说明1α，25-(OH)2D4对前列腺细胞具有强的生物活性。
                         基因表达
实施例6：1α，24-二羟基维生素D4[1α，24-(OH)2D4]
使用质粒p(CT4)4TKGH(其是维生素D受体(VDR)表达质粒)和pSG5-hVDR1/3(其是包含生长激素(GH)基因的质粒)，在维生素D应答元素(VDRE)的对照下进行实验，以发现1α，24-(OH)2D4与1α，25-(OH)2D3相比诱导维生素D依赖性生长激素的能力，该激素的作用是作为报道基因。用上述两种质粒转染在培养基中的细胞。在维生素D应答元素(VDRE)的对照下，一种质粒包含表达生长激素(GH)的基因，另一种质粒包含表达维生素D受体(VDR)的结构基因。这些经转染的培养基与1α，24-(OH)2D4或1α，25-(OH)2D3一起培养，然后测量生长激素的产生。下表2示出了该实验的结果。
表2：维生素D化合物对生长激素的诱导
    化合物     使用浓度(M) 生长激素的诱导作用(ng/ml)
    1α，25-(OH)2D3     1×10-10 39
    1α，25-(OH)2D3     5×10-10 248
    1α，24-(OH)2D4     5×10-10 165
    1α，24-(OH)2D4     1×10-9 625
    1α，24-(OH)2D4     5×10-9 1098
这些数据表明，1α，24-(OH)2D4刺激维生素D依赖性的生长激素的能力接近等于1α，25-(OH)2D3。该结果是非常令人惊奇的，而且是所有现有技术都没有公开的。
实施例7：1α，24(S)-二羟基维生素D2和1α，24(R)-二羟基维生素D2[1α，24(S)-(OH)2D2和1α，24(R)-(OH)2D2]
进行实施例6所述的基因表达研究，以比较化学合成的1α，24(S)-(OH)2D2和1α，24(R)-(OH)2D2与1α，25-(OH)2D3和25-OH-D3的体外生物活性。使用维生素D依赖性的转录活化模型系统，其中将质粒pSG5-hVDR1/3和p(CT4)4TKGH共同转染在绿猴肾COS-1细胞中。
经转染的细胞与维生素D代谢物一起培养，然后测定生长激素的产生。如表3所示，在该系统中，1α，24(S)-(OH)2D2及其差向异构体--1α，24(R)-(OH)2D2都具有明显比25-OH-D3更高的活性，而1α，24(R)-(OH)2D2的活性几乎与1α，25-(OH)2D3的相同。
表3：在经转染的COS-1细胞中维生素D诱导的生长激素产生
    诱导剂     摩尔浓度     维生素D诱导的生长激素产生
    总GH产生*(ng/m1)    净维生素D诱导的GH产生(ng/ml)
    乙醇     44    0
    25-OH-D3     1×10-71×10-61×10-5     2451100775    2011056731
    1α，25-(OH)2D3     1×10-101×10-91×10-8     749251475    308811441
    1α，24(S)-(OH)2D2     1×10-101×10-91×10-8     42513501182    38113061138
    1α，24(R)-(OH)2D2     1×10-91×10-81×10-7     8011001300    3610561256
*两次测量的平均值
对细胞增殖的抑制作用
实施例8：1α，24-二羟基维生素D2[1α，24-(OH)2D2]
使用Skowronski等人的方法(132 Endocrinology(1993)1952-1960，以及136 Endocrinology(1995)20-26，这两个文献的内容在此并入作为参考)证实对细胞增殖的抑制作用。将得自于人前列腺之腺癌的细胞系--LnCaP和PC-3接种在六孔组织培养板上，它们的密度为约50000个细胞/板。在连接细胞并稳定后，约为2-3天，用包含载体或浓度为10-11-10-7M的活性维生素D类似物--1α，24-(OH)2D2的培养基补充前述培养基。包含测试类似物或载体的培养基每3天更换一次。6-7天后，除去培养基，并冲洗细胞，用冷却的5％三氯乙酸沉淀，然后用冷乙醇洗涤。将细胞溶解在0.2N氢氧化钠中，然后通过标准方法测定DNA的量。结果表明，根据本发明用1α，24-(OH)2D2培养的培养基与对照培养基相比具有显著更少的细胞。
实施例9：1α，24-二羟基维生素D4[1α，24-(OH)2D4]
使用活性维生素D类似物1α，24-(OH)2D4重复实施例8的方法，并测定细胞数量。用1α，24-(OH)2D4培养的培养基与对照培养基相比具有显著更少的细胞。
实施例10：1α，25-二羟基维生素D4[1α，25-(OH)2D4]
使用活性维生素D类似物1α，25-(OH)2D4重复实施例8的方法，并测定细胞数量。用1α，25-(OH)2D4培养的培养基与对照培养基相比具有显著更少的细胞。
                  对细胞分化的刺激作用
实施例11：1α，24-二羟基维生素D2[1α，24-(OH)2D2]
使用Skowronski等人的方法(132 Endocrinology(1993)1952-1960，以及136 Endocrinology(1995)20-26，这两个文献的内容在此并入作为参考)，将得自于人前列腺之转移腺癌的细胞系--LnCaP的细胞接种在六孔组织培养板上，其密度为约50000个细胞/板，而且已知该细胞可表达PSA。在连接细胞并稳定后，约为2-3天，用包含载体或浓度为10-11-10-7M的活性维生素D类似物--1α，24-(OH)2D2的培养基补充前述培养基。6-7天后，除去培养基，并在-20℃下储存，用于前列腺特异性抗原(PSA)的分析。
冲洗平行培养基中的细胞，然后通过标准方法测定DNA的量。用标准的已知方法测定PSA。以PSA量/细胞计，用1α，24-(OH)2D2培养的培养基与对照培养基相比具有显著更多的PSA。
实施例12：1α，24-二羟基维生素D4[1α，24-(OH)2D4]
使用活性维生素D类似物1α，24-(OH)2D4重复实施例12的方法，并测定PSA。以PSA量/细胞计，用1α，24-(OH)2D4培养的培养基与对照培养基相比具有显著更多的PSA。
实施例13：1α，25-二羟基维生素D4[1α，25-(OH)2D4]
使用活性维生素D类似物1α，25-(OH)2D4重复实施例12的方法，并测定PSA。以PSA量/细胞计，用1α，25-(OH)2D4培养的培养基与对照培养基相比具有显著更多的PSA。
                          临床研究
实施例14：MAH的总治疗方法
罹患与恶性肿瘤有关的血钙过多症的患者参与根据本发明之低钙血性维生素D化合物的开标研究。患者的每日钙摄入量被限制在约400-500mg。每位患者还被要求比通常饮水多饮入4-6杯的水，以确保足够的口腔水合作用。
每位受试者在规定的间隔检测以下指标：(1)血钙过多、血清PTHrP水平、血磷过多、尿钙过多、尿磷过多以及其他毒性；(2)转移性疾病发展变化的证据；以及(3)与处方测试药物剂量的顺应性。
给药方案通常是每日剂量基础为约10μg或20μg每日-约100μg每日，共进行10周。或者可使用非每日给药的方案，即、每隔一天给药40μg，每周一次100μg。给药途径可为口服、静脉直至区域性转运(例如动脉输注、通过门静脉)。当然，口服给药是最容易的而且也是最有效的途径。区域性转运可允许高的给药剂量，并且通常可避免产生血钙过多。但在根据本发明的化合物时，所述化合物基本上是低钙血性的。
在治疗期后，用于评估转移性疾病发展的CAT、扫描、X射线以及骨扫描显示在更低的剂量水平下疾病保持稳定或者在许多患者中有部分减轻，而且在更高的剂量时在许多患者中疾病保持稳定以及部分或者完全减轻。血清钙浓度在正常范围内，而血清PTHrP水平降低。
实施例15：使用1α，24(S)-二羟基维生素D2[1α，24(S)-(OH)2-D2]治疗MAH
使用1α，24(S)-(OH)2D2重复进行实施例14的步骤。结果显示血清钙浓度在正常范围内，而血清PTHrP水平降低。
实施例16：使用1α-羟基维生素D2[1α-OH-D2]治疗MAH
使用1α-OH-D2重复进行实施例14的步骤。结果显示血清钙浓度在正常范围内，而血清PTHrP水平降低。
虽然已具体地描述了本发明，但本领域技术人员应认识到，还可在本发明的范围内进行各种改进，其包括改变、添加和省略。因此，这些改进也应在本发明的范围之内，而且本发明的范围仅应局限在所附权利要求书的法律解释范围内。

Claims (33)

1、一种用于治疗与恶性或肿瘤细胞有关的血钙过多的方法，其包括使用有效量的低钙血性维生素D化合物治疗所述细胞，而且所述维生素D化合物在C24位处具有烃基团。
2、如权利要求1所述的方法，其中所述细胞是乳腺、结肠癌、肺癌、颈和头部的癌症、胰腺癌、子宫内膜癌、膀胱癌、子宫颈癌、睾丸癌、卵巢癌、鳞状细胞癌、髓性和淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、髓性甲状腺癌、黑素瘤、多发性骨髓瘤、成视网膜细胞瘤、或者软组织和骨的肉瘤。
3、如权利要求1所述的方法，其中所述低钙血性羟基维生素D是以下通式(I)表示的化合物：
Figure A028128710002C1
其中：A1和A2分别是氢或在C-22和C-23之间形成双键的碳-碳键；R1和R2可相同或不同并且是氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基、低级环烷基，其条件是R1和R2不能都是烯基，或与它们所连接的碳一起形成C3-C8环碳环；R3是低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基；X1是氢或羟基，或者当R3是烯基时，与R3构成一个键；X2是氢或羟基，或者与R1或R2构成双键；X3是氢或羟基，其条件是X1、X2或X3中至少一个是羟基；而且如果与Y连接的键是双键，则Y是亚甲基，或者如果与Y连接的键是单键，则是甲基或氢。
4、如权利要求1所述的方法，其中所述低钙血性羟基维生素D是以下通式(I)表示的1α-羟基维生素D化合物：
其中：A1和A2分别是氢或在C-22和C-23之间形成双键的碳-碳键；R1和R2可相同或不同并且是氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基、低级环烷基，其条件是R1和R2不能都是烯基，或者与它们所连接的碳一起形成C3-C8环碳环；R3是低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基；X1是氢或羟基，或者当R3是烯基时，与R3构成一个键；而X2是氢或羟基，或者与R1或R2构成双键。
5、如权利要求4所述的方法，其中所述式(I)化合物是1α，24-二羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D2、1α-羟基维生素D2和1α-羟基维生素D4。
6、如权利要求1所述的方法，其中所述低钙血性维生素D化合物的给药方案是每日给药或者阶段性给药的方案。
7、如权利要求6所述的方法，其中所述阶段性给药方案是每2-7天给药一次。
8、如权利要求6所述的方法，其中所述低钙血性维生素D化合物的每日给药剂量为约10-100μg/天。
9、如权利要求6所述的方法，其中所述低钙血性维生素D化合物是通过口服、静脉给药或者区域性转运至癌部位。
10、如权利要求9所述的方法，其中所述低钙血性维生素D化合物是通过口服给药。
11、如权利要求1所述的方法，其中所述低钙血性维生素D化合物与细胞毒性剂共同给药。
12、如权利要求11所述的方法，其中所述细胞毒性剂是抗代谢药、抗微管剂、烷基化剂、铂药物、蒽环霉素、拓扑异构酶抑制剂或者抗生素。
13、如权利要求12所述的方法，其中所述抗代谢药是5-氟尿嘧啶、氨甲蝶呤或氟达拉滨。
14、如权利要求12所述的方法，其中抗微管剂是长春新碱、长春碱或紫杉烷类药物。
15、如权利要求14所述的方法，其中所述紫杉烷类药物是紫杉醇或多西他塞。
16、如权利要求12所述的方法，其中所述烷基化剂是环膦酰胺、美法仑、二氯乙基硝基脲或羟基脲。
17、如权利要求12所述的方法，其中所述铂药物是顺铂、卡铂、奥沙利铂、JM-216或CI-973。
18、如权利要求12所述的方法，其中蒽环霉素是多柔比星或柔红霉素。
19、如权利要求12所述的方法，其中所述抗生素是丝裂霉素、伊达比星、多柔比星或柔红霉素。
20、如权利要求12所述的方法，其中所述拓扑异构酶抑制剂是依托泊苷或喜树碱。
21、如权利要求12所述的方法，其中所述细胞毒性剂是磷酸雌莫司汀或泼尼莫司汀。
22、一种用于治疗人以缓解与乳腺癌、结肠癌、前列腺癌、睾丸癌、胰腺癌、子宫内膜癌、肺部的小细胞及非小细胞癌(包括鳞状、腺癌和大细胞类型)、脑和颈部的鳞状细胞、膀胱、卵巢和子宫颈癌、髓性和淋巴细胞性白血病、淋巴瘤、肝肿瘤、髓性甲状腺癌、多发性骨髓瘤、黑素瘤、成视网膜细胞瘤、或者软组织和骨的肉瘤有关的血钙过多的方法，其包括向所述人给药治疗量的低钙血性维生素D化合物。
23、如权利要求22所述的方法，其中所述低钙血性羟基维生素D是以下通式(III)表示的1α-羟基维生素D化合物：
Figure A028128710006C1
其中：A1和A2分别是氢或在C-22和C-23之间形成双键的碳-碳键；R1和R2可相同或不同并且是氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基、低级环烷基，其条件是R1和R2不能都是烯基，或者与它们所连接的碳一起形成C3-C8环碳环；R3是低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基；X1是氢或羟基，或者当R3是烯基时，与R3构成一个键；而X2是氢或羟基，或者与R1或R2构成双键。
24、如权利要求23所述的方法，其中所述治疗量是0.01-2.0μg/lg/天。
25、如权利要求23所述的方法，其中所述式(I)化合物是1α，24-二羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D2、1α-羟基维生素D2和1α-羟基维生素D4。
26、一种用于治疗人以缓解与恶性细胞有关的血钙过多的方法，其包括向所述人给药低钙血性维生素D化合物以及细胞毒性剂。
27、如权利要求26所述的方法，其中所述低钙血性维生素D化合物是在给药所述细胞毒性剂之前0.5-7天给药。
28、如权利要求26所述的方法，其中所述低钙血性维生素D化合物是在给药所述细胞毒性剂之前2-4天给药。
29、如权利要求26所述的方法，其中所述低钙血性羟基维生素D是以下通式(III)表示的1α-羟基维生素D化合物：
其中：A1和A2分别是氢或在C-22和C-23之间形成双键的碳-碳键；R1和R2可相同或不同并且是氢、羟基、低级烷基、低级氟代烷基、O-低级烷基、低级烯基、低级氟代烯基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基、低级环烷基，其条件是R1和R2不能都是烯基，或者与它们所连接的碳一起形成C3-C8环碳环；R3是低级烷基、低级烯基、低级氟代烷基、低级氟代烯基、O-低级烷基、O-低级烯基、O-低级酰基、O-芳香酰基或低级环烷基；X1是氢或羟基，或者当R3是烯基时，与R3构成一个键；而X2是氢或羟基，或者与R1或R2构成双键。
30、如权利要求29所述的方法，其中所述治疗量是0.01-2.0μg/kg/天。
31、如权利要求29所述的方法，其中所述式(I)化合物是1α，24-二羟基维生素D2、1α，24-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D4、1α，25-二羟基维生素D2、1α-羟基维生素D2和1α-羟基维生素D4。
32、如权利要求29所述的方法，其中所述细胞毒性剂是抗代谢药、抗微管剂、烷基化剂、铂药物、蒽环霉素、拓扑异构酶抑制剂或者抗生素。
33、一种用于降低患者中的甲状旁腺激素相关蛋白血清浓度的方法，其包括向所述患者给药有效量的低钙血性维生素D化合物。
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