MXPA99006989A - Metodo para el tratamiento de enfermedades prostaticas empleando analogos activos de vitamina d - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a uso de una cantidad efectiva de un compuesto de 1-alfa-hidroxivitamina D que tiene una porción de hidrocarburo sustituida en C-24, para la preparación de un medicamento para inhibir la actividad hiperproliferativa de células neoplásicas o hiperplásicas protáticas humanas.

Description

' 1 MÉTODO PARA EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES PROSTATICAS EMPLEANDO AN LOGOS ACTIVOS DE VITAMINA D REFERENCIA CRUZADA A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud es una continuación en parte de la Solicitud número de Serie 08/415,488, del 3 de abril de 1995, que es una continuación en parte de la Solicitud número de Serie 08/119,895, del 10 de septiembre de 1993, ahora Patente Norteamericana No. 5,403,831, y es también una continuación en parte de la Solicitud número de Serie 08/486,387 del 7 de Junio de 1995, que es una continuación en parte de la Solicitud número de Serie 08/265,438 del 24 de Junio de 1994, que se incorporan todas aqui por referencia. DECLARACIÓN SOBRE INVESTIGACIÓN O DESARROLLO PATROCINADO POR EL GOBIERNO FEDERAL No aplica ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere, en términos generales, a un método para el tratamiento de enfermedades prostáticas hiperproliferativas, y particularmente, al uso de formas activas de vitamina D para inhibir la actividad celular hiperproliferativa de estas enfermedades y para promover la diferenciación de las células. La glándula próstata se encuentra exclusivamente en mamíferos machos y es el blanco de ciertas enfermedades hiperproliferativas. Una proliferación de células básales y de estroma de la glándula próstata provoca una hiperplasia prostática benigna que es una enfermedad común de la próstata. Otra enfermedad común de la próstata es el cáncer de la próstata, especialmente el adenocarcinoma prostático. El adenicarcinoma de la próstata es el más común de los cánceres fatales patofisiológicos de la próstata y, tipicamente involucra una transformación maligna de las células epiteliales en la región periférica de la glándula próstata. Tanto la hiperplasia prostática como el cáncer de la próstata tienen una tasa elevada de incidencia en la población masculina humana de edad avanzada. Aproximadamente, una cuarta parte de los hombres de 55 años y más padecen de alguna forma de enfermedad de la próstata. El cáncer de la próstata es actualmente la segunda causa más frecuente de fallecimiento por cáncer después del cáncer del pulmón entre los hombres norteamericanos. Las tasas de mortalidad para el cáncer de la próstata se incrementan logarítmicamente con la edad y son dos veces más elevadas en la población norteamericana de color que entre los blancos. A nivel internacional, las tasas de mortalidad son las más elevadas en las personas de color norteamericanas y en Europa del norte y son las más bajas en Japón. Se proyecta que para el año 2000, se observará un incremento del 90% de la incidencia anual de la enfermedad y un incremento del 37% de las tasas de mortalidad anuales. Aun cuando el cáncer de la próstata puede ser un neoplasma relativamente indolente en los ancianos, la disminución global de la esperanza de vida en pacientes con esta enfermedad es de aproximadamente 10 años. La mejora del tratamiento del cáncer de la próstata se ha centrado en una detección temprana. En años recientes, pruebas de tamizado que detectan ciertas proteinas o péptidos secretados por la glándula próstata, es decir, marcadores (por ejemplo, antígeno específico de próstata (PSA), fosfatasa de ácido prostática (PAP) , inhibina prostática (PIP) ) , han incrementado la capacidad de diagnosticar la enfermedad en pacientes asintomáticos. El tratamiento del cáncer de la próstata en hombres de una edad inferior a los 65 años se ha enfocado en la intervención quirúrgica radical, por ejemplo, prostatectomía y/o radioterapia, pero el impacto de estos enfoques agresivos sobre la supervivencia global sigue en tela de juicio. El enfoque para el tratamiento de hombres mayores de 65 años históricamente ha sido más conservador, y se basa en la ablación o el control de la producción de testosterona. Dicha ablación o control se logra habitualmente mediante castración quirúrgica, mediante la administración de inhibidores de la gonadotropina pituitaria como por ejemplo estrógenos o bien análogos' de la hormona de liberación de hormona luteinizante (LHRH) , o bien una combinación de estos métodos de tratamiento. Los estrógenos, como por ejemplo dietilestilbestrol, son inhibidores potentes de la liberación de la glándula pituitaria de la hormona luteinizante (LH) , la gonadotropina que regula la producción de testosterona, y por consiguiente la administración de estrógeno puede provocar una caída de la testosterona a niveles de castración. La supresión máxima de la testosterona plasmática se logra típicamente por una dosificación de 3 mg/día de dietilestilbestrol. Otros estrógenos tales como estrógenos conjugados son aproximadamente igualmente efectivos para disminuir los niveles plasmáticos que dietilestilbestrol. Sin embargo, el dietilestilbestrol tiene un perfil cardiovascular relativamente insatisfactorio, y el fallecimiento por enfermedad cardiovascular es frecuente en pacientes tratados con grandes dosis de dietilestilbestrol. Así, mientras que dosificaciones de hasta 3 mg/día de dietilestilbestrol son típicamente seguras, este régimen de tratamiento no es indicado en el caso de hombres con una enfermedad cardiovascular preexistente. Un carcinoma prostático forma frecuentemente metástasis en la pelvis y vértebras lumbares, provocando pérdida ósea y dolor asociado. Una manipulación hormonal puede resultar frecuentemente en una acción significativamente paliativa del cáncer metastásico de la próstata, con una mejora del dolor óseo y otros síntomas asociados con la enfermedad. Una ablación de andrógeno es, por consiguiente también una terapia colateral mayor en cáncer metastásico avanzado de la próstata. A pesar de una mejora inicial con tratamiento hormonal, la mayoría de los pacientes con enfermedad metastásica o bien localmente no removible eventualmente dejarán de responder a terapias hormonales adicionales. Un estudio reciente sugiere que las células de cáncer de próstata humanas pueden seguir un ciclo entre ser andrógeno independiente y andrógeno dependiente. Dicho ciclo puede explicar el regreso del cáncer después de una mejora inicial. En este gran grupo de pacientes, otras formas de tratamiento, desafortunadamente, son mucho menos efectivas. La radioterapia puede frecuentemente aliviar los síntomas de dolor óseo pero no cura. Con el paso del tiempo, la enfermedad avanzará con un resultado fatal. Como observado arriba, la hiperplasia prostática es otra enfermedad hiperproliferativa común de la glándula próstata. El trastorno afecta a hombres de más de 45 años de edad y su frecuente se incrementa , con la edad. La hiperplasia prostática empieza en la región periuretral en forma de una proliferación localizada y progresa hasta comprimir el resto de la glándula normal. La hiperplasia, puede comprimir y obstruir la uretra. El tratamiento incluye una intervención quirúrgica, y la administración de inhibidores de gonadotropina pituitaria y/o inhibidores de la enzima 5alfa- reductasa. En otra área de la fisiología y de la bioquímica, el área de la vitamina D, una investigación extensiva durante las últimas dos décadas estableció funciones biológicas importantes para la vitamina D aparte de su función clásica en el metabolismo óseo y mineral. Receptores nucleares específicos para lalfa,25-dihidroxivitamina D3/ la forma hormonalmente activa de la vitamina D, están presentes en células de diversos órganos no involucrados en la homeostasis del calcio. Por ejemplo, Miller et al., 52 Cáncer Res. (1992) 515-520, han demostrado receptores específicos, biológicamente activos para lalfa,25-dihidroxivitamina D3 en la línea de células de carcinoma prostático humana, LNCaP. Se ha reportado que ciertos compuestos de vitamina D y análogos son inhibidores potentes de la proliferación de las células malignas y son inductores/estimuladores de la diferenciación celular. Por ejemplo, la Patente Norteamericana No. 4,391,802 de Suda et al., divulga que compuestos de 1alfa-hidroxivitamina D, específicamente lalfa,25-dihidroxivitamina D3 y lalfa-hidroxivitamina D3, poseen una actividad potente contra la leucemia en virtud de la inducción de la diferenciación de células malignas (específicamente células de leucemia) para macrófagos no malignos {monocitos) , y son útiles en el tratamiento de la leucemia. Las acciones antiproliferativas y de diferenciación de lalfa, 25-dihidroxivitamina D3 y otros análogos de la vitamina D3 han sido reportadas en relación a líneas de células de cáncer de la próstata. Más recientemente, una asociación entre el polimorfismo de gen de receptor de la vitamina D y riesgo de cáncer de próstata ha sido reportada, lo que sugiere que los receptores de la vitamina D pueden tener una función en el desarrollo, y posiblemente en el tratamiento, del cáncer de la próstata. Estos estudios previos se han enfocado exclusivamente sobre los compuestos de vitamina D3. Aun cuando estos compuestos pueden efectivamente ser potentes para promover la diferenciación de células malignas en cultivo, su uso práctico en terapia de diferenciación como agentes anticáncer es severamente limitado porque son igualmente potentes como agentes que afectan el metabolismo del cáncer. A los niveles requeridos in vivo para un uso efectivo como por ejemplo agentes contra la leucemia, los mismos compuestos pueden inducir niveles de calcio en la sangre notablemente elevados y potencialmente peligrosos en virtud de su actividad calcénica inherente. Es decir, el uso clínico de lalfa,25-dihidroxivitamina D3 y otros análogos de vitamina D3 como agentes anticáncer no puede llevarse a la práctica, o bien es muy limitado, debido al riesgo de hipercalcemia. Esto indica la necesidad de compuestos con una mayor actividad específica y selectividad de acción, es decir, compuestos de vitamina D con efectos antiproliferativos y de diferenciación pero que tienen una actividad calcénica menor. La necesidad de tales compuestos no es mayor que en el tratamiento de enfermedades prostáticas neoplásicas e hiperplásicas. BREVE COMPENDIO DE LA INVENCIÓN La presente invención ofrece un método para el tratamiento de condiciones de enfermedad prostática tales como las caracterizadas por el crecimiento hiperproliferativo de células y/o una diferenciación anormal de células, por ejemplo, cáncer de próstata e hiperplasia prostática. El método incluye el uso de compuestos activos de vitamina D para inhibir el crecimiento normal de las células y promover la diferenciación celular. Lo anterior, y otras ventajas de la presente invención se logran en un aspecto de la misma en un método para inhibir la actividad hiperproliferativa de células neoplásicas o hiperplásicas humanas, que comprende el tratamiento de las células con una cantidad efectiva de un compuesto de lalfa-hidroxivitamina D que tiene una porción hidrocarburo sustituida en la posición C-24 en la cadena lateral de la molécula. El paso de tratamiento incluye la inhibición de la proliferación de células prostáticas y la inducción y realce de la diferenciación en tales células prostáticas. El compuesto del alfa-hidroxivitamina D es una vitamina D activa y se encuentra representado adecuadamente por la fórmula (I) descrita a continuación. Entre los compuestos de la fórmula (I), se prefieren lalfa, 24-dihidroxivitamina D2, lalfa, 24-dihidroxivitamina D, lalfa, 25-dihidroxivitamina D4, lalfa, 25-dihidroxivitamina D2, lalfa-hidroxivitamina D2 y lalfa-hidroxivitamina D4. La cantidad efectiva o terapéutica del compuesto de lalfa-hidroxivitamina D que puede administrarse de conformidad con la presente invención a pacientes que lo requieren se administra en una base diaria por kilogramo de peso corporal ubicada dentro de un rango de 0.01 µg/kg/día a 2.0 µg/kg/día. En otro aspecto, la invención es un método para el tratamiento del cáncer de la próstata en seres humanos, que comprende la administración a un hombre con cáncer de próstata de una cantidad efectiva de un compuesto activo de vitamina D que tiene o logra a través de metabolismo in vivo una afinidad de enlace con el receptor de vitamina D (VDR) sustancialmente equivalente a la afinidad de enlace de lalfa, 25-dihidroxivitamina D3 y un riesgo de hipercalcemia sustancialmente menor que el de lalfa, 25-dihidroxivitamina D3, para disminuir o estabilizar la actividad proliferativa anormal celular del cáncer. Para el tratamiento de condiciones de la próstata de conformidad con la presente invención, la vitamina D se administra adecuadamente sola como ingrediente activo, es decir, como primer agente anticáncer, en una composición farmacéutica, o bien en una mezcla que incluye un segundo agente anticáncer, un agente de ablación de andrógeno, un inhibidor de 5alfa-reductasa o bien combinaciones de los mismos. En otro aspecto, la invención es una composición farmacéutica __ que incluye un primer agente anticáncer que es un compuesto de vitamina D activo; un agente seleccionado dentro del grupo que consiste de (i) un segundo agente anticáncer, (ii) un agente óseo, (iii) un agente de ablación de andrógeno y (iv) un inhibidor de 5alfa-reductasa y combinaciones de los mismos; y un vehículo fisiológicamente aceptable. Otras ventajas y una apreciación más completa de adaptaciones específicas, variaciones de composición, y atributos físicos se obtendrán al examinar la siguiente descripción detallada de modalidades preferidas, en combinación con las reivindicaciones anexas. BREVE DESCRIPCIÓN DEL DIBUJO No aplica DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención ofrece un método efectivo para el tratamiento de enfermedades neoplásicas e hiperplásicas. Particularmente, la presente invención se refiere a métodos terapéuticos para inhibir, mejorar o bien aliviar la actividad celular hiperproliferativa de enfermedades de la próstata, por ejemplo, cáncer de la próstata así como hiperplasia prostática, y para inducir, mejorar o promover la diferenciación celular en las células enfermas. La presente invención ofrece un tratamiento novedoso de un paciente que padece de una enfermedad hiperproliferativa como por ejemplo cáncer de la próstata o bien hiperplasia prostática con un análogo activo de la vitamina D que tiene una porción de hidrocarburo sustituida en la posición C-24 de la cadena lateral de la molécula. De preferencia, el análogo activo de la vitamina D es un compuesto de lalfa-hidroxivitamina D y es representado adecuadamente por la fórmula (I) de conformidad con lo descrito a continuación. El análogo activo de la vitamina D se proporciona al paciente sin provocar hipercalcemia e hipercaluria que limitan la dosis, es decir, niveles excesivamente altos desde una perspectiva fisiológica y negativos de calcio en la sangre y de calcio en la orina, respectivamente. Estos atributos se logran a través de propiedades químicas específicas de los compuestos de la formula (I) descrito. De conformidad con la presente invención, cuando se administran cantidades efectivas de los análogos de la fórmula (I) a pacientes con cáncer de la próstata o bien hiperplasia prostática, la actividad proliferativa de las células prostáticas anormales es inhibida o bien aliviada, y se induce, promueve o incrementa la diferenciación celular, con significativamente menos hipercalcemia e hipercalciuria que lo que se observa después de la administración de la misma cantidad de vitamina activada D3 en formulaciones conocidas previamente. Así, los compuestos de la fórmula (I) tienen un índice terapéutico mejorado en relación a las formas activas de análogos de la vitamina D3. Se sabe que la vitamina D3 debe ser hidrolizada en las posiciones C-l y C-25 antes de su activación, es decir, antes de que produzca una respuesta biológica. Un metabolismo similar parece ser requerido para activar otras formas de vitamina D, por ejemplo la vitamina Dz. y la vitamina D4. Por consiguiente, como se emplea aquí, el término «vitamina D activada» o bien «vitamina D activa»tiene el propósito de referirse a un compuesto de vitamina D o análogo que ha sido hidrolizado en al menos la posición C-l del anillo A de la molécula y ya sea el compuesto mismo o bien su metabolito en el caso de un profármaco, como por ejemplo lalfa-hidroxivitamina D2, se une al receptor de vitamina D (VDR) . Compuestos de vitamina D que son hidrolizados solamente en la posición C-l se conocen aquí como «profármacos». Tales compuestos pasan a través de una hidroxilación adicional in vivo y sus metabolitos se unen al receptor de vitamina VDR. Así mismo, como se emplea aquí, el término «inferior» como modificador de alquilo, alquenilo, acilo, o bien cicloalquilo tiene el propósito de referirse a un radical de hidrocarburo saturado o insaturado, ramificado o recto que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Ejemplos específicos de tales radicales de hidrocarburo son metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, t-butilo, etenilo, propenilo, butenilo, isobutenilo, isopropenilo, formilo, acetilo, propionilo, butirilo o bien ciclopropilo. El término «acilo aromático » se refiere a un grupo benzoilo sustituido o insustituido. Como se emplea aquí, el término «porción de hidrocaburo» se refiere a un alquilo inferior, un alquenilo inferior, un grupo acilo inferior o un cicloalquilo inferior, es decir, a un radical de hidrocarburo C1-C4 saturado o insaturado, de cadena recta o ramificado. El compuesto de conformidad con la presente invención es un compuesto activo de vitamina D proporcionado de tal manera que el compuesto tenga una porción de hidrocarburo en la posición C-24, por ejemplo, un grupo acilo, alquenilo o alquilo inferior en la posición C-24. Además, la vitamina activa D de conformidad con la presente invención puede tener también una cadena lateral insaturada, como por ejemplo, que es adecuadamente un doble enlace entre C22 y C-23, entre C-25 y C-26 o bien entre C-26 y C27. La lalfa-hidroxivitamina D de la presente invención tiene de preferencia la fórmula general descrita en la fórmula (I) donde B y C cada uno son un hidrógeno o un enlace carbono-carbono, formando así un doble enlace entre C-22 y C-23; R1 y R2 son idénticos o diferentes y son hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, O-alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquenilo inferior, O-alquenilo inferior, O-acilo inferior, O-acilo aromático, cicloalquilo inferior, o bien, conjuntamente con el carbono sobre el cual están unidos, forman un anillo de ciclocarburo C3-C8; R3 es alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalquenilo inferior, O-alquilo inferior, O-alquenilo inferior, O-acilo inferior, O-acilo aromático o bien cicloalquilo inferior; X1 es hidrógeno o hidroxilo, y X2 es hidrógeno o hidroxilo, o bien, puede tomarse con R1 o R2, para constituir un doble enlace. Los compuestos de lalfa-hidroxivitamina D de la fórmula (I) de la presente invención son los compuestos que tienen una actividad antiproliferativa y de diferenciación celular efectiva (es decir, reversión de transformación maligna), particularmente en relación con células de enfermedades prostáticas, por ejemplo, cáncer de la próstata, así como hiperplasia prostática, pero tienen una tendencia menor o son incapaces de provocar los efectos colaterales indeseados de hipercalcemia y/o hipercalciuria. En otras palabras, los compuestos de la fórmula (I) pueden administrarse en dosificaciones que permiten que actúen como agentes antiproliferativos y agentes de diferenciación celular cuando están expuestos a células malignas o bien otras células hiperproliferativas sin alterar significativamente el metabolismo del calcio. Esta selectividad y especificidad de acción hace que los compuestos de lalfa-hidroxivitamina D de la fórmula (I) sean agentes útiles y preferidos para inhibir con seguridad la hiperproliferación y promover la diferenciación de células malignas o hiperplásicas. Los compuestos de lalfa-hidroxivitamina D de la presente invención superan por consiguiente las limitaciones de los compuestos activos conocidos de vitamina D3 y pueden considerarse como agentes preferidos para el control y tratamiento de enfermedades malignas como por ejemplo cáncer de la próstata así como hiperplasia prostática benigna. Los compuestos preferidos entre los compuestos activos de vitamina D de la fórmula (I) son: lalfa, 24-hidroxivitamina D2, lalfa, 24-dihidroxivitamina D4, lalfa, 25-dihidroxivitamina D2, lalfa, 25-dihidroxivitamina D4, lalfa-hidroxivitamina D2, y lalfa-hidroxivitamina D . Entre estos compuestos de la fórmula (I) que tienen un centro quiral en la cadena lateral, como por ejemplo en C-24, se entiende que ambos epímeros (por ejemplo, R y S) y la mezcla racémica se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Así, la presente invención ofrece un método para el tratamiento de células prostáticas malignas así como otras células prostáticas hiperproliferativas (por ejemplo, inhibiendo su actividad hiperproliferativo y/o induciendo e incrementando su diferenciación) con una cantidad efectiva de un compuesto de fórmula (I) . La cantidad efectiva de dosificación en una base diaria por kilogramo de peso corporal del paciente se ubica dentro de un rango de aproximadamente 0.01 µg/kg/día a aproximadamente 2.0 µg/kg/día. Los compuestos de la fórmula (I) son valiosos para el tratamiento de cáncer de la próstata así como hiperplasia prostática en un paciente que padece de ellos. Particularmente, la presente invención es un método para el tratamiento de un paciente que padece de los efectos celulares hiperproliferativos de cáncer de la próstata e hiperplasia prostática mediante la administración al paciente de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula (I), que es de preferencia lalfa, 24-hidroxivita ina D2, lalfa, 24-dihidroxivitamina D4, lalfa, 25-dihidroxivitamina D2, lalfa, 25-dihidroxivitamina D4, lalfa-hidroxivitamina D2, y lalfa-hidroxivitamina D4. Los compuestos de la fórmula (I) pueden prepararse de conformidad con lo descrito, por ejemplo, en la Patente Norteamericana No. 5,448,120 otorgada a Knutson et al., Patente Norteamericana No. 4,554,106 expedida a DeLuca et al, y Strugnell et al., 310 Biochem. J. (1995) páginas 233-241, que se incorporan aquí por referencia. Las biopotencias de los compuestos de la fórmula (I) han sido estudiadas y comparadas con las biopotencias de lalfa, 25-dihidroxivitamina D3, la forma hormonal activa de la vitamina D y el estándar contra el cual se miden todos los compuestos y análogos de vitamina D. Por ejemplo, se ha encontrado que las afinidades de enlace con receptor de vitamina D (VDR) de los compuestos de la fórmula (I), o sus metabolitos activos, son sustancialmente equivalentes (es decir, igual o hasta 3 veces menores que ella) a la afinidad de lalfa, 25-dihidroxivitamina D3. Tales afinidades de enlace como receptores indican una potente actividad biológica. Al mismo tiempo, se ha encontrado que el compuesto de la fórmula (I) son significativamente menos tóxicos que sus análogos correspondientes de vitamina D3. Por ejemplo, en una solicitud copendiente de origen, No. de Serie 08/265,438, cuya presentación se incorpora aquí por referencia, la LD50 para lalfa-hidroxivitamina D4 es de 1.0 mg/kg en machos y 3.0 mg/kg en hembras, es decir, sustancialmente menos tóxica que lalfa-hidroxivitamina D3 (LD50 igual aproximadamente 0.2 mg/kg) . Además, en la Patente Norteamericana de origen No. 5,403,831, y la Patente Norteamericana anterior 5,104,864, ambos incorporándose aquí por referencia, se ha mostrado que lalfa-hidroxivitamina D2 tiene la misma biopotencia que lalfa-hidroxivitamina D3 y lalfa, 25-dihidroxivitamina D3 pero es mucho menos tóxica. Aún con dosificaciones de hasta 10 µg/día de lalfa-hidroxivitamina D2 en mujeres con osteopórosis post-menopáusica provocaron solamente una hipercalciuria leve (U.Ca > 300 mg/24 horas) , y no se tuvo evidencia notable de hipercalcemia (S.Ca > 11.0 mg/dL) debido a lalfa-hidroxivitamina D2. Además, el compuesto no afectó negativamente la función renal, de conformidad con lo determinado por la depuración de creatinina y BUN; tampoco incrementó la excreción urinaria de hidroxiprolina, lo que indica la ausencia de efecto esti ulatorio sobre la resorción ósea. La administración de lalfa-hidroxivitamina D2 a machos adultos sanos en dosificaciones de hasta 8 µg/día no mostró una hipercalcemia clínicamente significativa ni ningún otro efecto adverso. Los compuestos de la fórmula (I) son útiles como compuestos activos en composiciones farmacéuticas que tienen efectos colaterales reducidos y baja toxicidad en comparación con los análogos conocidos de formas activas de vitamina D3. Los compuestos farmacológicamente activos de esta invención pueden ser procesados de conformidad con métodos convencionales de farmacia para producir agentes medicinales para administración a pacientes, por ejemplo, mamíferos, incluyendo seres humanos. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula (I) pueden ser empleados en mezclas con excipientes convencionales. Por ejemplo, sustancias vehículos farmacéuticamente aceptables adecuadas para administración enteral (por ejemplo, oral) o parenteral que no reaccionan de manera negativa con los compuestos activos. Vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados incluyen, sin limitarse a ellos, agua, soluciones de sales, alcoholes, goma arábiga, aceites vegetales (por ejemplo, aceite de maíz, aceite de algodón, aceite de cacahuate, aceite de olivo, aceite de coco) , aceite de hígado de pez, esteres aceitosos como por ejemplo, Polysorbato 80, polietilenglicoles, gelatina, carbohidratos (por ejemplo, lactosa, amilosa o almidón) , estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafina viscosa, monoglicéridos de ácido graso, y diglicéridos de ácido graso, esteres de ácido graso de pentaeritritol, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las preparaciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y, si se desea, mezclarse con agentes auxiliares, por ejemplo, lubricantes, conservadores, estabilizadores, agentes de humedecimiento, emulsificadores, sales para influenciar la presión osmótica, reguladores, colorantes, saborizantes y/o uno o varios otros agentes activos. Para aplicación parenteral, las soluciones particularmente adecuadas son soluciones inyectables, estériles, de preferencia soluciones acuosas o bien aceitosas, así como suspensiones, emulsiones, o bien implantes, incluyendo supositorios. Las ampolletas son dosificaciones sanitarias convenientes. Para aplicación enteral, particularmente adecuadas son tabletas, grageas, líquidos, gotas, pastillas, polvos o cápsulas. Un jarabe, elixir, o bien otros pueden emplearse si se desea un vehículo dulce. Para administración rectal, se forman compuestos en una composición farmacéutica que contiene una base de supositorios como por ejemplo aceite de cacao o bien otros triglicéridos. Para prolongar la vida de almacenamiento, la composición incluye de manera provechosa, un antioxidante como por ejemplo ácido ascórbico, hidroxianisol butilado o bien hidroquinona. Se prefiere la administración oral de las composiciones farmacéuticas de la presente invención. La dosificación de ios compuestos para el tratamiento de cáncer prostático o bien hiperplasia de conformidad con esta invención generalmente es de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 2.0 µg/kg/día, de preferencia de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 1.0 µg/kg/día. Generalmente, los compuestos de la presente invención se proporcionan por forma de dosificación unitaria en un vehículo farmacéuticamente aceptable. Para el tratamiento de cáncer de la próstata, la dosificación parenteral de los compuestos de la fórmula (I) es de aproximadamente 0.01 µg/kg/día a aproximadamente 1.0 µg/kg/día. Se observará que las cantidades actualmente preferidas de compuesto activo en un caso específico varían de conformidad con la eficacia del compuesto específico empleado, las composiciones particulares formuladas, el modo de aplicación y el sitio particular y organismo que se está tratando. Por ejemplo, la dosis específica para un paciente particular depende de la edad, del peso corporal, del estado general de salud, de la dieta, del tiempo de modo de administración de la velocidad de excreción, y de los fármacos empleados en combinación así como de la severidad del trastorno particular al cual se aplica la terapia. Dosificaciones para un huésped dado pueden ser determinadas empleando consideraciones convencionales, por ejemplo, por comparación habitual de las actividades diferenciales de los compuestos sujetos y de una gente conocida, como por ejemplo por medio de un protocolo farmacológico convencional apropiado. También dentro del alcance de la presente invención se encuentra la coadministración de un compuesto de la fórmula (I) con control de andrógeno conocido o bien ablación o bien agentes de disminución de nivel de testosterona como por ejemplo estrógenos (por ejemplo, dietilestilbestrol), análogos de LHRH, inhibidores de la enzima 5alfa-reductasa como por ejemplo finasterida, antiestrógenos (por ejemplo, Tamoxifen®) , y antiandrógenos (por ejemplo, flutamida).

(Véase, por ejemplo, Patente Norteamericana 5,372,996, que se incorpora aquí por referencia) . Se anticipa que un efecto simbiótico puede obtenerse con estas varias combinaciones y proporcionará un efecto terapéutico incrementado. Así mismo existe potencial de proporcionar terapia donde los efectos colaterales adversos con algunos de estos efectos, por ejemplo, los efectos cardiovasculares negativos de estrógenos, son considerablemente reducidos en comparación con cuando estos agentes se emplean solos en dosificaciones más grandes. Rangos posibles de dosis de estos agentes de disminución de nivel de testosterona o control de andrógeno coadministrados son de aproximadamente 0.01 a 0.20 µg/kg/día. Además, incluyen dentro del alcance de la presente invención se encuentra la coadministración de la vitamina activa D de fórmula (I) con un segundo agente anticáncer, por ejemplo, un agente citotóxico, particularmente en el caso de cáncer metastásico de la próstata donde ha ocurrido una recidiva después de tratamiento hormonal . Tales agentes pueden incluir de manera adecuada fosfato de estra ustina, prednimustina, cisplatina, 5-fluoro-uracilo, melfalano, hidroxiurea, —mitomicina, idarubicina, metotrexato, adriamicina y daunomicina. Se anticipa que una vitamina D activa de la fórmula (I) usada en combinación con varios fármacos anticáncer puede provocar un efecto citotóxico significativamente realzado sobre células cancerosas, proporcionando así un efecto terapéutico incrementado. Específicamente, puesto que un efecto de inhibición del crecimiento significativamente incrementado se obtiene con las combinaciones divulgadas arriba empleando concentraciones menores de los fármacos anticáncer en comparación con los regímenes de tratamiento en donde los fármacos se emplean solos, existe el potencial de proporcionar terapia donde efectos colaterales asociados con los fármacos anticáncer se reducen de manera considerable en comparación con lo observado normalmente con los fármacos anticáncer empleados solos en dosis más grandes. Rangos posibles de dosis de estos segundos agentes anticáncer coadministrados son de aproximadamente 0.1 a 1 µg/kg/día. También dentro del alcance de la presente invención se incluye la coadministración de dosificaciones efectivas del análogo de la fórmula (I) en combinación con la administración de hormonas o bien otros agentes, por ejemplo, estrógenos, que son conocidos por mejorar enfermedades óseas o trastornos. Como antes observado, el cáncer de la próstata 5 tiene frecuentes metástasis óseas, provocando pérdida de — —hueso y dolor asociado. Tales agentes óseos pueden incluir estrógenos conjugados o sus equivalentes, calcitonina, bisfosfonato, complementos de calcio, cobalamina, toxina de tos ferina y boro. Posibles rangos de dosis para estos agentes óseos coadministrados se proporcionan en la tabla 1. Posibles rangos de dosis orales para varios agentes óseos coadministrados con lalfa-hidroxivitamina D de la fórmula (I) Agente Rango de dosis amplio preferido especialmente preferido estrógenos conjugados 0.3-5.0 0.4-2.4 0.6-1.2 o equivalentes (mg/día) fluoruro de sodio 5-150 30-75 40-60 (mg/día) 20 calcitonina (Ul/día) 5-800 25-500 50-200 bisfosfonatos (mg/día) 0.5-20 1-15 5-10 complemento de calcio 250-2500 500-1500 750-1000 (mg/día) cobalamina (µg/día) 5-200 20-100 30-50 25 toxina de tos ferina 0.1-2000 10-1500 100-1000 (mg/día) boro (mg/día) 0.10-3000 1-250 2-100 Antiestrógenos, como por ejemplo Tamoxifen®, son también agentes óseos conocidos y pueden emplearse adecuadamente en combinación con los compuestos de lalfa-hidroxivitamina D de -la presente invención. La presente invención se explica con mayores detalles en los siguientes ejemplos que no deben considerarse como limitativos del alcance de la presente invención. ANÁLISIS DE ENLACE DE VDR Ejemplo 1: lalfa, 24-dihidroxivitamina D2 [lalfa, 24- (OH) 2D2] La afinidad de lalfa, 24- (OH) 2D2 para el receptor de vitamina D de mamífero (VDR) se evaluó empleando un conjunto de elementos comercialmente disponibles de VDR de timo bovino y soluciones estándares de l,25-(OH)2D3 de Incstar (Stillwater, Minnesota). El enlace medio máximo de lalfa, 24- (OH) 2D2 químicamente sintetizado fue de aproximadamente 150 pg/ml mientras que eí de lalfa, 25- (OH) 2D3 fue de 80 pg/ml. Así, la lalfa, 24- (OH) 2D2 presentó una afinidad muy similar para el VDR de timo bovino con la lalfa, 25- (OH) 2D3, lo que indica que lalfa, 24- (OH) 2D2 tiene una actividad biológica potente. Ejemplo 2: lalfa, 24-dihidroxivitamina D4 [lalfa, 24- (OH)2D4j El enlace de afinidad de VDR de lalfa, 24- (OH) 2D4 se investigó. Se incubó lalfa, 24- (OH) 2D con receptor de vitamina D y trazador radiomarcado lalfa, 25- (OH) 2D3. Después de incubación, se determinó la cantidad de radioactividad unida al receptor y se comparó con la cantidad unida después de la coincubación de lalfa, 25- (OH) 2D3 marcado y no marcado. Se encontró que 50 pg/tubo de lalfa, 24- (OH) 2D4 fue equivalente a aproximadamente 20 pg de lalfa, 25- (OH) 2D3. Estos resultados muestran que lalfa, 24- (OH) 2D se une de manera ligeramente menos estrecha al receptor de vitamina D que lalfa, 25- (OH) 2D3. Tales datos significan que lalfa, 24- (OH)2D4 tiene una afinidad alta para el VDR y una actividad biológica significativa, similar a lo observado en el caso de lalfa, 25- (OH) 2D3. Estos datos son consistentes con estudios de expresión de genes realizados (descritos a continuación) con lalfa, 24- (OH) 2D4 que demuestran que lalfa, 24- (OH) 2D4 es solamente ligeramente menos activo que lalfa, 25- (OH) 2D3. Estos resultados son sorprendentes e inesperados tomando en cuenta la técnica anterior. Son contrarios al conocimiento normativo en la técnica de la vitamina D en cuanto al muy bajo grado de actividad biológica de compuestos de la vitamina D4. Ejemplo 3: lalfa, 24-dihidroxivitamina D2[lalfa, 24- (OH) 2D2] El enlace de compuestos de vitamina D con VDR por células de próstata se demuestra empleando las técnicas de Skowronski et al., 136 Endocrinology (1995) 20-26, que se incorporan aquí por referencia. Líneas de células derivadas de la próstata se cultivan a un nivel cercano a la confluencia, se lavan y se cosechan mediante raspado. Las células se lavan por centrifugación, y la pella de células se suspende de nuevo en una solución salina regulada que contiene inhibidores de proteasa. Las células son facturadas por sonicación con enfriamiento en hielo. El sobrenadante obtenido mediante centrifugación de las células fracturadas a ,207,000 x g durante 35 minutos a 4°C en ensayado para determinar el enlace. Se incuban 200 µl de extracto soluble, (1-2 mg proteína/ml de sobrenadante) con 1 nM 3H-lalfar25- (0H)2D3 y concentraciones crecientes de lalfa, 24- (OH) 2-D2 (0.001-100 nM) durante 16-20 horas a una temperatura de 4°C. Las hormonas unidas y libres se separan con hidroxilapatita empleando procedimientos estándares. Se calcula el enlace específico restando el enlace no específico obtenido en presencia de un exceso 250 veces de lalfa, 25- (OH) 2D3 no radioactivo proveniente del enlace total medido. Los resultados demuestran que lalfa, 24- (OH) 2D2 tiene una fuerte afinidad para VDR de próstata, sino que indica que lalfa, 24- (OH) 2D2 tiene una actividad biológica potente en cuanto a las células de próstata. Ejemplo 4: lalfa, 24-dihidroxivitamina D4[lalfa, 24- (0H)2D4] El procedimiento del ejemplo 3 se repite empleando el análogo activo de vitamina D lalfa, 24- (OH) 2D4, y se determina el enlace específico. Los resultados demuestran que lalfa, 24-(OH)2D4 tiene una fuerte afinidad para VDR de próstata, lo que . -¿- •=** indica que lalfa, 24- (OH) 2D4 tiene una actividad biológica potente en cuanto a las células de próstata. Ejemplo 5: lalfa, 25-dihidroxivitamina D4 [lalfa, 25- (OH)2D4] Se repite el procedimiento del ejemplo 3 empleando el análogo activo de vitamina D lalfa, 25- (OH) 2D4, y se determina el enlace específico. Los resultados demuestran que lalfa, 25- (OH)2D4 tiene una fuerte afinidad para VDR de próstata, lo que indica que lalfa, 25- (OH) 2D4 tiene una potente actividad biológica en cuanto a las células de próstata. EXPRESIÓN DE GENES Ejemplo 6: lalfa, 24-dihidroxivitamina D4[lalfa, 24- (OH) 2D4] Usando los plásmidos p(CT4)4TKGH, un plásmido que expresa el receptor de vitamina D (VDR) , y pSG5-hVDRl/3, un plásmido que contiene un gen de Hormona de Crecimiento (GH) , bajo el control de un elemento que responde a la vitamina D (VDRE), se realizaron experimentos para explorar la capacidad de lalfa, 24- (OH)2D4 para inducir que una hormona de crecimiento dependiente de vitamina D actúe como gen reportero en comparación con la capacidad de lalfa, 25- (OH) 2D3. Se transfectaron células en cultivo con estos dos plásmidos. Un plásmido contenía el gen para la hormona de crecimiento (GH) bajo el control del elemento que responde a la vitamina D (VDRE) y el otro plásmido contenía el gen estructural para el receptor de vitamina D(VDR) . Estos cultivos transfectados fueron incubados con lalfa, 24- (OH) 2D4 o bien lalfa, 25-(OH) 2D3, y se midió la producción de hormona de crecimiento. La tabla 2 a continuación muestra los resultados de este ensayo: TABLA 2 Inducción de la hormona de crecimiento por compuestos de vitamina D Compuesto concentración inducción de la empleada (M) hormona de crecimiento (ng/ml) 1,25-(0H)2D3 1 x 10 -10 39 1,25-(0H)2D3 5 x 10-10 248 1,24-(0H)2D4 5 x 10'10 165 l,24-(OH)2D4 1 x 10-9 628 1,24-{0H)2D4 5 x 10-9 1098 Estos datos muestran que la capacidad de lalfa, 24- (OH) 2D4 para estimular la hormona de crecimiento dependiente de vitamina D es casi equivalente a la capacidad de lalfa, 25- (OH) 2D3 en este sentido. Tales resultados son verdaderamente sorprendentes y no podían esperarse en base a las enseñanzas de la técnica anterior. Ejemplo 7: lalfa, 24 (S) -dihidroxivitamina D2 y lalfa, 24 (R) -dihidroxivitamina . D2 [lalfa, 24 (SJ - (ÓH) 2D2 y lalfa, 24 (R)- (OH) 2D2] El estudio de expresión de gen descrito en el ejemplo 6 se llevó a cabo para comparar la actividad biológica in vitro de lalfa,24(S)-(OH)2D2 y lalfa, 24 (R) - (OH) 2D2, sintetizados químicamente con lalfa, 25- (OH) 2D3 y 25-OH-D3. Se empleó un sistema de modelo de activación de transcripción dependiente de vitamina D en el cual los plásmidos pSG5-hVDRl/3 y p(CT4)4TKGH fueron cotransfectados en células COS-1 de riñon de mono Verde. Las células transfectadas fueron incubadas con metabolitos de vitamina D y se midió la producción de hormonas de crecimiento. Como se muestra en la tabla 3, tanto lalfa, 24(S)-(OH)2D2 y su epímero, lalfa, 24 (R) - (OH) 2D2, tuvieron una actividad significativamente mayor en este sistema que 25-0H-D3, con lalfa, 24 (S) - (OH) 2D2 tuvo casi la misma' actividad que lalfa, 25- (OH) 2D3. TABLA 3 Producción de hormonas de crecimiento inducibles con vitamina D en células COS-1 transfectadas Producción de hormona de crecimiento inducida con vitamina D Inductor concentración producción producción neta de molar total de GH* GH inducible por (ng/ml) vitamina D (ng/ml) etanol 44 0 25-OH-D3 lxlO"7 245 201 lxlO-6 1100 1056 lxlO"5 775 731 lalfa, 25- (OH) 2D3 LxlO"10 74 30 lxlO"9 925 881 lxl0"b 1475 1441 lalfa,24(S)-(OH)2D2 5xl0-10 425 381 5xl0"9 1350 1306 5x10"8 1182 1138 lalfa,24(R)-(OH)2D2 lxlO"9 80 36 lxlO-8 1100 1056 lxlO"7 1300 1256 • promedios de determinaciones por duplicado INHIBICIÓN DE LA PROLIFERACIÓN DE CÉLULAS DE LA PRÓSTATA Ejemplo 8: lalfa, 24-dihidroxivitamina D2 [lalfa, 24- (OH) 2D2] La inhibición de la proliferación de células se demuestra empleando las técnicas de Skowronski et al., 132 Endocrinology (1993) 1952-1960 y 136 Endocrinology (1995) 20-26, que se incorporan aquí por referencia. Las líneas de células, LNCaP y PC-3, que se derivan de adenocarcinoma de próstata, se siembran en platos de cultivo tisular de seis pozos a una densidad de aproximadamente 50,000 células/plato. Después de la fijación de las células y de su estabilización, aproximadamente 2-3 días, el medio es rellenado con un medio que contiene el vehículo o bien el análogo activo de vitamina D lalfa, 24- (OH) 2D2, a una concentración de 10"11 M a 10"7 M. El medio que contiene el análogo de prueba o vehículo es reemplazado cada tres días. Después de 6-7 días, el medio es removido, las células se enjuagan, se precipitan con ácido tricloroacético al 5% frío y se lavan con etanol frío. Las células son solubilizadas con hidróxido de sodio 0.2 N, y la cantidad de ADN se determina por medio de procedimientos estándares. Los resultados muestran que los cultivos incubados con lalfa, 24- (OH) 2D2 de conformidad con la presente invención tienen un número significativamente menor de células que los cultivos de control. Ejemplo 9: lalfa, 24-dihidroxivitamina D4 [lalfa, 24- (OH) 2D4] Se repite el procedimiento del ejemplo 8 empleando el análogo activo de vitamina D lalfa, 24- (OH) 2D, y se determina el número de células. Cultivos incubados con lalfa, 24- (OH) 2D4 tienen un número significativamente menor de células que los cultivos de control. Ejemplo 10: lalfa, 25-dihidroxivitamina D4 [lalfa, 25- (OH) 2D4] Se repite el procedimiento del ejemplo 8 empleando el análogo activo de vitamina D lalfa, 25- (OH) 2D4, y se determina el número de células. Los cultivos incubados conl alfa, 25- (OH)2D4 tienen un número significativamente menor de células que los cultivos de control. SIMULACIÓN DE DIFERENCIACIÓN DE CÉLULAS DE PRÓSTATA Ejemplo 11: lalfa, 24-dihidroxivitamina D2 [lalfa, 24- (OH) 2D2] Empleando las técnicas de Skowronski et al., 132 Endocrinology (1993) 1952-1960 y 136 Endocrinology (1995) 20-26, que se incorporan aquí por referencia, células de la línea de células LNCaP, que se deriva de un adenocarcinoma de próstata metastásico humano y conocidas por expresar PSA, se siembran en platos de cultivo tisular de seis pozos a una densidad de aproximadamente 50,000 células/plato. Después de la fijación y estabilización de las células, aproximadamente de 2 a 3días, . El medio es rellenado con un medio que -contiene vehículo o bien el análogo activo de vitamina D, lalfa, 24- (OH) 2D2, en concentraciones 4de 10"11 M a 10"7 M. Después de 6-7 días, el medio es removido y almacenado a una temperatura de -20°C para un análisis de antígeno específico de próstata (PSA) . Las células provenientes de cultivos en paralelo son enjuagadas, precipitadas, y se determina la cantidad de ADN por procedimientos estándares. Se mide el PSA por métodos estándares conocidos. Los cultivos incubados con lalfa, 24- (OH)2D2 tienen un nivel significativamente mayor de PSA que los cultivos de control cuando se expresa como masa de PSA/célula. Ejemplo 12: lalfa, 24-dihidroxivitamina D4 [lalfa, 24- (OH) 2D4] Se repite el procedimiento del ejemplo 12 excepto que el análogo activo de vitamina D es lalfa, 24- (OH) 2D4. Se mide el PSA y los cultivos incubados con lalfa, 24- (OH) 2D4 tienen significativamente más PSA que cultivos de control cuando se expresa como masa de PSA/célula. Ejemplo 13: lalfa, 25-dihidroxivitamina D4[lalfa, 24- (OH) 2D4] Se repite el procedimiento del ejemplo 12 excepto que el análogo activo de vitamina D es lalfa, 25- (OH) 2D4. Se mide el PSA y los cultivos incubados con lalfa, 25- (OH) 2D4 tienen significativamente más PSA que cultivos de control cuando se expresan como masa de PSA/célula. ESTUDIOS CLÍNICOS Ejemplo 14: lalfa, 24-dihidroxivitamina D2 [lalfa, 24- (OH) 2D2] Pacientes con cáncer de próstata independiente de andrógeno avanzado participan en un estudio de etiqueta abierta de lalfa, 24- (OH) 2D2. Los pacientes calificados tienen al menos 40 años de edad, presentan evidencia histológica de adenocarcinoma de la próstata, y presentan una enfermedad progresiva que ha respondido previamente a intervención (es) hormonal (es) . Al ser asignados al estudio, los pacientes empiezan un curso de terapia con lalfa, 24- (OH) 2D2 oral de una duración de 26 semanas, mientras suspenden cualquier uso previo de complementos de calcio, complementos de vitamina D y terapias de reemplazo de hormonas de vitamina D. Durante el tratamiento, los pacientes son monitoreados a intervalos regulares para: (1) hipercalcemia, hiperfosfatemia, hipercalciuria, hiperfosfaturia y otras toxicidades; (2) evidencia de cambios en la progresión de la enfermedad metastásica; y (3) cumplimiento con la dosificación de fármaco de prueba prescrito. El estudio se lleva a cabo en dos fases. Durante la primera fase, se determina la dosificación máxima tolerada (MTD) de lalfa, 24- (OH) 2D2 oral al día mediante la administración de dosificaciones progresivamente mayores a grupos sucesivos de pacientes. Todas las dosis se administran en la mañana antes del desayuno. El primer grupo de pacientes es tratado con 25.0 µg de lalfa, 24- (OH) D2. Grupos subsecuentes de pacientes - son tratados con 50.0, 75.0 y 100.0 µg/día. La dosificación prosigue sin interrupción durante el estudio a menos que el calcio en el suero rebase 11.6 mg/dL, o bien a menos que se observa otra toxicidad de grado 3 o 4, en cuyo caso la dosificación es suspendida hasta la resolución del efecto tóxico observado o de ios efectos tóxicos observados y después reanudada a un nivel disminuido en 10.0 µg. Los resultados de la primera fase del estudio muestran que la dosificación máxima tolerada para lalfa, 24- (OH) 2D2 es superior a 20.0 µg/día, un nivel que es de 10 a 40 veces más alto que lo que puede lograrse con lalfa, 25- (OH) 2D3. El análisis de muestras sanguíneas recogidas a intervalos regulares de los pacientes que participaron muestra que los niveles de lalfa, 24- (OH) 2D2 en circulación se elevan proporcionalmente a la dosificación administrada, alcanzando niveles máximos muy superiores a 100 pg/mL en las dosificaciones más altas, y que los niveles en circulación de lalfa, 25- (OH) 2D3 son suprimidos, frecuentemente hasta niveles indetectables . El calcio en el suero y en la orina son elevados de manera dependiente de la dosis. Pacientes tratados con la dosificación máxima tolerada de lalfa, 24- (OH)2D2 durante al menos 6 meses reportan una disminución significativa del dolor óseo asociado con la enfermedad metastásica. Durante la segunda fase, se tratan los pacientes con lalfa, 24- (OH) 2D2 durante 24 meses a 0.5 y 1.0 veces, la dosis máxima tolerada. Después de uno y dos años de tratamiento, las exploraciones CAT, rayos X, y exploraciones de huesos empleadas para la evaluación de la progresión de la enfermedad metastásica muestran una enfermedad estable o una remisión parcial en muchos de los pacientes tratados en la dosificación más baja, y una enfermedad estable y remisión parcial o completa en muchos de los pacientes tratados en la dosificación más elevada. Ejemplo 15: lalfa,hidroxivitaminaD2 [lalfa-0H-D2] Se repite el estudio del ejemplo 14 para el compuesto activo de vitamina D, lalfa-OH-D2. Los resultados del estudio de fase uno indican que los pacientes tratados con la dosis máxima tolerada de lalfa-OH-D2 durante al menos seis meses reportan que el dolor óseo asociado con la enfermedad metastásica ha disminuido de manera significativa. Los resultados del estudio de fase dos indican que después de dos años, exploraciones CAT, rayos X y exploraciones de huesos empleados para evaluar la progresión de la enfermedad metastásica muestran una enfermedad estable o una remisión parcial en muchos de los pacientes tratados en la dosificación más baja, y una enfermedad estable y una remisión parcial o completa en el caso de muchos pacientes tratados en la dosificación más alta. Mientras se ha descrito y ejemplificado la presente invención con cierta especificidad, los expertos en la materia observarán que varias modificaciones, incluyendo variaciones, adiciones, y omisiones, pueden llevarse a cabo en la materia descrita. Por consiguiente, estas modificaciones están también abarcadas en la presente invención y el alcance de la presente invención es limitado solamente por la interpretación más amplia desde una perspectiva legal de las reivindicaciones anexas.

Claims (18)

1. REIVINDICACIONES 1. Un método para inhibir la actividad hiperproliferativa de células neoplásicas o hiperplásicas prostáticas humanas, que comprende el tratamiento de las células con una cantidad efectiva de un compuesto de lalfa- hidroxivitamina D que tiene una porción de hidrocarburo sustituida en C-2 .
2. 2. El método de la reivindicación 1, donde dicho compuesto de lalfa-hidroxivitamina D se encuentra representado por la fórmula (I) donde B y C cada uno son un hidrógeno o un enlace carbono- carbono, formando así un doble enlace entre C-22 y C-23; R1 y R2 son idénticos o diferentes y son hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, 0- alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquenilo inferior, O-alquenilo inferior, O-acilo inferior, O-acilo aromático, cicloalquilo inferior, a condición que R1 y R2 no puedan ser ambos un grupo alquenilo, o bien, conjuntamente con el carbono sobre el cual están unidos, forman un anillo de ciclocarbono C3-Cs; R3 es alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalquenilo inferior, O-alquilo inferior, O-alquenilo inferior, O-acilo inferior, O-acilo aromático o bien cicloalquilo inferior; X1 es hidrógeno o hidroxilo o bien, conjuntamente con R3, constituye un enlace donde R3 es un grupo alquenilo y X2 es hidrógeno o hidroxilo, o bien, conjuntamente con R1 o Rt, constituye un doble enlace.
3. El método de la reivindicación 2 , donde el compuesto de la fórmula (I) es lalfa, 24-dihidroxivitamina D2, lalfa, 24-dihidroxivitamina D4, lalfa, 25-dihidroxivitamina D2, lalfa, 25-dihidroxivitamina D4, lalfa- dihidroxivitamina D2, o bien lalfa-hidroxivitamina D4.
4. El método de la reivindicación 1, donde dicho paso de tratamiento incluye la inhibición de la proliferación de dichas células prostáticas y la inducción de la diferenciación y el realce de la diferenciación en dichas células prostaticas.
5. Un método para el tratamiento de enfermedades prostáticas caracterizado por una diferenciación anormal de células o proliferación anormal de células, que comprende la administración a un ser humano o animal de sexo masculino que requiere de dicho tratamiento de una cantidad efectiva para inhibir la proliferación de un compuesto de la fórmula ( I) donde B y C cada uno son un hidrógeno o un enlace carbono-carbono, formando así un doble enlace entre C-22 y C-23; R1 y R2 son idénticos o diferentes y son hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, O-alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquenilo inferior, O-alquenilo inferior, O-acilo inferior, O-acilo aromático, cicloalquilo inferior, a condición que R1 y R2 no puedan ser ambos un grupo alquenilo, o bien, tomados conjuntamente con el carbono sobre el cual están unidos, forman un anillo de ciclocarbono C3-C8; R3 es alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalquenilo inferior, O-alquilo inferior, O-alquenilo inferior, O-acilo inferior, O-acilo aromático o bien cicloalquilo inferior; X1 es hidrógeno o hidroxilo o bien, conjuntamente con R3, constituye un enlace donde R3 es un grupo alquenilo y X2 es hidrógeno o hidroxilo, o bien, tomado con R1 o R2, constituye un doble enlace.
6. El método de la reivindicación 5, donde dicha cantidad terapéutica es de 0.01 µg/kg/día hasta 2.0 µg/kg/día.
7. Un, método para el tratamiento de cáncer de la próstata humano, que comprende la administración a un paciente de sexo masculino que tiene cáncer de próstata de una cantidad efectiva de un primer agente anticáncer que es un compuesto activo de vitamina D para disminuir o estabilizar la actividad proliferativa celular anormal del cáncer, dicho compuesto o su metabolito in vivo tiene una afinidad de enlace con VDR sustancialmente equivalente a la afinidad de enlace de lalfa, 25- dihidroxivitamina D3 y presenta^ un riesgo de hipercalcemia sustancialmente menor que el riesgo observado con lalfa, 25-dihidroxivitamina D3.
8. El método de la reivindicación 7, donde dicha vitamina D activa se administra en una mezcla ie incluye un segundo agente anticáncer seleccionado dentro del grupo que consiste de: fosfato de estramustina, prednimustina, cisplatina, 5-fluoro-uracilo, melfalano, hidroxiurea, mitomicina, idarubicina, metotrexato, adriamicina y daunomicina.
9. 9. Una composición farmacéutica, que comprende (a) un primer agente anticáncer que es un compuesto activo de vitamina D, y (b) un agente seleccionado dentro del grupo que consiste de - (i) un segundo agente anticáncer, (ii) un agente óseo, (iii) un agente de control de andrógeno y (iv) un inhibidor de 5alfa-reductasa y combinaciones de los mismas .
10. 10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde dicho compuesto activo de vitamina D se encuentra representado por la fórmula (I) donde B y C cada uno son un hidrógeno o un enlace carbono- carbono, formando así un doble enlace entre C-22 y C-23; R1 y R2 son idénticos o diferentes y son hidrógeno, hidroxilo, alquilo inferior, fluoroalquilo inferior, O- alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquenilo inferior, O-alquenilo inferior, O-acilo inferior, O-acilo aromático, cicloalquilo inferior, a condición que R1 y R2 no puedan ser ambos un grupo alquenilo, o bien, conjuntamente con el carbono sobre el cual están unidos, forman un anillo de ciclocarbono C3-C8; R3 es alquilo inferior, alquenilo inferior, fluoroalquilo inferior, fluoroalquenilo inferior, O-alquilo inferior, O-alquenilo inferior, O-acilo inferior, O-acilo aromático o bien cicloalquilo inferior; X1 es hidrógeno o hidroxilo o bien, conjuntamente con R3, constituye un enlace donde R3 es un grupo alquenilo y X2 es hidrógeno o hidroxilo, o bien, conjuntamente con R1 o R2, constituye un doble enlace. .
11. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde se selecciona un compuesto activo de vitamina D dentro del grupo que consiste de lalfa, 24- dihidroxivitamina D2, lalfa, 24-dihidroxivitamina D4, lalfa, 25-dihidroxivitamina D2, lalfa, 25-dihidroxivitamina D4, lalfa-dihidroxivitamina D2, o bien lalfa- hidroxivitamina D . .
12. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde dicho segundo agente anticáncer selecciona dentro del grupo que consiste de: fosfato de estramustina, prednimustina, cisplatina, 5-fluoro-uracilo, melfalano, hidroxiurea, mitomicina, idarubicina, metotrexato, adriamicina y daunomicina.
13. 13. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde dicho compuesto activo de vitamina D se encuentra presente en un rango de dosificación de aproximadamente 0.01 µg/kg/día a aproximadamente 2.0 µg/kg/día.
14. 14. La composición farmacéutica de la reivindicación 10 que incluye además un vehículo farmacéuticamente aceptable.
15. 15. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde dicho agente de control de andrógeno se selecciona dentro del grupo que consiste de un estrógeno, análogo de LHRH, un antiestrógeno y un antiandrógeno.
16. 16. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde dicho inhibidor de la enzima 5alfa-reductasa es finasterida.
17. 17. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, donde dicho agente óseo se selecciona dentro del grupo que consiste de estrógenos conjugados, antiestrógenos, calcitonina, fluoruro de sodio, bisfosfonato, suplementos de calcio, cobalamina, toxina de tos ferina y boro.
18. 18. Un método para el tratamiento de un ser humano para aliviar la actividad celular hiperproliferativa de cáncer prostático o hiperplasia, que comprende la administración a un ser humano que requiere de la misma de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto activo de vitamina D que tiene una porción de hidrocarburo sustituida en C-24,