UA113291C2 - Метаболіти транскломіфену і їх застосування - Google Patents
Метаболіти транскломіфену і їх застосування Download PDFInfo
- Publication number
- UA113291C2 UA113291C2 UAA201402168A UAA201402168A UA113291C2 UA 113291 C2 UA113291 C2 UA 113291C2 UA A201402168 A UAA201402168 A UA A201402168A UA A201402168 A UAA201402168 A UA A201402168A UA 113291 C2 UA113291 C2 UA 113291C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- clomiphene
- trans
- metabolite
- pharmaceutical composition
- treatment
- Prior art date
Links
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 title abstract description 32
- GKIRPKYJQBWNGO-QPLCGJKRSA-N zuclomifene Chemical class C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(/Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-QPLCGJKRSA-N 0.000 claims abstract description 83
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 40
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 34
- 206010059594 Secondary hypogonadism Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 201000003368 hypogonadotropic hypogonadism Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims abstract description 8
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 33
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 claims description 30
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 24
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 claims description 15
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 8
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 claims description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 206010003883 azoospermia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 3
- 230000003248 secreting effect Effects 0.000 claims description 3
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 2
- 208000008634 oligospermia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000036616 oligospermia Effects 0.000 claims description 2
- 231100000528 oligospermia Toxicity 0.000 claims description 2
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 claims 3
- 208000000509 infertility Diseases 0.000 claims 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 claims 2
- 231100000535 infertility Toxicity 0.000 claims 2
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 claims 1
- 230000037182 bone density Effects 0.000 claims 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 claims 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 abstract description 25
- 208000007466 Male Infertility Diseases 0.000 abstract description 5
- 208000007984 Female Infertility Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010021928 Infertility female Diseases 0.000 abstract description 4
- 206010014476 Elevated cholesterol Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 abstract description 3
- 206010049287 Lipodystrophy acquired Diseases 0.000 abstract description 3
- 208000006132 lipodystrophy Diseases 0.000 abstract description 3
- 201000004228 ovarian endometrial cancer Diseases 0.000 abstract description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 abstract 1
- 229960003608 clomifene Drugs 0.000 description 29
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 28
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 description 20
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 18
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 15
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 15
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 15
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 14
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 12
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 11
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 11
- 102100024645 ATP-binding cassette sub-family C member 8 Human genes 0.000 description 8
- 238000006298 dechlorination reaction Methods 0.000 description 8
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 6
- 230000016087 ovulation Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 5
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 5
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 5
- PYTMYKVIJXPNBD-BTKVJIOYSA-N 2-[4-[(e)-2-chloro-1,2-diphenylethenyl]phenoxy]-n,n-diethylethanamine;hydron;2-hydroxypropane-1,2,3-tricarboxylate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 PYTMYKVIJXPNBD-BTKVJIOYSA-N 0.000 description 4
- 206010002659 Anovulatory cycle Diseases 0.000 description 4
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 206010014486 Elevated triglycerides Diseases 0.000 description 4
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 4
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 4
- 230000006204 deethylation Effects 0.000 description 4
- 230000017858 demethylation Effects 0.000 description 4
- 238000010520 demethylation reaction Methods 0.000 description 4
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 4
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 230000009471 action Effects 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000001833 anti-estrogenic effect Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 3
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 3
- 241000894007 species Species 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 3
- LIFAQMGORKPVDH-UHFFFAOYSA-N 7-ethoxycoumarin Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(OCC)=CC=C21 LIFAQMGORKPVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002261 Androgen deficiency Diseases 0.000 description 2
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 2
- 102000009151 Luteinizing Hormone Human genes 0.000 description 2
- 108010073521 Luteinizing Hormone Proteins 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 2
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000002144 chemical decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000000328 estrogen antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000001076 estrogenic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010579 first pass effect Methods 0.000 description 2
- 229940028334 follicle stimulating hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 2
- 210000003016 hypothalamus Anatomy 0.000 description 2
- 229940040129 luteinizing hormone Drugs 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000027758 ovulation cycle Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 2
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- PRYLPCLGPXGILY-UHFFFAOYSA-N 7-Hydroxycoumarin glucuronide Natural products O1C(C(O)=O)C(O)C(O)C(O)C1OC1=CC=C(C=CC(=O)O2)C2=C1 PRYLPCLGPXGILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 7-hydroxycoumarin Natural products O1C(=O)C=CC2=CC(O)=CC=C21 CJIJXIFQYOPWTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PRYLPCLGPXGILY-DKBOKBLXSA-N 7-hydroxycoumarin O(7)-glucosiduronic acid Chemical compound O1[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C=CC(=O)O2)C2=C1 PRYLPCLGPXGILY-DKBOKBLXSA-N 0.000 description 1
- 102100024642 ATP-binding cassette sub-family C member 9 Human genes 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006895 Cachexia Diseases 0.000 description 1
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 1
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000006771 Gonadotropins Human genes 0.000 description 1
- 108010086677 Gonadotropins Proteins 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000760581 Homo sapiens ATP-binding cassette sub-family C member 9 Proteins 0.000 description 1
- 101001019117 Homo sapiens Mediator of RNA polymerase II transcription subunit 23 Proteins 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012839 Krebs-Henseleit buffer Substances 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 206010047513 Vision blurred Diseases 0.000 description 1
- 206010000059 abdominal discomfort Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 230000001668 ameliorated effect Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid group Chemical group C(C1=CC=CC=C1)(=O)O WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004638 bioanalytical method Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- -1 but not limited to Chemical class 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000432 density-gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 230000002542 deteriorative effect Effects 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 208000026500 emaciation Diseases 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 102000015694 estrogen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038795 estrogen receptors Proteins 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 208000016253 exhaustion Diseases 0.000 description 1
- 238000013265 extended release Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000011010 flushing procedure Methods 0.000 description 1
- 210000005095 gastrointestinal system Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 231100000024 genotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001738 genotoxic effect Effects 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002622 gonadotropin Substances 0.000 description 1
- 229940094892 gonadotropins Drugs 0.000 description 1
- 201000000079 gynecomastia Diseases 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000000640 hydroxylating effect Effects 0.000 description 1
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007919 intrasynovial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 210000002332 leydig cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000011599 ovarian follicle development Effects 0.000 description 1
- 230000000624 ovulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 238000005036 potential barrier Methods 0.000 description 1
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 210000004706 scrotum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N umbelliferone Chemical group C1=CC(=O)OC2=CC(O)=CC=C21 ORHBXUUXSCNDEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJOOSFYJELZGMR-UHFFFAOYSA-N umbelliferone sulfate Chemical compound C1=CC(=O)OC2=CC(OS(=O)(=O)O)=CC=C21 LJOOSFYJELZGMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001457 vasomotor Effects 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
- C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/06—Antihyperlipidemics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Neurology (AREA)
- Pregnancy & Childbirth (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Даний винахід стосується істотно чистих метаболітів транскломіфену. Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять ці метаболіти, і їх застосування для лікування розладів, що включають вторинний гіпогонадизм, діабет 2 типу, підвищений холестерин, підвищені тригліцериди, виснаження, ліподистрофію, жіночу і чоловічу безплідність, доброякісну гіпертрофію передміхурової залози, рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак яєчників і рак ендометрія.
Description
Даний винахід стосується істотно чистих метаболітів транскломіфену.
Винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять ці метаболіти, і їх застосування для лікування розладів, що включають вторинний гіпогонадизм, діабет 2 типу, підвищений холестерин, підвищені тригліцериди, виснаження, ліподистрофію, жіночу і чоловічу безплідність, доброякісну гіпертрофію передміхурової залози, рак передміхурової залози, рак молочної залози, рак яєчників і рак ендометрія.
ГАЛУЗЬ ВИНАХОДУ
За даною заявкою запитується пріоритет, згідно 35 О5С 119(е), попередньою патентною заявкою Ш.5. Мо. 61/515278, зареєстрованою 4 серпня 2011 року, повний зміст якої включений в цей документ як посилання.
Даний винахід стосується метаболітів транс-кломіфену в по суті чистій формі, фармацевтичних композицій, які містять те ж саме, і способів лікування різних гормонозалежних порушень.
ПОПЕРЕДНІЙ РІВЕНЬ ТЕХНІКИ
Кломіфен є селективним модулятором рецептора естрогену, що належить до тамоксифену.
Кломіфен зв'язується з рецепторами естрогену і блокує нормальний зворотний зв'язок естрогену з гіпоталамусом і подальший негативний зворотний зв'язок з гіпофізом. Це призводить до збільшення рівня лютеїнізуючого гормону (ІН) і фолікулостимулюючого гормону (ЕН). У чоловіків ці підвищені рівні гонадотропінів стимулюють клітини Лейдіга сім'яників і призводять до вироблення більш високих рівнів тестостерону. Наприклад, Тепомег еї аї., 9. Сііп.
Епдостіпої. Меїар. 64: 1103, (1987) і Тепомег еї аї., 9У. Сіп. ЕпдосгіпоЇ. Меїар. 64: 1118 (1987) виявили підвищення ЕН, ЇН як у молодих, так і немолодих чоловіків після лікування кломіфеном. Вони також виявили підвищення вільного і загального тестостерону у чоловіків, причому молоді чоловіки показали значне збільшення.
У жінок кломіфен в цей час схвалюють як суміш цис- і транс-ізомерів, цис-ізомер присутній в кількості від приблизно 30 95 до приблизно 50 95 (довідник МегсКк) для індукування овуляції у жінок з ановуляторними циклами. Підвищення ІН і Е5Н у жінок з ановуляторними циклами після введення кломіфену призводить до зростання фолікула і, зрештою, до овуляції. Цей лікарський засіб рекомендують вводити протягом 5 діб в дозі до 100 мг на добу.
Егпві єї аї., )У. РНаптасеці. осі. 65: 148 (1976), показали, що кломіфен є сумішшю двох геометричних ізомерів, які відносяться до цис, -2-, кломіфену (цис-кломіфен або 7!и-кломіфен) і транс, -Е-, кломіфену (трано-кломіфен або еп-кломіфен).
Відповідно до Егпві, еї а. трансо-кломіфен НСІ має температуру плавлення 149 "С-150,57С, в той час, як цис-кломіфен НСІ має температуру плавлення 156,5 "С-158 70. Егп5і єї аїЇ. також зазначали, що (транс-ізомер) є протиестрогенним (АЕ), в той час, як цис-ізомер є більш
Зо високоактивною і більш естрогенною формою, а також повідомляли, що вона має протиестрогенну активність. Автори приписують вплив лікарського засобу на овуляторну активність обом формам, зазначаючи, що їх суміш є більш ефективною, ніж транс-кломіфен окремо. Транс-ізомер сприяє овуляції на рівні гіпоталамуса. Естрогенний ізомер цис-кломіфену сприяє підвищеній овуляції повсюди протягом фізіологічного шляху, який веде до овуляції. Крім того, вони повідомляли, що ізомери мають різний час напівжиття іп мімо. Повідомляли, що цис- ізомер залишає залишкові рівні в крові протягом більш ніж одного місяця після одноразової дози.
Кломіфен асоціювали з численними побічними ефектами, що включають: розфокусовний зір, дискомфорт у черевній ділянці, гінекомастію, тестикулярні пухлини, вазомоторні припливи, нудоту і головні болі. Крім того, інші дослідження дозволяють припускати, що кломіфен має як генотоксичну дію, так і дію, яка збільшує пухлину. Сума цих спостережень зводиться до того, що кломіфен в своєму поточному форматі, який має від 3095 до 5095 цис-ізомеру, був би неприйнятний для застосування при тривалій терапії у чоловіків під час лікування недостатності тестостерону.
Було показано, що пероральне введення транс-ізомеру кломіфену (транс-кломіфен або еп- кломіфен) є ефективним при лікуванні множини порушень, починаючи від вторинного гіпогонадизму у чоловіків до викликання овуляції у жінок з ановуляторними циклами. Однак пресистемний метаболізм лікарського засобу через печінку вимагає відносно високих доз для перорального введення, щоб досягнути терапевтичного ефекту. Значний прогрес у даній галузі буде досягнутий, якщо будуть відкриті активні метаболіти транс-кломіфену.
СУТЬ ВИНАХОДУ
Даний винахід стосується по суті чистих метаболітів транс-кломіфену і їх солей, переважно солей лимонної кислоти. Він також стосується фармацевтичних композицій, які містять по суті чистий метаболіт трано-кломіфену або його солі і фармацевтично прийнятний носій.
Крім того, даний винахід стосується способів лікування і/або профілактики порушень, які поліпшують стан за допомогою введення ефективної кількості трансо-кломіфену. Іншими словами, даний винахід стосується способу лікування будь-якого порушення, яке можна лікувати за допомогою транс-кломіфену, що містить введення терапевтично ефективної кількості по суті чистого метаболіту транс-кломіфену або фармацевтичної композиції, яка бо містить те ж саме, пацієнту, який потребує такого лікування.
Приклади порушень, стани яких поліпшуються за допомогою введення ефективної кількості транс-кломіфену (і які, таким чином, можна лікувати за даним винаходом), як необмежуюючі приклади включають вторинний гіпогонадизм, діабет 2 типу, підвищений холестерин, підвищені тригліцериди, виснаження, ліподистрофію, жіночу і чоловічу безплідність, доброякісну гіпертрофію передміхурової залози, раку передміхурової залози, раку молочної залози, раку матки і раку яєчників.
КОРОТКИЙ ОПИС КРЕСЛЕНЬ
На фіг. 1 представлений графічний зразок профілів нормального секреторного загального тестостерону в сироватці у здорових чоловіків (молодих і немолодих).
На фіг. 2 представлена хімічна структура транс-кломіфену.
ДЕТАЛЬНИЙ ОПИС
Оскільки даний винахід може мати варіанти здійснення в різних формах, нижче наведений опис декількох варіантів здійснення з розумінням того, що даний опис повинен розглядатися як ілюстративний приклад за винаходом, і не призначений обмежувати винахід специфічними варіантами здійснення. Заголовки представлені тільки для зручності і не призначені бути витлумачені як такі, що обмежують винахід яким-небудь способом.
Варіанти здійснення, ілюстровані під будь-яким заголовком, можна комбінувати з варіантами здійснення, ілюстрованими під будь-яким іншим заголовком.
Потрібно розуміти, що будь-які діапазони, співвідношення і діапазони співвідношень, які можна утворити за допомогою будь-яких присутніх в цьому документі чисел або даних, представляють додаткові варіанти здійснення даного винаходу. Це включає діапазони, які можна утворити, які включають або не включають кінцеву верхню і/або нижню межу. Таким чином, фахівець оцінить, що багато таких співвідношень, діапазонів і діапазонів співвідношень можуть бути однозначно отримані з даних і чисел, наведених в даному винаході, і всі вони представляють варіанти здійснення даного винаходу.
Перед тим, як описати і пояснити дані сполуки, композиції і способи, потрібно розуміти, що термінологія, яка використовується в цьому документі, слугує меті опису тільки конкретних варіантів здійснення і не призначена бути обмежуючою. Повинно бути зазначено, що, як застосовують у даному описі і прикладеній формулі винаходу, форми однини включають
Зо множинні об'єкти, якщо з контексту не випливає інше.
Визначення
Термін "пероральне" введення означає, що активний засіб знаходиться в фармацевтичному складі, призначеному для засвоєння, тобто призначеному бути доставленим у шлунково- кишкову систему для поглинання.
Термін "ефективне дозування" означає кількість активного компонента композиції, яка достатня для лікування конкретного стану.
Як застосовують у цьому документі, термін "лікувати" або "лікування" відноситься будь-якого лікування будь-якого прогестерон-залежного порушення або захворювання, і в ролі необмежуючих прикладів включає інгібування порушення або захворювання, блокування розвитку порушення або захворювання; полегшення порушення або захворювання, наприклад, викликаючи ремісію порушення або захворювання; або полегшення стану, спричиненого захворюванням або порушенням, полегшення симптомів захворювання або порушення.
Термін "запобігати" або "запобігання" відносно прогестерон-залежного порушення або захворювання означає запобігання початку розвитку порушення або захворювання, якщо воно ще не сталося, або запобігання подальшому розвитку порушення або захворювання, якщо таке порушення або захворювання вже присутнє.
Термін "по суті чистий" означає сполуку за даним винаходом, яка має чистоту більше, ніж приблизно 80 95, переважно більше, ніж приблизно 90 95, більш переважно більше, ніж 95 9б, і найбільш переважно таку, що має чистоту більше, ніж приблизно 99 95, на основі вимірювання за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ).
Термін "фармацевтично прийнятна сіль" стосується солі, отриманої з фармацевтично прийнятної нетоксичної неорганічної або органічної кислоти. Неорганічні кислоти як необмежуючі приклади включають соляну, бромистоводневу, йодистоводневу, азотну, сірчану і фосфорну. Органічні кислоти як необмежуючі приклади включають аліфатичні, ароматичні, карбоксильні і сульфонові органічні кислоти, включаючи, як необмежуючі приклади, мурашину, оцтову, пропіонову, бурштинову, бензойну, камфоросульфонову, лимонну, фумарову, глюконову, ізетіонову, молочну, яблучну, муцинову, винну, пара-толуолсульфонову, гліколеву, глюкуронову, малеїнову, фуранкарбонову, глутамінову, антранілову, саліцилову, фенілоцтову, мигдалеву, ембонову (памову), метансульфонову, етансульфонову, пантотенову,
бензолсульфонову, стеаринову, сульфанілову, альгінову і галактуронову кислоти. Переважно сіль є сіллю лимонної кислоти.
У різних варіантах здійснення даний винахід стосується метаболітів транс-кломіфену в по суті чистій формі. Метаболіти можна очищати від відповідного джерела або можна отримувати синтетично в чистій та ізольованій формі. Наприклад, метаболіти за винаходом можуть бути ідентифіковані і виділені або відділені від тканин або рідин тіла піддослідної тварини одразу після введення транс-кломіфену. Альтернативно метаболіти за винаходом можуть бути ідентифіковані і виділені з гепатоцитів тварини після інкубації з транс-кломіфеном.
В одному з аспектів метаболіт може бути результатом дії ферментів печінки сімейства цитохромів Р450 (СУР). Метаболізм пероральних препаратів часто відбувається завдяки дії цих ферментів, які розташовуються в гепатоцитах. Такий пресистемний метаболізм, в якому лікарські засоби проходять через печінку перед їх поширенням в організмі, є потенційним бар'єром для переміщення активних фармацевтичних засобів із шлунково-кишкового тракту в кровотік. СУР-ферменти поділяються на окремі класи і мають аналогічні члени у всіх ссавців.
У різних варіантах здійснення даний винахід стосується метаболіту транс-кломіфену, отриманого за допомогою каталізу члена сімейства СУР2 або СУРЗ. У переважних варіантах здійснення метаболіт отримують переважно за допомогою каталізу СУР2О6 і/або СУРЗАА, і/або
СУРЗАБ.
В одному з варіантів здійснення даний винахід стосується метаболіту трансо-кломіфену, який має хімічну формулу, вибрану з: С2бН2г9МО4; б27НЗ31МО3; С2гбнзЗоМоОЗсІ; СЗ2нНЗбМоВої;
С26нЗОМОЗсїІ; б27НЗОМоОЗсІ; Сз2нНЗбМОВсІ; С2бнНагВМоЗзсІ; СЗз6НаЗзМ4075СІ; С2бНЗОМОЗСІ;
Сз6наЗзМ40750І; б27нН31МО3; С24нН24МО2сІ; С26нН2г8МО2сІ; б27нНЗОМоОЗСї; б27НЗОМоОбСІ5;
С2гбн2гвмМоЗзсІ; б2бн2г8МО7сіІ; б26нН2г8МоО2сІ С27НЗОМОЗСІ; С24Н24МОСІ; С26Н28МО2СсІ; і
С24нН2г4МО2 І.
У переважному варіанті здійснення метаболіт транс-кломіфену має хімічну формулу, вибрану з: С26НЗОМОЗС1, С26Н28М02СІ, С27НЗОМОЗСІ і С24Н24МОСІ.
В особливо переважному варіанті здійснення даний винахід стосується по суті чистого метаболіту транс-кломіфену, 4-гідрокси-транс-кломіфену (або 4-ОН-транс-кломіфену), отриманого за допомогою каталітичної дії СМР2О6б, що має формулу он ще ви о ан в. З
Коо) і його фармацевтично прийнятних солей. Цей метаболіт утворений за допомогою 4- гідроксилювання в пара-положенні фенільного кільця транс-кломіфену.
У переважному варіанті здійснення даний винахід стосується по суті чистого метаболіту транс-кломіфену, 4"-гідрокси-транс-кломіфену (або 4-ОН-транс-кломіфену), отриманого за допомогою каталітичної дії СУР2Вб, що має формулу
Ше б, сі вто щ СЯ но і його фармацевтично прийнятних солей. Цей метаболіт утворюють за допомогою 4'- гідроксилювання в пара-положенні фенільного кільця транс-кломіфену.
У іншому переважному варіанті здійснення даний винахід стосується по суті чистого метаболіту транс-кломіфену, З-гідрокси-транс-кломіфену (або 3-ОН-транс-кломіфену), отриманого за допомогою каталітичної дії СУРЗА4 або СУРЗА5, який має формулу но. 7 нс М (З их УТ с і його фармацевтично прийнятних солей.
В інших особливо переважних варіантах здійснення даний винахід стосується по суті чистого метаболіту транс-кломіфену М-дезетил-трансо-кломіфену, отриманого за допомогою каталітичної дії СУРЗА4 або СУРЗА5, який має формулу
СІ пра ра ЩІ шо і його фармацевтично прийнятних солей. Цей метаболіт утворюють за допомогою М- дезалкілування етилової групи з транс-кломіфену.
В іншому переважному варіанті здійснення даний винахід стосується по суті чистого метаболіту транс-кломіфену, 3,4-дигідрокси-транс-кломіфену, отриманого за допомогою послідовної каталітичної дії СУРЗА4/5 і СУР2О6, який має формулу он но. о
Ще ло нас. М (С
Вб их вод с і його фармацевтично прийнятних солей.
У пов'язаному з ним переважному варіанті здійснення метаболіт, отриманий за допомогою послідовної каталітичної дії СМРЗА4/5 і СМР2Об, додатково модифікують таким чином, щоб відновити подвійний зв'язок.
Таким чином, даний винахід також стосується по суті чистого метаболіту трансо-кломіфену, що має формулу он но о ще сі -- АХА зби вод (С26НЗОМОЗСІ)
В іншому, пов'язаному з ним переважному варіанті здійснення, метаболіт, отриманий за допомогою послідовної каталітичної дії СМРЗА4/5 і СУР2Об, є моно-метильованим. Таким чином, даний винахід також стосується по суті чистого метаболіту транс-кломіфену, який має хімічну формулу С27НЗОМОЗСІ. Моно-метильований метаболіт може мати будь-яку одну з наступних структурних формул:
он ; Я. он но. ї з Нв, с . - ТЗ не і ІЙ
КУ .Е ма Ка НЕ р ря Ме це щ ко Ї | Ї й І ї пе аа дя - ци ра рак ще це " Н З Й до й Ї - - щ . йо он : но -х но Ше цЩ я щ а нях, ц й шен лу Ж да з З ше | Є Без ее
ТІ Н шк чі і у І ний туя р ню и ак А сл
ЩІ ща я ; і й .
В іншому переважному варіанті здійснення даний винахід стосується по суті чистого метаболіту трансо-кломіфену, отриманого за допомогою послідовної каталітичної дії СУРЗА4/5 і
СурР2Вб, що має формулу но В нс М (5 ка Ул с он ож з з і його фармацевтично прийнятних солей.
В іншому переважному варіанті здійснення даний винахід стосується по суті чистого метаболіту трансо-кломіфену, отриманого за допомогою послідовної каталітичної дії СУР2О6 і
СУР2Вб, що має формулу он
Ще що
МАМИ
Не вод он що Й Й і його фармацевтично прийнятних солей.
У різних варіантах здійснення даний винахід також стосується фармацевтичних композицій, які містять один або декілька метаболітів транс-кломіфену або їх солей, як описано, і фармацевтично прийнятний носій, який можна використати в способах, описаних в даному документі.
У різних варіантах здійснення даний винахід також стосується застосування метаболіту транс-кломіфену або його солі (або фармацевтичної композиції, яка містить те ж саме) при лікуванні пацієнта від порушення, чутливого до транс-кломіфену.
В одному з варіантів здійснення представлений спосіб підняття рівнів тестостерону, який містить введення ефективної кількості метаболіту транс-кломіфену або його солі (або фармацевтичної композиції, яка містить те ж саме) пацієнту, який потребує такого лікування. У пов'язаному з ним варіанті здійснення представлений спосіб лікування порушення, пов'язаного з дефіцитом тестостерону, включаючи, як необмежуючі приклади, олігоспермію, азооспермію, виснаження і депресію. Застосування трансо-кломіфену для підвищення рівнів тестостерону у ссавця описане в патенті США Мо 7759360, повний зміст якого включений в даний документ як посилання, зокрема від стовпця 4, рядок 51 до стовпця 6, рядок 5. В одному переважному варіанті здійснення метаболіт транс-кломіфену є 4-ОН-транс-кломіфеном. В іншому переважному варіанті здійснення пацієнт є людиною чоловічої статі з вторинним гіпогонадизмом.
У пов'язаному з ним варіанті здійснення представлений спосіб лікування вторинного гіпогонадизму у людини чоловічої статі, який містить введення ефективної кількості метаболіту транс-кломіфену або його солі (або фармацевтичної композиції, яка містить те ж саме) пацієнту, який потребує такого лікування. У переважному варіанті здійснення метаболіт транс-кломіфену є 4-ОН-транс-кломіфеном.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб зниження рівнів холестерину, який містить введення ефективної кількості метаболіту трано-кломіфену або його солі (або фармацевтичної композиції, яка містить те ж саме) пацієнту, який потребує такого лікування.
Застосування трансо-кломіфену для зниження рівнів холестерину описане в патенті США Мо 7368480, повний зміст якого, таким чином, включений як посилання, зокрема від стовпця 4, рядок 66 до стовпця 6, рядок 10. В одному переважному варіанті здійснення метаболіт транс- кломіфену є 4-ОН-транс-кломіфеном. В іншому переважному варіанті здійснення пацієнт є людиною чоловічої статі з вторинним гіпогонадизмом.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування і/або запобігання патологічному стану, вибраному з групи, яка складається з доброякісної гіпертрофії передміхурової залози, раку передміхурової залози і підвищених тригліцеридів, який містить введення ефективної кількості метаболіту трансо-кломіфену або його солі (або фармацевтичної композиції, яка містить те ж саме) пацієнту, який потребує такого лікування. Застосування транс-кломіфену для лікування доброякісної гіпертрофії передміхурової залози, раку передміхурової залози і підвищених тригліцеридів описано в публікації патентної заявки США Мо 2008/0242726, повний зміст якої, таким чином, включений як посилання, зокрема від сторінки 3, параграф І00З0І до сторінки 4, параграф (0041)Ї. В одному переважному варіанті здійснення метаболіт транс-кломіфену є 4-ОН-транс-кломіреном. В іншому переважному варіанті здійснення пацієнт є людиною чоловічої статі з вторинним гіпогонадизмом.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування безпліддя у людини чоловічої статі, який містить введення ефективної кількості метаболіту транс-кломіфену або його солі (або фармацевтичної композиції, яка містить те ж саме) людині чоловічої статі, яка потребує
Зо такого лікування. Застосування транс-кломіфену для лікування чоловічого безпліддя описане в публікації патентної заявки США Ме2009/0215906, повний зміст якої включений як посилання, зокрема від сторінки 2, параграф (00291 до сторінки 3, параграф (0034). В одному переважному варіанті здійснення метаболіт транс-кломіфену є 4-ОН-транс-кломіфеном. В іншому переважному варіанті здійснення пацієнт є людиною чоловічої статі з вторинним гіпогонадизмом.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб запобігання переходу від метаболічного синдрому до діабету 2 типу, який містить введення ефективної кількості метаболіту транс- кломіфену або його солі (або фармацевтичної композиції, яка містить те ж саме) людині чоловічої статі з вторинним гіпогонадизмом. Застосування трано-кломіфену для запобігання переходу від метаболічного синдрому до цукрового діабету 2 типу у такої популяції пацієнтів описане в публікації патентної заявки США Мо 2009/0099265, повний зміст якої включений в даний документ як посилання, зокрема на сторінці 3, параграф (0040). У переважному варіанті здійснення метаболіт транс-кломіфену є 4-ОН-транс-кломіфеном.
У ще одному варіанті здійснення представлений спосіб зниження рівнів глюкози в крові натщесерце, який містить введення ефективної кількості метаболіту транс-кломіфену або його солі (або фармацевтичної композиції, яка містить те ж саме) людині чоловічої статі з вторинним гіпогонадизмом. Застосування транс-кломіфену для зниження рівнів глюкози в крові натщесерце в такій популяції пацієнтів описано в параграфі (0041) в публікації патентної заявки
США Мо 2009/0099265. У переважному варіанті здійснення метаболіт транс-кломіфену є 4-ОН- трансо-кломіфеном.
У ще одному варіанті здійснення представлений спосіб лікування цукрового діабету 2 типу, який містить введення ефективної кількості метаболіту транс-кломіфену або його солі (або фармацевтичної композиції, яка містить те ж саме) людині чоловічої статі з вторинним гіпогонадизмом. Застосування транс-кломіфену для лікування цукрового діабету 2 типу у такої популяції пацієнтів описане в параграфі (0042| публікації патентної заявки США Мо 2009/0099265. У переважному варіанті здійснення метаболіт транс-кломіфену є 4-ОН-транс- кломіфеном.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування жіночого безпліддя, який містить введення ефективної кількості метаболіту трано-кломіфену або його солі (або бо фармацевтичної композиції, яка містить те ж саме) жінці, яка потребує такого лікування.
Переважно метаболіт транс-кломіфену вводять як добову дозу на ранній фолікулярній фазі менструального циклу протягом 5 послідовних діб. Наприклад, графік введення міг би включати введення з 5 до 9 діб або з З до 7 діб менструального циклу. Переважно пацієнт є жінкою з ановуляторними циклами.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування і/або запобігання раку молочної залози, який містить введення ефективної кількості метаболіту транс-кломіфену або його солі (або фармацевтичної композиції, яка містить те ж саме) жінці, яка потребує такого лікування. Відповідно до цього варіанту здійснення метаболіт транс-кломіфену можна вводити жінці з підвищеним ризиком розвитку раку молочної залози, щоб запобігти розвитку раку молочної залози. Альтернативно, метаболіт транс-кломіфену можна вводити жінці з раком молочної залози для лікування раку молочної залози. Метаболіт транс-кломіфену також можна вводити як ад'ювантну терапію, яка йде за початковим лікуванням за допомогою хірургії, щоб мінімізувати можливість рецидиву. Переважно при введенні в ролі ад'юванта трансо-кломіфен вводять протягом періоду, що становить приблизно 5 років.
В іншому варіанті здійснення представлений спосіб лікування ендометріального раку (або раку матки), який містить введення ефективної кількості метаболіту транс-кломіфену або його солі (або фармацевтичної композиції, яка містить те ж саме) жінці, яка потребує такого лікування.
У ще одному варіанті здійснення представлений спосіб лікування раку яєчників, який містить введення ефективної кількості метаболіту транс-кломіфену або його солі (або фармацевтичної композиції, яка містить те ж саме) жінці, яка потребує такого лікування.
У різних варіантах здійснення винахід стосується періодичних процедур введення дози препарату, які застосовуються в способах лікування, що описуються в цьому документі.
Під "періодичним введенням" мають на увазі період введення терапевтично ефективної дози метаболіту транс-кломіфену, після якого настає період переривання, після якого настає інший період введення терапевтично ефективної дози і т. д.
Період введення терапевтично ефективної дози може містити безперервне дозування, як, наприклад, склад із тривалим вивільненням, або може містити щодобове, щотижневе, щомісячне, або дозування між ними, як, наприклад, одну, дві або більше таблеток на добу, за
Зо умови, що інтервал дозування протягом періоду введення коротший, ніж період переривання.
Переважна тривалість періоду переривання залежить від концентрації і частоти введення ефективної дози протягом періоду введення і в будь-якому випадку повинна бути вибрана таким чином, щоб бажаний терапевтичний ефект був досягнутий протягом лікувального періоду.
Наприклад, там, де метаболіт трансо-кломіфену або його солі (або фармацевтичної композиції, яка містить те ж саме) вводять для підвищення рівнів тестостерону, період переривання повинен бути продовжений перед тим, як рівні тестостерону впадуть нижче приблизно 300 нг/дл.
Фармацевтичні композиції за даним винаходом можуть містити або складатися головним чином з метаболіту транс-кломіфену за винаходом в дозуванні від приблизно одного мг до приблизно 200 мг (хоч визначення оптимального дозування пов'язане з рівнем звичайного досвіду в даній галузі). Композиція може містити метаболіт транс-кломіфену за винаходом у дозуванні від приблизно 1 мг, 2 мг, 3, мг, 4 мг, 5 мг, 10 мг, 15 мг, 20 мг, 25 мг, 30 мг, 35 мг, 40 мг, мг, 50 мг, 55 мг, 60 мг, 65 мг, 70 мг, 75 мг, 80 мг, 85 мг, 90 мг, 95 мг, 100 мг, 110 мг, 120 мг, 130 мг, 140 мг, 150 мг, 160 мг, 170 мг, 180 мг, 190 мг, 200 мг або між ними. 45 Фармацевтичні композиції можуть містити 100 95 мас./мас. метаболіту транс-кломіфену або можуть додатково містити інші активні речовини, які застосовуються при отриманні бажаного терапевтичного ефекту. Там, де фармацевтична композиція містить 100 95 мас./мас. метаболіту транс-кломіфену, для досягнення бажаного терапевтичного ефекту можна послідовно або одночасно вводити окремо одну або декілька додаткових активних речовин.
Дозування переважно (але не обов'язково) вводять як частину режиму дозування, спланованого для підвищення рівнів тестостерону в сироватці крові, які подібні або відповідають нормальному секреторному профілю загального тестостерону в сироватці крові, описаному на фіг. 1, протягом періоду введення і також переважно протягом періоду переривання. Наприклад, відповідно до фіг. 1 дозування переважної композиції може бути введене в фармацевтичному складі, який підвищить до піка рівні тестостерону в сироватці крові приблизно о 8 ранку. Такі фармацевтичні склади можуть бути в формі складів із тривалим вивільненням, отримані, як описано, наприклад, у патенті США Мо 6221399, патент Японії 4- 312522, Мезпаїї еї аї, Іпі. у. РНаг. 89: 177-181 (1993), Кнагепко еї аї, Іпіет. Зутр. Сопіго! Веї.
Віоасі. Маїег. 22:232-233 (1995), МО 95/35093, бапоргавзії еї аІ, Огид. Оеємеї. і ІпсіІ. Рпагт. 21.
(20)2323-2337 (1995); патенти США МоМо 6143353, 6190591, 6096338, 6129933, 6126969, 6248363 і інших складів із тривалим вивільненням, добре відомих у даній галузі.
Терміни "лікувати" або "лікування", як застосовують у даній заявці, відносяться як до терапевтичного лікування, так і до профілактичних або запобіжних засобів, де метою є запобігання або сповільненню (зменшення) небажаної фізіологічної або психологічної зміни або порушення, такої, як симптоми, пов'язані з вторинним гіпогонадизмом. Для цілей за даним винаходом сприятливі або бажані клінічні результати, як необмежуючі приклади, включають пом'якшення симптомів, зменшення тривалості захворювання, стабілізований (тобто такий, що не погіршується) стан захворювання, відстрочку або сповільнення прогресування захворювання, поліпшення стану або тимчасове полегшення стану хвороби і ремісію (часткову або повну), або таку, що визначається, або таку, що не визначається. "Лікування" також може означати пролонговане виживання порівняно з очікуваним виживанням без отримання лікування. Індивідууми, які потребують лікування, включають тих, хто вже знаходиться в патологічному стані або має порушення, а також тих, хто схильний до розвитку патологічного стану або порушення, або тих, у кого патологічний стан або порушення повинен бути відвернений.
Придатні фармацевтичні композиції або стандартні лікарські форми можуть бути в формі твердих тіл, таких, як таблетки, або заповнених капсул або рідин, таких, як розчини, суспензії, емульсії, настойки або капсули, заповнені тим же, всі для перорального застосування.
Композиції можуть також бути в формі стерильних ін'єкційних розчинів або емульсій для парентерального (включаючи підшкірне) застосування.
Крім того, композиції можуть бути складені для місцевого введення. Наприклад, композицію можна формулювати у вигляді лосьйону, крему, мазі, гелю, піни або трансдермального пластиру.
В одному переважному варіанті здійснення композицію формулюють у вигляді гелю (наприклад, водно-спиртового гелю) для трансдермального введення (наприклад, у мошонку).
Такі фармацевтичні композиції і їх стандартні лікарські форми можуть містити інгредієнти в загальноприйнятих пропорціях.
Хоч пероральне введення є переважним шляхом, композиції за даним винаходом можна
Зо вводити будь-яким іншим шляхом введення, включаючи, як необмежуючі приклади, внутрішньовенний, підшкірний, букальний, черезслизовий, інтратекальний, інтрадермальний, інтрацистернальний, внутрішньом'язовий, трансдермальний, інтраперитонеальний, епідуральний, вагінальний, ректальний, інтраназальний, сублінгвальний, внутрішньосуглобовий, інтрацереброспинальний і інтрасиновіальний. Після введення композиції рівні тестостерону в сироватці крові можна вимірювати, як описано вище, і дозування можна змінювати, щоб досягнути достатнього підвищення рівнів тестостерону в сироватці крові, щоб досягнути бажаних фізіологічних результатів, пов'язаних із нормальним тестостероном, як описано вище.
Композиції за даним винаходом також можна вводити в складах з швидким вивільненням, складах з уповільненим вивільненням або сумішах складів зі швидким і уповільненим вивільненням, таких, як багатошарова таблетка, що містить щонайменше один шар із швидким вивільненням і щонайменше один шар з уповільненим вивільненням.
Всі посилання, описані в цьому документі, повністю включені як посилання.
Наступні приклади призначені проілюструвати винахід і не призначені для обмеження обсягу винаходу, як заявлено в прикладеній формулі винаходу.
ПРИКЛАД 1
Профіль метаболітів андроксалуф (транс-кломіфену) іп міго
Для визначення метаболічного профілю андроксалу?» проводили дослідження в кріоконсервованих гепатоцитах із щура Спрага-Доулі, собаки породи бігль, яванської макаки і людини. Печінка є основним місцем метаболізму лікарських засобів, і повний набір ферментів печінки, які метаболізують лікарські засоби (включаючи ферменти печінки сімейства СУР Р450), підтримується в інтактній клітині. Ізольовані гепатоцити печінки складають фізіологічно релевантну експериментальну модель для оцінки таких якостей лікарського засобу, пов'язаних із печінкою, як метаболізм. Кріоконсервація гепатоцитів багато в чому підвищує їх придатність для дослідження.
Первинні гепатоцити, виділені від декількох донорів кожного виду тварин і п'яти осіб, об'єднали відповідно до видів і кріоконсервували. Гепатоцити розморозили, піддали центрифугуванню в градієнті щільності Перкола для усунення дебрису і підрахували вихід клітин. Життєздатність вимірювали із застосуванням ексклюзії трипанового синього. Гепатоцити розбавляли за допомогою буфера для аналізу СУР (буфер Кребса-Хенселейта) для отримання 60 2х клітинної суспензії 2,0х105 життєздатних клітин/мл. Аліквоти 2х суспензій гепатоцитів (0,5 мл,
що містять 1,0х106 клітин) переносили у відповідну ямку для кінцевої щільності їх щільності клітин 1,0х105 клітин/'ямка. Всі інкубації проводили при 37-1"С, 9595 повітря/595 СО», і насиченої вологості в 12-ямкових непокритих культуральних планшетах. Аліквоти дозувальних розчинів 2х АндроксалуфФ (0,5 мл, що містять б і 60 мкМ Андроксалу?) додавали в кожну відповідну ямку до повного остаточного об'єму 1 мл. Культури інкубували протягом 1 і 4 годин.
Розмір зразка складав М-2 повтору.
Контрольні зразки матриксу включали як джерело супутніх компонентів матриксу для сприяння ідентифікації метаболіту. Рівні об'єми 2х суспензії гепатоцитів і буфера для аналізу
СУР без Андроксалуфб об'єднували і інкубували протягом 4 годин.
Контрольні зразки хімічної деградації були включені для оцінки можливості хімічної деградації Андроксалу?ж за відсутності клітин. Рівні об'єми 2х дозувального розчину
Андроксалуф (6 і 60 мкМ) і буфера СУР об'єднували і інкубували протягом 1 і 4 годин.
Метаболічні позитивні контрольні зразки включали для оцінки метаболічної здатності кріоконсервованих гепатоцитів від кожного виду. Рівні об'єми 2х дозувальних розчинів 7- етоксикумарину (150 мкМ) і 2х суспензії гепатоцитів об'єднували і інкубували протягом 1 і 4 годин.
Інкубації завершували таким чином: метаболічні позитивні контрольні інкубації зупиняли за допомогою додавання рівного об'єму метанолу. Всі інші інкубації завершували шляхом розміщення планшетів на льоду. Вміст кожної ямки ретельно перемішували і розділяли на п'ять кріопробірок. Рівний об'єм органічного розчинника додавали до кожної кріопробірки. Зразки або негайно аналізували, або зберігали в кріопробірках при -707--1 "С до проведення аналізу.
Всі зразки аналізували за допомогою обернено-фазової ВЕРХ. УфФ-профіль зразків отримували після рідинної хромато-мас-спектрометрії (І С/М5) із застосуванням мас- спектрометра МісготавзеФ О-Тої1-2, здатного проводити точні вимірювання маси. Попередню ідентифікацію метаболіту проводили із застосуванням програмного забезпечення МеїабоїупхФ).
Метаболічну здатність гепатоцитів від кожного виду оцінювали за допомогою вимірювання складу 7-гідроксикумарину і його кон'югованих похідних, 7-гідроксикумарин глюкуроніду і 7- гідроксикумарин сульфату, в метаболічно позитивних контрольних зразках із застосуванням валідованого ВЕРХ біоаналітичного способу. Кріоконсервовані гепатоцити, які застосовуються в дослідженні, вважали метаболічно активними і допустимими для інкубації.
Нижче в таблицях 1-4 повідомляються відносні кількості Андроксалу і його метаболітів після 1 ї 4 годин інкубацій.
За чотирма головними метаболітами Андроксалу? (С26НЗОМОЗСІ (М3), С26Н28МО2СІ (М14), С27НЗОМОЗСІ (М15) і С24Н24МОСІ (М22); див. таблиці 1-4 нижче) спостерігали під час інкубацій з гепатоцитами людини, з гідроксилюванням, деалкілуванням і дегідруванням як основних метаболічних трансформацій, які спостерігаються. Крім того, спостерігали метаболіти
С24Н24МО02СІ, С26Н28МО2СІ, С27НЗОМОЗСІ ії С24Н2АМОСІ в інкубаціях з гепатоцитами щура, собаки і мавпи. С26НЗОМОЗСІ спостерігали при інкубаціях гепатоцитів мавпи і собаки при дозі
Андроксалут 30 мМ. При низькій дозі АндроксалуФф), порівнянній з рівнями крові, виявленими в клінічних випробуваннях (3 мкМ), переважають гідроксильовані метаболіти (див. таблиці З і 4 нижче). Визначили, що 8595 і 91 95 всіх відновлених метаболітів були гідроксильованими сполуками через 1 і 4 години інкубації відповідно при низькій дозі (наприклад, С26Н28МО2С1).
При більш високій дозі АндроксалуФф (30 мкМ) стає важливим діетилювання, і приблизно половина всіх відновлених метаболітів були діетильованими (2х диметильованими) сполуками (наприклад, С24Н24МОСІ). Не маючи теоретичного обгрунтування, вважають, що СУРЗА4 може мати більш високу константу зв'язування/більш низьку афінність для трансо-кломіфену.
Альтернативно, більш високі концентрації транс-кломіфену можуть перевантажити місткість системи СМР 206 в цих гепатоцитах. СУР 206 багато в чому відповідальний за гідроксилювання, і діетилювання проводять головним чином за допомогою СУР ЗА4. Ці дані дозволяють припускати, що первинні активні метаболіти транс-кломіфену є 4-ОН-транс- кломіфеном, який отриманий за допомогою каталітичної дії СМР 206 і М-дезетил-транс- кломіфену, який отриманий за допомогою каталітичної дії СУР ЗА4.
Очікують, що терапевтичне введення цих метаболітів поліпшить стан при порушенні, що описується в цьому документі, в той же час скорочуючи побічні ефекти, які супроводжують введення трано-кломіфену і є результатом індивідуальних дій трано-кломіфену та його метаболічних компонентів, представлених нижче.
Таблиця 1
Метаболітний профіль інкубацій, які містять 30 мкМ Андроксалуф протягом 4 годин . Собака Щур
Сполука ВТ |т/2 Трансформація Людина Мавпа Супо породи бігль. 50
С26н2г8сСІМО
Дехлорування «ж НН
С26нгоМО4 17,7 1420| Гідроксилювання ж 2х 130,2
Гідроксилювання
Метилювання ях 2х б27Н31чОЗ3 22,5 |(А18| Гідроксилювання 20,3 26,6 438,2
Дехлорування «з Н
Відновлення «т 2х
Глюк ж
Відновлення 2х
Метилювання ях 2х
Глюк ж 2х глютатіоном ідроксилювання глютатіоном
Метилювання ях 2х б27Н31МО3 24,3 |(А418| Гігідроксилюванняч 28 37,5 530,7
Дехлорування «з Н
Діетилювання
С2вн2г8МогсІ 747,4 724,4 1999,3 11432,8 ідроксилювання
Метилювання ях 2х
С27НЗОМобсІ5 | 25,5 532 Гідроксилювання я 152,68
Кон'югація з сульфатом сгвна8МОЗсСІ |25,5438|2хгідроксилювання.д//-:/ | - | - | 824 | 70л сСавнаг8МО7сСІ |25,6|502|Зх2хгідроксилювання / 680 | 448 | 642 | - сгвна8МО2сІ |25,8422|Гідроксилювання.д 539 | 632 | 305 | - гідроксилювання сг4НнгЯМОСІ 027,5 |378|2Х деметилювання 32824 | 2175,0 723,5. | 673,8 (деетилювання) сгвнавМО2сІ 28,0 422|Гідроксилюванняд//-:/ | - / - | - |1746 деетилювання
Скорочення: КТ, час утримання; Супо., яванська макака; 50, Спраг-Доулі; т/7, маса/заряд
Таблиця 2
Метаболітний профіль інкубацій, які містять 30 мМ АндроксалуфФ протягом 1 години
АндроксалфФе
Метилювання - 2х б27н31МО3 22,5 | 418 Гідроксилювання 18,1 19,3 346,1
Дехлорування я Н
Відновлення я 2х сгвнгВМОЗСІ | 23,5 438|2хгідроксилювання.д//-:/ "| - | - | 700 2 | 398.
Відновлення я 2х
Метилювання «з 2х б27н31МО3 24,3 | 4181 Гідроксилювання 30,0 28,9 420,3
Дехлорування я Н
Деетилювання сгбн2гВМоОгсіІ 538,8 455,5 1535,2 992,7
Метилювання - 2х
Метилювання - 2х
Сб27нНЗОМОбСІВІ 25,5 | 532 | Гідроксилюваннях 24,9
Кон'югація з сульфатом сСгвбнг8МОЗсСІ | 25,5 438|2хгідроксилювання.д//-/:/ "З | -- | 7 щ--- | 1022
Савнг8МО7СІ | 25,6 |Б02 Зхахтідроксилюванняд//-/:/ | - | - | 208 | - савбнгвМО2СІ | 25,8 422|Гідроксилювання.д//-:/ | 254 | 279 | - |- гідроксилювання
СгА4НгАМОСІ | 27,5 378 | 2Х деметилювання 699,8 1029,8 336,6 (деетилювання)
Гідроксилювання
Скорочення: КТ, час утримання; Супо., яванська макака; 50, Спраг-Доулі; т/7, маса/заряд
Таблиця З
Метаболітний профіль інкубацій, який містить З мкКМ Андроксалуф протягом 4 годин й Мавпа Собака
Сб2гвнагвсСІМО
Відновлення я 2х савбнгвМОЗсСІ | 23,5 |438|2хГідроксилюванняд//-://..-:/:.177/- 117-279 | -
Гідроксилювання сгбн2гВМоОгсіІ 247,0 103,4
Гідроксилювання
Метилювання - 2х
Метилювання - 2х б27нНЗОМОбСІВ 25,5 |) 532 | Гідроксилювання 27,5
Кон'югація з сульфатом 2х деметилювання
Скорочення: КТ, час утримання; Супо., яванська макака; 50, Спрага-Доулі; т/7, маса/заряд
Таблиця 4
Метаболітний профіль інкубацій, який містить З мкМ АндроксалуфФ протягом 1 години . Мавпа Собака Щур
Сполука ВТ | т/2 Трансформація Людина Супо породи бігль Фо
С2гвнагвсІМО
Дехлорування кт Не
С2гвнгоМоО4 17,7 | 420 | Гідроксилювання 2х 36,7
Гідроксилювання
Метилювання 2х б27нНЗ1 МОЗ 22,5 | А18 | Гідроксилювання х 242
Дехлорування я Н
Гідроксилювання
СебнавМОЗСІ! 23,5 |438|2хГідроксилювання.д//-:/ /-/ | - | - | 5255 | -
Метилювання з 2х б27нНЗ1 МОЗ 24,3 | 418 | Гідроксилювання ї 271
Дехлорування я Н
Гідроксилювання
СевнаВМогсІ 240,3. | 239,4 218,8 100,9
Метилювання з 2х
Метилювання з 2х
Метилювання з 2х 2х Деметилювання
Скорочення: КТ, час утримання; Супо., яванська макака; 50, Спраг-Доулі; т/7, маса/заряд
Claims (6)
1. Фармацевтична композиція, яка містить фармацевтично прийнятний носій і метаболіт транскломіфену, що має структурну формулу, яка вибрана з групи, що складається з:
Ще но Ще СІ не у СІ В нас й не М не М но . . он он но | но СІ СІ ще в ще в у ї не М не М ьо ето ьо -иТлто сн. й он (в) не то | но СІ СІ Ше й: Ше й: не М (, не М щ он но Ще «р Ше К не М і або його фармацевтично прийнятну сіль, де вказана сполука має чистоту більше ніж 95 95 на основі вимірювання за допомогою високоефективної рідинної хроматографії (ВЕРХ).
2. Фармацевтична композиція за п. 1 для застосування при лікуванні діабету 2 типу, вторинного гіпогонадизму або пов'язаного з ним порушення у пацієнта чоловічої статі, що потребує цього, що вибраний із зниження м'язової маси, зниження щільності кістки, зниження лібідо, олігоспермії і азооспермії, де композиція містить сполуку в ефективній кількості.
3. Фармацевтична композиція за п. 2, де композицію вводять пацієнтові один раз в інтервалі від З до 30 діб, і де рівень тестостерону в сироватці крові, що становить щонайменше 300 нг/дл, підтримують протягом вказаного інтервалу.
4. Фармацевтична композиція за п. 1 для лікування раку молочної залози, ендометріального раку, раку матки, раку яєчників або безпліддя у людини жіночої статі, де фармацевтична композиції містить сполуку в ефективній кількості.
5. Фармацевтична композиція за будь-яким з пп. 1-4, в якій сіль сполуки є сіллю лимонної кислоти.
6. Сполука, що має формулу он СІ СІ ще й 7 й: не М і, не МН сь я иа Щі сш я ит ЩІ або ; або її фармацевтично прийнятна сіль для лікування безпліддя у людини жіночої статі або вторинного гіпогонадизму у людини чоловічої статі шляхом введення ефективної кількості сполуки або її фармацевтично прийнятної солі пацієнту жіночої або чоловічої статі. Нормальні секреторні профілі загального тестостерону в сироватці крові у здорових в молодих і немолодих чоловіків ре що що «сок, я : бот пут їж я не во Е фактом , зожналіпатевтівдьх | шим й 4 се ін інет пивний пені вн підпис ні пінки тини - ТЕМ баси. В як ЛЯМ во вро М чає добн
Фіг. 1
Що Я нс. З с-ще шшни нас М | р К: Я ша я чу о | --
Фіг. 2
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201161515278P | 2011-08-04 | 2011-08-04 | |
| PCT/US2012/049451 WO2013020017A1 (en) | 2011-08-04 | 2012-08-03 | Trans-clomiphene metabolites and uses thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA113291C2 true UA113291C2 (xx) | 2017-01-10 |
Family
ID=46724628
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UAA201402168A UA113291C2 (xx) | 2011-08-04 | 2012-03-08 | Метаболіти транскломіфену і їх застосування |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9981906B2 (uk) |
| EP (2) | EP3351527A1 (uk) |
| JP (2) | JP6433785B2 (uk) |
| KR (1) | KR20140054110A (uk) |
| CN (1) | CN103702975B (uk) |
| AU (2) | AU2012289964B2 (uk) |
| BR (1) | BR112014000908A2 (uk) |
| CA (1) | CA2841572C (uk) |
| CL (1) | CL2014000268A1 (uk) |
| CO (1) | CO6862154A2 (uk) |
| CR (1) | CR20140124A (uk) |
| EA (1) | EA201490416A1 (uk) |
| HK (1) | HK1196349A1 (uk) |
| IL (1) | IL230287B (uk) |
| MX (1) | MX355316B (uk) |
| MY (2) | MY191802A (uk) |
| NI (1) | NI201400008A (uk) |
| SG (1) | SG10201606425WA (uk) |
| UA (1) | UA113291C2 (uk) |
| WO (1) | WO2013020017A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA201400406B (uk) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20120284764A1 (en) * | 2011-05-05 | 2012-11-08 | Keith Ball | Method and system for requesting services by a media device |
| UA113291C2 (xx) | 2011-08-04 | 2017-01-10 | Метаболіти транскломіфену і їх застосування | |
| NZ702467A (en) | 2012-05-31 | 2016-07-29 | Repros Therapeutics Inc | Formulations and methods for vaginal delivery of antiprogestins |
| CA2888377C (en) | 2012-11-02 | 2021-02-02 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions for treating progesterone-dependent conditions |
| CN104994877A (zh) | 2012-11-02 | 2015-10-21 | 利普生物药剂公司 | 用于癌症治疗的反式-克罗米芬 |
| WO2017123577A1 (en) * | 2016-01-12 | 2017-07-20 | Repros Therapeutics Inc. | Trans-clomiphene and progesterone receptor antagonist combination therapy for treating hormone-dependent conditions |
| WO2017147264A1 (en) * | 2016-02-25 | 2017-08-31 | Aspen Park Pharmaceuticals, Inc. | Oral dosage form of both clomiphene isomers and method of using same to treat secondary hypogonadism |
| CA2989364C (en) | 2016-04-22 | 2021-07-20 | F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. | Process for the preparation of enclomiphene citrate having needle shaped crystal habit. |
Family Cites Families (69)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2914563A (en) | 1957-08-06 | 1959-11-24 | Wm S Merrell Co | Therapeutic composition |
| IT951631B (it) | 1971-03-18 | 1973-07-10 | Richardson Merrell Spa | Composti utili per la separazione di isomeri ottici geometrici e strutturali e relativo procedimen to di sintesi |
| US4061733A (en) | 1976-10-15 | 1977-12-06 | Narayan Vishwanath Gunjikar | Veterinary compositions for inducing estrus in animals and method |
| US4729999A (en) | 1984-10-12 | 1988-03-08 | Bcm Technologies | Antiestrogen therapy for symptoms of estrogen deficiency |
| DE3660489D1 (en) | 1985-06-08 | 1988-09-15 | Asta Pharma Ag | Derivatives of 1,1,2,2-tetramethyl-1,2-bis(2-fluoro-4-hydroxyphenyl) ethane |
| US4820736A (en) * | 1987-03-20 | 1989-04-11 | Yale University | Use of clomiphene to predict fertility in a human female |
| GB8926171D0 (en) | 1989-11-20 | 1990-01-10 | Applied Research Systems | Treatment of infertility |
| JPH04312522A (ja) | 1991-04-08 | 1992-11-04 | Yoshiaki Kawashima | 徐放性錠剤の製造方法 |
| US5681585A (en) | 1991-12-24 | 1997-10-28 | Euro-Celtique, S.A. | Stabilized controlled release substrate having a coating derived from an aqueous dispersion of hydrophobic polymer |
| US5580578A (en) | 1992-01-27 | 1996-12-03 | Euro-Celtique, S.A. | Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers |
| AU672234B2 (en) * | 1992-09-15 | 1996-09-26 | Merrell Dow Pharmaceuticals Inc. | Non-metabolizable clomiphene analogs for treatment of tamoxifen-resistant tumors |
| US5776923A (en) | 1993-01-19 | 1998-07-07 | Endorecherche, Inc. | Method of treating or preventing osteoporosis by adminstering dehydropiandrosterone |
| GB9405304D0 (en) | 1994-03-16 | 1994-04-27 | Scherer Ltd R P | Delivery systems for hydrophobic drugs |
| AU2638795A (en) | 1994-06-17 | 1996-01-15 | University Of Nebraska Board Of Regents | In situ gel-forming delivery vehicle for bio-affecting substances, and method of use |
| DE4435368A1 (de) | 1994-09-22 | 1996-03-28 | Schering Ag | Verwendung von Aromatasehemmern zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines relativen Androgenmangels beim Mann |
| CA2228610C (en) | 1995-08-17 | 2008-06-03 | Heidi Rolfes | Controlled release products |
| US5773031A (en) | 1996-02-27 | 1998-06-30 | L. Perrigo Company | Acetaminophen sustained-release formulation |
| IL120262A (en) | 1996-02-28 | 2001-01-28 | Pfizer | Droloxifene and derivatives thereof for use in increasing serum testosterone levels |
| US6190591B1 (en) | 1996-10-28 | 2001-02-20 | General Mills, Inc. | Embedding and encapsulation of controlled release particles |
| WO1998044021A1 (en) | 1997-04-03 | 1998-10-08 | Guilford Pharmaceuticals Inc. | Biodegradable terephthalate polyester-poly(phosphate) polymers, compositions, articles, and methods for making and using the same |
| US6653297B1 (en) | 1997-07-03 | 2003-11-25 | Medical College Of Hampton Roads | Control of selective estrogen receptor modulators |
| US6342250B1 (en) | 1997-09-25 | 2002-01-29 | Gel-Del Technologies, Inc. | Drug delivery devices comprising biodegradable protein for the controlled release of pharmacologically active agents and method of making the drug delivery devices |
| US6413533B1 (en) | 1998-05-07 | 2002-07-02 | The University Of Tennessee Research Corporation | Method for chemoprevention of prostate cancer |
| US20040176470A1 (en) | 1998-05-07 | 2004-09-09 | Steiner Mitchell S. | Method for treatment and chemoprevention of prostate cancer |
| JP4443048B2 (ja) | 1998-07-30 | 2010-03-31 | ストラー・エンタープライジズ・インコーポレーテツド | サリチル酸と有機アミンによる植物の処置 |
| EP1102753B1 (en) | 1998-08-07 | 2007-02-28 | Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. | Pyrazoles as estrogen receptor modulators |
| US6248363B1 (en) | 1999-11-23 | 2001-06-19 | Lipocine, Inc. | Solid carriers for improved delivery of active ingredients in pharmaceutical compositions |
| JP5184727B2 (ja) | 1999-06-11 | 2013-04-17 | ワトソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 女性への非経口アンドロゲンステロイドの投与 |
| CA2321321A1 (en) | 1999-09-30 | 2001-03-30 | Isotis B.V. | Polymers loaded with bioactive agents |
| US6258802B1 (en) | 1999-10-06 | 2001-07-10 | Medical College Of Hampton Roads | Corticoid therapy |
| AU3104301A (en) | 2000-01-20 | 2001-07-31 | Noven Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods to effect the release profile in the transdermal administration of active agents |
| KR20020073566A (ko) | 2000-01-28 | 2002-09-27 | 앙도르쉐르슈 인코포레이티드 | 에스트로겐과 배합된 선택적인 에스트로겐 수용체 조절자 |
| US7067557B2 (en) | 2000-05-26 | 2006-06-27 | Harry Fisch | Methods of treating androgen deficiency in men using selective antiestrogens |
| JP2003534375A (ja) | 2000-05-26 | 2003-11-18 | フィッチ，ハリー | 選択性抗エストロゲン薬を用いた男性におけるアンドロゲン欠乏症の治療法 |
| ATE278421T1 (de) | 2000-08-11 | 2004-10-15 | Wyeth Corp | Verfahren zur behandlung eines östrogenrezeptor positives karzinoms |
| US6503894B1 (en) | 2000-08-30 | 2003-01-07 | Unimed Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating hypogonadism |
| US20040192598A1 (en) | 2000-10-11 | 2004-09-30 | Laura Kragie | Composition and method of alleviating adverse side effects and/or enhancing efficacy of agents that inhibit aromatase |
| WO2002055020A2 (en) | 2000-12-11 | 2002-07-18 | Testocreme Llc | Topical testosterone formulations and associated methods |
| RU2297218C2 (ru) | 2001-07-09 | 2007-04-20 | Зонаджен, Инк. | Способы и материалы для лечения тестостероновой недостаточности у мужчин |
| US7173064B2 (en) | 2001-07-09 | 2007-02-06 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions with trans-clomiphene for treating wasting and lipodystrophy |
| US6645974B2 (en) | 2001-07-31 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods for use thereof |
| AU2002330031B2 (en) | 2001-09-21 | 2007-07-05 | Merck & Co., Inc. | Androstanes as androgen receptor modulators |
| US20060269611A1 (en) | 2001-11-29 | 2006-11-30 | Steiner Mitchell S | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis |
| US7105679B2 (en) | 2001-12-19 | 2006-09-12 | Kanojia Ramesh M | Heteroatom containing tetracyclic derivatives as selective estrogen receptor modulators |
| US7135575B2 (en) | 2003-03-03 | 2006-11-14 | Array Biopharma, Inc. | P38 inhibitors and methods of use thereof |
| US20050042268A1 (en) | 2003-07-16 | 2005-02-24 | Chaim Aschkenasy | Pharmaceutical composition and method for transdermal drug delivery |
| MX2007000050A (es) | 2004-07-14 | 2007-07-10 | Repros Therapeutics Inc | Trans-clomifeno para el tratamiento de hipertrofia de prostata benigna, cancer de prostata, hipogonadismo, trigliceridos elevados y colesterol elevado. |
| US20060293294A1 (en) | 2004-09-03 | 2006-12-28 | Hormos Medical Corporation | Method for treatment or prevention of androgen deficiency |
| CN101115709B (zh) * | 2004-12-13 | 2011-04-13 | 小野药品工业株式会社 | 氨基羧酸衍生物及其医药用途 |
| BRPI0606528A8 (pt) | 2005-02-04 | 2018-03-13 | Repros Therapeutics Inc | composição para uso no fabrico de medicamentos de tratamento da infertilidade masculina e uso da mesma |
| WO2006086544A2 (en) | 2005-02-11 | 2006-08-17 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | Therapeutic combination of a vegf antagonist (vegf trap) and an anti-hypertensive agent |
| JP5785680B2 (ja) | 2005-03-22 | 2015-09-30 | リプロス セラピューティクス インコーポレイテッド | トランス−クロミフェン用の投与レジメン |
| WO2006135915A2 (en) | 2005-06-13 | 2006-12-21 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Methods and compositions for treating degenerative bone disorders |
| CA2617905A1 (en) * | 2005-08-05 | 2007-02-15 | Repros Therapeutics Inc. | Methods and compositions for treating female infertility using clomiphene |
| US7613937B2 (en) | 2005-10-31 | 2009-11-03 | Hewlett-Packard Development Company, L.P. | Method and apparatus for utilizing a microcontroller to provide an automatic order and timing power and reset sequencer |
| CA2642761A1 (en) | 2006-02-23 | 2007-08-30 | Iomedix Sleep International Srl | Compositions and methods for the induction and maintenance of quality sleep |
| EP1829534A1 (en) | 2006-03-02 | 2007-09-05 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Use of compounds binding to the sigma receptor for the treatment of metabolic syndrome |
| WO2008005469A2 (en) | 2006-06-30 | 2008-01-10 | Schering Corporation | Igfbp2 biomarker |
| EP2276198B1 (en) | 2007-06-26 | 2012-01-18 | Media Patents, S. L. | Device for managing multicast groups |
| WO2009020521A2 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | The Brigham And Women's Hospital, Inc. | Identification and treatment of estrogen responsive prostate tumors |
| CA2702710C (en) | 2007-10-16 | 2013-05-07 | Repros Therapeutics, Inc. | Trans-clomiphene for metabolic syndrome |
| US20100111901A1 (en) | 2008-11-03 | 2010-05-06 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Triazole inhibitors of aromatase |
| TW201500041A (zh) | 2008-11-07 | 2015-01-01 | Repros Therapeutics Inc | 用於代謝症候群與第２型糖尿病的反式氯米芬 |
| US20100144687A1 (en) | 2008-12-05 | 2010-06-10 | Glaser Rebecca L | Pharmaceutical compositions containing testosterone and an aromatase inhibitor |
| UA113291C2 (xx) | 2011-08-04 | 2017-01-10 | Метаболіти транскломіфену і їх застосування | |
| CA2881604C (en) | 2011-08-09 | 2021-09-14 | Kenneth W. Adams | Use of aromatase inhibitor or estrogen blocker for increasing spermatogenesis or testosterone levels in males |
| ES2681023T3 (es) | 2012-02-29 | 2018-09-11 | Repros Therapeutics Inc. | Terapia de combinación para tratar el déficit de andrógenos |
| EA201590421A1 (ru) | 2012-08-21 | 2015-06-30 | Репрос Терапьютикс Инк. | Составы транс-кломифена и их применение |
| CN103351304B (zh) | 2013-07-01 | 2015-12-09 | 暨明医药科技（苏州）有限公司 | 一种克罗米芬的合成方法 |
-
2012
- 2012-03-08 UA UAA201402168A patent/UA113291C2/uk unknown
- 2012-08-03 BR BR112014000908A patent/BR112014000908A2/pt active Search and Examination
- 2012-08-03 MY MYPI2017001676A patent/MY191802A/en unknown
- 2012-08-03 US US14/236,868 patent/US9981906B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-03 EP EP18161551.9A patent/EP3351527A1/en not_active Withdrawn
- 2012-08-03 KR KR1020147004588A patent/KR20140054110A/ko not_active IP Right Cessation
- 2012-08-03 EA EA201490416A patent/EA201490416A1/ru unknown
- 2012-08-03 WO PCT/US2012/049451 patent/WO2013020017A1/en active Application Filing
- 2012-08-03 SG SG10201606425WA patent/SG10201606425WA/en unknown
- 2012-08-03 AU AU2012289964A patent/AU2012289964B2/en not_active Ceased
- 2012-08-03 MX MX2014000825A patent/MX355316B/es active IP Right Grant
- 2012-08-03 CN CN201280038230.6A patent/CN103702975B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-03 EP EP12750508.9A patent/EP2744777A1/en not_active Withdrawn
- 2012-08-03 CA CA2841572A patent/CA2841572C/en not_active Expired - Fee Related
- 2012-08-03 MY MYPI2014000022A patent/MY170718A/en unknown
- 2012-08-03 JP JP2014524097A patent/JP6433785B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2014
- 2014-01-02 IL IL230287A patent/IL230287B/en active IP Right Grant
- 2014-01-17 ZA ZA2014/00406A patent/ZA201400406B/en unknown
- 2014-01-24 CO CO14014339A patent/CO6862154A2/es unknown
- 2014-01-30 NI NI201400008A patent/NI201400008A/es unknown
- 2014-02-03 CL CL2014000268A patent/CL2014000268A1/es unknown
- 2014-03-13 CR CR20140124A patent/CR20140124A/es unknown
- 2014-09-26 HK HK14109682.8A patent/HK1196349A1/zh not_active IP Right Cessation
-
2017
- 2017-06-20 AU AU2017204171A patent/AU2017204171A1/en not_active Abandoned
-
2018
- 2018-10-01 JP JP2018186696A patent/JP2019023210A/ja active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| MY170718A (en) | 2019-08-27 |
| ZA201400406B (en) | 2014-11-26 |
| KR20140054110A (ko) | 2014-05-08 |
| CL2014000268A1 (es) | 2014-11-14 |
| IL230287A0 (en) | 2014-03-06 |
| JP6433785B2 (ja) | 2018-12-05 |
| IL230287B (en) | 2019-07-31 |
| AU2012289964A1 (en) | 2014-01-30 |
| CN103702975B (zh) | 2016-03-16 |
| WO2013020017A1 (en) | 2013-02-07 |
| MY191802A (en) | 2022-07-15 |
| US20140163114A1 (en) | 2014-06-12 |
| EA201490416A1 (ru) | 2014-11-28 |
| MX355316B (es) | 2018-04-16 |
| CO6862154A2 (es) | 2014-02-10 |
| NZ621892A (en) | 2016-03-31 |
| AU2012289964B2 (en) | 2017-03-23 |
| CA2841572C (en) | 2020-10-13 |
| EP2744777A1 (en) | 2014-06-25 |
| BR112014000908A2 (pt) | 2017-02-21 |
| SG10201606425WA (en) | 2016-09-29 |
| CR20140124A (es) | 2014-05-13 |
| EP3351527A1 (en) | 2018-07-25 |
| JP2019023210A (ja) | 2019-02-14 |
| CN103702975A (zh) | 2014-04-02 |
| HK1196349A1 (zh) | 2014-12-12 |
| CA2841572A1 (en) | 2013-02-07 |
| US9981906B2 (en) | 2018-05-29 |
| MX2014000825A (es) | 2014-02-27 |
| JP2014529584A (ja) | 2014-11-13 |
| NI201400008A (es) | 2015-12-10 |
| AU2017204171A1 (en) | 2017-07-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA113291C2 (xx) | Метаболіти транскломіфену і їх застосування | |
| TW200918043A (en) | Treating benign prostate hyperplasia with SARMs | |
| TW200410711A (en) | Prevention and treatment of androgen-deprivation induced osteoporosis | |
| US20240000765A1 (en) | Combination treatment of liver disorders | |
| US20210379040A1 (en) | Combination treatment of liver disorders | |
| SK7572000A3 (en) | Compositions and methods for increasing the concentration and/or motility of spermatozoa in humans | |
| CN101247803A (zh) | 应用类固醇硫酸酯酶抑制剂抑制雄烯二酮和/或睾酮的合成 | |
| JP2008511615A (ja) | アンドロゲン欠乏症の治療法または予防法に使用する医薬調製物の製造に用いるエストロゲン受容体選択的調節物質 | |
| Miville-Godbout et al. | Plasmalogen precursor mitigates striatal dopamine loss in MPTP mice | |
| KR20030001535A (ko) | 항안드로겐 효과 및 항에스트로겐 효과를 제공하기 위한비칼루타미드 및 타목시펜의 약학 조합물 | |
| US9333184B2 (en) | Composition and method for affecting male and female hormone levels | |
| US7332482B2 (en) | Method for treating benign prostatic hyperplasia | |
| US6239122B1 (en) | Method of treatment of nausea, vomiting, and other disorders using estrogens | |
| NZ621892B2 (en) | Trans-clomiphene metabolites and uses thereof | |
| KR20230060465A (ko) | 장내 glp-1 분비 촉진 및 염증 완화 효능을 가지는 아젤라산 조성물 | |
| KR20230059075A (ko) | 퀴니자린(quinizarin)을 포함하는 당뇨병 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
| Blazej et al. | Selective Estrogen Receptor Modulators. Current and Future Treatment Options for Osteoporosis | |
| Cook | Drugs for male contraception | |
| JP2023511612A (ja) | 腎臓疾患の治療のためのテトラヒドロシクロペンタ［ｂ］インドール化合物 | |
| KR20180112048A (ko) | 클로미펜 이성질체들의 경구 제형 및 이차 생식선 기능저하증 치료를 위하여 이들을 사용하는 방법 | |
| TW200526201A (en) | Treating bone-related disorders with selective androgen receptor modulators | |
| TW200536555A (en) | Treating symptoms of androgen deprivation | |
| MXPA97001532A (en) | Procedure to increase testoster levels | |
| JP2012158574A (ja) | エストロゲン様作用剤 | |
| JPH05500947A (ja) | 薬剤製造のための抗ゲスターゲンの使用 |