KR20150041793A - 트랜스-클로미펜 제형 및 그의 용도 - Google Patents

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KR20150041793A
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조셉 에스. 포돌스키
쿠앙 슈
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레프로스 쎄라피우틱스 아이엔씨.
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Abstract

본 발명은 트랜스-클로미펜 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 제공하며, 트랜스-클로미펜이 특정 크기 범위를 갖는 미립자 형태인 것을 특징으로 한다. 본 발명은 또한 트랜스-클로미펜 또는 지정된 크기 범위를 갖는 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물을 포함하거나 또는 이들을 사용하여 제형된 약제학적 조성물 및 2차 성선기능저하증, 2형 당뇨병, 상승된 콜레스테롤, 상승된 트리글리세라이드, 허약, 지방이영양증, 여성 및 남성 불임, 양성 전립선 비대증, 전립선암, 유방암, 난소암 및 자궁내막 암을 포함하는 질환의 치료에 있어서 그의 용도에 관한 것이다.

Description

트랜스-클로미펜 제형 및 그의 용도 {Trans-Clomiphene Formulations and Uses Thereof}
관련 출원들에 대한 교차참조
본원은 2012년 8월 21일자로 출원된 미국 가출원 번호 61/691,722의 우선권을 주장하며, 이들의 내용은 본원에 참고 문헌으로 인용된다.
본 발명은 다양한 호르몬-의존성 질환의 치료에 유용한 미립자 형태의 트랜스-클로미펜에 관한 것이다. 더 상세하게는, 상기 트랜스-클로미펜은 증진된 생체이용률을 제공하는 입자 크기 범위를 갖는다.
클로미펜은 타목시펜과 관련된 선택적 에스트로겐 수용체 조절제이다. 클로미펜은 에스트로겐 수용체에 결합되고, 시상하부 상의 정상적인 에스트로겐 피드백 및 뇌하수체 상의 이후의 부정적인 피드백을 차단한다. 이는 황체 형성 호르몬 (LH) 및 여포 자극 호르몬 (FSH)의 증가로 이어진다. 남성들에서, 성선자극호르몬의 이들 증가된 수준은 고환의 라이디히 세포를 자극하고, 더 높은 테스토스테론 수준의 생산을 초래한다. 예를 들면, Tenover 등은 J. Clin. Endocrinol. Metab. 64:1103, (1987)에서 및 Tenover 등은 J. Clin. Endocrinol. Metab. 64:1118 (1987)에서 클로미펜에 의한 치료 후 젊은 남성들 및 늙은 남성들 모두에서 FSH, LH의 증가를 발견했다. 그들은 또한 상당한 증가를 보이는 젊은 남성들과 더불어 남성들에서 유리 및 전체 테스토스테론의 증가를 발견했다.
여성들에서, 클로미펜은 시스- 및 트랜스-이성질체 모두의 혼합물로서 현재 승인되었고, 상기 시스-이성질체는 무배란 여성에서 배란을 유도하기 위해 약 30% 내지 50% (Merck 매뉴얼)로서 존재하고 있다. 클로미펜의 투여 후 무배란 여성에서 LH 및 FSH의 증가는 여포 성장 및 궁극적으로는 배란을 초래한다. 상기 약물은 매일 100 mg까지의 용량으로 5일 동안 투여되도록 권장된다.
Ernst 등은 J. Pharmaceut. Sci. 65:148 (1976)에서 클로미펜은 cis,-Z-, 클로미펜 (시스 -클로미펜 또는 주클로미펜) 및 트랜스-,E-, 클로미펜, (트랜스-클로미펜 또는 엔클로미펜)이라 지칭되는 2개의 기하 이성질체의 혼합물임을 보여주었다. Ernst, 등에 따르면, 트랜스-클로미펜 HCI은 149℃-150.5℃의 용융점을 갖는 한편, 시스-클로미펜 HCI는 156.5℃-158℃의 용융점을 갖는다. Ernst 등은 또한 (트랜스-이성질체) 항에스트로겐성 (AE)임에 주목하는 한편, 시스-이성질체는 더욱 강력하고 더욱 에스트로겐성 형태이며 또한 항-에스트로겐성 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다. 저자들은 배란 활성에 대한 이들 약물의 효과를 두 가지 형태 덕분이라고 보고, 혼합물이 트랜스-클로미펜 단독보다 더 효과적임을 주장한다. 상기 트랜스-이성질체는 시상하부의 레벨에서 배란을 돕는다. 상기 에스트로겐성 이성질체 시스-클로미펜은 배란으로 이어지는 생리적 경로의 다른 곳에서 증대된 배란에 기여한다. 상기 이성질체들은 또한 상이한 생체내 반감기를 갖는 것으로 보고되어 있다. 상기 시스 이성질체는 단일 용량 후 1개월을 초과하는 동안 잔류 혈액 레벨을 남기는 것으로 보고되어 있다.
클로미펜은 다음: 즉, 흐릿한 시력, 복부 불편, 여성형 유방, 고환 종양, 혈관운동성 홍조, 메스꺼움, 및 두통을 포함하는 수많은 부작용과 연관되어 있다. 더욱이, 다른 연구들은 클로미펜이 유전 독성 및 종양 증대 효과 모두를 소유함을 시사한다. 이들 관찰의 순수한 결과는 시스 이성질체의 30% 내지 50%를 갖는 그의 현재 포맷의 클로미펜이 테스토스테론 결핍의 치료를 요하는 남성들에서 만성 요법에서 허용될 수 없다는 것이다.
클로미펜의 트랜스-이성질체 (트랜스-클로미펜 또는 엔클로미펜)의 경구 투여는 남성들에서 2차 성선기능저하증으로부터 무배란 여성들에서 배란 유도에 이르는 범위의 일련의 질환을 치료하는데 효과적인 것으로 입증되었다. 트랜스-클로미펜의 물리적 특성의 개선은 잠재적으로 더욱 유익한 요법을 제공할 것이다.
요약
본 발명은 트랜스-클로미펜을 제공하고, 상기 트랜스-클로미펜은 미립자 형태이고, 상기 입자는 약 30 미크론 미만, 및 바람직하게는 약 5 내지 20 미크론의 평균 입자 크기를 갖는 것을 특징으로 한다.
게다가, 본 발명은 트랜스-클로미펜을 포함하고, 여기서 상기 입자들의 적어도 90%는 약 50 미크론 미만의 입자 크기를 갖는다.
미립자 형태의 트랜스-클로미펜을 포함하거나 또는 이를 사용하여 제형된 약제학적 조성물이 또한 제공된다. 상기 조성물은 제한 없이, 2차 성선기능저하증, 2형 당뇨병, 상승된 콜레스테롤, 상승된 트리글리세라이드, 허약, 지방이영양증, 여성 및 남성 불임, 양성 전립선 비대, 전립선암, 유방암, 자궁암 및 난소암을 포함하는 다양한 질환을 치료하기 위해 사용된다.
도 1은 트랜스-클로미펜의 화학 구조를 나타낸다.
상세한 설명
본 발명은 다양한 형태로 구현될 수 있지만, 여러 가지 구현예들의 아래 설명은 본 발명의 개시내용은 본 발명의 예시로서 간주되어야 하고, 본 발명을 예시된 특정 구현예들로 제한하고자 의도되지 않음을 이해함으로써 이루어진다. 제목들은 단지 편의상 제공되었고 본 발명을 어떤 식으로든 제한하는 것으로 해석되지 않는다. 임의의 제목 하에 예시된 구현예들은 임의의 다른 제목 하에 예시된 구현예들과 조합될 수 있다.
본원에 제시된 숫자 또는 데이타 중의 임의의 것에 의해 형성될 수 있는 임의의 범위, 비율 및 비율의 범위는 본 발명의 추가의 구현예를 나타내는 것이 이해되어야 한다. 이는 한정된 상위 및/또는 하위 경계를 포함하거나 또는 포함하지 않도록 형성될 수 있는 범위를 포함한다. 따라서, 숙련가는 많은 그러한 비율, 범위 및 비율의 범위가 본원에 제시된 데이터 및 숫자로부터 분명하게 유도될 수 있고, 모두 본 발명의 구현예를 나타낼 수 있음을 인식할 것이다.
본 발명의 화합물들, 조성물들 및 방법들이 개시되고 기재되기 전에, 본원에 사용된 용어는 단지 특정한 구현예를 설명하려는 목적을 위한 것이고, 제한하고자 의도되지 않음이 이해되어야 한다. 본 명세서 및 첨부된 특허 청구의 범위에 사용된 바와 같이, 단수 형태 "일", "하나", 및 "그"는 문맥이 달리 명확히 지시하지 않는 한 복수의 지시 대상을 포함하는 것에 주목해야 한다.
용어 "경구" 투여는 상기 활성제가 흡수를 위해 위장관 시스템으로 전달되도록 섭취되도록 설계된, 즉 그로 전달되도록 설계된 제형임을 의미한다.
용어 "유효 복용량"은 특정한 상태를 치료하기에 충분한 조성물의 활성 성분의 양을 의미한다.
본원에서 사용된 바의 용어 "치료한다" 또는 "치료"는 임의의 프로게스테론-의존성 질환 또는 질병의 임의의 치료를 지칭하고, 질환 또는 질병의 발달을 저지하는 질환 또는 질병을 억제하거나; 질환 또는 질병의 퇴화를 유발하는 질환 또는 질병을 완화시키거나; 또는 질환 또는 질병의 증상을 완화시키는 질환 또는 질병에 의해 야기된 상태를 완화시키는 것을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다.
프로게스테론-의존성 질환 또는 질병과 관련된 용어 "예방한다" 또는 "예방"은 어느 질환이나 질병도 발생하지 않은 경우 질환 또는 질병 발달의 개시를 방지하거나, 또는 질환 또는 질병이 이미 존재하는 경우 추가의 질환 또는 질병 발달을 방지하는 것을 의미한다.
용어 "약제학적으로 허용가능한 염"은 약제학적으로 허용가능한 비독성 무기 또는 유기 산으로부터 제조된 염을 지칭한다. 무기산은 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 질산, 황산, 및 인을 포기하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 유기산은 지방족, 방향족, 카복실, 및 설폰 유기산, 예를 들면, 비제한적으로, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 석신산, 벤조산 캄포르설폰산, 시트르산, 푸마르산, 글루콘산, 이세티온산, 락트산, 말산, 뮤신산, 타르타르산, 파라-톨루엔설폰산, 글리콜산, 글루쿠론산, 말레산, 푸로산, 글루탐산, 벤조산, 안트라닐산, 살리실산, 페닐아세트산, 만델산, 엠보닉산 (파모이산), 메탄설폰산, 에탄설폰산, 판토텐산, 벤젠설폰산, 스테아르산, 설파닐산, 알긴산, 및 갈락투론산을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다. 바람직한 염은 시트레이트 염이다.
용어 "용매화물"은 용매의 분자와 함께, 용질인 트랜스-클로미펜의 하나 이상의 분자를 포함하는 응집물을 나타낸다.
용어 "평균 입자 크기"는 레이저 광 회절 산란에 의해 결정되는 바의 등가의 구형 직경으로서 정의된다.
다양한 구현예에서, 본 발명은 명시된 좁은 범위 내의 입자 크기를 갖는 트랜스-클로미펜을 제공한다. 명시된 좁은 범위 내의 입자 크기의 조절은 유익한 생체내 생체이용률을 제공한다.
본 발명에 따른 트랜스-클로미펜의 평균 입자 크기는 약 30 미크론 미만, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 미크론이다. 게다가, 본 발명은 상기 입자들의 적어도 90%가 약 50 미크론 미만의 입자 크기를 갖는 것인 트랜스-클로미펜을 포함한다. 더 바람직하게는, 상기 평균 입자 크기 범위는 약 5 내지 약 20 미크론이고, 단 상기 입자들의 적어도 90%는 약 35 미크론 미만의 크기를 갖는다.
본 발명은 또한 명시된 좁은 범위 내의 입자 크기를 갖는 트랜스-클로미펜 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하거나 또는 이들을 사용하여 제형된 약제학적 조성물을 제공한다.
트랜스-클로미펜의 화학명은 트랜스-2-(p-(2-클로로-1,2-디페닐비닐)페녹시)트리에틸아민 (또는 2-[4-(2-클로로-1,2-디페닐에테닐)페녹시]-N,N-디에틸에탄아민)이다. 그 화학 구조는 도 1에 예시되어 있다. "트랜스-클로미펜"은 또한 염 및 그의 용매화물을 포함하고, 시트레이트 염이 바람직하다. 트랜스-클로미펜은 시상하부 수준에서 성선자극호르몬 분비의 스테로이드 피드백 억제에 의해 저지되고 그에 따라 FSH 및 LH의 방출을 증가시키는 것으로 여기지는 선택적 에스트로겐 수용체 조절물질 (SERM)이다.
트랜스-클로미펜은 확립된 절차에 따라 제조될 수 있다. 미국 특허 번호 2,914,563은 클로미펜의 제조를 기재하고 있고 또한 본원에 그의 전문으로서 참고 문헌으로 인용된다. 미국 특허 번호 3,848,030은 클로미펜의 시스- 및 트랜스-이성질체들을 분리하는 방법을 기재하고 있고, 본원에 그의 전문으로서 참고 문헌으로 인용된다.
약 30 미크론 미만, 바람직하게는 약 5 내지 약 20 미크론의 평균 입자 크기를 갖는 트랜스-클로미펜은 정맥내, 피하, 구강, 점막통과, 척추강내, 진피내, 낭내, 근육내, 경피, 복강내, 경막외, 질, 직장, 비강내, 설하, 관절내, 뇌척수액내 및 활막내를 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있지만, 경구 투여가 바람직한 경로이다. 따라서, 본 발명의 또 하나의 측면은 효과적인 양의 트랜스-클로미펜 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이다.
트랜스-클로미펜은 약제학적 조성물에서 제형의 0.1 중량% 내지 99.9 중량% 존재할 수 있고, 조성물의 의도된 용도에 따라 상기 조성물 내의 유일한 활성제일 수 있거나 또는 하나 이상의 추가의 활성제와 조합될 수 있다. 상기 조성물은 트랜스-클로미펜을 약 1 mg 내지 약 200　mg의 복용량으로 포함할 수 있다 (최적의 복용량의 결정은 당업자의 수준에서 이루어지더라도). 상기 조성물은 트랜스-클로미펜을 약 1 mg, 2 mg, 3, mg, 4 mg, 5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg, 25 mg, 30 mg, 35 mg, 40 mg, 45 mg, 50 mg, 55 mg, 60 mg, 65 mg, 70 mg, 75 mg, 80 mg, 85 mg, 90 mg, 95 mg, 100 mg, 110 mg, 120 mg, 130 mg, 140 mg, 150 mg, 160 mg, 170 mg, 180 mg, 190 mg, 200 mg 또는 이들 사이의 복용량으로 포함할 수 있다. 바람직하게는, 상기 조성물은 트랜스-클로미펜을 5 내지 100 mg의 복용량으로, 예를 들면 12.5 mg, 25 mg 또는 50 mg의 복용량으로 포함한다. "약제학적으로 허용가능한"은 담체, 희석제, 부형제 및 염이 제형의 다른 성분들과 화합되어야 하고 이들의 수령인에게 유해하지 않아야 함을 의미한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 쉽게 이용가능하고 잘 알려진 성분들을 사용하여 당업계에 공지된 임의의 공정에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 트랜스-클로미펜은 공통의 부형제, 희석제 또는 담체와 함께 제형될 수 있고 또한 정제, 캡슐, 서스펜션, 분말 등으로 형성될 수 있다. 그러한 제형에 적합한 부형제, 희석제 및 담체의 예는 충전제 및 증량제, 예컨대 전분, 당, 만니톨 및 규산 유도체; 결합제, 예컨대 카복시메틸 셀룰로오스 및 다른 셀룰로오스 유도체, 알기네이트, 젤라틴 및 폴리비닐피롤리돈; 보습제, 예컨대 글리세롤; 붕해제, 예컨대 칼슘 카보네이트, 나트륨 바이카보네이트 및 가교 결합된 포비돈; 용해 지연제, 예컨대 파라핀; 재흡수 가속제, 예컨대 사급 암모늄 화합물; 계면 활성제, 예컨대 세틸 알코올, 폴리소르베이트 80, 글리세롤 모노스테아레이트; 흡착성 담체, 예컨대 카올린 및 벤토나이트; 및 윤활유, 예컨대 탈크, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트 및 고체 폴리에틸 글리콜을 포함하지만, 이들로만 제한되지 않는다.
상기 약제학적 조성물은 US 특허 번호 7,759,360에 기재된 바의 2차 성선기능저하증을 치료하기 위해 또는 이와 관련된 질환, 예컨대, 비제한적으로, 정자과소증, 무정자증, 허약 및 우울증을 치료하기 위해 예를 들면 2차 성기능저하 남성에서 테스토스테론을 증가시키는 데 유용하고, 그의 전체 내용은 이로써 참고 문헌으로 인용된다. 상기 약제학적 조성물은 또한 US 특허 번호 7,368,480에 기재된 바의 콜레스테롤 수준을 감소시키는데 유용하고, 이들의 전체 내용은 이로써 참고 문헌으로 인용된다. 상기 약제학적 조성물은 또한 특허 출원 공보 번호2008/0242726에 기재된 바의 양성 전립선 비대증, 전립선암 및 상승된 트리글리세라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 상태를 예방하거나 또는 치료하기 위해 사용될 수 있고, 그의 전체 내용은 이로써 참고 문헌으로 인용된다. 상기 약제학적 조성물은 또한 US 특허 출원 공보 번호 2009/0099265에 기재된 바와 같이 대사성 증후군에서 2형 당뇨병으로의 전이를 예방하거나 또는 2형 당뇨병을 치료하거나 또는 공복 혈당 수준을 감소시키기 위해 사용될 수 있고, 그의 전체 내용은 이로써 참고 문헌으로 인용된다. 상기 약제학적 조성물은 또한 이 조성물이 연속하여 5일 동안 월경 주기의 초기 여포 단계에서 1일 용량으로서 무배란 여성에게 투여되는 것이 바람직한 경우에 여성 불임을 치료하기 위해 사용될 수 있다. 상기 약제학적 조성물은 또한 유방암을 치료 및/또는 예방하기 위해서 및/또는 재발 가능성을 최소화하기 위해 수술에 의한 초기 치료 후 보조 요법으로 유용하다. 상기 약제학적 조성물은 또한 자궁내막 (또는 자궁) 암 및 난소암을 치료하는데 유용하다.
본원에서 논의된 모든 참조 문헌은 그의 전문으로서 참조로 인용된다.
하기 실시예들은 본 발명의 예시임을 의미하고 또한 첨부된 청구 범위에 제시된 바와 같이 본 발명의 범위를 한정하도록 의도되지 않는다.
실시예 1
트랜스-클로미펜 시트레이트의 제조
클로미펜 시트레이트 다음과 같이 제조되었다:
과량의 염화수소를 함유하는 에탄올 200 cc 중의 1-[p-(β-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디페닐에탄올 20 g의 혼합물이 3 시간 동안 환류되었다. 용매 및 과량의 염화수소가 진공 하에 제거되었고, 잔류물은 에틸 아세테이트 및 메틸렌 클로라이드의 혼합물에 용해되었다. 148 내지 157 C에서 용융되는 1-[p-(β-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디페닐에틸렌 하이드로클로라이드가 수득되었다. 이러한 하이드로클로라이드 염은 무수 클로로포름 환류 하에서 N-클로로석신이마이드로 처리되었다. 이어서 수득된 생성물은 유리 염기로 전환되었고, 시트르산으로 처리되었다. 116.5 내지 118 C에서 용융되는 1-[p-(β-디에틸아미노에톡시)페닐]-1,2-디페닐클로로에틸렌의 디-수소 시트레이트 염이 수득되었다. 이 공정에 의해 수득된 클로미펜 시트레이트는 30 내지 50% 시스-이성질체 및 70 내지 50% 트랜스-이성질체를 포함한다.
트랜스-클로미펜은 이어서 미국 특허 번호 3,848,030의 실시예 31 및 32에 기재된 공정을 사용하여 클로미펜 이성질체들의 라세미 혼합물로부터 분리되었다.
실시예 2
입자 크기 분석
트랜스-클로미펜은 Malvern Mastersizer 2000 레이저 회절 입자 크기 분석기 또는 등가의 기기와 같은 등가의 구형 용적 직경을 측정하도록 적응된 기기를 사용하는 크기를 특징으로 한다. 크기를 특징으로 한 후, 이어서, 트랜스-클로미펜은 필요할 경우, 바람직하게는 본 발명에 따라 상기 언급된 제한 내로 입자 크기 값을 가져오도록 밀 회전 속도 및 공급 속도의 적당한 조건하에 핀 밀을 사용하여 밀링된다. 밀링의 효율은 Malvern Mastersizer 2000 레이저 회절 입자 크기 분석기를 사용하여 샘플링함으로써 체크되고, 최종 입자 크기는 유사한 방식으로 체크된다.
이어서, 본 발명에 따라 상기 언급된 한계 내의 그의 미립자 형태의 트랜스-클로미펜은 필요에 따라 부형제 또는 담체와 혼합될 수 있고, 예를 들면 캡슐을 충전시키기 위해 사용될 수 있다. 밀링 전후의 입자는 형상이 불규칙하기 때문에, 이론적 구형 입자가 갖는 샘플 특성과 관련된 입자들의 특성을 측정함으로써 이들을 특성화시키는 것이 필요하다. 따라서, 입자들은 "등가의 구형 직경"을 할당받았다.
다수의 "공지되지 않은" 입자들을 특징화하는 것으로부터 밝혀진 값은 빈도 대 직경으로 플로팅될 수 있다. 이는 샘플의 크기 분포를 나타내는 특징적인 곡선, 즉, 크기 분포 곡선하의 누적 백분율을 제공한다. 이로부터의 값은 직접적으로 판독될 수 있거나 또는 적절한 직선을 제공하도록 로그-확률 종이 상에 플로팅될 수 있다. 평균 등가의 구형 용적 직경은 50% 언더사이즈 값이다. 따라서, 발견된 평균 등가의 구형 용적 직경은 "공지되지 않은" 입자와 동일한 특성을 갖는 이론적 입자의 통계적 표현이다. 다음은 예로써 설명된다.
실시예 1로부터 트랜스-클로미펜 시트레이트의 입자 크기가 분석되었다. 트랜스-클로미펜 시트레이트의 굴절률은 McCrone W.C. 등, Polarized Light Microscopy, McCrone Research Institute, Chicago, 1984, 페이지 126-127에 기재된 바의 Becke 라인 방법을 청구하는 현미경적으로 측정되었다. 샘플 굴절률은 이 방법을 사용하여 1.62인 것으로 추정되었다.
Isopar GTM 중의 0.1% (w/v) 레시틴, 헥산 중의 0.1% (w/v) SpanTM 85 (소르비탄 트리올레이트), 및 물 중의 0.01% (w/v) Tween® 20 (폴리소르베이트 20)은 트랜스-클로미펜 시트레이트용 분산제로서 평가되었다. 샘플들은 2개의 유기 분산제들 각각에 용이하게 현탁되었고 현탁액으로부터 서서히 침강되었다. 부분 용해가 수성 분산제에 현탁된 샘플에서 관찰되었고, 따라서 물 중의 0.01% (w/v) Tween® 20은 부적합하였다. Isopar GTM-기반 및 헥산-기반 분산제에 분산된 샘플은 현미경적으로 조사되었다. 샘플 조성물 및 형태는 유사하였고, 10 내지 150 μm 길이 사이의 결정성 블레이드 및 바늘을 드러내고, 응집의 차이는 사소하였고, 400 μm보다 더 큰 일부 부드러운 응집물들이 관찰되었다. 헥산 중의 0.1% (w/v) SpanTM 85가 추가의 분석을 위해 선택되었다.
샘플 흡수 또는 굴절률의 가상의 성분은 샘플에 의해 흡수된 빛의 양의 척도이고, 측정된 산란 패턴으로부터 입자 크기 분포를 계산하는데 중요한 파라미터이다. 샘플 흡수는 실험적으로 측정될 수 없고, 따라서 특정한 화합물에 대한 산란 패턴을 사용하는 "시행 착오"를 사용하여 추정되어야 한다. 초기 입자 크기 측정은 하기 파라미터들을 사용하여 수집되었고, 입자 크기 분포는 다양한 샘플 흡수 값을 사용하여 산란 데이터로부터 계산되었다:
Figure pct00001
칭량된 잔류물은 측정된 데이타 사이의 적합도의 척도 및 그 데이타의 입자 크기 분포 내로의 전환을 허용하는 수학적 모델이다. 0.01의 샘플 흡수 지수가 최상의 적합도를 생성하였고, 모든 차후의 입자 크기 분석을 위해 선택되었다.
헥산 중의 0.1% (w/v) SpanTM 85으로 분산된 샘플의 반복된 입자 크기 측정치가 대략 5 분의 과정에 걸쳐 1000 rpm의 펌프 속도로 재순환하는 동안 수집되었다. 입자 크기 (d10, d50, d90)는 재순환 시간에 대해 플로팅되었다. d10 및 d50 모두에 대한 값들은 그 기간 동안 좁은 범위에 속하였다. d90의 감소는 주로 그 후의 점진적인 감소에 의해 초기 90초에 걸쳐 발생하였다. d90에서 이러한 감소는 응집물들이 90초 내에 분산되었고 약간의 소모는 더 긴 재순환에 의해 발생하고, 그에 따라 90 초의 재순환 시간이 추가의 분석을 위해 선택되었음을 시사한다.
샘플의 반복된 입자 크기 측정치는 입자 크기에 대한 펌프 속도의 효과를 조사하기 위해 증가하는 펌프 속도에 의해 90초 동안 재순환하는 동안 수집되었다. d10 내지 d50의 차이는 작았지만, d90은 1500 rpm의 펌프 속도에 의해 입자 크기의 증가를 보였지만 2000 rpm에서 어떠한 추가의 증가도 보이지 않았다. 1500 rpm의 펌프 속도는 응집물들의 분산 및 더 큰 입자들의 현탁 모두를 최적화하기 위해서 및 블레이드들 및 니들의 소모를 최소화하기 위해서 선택되었다.
현탁된 샘플은 1500 rpm의 펌프 속도에 의한 입자 크기 측정 후 분산 세포로부터 회수되었고, 현미경적으로 조사되었다. 일차 입자들은 상당히 잘 분산되었고 광현미경사진은 소모가 최소화되었음을 시사하는 유사한 수 및 크기의 블레이드들 및 니들들의 재순환에 앞서 수집된 것들과 일치하였다.
방법의 반복성은 최종 방법 조건을 사용하여 5개의 복제물 측정을 함으로써 평가되었다. d10, d50 및 d90에 대한 상대적 표준 편차는 각각 2.60%, 3.42% 및 10.70%였다. 모두 d10, d50 및 d90 각각에 대한 ≤ 30%, ≤ 10% 및 ≤ 15%의 USP 권장 내에 속하였다.
트랜스-클로미펜 시트레이트의 각각의 샘플의 하나의 입자 크기 측정치는 최종 방법 조건을 사용하여 수집되었다. 품목들 중의 3개는 유사한 쌍봉 입자 크기 분포를 공유한 반면에 하나의 품목은 훨씬 더 큰 입자들로 구성된 제3 모드를 함유하였다. 나머지 품목은 쌍봉이었지만, 쌍봉 분포를 갖는 초기 3개의 품목들의 분포보다 훨씬 더 큰 입자 크기를 반영하였다.
헥산 중의 0.1% (w/v) SpanTM 85에 분산된 트랜스-클로미펜 시트레이트의 각각의 품목의 광현미경사진은 최종 방법 조건을 사용하는 입자 크기 측정 후에 수집되었다. 그 결과는 입자 크기 결과와 일치하였다.
유사한 입자 크기 분포를 공유하는 3개의 품목들은 또한 10-150 μm의 길이 및 < 10 μm의 소수의 이콴트 입자의 블레이드들 및 니들로 주로 구성된 유사한 형태를 공유하였다. 입자 크기를 결정하기 위한 최종 조건들은 다음과 같다:
Figure pct00002
굴절률 결정은 Leica DM LP 현미경을 사용하여 수행되었다. 단일의 재물대 편광자는 샘플을 보기 위해 사용되었다. 샘플은 유리 슬라이드 상에 배치되었고, 커서 슬립은 샘플 위로 놓였고, 인증된 Cargill 굴절률 오일 한 방울이 첨가되었다. Becke line의 움직임이 샘플을 디포커싱하는 동안 관찰되었다.
편광 현미경검사는 Spot Insight 컬러 카메라가 장착된 Leica DM LP 현미경을 사용하여 수행되었다. 교차-편광된 광은 1차 적색 보정기에 의해 사용되었다. 10x, 20x 또는 40x 대물렌즈가 샘플을 보기 위해 사용되었다. 이미지는 주위 온도에서 Spot Advanced 소프트웨어 (v.4.5.9)를 사용하여 획득되었다.
입자 크기 데이타는 Hydro 2000μP 분산 유닛이 장착된 Malvern 기기 MS2000을 사용하여 획득되었다. 데이타가 수집되었고, 용적 기반 측정치를 사용하는 Mastersizer 2000 v. 5.60 소프트웨어를 사용하여 분석되었다. NIST-추적 가능한 유리 비드들이 참조 표준으로서 사용되었다.
최종 방법 조건을 사용하는 트랜스-클로미펜 시트레이트의 입자 크기는 아래와 같이 재생되었다:
Figure pct00003
a. 입자들의 총 용적의 10%는 명시된 입자 크기 미만이다
b. 입자들의 총 용적의 50%는 명시된 입자 크기 미만이다
c. 입자들의 총 용적의 90%는 명시된 입자 크기 미만이다
품목 번호 32305로부터 트랜스-클로미펜의 입자 크기 분포는 아래와 같이 재생되었다:
Figure pct00004
본 발명의 입자 크기 분포를 갖는 트랜스-클로미펜은 명시된 범위 밖의 입자 크기 분포를 갖는 트랜스-클로미펜과 비교되는 일치되고 개선된 생체내 흡수/생체이용률 프로필을 제공할 것으로 기대된다. 위장관으로의 트랜스-클로미펜의 일관된 전달 및 그로부터의 흡수를 보장하는 것 외에, 명시된 입자 크기 분포는 제조 공정 동안 더 나은 제어를 제공한다. 입자 크기를 제어하는 것 역시 원하는 과립화를 초래하는데 필요한 물의 양의 변화를 최소화한다.
본 발명의 입자 크기 분포를 갖는 트랜스-클로미펜은 단독으로 또는 또 하나의 활성제와 조합하여, 일반적으로 편리한 제형으로 투여될 것이다. 하기 제형은 단지 예시적이고, 본 발명의 범위를 제한하고자 의도되지 않는다.
실시예 3
제형
트랜스-클로미펜을 포함하는 젤라틴 캡슐은 다음을 사용하여 제조된다:
Figure pct00005
결정 형태의 트랜스-클로미펜은, 총 미세결정성 셀룰로오스의 1/3과 블렌딩되고, 물질의 양호한 분포를 보장하기 위해 메쉬 스크린을 통해 통과된다. 이어서, 미세결정성 셀룰로오스의 나머지 2/3은 메쉬 스크린을 통해 통과되고 분말 혼합물과 블렌딩된다. 이어서, 결과의 혼합물은 적합한 밀링 기계 (예를 들면 Comil® mill)를 통해 밀링된다. 이미 메쉬 스크린을 통해 통과된 마그네슘 스테아레이트가 부가되고 결과의 과립들과 혼합된다. 균일성 분석 후, 결과의 혼합물은 젤라틴 캡슐 내로 캡슐화된다. 바람직한 젤라틴 캡슐 (크기 3) 제형은 다음과 같다:
Figure pct00006
트랜스-클로미펜 및 추가의 활성제 (예를 들면 방향화 효소 억제제 또는 경구 테스토스테론)을 포함하는 조합 캡슐들은 상기 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00007
Figure pct00008
대안으로, 트랜스-클로미펜 5.0 내지 100 mg을 함유하는 정제들 각각은 다음과 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00009
정제 제형들을 위해, 트랜스-클로미펜, 전분 및 셀룰로오스는 메쉬 체 (예를 들면 번호 45)를 통해 통과되고, 철저히 혼합된다. 폴리비닐피롤리돈의 용액은 이후 메쉬 체 (예를 들면 번호 14)를 통해 통과되는 결과의 분말과 혼합된다. 생산된 과립들은 50-60 C에서 건조되고 및 메쉬 체 (예를 들면 번호 18)를 통해 통과된다. 이어서, 이전에 체 (예를 들면 번호 6)를 통해 통과된 마그네슘 스테아레이트 및 탈크는 과립에 부가되고, 혼합 후, 정제 기계 상에서 압축되어 정제를 수득한다.
대안으로, 5 ml 용량당 트랜스-클로미펜 1.0 내지 100 mg를 함유하는 현탁액 각각은 다음과 같이 제조된다:
Figure pct00010
현탁액을 위해, 트랜스-클로미펜은 메쉬 체 (예를 들면 번호 45)를 통해 통과되고 나트륨 카복시메틸 셀룰로오스 및 시럽과 혼합되어 부드러운 페이스트를 형성한다. 벤조산 용액, 풍미제, 및 착색제는 약간의 물에 의해 희석되고, 교반하면서 첨가된다. 이어서, 충분한 물이 부가되어 필요한 용적을 생산한다.
대안으로, 좌약이 다음과 같이 제조될 수 있다:
Figure pct00011
좌약을 위해, 트랜스-클로미펜은 메쉬 체 (예를 들면 번호 60)를 통해 통과되고, 필요한 최소한의 열을 사용하여 이전에 용융된 포화된 지방산 글리세라이드에 현탁된다. 이어서, 혼합물은 좌약 주형에 부어지고 냉각된다.

Claims (18)

  1. 화합물이 미립자 형태이고, 상기 입자가 약 30 미크론 미만의 평균 입자 크기를 갖고, 상기 입자의 적어도 약 90%는 약 50 미크론 미만의 크기를 갖는 것을 특징으로 하는 화합물 트랜스-클로미펜 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염 및 용매화물.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 입자는 약 5 내지 약 20 미크론의 평균 입자 크기를 갖는 화합물.
  3. 청구항 1에 있어서, 비용매화된 결정성 형태인 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 트랜스-클로미펜 시트레이트인 화합물.
  5. 청구항 1의 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하거나 또는 이들을 사용하여 제형된 약제학적 제형.
  6. 청구항 5에 있어서, 상기 화합물이 트랜스-클로미펜 시트레이트인 약제학적 제형.
  7. 청구항 5 또는 6에 있어서, 상기 제형이 캡슐인 약제학적 제형.
  8. 청구항 7에 있어서, 트랜스-클로미펜 시트레이트 약 5 내지 약 100 mg를 포함하는 약제학적 제형.
  9. 청구항 8에 있어서, 트랜스-클로미펜 시트레이트 12.5 mg, 25 mg 또는 50 mg을 포함하는 약제학적 제형.
  10. 청구항 5 내지 9 중의 어느 한 항에 있어서, 미세결정성 셀룰로오스 및/또는 마그네슘 스테아레이트를 추가로 포함하는 약제학적 제형.
  11. 청구항 10에 있어서, 각각의 캡슐이 트랜스-클로미펜 시트레이트 약 12.5 mg, 미세결정성 셀룰로오스 약 85.5 mg 및 마그네슘 스테아레이트 약 2.0 mg를 포함하는 약제학적 제형.
  12. 청구항 5 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 인간 남성에서 2차 성선기능저하증을 치료하는데 사용하거나 또는 그와 연관된 질환을 치료하기 위한 약제학적 제형.
  13. 청구항 12에 있어서, 2차 성선기능저하증과 연관된 상기 질환은 근육량의 감소, 골밀도의 감소, 성욕의 감소, 정자과소증, 및 무정자증으로부터 선택되는 것인 약제학적 제형.
  14. 청구항 5 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 인간 여성에서 불임의 치료에 사용하기 위한 약제학적 제형.
  15. 청구항 14에 있어서, 상기 제형은 연속되는 5일의 기간 동안 매일 용량으로서 무배란 여성에게 투여되는 것인 약제학적 제형.
  16. 청구항 5 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 인간 남성에서 2형 당뇨병을 치료 및/또는 예방하기 위한 방법에 사용하기 위한 약제학적 제형.
  17. 청구항 5 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 인간 여성에서 유방암을 치료하거나 또는 예방하기 위한 약제학적 제형.
  18. 청구항 5 내지 11 중 어느 한 항에 있어서, 인간 여성에서 자궁내막, 자궁 또는 난소암을 치료하기 위한 약제학적 제형.
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Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA113291C2 (xx) 2011-08-04 2017-01-10 Метаболіти транскломіфену і їх застосування
AU2013338311A1 (en) 2012-11-02 2015-05-14 Repros Therapeutics Inc. Trans-clomiphene for use in cancer therapy
EP3015454A1 (en) 2014-10-28 2016-05-04 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Stable solid form of trans-Clomiphene citrate
EP3015453B1 (en) 2014-10-28 2016-10-12 F.I.S.- Fabbrica Italiana Sintetici S.p.A. Process for the preparation of Clomiphene
US11737934B2 (en) 2015-10-14 2023-08-29 Qfix Systems, Llc MRI compatible patient trolley
WO2017182097A1 (en) * 2016-04-22 2017-10-26 F.I.S. - Fabbrica Italiana Sintetici S.P.A. Process for the preparation of enclomiphene citrate having needle shaped crystal habit.
CA3098552A1 (en) 2019-11-14 2021-05-14 Apotex Inc. Processes for the preparation of zuclomiphene and intermediates thereof
CA3098725A1 (en) 2019-11-14 2021-05-14 Apotex Inc. Zuclpomiphene salts and crystalline forms thereof
CA3105944A1 (en) 2020-01-22 2021-07-22 Apotex Inc. Crystalline forms of zuclomiphene citrate
EP3907213A1 (en) 2020-05-04 2021-11-10 Pcas Processes for the production of isomerically pure or enriched cis-clomiphene
US11578025B2 (en) 2020-10-19 2023-02-14 Apotex Inc. Processes for the preparation of zuclomiphene intermediates

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2914563A (en) 1957-08-06 1959-11-24 Wm S Merrell Co Therapeutic composition
IT951631B (it) 1971-03-18 1973-07-10 Richardson Merrell Spa Composti utili per la separazione di isomeri ottici geometrici e strutturali e relativo procedimen to di sintesi
MXPA04000097A (es) 2001-07-09 2004-05-21 Zonagen Inc Metodo y materiales para el tratamiento de deficiencias de testosterona en varones.
EP1738174A2 (en) * 2004-03-31 2007-01-03 Trophogen, Inc. Human glycoprotein hormone superagonists and uses thereof
MX2007000050A (es) 2004-07-14 2007-07-10 Repros Therapeutics Inc Trans-clomifeno para el tratamiento de hipertrofia de prostata benigna, cancer de prostata, hipogonadismo, trigliceridos elevados y colesterol elevado.
AU2006338839A1 (en) * 2006-02-23 2007-08-30 Iomedix Sleep International Srl Compositions and methods for the induction and maintenance of quality sleep
CN101896174B (zh) 2007-10-16 2012-10-31 利普生物药剂公司 用于治疗代谢综合征的珠氯米芬
TWI458478B (zh) * 2008-11-07 2014-11-01 Repros Therapeutics Inc 用於代謝症候群與第２型糖尿病的反式氯米芬

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