JP2023537240A - １９－ノルｃ３，３－二置換ｃ２１－ｎ－ピラゾリルステロイドの製剤及びその使用方法 - Google Patents

１９－ノルｃ３，３－二置換ｃ２１－ｎ－ピラゾリルステロイドの製剤及びその使用方法 Download PDF

Info

Publication number
JP2023537240A
JP2023537240A JP2023504021A JP2023504021A JP2023537240A JP 2023537240 A JP2023537240 A JP 2023537240A JP 2023504021 A JP2023504021 A JP 2023504021A JP 2023504021 A JP2023504021 A JP 2023504021A JP 2023537240 A JP2023537240 A JP 2023537240A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
pharmaceutical composition
compound
formula
crystalline form
certain embodiments
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2023504021A
Other languages
English (en)
Inventor
ポール スティーブン ワトソン，
ブレット バーナー，
パドマ ナラヤン，
シャオシア チェン，
トッド アンソニー スタッツマン，
ジアニン メン，
カロリン ウィルカーソン，
ラジ ラムニク ジェイン，
Original Assignee
セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド filed Critical セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド
Publication of JP2023537240A publication Critical patent/JP2023537240A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1611—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/1623—Sugars or sugar alcohols, e.g. lactose; Derivatives thereof; Homeopathic globules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1635—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1629—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/1652—Polysaccharides, e.g. alginate, cellulose derivatives; Cyclodextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1682—Processes
    • A61K9/1694—Processes resulting in granules or microspheres of the matrix type containing more than 5% of excipient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2009—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/485—Inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)

Abstract

本発明は、式（Ｉ）の１９－ノルＣ３，３－二置換Ｃ２１－ピラゾリルステロイド及びその医薬組成物に関する。また、本明細書では、式（Ｉ）の１９－ノルＣ３，３－二置換Ｃ２１－ピラゾリルステロイドの医薬組成物を製造する方法、ならびに式（Ｉ）の１９－ノルＣ３，３－二置換Ｃ２１－ピラゾリルステロイドまたは結晶性固体形態、その医薬的に許容される塩及び医薬的に許容される組成物を使用する方法についても開示する。【選択図】なし

Description

脳の興奮性は、動物の覚醒レベルとして定義され、昏睡から痙攣までの連続体であり、様々な神経伝達物質によって調節されている。概して、神経伝達物質は、神経膜を横断するイオンのコンダクタンスを調節する役割を担う。神経細胞膜は、静止時におよそ－７０ｍＶの電位（すなわち膜電圧）を有し、細胞内部は細胞外部に対し負である。電位（電圧）は、神経細胞の半透膜を横断するイオン（Ｋ＋、Ｎａ＋、Ｃｌ－、有機アニオン）のバランスの結果である。神経伝達物質は、前シナプス小胞に貯蔵され、神経細胞の活動電位の影響下で放出される。シナプス間隙に放出されると、興奮性化学伝達物質（例えば、アセチルコリン）が膜の脱分極を引き起こす（－７０ｍＶから－５０ｍＶへの電位変化が発生）。この作用は、アセチルコリンにより刺激されてＮａ＋イオンに対する膜透過性を増加させる後シナプスニコチン受容体によって媒介される。低下した膜電位は、後シナプス活動電位の形態で神経細胞の興奮性を刺激する。
ＧＡＢＡ受容体複合体（ＧＲＣ）の場合、脳の興奮性に対する作用は、神経伝達物質のγ－アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）によって媒介される。脳内の神経細胞の最大４０％がＧＡＢＡを神経伝達物質として利用することから、ＧＡＢＡは全体的な脳の興奮性に大きな影響を及ぼす。ＧＡＢＡは、神経膜を横断する塩化物イオンのコンダクタンスを調節することにより、個々の神経細胞の興奮性を調節する。ＧＡＢＡはＧＲＣ上の認識部位と相互作用して、塩化物イオンがＧＲＣの電気化学的勾配を下って細胞内に流れるのを促進する。このアニオンのレベルが細胞内で増加すると、膜貫通電位の過分極が生じ、興奮性入力に対する神経細胞の感受性が低下する（すなわち、神経細胞の興奮性が低下する）。言い換えれば、神経細胞内の塩化物イオン濃度が高いほど、脳の興奮性及び覚醒レベルが低下する。
ＧＲＣが不安、発作活動、及び鎮静の媒介を担うことは実証されている。したがって、ＧＡＢＡや、ＧＡＢＡのように作用する薬物またはＧＡＢＡの作用を促進する薬物（例えば、治療的に有用なバルビツール酸及びベンゾジアゼピン（ＢＺ）、例えばＶａｌｉｕｍ（登録商標））は、ＧＲＣ上の特定の調節部位と相互作用することにより、治療的に有用な作用をもたらす。現在ではエビデンスの蓄積により、ＧＲＣが、ベンゾジアゼピン及びバルビツール酸の結合部位に加え、神経活性ステロイドの固有部位を含むことが示されている。例えば、Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９１）１６：３４７－３５６を参照。
神経活性ステロイドは内在的に生じることがある。最も強力な内在性神経活性ステロイドは、３α－ヒドロキシ－５－還元プレグナン－２０－オン及び３α－２１－ジヒドロキシ－５－還元プレグナン－２０－オンであり、これらはそれぞれプロゲステロン及びデオキシコルチコステロンといったホルモンステロイドの代謝物である。これらのステロイド代謝物の脳の興奮性を変化させる能力は、１９８６年に認識された（Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４－１００７（１９８６）、Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６－３５３（１９８７））。
本明細書に記載の神経活性ステロイドの式（Ｉ）の化合物は、シナプス及びシナプス外のＧＡＢＡＡ受容体を標的とするＧＡＢＡＡ受容体の正のアロステリックモジュレーターであることが示された。化合物１は、ＧＡＢＡＡ受容体の正のアロステリックモジュレーターとして、中枢神経系疾患、例えばうつ病（例えば、産後うつ病及び大うつ病性障害）ならびに不安障害の治療薬として機能する。
望ましい物理化学的特性（例えば、多形性、融点、溶解性）を示し、製造が便利で、疾患を治療するのに十分な薬物曝露を提供するバイオアベイラビリティプロファイルを示す神経活性ステロイド、特に１９－ＮＯＲ Ｃ３，３－二置換Ｃ２１－Ｎ－ピラゾリルステロイドに対する必要性が存在する。
このように、脳及び／または中枢神経系関連の疾患及び障害を治療するための安全で有効な経口用製剤の生産に必要とされるバイオアベイラビリティ、化学的安定性及び物理的安定性、ならびに材料特性を有する医薬製剤の開発及び製造は、依然として重大な課題である。
したがって、神経活性ステロイドを含む医薬組成物と、当該医薬組成物を、市販化可能な製剤の生産のために規制当局が要求する有効性及び安全性のプロファイルを有するように製造する方法とを開発するアンメットニーズが依然として存在する。
Ｌａｎ，Ｎ．Ｃ．ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ．Ｒｅｓ．（１９９１）１６：３４７－３５６ Ｍａｊｅｗｓｋａ，Ｍ．Ｄ．ｅｔ ａｌ．，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２３２：１００４－１００７（１９８６） Ｈａｒｒｉｓｏｎ，Ｎ．Ｌ．ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．２４１：３４６－３５３（１９８７）
１つの態様において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物の医薬組成物を提供する。
Figure 2023537240000001
様々な実施形態において、本明細書では、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子を含み、
Figure 2023537240000002
式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子が、以下の特徴のうちの少なくとも１つを含む、医薬組成物が提供される：
（ｉ）約１μｍ～約１００μｍのＤ９０によって定義される粒度分布、
（ｉｉ）約４０ＭＰａ～約２００ＭＰａの降伏圧力、
（ｉｉｉ）約１０％未満のひずみ速度感受性、及び
（ｉｖ）約６０度～約１１０度の接触角（液滴技術を用いて測定）。
様々な実施形態において、本明細書では、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含む医薬組成物であって、
Figure 2023537240000003
以下の特徴のうちの少なくとも１つを含む、医薬組成物が提供される：
（ｉ）約１．０ｇ／ｃｃ～約２．５ｇ／ｃｃの真密度、
（ｉｉ）約０．２ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃのかさ密度及び約０．３ｇ／ｃｃ～約１．１ｇ／ｃｃのタップ密度であり、当該医薬組成物のタップ密度がかさ密度より高いこと、
（ｉｉｉ）約１０～約３８のＣａｒｒ指数、
（ｉｖ）当該医薬組成物が、７１０／２５（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、当該医薬組成物の約０．２％～約９０％が保持され、当該医薬組成物が、４２５／４０（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、材料の約０．２％～約７５％が保持され、当該医薬組成物が、６３／２３０（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに当該医薬組成物の約０．１％～約５５％が保持されること、
（ｖ）約０．５～約０．９５の固形分率、
（ｖｉ）約０．１ｋｇ／秒～約４ｋｇ／秒の流量指数（ＦＲＩ）、及び
（ｖｉｉ）当該医薬組成物が、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２装置を用いて試験されたときに、
約２０分後、当該式（Ｉ）の化合物の少なくとも約５０％を放出すること。
様々な実施形態において、本明細書では、医薬組成物であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000004
（ｉｉ）充填剤と、
（ｉｉｉ）滑沢剤と、
（ｉｖ）流動化剤とを含む、医薬組成物が提供される。
様々な実施形態において、本明細書では、医薬組成物であって、
（ｉ）約０．４％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000005
（ｉｉ）約０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）の脆性充填剤と、
（ｉｉｉ）約０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）の延性充填剤と、
（ｉｖ）約０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）の崩壊剤と、
（ｖ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の滑沢剤と、
（ｖｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の流動化剤とを含む、医薬組成物が提供される。
様々な実施形態において、本明細書では、医薬組成物であって、
（ｉ）約０．４％（ｗ／ｗ）～約３６％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000006
（ｉｉ）約１５％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）の脆性充填剤と、
（ｉｉｉ）約１０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）の延性充填剤と、
（ｉｖ）約３％（ｗ／ｗ）～約１２％（ｗ／ｗ）の崩壊剤と、
（ｖ）約０．２５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の流動化剤と、
（ｖｉ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）の滑沢剤とを含む、医薬組成物が提供される。
様々な実施形態において、本明細書では、医薬組成物であって、
（ｉ）約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000007
（ｉｉ）約６０％（ｗ／ｗ）～約７０％（ｗ／ｗ）の脆性充填剤と、
（ｉｉｉ）約１０％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）の延性充填剤と、
（ｉｖ）約４％（ｗ／ｗ）～約８％（ｗ／ｗ）の崩壊剤と、
（ｖ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）の流動化剤と、
（ｖｉ）約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）の滑沢剤とを含む、医薬組成物が提供される。
様々な実施形態において、本明細書では、医薬組成物であって、（ｉ）約２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000008
（ｉｉ）約１０５．９ｍｇのマンニトールと、
（ｉｉｉ）約２６．２ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｖ）約１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｖ）約１．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｖｉ）約２．９ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む、医薬組成物が提供される。
様々な実施形態において、本明細書では、医薬組成物であって、
（ｉ）約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000009
（ｉｉ）約１３２ｍｇのマンニトールと、
（ｖｉｉ）約３２．７ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｖｉｉｉ）約１２．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｉｘ）約２．１ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｘ）約３．６ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む、医薬組成物が提供される。
様々な実施形態において、本明細書では、医薬組成物であって、
（ｉ）約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000010
（ｉｉ）約１５９ｍｇのマンニトールと、
（ｉｉｉ）約３９．３ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｖ）約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｖ）約２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｖｉ）約４．４ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む、医薬組成物が提供される。
様々な実施形態において、本明細書では、医薬組成物であって、
（ｉ）約４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000011
（ｉｉ）約２１２ｍｇのマンニトールと、
（ｖｉｉ）約５２．４ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｖｉｉｉ）約２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｉｘ）約３．３ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｘ）約５．８ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む、医薬組成物が提供される。
様々な実施形態において、本明細書では、医薬組成物であって、
（ｉ）約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000012
（ｉｉ）約２６５ｍｇのマンニトールと、
（ｉｉｉ）約６５．５ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｖ）約２５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｖ）約４．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｖｉ）約７．３ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む、医薬組成物が提供される。
様々な実施形態において、本明細書では、医薬組成物であって、（ｉ）約６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000013
（ｉｉ）約３１７．７ｍｇのマンニトールと、
（ｉｉｉ）約７８．６ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｖ）約３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｖ）約５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｖｉ）約８．８ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む、医薬組成物が提供される。
様々な実施形態において、本明細書では、医薬組成物であって、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子を含み、
Figure 2023537240000014
式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子が、
約１μｍ～約１００μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する、医薬組成物が提供される。
様々な実施形態において、本明細書では、医薬組成物であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子と、
Figure 2023537240000015
（ｉｉ）充填剤と、
（ｖｉｉ）崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、当該式（Ｉ）の化合物の当該結晶形態の当該複数の粒子が、約１μｍ～約２０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する、医薬組成物が提供される。
様々な実施形態において、本明細書では、医薬組成物であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000016
（ｉｉ）充填剤と、
（ｖｉｉ）崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、
当該医薬組成物が、約０．２ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃのかさ密度及び約０．３ｇ／ｃｃ～約１．１ｇ／ｃｃのタップ密度を有し、当該医薬組成物のタップ密度がかさ密度より高い、医薬組成物が提供される。
様々な実施形態において、本明細書では、医薬組成物であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000017
（ｉｉ）充填剤と、
（ｉｉｉ）崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、
当該医薬組成物が、約０．０５～約３．１ｋｇ／秒の平均流量指数（ＦＲＩ）を有する、医薬組成物が提供される。
様々な実施形態において、本明細書では、医薬組成物であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000018
（ｉｉ）充填剤と、
（ｉｉｉ）崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、
当該医薬組成物が、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２装置を用いて試験されたときに、
当該医薬組成物が、約２０分後に当該式（Ｉ）の化合物の少なくとも約５０％を放出する、医薬組成物が提供される。
様々な実施形態において、本明細書では、医薬組成物であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000019
（ｉｉ）充填剤と、
（ｉｉｉ）崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、
当該医薬組成物が以下の溶解プロファイルを示す、医薬組成物が提供される：
約３７℃のＵＳＰ２装置において、ｐＨ６．８、約０．２％～約０．６％のＳＤＳを有する約５００ｍＬ～約９００ｍＬの５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中で試験されたときに、約２０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約７０％が放出され、
約３０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約８０％が放出されること。
別の態様において、本明細書では、経口投与が意図されている剤形であって、本明細書に記載の医薬組成物を含む、剤形が提供される。
別の態様において、本明細書では、本明細書に記載の医薬組成物を製造する方法が提供される。
様々な実施形態において、本明細書では、医薬組成物を作製するためのプロセスであって、
（ａ）式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態を得るために、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を微粒子化することであって、
Figure 2023537240000020
式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態が、
約１μｍ～約１００μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する、微粒子化することと、
（ｂ）ブレンドを得るために、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態を１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とブレンドすることと、
（ｃ）顆粒を得るために、ブレンドを造粒することと、
（ｄ）顆粒内相を得るために、顆粒を粉砕することと、
（ｅ）医薬組成物を得るために、顆粒内相を１つ以上の顆粒外医薬用賦形剤とブレンドすることとを含む、プロセスが提供される。
別の態様において、本明細書では、医薬組成物であって、本明細書に記載の様々な状態、疾患、及び障害の治療に有用な式（Ｉ）の化合物を含む、医薬組成物が提供される。様々な実施形態において、状態、疾患、または障害は不眠症である。様々な実施形態において、状態、疾患、または障害は大うつ病性障害である。様々な実施形態において、状態、疾患、または障害は双極性障害である。様々な実施形態において、状態、疾患、または障害は不眠症である。様々な実施形態において、状態、疾患、または障害は産後うつ病である。様々な実施形態において、状態、疾患、または障害は不安である。様々な実施形態において、状態、疾患、または障害は治療抵抗性うつ病である。
化合物１の結晶形態Ａの例示的なＸ線粉末回折パターンである。 化合物１の結晶形態Ａにおける例示的な熱重量分析（上）及び示差走査熱量測定（下）曲線を示す。 化合物１の結晶形態Ｃの例示的なＸ線粉末回折パターンである。 化合物１の結晶形態Ｃにおける例示的な熱重量分析（上）及び示差走査熱量測定（下）曲線を示す。 化合物１の結晶形態Ａの粒子が詰まったジェットミルを示す。 化合物１の微粒子化結晶形態Ｃの粒子における例示的な粒度分布である。 化合物１の微粒子化結晶形態Ｃの粒子における例示的な粒度分布である。 化合物１の微粒子化結晶形態Ｃの粒子における例示的な粒度分布である。 化合物１の微粒子化結晶形態Ａの粒子における例示的な粒度分布である。 化合物１の結晶形態Ｃの非微粒子化粒子及び化合物１の結晶形態Ｃの微粒子化粒子を雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラットに経口投与した際の薬物動態プロファイルを重ね合わせたものである。 ダイレクトブレンドプロセスを用いて本明細書に記載のカプセルを調製するための本発明の例示的なフローチャートである。 実施例２１で記載するように、３つのダイレクトブレンド手動充填５ｍｇカプセル製剤をイヌに経口投与した際の薬物動態プロファイルを重ね合わせたものである。 乾式造粒プロセスを用いて本明細書に記載のカプセルを調製するための本発明の例示的なフローチャートである。 実施例３３でさらに記載するように、化合物１の結晶形態Ａ～化合物１の結晶形態Ｃの様々な量を含む例示的な手動充填カプセル（３０ｍｇ用量強度）について収集した溶解データを重ね合わせたものである。 実施例３４でさらに記載するように、３０ｍｇの化合物１の結晶形態Ｃをそれぞれ様々な粒度分布で含む例示的な手動充填カプセルについて収集した溶解データを重ね合わせたものである。 化合物１ａの微粒子化形態Ｃの例示的なＤＳＣサーモグラムである。 化合物１ｂの微粒子化形態Ｃの例示的なＤＳＣサーモグラムである。 化合物１ｃの微粒子化形態Ｃの例示的なＤＳＣサーモグラムである。 化合物１ｄの微粒子化形態Ｃの例示的なＤＳＣサーモグラムである。 化合物１ａの微粒子化結晶形態Ｃの粒子における例示的な粒度分布である。 化合物１ｂの微粒子化結晶形態Ｃの粒子における例示的な粒度分布である。 化合物１ｂの非微粒子化結晶形態Ｃの粒子における例示的な粒度分布である。 化合物１ｃの微粒子化結晶形態Ｃの粒子における例示的な粒度分布である。 化合物１ｃの非微粒子化結晶形態Ｃの粒子における例示的な粒度分布である。 化合物１ｄの微粒子化結晶形態Ｃの粒子における例示的な粒度分布である。 化合物１ｄの非微粒子化結晶形態Ｃの粒子における例示的な粒度分布である。
本明細書で概して説明するように、本開示は、神経活性ステロイド（例えば、式（Ｉ）の化合物）を含む医薬組成物と、
Figure 2023537240000021
当該医薬組成物を作製する方法と、当該医薬組成物を用いて医学的状態、疾患、及び障害（例えば、中枢神経系関連障害）を治療する方法とを提供する。
定義
本発明の理解を容易にするために、以下に複数の用語及び表現を定義する。
別段の定義がない限り、本明細書で使用する全ての技術的用語及び科学的用語は、本発明が属する技術分野の当業者によって一般的に理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書で使用する略語は、化学及び生物学の分野内の従来的な意味を有する。本明細書に記載の化学構造及び化学式は、化学分野で知られている化学原子価の標準的な規則に従って構築されている。
発明を実施するための形態の全体において、組成物及びキットが具体的な構成要素を有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、またはプロセス及び方法が具体的なステップを有する、含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）、または含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）と記載されている場合、列挙されている構成要素から本質的になる、またはそれからなる本発明の組成物及びキットが存在することと、列挙されている処理のステップから本質的になる、またはそれからなる本発明に従うプロセス及び方法が存在することとが、さらに企図されている。
本出願において、ある要素または構成要素が、挙げられた要素または構成要素のリストに含まれる及び／またはそこから選択されると述べられた場合、その要素または構成要素は、挙げられた要素もしくは構成要素のいずれか１つであり得ること、またはその要素もしくは構成要素が、挙げられた要素もしくは構成要素のうちの２つ以上からなる群より選択され得ることを理解されたい。
さらに、本明細書に記載の組成物または方法の要素及び／または特徴は、本明細書に明示または暗示されているかにかかわらず、本発明の趣旨及び範囲から逸脱することなく、様々な方法で組み合わせることができることを理解されたい。例えば、特定の化合物に言及する場合、その化合物は、文脈から別の内容が理解されない限り、本発明の組成物の様々な実施形態及び／または本発明の方法で使用することができる。言い換えれば、本出願内では、実施形態は、明確かつ簡潔な出願を記述及び作成を可能にする方法で説明及び図示されているが、実施形態は、本教示及び発明（複数可）から離れることなく様々に組み合わせたり分離したりできることが意図されており、またそれが理解されよう。例えば、本明細書に記載及び図示されている全ての特徴は、本明細書に記載及び図示されている本発明（複数可）の全ての態様に適用可能であり得ることが理解されよう。
本開示において冠詞「ａ」及び「ａｎ」は、文脈が不適切でない限り、冠詞の文法的対象の１つまたは複数（すなわち、少なくとも１つ）を指すために使用される。例として、「要素」は、１つの要素または複数の要素を意味する。
「及び／または」という用語は、別段の指示がない限り、本開示では「及び」あるいは「または」のいずれかを意味するために使用される。
「～のうちの少なくとも１つ」という表現は、文脈及び使用から他の意味で理解されない限り、この表現の後に列挙された対象の各々と、列挙された対象のうちの２つ以上の様々な組合せとを個別に含むものと理解されたい。３つ以上の列挙された対象に関連する「及び／または」という表現は、文脈から他の意味で理解されない限り、同じ意味を有するものと理解されたい。
「含む（ｉｎｃｌｕｄｅ／ｉｎｃｌｕｄｅｓ／ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「有する」、または「含む（ｃｏｎｔａｉｎ／ｃｏｎｔａｉｎｓ／ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」という用語（その文法的等価物を含む）の使用は、別段の指定がない限りまたは文脈から理解されない限り、概して制限がなく非限定的であり、例えば、列挙されていないさらなる要素またはステップを除外しないものと理解されたい。
定量的な値の前に「約」を使用する場合、別段の明記がない限り、本発明では具体的な定量的な値自体も含まれる。本明細書で使用する場合、「約」という用語は、別段に指示されない限り、または別段に文脈から推論されない限り、名目値からの±１０％のばらつきを指す。
本明細書の様々な箇所で、変数またはパラメーターが群または範囲で開示されている。発明を実施するための形態では、このような群及び範囲のメンバーのあらゆる部分組合せを含むことが具体的に意図されている。例えば、０～４０の範囲の整数は、具体的には、０、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、２０、２１、２２、２３、２４、２５、２６、２７、２８、２９、３０、３１、３２、３３、３４、３５、３６、３７、３８、３９、４０を個別に開示するように意図されており、１～２０の範囲の整数は、具体的には、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、１２、１３、１４、１５、１６、１７、１８、１９、及び２０を個別に開示するように意図されている。
本明細書におけるあらゆる例または例示的な語（例えば、「～のような」または「～を含む」）の使用は、単に本発明をより十分に説明することが意図されたものに過ぎず、特許請求されていない限り、本発明の範囲に限定をもたらすものではない。本明細書中のいかなる語も、特許請求されていない任意の要素を本発明の実施に必須なものとして示すものと解釈されるべきではない。
一般的事項として、パーセンテージを指定する組成物は、別段の指定がない限り、重量によるものである。さらに、変数に定義が伴わない場合、その変数の以前の定義に支配される。
本明細書で使用する場合、「ＸＲＰＤ」とはＸ線粉末回折を指す。ＸＲＰＤパターンは、ｘ軸に２θ（回折角）がプロットされ、ｙ軸に強度がプロットされたｘ－ｙグラフである。これらは、結晶性物質を特徴評価するために使用される回折ピークである。回折ピーク強度は、試料配向に特に敏感であり得るため、通常、回折ピークは、ｙ軸の回折ピークの強度ではなくｘ軸の位置によって表され参照される（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｌｅｅ ＆ Ｗｅｂ，ｐｐ．２５５－２５７（２００３）を参照）。したがって、典型的には、当業者が結晶性材料の特性評価に強度を使用することはない。あらゆるデータ測定と同様に、ＸＲＰＤデータには変動性が存在し得る。回折ピーク強度の変動性に加えて、ｘ軸上の回折ピークの位置にも変動性が存在し得る。しかし、この変動性は、典型的には、特性評価の目的で回折ピークの位置を報告する際に考慮され得る。このようなｘ軸に沿った回折ピークの位置の変動性は、いくつかの原因に由来し得る。このような原因の１つとして、試料調製が考えられる。同じ結晶性材料の試料を異なる条件下で調製すると、わずかに異なるディフラクトグラムが得られることがある。このような粒度、含水量、溶媒含量、温度、及び配向などの要因は、いずれも試料のＸ線回折に影響を及ぼし得る。変動のもう１つの原因は、装置のパラメーターに起因する。Ｘ線粉末回折装置が異なると、異なるパラメーターを用いて作動し、同じ結晶性材料からわずかに異なる回折パターンをもたらすことがある。同様に、ソフトウェアパッケージが異なるとＸＲＰＤデータの処理が異なり、これも変動性をもたらし得る。これら及び他の変動の原因は、当業者には知られている。このような変動の原因があるため、各Ｘ線回折ピークの値の前には、「約」という用語が用いられたり、その後には実験の変動性を定義する適切な範囲（例えば、±０．１°、±０．２°、±０．３°、±０．４°、±０．５°など）が用いられたりすることがある。
所与の化学実体の結晶形態（例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶形態）のＸＲＰＤパターンのピークに言及する際の「特徴的なピーク」という用語は、その値が２θ値の範囲（例えば、０°～４０°）にまたがり、全体として、その特定の結晶形態に固有のピークである特定の回折ピークの集合を指す。
本明細書で使用する場合、「結晶性」とは、３次元構造秩序が明確に定義された所与の化学実体の固相を指す。原子、イオン、及び／または分子が、反復的な３次元格子内で規則的かつ周期的に配列されている。様々な実施形態において、結晶性材料は、１つ以上の離散的な結晶形態を含んでもよい。
本明細書で使用する場合、「結晶形態」、「結晶性固体形態」、「結晶形態」、「固体形態」、及び本明細書での関連用語は、所与の物質（例えば、式（Ｉ）の化合物）を含む結晶性修飾物を指し、これには単一構成要素の結晶形態及び複数構成要素の結晶形態が含まれ、限定されるものではないが、多形、溶媒和物、水和物、及び塩が含まれる。
「実質的に結晶性」という用語は、少なくとも特定の重量パーセントの結晶性であり得る固体形態を指す。特定の重量パーセンテージには、７０％、７５％、８０％、８５％、８７％、８８％、８９％、９０％、９１％、９２％、９３％、９４％、９５％、９６％、９７％、９８％、９９％、９９．５％、９９．９％、または７０％から１００％の間の任意のパーセンテージが含まれ得る。ある特定の実施形態において、特定の結晶化度の重量パーセントは少なくとも９０％である。ある特定の他の実施形態において、特定の結晶化度の重量パーセントは少なくとも９５％である。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載の任意の結晶性固体形態（例えば、結晶形態Ａ及びＣ）の実質的に結晶性の試料であり得る。
「実質的に純粋」という用語は、不純物及び／または他の固体形態を少なくとも特定の重量パーセント含まない可能性がある、特定の結晶性固体形態（例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶形態）の組成に関連する。特定の重量パーセンテージには、７０％、７５％、８０％、８５％、９０％、９５％、９９％、または７０％から１００％の間の任意のパーセンテージが含まれ得る。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、本明細書に記載の任意の結晶固体形態（例えば、結晶形態Ａ及びＣ）の実質的に純粋な試料とすることができる。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な形態Ａとすることができる。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物は、実質的に純粋な形態Ｃとすることができる。
本明細書で使用する場合、結晶形態（例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶形態）に言及する際の「無水」または「無水物」という用語は、結晶形態の単位セルの一部を形成する水分子がないことを意味する。無水結晶形態は、それでもなお、無水結晶形態の単位セルの一部を形成しない（例えば、結晶形態の産生から取り残された残留溶媒分子としての）水分子を含むことがある。好ましい実施形態において、水は、無水形態の試料の全組成の約０．５重量％を構成し得る。より好ましい実施形態において、水は、無水形態の試料の全組成の約０．２重量％を構成し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の無水結晶形態の試料は、水分子を含まない（例えば、検出可能な量の水を含まない）。
本明細書で使用する場合、結晶形態（例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶形態）に言及する際の「脱溶媒和」または「無溶媒和」という用語は、結晶形態の単位セルの一部を形成する溶媒分子がないことを意味する。無溶媒和結晶形態は、それでもなお、無溶媒和結晶形態の単位セルの一部を形成しない（例えば、結晶形態の産生から取り残された残留溶媒分子としての）溶媒分子を含むことがある。好ましい実施形態において、溶媒は、無溶媒和形態の試料の全組成の０．５重量％を構成し得る。より好ましい実施形態において、溶媒は、無溶媒和形態の試料の全組成の０．２重量％を構成し得る。いくつかの実施形態において、式（Ｉ）の化合物の無溶媒和結晶形態の試料は、溶媒分子を含まない（例えば、検出可能な量の溶媒を含まない）。
本明細書で使用する場合、「多形（単数）」、「多形形態（単数）」、「多形（複数）」、「多形形態（複数）」、及び関連する用語は、本明細書では、同じ分子（単数もしくは複数）またはイオン（例えば、式（Ｉ）の化合物）から本質的になる２つ以上の結晶形態を指す。異なる多形は、異なる物理化学的特性を示すことがあり、このような特性には、限定されるものではないが、結晶格子内の分子またはイオンの配置または立体構造の違いの結果としての融解温度、溶解性、溶解速度、及び物理的安定性が含まれる。
式（Ｉ）の化合物の結晶形態に言及する際の「溶媒和物」という用語は、溶媒分子（例えば、有機溶媒及び水）が結晶形態の単位セルの一部を形成することを意味する。水を溶媒として含む溶媒和物は、本明細書では「水和物」とも称される。
本明細書で使用する場合、式（Ｉ）の化合物に言及する際の「粒度」または「粒度分布（ＰＳＤ）」という用語は、サイズに従って存在する粒子の相対量（典型的には質量または体積）を定義する数値のリストである。分布データは、累積分布として、及び／または体積もしくは質量による密度分布として（例えば、Ｄ（ｖ，０．１）、Ｄ（ｖ，０．５）、及びＤ（ｖ，０．９））報告することができる。様々な実施形態において、式（Ｉ）の化合物の粒度は、レーザー回折技法を使用して（例えば、様々な角度で光を散乱させることにより、試料中に粒子を分散させ、平行レーザービームで試料を照射する）測定することができる。大きな粒子は、入射ビームに対し比較的狭い角度で高い散乱強度を生じ、小さな粒子は、より低い強度の信号を、ただしはるかに広い角度で生成する。レーザー回折分析器は、一連の検出器を用いて、試料が生成する散乱光のパターンを記録する。適切な光挙動モデルを適用することで、試料の粒度分布は、デコンボリューションステップを介し、散乱データから決定することができる。
本明細書で使用する場合、「降伏圧力」とは、例えば、材料（例えば、式（Ｉ）の化合物）が（可塑的にまたは脆性破壊により）不可逆的に変形し始める圧力、または材料が非線形（弾性及び不可逆性の和）の変形を示す圧力を指すことができる。降伏圧力は、ヘッケルプロット、Ｐに対するｌｎ（１／（１－Ｄ））の勾配の逆数であり、式中、Ｄは錠剤の相対成形密度、Ｐは適用された圧縮圧力であり、勾配は、塑性流動が最初に生じる圧力で求める。５０ＭＰａという非常に低い降伏圧力は、延性のＡｖｉｃｅｌ ＰＨ １０１（ＭＣＣ）に典型的であり、９５９ＭＰａ超という実に高い降伏圧力は、極めて脆性の第二リン酸カルシウム（ＤＣＰ）に典型的である（Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｏｗｄｅｒ Ｃｏｍｐａｃｔｉｏｎ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ，２ｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｖｏｌｕｍｅ １９７，Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｅｄｉｔｅｄ ｂｙ Ｍｅｔｉｎ Ｃｅｌｉｋ，（ｃｏｐｙｒｉｇｈｔ）２０１１ ｂｙ ＣＲＣ Ｐｒｅｓｓ）。
本明細書で使用する場合、「ひずみ速度」とは、材料（例えば、式（Ｉ）の化合物）のひずみ（すなわち、材料が膨張または収縮する速度であり、材料の体積を変えずに進行的にせん断して変形する速度でもある）における時間の関数としての変化を指す。
本明細書で使用する場合、「接触角」とは、固体（例えば、式（Ｉ）の化合物）、液体、及び蒸気が交差する三相境界で液体によって形成される角度を指す。接触角の測定値は、所与の液体または溶液による固体表面（例えば、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を用いて調製された圧縮錠剤の平滑面）の湿潤性を定量化するために使用することができる。接触角は、例えば、液滴技術を用いて測定することができる。他の方法は、表面化学の教科書（ＪＴ Ｄａｖｉｅｓ ａｎｄ ＥＫ Ｒｉｄｅａｌ，“Ｉｎｔｅｒｆａｃｉａｌ Ｐｈｅｎｏｍｅｎａ”，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ，１９６３またはＡ．Ｗ．Ａｄａｍｓｏｎ ａｎｄ ＡＰ Ｇａｓｔ，“Ｔｈｅ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｓｕｒｆａｃｅｓ，”Ｗｉｌｅｙ，１９９７）で通例的に使用され見出されるものであり、例えば、リング法、液滴重量法、Ｗｉｌｈｅｍｙプレート法、ペンダントドロップ法、リップル法、毛管上昇法、及び最大泡圧法である。本出願で報告する測定値は、液滴法を使用したものである。
本明細書で使用する場合、「真密度」または「粒子密度」とは、粒子（例えば、粉末、粒子状固体）内及び粒子間両方の多孔質領域を除いた体積の測定値を指す。典型的には、ガス比重計（例えば、Ａｃｃｕｐｙｃ）で測定し、ヘリウムをガスとして用いて最小の孔を透過できるようにする。
本明細書で使用する場合、「かさ密度」とは、粒子が占める全体積の単位当たりの粒子の質量を指す。全体積には、例えば、粒子体積、粒子間空隙体積、及び内部空隙体積が含まれる。
本明細書で使用する場合、「タップ密度」、「体積密度」、または「見かけ密度」とは、粉末状または粒子状材料が存在する容器を機械的に「タップ」した後に、粉末状または粒子状材料（例えば、本明細書に記載の医薬組成物）の増加したかさ密度を指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃａｒｒ指数」または「Ｃａｒｒ圧縮性指数」とは、圧縮を行う粉末または粒子状材料（例えば、本明細書に記載の医薬組成物）の傾向の尺度であり、材料のかさ密度及びタップ密度の両方の関数である。
本明細書で使用する場合、「流量指数（ＦＲＩ）」は、固体が完全に脱気したときに所与のホッパー出口径を通って流れる速度として定義することができる。ＦＲＩの値が低い場合、通常は粉末が微細で圧縮性が高いことを示す。４００μｍを超えるサイズの粒子は、通常は非圧縮性で透過性が高く、高いＦＲＩを有する。この指数の値の変動は、処理中の粉末混合物の分離または組成の変化のシグナルとなり得る。ＦＲＩはＪｏｈａｎｓｏｎ Ｆｌｏｗ Ｒａｔｅ Ｉｎｄｉｃｉｚｅｒシステムで測定することができる。
本明細書で使用する場合、「エンベロープ密度」とは、粒子間の孔または空間を含む粒子の体積を指し、例えばＧｅｏｐｙｃにより、粒子を剛性の球とともに試料の周りで流し、制御された乾燥流れを確立することによって測定される。
本明細書で使用する場合、「固形分率」とは、真密度に対するエンベロープ密度の比を指し、固形分率は、ローラー圧縮または圧縮プロセスを理解し制御する上で不可欠なものであり、典型的には、封入または打錠の前のリボン、顆粒、及び／または最終粉末ブレンドについて測定される。また、コーティングされていない錠剤でも測定される。
本明細書で使用する場合、「溶解プロファイル」とは、複数の時点における原薬または製剤の溶解試験を指す。原薬（例えば、式（Ｉ）の化合物）または製剤（例えば、本明細書に記載の医薬組成物）の溶解プロファイルは、薬物が、規定範囲の速度において、少なくともその薬物のシンク条件である十分に定義された溶解水性媒体中で、または生体関連媒体（例えば、空腹時もしくは摂食時いずれかに相当する模擬胃液もしくは腸液）中で放出されることを保証するための特性評価及び品質管理のために実施することができる。溶解試験は、ある特定の場合には原薬のｉｎ ｖｉｖｏバイオアベイラビリティを予測できるか、または洞察をもたらすことができるが、他の場合にはできない。溶解試験は、ＵＳＰ試験プロトコル及び溶解装置を用いて実施することができる。
本明細書で使用する場合、「造粒」とは、粉末状または粒子状の材料から顆粒を形成するプロセスを指す。本明細書で使用する場合、「乾式造粒」とは、溶液の存在なしで顆粒が形成されるプロセスを指し、熱、湿気、または溶媒に感受性を有する材料の顆粒の調製で有用であり得る。例えば、ローラー圧縮は乾式造粒プロセスである。本明細書で使用する場合、「湿式造粒」とは、結合剤または溶液を用いて粒子を結合させる顆粒の形成を指す。湿式造粒の例としては、高せん断造粒及び流動床造粒がある。
本明細書で使用する場合、「医薬組成物」または「医薬製剤」とは、治療的に活性の薬剤と、組成物をｉｎ ｖｉｖｏまたはｅｘ ｖｉｖｏでの診断または治療使用に特に適したものにする、不活性または活性の医薬的に許容される賦形剤との組合せを指す。
「医薬的に許容される」とは、必要に応じて動物またはヒトに投与した場合に、有害反応、アレルギー反応、またはその他の不利な反応をもたらさない化合物、分子実体、組成物、材料、及び／または剤形、あるいは連邦政府もしくは州政府の規制機関または米国以外の国の対応する機関による承認を受けたかまたは承認可能な手段、あるいは米国薬局方または他の広く認識された薬局方で動物、より詳細にはヒトにおける使用向けに収載されている手段を指す。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される塩」とは、本発明の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物）に存在し得る、医薬投与に適合性の酸性基または塩基性基の任意の塩を指す。
当業者に知られているように、化合物の「塩」は、無機または有機の酸及び塩基から誘導することができる。酸の例としては、限定されるものではないが、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸、フマル酸、マレイン酸、リン酸、グリコール酸、乳酸、サリチル酸、コハク酸、トルエン－ｐ－スルホン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ギ酸、安息香酸、マロン酸、ナフタレン－２スルホン酸、及びベンゼンスルホン酸が挙げられる。シュウ酸などの他の酸は、それ自身は医薬的に許容されないが、本明細書に記載の化合物及びその医薬的に許容される酸付加塩を得る上での中間生成物として有用である塩を調製する際に用いてもよい。
塩基の例としては、限定されるものではないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム及びカリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム及びカルシウム）水酸化物、アンモニア、及び式ＮＷ４ ＋の化合物（式中、ＷはＣ１～４アルキルである）などが挙げられる。
塩の例としては、限定されるものではないが、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、クエン酸塩、ショウノウ酸塩、ショウノウスルホン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、フルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、シュウ酸塩、パルモ酸塩（ｐａｌｍｏａｔｅ）、ペクチン酸塩、過硫酸塩、フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トシル酸塩、ウンデカン酸塩などが挙げられる。塩の他の例としては、好適なカチオン（例えば、Ｎａ＋、Ｋ＋、Ｃａ２＋、ＮＨ４ ＋、及びＮＷ４ ＋（式中、ＷはＣ１～４アルキル基であり得る））と配合された本発明の化合物のアニオンなどが挙げられる。
治療的使用に関し、本発明の化合物の塩は医薬的に許容されるものとして企図されている。しかし、医薬的に許容されない酸及び塩基の塩も、例えば医薬的に許容される化合物の調製または精製で有用となることがある。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容される賦形剤」とは、活性薬剤の対象への投与及び／または対象による吸収を補助し、患者に重大で有害な毒性作用を引き起こすことなく本発明の組成物に含めることができる物質を指す。医薬的に許容される賦形剤の非限定的な例としては、結合剤、希釈剤または充填剤（例えば、脆性希釈剤または充填剤及び延性希釈剤または充填剤）、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤、甘味料、香味料、ゼラチン、炭水化物（例えば、ラクトース、アミロース、またはデンプン）、脂肪酸エステル、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリジン、ならびに着色剤などが挙げられる。賦形剤の例については、Ｍａｒｔｉｎ，Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１５ｔｈ Ｅｄ．，Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌ．Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ，ＰＡ（１９７５）、またはＲｏｗｅ，Ｓｈｅｓｋｙ，ａｎｄ Ｑｕｉｎｎ，Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ，６ｔｈ Ｅｄ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２００９）を参照。
希釈剤または充填剤の例としては、限定されるものではないが、糖（例えば、マンニトール、ラクトース、ソルビトール、ラクチトール、エリスリトール、スクロース、フルクトース、グルコース、アガロース、マルトース、イソマルト、ポリデキストロース、及びこれらの組合せ）、無機材料（例えば、第二リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、硫酸カルシウム、炭酸マグネシウム、酸化マグネシウム、ベントナイト、カオリン）、乳酸カルシウム、デンプン（例えば、アルファ化デンプン）、微結晶性セルロース、ケイ化微結晶性セルロース、多糖、セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース）、デキストリン、マルトデキストリン、アルギン酸、コラーゲン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアクリレート、ポリエチレンオキシド、ならびにポリエチレングリコールが挙げられる。糖は、本明細書では糖アルコールを含むように定義される。
崩壊剤の例としては、限定されるものではないが、アルギン酸、アルギン酸塩、プリモジェル、セルロース（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース）、ポラクリリンカリウム、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスカルメロースナトリウム、ポリプラスドン（例えば、クロスポビドン）、ならびにデンプン（例えば、コーンスターチ、アルファ化デンプン、ヒドロキシプロピルデンプン、及びカルボキシメチルデンプン）が挙げられる。
結合剤の例としては、限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（例えば、低粘度ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、糖、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、ポリデキストロース、キトサン、カラギーナン、カルボフィル、微結晶性セルロース、トラガカントゴム、グアーガム、ゲランガム、ゼラチン、及びデンプン（例えば、トウモロコシデンプン）が挙げられる。
湿潤剤の例としては、限定されるものではないが、ポロキサマー（例えば、ポロキサマー４０７）、ドデシル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム（ＳＬＳ）、フマル酸ステアリルナトリウム（ＳＳＦ）、ポリジメチルシロキサン、ポリソルベート（例えば、ポリオキシエチレン２０ソルビタンモノオレエート（Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０））、モノオレイン酸ソルビタン、トリオレイン酸ソルビタン、ラウリン酸ソルビタン、ステアリン酸ソルビタン、モノパルミチン酸ソルビタン、レシチン、タウロコール酸ナトリウム、ウルソデオキシコール酸、ポリエトキシル化ヒマシ油、セチルトリメチルアンモニウムブロミド、ノノキシノール、α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００スクシネート、及びドクサートナトリウムが挙げられる。
滑沢剤及び流動化剤の例としては、限定されるものではないが、ワックス、グリセリド、軽油、ポリエチレングリコール、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、硬化油（例えば、水素化植物油）、硫酸アルキル、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、ベヘン酸グリセリル、パルミチン酸、及びココナッツオイルが挙げられる。
流動化剤の例としては、限定されるものではないが、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、カオリン、ベントナイト、及び活性炭／木炭が挙げられる。
着色剤の例としては、限定されるものではないが、二酸化チタン、アルミニウムレーキ、酸化鉄、及びカーボンブラックが挙げられる。
コーティング剤の例としては、限定されるものではないが、膜形成ポリマー（例えば、ヒプロメロース、メチルセルロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート、セルロースアセテートフタレート、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、Ｅｕｄｒａｇｉｔ／アクリレート）、及び可塑剤（例えば、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール）が挙げられる。
経口投与用の医薬組成物（例えば、本明細書に記載の式（Ｉ）の化合物の医薬組成物）は、バルク液体溶液もしくは懸濁液またはバルク粉末の形態をとることができる。しかし、より一般的には、組成物は、的確な投与を容易にするために単位剤形で提示される。「単位剤形」という用語は、ヒト対象及び他の哺乳類用の単位薬用量として好適な物理的に別々の単位を指し、各単位は、好適な医薬用賦形剤とともに所望される治療効果をもたらすように算出された、所定量の活性材料を含む。典型的な単位剤形としては、固体組成物の場合、丸剤、錠剤、カプセルなどが挙げられる。
投与が企図される「対象」としては、限定されるものではないが、ヒト（すなわち、任意の年齢層の男性または女性、例えば、小児科対象（例えば、乳児、児童、青年）または成人対象（例えば、若年成人、中年成人、もしくは高齢成人））、及び／または非ヒト動物、例えば、哺乳類、例えば、霊長類（例えば、カニクイザル、アカゲザル）、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギ、げっ歯類、ネコ、及び／またはイヌが挙げられる。ある特定の実施形態において、対象はヒトである。ある特定の実施形態において、対象は非ヒト動物である。
本明細書で使用する場合、「固体剤形」とは、固体形態の医薬用量（複数可）、例えば、錠剤、カプセル、顆粒、散剤、ミニタブレット、サシェ、スティックパック、再構成可能散剤、乾燥散剤吸入器、ロゼンジ、及びチュアブルを意味する。
本明細書で使用する場合、「投与する」とは、対象への経口投与、経肺、座剤としての投与、筋肉内投与、髄腔内投与、鼻腔内投与もしくは皮下投与、または徐放性デバイス（例えば、ミニ浸透圧ポンプ）の植込みを意味する。投与は、経粘膜（例えば、頬側、舌下、口蓋、歯肉、鼻腔、膣、直腸、または）を含む任意の経路によるものである。非経口投与は、例えば、筋肉内投与及び皮下投与を含む。他の送達様式としては、限定されるものではないが、リポソーム製剤の使用などが挙げられる。「同時投与する」とは、本明細書に記載の組成物が、１つ以上の追加の治療薬（例えば、抗がん剤、化学療法薬、または神経変性疾患の治療）の投与と同時に、その直前に、またはその直後に投与されることを意味する。式（Ｉ）の化合物は、患者に単独で投与しても同時投与してもよい。同時投与は、化合物を個別にまたは（複数の化合物または薬剤を）組み合わせて、同時にまたは経時的に投与することを含むことが意図されている。したがって、製剤は、所望の場合は、（例えば、代謝分解を低減するために）他の活性物質と組み合わせることもできる。
本明細書では、「疾患」、「障害」、及び「状態」という用語は互換的に使用される。
本明細書で使用する場合、また別段の指定がない限り、「治療する」、「治療すること」、及び「治療」という用語は、対象が指定された疾患、障害、または状態を患っている間に生じる作用であって、疾患、障害、もしくは状態の重症度を低下させるか、または疾患、障害、もしくは状態の進行を遅延させるもしくは遅らせる作用（例えば、「治療的処置」）を企図している。
概して、化合物の「有効量」とは、所望の生物学的応答を引き出す（例えば、脳及び／または中枢神経系の疾患または障害を治療する）のに十分である量を指す。当業者は理解するであろうように、本開示の化合物の有効量は、所望の生物学的エンドポイント、化合物の薬物動態、治療を行う疾患、投与様式、ならびに対象の年齢、体重、健康、及び状態といった要因に応じて変化し得る。
本明細書で使用する場合、別段の指定がない限り、化合物の「治療有効量」とは、疾患、障害、もしくは状態の治療において治療上の利益をもたらすのに十分な量、または疾患、障害、もしくは状態に関連する１つ以上の症状を遅延または最小化するのに十分な量である。化合物の治療有効量とは、単独で、または他の療法と組み合わせて、疾患、障害、または状態の治療で治療上の利益をもたらす治療薬剤の量を意味する。「治療有効量」という用語は、療法全体を改善する量、疾患もしくは状態の症状もしくは原因を低減もしくは回避する量、または別の治療薬剤の治療有効性を高める量を包含することができる。
代替的な実施形態において、本発明は、本発明の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは医薬的に許容される組成物を、対象が指定された疾患、障害、または状態を患う前の予防薬として投与することを企図している。本明細書で使用する場合、そして別段の指定がない限り、化合物の「予防有効量」とは、疾患、障害、もしくは状態、または疾患、障害、もしくは状態に関連する１つ以上の症状を予防するか、またはその再発を防止するのに十分な量である。化合物の予防有効量とは、単独で、または他の薬剤と組み合わせて、疾患、障害、または状態の予防において予防上の利益をもたらす治療薬剤の量を意味する。「予防有効量」という用語は、予防全体を改善する量、または別の予防薬剤の予防効果を高める量を包含し得る。
本明細書で使用する場合、「エピソード投与レジメン」とは、障害の診断またはその症状（例えば、うつ病、大うつ病性障害のエピソード、双極性うつ病、不安、または産後うつ病の診断または症状）に応答して、式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物を含む組成物を、限られた期間の間対象に投与する投与レジメンである。いくつかの実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。いくつかの実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。いくつかの実施形態において、化合物は、個々の投薬単位として製剤化され、各単位は、式（Ｉ）の化合物と、１つ以上の好適な医薬用賦形剤とを含む。いくつかの実施形態において、エピソード投与レジメンは、複数週（例えば、約８週間）の持続期間を有する。本明細書で定義される慢性投与とは対照的に、化合物のエピソード投与は、障害（例えば、うつ病）の診断またはその症状に応答して、限られた期間（例えば、約２週間～約８週間）にわたって行われる。いくつかの実施形態において、エピソード投与は、複数の週（例えば、約２週間～約６週間）にわたって１日１回行われる。１つの実施形態において、エピソード投与の持続期間は２週間である。いくつかの実施形態において、１つ以上のエピソード投与レジメンが対象に投与され、例えば、対象の一生において２つ以上のエピソードレジメンが投与される。
化合物
本発明は、式（Ｉ）の化合物について説明する。
Figure 2023537240000022
式（Ｉ）の化合物（本明細書で提供される実施例１を含む）（本明細書では化合物１と称されることもある）を化学的に合成する方法は、米国特許第９，７２５，４８１号及びＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１４１６９８３１号に記載されており、これらは参照により全体が本明細書に援用される。式（Ｉ）の化合物のいくつかの結晶形態（本明細書に記載の結晶形態Ａ及びＣを含む）ならびに当該形態を調製する方法は、米国特許出願公開第ＵＳ２０１９０１７７３５９号及びＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１８０３９３７８号に記載されており、これらは参照により全体が本明細書に援用される。
式（Ｉ）の化合物は、水中の溶解性がおよそ０．８～３μｇ／ｍＬであり、ｐＨ１．２の人工胃液中でも同様の溶解性を有する。空腹時人工腸液（ＦａＳＳＩＦ）中での溶解性は、これらの媒体中での溶解性を反映しており、式（Ｉ）の化合物の溶解性は、水性媒体に実質的に不溶性と考えられる。式（Ｉ）の化合物は、Ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＢＣＳ）に記載されている高透過性・低溶解性薬物分類（ＢＣＳ２）に属する。改善され広く受け入れられているＤｅｖｅｌｏｐａｂｉｌｉｔｙ Ｃｌａｓｓｉｆｉｃａｔｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（ＤＣＳ）（Ｂｕｔｌｅｒ及びＤｒｅｓｓｍａｎにより考察）では、高透過性・低溶解性カテゴリーはさらに２つの分類に分けられる。具体的には、ＦａＳＳＩＦ中での薬物の溶解性に対する用量の比率を使用して、ヒトの吸収の程度を予測することができる。クラス２ａは、透過性が良好で溶解性が低く、溶解性に対する用量の比率が小さい化合物を表す。クラス２ｂは、溶解性に対する用量の比率がより高く、薬物が既に可溶化された形態で製剤化されなければ吸収が不完全となる可能性があるため、製剤する側に大きな課題を提示し得る化合物を表す。このＦａＳＳＩＦ中での溶解性に対する用量の比率は、１０ｍｇ用量の場合約１０，０００超、２０ｍｇ用量の場合約２０，０００超、３０ｍｇ用量の場合約３０，０００超、同様に９０ｍｇ用量の場合約９０，０００超、１００ｍｇ用量の場合１００，０００超である。すなわち、１０ｍｇの用量であっても、薬物の用量の約１．２％しかコップ１杯の水またはＦａＳＳＩＦに溶解しない場合がある。クラス２ｂの化合物の場合、システムの予測では、粒子の縮小はバイオアベイラビリティに影響を及ぼさないはずである。Ｍａｒｔｉｎｅｚ及びＡｍｉｄｏｎは以下のように述べている：「溶解性が制限された吸収の場合、吸収される薬物の割合に粒度が発揮する影響は最小限である。この状況では、吸収される薬物の割合の改善は、（例えば、薬物製剤に界面活性剤を含めることにより）薬物の溶解性を高めることによってのみなされ得る。逆に、粒度が最大限の影響を発揮するのは、溶解性が問題とならないときである。」（Ｍａｒｔｉｎｅｚ ａｎｄ Ａｍｉｄｏｎ；Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．；２００２；４２；６２０－６４３）。式（Ｉ）の化合物において用量に対する溶解性が非常に大きいことを踏まえると、式（Ｉ）の化合物の経口吸収は溶解性が制限されており、粒度の縮小はバイオアベイラビリティに影響を及ぼさないはずである。しかし驚くべきことに、本明細書に記載のように、式（Ｉ）の化合物の粒度の縮小はバイオアベイラビリティの増加をもたらすのである。
１つの態様において、本明細書では、脳及び／または中枢神経系の様々な疾患及び障害の治療をそれを必要とする対象において使用するための医薬組成物を調製するための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩が提供される。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の結晶形態である。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の結晶形態は、ＰＣＴ出願公開第ＷＯ２０１８０３９３７８号で開示されている任意の結晶形態である。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、無水結晶形態Ａである。ある特定の実施形態において、形態Ａは、以下の２θ（度）の値の間（両端値を含む）の特徴的なピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する：９．３～９．７（例えば、９．５±０．２）、１０．６～１１．０（例えば、１０．８±０．２）、１３．０～１３．４（例えば、１３．２±０．２）、１４．７～１５．１（例えば、１４．９±０．２）、１５．８～１６．２（例えば、１６．０±０．２）、１８．１～１８．５（例えば、１８．３±０．２）、１８．７～１９．１（例えば、１８．９±０．２）、２０．９～２１．３（例えば、２１．１±０．２）、２１．４～２１．８（例えば、２１．６±０．２）、及び２３．３～２３．７（例えば、２３．５±０．２）。ある特定の実施形態において、形態Ａは、以下の２θ（度）の値の間（両端値を含む）の特徴的なピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する：９．３～９．７（例えば、９．５±０．２）、１０．６～１１．０（例えば、１０．８±０．２）、１３．０～１３．４（例えば、１３．２±０．２）、１８．７～１９．１（例えば、１８．９±０．２）、及び２１．４～２１．８（例えば、２１．６±０．２）。ある特定の実施形態において、形態Ａは、以下の２θ（度）の値において特徴的なピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する：９．５±０．２、１０．８±０．２、１３．２±０．２、１４．９±０．２、１６．０±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、２１．１±０．２、２１．６±０．２、及び２３．５±０．２。ある特定の実施形態において、形態ＡのＸ線粉末回折パターンは、２０に関して、９．５±０．２、１０．８±０．２、１３．２±０．２、１４．９±０．２、１６．０±０．２、１８．３±０．２、１８．９±０．２、２１．１±０．２、２１．６±０．２、及び２３．５±０．２におけるピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の特徴的なピークを含むことができる。ある特定の実施形態において、形態Ａは、以下の２θ（度）の値において特徴的なピークを伴うＸＲＰＤパターンを有する：９．５±０．２、１０．８±０．２、１３．２±０．２、１８．９±０．２、及び２１．６±０．２。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、無水結晶形態Ｃである。ある特定の実施形態において、形態Ｃは、以下の２θ（度）の値の間（両端値を含む）の特徴的なピークを伴うＸＲＰＤパターンを有することができる：９．７～１０．１（例えば、９．９±０．２）、１１．６～１２．０（例えば、１１．８±０．２）、１３．２～１３．６（例えば、１３．４±０．２）、１４．２～１４．６（例えば、１４．４±０．２）、１４．６～１５．０（例えば、１４．８±０．２）、１６．８～１７．２（例えば、１７．０±０．２）、２０．５～２０．９（例えば、２０．７±０．２）、２１．３～２１．７（例えば、２１．５±０．２）、２１．４～２１．８（例えば、２１．６±０．２）、及び２２．４～２２．８（例えば、２２．６±０．２）。ある特定の実施形態において、形態Ｃは、以下の２θ（度）の値の間（両端値を含む）の特徴的なピークを伴うＸＲＰＤパターンを有することができる：９．７～１０．１（例えば、９．９±０．２）、１４．６～１５．０（例えば、１４．８±０．２）、１６．８～１７．２（例えば、１７．０±０．２）、２０．５～２０．９（例えば、２０．７±０．２）、及び２１．３～２１．７（例えば、２１．５±０．２）。ある特定の実施形態において、形態Ｃは、以下の２θ（度）の値において特徴的なピークを伴うＸＲＰＤパターンを有することができる：９．９±０．２、１１．８±０．２、１３．４±０．２、１４．４±０．２、１４．８±０．２、１７．０±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２１．６±０．２、及び２２．６±０．２。ある特定の実施形態において、形態ＣのＸ線粉末回折パターンは、２０に関して、９．９±０．２、１１．８±０．２、１３．４±０．２、１４．４±０．２、１４．８±０．２、１７．０±０．２、２０．７±０．２、２１．５±０．２、２１．６±０．２、及び２２．６±０．２におけるピークから選択される１、２、３、４、５、６、７、８、９、または１０の特徴的なピークを含むことができる。ある特定の実施形態において、形態Ｃは、以下の２θ（度）の値において特徴的なピークを伴うＸＲＰＤパターンを有することができる：９．９±０．２、１４．８±０．２、１７．０±０．２、２０．７±０．２、及び２１．５±０．２。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、２つ以上の結晶形態の混合物を含む。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態は、無水結晶形態Ａ及び無水結晶形態Ｃを含む。
医薬組成物
本明細書に記載のように、１つの態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の医薬組成物を提供する。
様々な実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子を含み、
Figure 2023537240000023
式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、以下の特徴のうちの少なくとも１つを含む：
（ｉ）約１μｍ～約１００μｍのＤ９０によって定義される粒度分布、
（ｉｉ）約４０ＭＰａ～約２００ＭＰａの降伏圧力、
（ｉｉｉ）約１０％未満のひずみ速度感受性、及び
（ｉｖ）約６０度～約１１０度の接触角（液滴技術を用いて測定）。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、以下のＤ９０によって定義される粒度分布を有する：約１μｍ～約１００μｍ、約５μｍ～約１００μｍ、約１０μｍ～約１００μｍ、約１５μｍ～約１００μｍ、約２０μｍ～約１００μｍ、約２５μｍ～約１００μｍ、約３０μｍ～約１００μｍ、約３５μｍ～約１００μｍ、約４０μｍ～約１００μｍ、約４５μｍ～約１００μｍ、約５０μｍ～約１００μｍ、約６０μｍ～約１００μｍ、約７０μｍ～約１００μｍ、約８０μｍ～約１００μｍ、約９０μｍ～約１００μｍ、約１μｍ～約９０μｍ、約１μｍ～約８０μｍ、約１μｍ～約７０μｍ、約１μｍ～約６０μｍ、約１μｍ～約５０μｍ、約１μｍ～約４５μｍ、約１μｍ～約４０μｍ、約１μｍ～約３５μｍ、約１μｍ～約３０μｍ、約１μｍ～約２５μｍ、約１μｍ～約２０μｍ、約１μｍ～約１５μｍ、約１μｍ～約１０μｍ、約１μｍ～約５μｍ、約５μｍ～約９０μｍ、約５μｍ～約８０μｍ、約５μｍ～約７０μｍ、約５μｍ～約６０μｍ、約５μｍ～約５０μｍ、約５μｍ～約４５μｍ、約５μｍ～約４０μｍ、約５μｍ～約３５μｍ、約５μｍ～約３０μｍ、約５μｍ～約２５μｍ、約５μｍ～約２０μｍ、約５μｍ～約１５μｍ、約５μｍ～約１０μｍ、約１０μｍ～約９０μｍ、約１０μｍ～約８０μｍ、約１０μｍ～約７０μｍ、約１０μｍ～約６０μｍ、約１０μｍ～約５０μｍ、約１０μｍ～約４５μｍ、約１０μｍ～約４０μｍ、約１０μｍ～約３５μｍ、約１０μｍ～約３０μｍ、約１０μｍ～約２５μｍ、約１０μｍ～約２０μｍ、約１０μｍ～約１５μｍ、約１５μｍ～約９０μｍ、約１５μｍ～８０μｍ、約１５μｍ～約７０μｍ、約１５μｍ～約６０μｍ、約１５μｍ～約５０μｍ、約１５μｍ～約４５μｍ、約１５μｍ～約４０μｍ、約１５μｍ～約３５μｍ、約１５μｍ～約３０μｍ、約１５μｍ～約２５μｍ、約１５μｍ～約２０μｍ、約２０μｍ～約９０μｍ、約２０μｍ～約８０μｍ、約２０μｍ～約７０μｍ、約２０μｍ～約６０μｍ、約２０μｍ～約５０μｍ、約２０μｍ～約４５μｍ、約２０μｍ～約４０μｍ、約２０μｍ～約３５μｍ、約２０μｍ～約３０μｍ、約２０μｍ～約２５μｍ、約３０μｍ～約９０μｍ、約３０μｍ～約８０μｍ、約３０μｍ～約７０μｍ、約３０μｍ～約６０μｍ、約３０μｍ～約５０μｍ、約３０μｍ～約４５μｍ、約３０μｍ～約４０μｍ、約３０μｍ～約３５μｍ、約３５μｍ～約９０μｍ、約３５μｍ～約８０μｍ、約３５μｍ～約７０μｍ、約３５μｍ～約６０μｍ、約３５μｍ～約５０μｍ、約３５μｍ～約４５μｍ、約３５μｍ～約４０μｍ、約４０μｍ～約９０μｍ、約４０μｍ～約８０μｍ、約４０μｍ～約７０μｍ、約４０μｍ～約５０μｍ、約４０μｍ～約４５μｍ、約４５μｍ～約９０μｍ、約４５μｍ～約８０μｍ、約４５μｍ～約７０μｍ、約４５μｍ～約６０μｍ、約４５μｍ～約５０μｍ、約５０μｍ～約９０μｍ、約５０μｍ～約８０μｍ、約５０μｍ～約７０μｍ、約５０μｍ～約６０μｍ、約６０μｍ～約９０μｍ、約６０μｍ～約８０μｍ、約６０μｍ～７０μｍ、約７０μｍ～約９０μｍ、約７０μｍ～約８０μｍ、または約８０μｍ～約９０μｍ。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約１μｍ～約２０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約１μｍ～約２０μｍ、約２μｍ～約２０μｍ、約３μｍ～約２０μｍ、約４μｍ～約２０μｍ、約５μｍ～約２０μｍ、約６μｍ～約２０μｍ、約７μｍ～約２０μｍ、約８μｍ～約２０μｍ、約９μｍ～約２０μｍ、約１０μｍ～約２０μｍ、約１１μｍ～約２０μｍ、約１２μｍ～約２０μｍ、約１３μｍ～約２０μｍ、約１４μｍ～約２０μｍ、約１５μｍ～約２０μｍ、約１６μｍ～約２０μｍ、約１７μｍ～約２０μｍ、約１８μｍ～約２０μｍ、約２μｍ～約１９μｍ、約１μｍ～約１９μｍ、約１μｍ～約１８μｍ、約１μｍ～約１７μｍ、約１μｍ～約１６μｍ、約１μｍ～約１５μｍ、約１μｍ～約１４μｍ、約１μｍ～約１３μｍ、約１μｍ～約１２μｍ、約１μｍ～約１１μｍ、約１μｍ～約１０μｍ、約１μｍ～約９μｍ、約１μｍ～約８μｍ、約１μｍ～約７μｍ、約１μｍ～約６μｍ、約１μｍ～約５μｍ、約１μｍ～約４μｍ、約１μｍ～約３μｍ、約１μｍ～約２μｍ、約２μｍ～約１９μｍ、約２μｍ～約１８μｍ、約２μｍ～約１７μｍ、約２μｍ～約１６μｍ、約２μｍ～約１５μｍ、約２μｍ～約１４μｍ、約２μｍ～約１３μｍ、約２μｍ～約１２μｍ、約２μｍ～約１１μｍ、約２μｍ～約１０μｍ、約２μｍ～約９μｍ、約２μｍ～約８μｍ、約２μｍ～約７μｍ、約２μｍ～約６μｍ、約２μｍ～約５μｍ、約２μｍ～約４μｍ、約２μｍ～約３μｍ、約３μｍ～約１９μｍ、約３μｍ～約１８μｍ、約３μｍ～約１７μｍ、約３μｍ～約１６μｍ、約３μｍ～約１５μｍ、約３μｍ～約１４μｍ、約３μｍ～約１３μｍ、約３μｍ～約１２μｍ、約３μｍ～約１１μｍ、約３μｍ～約１０μｍ、約３μｍ～約９μｍ、約３μｍ～約８μｍ、約３μｍ～約７μｍ、約３μｍ～約６μｍ、約３μｍ～約５μｍ、約３μｍ～約４μｍ、約４μｍ～約１９μｍ、約４μｍ～約１８μｍ、約４μｍ～約１７μｍ、約４μｍ～約１６μｍ、約４μｍ～約１５μｍ、約４μｍ～約１４μｍ、約４μｍ～約１３μｍ、約４μｍ～約１２μｍ、約４μｍ～約１１μｍ、約４μｍ～約１０μｍ、約４μｍ～約９μｍ、約４μｍ～約８μｍ、約４μｍ～約７μｍ、約４μｍ～約６μｍ、約４μｍ～約５μｍ、約５μｍ～約１９μｍ、約５μｍ～約１８μｍ、約５μｍ～約１７μｍ、約５μｍ～約１６μｍ、約５μｍ～約１５μｍ、約５μｍ～約１４μｍ、約５μｍ～約１３μｍ、約５μｍ～約１２μｍ、約５μｍ～約１１μｍ、約５μｍ～約１０μｍ、約５μｍ～約９μｍ、約５μｍ～約８μｍ、約５μｍ～約７μｍ、約５μｍ～約６μｍ、約６μｍ～約１９μｍ、約６μｍ～約１８μｍ、約６μｍ～約１７μｍ、約６μｍ～約１６μｍ、約６μｍ～約１５μｍ、約６μｍ～約１４μｍ、約６μｍ～約１３μｍ、約６μｍ～約１２μｍ、約６μｍ～約１１μｍ、約６μｍ～約１０μｍ、約６μｍ～約９μｍ、約６μｍ～約８μｍ、約６μｍ～約７μｍ、約７μｍ～約１９μｍ、約７μｍ～約１８μｍ、約７μｍ～約１７μｍ、約７μｍ～約１６μｍ、約７μｍ～約１５μｍ、約７μｍ～約１４μｍ、約７μｍ～約１３μｍ、約７μｍ～約１２μｍ、約７μｍ～約１１μｍ、約７μｍ～約１０μｍ、約７μｍ～約９μｍ、約７μｍ～約８μｍ、約８μｍ～約１９μｍ、約８μｍ～約１８μｍ、約８μｍ～約１７μｍ、約８μｍ～約１６μｍ、約８μｍ～約１５μｍ、約８μｍ～約１４μｍ、約８μｍ～約１３μｍ、約８μｍ～約１２μｍ、約８μｍ～約１１μｍ、約８μｍ～約１０μｍ、約８μｍ～約９μｍ、約９μｍ～約１９μｍ、約９μｍ～約１８μｍ、約９μｍ～約１７μｍ、約９μｍ～約１６μｍ、約９μｍ～約１５μｍ、約９μｍ～約１４μｍ、約９μｍ～約１３μｍ、約９μｍ～約１２μｍ、約９μｍ～約１１μｍ、約９μｍ～約１０μｍ、約１０μｍ～約１９μｍ、約１０μｍ～約１８μｍ、約１０μｍ～約１７μｍ、約１０μｍ～約１６μｍ、約１０μｍ～約１５μｍ、約１０μｍ～約１４μｍ、約１０μｍ～約１３μｍ、約１０μｍ～約１２μｍ、約１０μｍ～約１１μｍ、約１１μｍ～約１９μｍ、約１１μｍ～約１８μｍ、約１１μｍ～約１７μｍ、約１１μｍ～約１６μｍ、約１１μｍ～約１５μｍ、約１１μｍ～約１４μｍ、約１１μｍ～約１３μｍ、約１１μｍ～約１２μｍ、約１２μｍ～約１９μｍ、約１２μｍ～約１８μｍ、約１２μｍ～約１７μｍ、約１２μｍ～約１６μｍ、約１２μｍ～約１５μｍ、約１２μｍ～約１４μｍ、約１２μｍ～約１３μｍ、約１３μｍ～約１９μｍ、約１３μｍ～約１８μｍ、約１３μｍ～約１７μｍ、約１３μｍ～約１６μｍ、約１３μｍ～約１５μｍ、約１３μｍ～約１４μｍ、約１４μｍ～約１９μｍ、約１４μｍ～約１８μｍ、約１４μｍ～約１７μｍ、約１４μｍ～約１６μｍ、約１４μｍ～約１５μｍ、約１５μｍ～約１９μｍ、約１５μｍ～約１８μｍ、約１５μｍ～約１７μｍ、約１５μｍ～約１６μｍ、約１６μｍ～約１９μｍ、約１６μｍ～約１８μｍ、約１６μｍ～約１７μｍ、約１７μｍ～約１９μｍ、約１７μｍ～約１８μｍ、または約１８μｍ～約１９μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約５μｍ～約１０μｍ、約５．５μｍ～約１０μｍ、約６μｍ～約１０μｍ、約６．５μｍ～約１０μｍ、約７μｍ～約１０μｍ、約７．５μｍ～約１０μｍ、約８μｍ～約１０μｍ、約８．５μｍ～約１０μｍ、約９μｍ～約１０μｍ、約９．５μｍ～約１０μｍ、約５μｍ～約９．５μｍ、約５μｍ～約９μｍ、約５μｍ～約８．５μｍ、約５μｍ～約８μｍ、約５μｍ～約７．５μｍ、約５μｍ～約７μｍ、約５μｍ～約６．５μｍ、約５μｍ～約６μｍ、約５μｍ～約５．５μｍ、約５．５μｍ～約９．５μｍ、約５．５μｍ～約９μｍ、約５．５μｍ～約８．５μｍ、約５．５μｍ～約８μｍ、約５．５μｍ～約７．５μｍ、約５．５μｍ～約７μｍ、約５．５μｍ～約６．５μｍ、約５．５μｍ～約６μｍ、約６μｍ～約９．５μｍ、約６μｍ～約９μｍ、約６μｍ～約８．５μｍ、約６μｍ～約８μｍ、約６μｍ～約７．５μｍ、約６μｍ～約７μｍ、約６μｍ～約６．５μｍ、約６．５μｍ～約９．５μｍ、約６．５μｍ～約９μｍ、約６．５μｍ～約８．５μｍ、約６．５μｍ～約８μｍ、約６．５μｍ～約７．５μｍ、約６．５μｍ～約７μｍ、約７μｍ～約９．５μｍ、約７μｍ～約９μｍ、約７μｍ～約８．５μｍ、約７μｍ～約８μｍ、約７μｍ～約７．５μｍ、約７．５μｍ～約９．５μｍ、約７．５μｍ～約９μｍ、約７．５μｍ～約８．５μｍ、約７．５μｍ～約８μｍ、約８μｍ～約９．５μｍ、約８μｍ～約９μｍ、約８μｍ～約８．５μｍ、約８．５μｍ～約９．５μｍ、約８．５μｍ～約９μｍ、または約９μｍ～約９．５μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約６．１μｍ～約７．７μｍ、約６．１μｍ～約８．０μｍ、約４．１μｍ～約１０．０μｍ、約５．６μｍ～約１０．６μｍ、約４．９μｍ～約１２．４μｍ、約３．９μｍ～約１１．０μｍ、または約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約６．１μｍ～約７．７μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約６．１μｍ～約８．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約４．１μｍ～約１０．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約５．６μｍ～約１０．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約４．９μｍ～約１２．４μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約３．９μｍ～約１１．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約１１μｍのＤ９０によって定義される平均粒度を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約４０ＭＰａ～約２００ＭＰａ、約５０ＭＰａ～約２００ＭＰａ、約６０ＭＰａ～約２００ＭＰａ、約７０ＭＰａ～約２００ＭＰａ、約８０ＭＰａ～約２００ＭＰａ、約９０ＭＰａ～約２００ＭＰａ、約９５ＭＰａ～約２００ＭＰａ、約１００ＭＰａ～約２００ＭＰａ、約１５０ＭＰａ～約２００ＭＰａ、約４０ＭＰａ～約１５０ＭＰａ、約４０ＭＰａ～約１００ＭＰａ、約４０ＭＰａ～約９５ＭＰａ、約４０ＭＰａ～約９０ＭＰａ、約４０ＭＰａ～約８０ＭＰａ、約４０ＭＰａ～約７０ＭＰａ、約４０ＭＰａ～約６０ＭＰａ、約４０ＭＰａ～約５０ＭＰａ、約５０ＭＰａ～約１５０ＭＰａ、約５０ＭＰａ～約１００ＭＰａ、約５０ＭＰａ～約９５ＭＰａ、約５０ＭＰａ～約９０ＭＰａ、約５０ＭＰａ～約８０ＭＰａ、約５０ＭＰａ～約７０ＭＰａ、約５０ＭＰａ～約６０ＭＰａ、約６０ＭＰａ～約１５０ＭＰａ、約６０ＭＰａ～約１００ＭＰａ、約６０ＭＰａ～約９５ＭＰａ、約６０ＭＰａ～約９０ＭＰａ、約６０ＭＰａ～約８０ＭＰａ、約６０ＭＰａ～約７０ＭＰａ、約７０ＭＰａ～約１５０ＭＰａ、約７０ＭＰａ～約１００ＭＰａ、約７０ＭＰａ～約９５ＭＰａ、約７０ＭＰａ～約９０ＭＰａ、約７０ＭＰａ～約８０ＭＰａ、約８０ＭＰａ～約１５０ＭＰａ、約８０ＭＰａ～約１００ＭＰａ、約８０ＭＰａ～約９５ＭＰａ、約８０ＭＰａ～約９０ＭＰａ、約９０ＭＰａ～約１５０ＭＰａ、約９０ＭＰａ～約１００ＭＰａ、約９０ＭＰａ～約９５ＭＰａ、約９５ＭＰａ～約１５０ＭＰａ、約９５ＭＰａ～約１００ＭＰａ、または約１００ＭＰａ～約１５０ＭＰａの降伏圧力を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約６０ＭＰａ～約１００ＭＰａの降伏圧力を有する。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約７０ＭＰａ～約９５ＭＰａの降伏圧力を有する。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約８０ＭＰａ～約９０ＭＰａの降伏圧力を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約５％未満、約６％未満、約７％未満、約８％未満、約９％未満、約１０％未満、約１５％未満、または約２０％未満のひずみ速度感受性を有する。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約１０％未満のひずみ速度感受性を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約６０度～約１１０度、約６５度～約１１０度、約７０度～約１１０度、約７５度～約１１０度、約８０度～約１１０度、約９０度～約１１０度、約１００度～約１１０度、約６０度～約１００度、約６０度～約９０度、約６０度～約８０度、約６０度～約７５度、約６０度～約７０度、約６０度～約６５度、約６５度～約１００度、約６５度～約９０度、約６５度～約８０度、約６５度～約７５度、約６５度～約７０度、約７０度～約１００度、約７０度～約９０度、約７０度～約８０度、約７０度～約７５度、約７５度～約１００度、約７５度～約９０度、約７５度～約８０度、約８０度～約１００度、約８０度～約９０度、または約９０度～約１００度の接触角を有し、ここで接触角は液滴技術を用いて測定される。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約７０度～約８０度の接触角を有する。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約７０度～約７５度の接触角を有する。
様々な実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子を含み、
Figure 2023537240000024
式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、
（ｖ）約１μｍ～約１００μｍのＤ９０によって定義される粒度分布、
（ｖｉ）約８０ＭＰａ～約９０ＭＰａの降伏圧力、
（ｖｉｉ）約１０％未満のひずみ速度感受性、及び
（ｖｉｉｉ）約７０度～約７５度の接触角（液滴技術を用いて測定）を含む。
様々な実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子を含み、
Figure 2023537240000025
式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、
（ｉ）約６．１μｍ～約７．７μｍのＤ９０によって定義される粒度分布、
（ｉｉ）約８０ＭＰａ～約９０ＭＰａの降伏圧力、
（ｉｉｉ）約１０％未満のひずみ速度感受性、及び
（ｉｖ）約７０度～約７５度の接触角（液滴技術を用いて測定）を含む。
様々な実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子を含み、
Figure 2023537240000026
式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、
（ｉ）約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布、
（ｉｉ）約８０ＭＰａ～約９０ＭＰａの降伏圧力、
（ｉｉｉ）約１０％未満のひずみ速度感受性、及び
（ｉｖ）約７０度～約７５度の接触角（液滴技術を用いて測定）を含む。
様々な実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含み、
Figure 2023537240000027
医薬組成物は、以下の特徴のうちの少なくとも１つを含む：
（ｉ）約１．０ｇ／ｃｃ～約２．５ｇ／ｃｃの真密度、
（ｉｉ）約０．２ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃのかさ密度及び約０．３ｇ／ｃｃ～約１．１ｇ／ｃｃのタップ密度であり、当該医薬組成物のタップ密度がかさ密度より高いこと、
（ｉｉｉ）約１０～約３８のＣａｒｒ指数、
（ｉｖ）医薬組成物が７１０／２５（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、医薬組成物の約０．２％～約９０％が保持され、医薬組成物が４２５／４０（ミクロン／メッシュ）に通されたときに、材料の約０．２％～約７５％が保持され、医薬組成物が６３／２３０（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、医薬組成物の約０．１％～約５５％が保持されること、
（ｖ）約０．５～約０．９５の固形分率、
（ｖｉ）約０．０５ｋｇ／秒～約４ｋｇ／秒の流量指数（ＦＲＩ）、ならびに
（ｖｉｉ）医薬組成物が、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２装置を用いて試験されたときに、約２０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約５０％を放出すること。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約１．０ｇ／ｃｃ～約２．５ｇ／ｃｃ、約１．１ｇ／ｃｃ～約２．５ｇ／ｃｃ、約１．２ｇ／ｃｃ～約２．５ｇ／ｃｃ、約１．３ｇ／ｃｃ～約２．５ｇ／ｃｃ、約１．４ｇ／ｃｃ～約２．５ｇ／ｃｃ、約１．５ｇ／ｃｃ～約２．５ｇ／ｃｃ、約１．６ｇ／ｃｃ～約２．５ｇ／ｃｃ、約１．７ｇ／ｃｃ～約２．５ｇ／ｃｃ、約１．８ｇ／ｃｃ～約２．５ｇ／ｃｃ、約１．９ｇ／ｃｃ～約２．５ｇ／ｃｃ、約２．０ｇ／ｃｃ～約２．５ｇ／ｃｃ、約２．２ｇ／ｃｃ～約２．５ｇ／ｃｃ、約１．０ｇ／ｃｃ～約２．２ｇ／ｃｃ、約１．０ｇ／ｃｃ～約２．０ｇ／ｃｃ、約１．０ｇ／ｃｃ～約１．９ｇ／ｃｃ、約１．０ｇ／ｃｃ～約１．８ｇ／ｃｃ、約１．０ｇ／ｃｃ～約１．７ｇ／ｃｃ、約１．０ｇ／ｃｃ～約１．６ｇ／ｃｃ、約１．０ｇ／ｃｃ～約１．５ｇ／ｃｃ、約１．０ｇ／ｃｃ～約１．４ｇ／ｃｃ、約１．０ｇ／ｃｃ～約１．３ｇ／ｃｃ、約１．０ｇ／ｃｃ～約１．２ｇ／ｃｃ、約１．０ｇ／ｃｃ～約１．１ｇ／ｃｃ、約１．１ｇ／ｃｃ～約２．２ｇ／ｃｃ、約１．１ｇ／ｃｃ～約２．０ｇ／ｃｃ、約１．１ｇ／ｃｃ～約１．９ｇ／ｃｃ、約１．１ｇ／ｃｃ～約１．８ｇ／ｃｃ、約１．１ｇ／ｃｃ～約１．７ｇ／ｃｃ、約１．１ｇ／ｃｃ～約１．６ｇ／ｃｃ、約１．１ｇ／ｃｃ～約１．５ｇ／ｃｃ、約１．１ｇ／ｃｃ～約１．４ｇ／ｃｃ、約１．１ｇ／ｃｃ～約１．３ｇ／ｃｃ、約１．１ｇ／ｃｃ～約１．２ｇ／ｃｃ、約１．２ｇ／ｃｃ～約２．２ｇ／ｃｃ、約１．２ｇ／ｃｃ～約２．０ｇ／ｃｃ、約１．２ｇ／ｃｃ～約１．９ｇ／ｃｃ、約１．２ｇ／ｃｃ～約１．８ｇ／ｃｃ、約１．２ｇ／ｃｃ～約１．７ｇ／ｃｃ、約１．２ｇ／ｃｃ～約１．６ｇ／ｃｃ、約１．２ｇ／ｃｃ～約１．５ｇ／ｃｃ、約１．２ｇ／ｃｃ～約１．４ｇ／ｃｃ、約１．２ｇ／ｃｃ～約１．３ｇ／ｃｃ、約１．３ｇ／ｃｃ～約２．２ｇ／ｃｃ、約１．３ｇ／ｃｃ～約２．０ｇ／ｃｃ、約１．３ｇ／ｃｃ～約１．９ｇ／ｃｃ、約１．３ｇ／ｃｃ～約１．８ｇ／ｃｃ、約１．３ｇ／ｃｃ～約１．７ｇ／ｃｃ、約１．３ｇ／ｃｃ～約１．６ｇ／ｃｃ、約１．３ｇ／ｃｃ～約１．５ｇ／ｃｃ、約１．３ｇ／ｃｃ～約１．４ｇ／ｃｃ、約１．４ｇ／ｃｃ～約２．２ｇ／ｃｃ、約１．４ｇ／ｃｃ～約２．０ｇ／ｃｃ、約１．４ｇ／ｃｃ～約１．９ｇ／ｃｃ、約１．４ｇ／ｃｃ～約１．８ｇ／ｃｃ、約１．４ｇ／ｃｃ～約１．７ｇ／ｃｃ、約１．４ｇ／ｃｃ～約１．６ｇ／ｃｃ、約１．４ｇ／ｃｃ～約１．５ｇ／ｃｃ、約１．５ｇ／ｃｃ～約２．２ｇ／ｃｃ、約１．５ｇ／ｃｃ～約２．０ｇ／ｃｃ、約１．５ｇ／ｃｃ～約１．９ｇ／ｃｃ、約１．５ｇ／ｃｃ～約１．８ｇ／ｃｃ、約１．５ｇ／ｃｃ～約１．７ｇ／ｃｃ、約１．５ｇ／ｃｃ～約１．６ｇ／ｃｃ、約１．６ｇ／ｃｃ～約２．２ｇ／ｃｃ、約１．６ｇ／ｃｃ～約２．０ｇ／ｃｃ、約１．６ｇ／ｃｃ～約１．９ｇ／ｃｃ、約１．６ｇ／ｃｃ～約１．８ｇ／ｃｃ、約１．６ｇ／ｃｃ～約１．７ｇ／ｃｃ、約１．７ｇ／ｃｃ～約２．２ｇ／ｃｃ、約１．７ｇ／ｃｃ～約２．０ｇ／ｃｃ、約１．７ｇ／ｃｃ～約１．９ｇ／ｃｃ、約１．７ｇ／ｃｃ～約１．８ｇ／ｃｃ、約１．８ｇ／ｃｃ～約２．２ｇ／ｃｃ、約１．８ｇ／ｃｃ～約２．０ｇ／ｃｃ、約１．８ｇ／ｃｃ～約１．９ｇ／ｃｃ、約１．９ｇ／ｃｃ～約２．２ｇ／ｃｃ、約１．９ｇ／ｃｃ～約２．０ｇ／ｃｃ、または約２．０ｇ／ｃｃ～約２．２ｇ／ｃｃの真密度を有する。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約１．１ｇ／ｃｃ～約２．０ｇ／ｃｃの真密度を有する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約１．２ｇ／ｃｃ～約１．６ｇ／ｃｃの真密度を有する。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．２ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃ、約０．３ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃ、約０．４ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃ、約０．５ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃ、約０．６ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃ、約０．６５ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃ、約０．７ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃ、約０．２ｇ／ｃｃ～約０．７ｇ／ｃｃ、約０．２ｇ／ｃｃ～約０．６５ｇ／ｃｃ、約０．２ｇ／ｃｃ～約０．６ｇ／ｃｃ、約０．２ｇ／ｃｃ～約０．５ｇ／ｃｃ、約０．２ｇ／ｃｃ～約０．４ｇ／ｃｃ、約０．２ｇ／ｃｃ～約０．３ｇ／ｃｃ、約０．３ｇ／ｃｃ～約０．７ｇ／ｃｃ、約０．３ｇ／ｃｃ～約０．６５ｇ／ｃｃ、約０．３ｇ／ｃｃ～約０．６ｇ／ｃｃ、約０．３ｇ／ｃｃ～約０．５ｇ／ｃｃ、約０．３ｇ／ｃｃ～約０．４ｇ／ｃｃ、約０．４ｇ／ｃｃ～約０．７ｇ／ｃｃ、約０．４ｇ／ｃｃ～約０．６５ｇ／ｃｃ、約０．４ｇ／ｃｃ～約０．６ｇ／ｃｃ、約０．４ｇ／ｃｃ～約０．５ｇ／ｃｃ、約０．５ｇ／ｃｃ～約０．７ｇ／ｃｃ、約０．５ｇ／ｃｃ～約０．６５ｇ／ｃｃ、約０．５ｇ／ｃｃ～約０．６ｇ／ｃｃ、約０．６ｇ／ｃｃ～約０．７ｇ／ｃｃ、約０．６ｇ／ｃｃ～約０．６５ｇ／ｃｃ、または約０．６５ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃのかさ密度を有する。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．２ｇ／ｃｃ～約０．７ｇ／ｃｃのかさ密度を有する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．３ｇ／ｃｃ～約０．６５ｇ／ｃｃのかさ密度を有する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．４ｇ／ｃｃ～約０．７ｇ／ｃｃのかさ密度を有する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．５ｇ／ｃｃ～約０．６５ｇ／ｃｃのかさ密度を有する。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．３ｇ／ｃｃ～約１．１ｇ／ｃｃ、約０．３５ｇ／ｃｃ～約１．１ｇ／ｃｃ、約０．４ｇ／ｃｃ～約１．１ｇ／ｃｃ、約０．５ｇ／ｃｃ～約１．１ｇ／ｃｃ、約０．６ｇ／ｃｃ～約１．１ｇ／ｃｃ、約０．７ｇ／ｃｃ～約１．１ｇ／ｃｃ、約０．８ｇ／ｃｃ～約１．１ｇ／ｃｃ、約０．８５ｇ／ｃｃ～約１．１ｇ／ｃｃ、約０．９ｇ／ｃｃ～約１．１ｇ／ｃｃ、約１．０ｇ／ｃｃ～約１．１ｇ／ｃｃ、約０．３ｇ／ｃｃ～約１．０ｇ／ｃｃ、約０．３ｇ／ｃｃ～約０．９ｇ／ｃｃ、約０．３ｇ／ｃｃ～約０．８５ｇ／ｃｃ、約０．３ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃ、約０．３ｇ／ｃｃ～約０．７ｇ／ｃｃ、約０．３ｇ／ｃｃ～約０．６ｇ／ｃｃ、約０．３ｇ／ｃｃ～約０．５ｇ／ｃｃ、約０．３ｇ／ｃｃ～約０．４ｇ／ｃｃ、約０．３ｇ／ｃｃ～約０．３５ｇ／ｃｃ、約０．３５ｇ／ｃｃ～約１．０ｇ／ｃｃ、約０．３５ｇ／ｃｃ～約０．９ｇ／ｃｃ、約０．３５ｇ／ｃｃ～約０．８５ｇ／ｃｃ、約０．３５ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃ、約０．３５ｇ／ｃｃ～約０．７ｇ／ｃｃ、約０．３５ｇ／ｃｃ～約０．６ｇ／ｃｃ、約０．３５ｇ／ｃｃ～約０．５ｇ／ｃｃ、約０．３５ｇ／ｃｃ～約０．４ｇ／ｃｃ、約０．４ｇ／ｃｃ～約１．０ｇ／ｃｃ、約０．４ｇ／ｃｃ～約０．９ｇ／ｃｃ、約０．４ｇ／ｃｃ～約０．８５ｇ／ｃｃ、約０．４ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃ、約０．４ｇ／ｃｃ～約０．７ｇ／ｃｃ、約０．４ｇ／ｃｃ～約０．６ｇ／ｃｃ、約０．４ｇ／ｃｃ～約０．５ｇ／ｃｃ、約０．５ｇ／ｃｃ～約１．０ｇ／ｃｃ、約０．５ｇ／ｃｃ～約０．９ｇ／ｃｃ、約０．５ｇ／ｃｃ～約０．８５ｇ／ｃｃ、約０．５ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃ、約０．５ｇ／ｃｃ～約０．７ｇ／ｃｃ、約０．５ｇ／ｃｃ～約０．６ｇ／ｃｃ、約０．６ｇ／ｃｃ～約０．８５ｇ／ｃｃ、約０．６ｇ／ｃｃ～約１．０ｇ／ｃｃ、約０．６ｇ／ｃｃ～約０．９ｇ／ｃｃ、約０．６ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃ、約０．６ｇ／ｃｃ～約０．７ｇ／ｃｃ、約０．７ｇ／ｃｃ～約１．０ｇ／ｃｃ、約０．７ｇ／ｃｃ～約０．９ｇ／ｃｃ、約０．７ｇ／ｃｃ～約０．８５ｇ／ｃｃ、約０．７ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃ、約０．８ｇ／ｃｃ～約１．０ｇ／ｃｃ、約０．８ｇ／ｃｃ～約０．９ｇ／ｃｃ、約０．８ｇ／ｃｃ～約０．８５ｇ／ｃｃ、約０．８５ｇ／ｃｃ～約１．０ｇ／ｃｃ、約０．８５ｇ／ｃｃ～約０．９ｇ／ｃｃ、または約０．９ｇ／ｃｃ～約１．０ｇ／ｃｃのタップ密度を有する。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．３ｇ／ｃｃ～約０．９ｇ／ｃｃのタップ密度を有する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．３５ｇ／ｃｃ～約０．８５ｇ／ｃｃのタップ密度を有する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．６ｇ／ｃｃ～約０．８５ｇ／ｃｃのタップ密度を有する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．７ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃのタップ密度を有する。
ある特定の実施形態において、医薬組成物が７１０／２５（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、医薬組成物の約０．２％～約９０％、約０．５％～約９０％、約１％～約９０％、約２％～約９０％、約５％～約９０％、約１０％～約９０％、約１５％～約９０％、約２０％～約９０％、約３０％～約９０％、約４０％～約９０％、約５０％～約９０％、約６０％～約９０％、約７０％～約９０％、約７５％～約９０％、約８０％～約９０％、約８５％～約９０％、約０．５％～約８５％、約０．５％～約８０％、約０．５％～約７５％、約０．５％～約７０％、約０．５％～約６０％、約０．５％～約５０％、約０．５％～約４０％、約０．５％～約３０％、約０．５％～約２０％、約０．５％～約１５％、約０．５％～約１０％、約０．５％～約５％、約０．５％～約２％、約０．５％～約１％、約１％～約８５％、約１％～約８０％、約１％～約７５％、約１％～約７０％、約１％～約６０％、約１％～約５０％、約１％～約４０％、約１％～約３０％、約１％～約２０％、約１％～約１５％、約１％～約１０％、約１％～約５％、約１％～約２％、約２％～約８５％、約２％～約８０％、約２％～約７５％、約２％～約７０％、約２％～約６０％、約２％～約５０％、約２％～約４０％、約２％～約３０％、約２％～約２０％、約２％～約１５％、約２％～約１０％、約２％～約５％、約５％～約８５％、約５％～約８０％、約５％～約８０％、約５％～約７５％、約５％～約７０％、約５％～約６０％、約５％～約５０％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２０％、約５％～約１５％、約５％～約１０％、約１０％～約８５％、約１０％～約８０％、約１０％～約７５％、約１０％～約７０％、約１０％～約６０％、約１０％～約５０％、約１０％～約４０％、約１０％～約３０％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、約１５％～約８５％、約１５％～約８０％、約１５％～約７５％、約１５％～約７０％、約１５％～約６０％、約１５％～約５０％、約１５％～約４０％、約１５％～約３０％、約１５％～約２０％、約２０％～約８５％、約２０％～約８０％、約２０％～約７５％、約２０％～約７０％、約２０％～約６０％、約２０％～約５０％、約２０％～約４０％、約２０％～約３０％、約３０％～約８５％、約３０％～約８０％、約３０％～約７５％、約３０％～約７０％、約３０％～約６０％、約３０％～約５０％、約３０％～約４０％、約４０％～約８５％、約４０％～約８０％、約４０％～約７５％、約４０％～約７０％、約４０％～約６０％、約４０％～約５０％、約５０％～約８５％、約５０％～約８０％、約５０％～約７５％、約５０％～約７０％、約５０％～約６０％、約６０％～約８５％、約６０％～約８０％、約６０％～約７５％、約６０％～約７０％、約７０％～約８５％、約７０％～約８０％、約７０％～約７５％、約７５％～約８５％、約７５％～約８０％、または約８０％～約８５％が保持される。
ある特定の実施形態において、医薬組成物が７１０／２５（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、医薬組成物の約０．５％～約７５％が保持される。ある特定の実施形態において、医薬組成物が７１０／２５（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、医薬組成物の約０．５％～約６０％が保持される。
ある特定の実施形態において、医薬組成物が４２５／４０（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、材料の約０．２％～約７５％、約０．５％～約７５％、約１％～約７５％、約２％～約７５％、約５％～約７５％、約１５％～約７５％、約２５％～約７５％、約３５％～約７５％、約５０％～約７５％、約０．２％～約５０％、約０．２％～約３５％、約０．２％～約２５％、約０．２％～約１５％、約０．２％～約５％、約０．２％～約２％、約０．２％～約０．５％、約０．５％～約５０％、約０．５％～約３５％、約０．５％～約２５％、約０．５％～約１５％、約０．５％～約５％、約０．５％～約２％、約０．５％～約１％、約１％～約５０％、約１％～約３５％、約１％～約２５％、約１％～約１５％、約１％～約５％、約１％～約２％、約２％～約５０％、約２％～約３５％、約２％～約２５％、約２％～約１５％、約２％～約５％、約５％～約５０％、約５％～約３５％、約５％～約２５％、約５％～約１５％、約１５％～約５０％、約１５％～約３５％、約１５％～約２５％、約２５％～約５０％、約２５％～約３５％、または約３５％～約５０％が保持される。
ある特定の実施形態において、医薬組成物が４２５／４０（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、材料の約２％～約５０％が保持される。ある特定の実施形態において、医薬組成物が４２５／４０（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、材料の約５％～約３５％が保持される。
ある特定の実施形態において、医薬組成物が６３／２３０（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、医薬組成物の約０．１％～約５５％、約０．５％～約５５％、約１％～約５５％、約５％～約５５％、約１０％～約５５％、約１５％～約５５％、約２０％～約５５％、約２５％～約５５％、約３０％～約５５％、約４０％～約５５％、約０．１％～約４０％、約０．１％～約３０％、約０．１％～２５％、約０．１％～約２０％、約０．１％～約１５％、約０．１％～約１０％、約０．１％～約５％、約０．１％～約１％、約０．１％～約０．５％、約０．５％～約４０％、約０．５％～約３０％、約０．５％～約２５％、約０．５％～約２０％、約０．５％～約１５％、約０．５％～約１０％、約０．５％～約５％、約０．５％～約１％、約１％～約４０％、約１％～約３０％、約１％～約２５％、約１％～約２０％、約１％～約１５％、約１％～約１０％、約１％～約５％、約５％～約４０％、約５％～約３０％、約５％～約２５％、約５％～約２０％、約５％～約１５％、約５％～約１０％、約１０％～約４０％、約１０％～約３０％、約１０％～約２５％、約１０％～約２０％、約１０％～約１５％、約１５％～約４０％、約１５％～約３０％、約１５％～約２５％、約１５％～約２０％、約２０％～約４０％、約２０％～約３０％、約２０％～約２５％、約２５％～約４０％、約２５％～約３０％、または約３０％～約４０％が保持される。
ある特定の実施形態において、医薬組成物が６３／２３０（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、医薬組成物の約０．５％～約３０％が保持される。ある特定の実施形態において、医薬組成物が６３／２３０（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、医薬組成物の約１％～約２５％が保持される。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．５～約０．９５、約０．５５～約０．９５、約０．６～約０．９５、約０．７～約０．９５、約０．８～約０．９５、約０．８５～約０．９５、約０．９～約０．９５、約０．５～約０．９、約０．５～約０．８５、約０．５～約０．８、約０．５～約０．７、約０．５～約０．６、約０．５～約０．５５、約０．５５～約０．９、約０．５５～約０．８５、約０．５５～約０．８、約０．５５～約０．７、約０．５５～約０．６、約０．６～約０．９、約０．６～約０．８５、約０．６～約０．８、約０．６～約０．７、約０．７～約０．９、約０．７～約０．８５、約０．７～約０．８、約０．８～約０．９、約０．８～約０．８５、または約０．８５～約０．９の固形分率を有する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．５５～約０．９の固形分率を有する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．６～約０．８５の固形分率を有する。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．０５ｋｇ／秒～約４ｋｇ／秒、約０．１ｋｇ／秒～約４ｋｇ／秒、約０．５ｋｇ／秒～約４ｋｇ／秒、約１ｋｇ／秒～約４ｋｇ／秒、約２ｋｇ／秒～約４ｋｇ／秒、約３ｋｇ／秒～約４ｋｇ／秒、約０．０５ｋｇ／秒～約３ｋｇ／秒、約０．０５ｋｇ／秒～約２ｋｇ／秒、約０．０５ｋｇ／秒～約１ｋｇ／秒、約０．０５ｋｇ／秒～約０．５ｋｇ／秒、約０．０５ｋｇ／秒～約０．１ｋｇ／秒、約０．１ｋｇ／秒～約３ｋｇ／秒、約０．１ｋｇ／秒～約２ｋｇ／秒、約０．１ｋｇ／秒～約１ｋｇ／秒、約０．１ｋｇ／秒～約０．５ｋｇ／秒、約０．５ｋｇ／秒～約３ｋｇ／秒、約０．５ｋｇ／秒～約２ｋｇ／秒、約０．５ｋｇ／秒～約１ｋｇ／秒、約１ｋｇ／秒～約３ｋｇ／秒、約１ｋｇ／秒～約２ｋｇ／秒、または約２ｋｇ／秒～約３ｋｇ／秒の流量指数（ＦＲＩ）を有する。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２装置を用いて試験されたときに、約２０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約２０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約５５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約２０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約６０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約２０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約６５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約２０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約７０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約２０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約７５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約２０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約８０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約２０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約８５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約２０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約９０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約２０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約９５％を放出する。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２装置を用いて試験されたときに、約３０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約３０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約５５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約３０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約６０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約３０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約６５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約３０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約７０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約３０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約７５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約３０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約８０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約３０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約８５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約３０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約９０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約３０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約９５％を放出する。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２装置を用いて試験されたときに、約４５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約４５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約５５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約４５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約６０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約４５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約６５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約４５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約７０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約４５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約７５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約４５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約８０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約４５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約８５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約４５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約９０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約４５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約９５％を放出する。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２装置を用いて試験されたときに、約６０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約６０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約５５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約６０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約６０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約６０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約６０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約６０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約７０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約６０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約７５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約６０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約８０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約６０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約８５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約６０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約９０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約６０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約９５％を放出する。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２装置を用いて試験されたときに、約７５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約５０％、少なくとも約５５％、少なくとも約６０％、少なくとも約６５％、少なくとも約７０％、少なくとも約７５％、少なくとも約８０％、少なくとも約８５％、少なくとも約９０％、または少なくとも約９５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約７５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約５５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約７５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約６０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約７５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約６５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約７５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約７０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約７５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約７５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約７５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約８０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約７５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約８５％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約７５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約９０％を放出する。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２の装置を用いて試験されたときに、約７５分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約９５％を放出する。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物の放出プロファイルは、ＵＳＰ１装置を用いて試験される。ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物の放出プロファイルは、ＵＳＰ２装置を用いて試験される。
様々な実施形態において、医薬組成物は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000028
（ｉｉ）充填剤と、
（ｉｉｉ）滑沢剤と、
（ｉｖ）流動化剤とを含む。
ある特定の実施形態において、充填剤は、脆性充填剤、延性充填剤、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態において、充填剤は、脆性充填剤及び延性充填剤を含む。
ある特定の実施形態において、脆性充填剤の延性充填剤に対する質量比は、約１：９～約９：１、約１：８～約８：１、約１：７～約７：１、約１：６～約６：１、約１：５～約５：１、約１：４～約４：１、約１：３～約３：１、または約１：２～約２：１である。ある特定の実施形態において、脆性充填剤：延性充填剤の質量比は、約１：９～約９：１である。ある特定の実施形態において、脆性充填剤：延性充填剤の質量比は、約１：５～約５：１である。ある特定の実施形態において、脆性充填剤：延性充填剤の質量比は、約１：４～約４：１である。
ある特定の実施形態において、脆性充填剤：延性充填剤の質量比は、約１：９、約１：８、約１：７、約１：６、約１：５、約１：４、約１：３、約１：２、約１：１、約２：１、約３：１、約４：１、約５：１、約６：１、約７：１、約８：１、または約９：１である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の量は、約０．４％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の脆性充填剤の量は、約０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の延性充填剤の量は、約０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の崩壊剤の量は、約０％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の滑沢剤の量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の流動化剤の量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物はさらに結合剤を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の結合剤の量は、約０％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物はさらに湿潤剤を含む。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の湿潤剤の量は、約０％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000029
（ｉｉ）脆性充填剤と、
（ｉｉｉ）延性充填剤と、
（ｉｖ）滑沢剤と、
（ｖ）流動化剤とを含む。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、
（ｉ）約０．４％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000030
（ｉｉ）脆性充填剤と、
（ｉｉｉ）延性充填剤と、
（ｉｖ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の滑沢剤と、
（ｖ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）の流動化剤とを含む。
様々な実施形態において、医薬組成物は、
（ｉ）約０．４％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000031
（ｉｉ）約０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）の脆性充填剤と、
（ｉｉｉ）約０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）の延性充填剤と、
（ｉｖ）約０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）の崩壊剤と、
（ｖ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の滑沢剤と、
（ｖｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の流動化剤とを含む。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の量は、約０．４％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約０．４％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、または約４０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の量は、約０．４％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の量は、約１０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の量は、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の量は、約０．４％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．６％（ｗ／ｗ）、約０．７％（ｗ／ｗ）、約０．８％（ｗ／ｗ）、約０．９％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）、約７％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）、約９％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）、約１１％（ｗ／ｗ）、約１２％（ｗ／ｗ）、約１３％（ｗ／ｗ）、約１４％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）、約１６％（ｗ／ｗ）、約１７％（ｗ／ｗ）、約１８％（ｗ／ｗ）、約１９％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）、約２１％（ｗ／ｗ）、約２２％（ｗ／ｗ）、約２３％（ｗ／ｗ）、約２４％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）、約２６％（ｗ／ｗ）、約２７％（ｗ／ｗ）、約２８％（ｗ／ｗ）、約２９％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）、約３１％（ｗ／ｗ）、約３２％（ｗ／ｗ）、約３３％（ｗ／ｗ）、約３４％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）、約３６％（ｗ／ｗ）、約３７％（ｗ／ｗ）、約３８％（ｗ／ｗ）、約３９％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）、約４１％（ｗ／ｗ）、約４２％（ｗ／ｗ）、約４３％（ｗ／ｗ）、約４４％（ｗ／ｗ）、約４５％（ｗ／ｗ）、約４６％（ｗ／ｗ）、約４７％（ｗ／ｗ）、約４８％（ｗ／ｗ）、約４９％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）、約５１％（ｗ／ｗ）、約５２％（ｗ／ｗ）、約５３％（ｗ／ｗ）、約５４％（ｗ／ｗ）、約５５％（ｗ／ｗ）、約５６％（ｗ／ｗ）、約５７％（ｗ／ｗ）、約５８％（ｗ／ｗ）、約５９％（ｗ／ｗ）、または約６０％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の量は、約１２％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の量は、約２４％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の量は、約３６％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の量は、約０．１ｍｇ～約１００ｍｇ、約１ｍｇ～約１００ｍｇ、約５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７０ｍｇ～約１００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約９０ｍｇ～約１００ｍｇ、約０．１ｍｇ～約９０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約８０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約７０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約６０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約４０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約３０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約２０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１０ｍｇ、約０．１ｍｇ～約５ｍｇ、約０．１ｍｇ～約１ｍｇ、約１ｍｇ～約９０ｍｇ、約１ｍｇ～約８０ｍｇ、約１ｍｇ～約７０ｍｇ、約１ｍｇ～約６０ｍｇ、約１ｍｇ～約５０ｍｇ、約１ｍｇ～約４０ｍｇ、約１ｍｇ～約３０ｍｇ、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１５ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約９０ｍｇ、約５ｍｇ～約８０ｍｇ、約５ｍｇ～約７０ｍｇ、約５ｍｇ～約６０ｍｇ、約５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、約５ｍｇ～約３０ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約９０ｍｇ、約１０ｍｇ～約８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約７０ｍｇ、約１０ｍｇ～約６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約９０ｍｇ、約１５ｍｇ～約８０ｍｇ、約１５ｍｇ～約７０ｍｇ、約１５ｍｇ～約６０ｍｇ、約１５ｍｇ～約５０ｍｇ、約１５ｍｇ～約４０ｍｇ、約１５ｍｇ～約３０ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約９０ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約７０ｍｇ、約２０ｍｇ～約６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約９０ｍｇ、約３０ｍｇ～約８０ｍｇ、約３０ｍｇ～約７０ｍｇ、約３０ｍｇ～約６０ｍｇ、約３０ｍｇ～約５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約９０ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約７０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約９０ｍｇ、約５０ｍｇ～約８０ｍｇ、約５０ｍｇ～約７０ｍｇ、約５０ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約９０ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約９０ｍｇ、約７０ｍｇ～約８０ｍｇ、または約８０ｍｇ～約９０ｍｇである。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、約２０ｍｇ、約２１ｍｇ、約２２ｍｇ、約２３ｍｇ，約２４ｍｇ、約２５ｍｇ、約２６ｍｇ、約２７ｍｇ、約２８ｍｇ、約２９ｍｇ、約３０ｍｇ、約３１ｍｇ、約３２ｍｇ、約３３ｍｇ、約３４ｍｇ、約３５ｍｇ、約３６ｍｇ、約３７ｍｇ、約３８ｍｇ、約３９ｍｇ、約４０ｍｇ、約４１ｍｇ、約４２ｍｇ、約４３ｍｇ、約４４ｍｇ、約４５ｍｇ、約４６ｍｇ、約４７ｍｇ、約４８ｍｇ、約４９ｍｇ、約５０ｍｇ、約５１ｍｇ、約５２ｍｇ、約５３ｍｇ、約５４ｍｇ、約５５ｍｇ、約５６ｍｇ、約５７ｍｇ、約５８ｍｇ、約５９ｍｇ、約６０ｍｇ、約６１ｍｇ、約６２ｍｇ、約６３ｍｇ、約６４ｍｇ、約６５ｍｇ、約６６ｍｇ、約６７ｍｇ、約６８ｍｇ、約６９ｍｇ、約７０ｍｇ、約７１ｍｇ、約７２ｍｇ、約７３ｍｇ、約７４ｍｇ、約７５ｍｇ、約７６ｍｇ、約７７ｍｇ、約７８ｍｇ、約７９ｍｇ、約８０ｍｇ、約８１ｍｇ、約８２ｍｇ、約８３ｍｇ、約８４ｍｇ、約８５ｍｇ、約８６ｍｇ、約８７ｍｇ、約８８ｍｇ、約８９ｍｇ、約９０ｍｇ、約９１ｍｇ、約９２ｍｇ、約９３ｍｇ、約９４ｍｇ、約９５ｍｇ、約９６ｍｇ、約９７ｍｇ、約９８ｍｇ、約９９ｍｇ、または約１００ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の量は、約２０ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の量は、約２５ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の量は、約３０ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の量は、約４０ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の量は、約５０ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の式（Ｉ）の化合物の結晶形態の量は、約６０ｍｇである。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の脆性充填剤の量は、約０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約６０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約７５％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約８０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約８５％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約８５％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約７０％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約８５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約７０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約８５％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約７０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約３０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約８５％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約７０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、約３０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）～約７０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）、約４０％（ｗ／ｗ）～約５０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）～約８５％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）～約７０％（ｗ／ｗ）、約５０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）、約６０％（ｗ／ｗ）～約８５％（ｗ／ｗ）、約６０％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）、約６０％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）、約６０％（ｗ／ｗ）～約７０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）～約８５％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）、約７０％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）、約７５％（ｗ／ｗ）～約８５％（ｗ／ｗ）、約７５％（ｗ／ｗ）～約８０％（ｗ／ｗ）、または約８０％（ｗ／ｗ）～約８５％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の脆性充填剤の量は、約３０％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の脆性充填剤の量は、約６０％（ｗ／ｗ）～約７０％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の脆性充填剤の量は、約３５％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）、約３７％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）、約３９％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）、約４１％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）、約４３％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）～約４３％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）～約４１％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）～約３９％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）～約３７％（ｗ／ｗ）、約３７％（ｗ／ｗ）～約４３％（ｗ／ｗ）、約３７％（ｗ／ｗ）～約４１％（ｗ／ｗ）、約３７％（ｗ／ｗ）～約３９％（ｗ／ｗ）、約３９％（ｗ／ｗ）～約４３％（ｗ／ｗ）、約３９％（ｗ／ｗ）～約４１％（ｗ／ｗ）、または約４１％（ｗ／ｗ）～約４３％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の脆性充填剤の量は、約４１％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の脆性充填剤の量は、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約３２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約３５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約３７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３７５ｍｇ、約１００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約３２５ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２７５ｍｇ、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２２５ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約１２５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約３７５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約３２５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約２７５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１２５ｍｇ～約２２５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３７５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３２５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２７５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２２５ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１７５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約３７５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約３２５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２７５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２２５ｍｇ、約１７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３７５ｍｇ、約２００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約３２５ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２７５ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２００ｍｇ～約２２５ｍｇ、約２２５ｍｇ～約３７５ｍｇ、約２２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２２５ｍｇ～約３２５ｍｇ、約２２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２２５ｍｇ～約２７５ｍｇ、約２２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３７５ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３２５ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約２７５ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３７５ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３５０ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３２５ｍｇ、約２７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約３７５ｍｇ、約３００ｍｇ～約３５０ｍｇ、約３００ｍｇ～約３２５ｍｇ、約３２５ｍｇ～約３７５ｍｇ、約３２５ｍｇ～約３５０ｍｇ、または約３５０ｍｇ～約４００ｍｇである。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の脆性充填剤の量は、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１５０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２７５ｍｇ、約３００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約３７５ｍｇ、または約４００ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の脆性充填剤の量は、約１０５．９ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の脆性充填剤の量は、約１３２ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の脆性充填剤の量は、約１５９ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の脆性充填剤の量は、約２１２ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の脆性充填剤の量は、約２６５ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の脆性充填剤の量は、約３１７．７ｍｇである。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の延性充填剤の量は、約０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約４５％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約５５％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約６５％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約７５％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約６５％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約５５％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約６５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約５５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約６５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約５５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約６５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約５５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約１５％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約６５％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約５５％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）、約２０％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）～約６５％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）～約５５％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）、約２５％（ｗ／ｗ）～約３５％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）～約６５％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）～約５５％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）、約４５％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）、約４５％（ｗ／ｗ）～約６５％（ｗ／ｗ）、約４５％（ｗ／ｗ）～約５５％（ｗ／ｗ）、約５５％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）、約５５％（ｗ／ｗ）～約６５％（ｗ／ｗ）、または約６５％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の延性充填剤の量は、約５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の延性充填剤の量は、約１０％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の延性充填剤の量は、約３５％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）、約３７％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）、約３９％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）、約４１％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）、約４３％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）～約４３％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）～約４１％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）～約３９％（ｗ／ｗ）、約３５％（ｗ／ｗ）～約３７％（ｗ／ｗ）、約３７％（ｗ／ｗ）～約４３％（ｗ／ｗ）、約３７％（ｗ／ｗ）～約４１％（ｗ／ｗ）、約３７％（ｗ／ｗ）～約３９％（ｗ／ｗ）、約３９％（ｗ／ｗ）～約４３％（ｗ／ｗ）、約３９％（ｗ／ｗ）～約４１％（ｗ／ｗ）、または約４１％（ｗ／ｗ）～約４３％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の延性充填剤の量は、約４１％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の延性充填剤の量は、約１０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約３０ｍｇ～約１００ｍｇ、約４０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約６０ｍｇ～約１００ｍｇ、約７０ｍｇ～約１００ｍｇ、約８０ｍｇ～約１００ｍｇ、約９０ｍｇ～約１００ｍｇ、約１０ｍｇ～約９０ｍｇ、約１０ｍｇ～約８０ｍｇ、約１０ｍｇ～約７０ｍｇ、約１０ｍｇ～約６０ｍｇ、約１０ｍｇ～約５０ｍｇ、約１０ｍｇ～約４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約９０ｍｇ、約２０ｍｇ～約８０ｍｇ、約２０ｍｇ～約７０ｍｇ、約２０ｍｇ～約６０ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３０ｍｇ、約３０ｍｇ～約９０ｍｇ、約３０ｍｇ～約８０ｍｇ、約３０ｍｇ～約７０ｍｇ、約３０ｍｇ～約６０ｍｇ、約３０ｍｇ～約５０ｍｇ、約３０ｍｇ～約４０ｍｇ、約４０ｍｇ～約９０ｍｇ、約４０ｍｇ～約８０ｍｇ、約４０ｍｇ～約７０ｍｇ、約４０ｍｇ～約６０ｍｇ、約４０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約９０ｍｇ、約５０ｍｇ～約８０ｍｇ、約５０ｍｇ～約７０ｍｇ、約５０ｍｇ～約６０ｍｇ、約６０ｍｇ～約９０ｍｇ、約６０ｍｇ～約８０ｍｇ、約６０ｍｇ～約７０ｍｇ、約７０ｍｇ～約９０ｍｇ、約７０ｍｇ～約８０ｍｇ、または約８０ｍｇ～約９０ｍｇである。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の延性充填剤の量は、約１０ｍｇ、約１５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３５ｍｇ、約４０ｍｇ、約４５ｍｇ、約５０ｍｇ、約５５ｍｇ、約６０ｍｇ、約６５ｍｇ、約７０ｍｇ、約７５ｍｇ、約８０ｍｇ、約８５ｍｇ、約９０ｍｇ、約９５ｍｇ、または約１００ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の延性充填剤の量は、約２６．２ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の延性充填剤の量は、約３２．７ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の延性充填剤の量は、約３９．３ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の延性充填剤の量は、約５２．４ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の延性充填剤の量は、約６５．５ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の延性充填剤の量は、約７８．６ｍｇである。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の崩壊剤の量は、約０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約１２％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約１２％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約８％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約６％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１２％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約８％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約６％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１２％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約８％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約６％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約１２％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約８％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約６％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約１２％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約８％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約６％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約１２％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約８％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約６％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約１２％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約８％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約６％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）～約１２％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）～約８％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）～約１２％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、または約１０％（ｗ／ｗ）～約１２％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の崩壊剤の量は、約２．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の崩壊剤の量は、約４％（ｗ／ｗ）～約８％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の崩壊剤の量は、約５ｍｇ～約４０ｍｇ、約１０ｍｇ～約４０ｍｇ、約１５ｍｇ～約４０ｍｇ、約２０ｍｇ～約４０ｍｇ、約２５ｍｇ～約４０ｍｇ、約３０ｍｇ～約４０ｍｇ、約３５ｍｇ～約４０ｍｇ、約５ｍｇ～約３５ｍｇ、約５ｍｇ～約３０ｍｇ、約５ｍｇ～約２５ｍｇ、約５ｍｇ～約２０ｍｇ、約５ｍｇ～約１５ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約３５ｍｇ、約１０ｍｇ～約３０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２５ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１５ｍｇ～約３５ｍｇ、約１５ｍｇ～約３０ｍｇ、約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３５ｍｇ、約１５ｍｇ～約３０ｍｇ、約１５ｍｇ～約２５ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約２０ｍｇ～約３５ｍｇ、約２０ｍｇ～約３０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３５ｍｇ、約２５ｍｇ～約３０ｍｇ、または約３０ｍｇ～約３５ｍｇである。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の崩壊剤の量は、約５ｍｇ、約７．５ｍｇ、約１０ｍｇ、約１２．５ｍｇ、約１５ｍｇ、約１７．５ｍｇ、約２０ｍｇ、約２２．５ｍｇ、約２５ｍｇ、約２７．５ｍｇ、約３０ｍｇ、約３２．５ｍｇ、約３５ｍｇ、約３７．５ｍｇ、または約４０ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の崩壊剤の量は、約１０ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の崩壊剤の量は、約１２．５ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の崩壊剤の量は、約１５ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の崩壊剤の量は、約２０ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の崩壊剤の量は、約２５ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の崩壊剤の量は、約３０ｍｇである。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の滑沢剤の量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．２５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．２５％（ｗ／ｗ）、約０．２５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．２５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．２５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．２５％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約０．２５％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、または約３％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の滑沢剤の量は、約０．２５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の滑沢剤の量は、約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の滑沢剤の量は、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１．２ｍｇ～約１０ｍｇ、約１．４ｍｇ～約１０ｍｇ、約１．６ｍｇ～約１０ｍｇ、約１．８ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約４ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約６ｍｇ～約１０ｍｇ、約８ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約８ｍｇ、約１ｍｇ～約６ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約４ｍｇ、約１ｍｇ～約３ｍｇ、約１ｍｇ～約２．５ｍｇ、約１ｍｇ～約２ｍｇ、約１ｍｇ～約１．８ｍｇ、約１ｍｇ～約１．６ｍｇ、約１ｍｇ～約１．４ｍｇ、約１ｍｇ～約１．２ｍｇ、約１．２ｍｇ～約８ｍｇ、約１．２ｍｇ～約６ｍｇ、約１．２ｍｇ～約５ｍｇ、約１．２ｍｇ～約４ｍｇ、約１．２ｍｇ～約３ｍｇ、約１．２ｍｇ～約２．５ｍｇ、約１．２ｍｇ～約２ｍｇ、約１．２ｍｇ～約１．８ｍｇ、約１．２ｍｇ～約１．６ｍｇ、約１．２ｍｇ～約１．４ｍｇ、約１．４ｍｇ～約８ｍｇ、約１．４ｍｇ～約６ｍｇ、約１．４ｍｇ～約５ｍｇ、約１．４ｍｇ～約４ｍｇ、約１．４ｍｇ～約３ｍｇ、約１．４ｍｇ～約２．５ｍｇ、約１．４ｍｇ～約２ｍｇ、約１．４ｍｇ～約１．８ｍｇ、約１．４ｍｇ～約１．６ｍｇ、約１．６ｍｇ～約８ｍｇ、約１．６ｍｇ～約６ｍｇ、約１．６ｍｇ～約５ｍｇ、約１．６ｍｇ～約４ｍｇ、約１．６ｍｇ～約３ｍｇ、約１．６ｍｇ～約２．５ｍｇ、約１．６ｍｇ～約２ｍｇ、約１．６ｍｇ～約１．８ｍｇ、約１．８ｍｇ～約８ｍｇ、約１．８ｍｇ～約６ｍｇ、約１．８ｍｇ～約５ｍｇ、約１．８ｍｇ～約４ｍｇ、約１．８ｍｇ～約３ｍｇ、約１．８ｍｇ～約２．５ｍｇ、約１．８ｍｇ～約２ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、約２ｍｇ～約５ｍｇ、約２ｍｇ～約４ｍｇ、約２ｍｇ～約３ｍｇ、約２ｍｇ～約２．５ｍｇ、約２．５ｍｇ～約８ｍｇ、約２．５ｍｇ～約６ｍｇ、約２．５ｍｇ～約５ｍｇ、約２．５ｍｇ～約４ｍｇ、約２．５ｍｇ～約３ｍｇ、約３ｍｇ～約８ｍｇ、約３ｍｇ～約６ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇ、約３ｍｇ～約４ｍｇ、約４ｍｇ～約８ｍｇ、約４ｍｇ～約６ｍｇ、約４ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約８ｍｇ、約５ｍｇ～約６ｍｇ、または約６ｍｇ～約８ｍｇである。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の滑沢剤の量は、約１ｍｇ、約１．１ｍｇ、約１．２ｍｇ、約１．３ｍｇ、約１．４ｍｇ、約１．５ｍｇ、約１．６ｍｇ、約１．７ｍｇ、１．８ｍｇ、約１．９ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、または約１０ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の滑沢剤の量は、約１．７ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の滑沢剤の量は、約２．１ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の滑沢剤の量は、約２．５ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の滑沢剤の量は、約３．３ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の滑沢剤の量は、約４．２ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の滑沢剤の量は、約５ｍｇである。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の流動化剤の量は、約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．２５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約３％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．１％（ｗ／ｗ）～約０．２５％（ｗ／ｗ）、約０．２５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．２５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．２５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約０．２５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．２５％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．２５％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約０．２５％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、または約３％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の流動化剤の量は、約０．２５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）である。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の流動化剤の量は、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の流動化剤の量は、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１．２ｍｇ～約１０ｍｇ、約１．４ｍｇ～約１０ｍｇ、約１．６ｍｇ～約１０ｍｇ、約１．８ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約３ｍｇ～約１０ｍｇ、約３．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約４ｍｇ～約１０ｍｇ、約４．５ｍｇ～約１０ｍｇ、約５ｍｇ～約１０ｍｇ、約６ｍｇ～約１０ｍｇ、約８ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約８ｍｇ、約１ｍｇ～約６ｍｇ、約１ｍｇ～約５ｍｇ、約１ｍｇ～約４．５ｍｇ、約１ｍｇ～約４ｍｇ、約１ｍｇ～約３．５ｍｇ、約１ｍｇ～約３ｍｇ、約１ｍｇ～約２．５ｍｇ、約１ｍｇ～約２ｍｇ、約１ｍｇ～約１．８ｍｇ、約１ｍｇ～約１．６ｍｇ、約１ｍｇ～約１．４ｍｇ、約１ｍｇ～約１．２ｍｇ、約１．２ｍｇ～約８ｍｇ、約１．２ｍｇ～約６ｍｇ、約１．２ｍｇ～約５ｍｇ、約１．２ｍｇ～約４．５ｍｇ、約１．２ｍｇ～約４ｍｇ、約１．２ｍｇ～約３．５ｍｇ、約１．２ｍｇ～約３ｍｇ、約１．２ｍｇ～約２．５ｍｇ、約１．２ｍｇ～約２ｍｇ、約１．２ｍｇ～約１．８ｍｇ、約１．２ｍｇ～約１．６ｍｇ、約１．２ｍｇ～約１．４ｍｇ、約１．４ｍｇ～約８ｍｇ、約１．４ｍｇ～約６ｍｇ、約１．４ｍｇ～約５ｍｇ、約１．４ｍｇ～約４．５ｍｇ、約１．４ｍｇ～約４ｍｇ、約１．４ｍｇ～約３．５ｍｇ、約１．４ｍｇ～約３ｍｇ、約１．４ｍｇ～約２．５ｍｇ、約１．４ｍｇ～約２ｍｇ、約１．４ｍｇ～約１．８ｍｇ、約１．４ｍｇ～約１．６ｍｇ、約１．６ｍｇ～約８ｍｇ、約１．６ｍｇ～約６ｍｇ、約１．６ｍｇ～約５ｍｇ、約１．６ｍｇ～約４．５ｍｇ、約１．６ｍｇ～約４ｍｇ、約１．６ｍｇ～約３．５ｍｇ、約１．６ｍｇ～約３ｍｇ、約１．６ｍｇ～約２．５ｍｇ、約１．６ｍｇ～約２ｍｇ、約１．６ｍｇ～約１．８ｍｇ、約１．８ｍｇ～約８ｍｇ、約１．８ｍｇ～約６ｍｇ、約１．８ｍｇ～約５ｍｇ、約１．８ｍｇ～約４．５ｍｇ、約１．８ｍｇ～約４ｍｇ、約１．８ｍｇ～約３．５ｍｇ、約１．８ｍｇ～約３ｍｇ、約１．８ｍｇ～約２．５ｍｇ、約１．８ｍｇ～約２ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、約２ｍｇ～約５ｍｇ、約２ｍｇ～約４ｍｇ、約２ｍｇ～約４ｍｇ、約２ｍｇ～約３．５ｍｇ、約２ｍｇ～約３ｍｇ、約２ｍｇ～約２．５ｍｇ、約２．５ｍｇ～約８ｍｇ、約２．５ｍｇ～約６ｍｇ、約２．５ｍｇ～約５ｍｇ、約２．５ｍｇ～約４．５ｍｇ、約２．５ｍｇ～約４ｍｇ、約２．５ｍｇ～約３．５ｍｇ、約２．５ｍｇ～約３ｍｇ、約３ｍｇ～約８ｍｇ、約３ｍｇ～約６ｍｇ、約３ｍｇ～約５ｍｇ、約３ｍｇ～約４．５ｍｇ、約３ｍｇ～約４ｍｇ、約３ｍｇ～約３．５ｍｇ、約３．５ｍｇ～約８ｍｇ、約３．５ｍｇ～約６ｍｇ、約３．５ｍｇ～約５ｍｇ、約３．５ｍｇ～約４．５ｍｇ、約３．５ｍｇ～約４ｍｇ、約４ｍｇ～約８ｍｇ、約４ｍｇ～約６ｍｇ、約４ｍｇ～約５ｍｇ、約４ｍｇ～約４．５ｍｇ、約４．５ｍｇ～約８ｍｇ、約４．５ｍｇ～約６ｍｇ、約４．５ｍｇ～約５ｍｇ、約５ｍｇ～約８ｍｇ、約５ｍｇ～約６ｍｇ、または約６ｍｇ～約８ｍｇである。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の流動化剤の量は、約１ｍｇ、約１．５ｍｇ、約２ｍｇ、約２．５ｍｇ、約３ｍｇ、約３．５ｍｇ、約４ｍｇ、約４．５ｍｇ、約５ｍｇ、約５．５ｍｇ、約６ｍｇ、約６．５ｍｇ、約７ｍｇ、約７．５ｍｇ、約８ｍｇ、約８．５ｍｇ、約９ｍｇ、約９．５ｍｇ、または約１０ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の流動化剤の量は、約２．９ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の流動化剤の量は、約３．６ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の流動化剤の量は、約４．４ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の流動化剤の量は、約５．８ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の流動化剤の量は、約７．３ｍｇである。ある特定の実施形態において、医薬組成物中の流動化剤の量は、約８．８ｍｇである。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の結合剤の量は、約０％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約６％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約８％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約８％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約６％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約８％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約６％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約４％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約８％（ｗ／ｗ）、約４％（ｗ／ｗ）～約６％（ｗ／ｗ）、または約６％（ｗ／ｗ）～約８％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の結合剤の量は、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約２ｍｇ～約２０ｍｇ、約４ｍｇ～約２０ｍｇ、約６ｍｇ～約２０ｍｇ、約８ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１２ｍｇ～約２０ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１５ｍｇ、約１ｍｇ～約１２ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約８ｍｇ、約１ｍｇ～約６ｍｇ、約１ｍｇ～約４ｍｇ、約１ｍｇ～約２ｍｇ、約２ｍｇ～約１５ｍｇ、約２ｍｇ～約１２ｍｇ、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、約２ｍｇ～約４ｍｇ、約４ｍｇ～約１５ｍｇ、約４ｍｇ～約１２ｍｇ、約４ｍｇ～約１０ｍｇ、約４ｍｇ～約８ｍｇ、約４ｍｇ～約６ｍｇ、約６ｍｇ～約１５ｍｇ、約６ｍｇ～約１２ｍｇ、約６ｍｇ～約１０ｍｇ、約６ｍｇ～約８ｍｇ、約８ｍｇ～約１５ｍｇ、約８ｍｇ～約１２ｍｇ、約８ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１０ｍｇ～約１２ｍｇ、または約１２ｍｇ～約１５ｍｇである。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の結合剤の量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、または約２０ｍｇである。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の湿潤剤の量は、約０％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約２％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約２．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約０％（ｗ／ｗ）～約０．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）、約０．５％（ｗ／ｗ）～約１％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、約１％（ｗ／ｗ）～約１．５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）、約１．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）、または約２％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）である。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の湿潤剤の量は、約１ｍｇ～約２０ｍｇ、約２ｍｇ～約２０ｍｇ、約４ｍｇ～約２０ｍｇ、約６ｍｇ～約２０ｍｇ、約８ｍｇ～約２０ｍｇ、約１０ｍｇ～約２０ｍｇ、約１２ｍｇ～約２０ｍｇ、約１５ｍｇ～約２０ｍｇ、約１ｍｇ～約１５ｍｇ、約１ｍｇ～約１２ｍｇ、約１ｍｇ～約１０ｍｇ、約１ｍｇ～約８ｍｇ、約１ｍｇ～約６ｍｇ、約１ｍｇ～約４ｍｇ、約１ｍｇ～約２ｍｇ、約２ｍｇ～約１５ｍｇ、約２ｍｇ～約１２ｍｇ、約２ｍｇ～約１０ｍｇ、約２ｍｇ～約８ｍｇ、約２ｍｇ～約６ｍｇ、約２ｍｇ～約４ｍｇ、約４ｍｇ～約１５ｍｇ、約４ｍｇ～約１２ｍｇ、約４ｍｇ～約１０ｍｇ、約４ｍｇ～約８ｍｇ、約４ｍｇ～約６ｍｇ、約６ｍｇ～約１５ｍｇ、約６ｍｇ～約１２ｍｇ、約６ｍｇ～約１０ｍｇ、約６ｍｇ～約８ｍｇ、約８ｍｇ～約１５ｍｇ、約８ｍｇ～約１２ｍｇ、約８ｍｇ～約１０ｍｇ、約１０ｍｇ～約１５ｍｇ、約１０ｍｇ～約１２ｍｇ、または約１２ｍｇ～約１５ｍｇである。
ある特定の実施形態において、医薬組成物中の湿潤剤の量は、約１ｍｇ、約２ｍｇ、約３ｍｇ、約４ｍｇ、約５ｍｇ、約６ｍｇ、約７ｍｇ、約８ｍｇ、約９ｍｇ、約１０ｍｇ、約１１ｍｇ、約１２ｍｇ、約１３ｍｇ、約１４ｍｇ、約１５ｍｇ、約１６ｍｇ、約１７ｍｇ、約１８ｍｇ、約１９ｍｇ、または約２０ｍｇである。
様々な実施形態において、医薬組成物は、
（ｉ）約０．４％（ｗ／ｗ）～３６％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000032
（ｉｉ）約１５％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）の脆性充填剤と、
（ｉｉｉ）約１０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）の延性充填剤と、
（ｉｖ）約３％（ｗ／ｗ）～約１２％（ｗ／ｗ）の崩壊剤と、
（ｖ）約０．２５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）の流動化剤と、
（ｖｉ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）の滑沢剤とを含む。
様々な実施形態において、医薬組成物は、
（ｉ）約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000033
（ｉｉ）約６０％（ｗ／ｗ）～約７０％（ｗ／ｗ）の脆性充填剤と、
（ｉｉｉ）約１０％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）の延性充填剤と、
（ｉｖ）約４％（ｗ／ｗ）～約８％（ｗ／ｗ）の崩壊剤と、
（ｖ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）の流動化剤と、約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）の滑沢剤とを含む。
ある特定の実施形態において、脆性充填剤は、糖、無機材料、及びこれらの組合せからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、糖は、マンニトール、ラクトース、スクロース、フルクトース、グルコース、マルトース、及びこれらの組合せからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、無機材料は、第二リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ベントナイト、カオリン、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、脆性充填剤は、マンニトール、ラクトース、第二リン酸カルシウム、及びこれらの組合せからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、脆性充填剤はマンニトールである。ある特定の実施形態において、脆性充填剤はラクトースである。ある特定の実施形態において、脆性充填剤は第二リン酸カルシウムである。
ある特定の実施形態において、延性充填剤は、微結晶性セルロース、デンプン、多糖、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアクリレート、及びこれらの組合せからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、セルロースは、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、延性充填剤は微結晶性セルロースである。ある特定の実施形態において、延性充填剤はデンプンである。
ある特定の実施形態において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びこれらの組合せからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、崩壊剤はクロスカルメロースナトリウムである。
ある特定の実施形態において、滑沢剤は、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びこれらの組合せからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、滑沢剤はフマル酸ステアリルナトリウムである。
ある特定の実施形態において、流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、カオリン、ベントナイト、またはこれらの組合せからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、流動化剤はコロイド状二酸化ケイ素である。
ある特定の実施形態において、結合剤は、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、デンプン、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、湿潤剤は、ポロキサマー、ドデシル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、充填剤はマンニトール及び微結晶性セルロースを含み、医薬組成物中のマンニトール：微結晶性セルロースの質量比は約１：４～約４：１である。ある特定の実施形態において、充填剤は、ラクトース及び微結晶性セルロースを含み、医薬組成物中のラクトース：微結晶性セルロースの質量比は約１：４～約４：１である。ある特定の実施形態において、充填剤は、第二リン酸カルシウム及び微結晶性セルロースを含み、医薬組成物中の第二リン酸カルシウム：微結晶性セルロースの質量比は約１：４～約４：１である。ある特定の実施形態において、充填剤は、マンニトール及びデンプンとを含み、医薬組成物中のマンニトール：デンプンの質量比は約１：４～約４：１である。ある特定の実施形態において、充填剤は、第二リン酸カルシウム及びデンプンを含み、第二リン酸カルシウム：デンプンの質量比は、約１：４～約４：１である。
様々な実施形態において、医薬組成物は、
（ｉ）約１０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000034
（ｉｉ）約５３ｍｇのマンニトールと、
（ｉｉｉ）約１３ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｖ）約５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｖ）約１ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｖｉ）約１ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む。
様々な実施形態において、医薬組成物は、
（ｉ）約２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000035
（ｉｉ）約１０５．９ｍｇのマンニトールと、
（ｉｉｉ）約２６．２ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｖ）約１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｖ）約１．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｖｉ）約２．９ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む。
様々な実施形態において、医薬組成物は、
（ｉ）約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000036
（ｉｉ）約１３２ｍｇのマンニトールと、
（ｉｉｉ）約３２．７ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｖ）約１２．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｖ）約２．１ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｖｉ）約３．６ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む。
様々な実施形態において、医薬組成物は、
（ｉ）約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000037
（ｉｉ）約１５９ｍｇのマンニトールと、
（ｉｉｉ）約３９．３ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｖ）約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｖ）約２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｖｉ）約４．４ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む。
様々な実施形態において、医薬組成物は、
（ｉ）約４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000038
（ｉｉ）約２１２ｍｇのマンニトールと、
（ｉｉｉ）約５２．４ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｖ）約２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｖ）約３．３ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｖｉ）約５．８ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む。
様々な実施形態において、医薬組成物は、
（ｉ）約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000039
（ｉｉ）約２６５ｍｇのマンニトールと、
（ｉｉｉ）約６５．５ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｖ）約２５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｖ）約４．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｖｉ）約７．３ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む。
様々な実施形態において、医薬組成物は、
（ｉ）約６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
（ｉｉ）約３１７．７ｍｇのマンニトールと、
（ｉｉｉ）約７８．６ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｖ）約３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｖ）約５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｖｉ）約８．８ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む。
様々な実施形態において、医薬組成物は、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子を含み、
Figure 2023537240000040
当該式（Ｉ）の化合物の当該結晶形態の当該複数の粒子は、約１μｍ～約１００μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約１μｍ～約２０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約１μｍ～約１３μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
様々な実施形態において、医薬組成物は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子と、
Figure 2023537240000041
（ｉｉ）充填剤と、
（ｉｉｉ）崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、当該式（Ｉ）の化合物の当該結晶形態の当該複数の粒子が、約１μｍ～約２０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する、医薬組成物が提供される。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約１μｍ～約１３μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子は、約５μｍ～約１０μｍ、約５．５μｍ～約１０μｍ、約６μｍ～約１０μｍ、約６．５μｍ～約１０μｍ、約７μｍ～約１０μｍ、約７．５μｍ～約１０μｍ、約８μｍ～約１０μｍ、約８．５μｍ～約１０μｍ、約９μｍ～約１０μｍ、約９．５μｍ～約１０μｍ、約５μｍ～約９．５μｍ、約５μｍ～約９μｍ、約５μｍ～約８．５μｍ、約５μｍ～約８μｍ、約５μｍ～約７．５μｍ、約５μｍ～約７μｍ、約５μｍ～約６．５μｍ、約５μｍ～約６μｍ、約５μｍ～約５．５μｍ、約５．５μｍ～約９．５μｍ、約５．５μｍ～約９μｍ、約５．５μｍ～約８．５μｍ、約５．５μｍ～約８μｍ、約５．５μｍ～約７．５μｍ、約５．５μｍ～約７μｍ、約５．５μｍ～約６．５μｍ、約５．５μｍ～約６μｍ、約６μｍ～約９．５μｍ、約６μｍ～約９μｍ、約６μｍ～約８．５μｍ、約６μｍ～約８μｍ、約６μｍ～約７．５μｍ、約６μｍ～約７μｍ、約６μｍ～約６．５μｍ、約６．５μｍ～約９．５μｍ、約６．５μｍ～約９μｍ、約６．５μｍ～約８．５μｍ、約６．５μｍ～約８μｍ、約６．５μｍ～約７．５μｍ、約６．５μｍ～約７μｍ、約７μｍ～約９．５μｍ、約７μｍ～約９μｍ、約７μｍ～約８．５μｍ、約７μｍ～約８μｍ、約７μｍ～約７．５μｍ、約７．５μｍ～約９．５μｍ、約７．５μｍ～約９μｍ、約７．５μｍ～約８．５μｍ、約７．５μｍ～約８μｍ、約８μｍ～約９．５μｍ、約８μｍ～約９μｍ、約８μｍ～約８．５μｍ、約８．５μｍ～約９．５μｍ、約８．５μｍ～約９μｍ、または約９μｍ～約９．５μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。様々な実施形態において、医薬組成物は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態（単数または複数）と、
Figure 2023537240000042
（ｉｉ）充填剤と、
（ｉｉｉ）崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、
当該医薬組成物が、約０．２ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃのかさ密度及び約０．３ｇ／ｃｃ～約１．１ｇ／ｃｃのタップ密度を有し、当該医薬組成物のタップ密度はかさ密度より高い。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．３ｇ／ｃｃ～約０．７ｇ／ｃｃのかさ密度及び約０．５ｇ／ｃｃ～約０．９ｇ／ｃｃのタップ密度を有し、医薬組成物のタップ密度はかさ密度より高い。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．４ｇ／ｃｃ～約０．７ｇ／ｃｃのかさ密度及び約０．５ｇ／ｃｃ～約０．９ｇ／ｃｃのタップ密度を有し、医薬組成物のタップ密度はかさ密度より高い。
様々な実施形態において、医薬組成物は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000043
（ｉｉ）充填剤と、
（ｉｉｉ）崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、当該医薬組成物は、約０．０５～約３．１ｋｇ／秒の平均流量指数（ＦＲＩ）を有する。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．２～約１．５ｋｇ／秒の平均（ＦＲＩ）を有する。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、約０．４～約０．９ｋｇ／秒の平均（ＦＲＩ）を有する。
様々な実施形態において、医薬組成物は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000044
（ｉｉ）充填剤と、
（ｉｉｉ）崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、カプセル、及びこれらの組合せからなる群より選択される、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、当該医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２装置を用いて試験されたときに、約２０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約５０％を放出する。
ある特定の実施形態において、医薬組成物は、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２装置を用いて試験されたときに、約３０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約６５％を放出する。
様々な実施形態において、医薬組成物は、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000045
（ｉｉ）充填剤と、
（ｉｉｉ）崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、カプセル、及びこれらの組合せからなる群より選択される、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、
当該医薬組成物は、以下の溶解プロファイルを示す：
約３７℃のＵＳＰ２装置において、ｐＨ６．８、約０．２％～約０．６％のＳＤＳを有する約５００ｍＬ～約９００ｍＬの５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中で試験されたときに、約２０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約７０％が放出され、
約３０分後に式（Ｉ）の化合物の少なくとも約８０％が放出されること。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物はさらに、コーティング剤を含む。ある特定の実施形態において、コーティング剤は、膜形成ポリマー、可塑剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、膜形成ポリマーは、ヒプロメロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、及びこれらの組合せからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、可塑剤は、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物はさらに、カプセルを含む。ある特定の実施形態において、カプセルはゼラチンカプセルである。
剤形
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を含む剤形を提供する。
別の態様において、本発明は、経口投与が意図されている剤形であって、本明細書に記載の医薬組成物を含む、剤形を提供する。
ある特定の実施形態において、剤形は、散剤、サシェ、スティックパック、カプセル、ミニタブレット、及び錠剤からなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、剤形はカプセルである。ある特定の実施形態において、カプセルのサイズは、０００号、００号、０号、１号、２号、３号、４号、及び５号からなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、カプセル内の医薬組成物の総重量は、約２５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５ｍｇ～約９００ｍｇ、約２５ｍｇ～約８００ｍｇ、約２５ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５ｍｇ～約６００ｍｇ、約２５ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５ｍｇ～約３００ｍｇ、約２５ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約２００ｍｇ、約２５ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２５ｍｇ～約１００ｍｇ、約２５ｍｇ～約７５ｍｇ、約２５ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約９００ｍｇ、約７５ｍｇ～約８００ｍｇ、約７５ｍｇ～約７００ｍｇ、約７５ｍｇ～約６００ｍｇ、約７５ｍｇ～約５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約９００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約９００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約９００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約９００ｍｇ、約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ、約７００ｍｇ～約８００ｍｇ、または約８００ｍｇ～約９００ｍｇである。
ある特定の実施形態において、剤形は錠剤である。
ある特定の実施形態において、錠剤中の医薬組成物の総重量は、約２０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約１０００ｍｇ、約３００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約４００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約５００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約６００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約７００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約８００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約９００ｍｇ～約１０００ｍｇ、約２０ｍｇ～約９００ｍｇ、約２０ｍｇ～約８００ｍｇ、約２０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２０ｍｇ～約６００ｍｇ、約２０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２０ｍｇ～約３００ｍｇ、約２０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約２０ｍｇ～約１００ｍｇ、約２０ｍｇ～約７５ｍｇ、約２０ｍｇ～約５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約５０ｍｇ～約１５０ｍｇ、約５０ｍｇ～約１００ｍｇ、約５０ｍｇ～約７５ｍｇ、約７５ｍｇ～約９００ｍｇ、約７５ｍｇ～約８００ｍｇ、約７５ｍｇ～約７００ｍｇ、約７５ｍｇ～約６００ｍｇ、約７５ｍｇ～約５００ｍｇ、約７５ｍｇ～約４００ｍｇ、約７５ｍｇ～約３００ｍｇ、約７５ｍｇ～約２００ｍｇ、約７５ｍｇ～約１００ｍｇ、約１００ｍｇ～約９００ｍｇ、約１００ｍｇ～約８００ｍｇ、約１００ｍｇ～約７００ｍｇ、約１００ｍｇ～約６００ｍｇ、約１００ｍｇ～約５００ｍｇ、約１００ｍｇ～約４００ｍｇ、約１００ｍｇ～約３００ｍｇ、約１００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１００ｍｇ～約２００ｍｇ、約１００ｍｇ～約１５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２５０ｍｇ、約１５０ｍｇ～約２００ｍｇ、約２００ｍｇ～約９００ｍｇ、約２００ｍｇ～約８００ｍｇ、約２００ｍｇ～約７００ｍｇ、約２００ｍｇ～約６００ｍｇ、約２００ｍｇ～約５００ｍｇ、約２００ｍｇ～約４００ｍｇ、約２００ｍｇ～約３００ｍｇ、約２００ｍｇ～約２５０ｍｇ、約２５０ｍｇ～約９００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約８００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約７００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約６００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約５００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約４００ｍｇ、約２５０ｍｇ～約３００ｍｇ、約３００ｍｇ～約９００ｍｇ、約３００ｍｇ～約８００ｍｇ、約３００ｍｇ～約７００ｍｇ、約３００ｍｇ～約６００ｍｇ、約３００ｍｇ～約５００ｍｇ、約３００ｍｇ～約４００ｍｇ、約４００ｍｇ～約９００ｍｇ、約４００ｍｇ～約８００ｍｇ、約４００ｍｇ～約７００ｍｇ、約４００ｍｇ～約６００ｍｇ、約４００ｍｇ～約５００ｍｇ、約５００ｍｇ～約９００ｍｇ、約５００ｍｇ～約８００ｍｇ、約５００ｍｇ～約７００ｍｇ、約５００ｍｇ～約６００ｍｇ、約６００ｍｇ～約９００ｍｇ、約６００ｍｇ～約８００ｍｇ、約６００ｍｇ～約７００ｍｇ、約７００ｍｇ～約９００ｍｇ、約７００ｍｇ～約８００ｍｇ、または約８００ｍｇ～約９００ｍｇである。
ある特定の実施形態において、錠剤はさらにコーティング剤を含む。ある特定の実施形態において、コーティング剤は、膜形成ポリマー、可塑剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、膜形成ポリマーは、ヒプロメロース、エチルセルロース、酢酸セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリアクリレート、及びこれらの組合せからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、可塑剤は、トリアセチン、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
作製方法
１つの態様において、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物を調製するためのプロセスであって、例えば、
（ａ）式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態を得るために、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を微粒子化することであって、
Figure 2023537240000046
式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態が、約１μｍ～約１００μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する、微粒子化することと、
（ｂ）ブレンドを得るために、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態を１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とブレンドすることと、
（ｃ）顆粒を得るために、ブレンドを造粒することと、
（ｄ）顆粒内相を得るために、顆粒を粉砕することと、
（ｅ）医薬組成物を得るために、顆粒内相を１つ以上の顆粒外医薬用賦形剤とブレンドすることとを含む、プロセスを提供する。
ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約１μｍ～約１００μｍ、約５μｍ～約１００μｍ、約１０μｍ～約１００μｍ、約１５μｍ～約１００μｍ、約２０μｍ～約１００μｍ、約２５μｍ～約１００μｍ、約３０μｍ～約１００μｍ、約３５μｍ～約１００μｍ、約４０μｍ～約１００μｍ、約４５μｍ～約１００μｍ、約５０μｍ～約１００μｍ、約６０μｍ～約１００μｍ、約７０μｍ～約１００μｍ、約８０μｍ～約１００μｍ、約９０μｍ～約１００μｍ、約１μｍ～約９０μｍ、約１μｍ～約８０μｍ、約１μｍ～約７０μｍ、約１μｍ～約６０μｍ、約１μｍ～約５０μｍ、約１μｍ～約４５μｍ、約１μｍ～約４０μｍ、約１μｍ～約３５μｍ、約１μｍ～約３０μｍ、約１μｍ～約２５μｍ、約１μｍ～約２０μｍ、約１μｍ～約１５μｍ、約１μｍ～約１０μｍ、約１μｍ～約５μｍ、約５μｍ～約９０μｍ、約５μｍ～約８０μｍ、約５μｍ～約７０μｍ、約５μｍ～約６０μｍ、約５μｍ～約５０μｍ、約５μｍ～約４５μｍ、約５μｍ～約４０μｍ、約５μｍ～約３５μｍ、約５μｍ～約３０μｍ、約５μｍ～約２５μｍ、約５μｍ～約２０μｍ、約５μｍ～約１５μｍ、約５μｍ～約１０μｍ、約１０μｍ～約９０μｍ、約１０μｍ～約８０μｍ、約１０μｍ～約７０μｍ、約１０μｍ～約６０μｍ、約１０μｍ～約５０μｍ、約１０μｍ～約４５μｍ、約１０μｍ～約４０μｍ、約１０μｍ～約３５μｍ、約１０μｍ～約３０μｍ、約１０μｍ～約２５μｍ、約１０μｍ～約２０μｍ、約１０μｍ～約１５μｍ、約１５μｍ～約９０μｍ、約１５μｍ～約８０μｍ、約１５μｍ～約７０μｍ、約１５μｍ～約６０μｍ、約１５μｍ～約５０μｍ、約１５μｍ～約４５μｍ、約１５μｍ～約４０μｍ、約１５μｍ～約３５μｍ、約１５μｍ～約３０μｍ、約１５μｍ～約２５μｍ、約１５μｍ～約２０μｍ、約２０μｍ～約９０μｍ、約２０μｍ～約８０μｍ、約２０μｍ～約７０μｍ、約２０μｍ～約６０μｍ、約２０μｍ～約５０μｍ、約２０μｍ～約４５μｍ、約２０μｍ～約４０μｍ、約２０μｍ～約３５μｍ、約２０μｍ～約３０μｍ、約２０μｍ～約２５μｍ、約３０μｍ～約９０μｍ、約３０μｍ～約８０μｍ、約３０μｍ～約７０μｍ、約３０μｍ～約６０μｍ、約３０μｍ～約５０μｍ、約３０μｍ～約４５μｍ、約３０μｍ～約４０μｍ、約３０μｍ～約３５μｍ、約３５μｍ～約９０μｍ、約３５μｍ～約８０μｍ、約３５μｍ～約７０μｍ、約３５μｍ～約６０μｍ、約３５μｍ～約５０μｍ、約３５μｍ～約４５μｍ、約３５μｍ～約４０μｍ、約４０μｍ～約９０μｍ、約４０μｍ～約８０μｍ、約４０μｍ～約７０μｍ、約４０μｍ～約５０μｍ、約４０μｍ～約４５μｍ、約４５μｍ～約９０μｍ、約４５μｍ～約８０μｍ、約４５μｍ～約７０μｍ、約４５μｍ～約６０μｍ、約４５μｍ～約５０μｍ、約５０μｍ～約９０μｍ、約５０μｍ～約８０μｍ、約５０μｍ～約７０μｍ、約５０μｍ～約６０μｍ、約６０μｍ～約９０μｍ、約６０μｍ～約８０μｍ、約６０μｍ～約７０μｍ、約７０μｍ～約９０μｍ、約７０μｍ～約８０μｍ、または約８０μｍ～約９０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約１μｍ～約２０μｍ、約２μｍ～約２０μｍ、約４μｍ～約２０μｍ、約６μｍ～約２０μｍ、約８μｍ～約２０μｍ、約１０μｍ～約２０μｍ、約１２μｍ～約２０μｍ、約１４μｍ～約２０μｍ、約１６μｍ～約２０μｍ、約１８μｍ～約２０μｍ、約１μｍ～約１８μｍ、約１μｍ～約１６μｍ、約１μｍ～約１４μｍ、約１μｍ～約１２μｍ、約１μｍ～約１０μｍ、約１μｍ～約８μｍ、約１μｍ～約６μｍ、約１μｍ～約４μｍ、約１μｍ～約２μｍ、約２μｍ～約１８μｍ、約２μｍ～約１６μｍ、約２μｍ～約１４μｍ、約２μｍ～約１２μｍ、約２μｍ～約１０μｍ、約２μｍ～約８μｍ、約２μｍ～約６μｍ、約２μｍ～約４μｍ、約４μｍ～約１８μｍ、約４μｍ～約１６μｍ、約４μｍ～約１４μｍ、約４μｍ～約１２μｍ、約４μｍ～約１０μｍ、約４μｍ～約８μｍ、約４μｍ～約６μｍ、約６μｍ～約１８μｍ、約６μｍ～約１６μｍ、約６μｍ～約１４μｍ、約６μｍ～約１２μｍ、約６μｍ～約１０μｍ、約６μｍ～約８μｍ、約８μｍ～約１８μｍ、約８μｍ～約１６μｍ、約８μｍ～約１４μｍ、約８μｍ～約１２μｍ、約８μｍ～約１０μｍ、約１０μｍ～約１８μｍ、約１０μｍ～約１６μｍ、約１０μｍ～約１４μｍ、約１０μｍ～約１２μｍ、約１２μｍ～約１８μｍ、約１２μｍ～約１６μｍ、約１２μｍ～約１４μｍ、約１４μｍ～約１８μｍ、約１４μｍ～約１６μｍ、または約１６μｍ～約１８μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約１μｍ～約２０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約１μｍ～約１５μｍ、約３μｍ～約１５μｍ、約５μｍ～約１５μｍ、約７μｍ～約１５μｍ、約９μｍ～約１５μｍ、約１１μｍ～約１５μｍ、約１３μｍ～約１５μｍ、約１μｍ～約１３μｍ、約１μｍ～約１１μｍ、約１μｍ～約９μｍ、約１μｍ～約７μｍ、約１μｍ～約５μｍ、約１μｍ～約３μｍ、約３μｍ～約１３μｍ、約３μｍ～約１１μｍ、約３μｍ～約９μｍ、約３μｍ～約７μｍ、約３μｍ～約５μｍ、約５μｍ～約１３μｍ、約５μｍ～約１１μｍ、約５μｍ～約９μｍ、約５μｍ～約７μｍ、約９μｍ～約１３μｍ、約９μｍ～約１１μｍ、または約１１μｍ～約１３μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約１μｍ～約１３μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約５μｍ～約１０μｍ、約５．５μｍ～約１０μｍ、約６μｍ～約１０μｍ、約６．５μｍ～約１０μｍ、約７μｍ～約１０μｍ、約７．５μｍ～約１０μｍ、約８μｍ～約１０μｍ、約８．５μｍ～約１０μｍ、約９μｍ～約１０μｍ、約９．５μｍ～約１０μｍ、約５μｍ～約９．５μｍ、約５μｍ～約９μｍ、約５μｍ～約８．５μｍ、約５μｍ～約８μｍ、約５μｍ～約７．５μｍ、約５μｍ～約７μｍ、約５μｍ～約６．５μｍ、約５μｍ～約６μｍ、約５μｍ～約５．５μｍ、約５．５μｍ～約９．５μｍ、約５．５μｍ～約９μｍ、約５．５μｍ～約８．５μｍ、約５．５μｍ～約８μｍ、約５．５μｍ～約７．５μｍ、約５．５μｍ～約７μｍ、約５．５μｍ～約６．５μｍ、約５．５μｍ～約６μｍ、約６μｍ～約９．５μｍ、約６μｍ～約９μｍ、約６μｍ～約８．５μｍ、約６μｍ～約８μｍ、約６μｍ～約７．５μｍ、約６μｍ～約７μｍ、約６μｍ～約６．５μｍ、約６．５μｍ～約９．５μｍ、約６．５μｍ～約９μｍ、約６．５μｍ～約８．５μｍ、約６．５μｍ～約８μｍ、約６．５μｍ～約７．５μｍ、約６．５μｍ～約７μｍ、約７μｍ～約９．５μｍ、約７μｍ～約９μｍ、約７μｍ～約８．５μｍ、約７μｍ～約８μｍ、約７μｍ～約７．５μｍ、約７．５μｍ～約９．５μｍ、約７．５μｍ～約９μｍ、約７．５μｍ～約８．５μｍ、約７．５μｍ～約８μｍ、約８μｍ～約９．５μｍ、約８μｍ～約９μｍ、約８μｍ～約８．５μｍ、約８．５μｍ～約９．５μｍ、約８．５μｍ～約９μｍ、または約９μｍ～約９．５μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍ、約６．１μｍ～約８．０μｍ、約４．１μｍ～約１０．０μｍ、約５．６μｍ～約１０．６μｍ、約４．９μｍ～約１２．４μｍ、約３．９μｍ～約１１．０μｍ、または約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約８．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．１μｍ～約１０．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約５．６μｍ～約１０．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．９μｍ～約１２．４μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約３．９μｍ～約１１．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、ステップ（ａ）において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、ステップ（ｂ）において、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤は、充填剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、ステップ（ｂ）において、式（Ｉ）の微粒子化結晶性化合物は、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、及び流動化剤とブレンドされる。
ある特定の実施形態において、ステップ（ｂ）において、充填剤は、脆性充填剤、延性充填剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、ステップ（ｂ）において、充填剤は、脆性充填剤及び延性充填剤を含む。
ある特定の実施形態において、ステップ（ｂ）において、脆性充填剤は、マンニトール、ラクトース、第二リン酸カルシウム、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、ステップ（ｂ）において、延性充填剤は、微結晶性セルロース、デンプン、多糖、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアクリレート、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、ステップ（ｂ）において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、ステップ（ｂ）において、流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、及びこれらの組合せから選択される。
ある特定の実施形態において、ステップ（ｂ）において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、顆粒を得るためにブレンドを造粒することは、乾式造粒処理ステップを含む。ある特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、顆粒を得るためにブレンドを造粒することは、湿式造粒処理ステップを含む。
ある特定の実施形態において、ステップ（ｃ）において、顆粒は、約０．５～約０．９５、約０．５５～約０．９５、約０．６～約０．９５、約０．７～約０．９５、約０．８～約０．９５、約０．８５～約０．９５、約０．９～約０．９５、約０．５～約０．９、約０．５～約０．８５、約０．５～約０．８、約０．５～約０．７、約０．５～約０．６、約０．５～約０．５５、約０．５５～約０．９、約０．５５～約０．８５、約０．５５～約０．８、約０．５５～約０．７、約０．５５～約０．６、約０．６～約０．９、約０．６～約０．８５、約０．６～約０．８、約０．６～約０．７、約０．７～約０．９、約０．７～約０．８５、約０．７～約０．８、約０．８～約０．９、約０．８～約０．８５、または約０．８５～約０．９の固形分率を有する。ある特定の実施形態において、顆粒は、約０．５５～約０．９の固形分率を有する。ある特定の実施形態において、顆粒は、約０．６～約０．８５の固形分率を有する。
ある特定の実施形態において、ステップ（ｅ）において、１つ以上の顆粒外賦形剤は、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される。ある特定の実施形態において、ステップ（ｅ）において、顆粒内相は、崩壊剤、滑沢剤、及び流動化剤とブレンドされる。
ある特定の実施形態において、ステップ（ｅ）において、崩壊剤は、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、ステップ（ｅ）において、流動化剤は、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、及びこれらの組合せから選択される。
ある特定の実施形態において、ステップ（ｅ）において、滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
ある特定の実施形態において、当該方法はさらに、医薬組成物を圧縮して錠剤にすることを含む。
ある特定の実施形態において、錠剤はコーティング剤を含む。ある特定の実施形態において、コーティング剤は、ヒプロメロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、可塑剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される１つ以上の膜形成ポリマーを含む。ある特定の実施形態において、コーティング剤は、二酸化チタン、アルミニウムレーキ、酸化鉄、カーボンブラック、及びこれらの組合せからなる群より選択される着色剤を含む。
ある特定の実施形態において、当該方法はさらに、カプセルを医薬組成物で充填することを含む。
ある特定の実施形態において、カプセルのサイズは、０００号、００号、０号、１号、２号、３号、４号、及び５号である。ある特定の実施形態において、カプセルは、ゼラチン、多糖、デンプン、ヒプロメロース、またはこれらの組合せを含む。ある特定の実施形態において、カプセルは着色剤を含む。ある特定の実施形態において、着色剤は、二酸化チタン、アルミニウムレーキ、酸化鉄、カーボンブラック、及びこれらの組合せからなる群より選択される。
別の態様において、本発明は、本明細書に記載の医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の医薬組成物）であって、当該医薬組成物を作製するためのプロセスが微粒子化ステップを含む、医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態において、微粒子化ステップは、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態を得るために、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を微粒子化することを含む。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、本明細書に記載のような粒度分布を有する。
様々な実施形態において、本発明は、医薬組成物であって、
（ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000047
（ｉｉ）充填剤と、
（ｉｉｉ）滑沢剤と、
（ｉｖ）流動化剤とを含み、
当該医薬組成物を作製するためのプロセスが、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態を得るために、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を微粒子化することを含む微粒子化ステップを含む、医薬組成物を提供する。ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍ、約６．１μｍ～約８．０μｍ、約４．１μｍ～約１０．０μｍ、約５．６μｍ～約１０．６μｍ、約４．９μｍ～約１２．４μｍ、約３．９μｍ～約１１．０μｍ、または約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約８．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．１μｍ～約１０．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約５．６μｍ～約１０．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．９μｍ～約１２．４μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約３．９μｍ～約１１．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
様々な実施形態において、本発明は、医薬組成物であって、
（ｉ）約０．４％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000048
（ｉｉ）約０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）の脆性充填剤と、
（ｉｉｉ）約０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）の延性充填剤と、
（ｉｖ）約０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）の崩壊剤と、
（ｖ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の滑沢剤と、
（ｖｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の流動化剤を含み、
当該医薬組成物を作製するためのプロセスが、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態を得るために、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を微粒子化することを含む微粒子化ステップを含む、医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍ、約６．１μｍ～約８．０μｍ、約４．１μｍ～約１０．０μｍ、約５．６μｍ～約１０．６μｍ、約４．９μｍ～約１２．４μｍ、約３．９μｍ～約１１．０μｍ、または約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約８．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．１μｍ～約１０．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約５．６μｍ～約１０．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．９μｍ～約１２．４μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約３．９μｍ～約１１．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
様々な実施形態において、本発明は、医薬組成物であって、
（ｉ）約０．４％（ｗ／ｗ）～約３６％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000049
（ｉｉ）約１５％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）の脆性充填剤と、
（ｉｉｉ）約１０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）の延性充填剤と、
（ｉｖ）約３％（ｗ／ｗ）～約１２％（ｗ／ｗ）の崩壊剤と、
（ｖ）約０．２５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の流動化剤と、
（ｖｉ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）の滑沢剤とを含み、
当該医薬組成物を作製するためのプロセスが、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態を得るために、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を微粒子化することを含む微粒子化ステップを含む、医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍ、約６．１μｍ～約８．０μｍ、約４．１μｍ～約１０．０μｍ、約５．６μｍ～約１０．６μｍ、約４．９μｍ～約１２．４μｍ、約３．９μｍ～約１１．０μｍ、または約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約８．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．１μｍ～約１０．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約５．６μｍ～約１０．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．９μｍ～約１２．４μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約３．９μｍ～約１１．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
様々な実施形態において、本発明は、医薬組成物であって、
（ｉ）約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000050
（ｉｉ）約６０％（ｗ／ｗ）～約７０％（ｗ／ｗ）の脆性充填剤と、
（ｉｉｉ）約１０％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）の延性充填剤と、
（ｉｖ）約４％（ｗ／ｗ）～約８％（ｗ／ｗ）の崩壊剤と、
（ｖ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）の流動化剤と、
（ｖｉ）約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）の滑沢剤とを含み、
当該医薬組成物を作製するためのプロセスが、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態を得るために、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を微粒子化することを含む微粒子化ステップを含む、医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍ、約６．１μｍ～約８．０μｍ、約４．１μｍ～約１０．０μｍ、約５．６μｍ～約１０．６μｍ、約４．９μｍ～約１２．４μｍ、約３．９μｍ～約１１．０μｍ、または約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約８．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．１μｍ～約１０．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約５．６μｍ～約１０．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．９μｍ～約１２．４μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約３．９μｍ～約１１．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
様々な実施形態において、本発明は、医薬組成物であって、
（ｉ）約２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000051
（ｉｉ）約１０５．９ｍｇのマンニトールと、
（ｉｉｉ）約２６．２ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｖ）約１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｖ）約１．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｖｉ）約２．９ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含み、
当該医薬組成物を作製するためのプロセスが、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態を得るために、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を微粒子化することを含む微粒子化ステップを含む、医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍ、約６．１μｍ～約８．０μｍ、約４．１μｍ～約１０．０μｍ、約５．６μｍ～約１０．６μｍ、約４．９μｍ～約１２．４μｍ、約３．９μｍ～約１１．０μｍ、または約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約８．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．１μｍ～約１０．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約５．６μｍ～約１０．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．９μｍ～約１２．４μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約３．９μｍ～約１１．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
様々な実施形態において、本発明は、医薬組成物であって、
（ｉ）約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000052
（ｉｉ）約１３２ｍｇのマンニトールと、
（ｉｉｉ）約３２．７ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｖ）約１２．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｖ）約２．１ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｖｉ）約３．６ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含み、
当該医薬組成物を作製するためのプロセスが、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態を得るために、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を微粒子化することを含む微粒子化ステップを含む、医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍ、約６．１μｍ～約８．０μｍ、約４．１μｍ～約１０．０μｍ、約５．６μｍ～約１０．６μｍ、約４．９μｍ～約１２．４μｍ、約３．９μｍ～約１１．０μｍ、または約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約８．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．１μｍ～約１０．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約５．６μｍ～約１０．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．９μｍ～約１２．４μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約３．９μｍ～約１１．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
様々な実施形態において、本発明は、医薬組成物であって、
（ｉ）約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000053
（ｉｉ）約１５９ｍｇのマンニトールと、
（ｉｉｉ）約３９．３ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｖ）約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｖ）約２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｖｉ）約４．４ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含み、
当該医薬組成物を作製するためのプロセスが、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態を得るために、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を微粒子化することを含む微粒子化ステップを含む、医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍ、約６．１μｍ～約８．０μｍ、約４．１μｍ～約１０．０μｍ、約５．６μｍ～約１０．６μｍ、約４．９μｍ～約１２．４μｍ、約３．９μｍ～約１１．０μｍ、または約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約８．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．１μｍ～約１０．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約５．６μｍ～約１０．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．９μｍ～約１２．４μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約３．９μｍ～約１１．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
様々な実施形態において、本発明は、医薬組成物であって、
（ｉ）約４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000054
（ｉｉ）約２１２ｍｇのマンニトールと、
（ｉｉｉ）約５２．４ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｖ）約２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｖ）約３．３ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｖｉ）約５．８ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含み、
当該医薬組成物を作製するためのプロセスが、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態を得るために、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を微粒子化することを含む微粒子化ステップを含む、医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍ、約６．１μｍ～約８．０μｍ、約４．１μｍ～約１０．０μｍ、約５．６μｍ～約１０．６μｍ、約４．９μｍ～約１２．４μｍ、約３．９μｍ～約１１．０μｍ、または約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約８．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．１μｍ～約１０．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約５．６μｍ～約１０．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．９μｍ～約１２．４μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約３．９μｍ～約１１．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
様々な実施形態において、本発明は、医薬組成物であって、
（ｉ）約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000055
（ｉｉ）約２６５ｍｇのマンニトールと、
（ｉｉｉ）約６５．５ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｖ）約２５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｖ）約４．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｖｉ）約７．３ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含み、
当該医薬組成物を作製するためのプロセスが、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態を得るために、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を微粒子化することを含む微粒子化ステップを含む、医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍ、約６．１μｍ～約８．０μｍ、約４．１μｍ～約１０．０μｍ、約５．６μｍ～約１０．６μｍ、約４．９μｍ～約１２．４μｍ、約３．９μｍ～約１１．０μｍ、または約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約８．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．１μｍ～約１０．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約５．６μｍ～約１０．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．９μｍ～約１２．４μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約３．９μｍ～約１１．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
様々な実施形態において、本発明は、医薬組成物であって、
（ｉ）約６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
Figure 2023537240000056
（ｉｉ）約３１７．７ｍｇのマンニトールと、
（ｉｉｉ）約７８．６ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
（ｉｖ）約３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
（ｖ）約５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
（ｖｉ）約８．８ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含み、
当該医薬組成物を作製するためのプロセスが、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態を得るために、式（Ｉ）の化合物の結晶形態を微粒子化することを含む微粒子化ステップを含む、医薬組成物を提供する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍ、約６．１μｍ～約８．０μｍ、約４．１μｍ～約１０．０μｍ、約５．６μｍ～約１０．６μｍ、約４．９μｍ～約１２．４μｍ、約３．９μｍ～約１１．０μｍ、または約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約７．７μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約６．１μｍ～約８．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．１μｍ～約１０．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約５．６μｍ～約１０．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．９μｍ～約１２．４μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約３．９μｍ～約１１．０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約４．２μｍ～約１１．６μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態は、約１μｍ～約１００μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する。
ある特定の実施形態において、医薬組成物を作製するためのプロセスはさらに、以下の方法ステップのうちの１つ以上を含む：
ブレンドを得るために、式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態を、本明細書に記載の１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とブレンドすること、顆粒を得るためにブレンドを造粒すること、
顆粒内相を得るために、顆粒を粉砕すること、及び
医薬組成物を得るために、顆粒内相を、本明細書に記載の１つ以上の顆粒外医薬用賦形剤とブレンドすること。
ある特定の実施形態において、顆粒を得るためにブレンドを造粒することは、乾式造粒処理ステップを含む。ある特定の実施形態において、顆粒を得るためにブレンドを造粒することは、湿式造粒処理ステップを含む。
使用方法及び治療方法
１つの態様において、本明細書に記載の医薬組成物（例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の医薬組成物）は、中枢神経系関連障害（例えば、睡眠障害、うつ病などの気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣性障害、てんかん発作、記憶及び／または認知の障害、運動障害、パーソナリティ障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、物質乱用障害及び／または離脱症候群、あるいは耳鳴症）の治療を、必要とする対象（例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、またはアンジェルマン症候群を有する対象）において行うための治療用組成物として有用であることが想定されている。ＧＡＢＡ調節に関連する例示的な中枢神経系状態としては、限定されるものではないが、睡眠障害（例えば、不眠症）、気分障害（例えば、うつ病（例えば、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ））、気分変調性障害（例えば、軽症うつ病）、双極性障害（例えば、Ｉ及び／またはＩＩ）、不安障害（例えば、全般性不安障害（ＧＡＤ）、社会不安障害）、ストレス、心的外傷後ストレス障害（ＰＴＳＤ）、心因性障害（例えば、強迫性障害（ＯＣＤ）、統合失調症スペクトラム障害（例えば、統合失調症、統合失調感情障害）、痙攣性障害（例えば、てんかん（例えば、てんかん重積状態（ＳＥ））、発作）、記憶及び／または認知の障害（例えば、注意障害（例えば、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ））、認知症（例えば、アルツハイマー型認知症、レビー小体（Ｌｅｗｉｓ ｂｏｄｙ）型認知症、血管型認知症）、運動障害（例えば、ハンチントン病、パーキンソン病）、パーソナリティ障害（例えば、反社会性パーソナリティ障害、強迫性パーソナリティ障害）、自閉症スペクトラム障害（ＡＳＤ）（例えば、自閉症、自閉症の単生的原因（例えば、シナプトパチー）、例えば、レット症候群、脆弱Ｘ症候群、アンジェルマン症候群）、疼痛（例えば、神経障害性疼痛、傷害関連疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛）、外傷性脳損傷（ＴＢＩ）、血管疾患（例えば、脳卒中、虚血、血管奇形）、物質乱用障害及び／または離脱症候群（例えば、オピエート、コカイン、及び／またはアルコールに対する嗜癖（ａｄｄｉｔｉｏｎ））、ならびに耳鳴症が挙げられる。
ある特定の実施形態において、中枢神経系関連障害は、睡眠障害、気分障害、統合失調症スペクトラム障害、痙攣性障害、記憶及び／または認知の障害、運動障害、パーソナリティ障害、自閉症スペクトラム障害、疼痛、外傷性脳損傷、血管疾患、物質乱用障害及び／または離脱症候群、耳鳴症、またはてんかん重積状態である。ある特定の実施形態において、中枢神経系関連疾患はうつ病である。ある特定の実施形態において、中枢神経系関連障害は産後うつ病である。ある特定の実施形態において、中枢神経系関連障害は大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、大うつ病性障害は、中等度の大うつ病性障害である。ある特定の実施形態において、大うつ病性障害は、重度の大うつ病性障害である。
１つの態様において、対象における発作活動を緩和または予防する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。いくつかの実施形態において、当該方法は、てんかん発作を緩和または予防する。
また別の態様において、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩と、別の薬理学的に活性な薬剤との組合せが提供される。式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩は、唯一の活性薬剤として投与してもよく、またはそれらを他の薬剤と組み合わせて投与してもよい。組合せによる投与は、当業者には明らかである任意の技法（例えば、分離投与、順次投与、同時投与、及び交互投与を含む）によって進めることができる。
別の態様において、脳の興奮性に関連する状態に感受性であるか、または罹患している対象における脳の興奮性を治療または予防する方法であって、当該対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
また別の態様において、対象におけるストレスまたは不安を治療または予防する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
また別の態様において、対象における不眠を緩和または予防する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
また別の態様において、睡眠を誘発し、正常な睡眠で認められるＲＥＭ睡眠のレベルを実質的に維持し、実質的なリバウンド不眠症が誘導されない方法であって、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
また別の態様において、対象における月経前症候群（ＰＭＳ）または産後うつ病（ＰＰＤ）を緩和または予防する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。
また別の態様において、対象における気分障害を治療または予防する方法であって、このような治療を必要とする対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む本発明の医薬組成物を投与することを含む、方法が提供される。ある特定の実施形態において、気分障害はうつ病である。
また別の態様において、認知機能強化または記憶障害の治療方法であって、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む本発明の医薬組成物を投与することによってそれを行う、方法が提供される。ある特定の実施形態において、障害はアルツハイマー病である。ある特定の実施形態において、障害はレット症候群である。
また別の態様において、注意障害を治療する方法であって、対象に、有効量の式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む本発明の医薬組成物を投与することによってそれを行う、方法が提供される。ある特定の実施形態において、注意障害はＡＤＨＤである。
ある特定の実施形態において、本明細書に記載の医薬組成物の対象への投与は、急性投与、慢性投与、またはエピソード投与である。ある特定の実施形態において、医薬組成物は、対象に経口投与される。
神経内分泌系の障害及び機能不全
本明細書では、神経内分泌系の障害及び機能不全を治療するために使用することができる方法が提供される。本明細書で使用する場合、「神経内分泌系障害」または「神経内分泌系機能不全」とは、脳に直接関連する体内ホルモン産生の不均衡によって引き起こされる様々な症状を指す。神経内分泌系障害は、神経系と内分泌系との間の相互作用に関係する。視床下部及び下垂体はホルモンの産生を調節する脳の２つの領域であるため、例えば外傷性脳損傷により、視床下部または下垂体が損傷すると、ホルモンの産生及び脳の他の神経内分泌系機能に影響が及ぶ可能性がある。いくつかの実施形態において、神経内分泌系の障害または機能不全は、女性の健康障害または状態（例えば、本明細書に記載の女性の健康障害または状態）に関連する。いくつかの実施形態において、女性の健康障害または状態に関連する神経内分泌系の障害または機能不全は、多嚢胞性卵巣症候群である。
神経内分泌系障害の症状としては、限定されるものではないが、行動、感情、及び睡眠に関する症状、生殖機能に関する症状、ならびに身体症状が挙げられ、このような症状としては、限定されるものではないが、疲労、記憶力低下、不安、うつ、体重増加または減少、情緒不安定、集中力欠如、注意障害、性欲減退、不妊、無月経、筋肉量低下、腹部体脂肪増加、低血圧、心拍低下、脱毛、貧血、便秘、寒冷不耐性、及びドライスキンが挙げられる。
神経変性の疾患及び障害
本明細書に記載の方法は、神経変性の疾患及び障害の治療に使用することができる。「神経変性疾患」という用語は、神経細胞の構造もしくは機能の進行性喪失、または神経細胞の死を伴う疾患及び障害を含む。神経変性の疾患及び障害としては、限定されるものではないが、アルツハイマー病（軽度、中等度、または重度の認知障害の関連症状を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、無酸素及び虚血傷害、運動失調及び痙攣（統合失調感情障害により、または統合失調症の治療に使用される薬物により引き起こされる発作の治療及び予防のためのものを含む）、良性健忘症、脳浮腫、小脳性運動失調症（ＭｃＬｅｏｄ神経有棘赤血球症候群（ＭＬＳ）を含む）、閉鎖性頭部損傷、昏睡、挫傷性損傷（例えば、脊髄損傷及び頭部損傷）、痴呆（多発梗塞性認知症及び老人性認知症を含む）、意識障害、ダウン症候群、薬物誘発性または薬剤誘発性パーキンソニズム（例えば、神経遮断薬誘発性の急性アカシジア、急性ジストニア、パーキンソニズム、遅発性ジスキネジア、神経遮断性悪性症候群、または薬剤誘発性姿勢時振戦）、てんかん、脆弱Ｘ症候群、ジル－ド－ラ－トゥレット症候群、頭部外傷、聴覚の障害及び喪失、ハンチントン病、レンノックス症候群、レボドパ誘発性ジスキネジア、精神遅滞、アキネジア及び無動（硬直）症候群を含む運動障害（基底核石灰化、皮質基底変性、多系統萎縮、パーキンソニズム－ＡＬＳ複合認知症、パーキンソン病、脳症後パーキンソン病、及び進行性核上麻痺を含む）、筋痙縮または筋力低下に関連する筋肉の攣縮及び障害（含まれるものとしては、舞踏病（例えば、良性遺伝性舞踏病、薬物誘発性舞踏病、片側バリズム、ハンチントン病、神経有棘赤血球症、シデナム舞踏病、及び症候性舞踏病）、ジスキネジア（チック症、例えば、複雑チック、単純チック、及び症候性チックを含む）、ミオクローヌス（全身性ミオクローヌス及び局所性ミオクローヌスを含む）、振戦（例えば、安静時振戦、姿勢時振戦、及び企図振戦）、ならびにジストニア（軸性ジストニア、ジストニア性書痙、片麻痺性ジストニア、発作性ジストニア、ならびに局所性ジストニア（例えば、眼瞼痙攣、顎口腔ジストニア、ならびに攣縮性発声障害及び斜頸）を含む））、神経細胞障害（眼球損傷、網膜症、または目の黄斑変性症を含む）、神経毒性損傷（脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖、記憶喪失、低酸素症、無酸素症、周産期仮死、及び心停止の後に生じるもの）、パーキンソン病、発作、てんかん重積状態、脳卒中、耳鳴症、尿細管硬化症、ならびにウイルス感染誘発性神経変性（例えば、後天性免疫不全症候群（ＡＩＤＳ）及び脳症に起因するもの）が挙げられる。また、神経変性疾患としては、限定されるものではないが、脳卒中、血栓塞栓性卒中、出血性卒中、脳虚血、脳血管攣縮、低血糖、記憶喪失、低酸素症、無酸素症、周産期仮死、及び心停止の後に生じる神経毒性損傷も挙げられる。神経変性疾患を治療または予防する方法は、神経変性障害に特徴的な神経細胞機能の喪失を治療または予防することも含む。
気分障害
本明細書では、気分障害、例えば、臨床的うつ病、産後うつ病、周産期うつ病、非定型うつ病、メランコリックうつ病、精神病性大うつ病、緊張性うつ病、季節性感情障害、気分変調症、二重うつ病、抑うつ性パーソナリティ障害、反復性短期うつ病、小うつ病性障害、双極性障害もしくは躁うつ病性障害、慢性医学的状態が原因のうつ病、治療抵抗性うつ病、難治性うつ病、自殺傾向、自殺念慮、または自殺行動を治療するための方法も提供される。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の方法は、うつ病（例えば、中等度または重度のうつ病）を患う対象に治療効果をもたらす。いくつかの実施形態において、気分障害は、本明細書に記載の疾患または障害（例えば、神経内分泌系の疾患及び障害、神経変性の疾患及び障害（例えば、てんかん）、運動障害、振戦（例えば、パーキンソン病）、女性の健康障害または状態）に関連する。
臨床的うつ病は、大うつ病、大うつ病性障害（ＭＤＤ）、重度うつ病、単極性うつ病、単極性障害、及び再発性うつ病としても知られており、広範かつ持続的な気分の落ち込みを特徴とする精神障害を指し、これには自尊心の低下や、通常は楽しめる活動に対する興味または喜びの喪失を伴う。臨床的うつ病を有する者の中には、睡眠障害を有し、体重が減少し、概して動揺及び苛立ちを感じる者もいる。臨床的うつ病は、個人の感じ方、考え方、及び行動の仕方に影響を及ぼし、様々な情緒的及び身体的問題をもたらす可能性がある。臨床的うつ病を有する個人は、日々の活動を行うのが困難となり、生きる価値がないかのように感じるようになることがある。
周産期うつ病は、妊娠中のうつ病を指す。症状としては、易怒性、号泣、落ち着かなさ、睡眠障害、極度の疲労（情緒的及び／または身体的）、食欲の変化、集中の困難、不安及び／または心配の増加、乳児及び／または胎児から分断された感覚、ならびに以前楽しめていた活動への関心の消失が挙げられる。
産後うつ病（ＰＰＤ）とは、産後の女性に影響を及ぼす臨床的うつ病の一種を指す。症状としては、悲しみ、疲労、睡眠及び食習慣の変化、性欲減退、号泣エピソード、不安、及び易怒性を挙げることができる。いくつかの実施形態において、ＰＰＤは治療抵抗性うつ病（例えば、本明細書に記載の治療抵抗性うつ病）である。いくつかの実施形態において、ＰＰＤは難治性うつ病（例えば、本明細書に記載の難治性うつ病）である。
いくつかの実施形態において、ＰＰＤを有する対象は、妊娠中にうつ病またはうつ病の症状も経験している。このうつ病を、本明細書では周産期うつ病と称する。１つの実施形態において、周産期うつ病を経験している対象は、ＰＰＤを経験するリスクが高い。
非定型うつ病（ＡＤ）は、気分反応性（例えば、逆説的快感消失）及び陽性、著しい体重増加または食欲増加を特徴とする。また、ＡＤを患う患者は、過眠または傾眠（過眠症）、四肢の重苦しさ、対人拒絶の感知への過敏性の結果としての著しい社会的障害を有し得る。
メランコリックうつ病は、ほとんどもしくは全ての活動における喜びの消失（快感消失）、楽しい刺激への無反応、悲しみや喪失感よりも著明な抑うつ気分、過度の体重減少、または過度の罪悪感を特徴とする。
精神病性大うつ病（ＰＭＤ）または精神病性うつ病は、特にメランコリックな性質の大うつ病性エピソードであって、個体が妄想及び幻覚などの精神病症状を経験するエピソードを指す。
緊張性うつ病は、運動行動の妨害及び他の症状を伴う大うつ病を指す。個体は無言で昏迷状態となることがあり、不動であるか、または無目的もしくは奇異な動作を示す。
季節性情動障害（ＳＡＤ）とは、季節性うつ病の一種であって、個体が秋または冬に現れるうつ病エピソードの季節的パターンを有する季節性うつ病を指す。
気分変調症とは、単極性うつ病に関する状態であって、同じ身体的及び認知的な問題が明らかな状態を指す。それほど重症ではなく、長期に（例えば、少なくとも２年間）続く傾向がある。
二重うつ病とは、かなり落ち込んだ感覚（気分変調症）が少なくとも２年間続き、大うつ病の期間が断続的に入るものを指す。
抑うつ性パーソナリティ障害（ＤＰＤ）とは、抑うつ性の特徴を伴ったパーソナリティ障害を指す。
再発性短期うつ病（ＲＢＤ）とは、個体が１か月に約１回うつ病エピソードを有し、各エピソードが２週間以下、典型的には２～３日未満続く状態を指す。
小うつ病性障害または小うつ病とは、少なくとも２つの症状が２週間存在するうつ病を指す。
双極性障害または躁うつ病性障害は、感情の高揚（躁状態または軽躁状態）及び消沈（うつ状態）を含めた極端な気分変動を引き起こす。躁病の期間中、個体は異常な幸福、活力、または苛立ちを感じ、または行動し得る。しばしば、結果に関してあまり考慮せず、考えの浅い決断をすることがある。通常は睡眠の必要性が低下する。うつ病の時期には、号泣、他人とのアイコンタクト欠如、及び人生に対する否定的な見方が認められることがある。この障害を有する者が自殺するリスクは２０年間で６％超と高く、自傷行為は３０～４０％に発生する。他のメンタルヘルス問題（例えば、不安障害及び薬物使用障害）も、一般的に双極性障害に関連する。
慢性医学的状態によって引き起こされるうつ病とは、慢性医学的状態（例えば、がんまたは慢性疼痛、化学療法、慢性ストレス）によって引き起こされるうつ病を指す。
治療抵抗性うつ病とは、個体がうつ病の治療を受けているが、症状が改善されない状態を指す。例えば、抗うつ薬または心理カウンセリング（心理療法）は、治療抵抗性うつ病を有する個体のうつ症状を緩和しない。いくつかの場合には、治療抵抗性うつ病を有する個体は、症状を改善するが再発する。難治性うつ病は、標準的な薬理学的治療（三環系抗うつ薬、ＭＡＯＩ、ＳＳＲＩ、二重・三重取込み阻害剤、及び／または抗不安薬を含む）、ならびに非薬理学的治療（例えば、心理療法、電気痙攣療法、迷走神経刺激、及び／または経頭蓋磁気刺激）に抵抗性であるうつ病患者に発生する。
手術後うつ病とは、手術手順の後に（例えば、自分の死に直面しなければならなかった結果として）発生する抑うつ気分を指す。例えば、個体は、持続的な悲しみもしくは空虚な気分、通常は楽しむ趣味及び活動にたいする喜びもしくは興味の消失、または持続的な無価値感もしくは絶望感を感じることがある。
女性の健康の状態または障害に関連する気分障害とは、女性の健康の状態または障害（例えば、本明細書に記載のもの）に関連する（例えば、それに起因する）気分障害（例えば、うつ病）を指す。
自殺傾向、自殺念慮、自殺行動とは、個体が自殺する傾向を指す。自殺念慮とは、自殺について考えたり異常に執着したりすることに関する。自殺念慮の範囲は、例えば、一瞬の思考から広範な思考、詳細な計画、ロールプレイ、不完全な試みに至るまで非常に多様である。症状としては、自殺について話す、自殺の手段を得る、社会的接触を断つ、死に執着する、ある状況について窮屈または絶望を感じる、アルコールまたは薬物の使用が増える、危険または自己破壊的なことを行う、二度と会わないかのように人に別れを告げる、といったことが挙げられる。
うつ病の症状としては、持続的な不安または悲しみの感覚、無力感、絶望感、悲観、無価値感、エネルギーの低下、不穏状態、睡眠困難、不眠、易怒性、疲労、運動困難、楽しい活動または趣味への興味の消失、集中力の消失、エネルギーの消失、自己評価低下、肯定的な考えまたは計画の不在、過眠、過食、食欲消失、不眠、自傷、自殺思考、及び自殺企図が挙げられる。症状の有無、重症度、頻度、及び期間は、場合によって様々であり得る。うつ病の症状及びその緩和は、（例えば、精神状態検査により）医師または心理学者によって確認することができる。
いくつかの実施形態において、当該方法は、既知のうつ病尺度（例えば、ハミルトンうつ病（ＨＡＭ－Ｄ）尺度、臨床的全般改善尺度（ＣＧＩ： Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｇｌｏｂａｌ Ｉｍｐｒｅｓｓｉｏｎ－Ｉｍｐｒｏｖｅｍｅｎｔ Ｓｃａｌｅ）、及びＭｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ））で対象をモニタリングすることを含む。いくつかの実施形態において、治療効果は、対象によって示されるハミルトンうつ病（ＨＡＭ－Ｄ）総スコアの減少によって判定することができる。ＨＡＭ－Ｄスコアの低減は、４、３、２、もしくは１日以内、または９６、８４、７２、６０、４８、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ以下以内に起こり得る。治療効果は、指定された治療期間にわたって評価することができる。例えば、治療効果は、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物を投与した後（例えば、投与から１２、２４、もしくは４８時間後、または２４、４８、７２、もしくは９６時間もしくはそれ以上後、または１日、２日、１４日、２１日、もしくは２８日後、または１週間、２週間、３週間、もしくは４週間後、または１か月、２か月、６か月、もしくは１０か月、または１年、２年、もしくは一生涯）のＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからの減少によって判定することができる。
いくつかの実施形態において、対象は、軽度のうつ病性障害、例えば軽度の大うつ病性障害を有する。いくつかの実施形態において、対象は、中等度のうつ病性障害、例えば中等度の大うつ病性障害を有する。いくつかの実施形態において、対象は、重度のうつ病性障害、例えば重度の大うつ病性障害を有する。いくつかの実施形態において、対象は、非常に重度のうつ病性障害、例えば非常に重度の大うつ病性障害を有する。いくつかの実施形態において、対象のベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコア（すなわち、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物で治療する前のもの）は、少なくとも２４である。いくつかの実施形態において、対象のベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコアは、少なくとも１８である。いくつかの実施形態において、対象のベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコアは、１４から１８の間（両端値を含む）である。いくつかの実施形態において、対象のベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコアは、１９から２２の間（両端値を含む）である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療の前における対象のＨＡＭ－Ｄ総スコアは、２３以上である。いくつかの実施形態において、ベースラインスコアは、少なくとも１０、１５、または２０である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療後の対象のＨＡＭ－Ｄ総スコアは、約０～１０（例えば、１０未満、０～１０、０～６、０～４、０～３、０～２、または１．８）である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療後のＨＡＭ－Ｄ総スコアは、１０、７、５、または３未満である。いくつかの実施形態において、ＨＡＭ－Ｄ総スコアの減少は、ベースラインスコア約２０～３０（例えば、２２～２８、２３～２７、２４～２７、２５～２７、２６～２７）から、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療後のＨＡＭ－Ｄ総スコア約０～１０（例えば、１０未満、０～１０、０～６、０～４、０～３、０～２、または１．８）への減少である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療後のＨＡＭ－Ｄ総スコアに対するベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコアの減少は、少なくとも１、２、３、４、５、７、１０、２５、４０、５０、または１００倍である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療後のＨＡＭ－Ｄ総スコアに対するベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコアの減少パーセンテージは、少なくとも５０％（例えば、６０％、７０％、８０％、または９０％）である。いくつかの実施形態において、治療効果は、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療後（例えば、投与から１２、２４、４８時間後、または２４、４８、７２、９６時間、もしくはそれ以上後、または１日、２日、１４日、もしくはそれ以上後）のＨＡＭ－Ｄ総スコアにおける、ベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコアに対する減少として測定され、少なくとも１０、１５、または２０ポイントである。
いくつかの実施形態において、うつ病性障害、例えば大うつ病性障害を治療する方法は、１４、１０、４、３、２、もしくは１日以内、または２４、２０、１６、１２、１０、もしくは８時間もしくはそれ以下以内に、治療効果（例えば、ハミルトンうつ病スコア（ＨＡＭ－Ｄ）の減少により測定されるもの）をもたらす。いくつかの実施形態において、うつ病性障害、例えば大うつ病性障害を治療する方法は、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療の１日目または２日目以内に治療効果（例えば、ＨＡＭ－Ｄ総スコアの統計的に有意な減少により判定されるもの）をもたらす。いくつかの実施形態において、うつ病性障害、例えば大うつ病性障害を治療する方法は、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療の開始から１４日以下以内に治療効果（例えば、ＨＡＭ－Ｄ総スコアの統計的に有意な減少により判定されるもの）をもたらす。いくつかの実施形態において、うつ病性障害、例えば大うつ病性障害を治療する方法は、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療の開始から２１日以下以内に治療効果（例えば、ＨＡＭ－Ｄ総スコアの統計的に有意な減少により判定されるもの）をもたらす。いくつかの実施形態において、うつ病性障害、例えば大うつ病性障害を治療する方法は、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療の開始から２８日以下以内に治療効果（例えば、ＨＡＭ－Ｄ総スコアの統計的に有意な減少により判定されるもの）をもたらす。いくつかの実施形態において、治療効果は、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療後（例えば、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療を１日１回、１４日間行った後）のＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインからの減少である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療の前における対象のＨＡＭ－Ｄ総スコアは、少なくとも２４である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療の前における対象のＨＡＭ－Ｄ総スコアは、少なくとも１８である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物による治療の前における対象のＨＡＭ－Ｄ総スコアは、１４から１８の間（両端値を含む）である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物で対象を治療した後のＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコアに対する減少は、少なくとも１０である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物で対象を治療した後のＨＡＭ－Ｄ総スコアのベースラインＨＡＭ－Ｄ総スコアに対する減少は、少なくとも１５（例えば、少なくとも１７）である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物で対象を治療することに関連するＨＡＭ－Ｄ総スコアは、６～８の範囲の数値以下である。いくつかの実施形態において、本明細書に記載の化合物、例えば式（Ｉ）の化合物で対象を治療することに関連するＨＡＭ－Ｄ総スコアは、７以下である。
いくつかの実施形態において、当該方法は、１４、１０、４、３、２、もしくは１日以内、または２４、２０、１６、１２、１０、もしくは８時間もしくはそれ以下以内に治療効果（例えば、臨床的全般改善尺度（ＣＧＩ）の減少により測定されるもの）をもたらす。いくつかの実施形態において、中枢神経系障害はうつ病性障害、例えば大うつ病性障害である。いくつかの実施形態において、うつ病性障害、例えば大うつ病性障害を治療する方法は、治療期間の２日目以内に治療効果をもたらす。いくつかの実施形態において、治療効果は、治療期間の終了時（例えば、投与から１４日後）のＣＧＩスコアのベースラインからの減少である。
いくつかの実施形態において、当該方法は、１４、１０、４、３、２、もしくは１日以内、または２４、２０、１６、１２、１０、もしくは８時間もしくはそれ以下以内に治療効果（例えば、Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）の低下により測定されるもの）をもたらす。いくつかの実施形態において、中枢神経系障害はうつ病性障害、例えば大うつ病性障害である。いくつかの実施形態において、うつ病性障害、例えば大うつ病性障害を治療する方法は、治療期間の２日目以内に治療効果をもたらす。いくつかの実施形態において、治療効果は、治療期間の終了時（例えば、投与から１４日後）のＭＡＤＲＳスコアのベースラインからの減少である。
大うつ病性障害の治療効果は、対象によって示されるＭＡＤＲＳ（Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度）スコアの低下によって判定することができる。例えば、ＭＡＤＲＳスコアは、４、３、２、もしくは１日以内、または９６、８４、７２、６０、４８、２４、２０、１６、１２、１０、８時間もしくはそれ以下以内に低減され得る。Ｍｏｎｔｇｏｍｅｒｙ－Ａｓｂｅｒｇうつ病評価尺度（ＭＡＤＲＳ）は、精神科医が気分障害を有する患者のうつ病エピソードの重症度を測定するために使用する１０項目の診断質問票（見かけ上の悲しみ、報告された悲しみ、内面緊張、睡眠減少、食欲低下、集中の困難、倦怠感、感覚の消失、悲観思考、及び自殺思考に関するもの）である。
いくつかの実施形態において、本方法は、４、３、２、１日以内、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ以下以内に治療効果（例えば、エジンバラ産後うつ病尺度（ＥＰＤＳ）の減少により測定されるもの）をもたらす。いくつかの実施形態において、治療効果は、ＥＰＤＳによって測定される改善である。
いくつかの実施形態において、本方法は、４、３、２、１日以内、２４、２０、１６、１２、１０、８時間、またはそれ以下以内に治療効果（例えば、全般性不安障害の７項目尺度（ＧＡＤ－７）の低下により測定されるもの）をもたらす。
不安障害
本明細書では、不安障害（例えば、全般性不安障害、パニック障害、強迫性障害、恐怖症、心的外傷後ストレス障害）を治療するための方法が提供される。不安障害とは、いくつかの異なる形態の異常で病的な恐怖及び不安を網羅する包括語である。現在の精神医学の診断基準では、多種多様な不安障害が認識されている。
全般性不安障害は、いかなる１つの対象や状況にも着目することがない長期間続く不安を特徴とする一般的な慢性障害である。全般性不安障害を患う者は、不特定の持続的恐怖や心配を経験し、日常的な事柄に過度な懸念を抱くようになる。全般性不安障害は、高齢者が罹患する最も一般的な不安障害である。
パニック障害の場合、短時間の強い恐怖及び憂慮の発作に苦しみ、しばしば振戦、ふるえ、混乱、めまい、吐き気、呼吸困難を特徴とする。これらのパニック発作は、ＡＰＡは「突然生じ、１０分未満でピークに達する恐怖または不快感」と定義しており、数時間続くことがあり、ストレス、恐怖、または運動すらも引き金となることがあるが、特定の原因が常に明らかであるわけではない。パニック障害の診断に要するのは、予期しないパニック発作が繰り返されることに加え、当該発作が慢性的結果を有すること、すなわち、発作の潜在的な影響に対する心配、将来の発作に対する持続的な恐怖、または発作に関連する行動の重大な変化である。したがって、パニック障害患者は、特定のパニックエピソード以外でも症状を経験する。しばしば、パニック患者は心拍の正常な変化に気づき、それにより、自分の心臓に何か問題があると考えたり、別のパニック発作が起きると考えたりする。いくつかの場合には、パニック発作中に身体機能に対する意識の高まり（過覚醒）が起こり、いかなる知覚された生理的変化も生命を脅かす病気であり得るものと解釈される（すなわち極度の心気状態）。
強迫性障害は、反復的な強迫観念（苦痛をもたらす持続的で侵入的な考えまたはイメージ）及び強迫衝動（特定の行為または儀式を実施する衝動）を主な特徴とする不安障害の一種である。強迫性障害（ＯＣＤ）の思考パターンは、実際には存在しない因果関係を信じることを伴う点において、迷信に見立てることができる。このプロセスはしばしば完全に非論理的であり、例えば、危害が差し迫っているといった強迫観念を緩和するために、ある特定のパターンで歩くという強迫衝動が用いられることがある。そして、多くの場合、強迫観念は完全に不可解であり、単に、儀式を完了したいという衝動が神経過敏によって誘発されたに過ぎないのである。少数の例では、ＯＣＤ患者は、明白な強迫衝動を伴わずに強迫観念のみを経験する場合があり、さらに少数の患者は強迫衝動のみを経験する。
不安障害の中で最も大きな単一カテゴリーは恐怖症のカテゴリーであり、これには特定の刺激または状況によって恐怖及び不安が誘発される全ての事例が含まれる。患者は、典型的には、恐怖の対象に遭遇したことによる恐ろしい結果を予想し、恐怖の対象は、動物から場所、体液に至る任意のものであり得る。
心的外傷後ストレス障害、すなわちＰＴＳＤは、心的外傷となる経験に起因する不安障害である。心的外傷後ストレスは、極端な状況（例えば、戦闘、レイプ、人質事件、または深刻な事故）に起因し得る。また、苛酷なストレス要因に長期間（慢性的に）さらされることに起因することもある（例えば、個別の戦闘には持ちこたえる兵士が、継続的な戦闘には耐えられない場合）。一般的な症状としては、フラッシュバック、回避行動、及び抑うつが挙げられる。
女性の健康障害
本明細書では、女性の健康に関する状態または障害を治療するための方法が提供される。女性の健康に関する状態または障害としては、限定されるものではないが、婦人科の健康及び障害（例えば、月経前症候群（ＰＭＳ）、月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ））、妊娠の問題（例えば、流産、中絶）、不妊症及び関連障害（例えば、多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ））、その他の障害及び状態、ならびに女性の全般的な健康及びウェルネスに関連する問題（例えば、閉経）が挙げられる。
女性に影響を及ぼす婦人科の健康及び障害としては、月経及び月経不順、尿路の健康状態（尿失禁及び骨盤底障害を含む）、ならびに細菌性膣炎、膣炎、子宮筋腫、外陰部痛のような障害が挙げられる。
月経前症候群（ＰＭＳ）とは、女性の月経の１～２週間前に発生する身体的及び情緒的な症状を指す。症状は様々であるが、出血、気分変動、乳房の圧痛、食欲渇望、疲労、易怒性、ざ瘡、及びうつが含まれる。
月経前不快気分障害（ＰＭＤＤ）は、重症型のＰＭＳである。ＰＭＤＤの症状はＰＭＳに類似するが、より重篤であり、仕事、社会活動、及び人間関係に支障をきたすことがある。ＰＭＤＤの症状としては、気分変動、抑うつ気分または絶望感、著しい怒り、対人葛藤の増加、緊張及び不安、易怒性、通常の活動に対する関心低下、集中困難、疲労、食欲の変化、制御不能または圧倒される感覚、睡眠問題、身体的問題（例えば、膨満感、乳房圧痛、浮腫、頭痛、関節または筋肉の痛み）が挙げられる。
妊娠の問題としては、プレコンセプションケア及び出生前ケア、妊娠喪失（流産及び死産）、早期分娩及び早産、乳幼児突然死症候群（ＳＩＤＳ）、母乳育児、及び先天性欠損が挙げられる。
流産とは、妊娠２０週以内に自然に終了する妊娠を指す。
中絶とは、意図的に妊娠を終了させることを指し、妊娠してから２８週の間に実施することができる。
不妊症及び関連障害としては、子宮筋腫、多嚢胞性卵巣症候群、子宮内膜症、及び原発性卵巣機能不全が挙げられる。
多嚢胞性卵巣症候群（ＰＣＯＳ）は、生殖年齢にある女性の内分泌系障害を指す。ＰＣＯＳは、女性における男性ホルモンの増加に起因する一連の症状である。ＰＣＯＳを有する女性のほとんどの卵巣で多数の小さな嚢胞が成長している。ＰＣＯＳの症状としては、月経不順または無月経、過多月経、身体または顔の多毛、ざ瘡、骨盤痛、妊娠困難、及び濃い暗色でビロード状の肌が挙げられる。ＰＣＯＳは、２型糖尿病、肥満、閉塞性睡眠時無呼吸、心疾患、気分障害、及び子宮内膜癌を含む状態に関連することがある。
女性のみが罹患する他の障害及び状態としては、ターナー症候群、レット症候群、ならびに卵巣癌及び子宮頚癌が挙げられる。
女性の全体的な健康及びウェルネスに関する問題としては、女性に対する暴力、障害を有する女性及び特有の課題、骨粗鬆症及び骨の健康、ならびに閉経が挙げられる。
閉経とは、女性の最終月経から１２か月後を指し、月経周期の終了を示す。閉経は、典型的には女性の４０代から５０代に生じる。閉経の身体的症状（例えば、ホットフラッシュ）及び情緒的症状は、睡眠を妨げたり、エネルギーを低下させたり、不安または悲しみもしくは喪失の感覚を誘発したりすることがある。閉経には、自然閉経及び外科的閉経が含まれ、外科的閉経は、手術などの事象（例えば、子宮摘出、卵巣摘出、がん）による誘導された閉経の一種である。外科的閉経は、卵巣が、例えば放射線、化学療法、または他の薬剤によって重大な損傷を受けたときに誘導される。
てんかん
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の医薬組成物は、本明細書に記載の障害（例えば、てんかん、てんかん重積状態、または発作）の治療において、本明細書に記載の方法で使用することができる。
てんかんは、経時的に発作を繰り返すことを特徴とする脳の障害である。てんかんのタイプとしては、限定されるものではないが、全般性てんかん、例えば、小児欠神てんかん、若年性ミオクローヌス（ｎｙｏｃｌｏｎｉｃ）てんかん、覚醒時大発作を伴うてんかん、ウエスト症候群、レンノックス－ガストー症候群、部分てんかん、例えば、側頭葉てんかん、前頭葉てんかん、小児の良性焦点性てんかんが挙げられる。
てんかん原性
本明細書に記載の医薬組成物及び方法は、てんかん原性の治療または予防に使用することができる。てんかん原性とは、正常な脳がてんかん（発作が生じる慢性状態）を発症する漸進的プロセスである。てんかん原性は、最初の発作（例えば、てんかん重積状態）によって突然引き起こされる神経細胞損傷に起因する。
てんかん重積状態（ＳＥ）
てんかん重積状態（ＳＥ）としては、例えば、痙攣性てんかん重積状態、例えば、早期てんかん重積状態、確立性てんかん重積状態、不応性てんかん重積状態、超不応性てんかん重積状態、非痙攣性てんかん重積状態、例えば、全般性てんかん重積状態、複雑部分てんかん重積状態、全般性周期性てんかん様放電、及び周期性一側てんかん様放電を挙げることができる。痙攣性てんかん重積状態は、痙攣性てんかん発作の存在を特徴とし、このような状態としては、早期てんかん重積状態、確立性てんかん重積状態、不応性てんかん重積状態、超不応性てんかん重積状態を挙げることができる。初期のてんかん重積状態は、第一選択療法により治療する。確立性てんかん重積状態は、第一選択療法による治療を行っても持続するてんかん重積発作を特徴とし、第二選択療法が投与される。難不応てんかん重積状態とは、第一選択療法及び第二選択療法を行っても持続するてんかん重積状態を特徴とし、概して全身麻酔薬が投与される。超不応性てんかん重積状態とは、第一選択療法、第二選択療法、及び全身麻酔薬による２４時間以上の治療を行っても持続するてんかん重積状態発作を特徴とする。
非痙攣性てんかん重積状態としては、例えば、焦点性非痙攣性てんかん重積状態、例えば、複雑部分非痙攣性てんかん重積状態、単純部分非痙攣性てんかん重積状態、微細非痙攣性てんかん重積状態、全般性非痙攣性てんかん重積状態、例えば、遅発性欠神非痙攣性てんかん重積状態、非定型欠神非痙攣性てんかん重積状態、または定型欠神非痙攣性てんかん重積状態を含むことができる。
また、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩もしくは医薬的に許容される組成物は、予防薬として、中枢神経系障害、例えば外傷性脳損傷、てんかん重積状態、例えば痙攣性てんかん重積状態、例えば早期てんかん重積状態、確立性てんかん重積状態、不応性てんかん重積状態、超不応性てんかん重積状態、非痙攣性てんかん重積状態、例えば全般性てんかん重積状態、複雑部分てんかん重積状態、全般性周期性てんかん様放電、及び周期性一側てんかん様放電を有する対象に、発作の発症前に投与することもできる。
発作
発作とは、脳内の異常な電気的活動のエピソードの後に生じる身体的所見または挙動の変化である。「発作」という用語は、「痙攣」と互換的に使用されることが多い。痙攣は、人体が急速かつ制御不能に震えるときに言う。痙攣中、人の筋肉は収縮及び弛緩を繰り返す。
挙動及び脳活動のタイプに基づき、発作は、全身性及び部分性（局所性または限局性とも呼ばれる）という２つの大きなカテゴリーに分類される。発作のタイプを分類することで、医師が、患者がてんかんを有するかそうでないかを診断する助けとなる。
全般発作は脳全体からの電気インパルスによって生じ、一方、部分発作は（少なくとも最初は）脳の比較的小さな部分の電気インパルスによって生じる。発作を生じる脳の部分は、焦点と呼ばれることがある。
全般発作には６つのタイプが存在する。最も一般的で劇的であり、そのため最もよく知られているのが全身痙攣であり、これは大発作とも呼ばれる。このタイプの発作では、患者は意識を失い、通常は虚脱する。意識を失った後に全身性の硬直が３０～６０秒間起こり（発作の「強直」期と呼ばれる）、次いで激しい痙攣が３０～６０秒間起こり（間代期）、その後、患者は深い眠りにつく（「発症後」期または発作後期）。大発作の際は、舌を噛む、及び尿失禁といった損傷及び事故が発生することがある。
欠神発作は、短時間（わずか数秒）の意識消失を引き起こし、ほとんど症状を伴わない。患者（最も多くの場合は小児）は、典型的には活動を中断し、ぼんやりと凝視する。これらの発作は突然開始し、突然終了し、一日に数回発生することもある。通常、患者は発作を起こしていることは認識しないが、例外として「時間の喪失」を認識する場合はある。
ミオクロニー発作は散発性の痙攣からなり、通常は身体の両側に発生する。患者は、この痙攣を短時間の電気ショックと表現することもある。これらの発作は、激しいときには、物を落としたり不随意に投げたりすることがある。
間代発作は、身体の両側に同時に影響を及ぼす、反復的でリズミカルな痙攣である。
強直性発作は、筋肉の硬直を特徴とする。
脱力発作は、特に手足における、突然の全体的な筋緊張の消失からなり、その結果、転倒することがしばしばある。
本明細書に記載の発作には、てんかん発作、急性反復発作、群発発作、連続発作、持続性発作、遷延発作、再発発作、てんかん重積状態発作、例えば、難治性痙攣性てんかん重積状態、非痙攣性てんかん重積状態発作、難治性発作、ミオクロニー発作、強直発作、強直間代発作、単純部分発作、複雑部分発作、二次性全般化発作、非定型欠神発作、欠神発作、脱力発作、良性ローランド発作、熱性発作、情動発作、焦点発作、笑い発作、全般起始発作、乳児攣縮、ジャクソン発作、巨大両側ミオクローヌス発作、多焦点発作、新生児起始発作、夜間発作、後頭葉発作、外傷後発作、微細発作、シルヴァン発作、視覚反射発作、または離脱発作が含まれ得る。いくつかの実施形態において、発作は、ドラベ症候群、レンノックス－ガストー症候群、結節性硬化症、レット症候群、またはＰＣＤＨ１９女児てんかんに関連する全般発作である。
運動障害
また、本明細書では、運動障害を治療するための方法も記載されている。本明細書で使用する場合、「運動障害」とは、運動過剰運動障害及び関連する筋制御の異常を伴う様々な疾患及び障害を指す。例示的な運動障害としては、限定されるものではないが、パーキンソン病及びパーキンソニズム（特に運動緩慢によって定義される）、ジストニア、舞踏病及びハンチントン病、運動失調、振戦（例えば、本態性振戦）、ミオクローヌス及び驚愕、チック及びトゥレット症候群、下肢静止不能症候群、全身硬直症候群、ならびに歩行障害が挙げられる。
振戦
本明細書に記載の方法は振戦の治療に使用することができ、例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容される塩の医薬組成物は、小脳性振戦もしくは企図振戦、ジストニア振戦、本態性振戦、起立性振戦、パーキンソン振戦、生理的振戦、心因性振戦または赤核振戦の治療に使用することができる。振戦としては、遺伝性、退行性、及び特発性の疾患（例えば、それぞれウィルソン病、パーキンソン病、及び本態性振戦）、代謝性疾患（例えば、甲状腺－副甲状腺－、肝疾患、及び低血糖症）、末梢神経障害（シャルコー－マリー－トゥース、ルーシー－レビー、糖尿病、複合性局所疼痛症候群に関連するもの）、毒素（ニコチン、水銀、鉛、ＣＯ、マンガン、ヒ素、トルエン）、薬物誘発性（ナルコレプシー、三環系、リチウム、コカイン、アルコール、アドレナリン、気管支拡張剤、テオフィリン、カフェイン、ステロイド、バルプロ酸、アミオダロン、甲状腺ホルモン、ビンクリスチン）、ならびに心因性障害が挙げられる。臨床的振戦は、生理的振戦、増強された生理的振戦、本態性振戦症候群（古典的本態性振戦、原発性起立性振戦、及び作業・位置特異的振戦を含む）、ジストニア振戦、パーキンソン振戦、小脳性振戦、ホームズ振戦（すなわち、赤核振戦）、口蓋振戦、神経障害振戦、中毒・薬物誘発性振戦、ならびに心因性振戦に分類することができる。
振戦は、不随意の、場合によって律動的な筋肉の収縮及び弛緩であり、１つ以上の身体部位（例えば、手、腕、目、顔、頭、声帯、体幹、足）の振動または単攣縮を伴うことがある。
小脳性振戦または企図振戦は、意図的な動作の後に発生するゆっくりとした四肢の広い範囲の振戦である。小脳性振戦は、例えば、腫瘍、脳卒中、疾患（例えば、遺伝性変性疾患である多発性硬化症）に起因する小脳に対する病変または損傷によって引き起こされる。
ジストニア振戦は、ジストニアに罹患した個体に発生する。ジストニアは、持続的な不随意筋収縮により、ねじれ及び反復運動、及び／または痛みを伴う異常な姿勢もしくは体勢を引き起こす運動障害である。ジストニア振戦は、全身の任意の筋肉に影響を及ぼし得る。ジストニア振戦は不規則に発生し、多くの場合、完全に休息することによって軽減する。
本態性振戦または良性本態性振戦は、最も一般的なタイプの振戦である。本態性振戦は、一部は軽度で非進行性の場合もあるが、ゆっくりと進行し、身体の片側から開始し３年以内に両側に発症する場合もある。手に発症することが最も多いが、頭、声、舌、足、及び体幹が罹患することもある。振戦の頻度は、人の年齢に伴って減少し得るが、重症度が高まる場合もある。感情の高ぶり、ストレス、発熱、肉体的疲労、または低血糖によって振戦が誘発されたり、及び／またはその重症度が高まったりすることがある。概して、症状は経時的に進行し、発症後は、目で認識できかつ持続的であり得る。
起立性振戦は、起立直後に足及び体幹に発生する速い（例えば、１２Ｈｚ超）律動的な筋収縮を特徴とする。大腿及び足に痙攣を感じ、同じ場所に立つように求められたときに制御不能に震えることがある。起立性振戦は本態性振戦の患者に発生し得る。
パーキンソン振戦は、運動を制御する脳内の構造への損傷によって引き起こされる。パーキンソン振戦は、パーキンソン病の前兆であることが多く、典型的には、手の「丸薬を転がす」動作として見られ、顎、唇、足、及び体幹にも影響を及ぼし得る。パーキンソン振戦の発症は、典型的には６０歳以降に開始する。運動は四肢の片側または身体の片側で開始し、反対側を含むように進行することがある。
生理的振戦は健常な個体にも発生することがあり、臨床的な意義はない。全ての随意筋群に見られる。生理的振戦は、ある特定の薬物、アルコール禁断、または甲状腺の過活動及び低血糖を含む医学的状態によって引き起こされることがある。振戦は、古典的には約１０Ｈｚの周波数を有する。
心因性振戦またはヒステリー性振戦は、安静時、または姿勢動作もしくは運動時に発生し得る。心因性振戦の患者は、転換性障害または別の精神疾患を有することがある。
赤核振戦は、安静時、姿勢時、及び意図を伴ったときに存在し得る粗大でゆっくりとした振戦を特徴とする。この振戦は、中脳の赤核に影響を及ぼす状態、古典的な珍しい脳卒中に関連する。
パーキンソン病は、ドーパミンを産生する脳内の神経細胞に影響を及ぼす。症状としては、筋硬直、振戦、発話及び歩行の変化が挙げられる。パーキンソニズムは、振戦、運動緩慢、硬直、及び姿勢不安定を特徴とする。パーキンソニズムは、パーキンソン病に見られる症状を共有するが、進行性の神経変性疾患ではなく、症状の複合体である。
ジストニアは、異常でしばしば反復的な動作または姿勢を引き起こす持続的または断続的な筋収縮を特徴とする運動障害である。ジストニア運動は、パターン化されねじれていることがあり、また震えることもある。ジストニアは、しばしば自発的活動によって開始または悪化し、オーバーフロー筋活性化を伴う。
舞踏病は、典型的には肩、腰、及び顔に影響を及ぼす痙攣的な不随意運動を特徴とする神経障害である。ハンチントン病は、脳内の神経細胞を衰弱させる遺伝性疾患である。症状としては、制御されない動作、ぎこちなさ、及び平衡感覚障害が挙げられる。ハンチントン病は、歩行、会話、及び嚥下を妨げることがある。
運動失調とは、身体の動作の完全に制御できなくなることを指し、指、手、腕、足、身体、発話、及び目の動きに影響を及ぼし得る。
ミオクローヌス及び驚愕は、突然の予期しない刺激（音響、触覚、視覚、または前庭であり得る）に対する応答である。
チックは、通常は、突然、短時間に、反復的に、ただし非律動的に発生する不随意運動であり、典型的には正常な行動を模倣し、しばしば正常な活動の背景から発生するものである。チックは運動性チック及び音声性チックに分類され、運動性チックは動作に関連し、音声性チックは音声に関連する。チックは、単純なものまたは複雑なものとして特徴付けることができる。例えば、単純運動性チックは、特定の身体部位に限定された数個の筋肉のみに影響を及ぼす。トゥレット症候群は、小児期に発症する遺伝性の精神神経性疾患であり、複数の運動性チック及び少なくとも１つの音声性チックを特徴とする。
下肢静止不能症候群は、安静時に足を動かしたくなる圧倒的衝動を特徴とする神経性感覚運動障害である。
全身硬直症候群は、不随意の痛みを伴う筋肉の攣縮及び硬直を特徴とする進行性の運動障害であり、通常は腰及び足に影響を及ぼす。過大な腰椎の脊柱前弯過度を伴う硬直歩行が典型的に生じる。筋電図記録において、傍脊柱軸筋の連続的な運動単位活動を伴う特徴的な異常が典型的に観察される。バリアントとしては、局所的な硬直をもたらす「手足硬直症候群」が挙げられ、これは典型的には遠位の手足に影響を及ぼす。
歩行障害とは、神経筋、関節、または他の身体の変化に起因する歩行の方法またはスタイルの異常を指す。歩行は、異常な歩行運動の原因となるシステムに従って分類され、片麻痺歩行、両麻痺歩行、神経因性歩行、ミオパチー性歩行、パーキンソン歩行、舞踏病様歩行、失調性歩行、感覚性歩行が含まれる。
麻酔／鎮静
麻酔とは、薬理学的に誘導され可逆的な健忘、鎮痛、応答性消失、骨格筋反射消失、ストレス応答低下、またはこれら全てが同時に起こる状態である。これらの作用は、単独で正しい作用の組合せをもたらす単一の薬物から得られることもあれば、場合によっては非常に特化した結果の組合せを達成するための薬物の組合せ（例えば、催眠剤、鎮静剤、麻痺剤、鎮痛剤）によって得られることもある。麻酔は、それが無い場合には経験するであろう苦痛及び痛みを伴わずに患者が手術及び他の手順を受けることを可能にする。
鎮静とは、概して医療手順または診断手順を容易にするために、薬理学的薬剤の投与により、易怒性または激越を低減することである。
鎮静及び鎮痛は、最小限の鎮静（抗不安）から全身麻酔に及ぶ一連の意識状態を含む。
最小限の鎮静は、抗不安としても知られている。最小限の鎮静とは、患者が言葉による指示に正常に応答する、薬物に誘導された状態である。認知機能及び協調運動は損なわれることがある。呼吸及び心血管の機能は、典型的には影響を受けない。
中等度の鎮静／鎮痛（意識下鎮静）とは、患者が単独でまたは軽い触覚刺激を伴う言葉による指示に意図的に応答する、薬物に誘導された意識低下状態である。通常は、開存気道を維持するための介入は必要ない。自発呼吸は典型的には十分である。心血管機能は通常は維持される。
深部鎮静／鎮痛とは、患者が容易には覚醒できないが、反復的な刺激または痛みを伴う刺激に対して意図的に応答する（痛みを伴う刺激からの逃避反射ではない）、薬物に誘導された意識低下状態である。自立した呼吸機能が損なわれることがあり、患者は、開存気道を維持するために介助が必要となり得る。自発呼吸は不十分な可能性がある。心血管機能は通常は維持される。
全身麻酔とは、患者が痛みを伴う刺激に対してすらも覚醒できない、薬物に誘導された意識消失状態である。自立した呼吸機能を維持する能力はしばしば損なわれ、開存気道を維持するために介助が必要となることが多い。自発呼吸の低下または薬剤に誘導された神経筋機能の低下により、陽圧換気が必要となり得る。心血管系機能は損なわれ得る。
集中治療室（ＩＣＵ）での鎮静は、患者の環境の意識を低下させ、外部刺激に対する応答を低減することを可能にする。これは、重篤状態の患者のケアで役割を果たすことができ、病気の経過の全体において患者及び個体によって様々である症状の制御を広範囲に包含する。救急ケアにおける重度の鎮静は、気管内チューブの忍容性及び人工呼吸器の同期を容易にするために使用されており、しばしば神経筋遮断剤を用いる。
いくつかの実施形態において、鎮静（例えば、長期鎮静、連続鎮静）は、ＩＣＵにおいて長期間（例えば、１日、２日、３日、５日、１週間、２週間、３週間、１か月、２か月）誘導及び維持される。長期鎮静剤は、長い作用時間を有し得る。ＩＣＵにおける鎮静剤は、短い消失半減期を有し得る。
手順上の鎮静及び鎮痛（意識下鎮静とも称される）は、鎮痛剤のありまたはなしで鎮静剤や解離剤を投与して、対象が心肺機能を維持しながら不快な手順に耐えることを可能にする状態を誘導する技法である。
本明細書に記載の開示内容をより十分に理解できるようにするため、以下の実施例を示す。本出願で説明する合成実施例は、本明細書で提供する化合物、医薬組成物、及び方法を説明するために示すものであり、いかなる形においてもそれらの範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
本明細書に記載の発明内容をより十分に理解できるようにするため、以下の実施例を示す。本出願に記載の実施例は、本明細書で提供する結晶性固体形態を説明するために示すものであり、いかなる形においてもそれらの範囲を限定するものとして解釈すべきではない。
略語及び定義
ＡＰＩ：活性医薬成分
ＡＵＣ：曲線下面積
ＢＡ：バイオアベイラビリティ
ＢＵ：ブレンドの均一性
Ｃｍａｘ：観察された最高血漿濃度
ＣＵ：含量の均一性
ＤＰ：製剤
ＤＳ：原薬
ＤＳＣ：示差走査熱量測定
ＤＶＳ：動的水蒸気吸着
ＦａＳＳＩＦ：空腹時人工腸液
ＦｅＳＳＩＦ：摂食時人工腸液
ＦＲＩ：流量指数
ＧＭＰ：優良製造規範
ＨＤＰＥ：高密度ポリエチレン
ＨＰＬＣ：高速液体クロマトグラフィー
ｋｐ：キロポンド（複数可）
ＬＯＤ：検出限界
ｍａｘ：最大値
ｍｉｎ：最小値
ＭＣＣ：微結晶性セルロース
ＮＡ：該当なし
ＮＤ：検出なし（またはＨＰＬＣ分析で０．０５％未満の面積）
ＰＶＡ：ポリビニルアルコール
ＲＨ：相対湿度
ＲＲＴ：相対保持時間
ＲＳＤ：相対標準偏差
ＲＴ：室温またはリアルタイム
ＳＤ：標準偏差
ＳＤＳ：ドデシル硫酸ナトリウム
ＳＬＳ：ラウリル硫酸ナトリウム
ＳＭＣＣ：ケイ化微結晶性セルロース
ＳＳＦ：フマル酸ステアリルナトリウム
ＴＧＡ：熱重量分析
ＵＳＰ：米国薬局方
ｗ／ｗ：重量対重量
ＸＲＰＤ：Ｘ線粉末回折
実施例１．１－（２－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ａ］フェナントレン－１７－イル）－２－オキソエチル）－１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（化合物１）の合成。
Ｋ２ＣＯ３（５０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中懸濁液に、１Ｈ－ピラゾール－４－カルボニトリル（１００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）及び２－ブロモ－１－（（３Ｒ，５Ｒ，８Ｒ，９Ｒ，１０Ｓ，１３Ｓ，１４Ｓ，１７Ｓ）－３－ヒドロキシ－３，１３－ジメチルヘキサデカヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［α］フェナントレン－１７－イル）エタン－１－オン（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１５時間撹拌した。反応混合物を５ｍＬのＨ２Ｏに注ぎ、酢酸エチル（２×１０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。残渣混合物を逆相分取ＨＰＬＣによって精製して、化合物１を白色の固体として得た（９ｍｇ、収率１７．４％）。１ＨＮＭＲ （５００ ＭＨＺ， ＣＤＣｌ３）δ （ｐｐｍ）７．８７ （１Ｈ， ｓ）， ７．８２ （１Ｈ， ｓ）， ５．０２ （１Ｈ， ＡＢ），４．２ （１Ｈ， ＡＢ）， ２．６１ （１Ｈ， ｔ）， ２．１６－２．２４ （１Ｈ， ｍ）， ２．０５ （１Ｈ， ｄｘｔ）， １．７０－１．８８ （６Ｈ， ｍ），１．６１－１．６９ （２Ｈ， ｍ）， １．３８－１．５２ （６Ｈ， ｍ）， １．２３－１．３８ （５Ｈ， ｍ）， １．２８ （３Ｈ， ｓ）， １．０６－１．１７（３Ｈ， ｍ）， ０．６７ （３Ｈ， ｓ）．ＬＣＭＳ： ｒｔ＝２．２４分， ｍ／ｚ＝４１０．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２．化合物１の結晶形態Ａの調製。
粗製化合物１を酢酸エチル中のスラリーとして１０℃未満で撹拌し、濾過し、真空下で乾燥して結晶形態Ａを得た。代替手段として、粗製化合物１をジクロロメタンに溶解し、次いで真空下で酢酸エチルによって２回再濃縮して乾燥状態にして、結晶形態Ａを得た。
実施例３．化合物１の結晶形態Ｃの調製
およそ１０～２０ｍｇの形態Ａを、０．５ｍＬのイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）及び酢酸イソプロピル（ＩＰＡｃ）の混合物に懸濁した。室温または５０℃で４８時間撹拌した後、固体を遠心分離によって単離して、化合物１の結晶形態Ｃを得た。代替手段として、粗製化合物１を酢酸エチルと合わせ、混合物を加熱還流して、固体を溶解させる。溶液を研磨濾過し、酢酸エチルですすぎ、濾液を常圧蒸留によって濃縮する。ひとたび所望の体積に達したら、温度を６５～７５℃に下げ、スラリーをこの温度で少なくとも２時間撹拌する。次いで温度を６５７５℃に保ちながらヘプタンを加え、混合物をこの温度で６時間保持する。次いで温度をゆっくりと３０～３５℃まで下げる。スラリーをこの温度で１～２４時間保持し、濾過する。得られたケーキを酢酸エチル及びヘプタンで洗浄する。最終的なフィルターケーキを真空下で、５０℃以下で乾燥することにより、化合物１の形態Ｃを白色～オフホワイト色の結晶性固体として得る。
実施例４．ＸＲＰＤによる化合物１の結晶形態Ａ及び結晶形態Ｃの特性評価。
化合物１の形態ＡのＸＲＰＤパターンを、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｅｍｐｙｒｅａｎ回折計により、Ｏｐｔｉｘ長微細焦点源を用いて生成したＣｕ放射線の入射ビームを用いて収集した。楕円に傾斜した多層膜ミラーを使用して、Ｃｕ Ｋα Ｘ線を試験片に通して検出器に集めることができた。分析の前に、シリコン試験片（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅ）を分析して、観察されたＳｉ １１１ピークの位置がＮＩＳＴ認証位置と一致することを確認した。試料の試験片を２枚の３μｍ厚フィルムの間に挟み、透過幾何学で分析した。ビームストップ、短い散乱線除去エクステンション、及び散乱線除去ナイフエッジを使用して、空気が生成するバックグラウンドを最小化した。入射ビーム及び回折ビームのためのソーラースリットを使用して、軸発散からのブロードニングを最小にした。試験片から２４０ｍｍの位置にある走査型位置敏感検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を用いて、Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアを用いて回折パターンを収集した。使用した装置パラメーターを表１に示す。
Figure 2023537240000057
化合物１の形態ＣのＸＲＰＤパターンを、ＰＡＮａｌｙｔｉｃａｌ Ｘ’Ｐｅｒｔ ＰＲＯ ＭＰＤ回折計により、Ｏｐｔｉｘ長微細焦点源を用いて生成したＣｕ放射線の入射ビームを用いて収集した。楕円に傾斜した多層膜ミラーを使用して、Ｃｕ Ｋα Ｘ線を試験片に通して検出器に集めることができた。分析の前に、シリコン試験片（ＮＩＳＴ ＳＲＭ ６４０ｅ）を分析して、観察されたＳｉ １１１ピークの位置がＮＩＳＴ認証位置と一致することを確認した。試料の試験片を２枚の３μｍ厚フィルムの間に挟み、透過幾何学で分析した。ビームストップ、短い散乱線除去エクステンション、及び散乱線除去ナイフエッジを使用して、空気が生成するバックグラウンドを最小化した。入射ビーム及び回折ビームのためのソーラースリットを使用して、軸発散からのブロードニングを最小にした。試験片から２４０ｍｍの位置にある走査型位置敏感検出器（Ｘ’Ｃｅｌｅｒａｔｏｒ）を用いて、Ｄａｔａ Ｃｏｌｌｅｃｔｏｒソフトウェアを用いて回折パターンを収集した。使用した装置パラメーターを表２に示す。
Figure 2023537240000058
形態Ａ：形態Ａは、図１Ａに示すように、ＸＲＰＤによって結晶であることが観察された。形態Ｃ：形態Ｃは、図２Ａに示すように、ＸＲＰＤによって結晶であることが観察された。
実施例５．化合物１の形態Ａ及び形態Ｃの単結晶の調製。
形態Ａ：イソプロピルアルコール中で５０℃から５℃までゆっくり冷却することにより、構造決定に適した単結晶を得た。
形態Ｃ：形態Ｃのシードを用いて、酢酸イソプロピル／アセトン（６：１、ｖ／ｖ）共溶媒中で０．０１℃／分の速度で２５℃から５℃までゆっくり冷却することにより、構造決定に適した単結晶を得た。
実施例６．形態Ａ及び形態Ｃの単結晶Ｘ線回折データ。
化合物１の形態Ａ（表３）及び形態Ｃ（表４）のプリズム様結晶からのＸ線強度データを、２９０（２）ＫでＢｒｕｋｅｒ Ｄ８ Ｖｅｎｔｕｒｅ回折計（Ｍｏ Ｋｃｔ放射、？＝０．７１０７３Å）を用いて収集した。得られたデータから化合物１の形態Ａ及びＣの結晶構造を解析した。
Figure 2023537240000059
Figure 2023537240000060
実施例７．化合物１の形態Ａ及び形態Ｃの熱重量分析及び示差走査熱量測定
ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ Ｑ５００／Ｑ５０００ ＴＧＡを用いて熱重量分析（ＴＧＡ）データを収集した。ＴＡ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ製のＴＡ Ｑ２００／Ｑ２０００ ＤＳＣを用いて示差走査熱量測定（ＤＳＣ）データを収集した。使用した装置のパラメーターを表５に示す。
Figure 2023537240000061
形態ＡにおけるＴＧＡ及びＤＳＣデータを図１Ｃに示す。化合物１の形態ＡのＴＧＡ分析の結果、最大２００℃の重量減少はごく少量であった。およそ１６２℃で、形態Ａから形態Ｋへの変換を表す吸熱の開始がＤＳＣ曲線上で観察され、続いておよそ２１０℃で、形態Ｋの溶融の吸熱が開始した。
形態ＣにおけるＴＧＡ及びＤＳＣを図２Ｃに示す。化合物１の形態ＣのＴＧＡ分析の結果、１００℃未満で発生する重量減少はごく少量であった。およそ１７０℃で、形態Ｃから形態Ｋへの変換を表す吸熱が開始し、続いておよそ２１２℃で、形態Ｋの溶融の吸熱が開始した。
実施例８．化合物１の微粒子化結晶形態Ａの調製
化合物１の非微粒子化形態Ａは、大きな背圧を生じ、標準的なジェットミルを詰まらせる（図３を参照）。ＳｔｕｒｔｅｖａｎｔモデルＳＤＭ２ Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ ２インチジェットミル（パンケーキ微粉砕器）を用いて、化合物１の形態Ａを振動フィーダーを用いておよそ２５０ｇ／ｈｒ、ベンチュリ圧力８０ｐｓｉ、及びミル圧力８０ｐｓｉでミルに供給した。ミルの設計に基づき、小さい粒度のものはミルの中心に向かって移動し、製品出口から出てフィルターバッグに回収される。収率は１３％であった。Ｆｏｏｄ Ｐｈａｒｍａ Ｓｙｓｔｅｍｓ（ＦＰＳ）モデルＰｉｌｏｔｍｉｌｌ－２ ２インチ低温ジェットミルを－５０℃で用いて、化合物１の非微粒子化形態Ａを振動フィーダーを用いておよそ２００ｇ／ｈｒ、ベンチュリ圧力５０～８０ｐｓｉ、及びミル圧力７０～１４０ｐｓｉでミルに供給した。ミルの設計に基づき、小さい粒度のものはミルの中心に向かって移動し、製品出口から出てフィルターバッグに回収される。フィルターバッグの内容物の粒度分布を評価し、必要に応じて所望の粒度分布に達するまでミルに通した。収率は８４％まで改善した。
実施例９．化合物１の微粒子化結晶形態Ｃの調製
予想外なことに、粒度を低減する上で、化合物１の非微粒子化形態Ｃの方がジェットミルに適していた。ＳｔｕｒｔｅｖａｎｔモデルＳＤＭ４ Ｍｉｃｒｏｎｉｚｅｒ ４インチジェットミル（パンケーキ微粉砕器）を用いて、化合物１の形態Ｃを振動フィーダーを用いて４～６ｋｇ／ｈｒ、ベンチュリ圧力８０～１２０ｐｓｉ、及びミル圧力８０～１００ｐｓｉでミルに供給した。ミルの設計に基づき、小さい粒度のものはミルの中心に向かって移動し、製品出口から出てフィルターバッグに回収される。典型的な収率は９５％超であった。より小型のＦｌｕｉｄ Ｅｎｅｒｇｙモデル００ Ｊｅｔ－Ｏ－Ｍｉｚｅｒ ２インチループミルを用いて、化合物１の形態Ｃを振動フィーダーを用いて２４０～３００ｇ／ｈｒ、ベンチュリ圧力６０－１２０ｐｓｉ、及びミル圧力２０ｐｓｉでミルに供給した。このミルにおける典型的な収率は７２％であった。
図１２Ａ、図１２Ｂ、図１２Ｃ、及び図１２Ｄは、表５を含む実施例７に記載のパラメーターに従い、化合物１の微粒子化形態Ｃの４つの代表的なスケールアップロット（本明細書で化合物１ａ、化合物１ｂ、化合物１ｃ、及び化合物１ｄと称する）に対し収集したＤＳＣデータを含む。図１２Ａは、化合物１ａのＤＳＣサーモグラムを含む。図１２Ｂは、化合物１ｂのＤＳＣサーモグラムを含む。図１２Ｃは、化合物１ｃのＤＳＣサーモグラムを含む。図１２Ｄは、化合物１ｄのＤＳＣサーモグラムを含む。化合物１ａ～化合物１ｄの開始温度及びエンタルピーを表６に示す。
Figure 2023537240000062
実施例１０．化合物１における粒度分布の定量
レーザー回折法を用いて化合物１の粒度分布を測定した。化合物１の試料を水に分散させるか、または水中０．２％ ｗ／ｖ Ｔｗｅｅｎ（登録商標）８０に湿潤及び分散させて、およそ２．５～６０ｍｇ／ｍＬに及ぶ最終濃度とした。Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｓｉｚｅｒ ２０００及びＨｙｄｒｏ ２０００Ｓ試料分散ユニットを用いて、オブスキュレーションを１０～３０％に調整した。撹拌速度を２２５０～２５００ｒｐｍ、前測定遅延をおよそ３０秒、試料測定時間をおよそ１０～１５秒、バックグラウンド測定時間をおよそ１０～１５秒に調整し、粒子形状は不規則であるものと仮定した。試料は０．００３２～０．００４４％ｖｏｌの濃度であり、比表面積は１．６５から２．１０ｍ２／ｇの間、表面加重平均は２．８７から３．６４μｍの間、体積加重平均は３．６２から４．６７μｍの間であった。ミー散乱モデル（材料屈折率＝１．５２０、分散媒屈折率＝１．３３０、吸収＝０．００１または０．１）を通常の感受性で用いて、測定値を得た。
化合物１の非微粒子化及び微粒子化形態Ｃのロットにおける代表的な粒度分布データを表７に示す。加えて、化合物１の微粒子化形態Ａにおける代表的な粒度分布も表７に含めている。また図４Ａ、図４Ｂ、及び図４Ｃも、化合物１の微粒子化形態Ｃの３つの代表的なロットにおける粒度分布プロファイルを含む。図１３Ａ及び図１３Ｂは、化合物１ａの微粒子化形態Ｃ及び非微粒子化形態Ｃにおける粒度分布プロファイルを含む。図１４Ａ及び図１４Ｂは、化合物１ｂの微粒子化及び非微粒子化形態Ｃの粒度分布プロファイルを含む。図１５Ａ及び図１５Ｂは、化合物１ｃの微粒子化及び非微粒子化形態Ｃの粒度分布プロファイルを含む。図１６Ａ及び図１６Ｂは、化合物１ｄの微粒子化及び非微粒子化形態Ｃの粒度分布プロファイルを含む。化合物１の微粒子化形態Ａの代表的な粒度分布を図５に示す。
Figure 2023537240000063
実施例１１．ラットにおける化合物１の形態Ｃ（微粒子化及び非微粒子化）の薬物動態（ＰＫ）プロファイル
２つの群（それぞれ３頭の雄Ｓｐｒａｇｕｅ－Ｄａｗｌｅｙラット）に、２％水性ＰＶＰ－ＶＡに懸濁した化合物１（非微粒子化形態Ｃまたは微粒子化形態Ｃ）を、１５ｍｇ／ｋｇの目標用量レベルを達成することを意図した濃度及び量で強制経口投与した。
投与から０．２５、０．５、１、２、４、６、８、及び２４時間後に各動物から連続的な血液試料を収集した。血液試料をＫ２ＥＤＴＡが入ったチューブに収集し、血漿について処理した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより、血漿試料を化合物１について分析した。各動物の血漿濃度－時間データから非コンパートメント薬物動態パラメーター推定値を算出した。投与中及び各試料収集時に、動物に対し、任意の臨床的に重要な異常がないか観察した。２つの粒度分布におけるＰＫプロファイルを図６に示し、パラメーターを表８に要約する。表８において、ＡＵＣに対するｌａｓｔ及びｉｎｆの下付き文字はそれぞれ、最後の試料採取時点に対するそのＡＵＣ及び無限時間まで外挿したＡＵＣを指す。
Figure 2023537240000064
実施例１２．賦形剤の適合性
１８種の賦形剤（充填剤、滑沢剤、流動化剤、結合剤、崩壊剤、界面活性剤、及び膜コーティング剤を含む）が化合物１に適合することが示された。化合物１及び賦形剤の乾燥二成分混合物を４０℃／７５％ＲＨで４週間保存した。化合物１のみを含む試料を各々に対する対照として調製し、同じ条件で保存した。ＨＰＬＣ分析を実施して、試料を代表的な賦形剤ブランクと比較した。回収率及び純度の結果を表９に要約する。
Figure 2023537240000065
Figure 2023537240000066
実施例１３．ダイレクトブレンドの製造プロセス
以下のおおよその順序で、全ての材料を好適なサイズのＶブレンダーに投入することにより、ダイレクトブレンドを調製した：１）延性充填剤、２）脆性充填剤、３）微粒子化した化合物１、４）化合物１の容器をドライリンスするための残りの延性または脆性充填剤、ならびに５）崩壊剤、流動化剤、及び滑沢剤。ブレンドをブレンダー内で混合した後、そのままふるいに通して排出した。次いでブレンドをもう一度ブレンダーに投入し、さらに混合した。ブレンドの均一性及び物理的特性評価を行うための試料を、任意のカプセル充填作業の前に採取した。界面活性剤を使用する場合は、崩壊剤、流動化剤、及び／または滑沢剤を加える前に加え、延性または脆性いずれかの充填剤でドライリンスした。ダイレクトブレンド製造プロセスの全般的なフローチャートを図７に示す。
実施例１４．カプセルの手動充填プロセスの説明
カプセルの手動充填は、予め秤量した粉末／ブレンドをカプセル本体に直接流し込み手動で閉じることにより、個々のカプセル（５号～最大０００号の範囲）に粉末またはブレンドを手動充填することを伴う。この方法の場合、一度に充填できるカプセルは１つだけである。
実施例１５．半自動カプセル充填プロセスの説明
半自動カプセル充填プロセスは、所与の数のカプセル（典型的には１００～３００個）の粉末手動充填を、同時に所与の数のカプセル本体を保持できるカプセル充填トレイシステム（例えば、ＰｒｏＦｉｌｌユニット）を使用して行うことを伴う。所定量の粉末を鋳型全体に手動で移して、全てのカプセルに粉末をフラッドフィル及び／またはタンピングさせて確実に各カプセルへの重量分布が均等になるようにする。カプセルの閉鎖は、同じ数の対応するカプセルキャップを収容した別の鋳型を使用し、それらをカプセル本体に被せることによって行われる。ユニット用の適切なサイズの交換部鋳型を使用することにより、５号～最大０００号の範囲のカプセルを半自動プロセスを用いて充填することができる。
Ｐｒｏｆｉｌｌユニットを一度に１００個のカプセルの充填が可能な交換部とともに用いて、５ｍｇ～６０ｍｇ用量強度の範囲のカプセルを半自動でカプセルに充填することできる。任意のロスを考慮し、約１～２％の過剰量の粉末ブレンドをＰｒｏＦｉｌｌに分配することができる。製造後、カプセルを除塵し重量選別することができる。
実施例１６．化合物１の錠剤における異なる充填剤の使用
異なる充填剤とのブレンドを作成し、圧縮して５０ｍｇ用量強度の錠剤にした。十分な硬度の錠剤を生産するために、４つの充填剤を化合物１との二元混合物において、可変の薬物負荷（５～１０％）を用いてスクリーニングした。５／１６インチの円形金型を用いたシングルステーション錠剤プレスで、総錠剤重量２００ｍｇを目標として錠剤を圧縮した。１０００、１５００、及び２０００ｐｓｉの圧縮力を試験した。打錠試験の結果を表１０に要約する。
Figure 2023537240000067
実施例１７．化合物１の微粒子化形態Ｃの手動充填カプセルにおける異なる崩壊剤の使用
実施例１３で定義した手順に従い、化合物１の微粒子化形態Ｃから４つのダイレクトブレンド組成物を調製した。１号のカプセルを手動充填して、５０ｍｇ用量強度を作成した。２つの充填剤、ＭＣＣ（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ－１０１）及びマンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ１００）を２つの崩壊剤と組み合わせて試験した。これらのブレンドにおける組成物、溶解条件、及び溶解結果を表１１に要約する。得られたカプセルの溶解プロファイルは、３０分後に記載の溶解条件下において迅速なものであった（＞９０％放出）。
Figure 2023537240000068
実施例１８．化合物１の微粒子化形態Ｃの手動充填カプセルにおける異なる滑沢剤及び充填剤の使用
実施例１３で定義した手順に従い、化合物１の微粒子化形態Ｃから４つのダイレクトブレンド組成物を調製した。１号のカプセルを手動充填して、５０ｍｇ用量強度を作成した。２つの滑沢剤：ステアリン酸マグネシウム及びＰＲＵＶ（フマル酸ステアリルナトリウム）を、２つの充填剤：ＭＣＣ及びマンニトールならびに崩壊剤（Ａｃ－Ｄｉ－Ｓｏｌ）と組み合わせて試験した。組成物、溶解条件、及び溶解結果を表１２に要約する。得られたカプセルの溶解プロファイルは、３０分後に記載の溶解条件下において迅速なものであった（＞９０％放出）。
Figure 2023537240000069
実施例１９．化合物１の微粒子化形態Ｃの５０ｍｇ手動充填カプセルにおけるケイ化微結晶性セルロースの使用ならびに崩壊剤及び／または界面活性剤の効果
実施例１３で定義した手順に従い、化合物１の微粒子化形態Ｃから３つのダイレクトブレンド組成物を調製した。１号のカプセルを手動充填して、５０ｍｇ用量強度を作成した。流動化剤なしの充填剤（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１）をＳＭＣＣ（Ｐｒｏｓｏｌｖ ＨＤ９０）（Ａｖｉｃｅｌ ＰＨ１０１と同様の物理的特性を有し、流れを改善するための流動化剤を含む）で置き換えた。３つのブレンドは各々２０％の薬物負荷を含み、５０：５０比のＳＭＣＣ：マンニトール及びＰＲＵＶを伴った。組成物９は、崩壊剤を５％含み、界面活性剤は加えなかった。組成物１０は、いずれの賦形剤も含まなかった。組成物１１は、両方の賦形剤を含んだ。組成物、溶解条件、及び溶解結果を表１３に要約する。得られたこれらのカプセルの溶解プロファイルは、３０分後に記載の溶解条件下において迅速なものであった（＞７５％放出）。
Figure 2023537240000070
実施例２０．化合物１の微粒子化形態Ｃの５ｍｇ手動充填カプセルにおける崩壊剤及び／または界面活性剤の効果及び使用
化合物１の微粒子化形態Ｃを用いて、実施例１３に記載の手順に従って３つのダイレクトブレンドを調製した。これらのブレンドの組成を表１４に要約する。これらのブレンドを１号カプセル（２５０ｍｇ）に手動充填して５ｍｇ用量強度の化合物１を得た。得られたカプセルの溶解プロファイルは、３０分時に記載の溶解条件下において迅速なものであった（＞９０％放出）。
Figure 2023537240000071
実施例２１．イヌにおけるダイレクトブレンド５ｍｇ手動充填カプセル製剤の薬物動態プロファイル
実施例２０に記載の５ｍｇ用量強度カプセル３個を用いて、イヌにおける薬物動態試験を実施した。各３頭からなる４つの群で飼育した動物に、５ｍｇ／イヌの目標用量レベルで投与した。各用量セッションにおいて、投与前及び投与から０．２５、０．５、１、２、４、６、８、及び２４時間後に各動物から連続的な血液試料を収集した。ＥＤＴＡ二カリウムを含むチューブに収集した血液試料を血漿について処理した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳにより、血漿試料を化合物１について分析した。各動物の血漿中濃度－時間データから非コンパートメント薬物動態パラメーターを算出した。投与中及び各試料収集時に、動物に対し、任意の臨床的に重要な徴候がないか観察した。３つの組成物のＰＫプロファイルを図８に示し、パラメーターを表１５に要約する。
Figure 2023537240000072
実施例２２．５、１０、２０、２５、及び３０ｍｇ半自動充填カプセルにおける組成物及び溶解のデータ
化合物１の微粒子化形態Ｃを用いて、実施例１３に記載の手順に従って５つのダイレクトブレンドを調製し、実施例１５と同様に半自動で封入した。これらのブレンドの組成を表１６に要約する。これらのブレンドを半自動で１号カプセルに充填して、５、１０、２０、２５、及び３０ｍｇの用量強度の化合物１を得た。これらの用量強度の総充填重量は２５０ｍｇであった。得られたカプセルの溶解プロファイルは、３０分時に記載の溶解条件下において迅速なものであった（＞９０％放出）。製造で使用した化合物１の微粒子化形態Ｃのロットにおける粒度分布データを表１６に要約する。
Figure 2023537240000073
Figure 2023537240000074
実施例２３．健康なヒト対象における、化合物１の微粒子化形態Ｃの半自動充填カプセルの薬物動態プロファイル
１２例の対象が４つの試験期間全てを完了し、中止した対象と入れ替えた対象を、中止した対象と同じランダム化順序で割り付けた。本試験は４つの期間からなるものであった。期間１：対象（Ｎ＝２０）を、１日目に化合物１の微粒子化形態Ｃの３０ｍｇ単回投与または化合物１経口用溶液（化合物１をヒドロキシプロピルβ－シクロデキストリン水溶液に溶解）の３０ｍｇ単回投与に１：１でランダム化した。試験薬は空腹状態で投与した。期間２：休薬期間（７日目に終了）後、期間１と同じ対象（Ｎ＝２０）を期間１で投与しなかった剤形にクロスオーバーした。８日目に試験薬を空腹状態で投与した。期間３：食品効果（高脂肪）：全ての対象に対し、１５日目に３０ｍｇ単回用量の形態Ｃの化合物１カプセルを投与した。試験薬は高脂肪食の後に投与した。期間４：食物効果（標準）。全ての対象に対し、２２日目に３０ｍｇ単回用量の形態Ｃの化合物１カプセルを投与した。試験薬は、標準食の後に投与した。本試験で使用した３０ｍｇカプセル用量は、表１７に記載の組成物の１つの５ｍｇカプセル（組成物１５）及び１つの２５ｍｇカプセル（組成物１８）からなるものであった。カプセルのバイオアベイラビリティを表１７に要約する。空腹時のバイオアベイラビリティは、本試験の摂食時群に比べて低下している。標準食及び高脂肪食を与えると、ＡＵＣのおよそ１．５倍の改善及びＣｍａｘのおよそ３倍の改善が見られた。
Figure 2023537240000075
実施例２４．５ｍｇ及び３０ｍｇブレンドの物理的特性評価データ
化合物１の微粒子化形態Ｃを用いて、実施例１３に記載の手順に従い、５ｍｇ組成物（組成物１５）及び３０ｍｇ組成物（組成物１９）の各々２５０ｇの２つのより大きなブレンドを調製した。これらの２つのブレンドの物理的特性を表１８に要約する。
Figure 2023537240000076
実施例２５．実施例２４に記載のブレンドから製造した５ｍｇ及び３０ｍｇ自動化カプセルの含量の均一性のデータ
実施例２４に記載の２つの２５０ｇブレンド（５ｍｇ及び３０ｍｇ）を、Ｉｎｃａｐ自動化投与ディスク封入装置において目標収量１２００カプセルで１号カプセルに封入し、両方の充填運転に対し含量の均一性（ｎ＝１０）を定量した。データを表１９に要約する。
Figure 2023537240000077
実施例２６．代替的な改善されたフローダイレクトブレンドの組成物及び物理的特性
化合物１の微粒子化形態Ｃを用いて、実施例１３に記載の手順に従い、３００～５００ｇスケールで流れ特性が改善された５つのダイレクトブレンドを製造した。ブレンドの組成物及び物理的特性を表２０に要約する。全ての組成物は、薬物負荷として１２％の化合物１を含んだ。５つのブレンド全てのブレンド均一性の結果は、許容されるばらつきを示した。
Figure 2023537240000078
実施例２７．改善されたフローダイレクトブレンドの封入及び溶解のデータ
Ｉｎｃａｐ投与ディスク自動封入装置を用いて、実施例２６で調製した組成物２１を３０ｍｇの用量強度で１号カプセルに封入した。Ｉｎｃａｐ投与ディスク自動封入装置を用いて、実施例２６で調製した組成物２２、２３、及び２４を１０ｍｇ及び３０ｍｇの用量強度で１号カプセルに封入した。全てのブレンドは、充填プロセス中に良好な流れを示すことが確認された。含量の均一性及び溶解のデータを表２１に要約する。全ての組成物は、３０ｍｇまたは１０及び３０ｍｇの投与強度のいずれかとしてシンク条件下、１０分で８０％超の溶媒中への急速な放出を示した。
Figure 2023537240000079
Figure 2023537240000080
実施例２８．改善されたフローローラー圧縮ブレンドの調製及び物理的特性
化合物１の微粒子化形態Ｃを用いて６つのローラー圧縮ブレンドを製造した。組成物及び物理的特性を表２２に要約する。これらのブレンドは、３００～１０００ｇの目標スケールで調製した。これらのローラー圧縮ブレンドにおいて、粉末ブレンドプロセスは、実施例１３に記載のダイレクトブレンドについての説明と同じであった。一部の原料は、プロセスの顆粒外段階と顆粒内段階との間で分割した。最初のふるいステップの後、ローラー圧縮ブレンドをＶｅｃｔｏｒ ＴＦ－１５６ミニローラー圧縮機で処理した。重要なローラー圧縮機の設定を表２２に要約する。
Figure 2023537240000081
３０ｍｇの用量強度に充填することを意図した組成物２８のブレンドの一部を、いくつかの異なるメッシュサイズ（１４、１６、１８及び２０）でふるい分け、また１４メッシュサイズの後に２０メッシュサイズで連続的にスクリーニングした。シーブカット分析の結果を表２３に要約する。
Figure 2023537240000082
組成物２９及び３０について生産したリボンの物理的特性を表２４に要約する。
Figure 2023537240000083
Ｉｎｃａｐ投与ディスク自動封入装置を用いて、５つ全てのブレンドを３０ｍｇの用量強度で１号カプセルに封入した。Ｉｎｃａｐ投与ディスク自動封入装置を用いて、組成物２６～３０を１０ｍｇの用量強度で１号カプセルに封入した。３０ｍｇカプセルには１号のタンピングピン及び投与プレートを使用し、１０ｍｇカプセルには４号のピン及びプレートを使用した。３０ｍｇ及び１０ｍｇカプセルの重量選別の際は、それぞれ７．５％及び１０％の重量変動許容値を使用した。含量の均一性及び溶解のデータを表２５に要約する。５つ全ての組成物は、１０または３０ｍｇの投与強度のいずれかとしてシンク条件下、１０分で８０％超の溶媒中への急速な放出を示した。
Figure 2023537240000084
Figure 2023537240000085
実施例２９．改善されたフローダイレクトブレンド及びローラー圧縮ブレンドの安定性
改善されたフローダイレクトブレンド（組成物２４）及びローラー圧縮ブレンド（組成物２８、２９、及び３０）を充填したカプセル（１０ｍｇ及び３０ｍｇの用量強度）における化学的安定性データを表２６に要約する。全てのロットは、試験した保存条件下で安定していた。
Figure 2023537240000086
改善されたフローダイレクトブレンド（組成物２４）及びローラー圧縮ブレンド（組成物２８、２９、及び３０）を充填したカプセル（１０ｍｇ及び３０ｍｇの用量強度）における溶解データを表２７に要約する。全てのロットは、試験した保存条件下で安定していた。
Figure 2023537240000087
Figure 2023537240000088
Figure 2023537240000089
実施例３０．組成物３０の１５ｋｇブレンドの製造、ならびに１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び３０ｍｇの用量強度での１号カプセルへの自動封入
組成物３０を１５ｋｇスケールで製造した。組成物を表２８に要約する。このバッチに使用した製造プロセスの全般的なフローチャートを図９に示す。
Figure 2023537240000090
５０ＬのＢｏｈｌｅビンブレンダーをロットに使用した。顆粒内賦形剤を混合し、次いで３２Ｒスクリーンを備えたコニカルミルで解砕した。次いで得られたブレンドを、Ｇｅｒｔｅｉｓのローラー圧縮機及びミルで初期スクリーンサイズ１．５ｍｍでローラー圧縮した。一連の５．５～１５ｋＮ／ｃｍの圧延力ならびに１．２５及び２．０のスクリーンメッシュサイズを試験した。これらの造粒サブロット試料における粒度分布、リボン厚さ、固形分率の測定値を表２９に要約する。
Figure 2023537240000091
より小さい１．０ｍｍスクリーンサイズを用いた９ｋＮ／ｃｍの圧延力をおよそ５ｋｇのブレンドに用いて４ｋｇの材料を得た。１．５ｍｍスクリーンサイズで粉砕した８、９、及び１２ｋＮ／ｃｍの圧延力のサブロットをこの材料と合わせ、封入用の複合物として使用した。最終ブレンドにおけるブレンド均一性の結果（理論的アッセイ％、Ｎ＝１０）は、平均＝１０４．２％、ＳＤ＝０．９０、及びＲＳＤ＝０．８７であった。最大生産率５０，０００カプセル／時のドセーターシステムを備えたＰｌａｎｅｔａ ＭＧ２カプセル化装置をカプセル充填に使用した。使用したプロセスパラメーターを表３０に示す。１０ｍｇ、２０ｍｇ、及び３０ｍｇの用量強度におけるブレンドの目標充填重量は、それぞれ８３ｍｇ、１６７ｍｇ、２５０ｍｇとした。１号カプセルの平均空カプセル重量は７４．５ｍｇであった。３号のドセーターを３つ全ての用量強度に使用した。運転中にカプセルを除塵し、続いて重量を確認した。
Figure 2023537240000092
封入した用量強度における含量の均一性及び溶解のデータを表３１に要約する。
Figure 2023537240000093
実施例３１．組成物３０のラージスケールブレンドの製造、ならびに２０ｍｇ及び３０ｍｇの用量強度での１号カプセルへの封入
化合物１の微粒子化形態Ｃ及びマンニトールを適切なサイズのビンに投入し、マンニトールの一部を使用して化合物１の容器をドライリンスした。次いでＢｏｈｌｅ ＰＴＭ ３００モバイルブレンダーを用いて、これらの２つの材料をブレンドした。フマル酸ステアリルナトリウム（顆粒内部分）をビンに投入し、ケイ化微結晶性セルロースの一部でフマル酸ステアリルナトリウムの容器をドライリンスした。コロイド状二酸化ケイ素をビンに投入し、ケイ化微結晶性セルロースの一部を使用してコロイド状二酸化ケイ素の容器をドライリンスした。残りのケイ化微結晶性セルロース及び全ての顆粒内クロスカルメロースナトリウムをビンに装入し、構成要素を６ＲＰＭ（およそ９０回転）でおよそ１５分間ブレンドした。ブレンドした構成要素を、０３２Ｒスクリーン（約８１２ミクロン）を備えたコニカルミルにより処理して、ブレンドを解砕した。次いで得られた材料をローラー圧縮の前にブレンドした。次いでローラー圧縮及びそれに続く粉砕を、適切なスクリーンメッシュサイズを備えたインラインミルを備えたＧｅｒｔｅｉｓ Ｍｉｎｉ－Ｐａｃｔｏｒで実施した。ローラー圧縮をおよそ１２ｋＮ／ｃｍの圧延力で実施した。粉砕した顆粒を適切なサイズのビンに移した。コロイド状二酸化ケイ素、フマル酸ステアリルナトリウム、及びクロスカルメロースナトリウムを含む顆粒外賦形剤の量を、ローラー圧縮及びインライン粉砕後の実際の顆粒量に基づいて調整した。数スクープの粉砕顆粒を、顆粒外コロイド二酸化ケイ素及び顆粒外フマル酸ステアリルナトリウムが入った別の容器に加え、手動でおよそ３０秒間混合した。両方の混合物を２０メッシュハンドスクリーンでスクリーニングして直接ビンに入れた。次いで顆粒外クロスカルメロースナトリウムを２０メッシュのハンドスクリーンでスクリーニングして直接ビンに入れた。次いでビンの内容物をブレンドし、得られた最終ブレンドをＰｌａｎｅｔａ ＭＧ２またはＰｌａｎｅｔａ Ｇ１４０自動カプセル化装置に移し、圧縮高さ０ｍｍ及び適切な投与チャンバーの深さを用いて、２０ｍｇカプセルは目標充填重量１６７ｍｇで、３０ｍｇカプセルは目標充填重量２５０ｍｇで１号カプセルに封入した。統計的重量管理システムを用いてカプセルの充填重量を維持した。カプセルをカプセル研磨機及び金属探知機に通した。得られたカプセルをＩＭＡ Ｐｒｅｃｉｓａ １５０ Ｃａｐｓｕｌｅ Ｗｅｉｇｈｔ Ｓｏｒｔｅｒで重量選別した。組成物、実際の成分量、選択した製造の詳細、化合物１の粒度、ブレンドの物理的特性、ブレンドの均一性の結果、及び含量の均一性の結果を表３２に要約する。
Figure 2023537240000094
Figure 2023537240000095
実施例３２．化合物１の形態Ａ：形態Ｃの比が異なる組成物３０のラボスケールブレンド（３００ｇ）の製造、及び３０ｍｇの用量強度での１号カプセルへの手動充填
異なる比率の（５％形態Ａ：９５％形態Ｃ、１０％形態Ａ：９０％形態Ｃ、１５％形態Ａ：８５％形態Ｃ、及び２０％形態Ａ：８０％形態Ｃ）、粒度分布が類似する化合物１の微粒子化形態Ａ及び形態Ｃ及びマンニトールを適切なサイズのＶブレンダーに投入し、ブレンドした。ケイ化微結晶性セルロース、顆粒内フマル酸ステアリルナトリウム、顆粒内コロイド状二酸化ケイ素、及び顆粒内クロスカルメロースナトリウムをＶブレンダーに投入し、構成要素をブレンドした。次いでブレンドを、０３２Ｒスクリーン（約８１２ミクロン）を備えたラボスケールのコニカルミルにより処理して、ブレンドを解砕した。次いで得られた材料をローラー圧縮の前にブレンドした。ローラー圧縮を、ＴＦ－ミニローラー圧縮機でおよそ４０ｋｇｆ／ｃｍ２の圧延力で実施し、リボンを２０メッシュのスクリーンサイズでオフライン振動造粒機に通した。顆粒外賦形剤を２０メッシュのハンドスクリーンでスクリーニングしてＶブレンダーに入れ、 とブレンドした。得られた最終ブレンドを、３０ｍｇの用量強度カプセルにおける目標充填重量２５０ｍｇで１号カプセルに手動充填した。最終ブレンドの組成物、化合物１の形態Ａ：形態Ｃの比、流動性、及び粒度分布を表３３に要約する。溶解プロファイルのグラフを図１０に示す。
Figure 2023537240000096
Figure 2023537240000097
実施例３３．様々な粒度分布の化合物１の形態Ｃを用いた組成物３０のラボスケールブレンド（バッチサイズ２００～３００ｇ）の製造、及び３０ｍｇの用量強度での１号カプセルへの手動充填
化合物１の形態Ｃ及びマンニトールを適切なサイズのＶブレンダーに投入し、ブレンドした。ケイ化微結晶性セルロース、顆粒内フマル酸ステアリルナトリウム、顆粒内コロイド状二酸化ケイ素、及び顆粒内クロスカルメロースナトリウムをＶブレンダーに投入した。構成要素をブレンドし、次いで０３２Ｒスクリーン（約８１２ミクロン）を備えたコニカルミルにより処理して、ブレンドを解砕した。次いで得られた材料をローラー圧縮の前にブレンドした。ローラー圧縮を、ＴＦ－ミニローラー圧縮機でおよそ４０ｋｇｆ／ｃｍ２の圧延力で実施し、得られたリボンを２０メッシュのスクリーンサイズでオフライン振動造粒機に通した。顆粒外賦形剤を２０メッシュのハンドスクリーンでスクリーニングしてＶブレンダーに入れ、顆粒とブレンドした。得られた最終ブレンドを、３０ｍｇの用量強度におけるカプセルの目標充填重量２５０ｍｇで１号カプセルに手動充填した。最終ブレンドの組成物、化合物１の粒度、ブレンド流動性、及び粒度分布を表３４に要約する。
Figure 2023537240000098
Figure 2023537240000099
組成物３０ｆ～３０ｋから調製した３０ｍｇ用量強度カプセルの溶解結果を表３５に示す。得られた溶解プロファイルを図１１に示す。
Figure 2023537240000100
実施例３４．充填剤の量を低減または増加させることにより、組成物３０の薬物負荷を変更する（０．４重量％及び３３重量％から）ことによって調製した錠剤
マンニトール（Ｐａｒｔｅｃｋ Ｍ１００）及びＳＭＣＣ（Ｐｒｏｓｏｌｖ ＨＤ９０）のパーセンテージを調整することにより、化合物１の微粒子化形態Ｃの量を組成物３０中１２ｗｔ％から０．４％及び３３％に変化させた。これらの新規ブレンドの組成物を表３６に記載する。これらのブレンドは、組成物３０と同じ顆粒内及び顆粒外組成物を含む。マンニトール及び化合物１の微粒子化形態Ｃを回転式ブレンダーに加え、混合してから残りの顆粒内物質を加え、次いで混合し、これをコニカルミルに通し、ブレンドした。次いでこのブレンドをインラインミルを備えたローラー圧縮機で乾式造粒した。最終ブレンドをＶブレンダー内で混合した。
Figure 2023537240000101
組成物３１及び組成物３２からそれぞれ２つの用量強度の錠剤を、Ｋｏｒｓｃｈ打錠機で打錠することにより調製した。これらの錠剤の特性評価データを表３７に示す。
Figure 2023537240000102
これらの錠剤（１、５、２０、及び１００ｍｇ）の溶解試験の結果を表３８に要約する。
Figure 2023537240000103
実施例３５．組成物３０の充填剤の性質を変更することによって調製した錠剤
組成物３０をベースに、２つの充填剤の性質を変えることにより、３つの異なるブレンドを作製した。これらの３つのブレンドの組成物及び物理的特性を表３９に要約する。
Figure 2023537240000104
これらのブレンドは、組成物３０と同じ顆粒内及び顆粒外組成物を含む。充填剤及び化合物１の微粒子化形態Ｃを回転式ブレンダーに加え、混合してから残りの顆粒内物質を加え、次いで混合し、これをコニカルミルに通し、ブレンドした。次いでこのブレンドをインラインミルを備えたローラー圧縮機で乾式造粒した。最終ブレンドをＶブレンダー内で混合した。
各組成物の１つの用量強度を、Ｋｏｒｓｃｈ打錠機で打錠することにより、圧縮して錠剤にした。これらの錠剤の特性評価データを表４０に示す。
Figure 2023537240000105
これらの錠剤（２５、６０、及び１００ｍｇ）の溶解試験の結果を表４１に要約する。
Figure 2023537240000106
実施例３６．クロスポビドンを崩壊剤として含む組成物３０を用いた３０、５０、及び１００ｍｇの用量強度の手動充填カプセルならびに３０及び１００ｍｇの用量強度の錠剤の製造
クロスカルメロースナトリウムをコポビドンで置き換える以外は組成物３０と同じ組成のローラー圧縮ブレンド（組成物３６）を、実施例３４に記載の手順に従って調製し、様々な用量強度でカプセルに手動充填するか、または圧縮して錠剤にした。組成物３６におけるブレンドの組成を表４２に示す。
Figure 2023537240000107
組成物３６から作成した用量強度及び製剤の説明を表４３に示す。
Figure 2023537240000108
組成物３６の２つの用量強度を、Ｋｏｒｓｃｈ打錠機で打錠することにより、圧縮して錠剤にした。これらの錠剤の特性評価データを表４４に示す。
Figure 2023537240000109
組成物３６から調製した錠剤（３０ｍｇ）及び２つのカプセル（３０及び５０ｍｇ）における溶解試験結果を表４５に要約する。
Figure 2023537240000110
実施例３７．組成物３０から製造する錠剤
組成物３０のブレンドを圧縮して、２．５～１００ｍｇの用量強度の錠剤（ミニチュアサイズ及び従来サイズの両方）にした。シングルステーション錠剤圧縮機を用いて組成物３０の最終乾燥造粒ブレンドを圧縮して錠剤にした。２．５ｍｇミニタブレットを、マルチチップ金型を用いて圧縮した。７．５、２５、３０、１００ｍｇの強度の従来的錠剤を標準的な金型で圧縮した。錠剤の組成物、パラメーター、特性、及び溶解プロファイルの詳細を表４６に提示する。
Figure 2023537240000111
Figure 2023537240000112
ミニタブレットは、パケットまたはカプセルに充填することにより、投与の柔軟性を改善するためにしばしば使用される。例えば、２０ｍｇ用量の場合は、約８個のミニタブレットを１号または２号のカプセルに充填することができ、２５ｍｇ用量の場合は約１０個のミニタブレットを１号のカプセルに、３０ｍｇ用量の場合は約１２個のミニタブレットを１号のカプセルに、４０ｍｇ用量の場合は約１６個のミニタブレットを０号のカプセルに、５０ｍｇ用量の場合は約２０個を００号カプセルに、６０ｍｇ用量の場合は約２４個を００号ゼラチンカプセルに充填することができる。
実施例３８．組成物３０を用いた２５、４０、５０、及び６０ｍｇの用量強度の手動充填カプセルの調製
組成物３０を使用して、異なる目標充填重量及び異なるサイズのカプセル殻で様々な用量強度のカプセルを作成した。２５ｍｇの用量強度の場合、２号のカプセルを用いて２０８ｍｇの目標充填重量を使用した。４０ｍｇの用量強度の場合、１号のカプセルを用いて３３３ｍｇの目標充填重量を使用した。５０ｍｇの用量強度の場合、０号のカプセルを用いて４１７ｍｇの目標充填重量を使用した。６０ｍｇの用量強度の場合、００号のカプセルを用いて５００ｍｇの目標充填重量を使用した。目標充填重量、異なる用量強度のカプセル殻サイズ、及び調製した用量強度を表４７に要約する。
Figure 2023537240000113
これらのカプセルにおける溶解試験結果を表４８に要約する。
Figure 2023537240000114
参照による援用
本出願は、様々な発行された特許、公開された特許出願、学術誌記事、及びその他の刊行物を引用しており、これらは全て、参照により本明細書に援用される。援用された参考文献のいずれかと本出願との間に矛盾がある場合は、本明細書が優先されるものとする。加えて、先行技術の範囲内の本開示の任意の特定の実施形態は、請求項の任意の１つ以上から明らかに除外され得る。このような実施形態は、当業者に知られているとみなされるため、この除外が本明細書で明らかに記載されていない場合でも除外され得る。本開示の任意の特定の実施形態は、先行技術の存在に関連するかどうかにかかわらず、あらゆる理由により、任意の請求項から除外され得る。
等価物
本発明は、その趣旨または本質的特徴から逸脱することなく、他の具体的な形態で実施することができる。従って、以上の実施形態は、あらゆる点において、本明細書に記載の本発明を限定するものではなく、例示的なものとしてみなすべきである。従って、本発明の範囲は、以上の記載によってではなく、添付の特許請求の範囲によって示され、特許請求の範囲と均等の意味及び範囲内に収まる全ての変更は、本発明の範囲内に包含されるように意図されている。

Claims (142)

  1. 式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子を含む医薬組成物であって、
    Figure 2023537240000115
    前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態の前記複数の粒子が、
    以下の特徴のうちの少なくとも１つを含む、前記医薬組成物：
    （ｉ）約１μｍ～約１００μｍのＤ９０によって定義される粒度分布、
    （ｉｉ）約４０ＭＰａ～約２００ＭＰａの降伏圧力、
    （ｉｉｉ）約１０％未満のひずみ速度感受性、及び
    （ｉｖ）液滴技術を用いて測定される、約６０度～約１１０度の接触角。
  2. 前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態の前記複数の粒子が、約１μｍ～約２０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態の前記複数の粒子が、約１μｍ～約１３μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態の前記複数の粒子が約７０度～約８０度の接触角を有し、前記接触角が液滴技術を用いて測定される、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態の前記複数の粒子が、約７０度～約７５度の接触角を有し、前記接触角が液滴技術を用いて測定される、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態の前記降伏圧力が約６０ＭＰａ～約１００ＭＰａである、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態の前記降伏圧力が約７０ＭＰａ～約９５ＭＰａである、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態の前記降伏圧力が約８０ＭＰａ～約９０ＭＰａである、請求項１～７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  9. 式（Ｉ）の化合物の結晶形態を含む医薬組成物であって、
    Figure 2023537240000116
    以下の特徴のうちの少なくとも１つを含む、前記医薬組成物：
    （ｉ）約１．０ｇ／ｃｃ～約２．５ｇ／ｃｃの真密度、
    （ｉｉ）約０．２ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃのかさ密度及び約０．３ｇ／ｃｃ～約１．１ｇ／ｃｃのタップ密度であり、前記医薬組成物の前記タップ密度が前記かさ密度より高いこと、
    （ｉｉｉ）約１０～約３８のＣａｒｒ指数、
    （ｉｖ）前記医薬組成物が７１０／２５（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに前記医薬組成物の約０．２％～約９０％が保持され、前記医薬組成物が４２５／４０（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに材料の約０．２％～約７５％が保持され、前記医薬組成物が６３／２３０（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに前記医薬組成物の約０．１％～約５５％が保持されること、
    （ｖ）約０．５～約０．９５の固形分率、
    （ｖｉ）約０．１ｋｇ／秒～約４ｋｇ／秒の流量指数（ＦＲＩ）、ならびに
    （ｖｉｉ）前記医薬組成物が、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２装置を用いて試験されたときに、約２０分後に前記式（Ｉ）の化合物の少なくとも約５０％を放出すること。
  10. 前記真密度が約１．１ｇ／ｃｃ～約２．０ｇ／ｃｃである、請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 前記真密度が約１．２ｇ／ｃｃ～約１．６ｇ／ｃｃである、請求項９または１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記タップ密度が約０．３ｇ／ｃｃ～約０．９ｇ／ｃｃである、請求項９～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 前記タップ密度が約０．３５ｇ／ｃｃ～約０．８５ｇ／ｃｃである、請求項９～１２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  14. 前記タップ密度が約０．４ｇ／ｃｃ～約０．８５ｇ／ｃｃである、請求項９～１３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. 前記タップ密度が約０．６ｇ／ｃｃ～約０．８５ｇ／ｃｃである、請求項９～１４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  16. 前記タップ密度が約０．７ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃである、請求項９～１５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  17. 前記かさ密度が約０．２ｇ／ｃｃ～約０．７ｇ／ｃｃである、請求項９～１６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  18. 前記かさ密度が約０．３ｇ／ｃｃ～約０．６５ｇ／ｃｃである、請求項９～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  19. 前記かさ密度が約０．４ｇ／ｃｃ～約０．７ｇ／ｃｃである、請求項９～１７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  20. 前記かさ密度が約０．５ｇ／ｃｃ～約０．６５ｇ／ｃｃである、請求項９～１９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  21. ７１０／２５（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、前記医薬組成物の約０．５％～約７５％が保持される、請求項９～２０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  22. ７１０／２５（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、前記医薬組成物の約０．５％～約６０％が保持される、請求項９～２１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  23. 前記医薬組成物が４２５／４０（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、材料の約２％～約５０％が保持される、請求項９～２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  24. 前記医薬組成物が４２５／４０（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、材料の約５％～約３５％が保持される、請求項９～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  25. ６３／２３０（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、前記医薬組成物の約０．５％～約３０％が保持される、請求項９～２４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  26. ６３／２３０（ミクロン／メッシュ）ふるいに通されたときに、前記医薬組成物の約１％～約２５％が保持される、請求項９～２５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  27. 前記固形分率が約０．５５～約０．９５である、請求項９～２６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  28. 前記固形分率が約０．６～約０．８５である、請求項９～２７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  29. 医薬組成物であって、
    （ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
    Figure 2023537240000117
    （ｉｉ）充填剤と、
    （ｉｉｉ）滑沢剤と、
    （ｉｖ）流動化剤とを含む、前記医薬組成物。
  30. 前記充填剤が、脆性充填剤、延性充填剤、またはこれらの組合せを含む、請求項２９に記載の医薬組成物。
  31. 前記充填剤が、脆性充填剤及び延性充填剤を含む、請求項２９または３０に記載の医薬組成物。
  32. 前記脆性充填剤：前記延性充填剤の質量比が、約１：９～約９：１の範囲である、請求項３１に記載の医薬組成物。
  33. 前記脆性充填剤：前記延性充填剤の質量比が、約１：５～約５：１の範囲である、請求項３１または３２に記載の医薬組成物。
  34. 前記脆性充填剤：前記延性充填剤の質量比が、約１：４～約４：１の範囲である、請求項３１～３３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  35. 前記脆性充填剤が、糖、無機材料、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項３０～３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  36. 前記糖が、マンニトール、ラクトース、スクロース、フルクトース、グルコース、マルトース、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
  37. 前記無機材料が、第二リン酸カルシウム、ヒドロキシアパタイト、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、ベントナイト、カオリン、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項３５に記載の医薬組成物。
  38. 前記脆性充填剤が、マンニトール、ラクトース、第二リン酸カルシウム、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項３０～３４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  39. 前記延性充填剤が、微結晶性セルロース、デンプン、多糖、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアクリレート、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項３０～３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  40. 前記セルロースが、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒプロメロース、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項３９に記載の医薬組成物。
  41. 前記延性充填剤が微結晶性セルロースである、請求項３０～３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  42. 前記延性充填剤がデンプンである、請求項３０～３８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  43. 前記充填剤がマンニトール及び微結晶性セルロースを含み、マンニトール：微結晶性セルロースの質量比が約１：４～約４：１である、請求項３０または３１に記載の医薬組成物。
  44. 前記充填剤がラクトース及び微結晶性セルロースを含み、ラクトース：微結晶性セルロースの質量比が約１：４～約４：１である、請求項３０または３１に記載の医薬組成物。
  45. 前記充填剤が第二リン酸カルシウム及び微結晶性セルロースを含み、第二リン酸カルシウム：微結晶性セルロースの質量比が約１：４～約４：１である、請求項３０または３１に記載の医薬組成物。
  46. 前記充填剤がマンニトール及びデンプンを含み、マンニトール：デンプンの質量比が約１：４～約４：１である、請求項３０または３１に記載の医薬組成物。
  47. 前記充填剤が第二リン酸カルシウム及びデンプンを含み、第二リン酸カルシウム：デンプンの質量比が約１：４～約４：１である、請求項３０または３１に記載の医薬組成物。
  48. 前記滑沢剤が、フマル酸ステアリルナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、ベヘン酸グリセリル、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項２９～４７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  49. 前記流動化剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、カオリン、ベントナイト、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項２９～４８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  50. 前記医薬組成物が崩壊剤をさらに含む、請求項２９～４９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  51. 前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、クロスポビドン、クロスカルメロースナトリウム、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項５０に記載の医薬組成物。
  52. 医薬組成物であって、
    （ｉ）約０．４％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
    Figure 2023537240000118
    （ｉｉ）約０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）の脆性充填剤と、
    （ｉｉｉ）約０％（ｗ／ｗ）～約９０％（ｗ／ｗ）の延性充填剤と、
    （ｉｖ）約０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）の崩壊剤と、
    （ｖ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の滑沢剤と、
    （ｖｉ）約０．１％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の流動化剤とを含む、前記医薬組成物。
  53. 前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態の量が約０．４％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）である、請求項５２に記載の医薬組成物。
  54. 前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態の量が約１０％（ｗ／ｗ）～約４０％（ｗ／ｗ）である、請求項５２または５３に記載の医薬組成物。
  55. 前記脆性充填剤の量が約３０％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）である、請求項５２～５４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  56. 前記脆性充填剤の量が約４１％（ｗ／ｗ）～約４５％（ｗ／ｗ）である、請求項５２～５５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  57. 前記延性充填剤の量が約５％（ｗ／ｗ）～約２５％（ｗ／ｗ）である、請求項５２～５６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  58. 前記延性充填剤の量が約４１％（ｗ／ｗ）～約４５％である、請求項５２～５６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  59. 前記崩壊剤の量が約２．５％（ｗ／ｗ）～約１０％（ｗ／ｗ）である、請求項５２～５８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  60. 前記滑沢剤の量が約０．２５％（ｗ／ｗ）～約３．００％（ｗ／ｗ）である、請求項５２～５９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  61. 前記流動化剤の量が約０．２５％（ｗ／ｗ）～約２．５％（ｗ／ｗ）である、請求項５２～６０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  62. 医薬組成物であって、
    （ｉ）約０．４％（ｗ／ｗ）～約３６％（ｗ／ｗ）の式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
    Figure 2023537240000119
    （ｉｉ）約１５％（ｗ／ｗ）～約７５％（ｗ／ｗ）の脆性充填剤と、
    （ｉｉｉ）約１０％（ｗ／ｗ）～約６０％（ｗ／ｗ）の延性充填剤と、
    （ｉｖ）約３％（ｗ／ｗ）～約１２％（ｗ／ｗ）の崩壊剤と、
    （ｖ）約０．２５％（ｗ／ｗ）～約５％（ｗ／ｗ）の流動化剤と、
    （ｖｉ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約３％（ｗ／ｗ）の滑沢剤とを含む、前記医薬組成物。
  63. 医薬組成物であって、
    （ｉ）約１０％（ｗ／ｗ）～約１５％（ｗ／ｗ）の
    式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
    Figure 2023537240000120
    （ｉｉ）約６０％（ｗ／ｗ）～約７０％（ｗ／ｗ）の脆性充填剤と、
    （ｉｉｉ）約１０％（ｗ／ｗ）～約２０％（ｗ／ｗ）の延性充填剤と、
    （ｉｖ）約４％（ｗ／ｗ）～約８％（ｗ／ｗ）の崩壊剤と、
    （ｖ）約０．５％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）の流動化剤と、
    （ｖｉ）約１％（ｗ／ｗ）～約２％（ｗ／ｗ）の滑沢剤とを含む、前記医薬組成物。
  64. 前記脆性充填剤がマンニトールである、請求項５２～６３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  65. 前記脆性充填剤がラクトースである、請求項５２～６３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  66. 前記脆性充填剤が第二リン酸カルシウムである、請求項５２～６３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  67. 前記延性充填剤が微結晶性セルロースである、請求項５２～６６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  68. 前記延性充填剤がデンプンである、請求項５２～６６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  69. 前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項５２～６８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  70. 前記崩壊剤がクロスカルメロースナトリウムである、請求項６９に記載の医薬組成物。
  71. 前記崩壊剤が架橋ポリビニルピロリドンである、請求項６９に記載の医薬組成物。
  72. 前記流動化剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、及びこれらの組合せから選択される、請求項５２～７０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  73. 前記滑沢剤がコロイド状二酸化ケイ素である、請求項７２に記載の医薬組成物。
  74. 前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項５２～７３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  75. 前記滑沢剤がフマル酸ステアリルナトリウムである、請求項７４に記載の医薬組成物。
  76. 前記医薬組成物が結合剤をさらに含む、請求項２９～７５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  77. 前記結合剤が、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、ポリビニルアセテート、デンプン、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項７６に記載の医薬組成物。
  78. 前記医薬組成物が湿潤剤をさらに含む、請求項２９～７７のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  79. 前記湿潤剤が、ポロキサマー、ドデシル硫酸ナトリウム、ドクサートナトリウム、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項７８に記載の医薬組成物。
  80. 医薬組成物であって、
    （ｉ）約２０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
    Figure 2023537240000121
    （ｉｉ）約１０５．９ｍｇのマンニトールと、
    （ｉｉｉ）約２６．２ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
    （ｉｖ）約１０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
    （ｖ）約１．７ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
    （ｖｉ）約２．９ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む、前記医薬組成物。
  81. 医薬組成物であって、
    （ｉ）約２５ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
    Figure 2023537240000122
    （ｉｉ）約１３２ｍｇのマンニトールと、
    （ｉｉｉ）約３２．７ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
    （ｉｖ）約１２．５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
    （ｖ）約２．１ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
    （ｖｉ）約３．６ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む、前記医薬組成物。
  82. 医薬組成物であって、
    （ｉ）約３０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
    Figure 2023537240000123
    （ｉｉ）約１５９ｍｇのマンニトールと、
    （ｉｉｉ）約３９．３ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
    （ｉｖ）約１５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
    （ｖ）約２．５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
    （ｖｉ）約４．４ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む、前記医薬組成物。
  83. 医薬組成物であって、
    （ｉ）約４０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
    Figure 2023537240000124
    （ｉｉ）約２１２ｍｇのマンニトールと、
    （ｉｉｉ）約５２．４ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
    （ｉｖ）約２０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
    （ｖ）約３．３ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
    （ｖｉ）約５．８ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む、前記医薬組成物。
  84. 医薬組成物であって、
    （ｉ）約５０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
    Figure 2023537240000125
    （ｉｉ）約２６５ｍｇのマンニトールと、
    （ｉｉｉ）約６５．５ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
    （ｉｖ）約２５ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
    （ｖ）約４．２ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
    （ｖｉ）約７．３ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む、前記医薬組成物。
  85. 医薬組成物であって、
    （ｉ）約６０ｍｇの式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
    Figure 2023537240000126
    （ｉｉ）約３１７．７ｍｇのマンニトールと、
    （ｉｉｉ）約７８．６ｍｇのケイ化微結晶性セルロースと、
    （ｉｖ）約３０ｍｇのクロスカルメロースナトリウムと、
    （ｖ）約５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素と、
    （ｖｉ）約８．８ｍｇのフマル酸ステアリルナトリウムとを含む、前記医薬組成物。
  86. 式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子を含む医薬組成物であって、
    Figure 2023537240000127
    前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態の前記複数の粒子が、約１μｍ～約１００μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する、前記医薬組成物。
  87. 前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態の前記複数の粒子が、約１μｍ～約２０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する、請求項８５に記載の医薬組成物。
  88. 医薬組成物であって、
    （ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態の複数の粒子と、
    Figure 2023537240000128
    （ｉｉ）充填剤と、
    （ｉｉｉ）崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、
    前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態の前記複数の粒子が、約１μｍ～約２０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する、前記医薬組成物。
  89. 前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態の前記複数の粒子が、約１μｍ～約１３μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する、請求項８８に記載の医薬組成物。
  90. 医薬組成物であって、
    （ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
    Figure 2023537240000129
    （ｉｉ）充填剤と、
    （ｉｉｉ）崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、
    前記医薬組成物が、約０．２ｇ／ｃｃ～約０．８ｇ／ｃｃのかさ密度及び約０．３ｇ／ｃｃ～約１．１ｇ／ｃｃのタップ密度を有し、前記医薬組成物の前記タップ密度が前記かさ密度より高い、前記医薬組成物。
  91. 前記医薬組成物が、約０．３ｇ／ｃｃ～約０．７ｇ／ｃｃのかさ密度及び約０．５ｇ／ｃｃ～約０．９ｇ／ｃｃのタップ密度を有し、前記医薬組成物の前記タップ密度が前記かさ密度より高い、請求項９０に記載の医薬組成物。
  92. 前記医薬組成物が、約０．４ｇ／ｃｃ～約０．７ｇ／ｃｃのかさ密度及び約０．５ｇ／ｃｃ～約０．９ｇ／ｃｃのタップ密度を有し、前記医薬組成物の前記タップ密度が前記かさ密度より高い、請求項９０に記載の医薬組成物。
  93. 医薬組成物であって、
    （ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
    Figure 2023537240000130
    （ｉｉ）充填剤と、
    （ｉｉｉ）崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、
    前記医薬組成物が、約０．０５～約３．１ｋｇ／秒の平均流量指数（ＦＲＩ）を有する、前記医薬組成物。
  94. 前記医薬組成物が、約０．２～約１．５ｋｇ／秒の平均（ＦＲＩ）を有する、請求項９３に記載の医薬組成物。
  95. 前記医薬組成物が、約０．４～約０．９ｋｇ／秒の平均（ＦＲＩ）を有する、請求項９３に記載の医薬組成物。
  96. 医薬組成物であって、
    （ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
    Figure 2023537240000131
    （ｉｉ）充填剤と、
    （ｉｉｉ）崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、
    前記医薬組成物が、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２装置を用いて試験されたときに、約２０分後に前記式（Ｉ）の化合物の少なくとも約５０％を放出する、前記医薬組成物。
  97. 前記医薬組成物が、ＵＳＰ１またはＵＳＰ２装置を用いて試験されたときに、約３０分後に前記式（Ｉ）の化合物の少なくとも約６５％を放出する、請求項９６に記載の医薬組成物。
  98. 医薬組成物であって、
    （ｉ）式（Ｉ）の化合物の結晶形態と、
    Figure 2023537240000132
    （ｉｉ）充填剤と、
    （ｉｉｉ）崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される、１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とを含み、
    前記医薬組成物が以下の溶解プロファイルを示す、前記医薬組成物：
    約３７℃のＵＳＰ２装置において、ｐＨ６．８、約０．２％～約０．６％のＳＤＳを有する約５００ｍＬ～約９００ｍＬの５０ｍＭリン酸ナトリウム緩衝液中で試験されたときに、約２０分後に前記式（Ｉ）の化合物の少なくとも約７０％が放出され、
    約３０分後に前記式（Ｉ）の化合物の少なくとも約８０％が放出されること。
  99. 前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が結晶形態Ａを含み、結晶形態Ａが、以下の回折角（２０）：９．５°±０．２°、１０．８°±０．２°、１３．２°±０．２°、１４．９°±０．２°、１６．０°±０．２°、１８．３°±０．２°、１８．９°±０．２°、２１．１°±０．２°、２１．６°±０．２°及び２３．５°±０．２°において特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１～９８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  100. 前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が結晶形態Ｃを含み、結晶形態Ｃが、以下の回折角（２０）：９．９°±０．２°、１１．８°±０．２°、１３．４°±０．２°、１４．４°±０．２°、１４．８°±０．２°、１７．０°±０．２°、２０．７°±０．２°、２１．５°±０．２°及び２２．６°±０．２°において特徴的なピークを含むＸ線粉末回折パターンを示す、請求項１～９８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  101. 前記式（Ｉ）の化合物の前記結晶形態が、結晶形態Ａ及び結晶形態Ｃを含む、請求項１～１００のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  102. 経口投与が意図されている剤形であって、請求項１～１０１のいずれか１項に記載の医薬組成物を含む、前記剤形。
  103. 前記剤形が、散剤、サシェ、スティックパック、カプセル、ミニタブレット、及び錠剤からなる群より選択される、請求項１０２に記載の剤形。
  104. 前記剤形がカプセルである、請求項１０２または１０３に記載の剤形。
  105. 前記カプセルのサイズが、０００号、００号、０号、１号、２号、３号、４号、及び５号からなる群より選択される、請求項１０４に記載の剤形。
  106. 前記カプセル中の前記医薬組成物の総重量が約２５ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項１０４または１０５に記載の剤形。
  107. 前記剤形が錠剤である、請求項１０２または１０３に記載の剤形。
  108. 前記錠剤中の前記医薬組成物の総重量が約２０ｍｇ～約１０００ｍｇである、請求項１０７に記載の剤形。
  109. 前記錠剤がコーティング剤をさらに含む、請求項１０７または１０８に記載の剤形。
  110. 前記コーティング剤がポリビニルアルコールを含む、請求項１０９に記載の剤形。
  111. 医薬組成物を作製するためのプロセスであって、
    （ａ）式（Ｉ）の化合物の微粒子化結晶形態を得るために、前記式（Ｉ）の化合物の結晶形態を微粒子化することであって、
    Figure 2023537240000133
    前記式（Ｉ）の化合物の前記微粒子化結晶形態が、
    約１μｍ～約１００μｍのＤ９０によって定義されるサイズ分布を有する、前記微粒子化することと、
    （ｂ）ブレンドを得るために、前記式（Ｉ）の化合物の前記微粒子化結晶形態を１つ以上の医薬的に許容される賦形剤とブレンドすることと、
    （ｃ）顆粒を得るために、前記ブレンドを造粒することと、
    （ｄ）顆粒内相を得るために、前記顆粒を粉砕することと、
    （ｅ）前記医薬組成物を得るために、前記顆粒内相を１つ以上の顆粒外医薬用賦形剤とブレンドすることとを含む、前記プロセス。
  112. ステップ（ａ）において、前記式（Ｉ）の化合物の前記微粒子化結晶形態が、約１μｍ～約２０μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する、請求項１１１に記載のプロセス。
  113. ステップ（ａ）において、前記式（Ｉ）の化合物の前記微粒子化結晶形態が、約１μｍ～約１３μｍのＤ９０によって定義される粒度分布を有する、請求項１１１または１１２に記載のプロセス。
  114. ステップ（ｂ）において、前記１つ以上の医薬的に許容される賦形剤が、充填剤、崩壊剤、結合剤、湿潤剤、滑沢剤、流動化剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１１１～１１３のいずれか１項に記載のプロセス。
  115. ステップ（ｂ）において、前記式（Ｉ）の微粒子化結晶性化合物が、充填剤、崩壊剤、滑沢剤、及び流動化剤とブレンドされる、請求項１１１～１１３のいずれか１項に記載のプロセス。
  116. ステップ（ｂ）において、前記充填剤が、脆性充填剤、延性充填剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１１３または１１５に記載のプロセス。
  117. ステップ（ｂ）において、前記充填剤が、脆性充填剤及び延性充填剤を含む、請求項１１３～１１６のいずれか１項に記載のプロセス。
  118. ステップ（ｂ）において、前記脆性充填剤が、マンニトール、ラクトース、第二リン酸カルシウム、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１１６または１１７に記載のプロセス。
  119. ステップ（ｂ）において、前記延性充填剤が、微結晶性セルロース、デンプン、多糖、セルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアクリレート、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１１６または１１７に記載のプロセス。
  120. ステップ（ｂ）において、前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１１１～１１９のいずれか１項に記載のプロセス。
  121. ステップ（ｂ）において、前記流動化剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、及びこれらの組合せから選択される、請求項１１１～１２０のいずれか１項に記載のプロセス。
  122. ステップ（ｂ）において、前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１１１～１２１のいずれか１項に記載のプロセス。
  123. ステップ（ｃ）において、前記顆粒が約０．５～約０．９５の固形分率を有する、請求項１１１～１２２のいずれか１項に記載のプロセス。
  124. ステップ（ｃ）において、前記顆粒が約０．６～約０．８５の固形分率を有する、請求項１１１～１２３のいずれか１項に記載のプロセス。
  125. ステップ（ｅ）において、前記１つ以上の顆粒外賦形剤が、崩壊剤、滑沢剤、流動化剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１１１～１２４のいずれか１項に記載のプロセス。
  126. ステップ（ｅ）において、前記顆粒内相が、崩壊剤、滑沢剤、及び流動化剤とブレンドされる、請求項１１１～１２５のいずれか１項に記載のプロセス。
  127. ステップ（ｅ）において、前記崩壊剤が、デンプングリコール酸ナトリウム、架橋ポリビニルピロリドン、クロスカルメロースナトリウム、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１２５または１２６に記載のプロセス。
  128. ステップ（ｅ）において、前記流動化剤が、コロイド状二酸化ケイ素、タルク、及びこれらの組合せから選択される、請求項１２５～１２７のいずれか１項に記載のプロセス。
  129. ステップ（ｅ）において、前記滑沢剤が、ステアリン酸マグネシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１２５～１２８のいずれか１項に記載のプロセス。
  130. 前記プロセスが、前記医薬ブレンドを圧縮して錠剤にすることをさらに含む、請求項１１１～１２９のいずれか１項に記載のプロセス。
  131. 前記錠剤がコーティング剤を含み、前記コーティング剤が、ヒプロメロース、エチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリアクリレート、可塑剤、及びこれらの組合せからなる群より選択される１つ以上の膜形成ポリマーを含む、請求項１３０に記載のプロセス。
  132. 前記コーティング剤が、二酸化チタン、アルミニウムレーキ、酸化鉄、カーボンブラック、及びこれらの組合せからなる群より選択される着色剤を含む、請求項１３１に記載のプロセス。
  133. 前記プロセスが、カプセルを前記医薬ブレンドで充填することをさらに含む、請求項１１１～１２９のいずれか１項に記載のプロセス。
  134. 前記カプセルが、０００号、００号、０号、１号、２号、３号、４号、または５号である、請求項１３３に記載のプロセス。
  135. 前記カプセルが、ゼラチン、多糖、デンプン、ヒプロメロース、またはこれらの組合せを含む、請求項１３３または１３４に記載のプロセス。
  136. 前記カプセルが着色剤を含み、前記着色剤が、二酸化チタン、アルミニウムレーキ、酸化鉄、カーボンブラック、及びこれらの組合せからなる群より選択される、請求項１３３～１３５のいずれか１項に記載のプロセス。
  137. 不眠症を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～１０１のいずれか１項に記載の医薬組成物／組成物または請求項１０２～１１０のいずれか１項に記載の剤形を投与することを含む、前記方法。
  138. 大うつ病性障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～１０１のいずれか１項に記載の医薬組成物／組成物または請求項１０２～１１０のいずれか１項に記載の剤形を投与することを含む、前記方法。
  139. 双極性障害を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～１０１のいずれか１項に記載の医薬組成物／組成物または請求項１０２～１１０のいずれか１項に記載の剤形を投与することを含む、前記方法。
  140. 産後うつ病を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～１０１のいずれか１項に記載の医薬組成物／組成物または請求項１０２～１１０のいずれか１項に記載の剤形を投与することを含む、前記方法。
  141. 不安を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～１０１のいずれか１項に記載の医薬組成物／組成物または請求項１０２～１１０のいずれか１項に記載の剤形を投与することを含む、前記方法。
  142. 治療抵抗性うつ病を治療する方法であって、それを必要とする対象に、請求項１～１０１のいずれか１項に記載の医薬組成物／組成物または請求項１０２～１１０のいずれか１項に記載の剤形を投与することを含む、前記方法。
JP2023504021A 2020-07-20 2021-07-20 １９－ノルｃ３，３－二置換ｃ２１－ｎ－ピラゾリルステロイドの製剤及びその使用方法 Pending JP2023537240A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US202063054070P 2020-07-20 2020-07-20
US63/054,070 2020-07-20
PCT/US2021/042394 WO2022020363A1 (en) 2020-07-20 2021-07-20 Formulations of 19-nor c3,3- disubstituted c21-n-pyrazolyl steroid and methods of use thereof

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2023537240A true JP2023537240A (ja) 2023-08-31

Family

ID=77265332

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2023504021A Pending JP2023537240A (ja) 2020-07-20 2021-07-20 １９－ノルｃ３，３－二置換ｃ２１－ｎ－ピラゾリルステロイドの製剤及びその使用方法

Country Status (17)

Country Link
US (2) US20230285417A1 (ja)
EP (1) EP4181884A1 (ja)
JP (1) JP2023537240A (ja)
KR (1) KR20230041049A (ja)
CN (1) CN116367827A (ja)
AR (1) AR123018A1 (ja)
AU (1) AU2021312240A1 (ja)
BR (1) BR112023000990A2 (ja)
CA (1) CA3187178A1 (ja)
CL (1) CL2023000176A1 (ja)
CO (1) CO2023001579A2 (ja)
EC (1) ECSP23012042A (ja)
IL (1) IL299829A (ja)
MX (1) MX2023000835A (ja)
PE (1) PE20231301A1 (ja)
TW (1) TW202220667A (ja)
WO (1) WO2022020363A1 (ja)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20150018327A1 (en) 2012-01-23 2015-01-15 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid formulations and methods of treating cns disorders
US10246482B2 (en) 2014-06-18 2019-04-02 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids, compositions, and uses thereof
SI3224269T1 (sl) 2014-11-27 2020-10-30 Sage Therapeutics, Inc. Sestavki in metode za zdravljenje CNS motenj
CN115974955A (zh) 2016-08-23 2023-04-18 萨奇治疗股份有限公司 19-去甲c3,3-二取代的c21-n-吡唑基类固醇的晶体
MA51046A (fr) 2017-12-08 2021-03-17 Sage Therapeutics Inc Dérivés de 21-[4-cyano-pyrazol-1-yl]-19-nor-pregan-3. alpha-ol-20-one deutérés pour le traitement de troubles du snc
BR112023018607A2 (pt) 2021-03-17 2023-10-24 Sage Therapeutics Inc Esteroide de c21-n-pirazolil 19-nor c3,3-dissubstituído para o tratamento de transtorno depressivo maior
EP4329769A1 (en) 2021-04-29 2024-03-06 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroid for use in treating major depressive disorder and postpartum depression in a lactating female
BR112023022264A2 (pt) 2021-04-29 2024-01-23 Sage Therapeutics Inc Esteroide c21-n-pirazolil 19-nor c3,3-dissubstituído e métodos de uso do mesmo
WO2023158668A1 (en) 2022-02-16 2023-08-24 Sage Therapeutics, Inc. Neuroactive steroids for treatment of cns-related disorders
TW202341996A (zh) 2022-02-28 2023-11-01 美商賽吉醫療公司 用於治療腸胃疾病或病狀之神經活性類固醇

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9725481B2 (en) 2013-04-17 2017-08-08 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor C3, 3-disubstituted C21-C-bound heteroaryl steroids and methods of use thereof
LT2986623T (lt) * 2013-04-17 2019-02-25 Sage Therapeutics, Inc. 19-nor c3,3-dipakeistieji c21-n-pirazolilo steroidai ir jų panaudojimo būdai
CN115974955A (zh) 2016-08-23 2023-04-18 萨奇治疗股份有限公司 19-去甲c3,3-二取代的c21-n-吡唑基类固醇的晶体
JP2020533310A (ja) * 2017-09-07 2020-11-19 セージ セラピューティクス， インコーポレイテッド 神経刺激性ステロイドおよびそれらの使用方法
KR20210021005A (ko) * 2018-06-12 2021-02-24 세이지 테라퓨틱스, 인크. 19-nor c3,3-이치환된 c21-n-피라졸릴 스테로이드 및 그의 사용 방법

Also Published As

Publication number Publication date
MX2023000835A (es) 2023-04-10
CN116367827A (zh) 2023-06-30
CL2023000176A1 (es) 2023-09-15
WO2022020363A1 (en) 2022-01-27
EP4181884A1 (en) 2023-05-24
WO2022020363A9 (en) 2022-03-10
PE20231301A1 (es) 2023-08-24
CA3187178A1 (en) 2022-01-27
BR112023000990A2 (pt) 2023-03-28
CO2023001579A2 (es) 2023-03-07
ECSP23012042A (es) 2023-03-31
US20230057130A1 (en) 2023-02-23
US20230285417A1 (en) 2023-09-14
AR123018A1 (es) 2022-10-26
TW202220667A (zh) 2022-06-01
KR20230041049A (ko) 2023-03-23
AU2021312240A1 (en) 2023-02-02
IL299829A (en) 2023-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2023537240A (ja) １９－ノルｃ３，３－二置換ｃ２１－ｎ－ピラゾリルステロイドの製剤及びその使用方法
CN111491637A (zh) 神经活性甾类及其使用方法
CN102292071B (zh) 包含2-氧代-1-吡咯烷衍生物的药物组合物
JP2015537030A (ja) ルキソリチニブの徐放性投薬形態
JP2023036772A (ja) ブルトンチロシンキナーゼの阻害剤を含む剤形組成物
WO2007133802A2 (en) Pharmaceutical formulations of pimavanserin
ZA200509152B (en) Bicalutamide forms, compositions, and processes thereof
JP2023071769A (ja) 薬物を含有する即放性錠剤及び錠剤の形成プロセス
KR20220018004A (ko) 조절 방출 제형 및 이의 용도
JP2015536968A (ja) 酢酸ウリプリスタルを含む共微粉化産物
AU2022381220A1 (en) Formulations of psilocybin analogs and methods of use
WO2008071966A2 (en) Pharmaceutical composition of zolpidem
EP4062906A1 (en) Oral pharmaceutical composition comprising carbamate compound and preparation method therefor
WO2010105822A2 (de) Trockenverarbeitung von retigabin
TWI794214B (zh) 包含5-氯-n4-[2-(二甲基磷醯基)苯基]-n2-{2-甲氧基-4-[4-(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]苯基}嘧啶-2,4-二胺之醫藥調配物
CA3226489A1 (en) Crystalline forms of a neuroactive steroid
JP2009510121A (ja) 医薬組成物
US11969434B1 (en) Oral allopregnanolone compositions and methods of use
US20240173335A1 (en) Oral Allopregnanolone Compositions and Methods of Use
CA2827747A1 (en) Pharmaceutical compositions of maraviroc and process for the preparation thereof
TW202237084A (zh) 修飾釋放調配物及其用途
KR20240095294A (ko) 실로시빈 유사체의 제형 및 사용 방법
CN118234708A (zh) 裸头草碱类似物的调配物和使用方法
WO2014157603A1 (ja) 経口投与用医薬組成物