TW202341996A - 用於治療腸胃疾病或病狀之神經活性類固醇 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於治療有需要個體中腸胃(gastrointestinal;GI)疾病或病狀之方法。
Description
本發明係關於使用化合物
(1)治療有需要個體中腸胃疾病或病狀之方法。
腸胃(GI)病症或病狀包括腸躁症候群(IBS),其特徵在於伴隨在一起之一組症狀,該等症狀包括腹痛及排便堅實度之變化。IBS症狀包括痙攣、腹痛、氣脹、排氣(gas)、及腹瀉或便秘、或腹瀉及便秘二者。IBS在美國成年人口中之患病率為約11%-14%,使其成為美國最常見病症中之一者。
IBS具有四種主要亞型,其基於腹瀉、便秘或二者是否常見而分類為:腹瀉型IBS (IBS-d)、便秘型IBS (IBS-c)或混合型IBS (IBS-M;混合便秘及腹瀉)。若IBS患者極少或從未出現糞便異常或不符合前述三種IBS亞型中之一者,則該患者被分為未分類IBS (IBS-U)亞型。
IBS通常使用羅馬IV診斷標準(Rome IV Diagnostic Criteria)進行診斷,該標準包括在診斷前3個月期間腹部疼痛及不適持續平均至少1天/週,且與以下特徵中之2者或更多者相關:與排糞相關之疼痛及不適,排糞頻率之改變,糞便形狀(外觀)之變化。
IBS之病因尚不清楚。亦不存在已知的針對IBS之治癒方法;IBS之治療集中於症狀緩解/改善。實際上,存在極少FDA批准之治療IBS的療法。
因此,對於治療諸如IBS之GI病症或病狀的額外、耐受性良好且有效之療法,仍然存在未滿足之醫療需求。
在一個態樣中,本發明涉及一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀的方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)或其醫藥學上可接受之鹽,
化合物
(1)。
在一些實施例中,該GI疾病或病狀為非發炎性GI疾病或病狀。在一些實施例中,該GI疾病或病狀為發炎性GI疾病或病狀。
在一些實施例中,該GI疾病或病狀為發炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏病(Crohn's disease;CD)、腸躁症候群(IBS)、未定型結腸炎(IC)、顯微鏡性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、不完全顯微鏡性結腸炎、與憩室相關之節段性結腸炎(SCAD)或其組合。在一些實施例中,該GI疾病或病狀為腸躁症候群(IBS)。在一些實施例中,該IBS為便秘型IBS (IBS-C)、腹瀉型IBS (IBS-D)、便秘及腹瀉混合型IBS (IBS-M)、糞便形態交替型IBS (IBS-A)、感染後(PI) IBS或憩室炎後IBS。
在一些實施例中,該個體患有CNS相關病症及/或該個體正在進行CNS相關病症之治療。在一些實施例中,該CNS相關病症係選自由以下組成之群:睡眠障礙、情感病症、思覺失調類群病症、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、泛自閉症障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用病症及/或戒斷症候群、耳鳴及癲癇連續狀態。在一些實施例中,該CNS相關病症為情感病症。在一些實施例中,該情感病症為重度憂鬱症或產後憂鬱症。
在一些實施例中,該個體正在使用抗憂鬱劑進行治療。在一些實施例中,該抗憂鬱劑為選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、血清素調節劑及激活劑(SMS)、血清素拮抗劑及再吸收抑制劑(SARI)、正腎上腺素再吸收抑制劑(NRI)、正腎上腺素多巴胺再吸收抑制劑(NDRI)、三環抗憂鬱劑(TCA)、四環抗憂鬱劑(TeCA)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、非典型抗精神病藥物、阿戈美拉汀(agomelatine)、艾氯胺酮(esketamine)、噻奈普汀(tianeptine)、氯胺酮、α-甲基色胺、乙色胺、乙基色胺、茚洛秦(indeloxazine)、美地沙明(medifoxamine)、奧沙氟生(oxaflozane)、匹伐加賓(pivagabine)、腺苷蛋胺酸、貫葉連翹、奧昔曲坦(oxitriptan)、色胺酸、三氟拉嗪(trifluoperazine)、丁螺環酮(buspirone)、鋰、甲狀腺素、三碘甲狀腺胺酸、阿米替林(amitriptyline)及氯二氮平(chlordiazepoxide)、阿米替林及配非那靜(perphenazine)、氟哌噻噸(flupentixol)及美利曲辛(melitracen)、奧氮平(olanzapine)及氟西汀(fluoxetine)、或反苯環丙胺(tranylcypromine)及三氟拉嗪。在一些實施例中,該抗憂鬱劑為4-氯犬尿胺酸(AV-101)、阿匹替奈(Apimostinel)(NRX-1074)、阿氯胺酮(Arketamine)(PCN-101、HR-071603)、右旋美沙酮(Dextromethadone)(REL-1017)、MIJ-821、利萊南達(Rislenemdaz)(CERC-301、MK-0657)、TAK-653 (NBI-1065845)、OPC-64005、PDC-1421 (BLI-1005)、托魯地文拉法辛(Toludesvenlafaxinem)、羥哌吡酮(Hypidone)(YL-0919)、TGBA01AD (FKB01MD)、PRAX-114、伏硫西汀(Vortioxetinem)、離胺酸安非他命(Lisdexamfetamine)、亞甲二氧甲基苯丙胺(Midomafetamine)、(R)-胺磺必利(Aramisulpride)/(S)-胺磺必利(esamisulpride)(85:15比率)(SEP-4199)、吉哌隆(Gepirone)、普拉克索(Pramipexole)、裸蓋菇素(Psilocybin)、布雷拉嗪(Brilaroxazine)、卡利拉嗪(Cariprazine)、盧美哌隆(Lumateperone)、魯拉西酮(Lurasidone)、匹莫范色林(Pimavanserin)、腺苷蛋胺酸、3β-甲氧基孕烯醇酮(MAP-4343)、PH-10-維莫羅啡啉(PH-10-vomeropherine)、阿替卡普蘭(Aticaprant)、BTRX-335140 (BTRX-140)、丁基原啡因(Buprenorphine)/薩米多芬(samidorphan)、BTRX-246040 (LY-2940094)、莨菪鹼(DPI-386)、JNJ-39393406、A型肉毒桿菌毒素(OnabotulinumtoxinA)、JNJ-61393215、賽托雷生(Seltorexant)、BI-1358894、可瑞沙拉嗪(Crisdesalazine)、芬克羅酮(Erteberel)、JNJ-54175446、NSI-189、NV-5138、SNG-12、TS-121、WIP-DF17、曲馬多(Tramadol)、安非他酮(Bupropion)/右甲嗎喃(dextromethorphan)(AXS-05;Auvelity
TM)、卡比多巴(Carbidopa)/奧昔曲坦(EVX-101)、環絲胺酸/魯拉西酮(NRX-101;Cyclurad)或氘代右甲嗎喃(Deudextromethorphan)/奎尼丁(quinidine)(AVP-786、CTP-786)。
在一些實施例中,該方法引起與GI疾病或病狀相關之至少一個臨床特徵的減弱。在一些實施例中,與GI疾病或病狀相關之該至少一個臨床特徵為發炎,黃疸,直腸出血,緊迫感(urgency),腹瀉,裏急後重,失禁,瘺管形成,便秘,氣脹,腹部痛痙,腹部絞痛,排便習慣改變,口潰瘍,伴隨心悸、眩暈及呼吸困難之相關症狀的貧血,瘺管,噁心,嘔吐,疲乏,不適,發熱,或體重或食慾喪失。
在一些實施例中,該方法減少與發炎性疾病或病狀相關之至少一個症狀的嚴重程度及/或持續時間。
在一些實施例中,該方法進一步包含投與額外治療劑。在一些實施例中,該額外治療劑為抗炎劑、免疫抑制劑藥物、5-胺基水楊酸酯(5-ASA)、皮質類固醇、腫瘤壞死因子(TNF)-α抑制劑、α-4整合素抑制劑、IL-12及IL-23抑制劑、生物製劑、生物相似藥、抗生素、膳食補充劑、輕瀉劑、鎮痙劑、抗憂鬱劑、止瀉藥物、止痛藥或其組合。在一些實施例中,該額外治療劑為阿達木單抗(adalimumab)(Humira®)、阿達木單抗-atto (Amjevita®)、阿洛司瓊(alosetron)(Lotronex®)、安比西林(ampicillin)(Omnipen®)、硫唑嘌呤(azathioprine)(Azasan®、Imuran®)、巴柳氮(balsalazide)(Colazal®、Giazol®)、環孢素(cyclosporine)(Gengraf®、Neoral®、Sandimmune®)、賽妥珠單抗(certolizumab)(Cimzia®)、賽普沙辛(ciprofloxacin)(Cipro®)、艾沙度林(eluxadoline)(Viberzi®)、戈利木單抗(golimumab)(Simponi®)、英夫利昔單抗(infliximab)(Remicade®)、英夫利昔單抗-dyyb (Inflectra®)、利那洛肽(linaclotide)(Linzess®)、魯比前列酮(lubiprostone)(Amitiza®)、美沙拉嗪(mesalamine)(Asacol®、Canasa®、Delzicol®、Lialda®、Pentasa®)、6-巰嘌呤(Purinethol®、Purixan®)、甲胺喋呤(Trexall®、MTX®、Rheumatrex®、Mexate®)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、甲硝唑(metronidazole)(Flagyl®)、那他珠單抗(natalizumab)(Tysabri®)、奧沙拉嗪(olsalazine)(Dipentum®)、普賴松(prednisone)、利福昔明(rifaximin)(Xifaxan®)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(Azulfidine®)、他克莫司(tacrolimus)(Prograf®)、四環素、烏司奴單抗(ustekinumab)(Stelara®)、維多珠單抗(vedolizumab)(Entyvio®)或其組合。
在一些實施例中,投與化合物
(1)。在一些實施例中,投與化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀的方法,該方法包含投與約30 mg至約50 mg之化合物
(1),或約30 mg至約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量的化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽,
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)或其醫藥學上可接受之鹽,
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與約30 mg至約50 mg之化合物
(1),或約30 mg至約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量的化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽,
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀的方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)或其醫藥學上可接受之鹽,
化合物
(1),
其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)或其醫藥學上可接受之鹽,
化合物
(1),
其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1):
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀的方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)的醫藥學上可接受之鹽:
化合物
(1)。
在一些實施例中,該GI疾病或病狀為非發炎性GI疾病或病狀。在一些實施例中,該GI疾病或病狀為發炎性GI疾病或病狀。
在一些實施例中,其中該GI疾病或病狀為發炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏病(CD)、腸躁症候群(IBS)、未定型結腸炎(IC)、顯微鏡性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、不完全顯微鏡性結腸炎、與憩室相關之節段性結腸炎(SCAD)或其組合。
在一些實施例中,該GI疾病或病狀為腸躁症候群(IBS)。在一些實施例中,該IBS為便秘型IBS (IBS-C)、腹瀉型IBS (IBS-D)、便秘及腹瀉混合型IBS (IBS-M)、糞便形態交替型IBS (IBS-A)、感染後(PI) IBS或憩室炎後IBS。
在一些實施例中,該個體患有CNS相關病症。
在一些實施例中,該個體正在進行CNS相關病症之治療。
在一些實施例中,該CNS相關病症係選自由以下組成之群:睡眠障礙、情感病症、思覺失調類群病症、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、泛自閉症障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用病症及/或戒斷症候群、耳鳴及癲癇連續狀態。在一些實施例中,該CNS相關病症為情感病症。在一些實施例中,該情感病症為重度憂鬱症或產後憂鬱症。
在一些實施例中,該個體正在使用抗憂鬱劑進行治療。在一些實施例中,該抗憂鬱劑為選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、血清素調節劑及激活劑(SMS)、血清素拮抗劑及再吸收抑制劑(SARI)、正腎上腺素再吸收抑制劑(NRI)、正腎上腺素多巴胺再吸收抑制劑(NDRI)、三環抗憂鬱劑(TCA)、四環抗憂鬱劑(TeCA)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、非典型抗精神病藥物、阿戈美拉汀、艾氯胺酮、噻奈普汀、氯胺酮、α-甲基色胺、乙色胺、乙基色胺、茚洛秦、美地沙明、奧沙氟生、匹伐加賓、腺苷蛋胺酸、貫葉連翹、奧昔曲坦、色胺酸、三氟拉嗪、丁螺環酮、鋰、甲狀腺素、三碘甲狀腺胺酸、阿米替林及氯二氮平、阿米替林及配非那靜、氟哌噻噸及美利曲辛、奧氮平及氟西汀、或反苯環丙胺及三氟拉嗪。在一些實施例中,該抗憂鬱劑為4-氯犬尿胺酸(AV-101)、阿匹替奈(NRX-1074)、阿氯胺酮(PCN-101、HR-071603)、右旋美沙酮(REL-1017)、MIJ-821、利萊南達(CERC-301、MK-0657)、TAK-653 (NBI-1065845)、OPC-64005、PDC-1421 (BLI-1005)、托魯地文拉法辛、羥哌吡酮(YL-0919)、TGBA01AD (FKB01MD)、PRAX-114、伏硫西汀、離胺酸安非他命、亞甲二氧甲基苯丙胺、(R)-胺磺必利/(S)-胺磺必利(85:15比率)(SEP-4199)、吉哌隆、普拉克索、裸蓋菇素、布雷拉嗪、卡利拉嗪、盧美哌隆、魯拉西酮、匹莫范色林、腺苷蛋胺酸、3β-甲氧基孕烯醇酮(MAP-4343)、PH-10-維莫羅啡啉、阿替卡普蘭、BTRX-335140 (BTRX-140)、丁基原啡因/薩米多芬、BTRX-246040 (LY-2940094)、莨菪鹼(DPI-386)、JNJ-39393406、A型肉毒桿菌毒素、JNJ-61393215、賽托雷生、BI-1358894、可瑞沙拉嗪、芬克羅酮、JNJ-54175446、NSI-189、NV-5138、SNG-12、TS-121、WIP-DF17、曲馬多、安非他酮/右甲嗎喃(AXS-05;Auvelity
TM)、卡比多巴/奧昔曲坦(EVX-101)、環絲胺酸/魯拉西酮(NRX-101;Cyclurad)或氘代右甲嗎喃/奎尼丁(AVP-786、CTP-786)。
在一些實施例中,該方法引起與GI疾病或病狀相關之至少一個臨床特徵的減弱。在一些實施例中,與GI疾病或病狀相關之該至少一個臨床特徵為發炎,黃疸,直腸出血,緊迫感,腹瀉,裏急後重,失禁,瘺管形成,便秘,氣脹,腹部痛痙,腹部絞痛,排便習慣改變,口潰瘍,伴隨心悸、眩暈及呼吸困難之相關症狀的貧血,瘺管,噁心,嘔吐,疲乏,不適,發熱,或體重或食慾喪失。在一些實施例中,該方法減少與發炎性疾病或病狀相關之至少一個症狀的嚴重程度及/或持續時間。
在一些實施例中,該方法進一步包含投與額外治療劑。在一些實施例中,該額外治療劑為抗炎劑、免疫抑制劑藥物、5-胺基水楊酸酯(5-ASA)、皮質類固醇、腫瘤壞死因子(TNF)-α抑制劑、α-4整合素抑制劑、IL-12及IL-23抑制劑、生物製劑、生物相似藥、抗生素、膳食補充劑、輕瀉劑、鎮痙劑、抗憂鬱劑、止瀉藥物、止痛藥或其組合。在一些實施例中,該額外治療劑為阿達木單抗(Humira®)、阿達木單抗-atto (Amjevita®)、阿洛司瓊(Lotronex®)、安比西林(Omnipen®)、硫唑嘌呤(Azasan®、Imuran®)、巴柳氮(Colazal®、Giazol®)、環孢素(Gengraf®、Neoral®、Sandimmune®)、賽妥珠單抗(Cimzia®)、賽普沙辛(Cipro®)、艾沙度林(Viberzi®)、戈利木單抗(Simponi®)、英夫利昔單抗(Remicade®)、英夫利昔單抗-dyyb (Inflectra®)、利那洛肽(Linzess®)、魯比前列酮(Amitiza®)、美沙拉嗪(Asacol®、Canasa®、Delzicol®、Lialda®、Pentasa®)、6-巰嘌呤(Purinethol®、Purixan®)、甲胺喋呤(Trexall®、MTX®、Rheumatrex®、Mexate®)、甲潑尼龍、甲硝唑(Flagyl®)、那他珠單抗(Tysabri®)、奧沙拉嗪(Dipentum®)、普賴松、利福昔明(Xifaxan®)、柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)、他克莫司(Prograf®)、四環素、烏司奴單抗(Stelara®)、維多珠單抗(Entyvio®)或其組合。
在一些實施例中,化合物
(1)或其醫藥學上可接受之鹽一天投與一次。
在一些實施例中,化合物
( 1 )以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )以約20 mg至約50 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )以約40 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )一天一次以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )一天一次以約40 mg之劑量投與。
在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約40 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約40 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。
在一些實施例中,化合物
( 1 )或化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽經口、非經腸、經皮內、經鞘內、經肌內、經皮下、經陰道、作為口頰劑、經舌下、經直腸、外用、作為吸入劑、經鼻內或經皮投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )或化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽經口投與。
在一些實施例中,化合物
( 1 )或化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽與食物一起投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )或化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽在夜間一天一次投與。
在一些實施例中,化合物
( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式:2θ在9.7至10.1度之間且包括本數、2θ在11.6至12.0度之間且包括本數、2θ在13.2至13.6度之間且包括本數、2θ在14.2至14.6度之間且包括本數、2θ在14.6至15.0度之間且包括本數、2θ在16.8至17.2度之間且包括本數、2θ在20.5至20.9度之間且包括本數、2θ在21.3至21.7度之間且包括本數、2θ在21.4至21.8度之間且包括本數及2θ在22.4至22.8度之間且包括本數。在一些實施例中,化合物
( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式:2θ在9.3至9.7度之間且包括本數、2θ在10.6至11.0度之間且包括本數、2θ在13.0至13.4度之間且包括本數、2θ在14.7至15.1度之間且包括本數、2θ在15.8至16.2度之間且包括本數、2θ在18.1至18.5度之間且包括本數、2θ在18.7至19.1度之間且包括本數、2θ在20.9至21.3度之間且包括本數、2θ在21.4至21.8度之間且包括本數及2θ在23.3至23.7度之間且包括本數。在一些實施例中,化合物
( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式:2θ在9.7至10.1度之間且包括本數、2θ在14.6至15.0度之間且包括本數、2θ在16.8至17.2度之間且包括本數、2θ在20.5至20.9度之間且包括本數及2θ在21.3至21.7度之間且包括本數。在一些實施例中,化合物
( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式:2θ在9.3至9.7度之間且包括本數、2θ在10.6至11.0度之間且包括本數、2θ在13.0至13.4度之間且包括本數、2θ在18.7至19.1度之間且包括本數及2θ在21.4至21.8度之間且包括本數。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀之方法,該方法包含投與約30 mg至約50 mg之化合物
(1):
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀之方法,該方法包含投與約30 mg至約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量的化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽:
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1):
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)的醫藥學上可接受之鹽:
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與約30 mg至約50 mg之化合物
(1):
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與約30 mg至約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量的化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽:
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1):
化合物
(1),
其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀的方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)的醫藥學上可接受之鹽:
化合物
(1),
其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1):
化合物
(1),
其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)的醫藥學上可接受之鹽:
化合物
(1),
其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
相關申請案之交互參考
本申請案主張2022年2月28日申請的美國臨時申請案第63/315,006號及2023年1月30日申請的美國臨時申請案第63/482,207號之權益。前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。
定義
依本文所用,「化合物
(1)」係指具有下式(或結構)之化合物:
化合物
(1)。
化合物
( 1 )亦稱為珠蘭諾隆(zuranolone),亦即3α-羥基-3β-甲基-21-(4-氰基吡唑-1-基)-5β-19-去甲孕甾烷-20-酮且其IUPAC名稱為:
1-(2-((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)-3-羥基-3,13-二甲基十六氫-1H-環戊[a]菲-17-基)-2-側氧基乙基)-1H-吡唑-4-甲腈(CAS登記號1632051-40-1)。以化學方式合成化合物
( 1 )之方法描述於美國專利第9,512,165號及PCT申請公開案第WO 2014/169833號中,其各者以全文引用之方式併入本文中。化合物
( 1 )之若干結晶形式及製備該等形式之方法描述於美國專利第11,236,121號及PCT申請公開案第WO 2018/039378號中;前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。化合物
( 1 )之醫藥組合物及製備該等組合物之方法描述於PCT申請公開案第WO 2022/020363A9號及美國申請案第17/579,541號中;前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。化合物
( 1 )之若干氘化形式及製備該等形式之方法描述於PCT申請公開案第WO 2019/113494號及美國申請案第17/545,290號中;前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。
化合物
(1)為一種神經活性類固醇,已顯示其為GABA
A受體之正向立體異位調節劑,其靶向突觸及突觸外GABA
A受體。作為GABA
A受體之正向立體異位調節劑,化合物
(1)充當治療劑以治療CNS相關病症,例如,憂鬱症、產後憂鬱症及重度憂鬱症,且以治療神經病狀,例如,自發性震顫、癲癇症及帕金森氏症(Parkinson's disease)。
如本文所用,「結晶」係指具有定義明確的3維結構次序的給定化學實體之固相。原子、離子及/或分子以規律週期性方式排列於重複3維晶格內。在各種實施例中,結晶材料可包含一或多種精密結晶形式。
如本文所用,術語「結晶形式」、「結晶固體形式」、「晶體形式」、「固體形式」及相關術語在本文中係指包含給定物質(例如化合物
( 1 ))之結晶變體,包括單組分晶體形式及多組分晶體形式,且包括但不限於多晶型物、溶劑合物、水合物及鹽。
術語「實質上結晶」係指可為至少特定重量百分比結晶之形式。特定重量百分比可包括70%、75%、80%、85%、87%、88%、89%、90%、91%、92%、93%、94%、95%、96%、97%、98%、99%、99.5%、99.9%或70%與100%之間的任何百分比。在某些實施例中,結晶度之特定重量百分比為至少90%。在某些其他實施例中,結晶度之特定重量百分比為至少95%。在一些實施例中,化合物
( 1 )可為本文所描述之結晶形式(例如結晶形式A及C)中之任一者的實質上結晶樣品。
術語「實質上純」係關於可至少為特定重量百分比不含雜質的特定結晶形式(例如化合物
( 1 )之結晶形式)及/或其他固體形式之組成。特定重量百分比可包括70%、75%、80%、85%、90%、95%、99%或70%與100%之間的任何百分比。在某些實施例中,化合物
( 1 )可為本文所描述之結晶形式(例如結晶形式A及C)中之任一者的實質上純的樣品。在某些實施例中,化合物
( 1 )可為實質上純的形式A。在某些實施例中,化合物
( 1 )可為實質上純的形式C。
如本文所用,「XRPD」係指X射線粉末繞射。XRPD圖為x-y圖式,其中x軸上標繪2Q (繞射角)且y軸上標繪強度。此等為可用於表徵結晶材料之繞射峰。繞射峰通常由其在x軸上之位置而非在y軸上之繞射峰強度表示及指代,此係因為繞射峰強度可能對樣品定向尤其敏感(參見Pharmaceutical Analysis, Lee & Web, 第255-257頁(2003))。因此,熟習此項技術者通常不會使用強度表徵結晶材料。如同任何資料量測,XRPD資料可能存在變化性。除繞射峰強度之變化性以外,繞射峰於x軸上之位置亦可能存在變化性。然而,此變化性通常可在出於表徵之目的報導繞射峰位置時進行考量。繞射峰沿x軸之位置的此類變化性可來源於若干來源。一個此類來源可為樣品製備。在不同條件下製備之相同結晶材料的樣品可能得到略微不同之繞射圖。諸如粒度、水分含量、溶劑含量、溫度及定向之因素皆可影響樣品如何使X射線繞射。變化性之另一來源來自儀器參數。不同X射線粉末繞射計使用不同參數操作,且可導致相同結晶材料之繞射圖略微不同。同樣,不同套裝軟體以不同方式處理XRPD資料,且此亦可導致變化性。變化性之此等及其他來源為一般熟習此項技術者已知。歸因於此類變化性來源,各X射線繞射峰之值可用術語「約」在前修飾或伴有定義實驗變化性之適當範圍(例如± 0.1°、± 0.2°、± 0.3°、± 0.4°、± 0.5°等)。
術語「特徵峰」在提及給定化學實體之結晶形式(例如化合物
( 1 )之結晶形式)的XRPD圖中之峰時,係指值跨越2θ值範圍(例如0°至40°)的整體上為彼特定結晶形式獨有的特定繞射峰之集合。
「醫藥學上可接受」意謂由聯邦政府或州政府之管理機構或除美國之外的國家的對應機構批准或可由其批准,或列在用於動物,且更特定言之人類的美國藥典(U.S. Pharmacopoeia)或其他一般公認藥典中。
「醫藥學上可接受之鹽」係指本發明之化合物的鹽,該鹽為醫藥學上可接受的且具有母體化合物之所需的藥理活性。特定言之,此類鹽無毒,可為無機酸加成鹽或有機酸加成鹽及鹼加成鹽。具體言之,此類鹽包括:(1)與無機酸形成之酸加成鹽,該等無機酸諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及類似酸;或與有機酸形成之酸加成鹽,該等有機酸諸如乙酸、丙酸、己酸、環戊丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、3-(4-羥基苯甲醯基)苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基乙烷磺酸、苯磺酸、4-氯苯磺酸、2-萘磺酸、4-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]-辛-2-烯-1-甲酸、葡糖庚酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、三級丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及類似酸;或(2)當母體化合物中存在之酸性質子經金屬離子,例如鹼金屬離子、鹼土金屬離子或鋁離子置換時形成的鹽;或與有機鹼諸如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N-甲基還原葡糖胺及其類似鹼配位時形成之鹽。鹽進一步包括,僅舉例而言,鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽、四烷基銨鹽及類似鹽;且當化合物含有鹼性官能基時,進一步包括無毒的有機酸或無機酸之鹽,諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、順丁烯二酸鹽、乙二酸鹽及類似鹽。術語「醫藥學上可接受之陽離子」係指酸性官能基之可接受的陽離子相對離子。此類陽離子由鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨陽離子及其類似陽離子例示。參見例如,Berge等人, J. Pharm. Sci. (1977) 66(1): 1-79。
化學元素根據《元素週期表》(CAS版)、《化學與物理手冊》(第75版)內封面來識別,且特定之官能基通常以其中所述進行定義。此外,有機化學之一般原理以及特定官能部分及反應性描述於Thomas Sorrell, Organic Chemistry, University Science Books, Sausalito, 1999;Smith及March, March' s Advanced Organic Chemistry, 第5版, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001;Larock, Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers, Inc., New York, 1989;及Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 第3版, Cambridge University Press, Cambridge, 1987。
依本文所用,當提及數值或範圍時,術語「約」允許數值或範圍之一定程度的可變性,例如,在規定值或範圍之規定極限的10%或5%以內。
依本文所用,術語「調節」係指GABA
A受體功能之抑制或增強。「調節劑」(例如調節GABA
A受體功能之化合物或其醫藥學上可接受之鹽)可為例如GABA
A受體之促效劑、部分促效劑、拮抗劑或部分拮抗劑。
依本文所用,且除非另外規定,否則術語「治療(treat/treating/treatment)」考慮在個體罹患指定疾病、病症或病狀的同時發生的減少疾病、病症或病狀(或其任何症狀)嚴重程度或延遲或減緩疾病、病症或病狀進展的行為(「治療性治療」),且亦考慮在個體開始罹患指定疾病、病症或病狀之前發生的預防性行為。
術語「疾病」、「病症」及「病狀」在本文中可互換使用。
「GI疾病或病狀」為與例如食道、胃、小腸、大腸、直腸之胃腸道及包括肝、膽囊及胰臟之輔助消化器官相關的疾病或病狀。
依本文所用,化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)之「有效量」係指足以引發例如治療腸胃疾病或病狀(例如治療腸躁症候群)之所需生物反應的量。依一般熟習此項技術者應瞭解,本發明之化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)的有效量可視諸如以下因素而變化:所需生物終點、化合物之藥物動力學、所治療之疾病、投與模式及個體之年齡、體重、健康狀況及病狀。有效量涵蓋治療性及預防性治療。
依本文所用,且除非另外規定,否則化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)之「治療有效量」為足以在疾病、病症或病狀治療中提供治療益處,或延遲或最小化與疾病、病症或病狀相關之一或多個症狀的量。化合物(或其醫藥學上可接受之鹽)之治療有效量意謂單獨或與其他療法組合在疾病、病症或病狀治療中提供治療益處的治療劑之量。術語「治療有效量」可涵蓋改進整體療法、減少或避免疾病或病狀之症狀或病因、或增強另一治療劑之治療功效的量。
在一替代實施例中,本發明涵蓋在個體開始罹患指定疾病、病症或病狀之前投與本發明化合物或醫藥學上可接受之鹽或其醫藥學上可接受之組合物作為預防劑。依本文所用,且除非另外規定,否則化合物之「預防有效量」為足以預防疾病、病症或病狀或與該疾病、病症或病狀相關之一或多個症狀或預防其復發的量。化合物之預防有效量意謂單獨或與其他藥劑組合在預防該疾病、病症或病狀中提供預防益處的治療劑之量。術語「預防有效量」可涵蓋改善整體預防或增強另一預防劑之預防功效的量。
「個體」或「患者」為人類(例如任何年齡組之男性或女性,例如兒童個體(例如嬰兒、幼兒、青少年)或成人個體(例如年輕成人、中年成人或老年成人))。
依本文所用,術語「劑量當量」意謂生物等效劑量。舉例而言,對於50 mg劑量化合物
(1)的化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽的劑量當量為提供50 mg劑量之化合物
(1)之游離鹼的生物等效劑量所需的醫藥學上可接受之鹽之量(按重量計)。
依本文所用,術語「單位劑型」定義為指向患者投與化合物
(1)之形式。具體言之,單位劑型可為例如丸劑、膠囊或錠劑。在一些實施例中,單位劑型為膠囊。在一些實施例中,單位劑型為錠劑。
依本文所用,「固體劑型」意謂呈固體形式之醫藥劑量,例如,錠劑、膠囊、顆粒、粉劑、藥囊、可復原粉劑、乾粉吸入劑及咀嚼錠。
依本文所用,「改善(ameliorate/amelioration/improvement)」或其類似者係指例如,可偵測之改善或與發生於個體內之改善相一致的可偵測之變化。與未經例如化合物
(1)或其醫藥學上可接受之鹽治療的個體相比,此類改善或變化可在經其治療的個體中觀測到。疾病、病狀或症狀之改善可主觀地或客觀地來確定,例如,個體之自我評定,臨床醫師之評定或進行適當分析或量測。改善可能為暫時的、長期的或永久的,或其在治療期間或之後的相關時間時可能為可變的。
依本文所用,術語「投與(administer/administering/administration)」係指在個體體內或身體上植入、吸附、攝入、注射、吸入或以其他方式引入本文所述之化合物或其組合物。
治療方法
本發明涉及治療腸胃(GI)疾病或病狀的方法。
腸胃治療期出現之不良事件(TEAE)通常在患有重度憂鬱症(MDD)之同時服用抗憂鬱劑的患者中觀測到,且可能導致治療停止。舉例而言,一項研究(Oliva V.等人 Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021年7月13日;109:110266)發現草酸依西普蘭(escitalopram)及舍曲林(sertraline)為胃腸道中最不耐受之抗憂鬱劑,其與全部所考慮到之TEAE (噁心/嘔吐、腹瀉、便秘、腹痛、消化不良、厭食、食慾增加及口乾)相關,其中便秘及食慾增加除外。
對血清素受體或血清素含量有影響之藥物會影響胃運動(Janssen P, Vos R, Tack J: The influence of citalopram on interdigestive gastrointestinal motility in man. Aliment Pharmacol Ther 2010;32:289-295)。此外,作用於中樞5-HT
3受體之血清基能化合物會引起噁心及嘔吐(Browning KN: Role of central vagal 5-HT3 receptors in gastrointestinal physiology and pathophysiology. Front Neurosci 2015;9:413)。與使用SSRI相關之一些最常報告的副作用包括噁心、腹瀉、消化不良、GI出血及腹痛。(Goldstein BJ, Goodnick PJ: Selective serotonin reuptake inhibitors in the treatment of affective disorders - III: tolerability, safety and pharmacoeconomics. J Psychopharmacol 1998;12:S55-S87;Uher R等人 Adverse reactions to antidepressants. Br J Psychiatry 2009;195:202-210)。一些研究已發現,治療中斷最常見原因之一是噁心及嘔吐。
一項對在臨床試驗期間所報告之不良反應的綜合分析顯示,當與SSRI及度洛西汀(duloxetine)相比時,文拉法辛(venlafaxine)具有更高比率之噁心及嘔吐,而當與其他SSRI及文拉法辛相比時,舍曲林似乎具有更高之腹瀉發生率(Gartlehner G,等人 Drug Class Review: Second-Generation Antidepressants: Final Update 5 Report. Drug Class Reviews. Portland, Oregon Health and Science University, 2011)。另一綜合分析發現,MDD中最常使用的抗憂鬱劑中之全部15種(阿戈美拉汀、安非他酮、西它普蘭(citalopram)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、度洛西汀、草酸依西普蘭、氟西汀、氟伏沙明(fluvoxamine)、左旋米那普侖(levomilnacipran)、米氮平(mirtazapine)、帕羅西汀(paroxetine)、瑞波西汀(reboxetine)、舍曲林、文拉法辛及伏硫西汀)與安慰劑相比顯示具有更高比率之腸胃不良反應。草酸依西普蘭及舍曲林為GI道中最不耐受之抗憂鬱劑,而米氮平為對腸道具有較少副作用之抗憂鬱劑,其僅與食慾增加相關(Oliva V等人 Gastrointestinal side effects associated with antidepressant treatments in patients with major depressive disorder: A systematic review and meta-analysis. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2021年7月13日;109:110266)。
在一個態樣中,本發明涉及一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀的方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)或其醫藥學上可接受之鹽,
化合物
(1)。
在一些實施例中,該GI疾病或病狀為非發炎性GI疾病或病狀。在一些實施例中,該GI疾病或病狀為發炎性GI疾病或病狀。
在一些實施例中,該GI疾病或病狀為發炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏病(CD)、腸躁症候群(IBS)、未定型結腸炎(IC)、顯微鏡性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、不完全顯微鏡性結腸炎、與憩室相關之節段性結腸炎(SCAD)或其組合。在一些實施例中,該GI疾病或病狀為腸躁症候群(IBS)。在一些實施例中,該IBS為便秘型IBS (IBS-C)、腹瀉型IBS (IBS-D)、便秘及腹瀉混合型IBS (IBS-M)、糞便形態交替型IBS (IBS-A)、感染後(PI) IBS或憩室炎後IBS。
在一些實施例中,該個體患有CNS相關病症及/或該個體正在進行CNS相關病症之治療。在一些實施例中,該CNS相關病症係選自由以下組成之群:睡眠障礙、情感病症、思覺失調類群病症、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、泛自閉症障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用病症及/或戒斷症候群、耳鳴及癲癇連續狀態。在一些實施例中,該CNS相關病症為情感病症。在一些實施例中,該情感病症為重度憂鬱症或產後憂鬱症。在一些實施例中,重度憂鬱症或產後憂鬱症之診斷及嚴重程度的特徵可為由精神病症診斷與統計手冊第5版(Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 5
thEdition,DSM-5)定義。
在一些實施例中,該個體正在使用抗憂鬱劑進行治療。在一些實施例中,該抗憂鬱劑為選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、血清素調節劑及激活劑(SMS)、血清素拮抗劑及再吸收抑制劑(SARI)、正腎上腺素再吸收抑制劑(NRI)、正腎上腺素多巴胺再吸收抑制劑(NDRI)、三環抗憂鬱劑(TCA)、四環抗憂鬱劑(TeCA)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、非典型抗精神病藥物、阿戈美拉汀、艾氯胺酮、噻奈普汀、氯胺酮、α-甲基色胺、乙色胺、乙基色胺、茚洛秦、美地沙明、奧沙氟生、匹伐加賓、腺苷蛋胺酸、貫葉連翹、奧昔曲坦、色胺酸、三氟拉嗪、丁螺環酮、鋰、甲狀腺素、三碘甲狀腺胺酸、阿米替林及氯二氮平、阿米替林及配非那靜、氟哌噻噸及美利曲辛、奧氮平及氟西汀、或反苯環丙胺及三氟拉嗪。在一些實施例中,該抗憂鬱劑為4-氯犬尿胺酸(AV-101)、阿匹替奈(NRX-1074)、阿氯胺酮(PCN-101、HR-071603)、右旋美沙酮(REL-1017)、MIJ-821、利萊南達(CERC-301、MK-0657)、TAK-653 (NBI-1065845)、OPC-64005、PDC-1421 (BLI-1005)、托魯地文拉法辛、羥哌吡酮(YL-0919)、TGBA01AD (FKB01MD)、PRAX-114、伏硫西汀、離胺酸安非他命、亞甲二氧甲基苯丙胺、(R)-胺磺必利/(S)-胺磺必利(85:15比率)(SEP-4199)、吉哌隆、普拉克索、裸蓋菇素、布雷拉嗪、卡利拉嗪、盧美哌隆、魯拉西酮、匹莫范色林、腺苷蛋胺酸、3β-甲氧基孕烯醇酮(MAP-4343)、PH-10-維莫羅啡啉、阿替卡普蘭、BTRX-335140 (BTRX-140)、丁基原啡因/薩米多芬、BTRX-246040 (LY-2940094)、莨菪鹼(DPI-386)、JNJ-39393406、A型肉毒桿菌毒素、JNJ-61393215、賽托雷生、BI-1358894、可瑞沙拉嗪、芬克羅酮、JNJ-54175446、NSI-189、NV-5138、SNG-12、TS-121、WIP-DF17、曲馬多、安非他酮/右甲嗎喃(AXS-05;Auvelity
TM)、卡比多巴/奧昔曲坦(EVX-101)、環絲胺酸/魯拉西酮(NRX-101;Cyclurad)或氘代右甲嗎喃/奎尼丁(AVP-786、CTP-786)。
在一些實施例中,該方法引起與GI疾病或病狀相關之至少一個臨床特徵的減弱。在一些實施例中,與GI疾病或病狀相關之該至少一個臨床特徵為發炎,黃疸,直腸出血,緊迫感,腹瀉,裏急後重,失禁,瘺管形成,便秘,氣脹,腹部痛痙,腹部絞痛,排便習慣改變,口潰瘍,伴隨心悸、眩暈及呼吸困難之相關症狀的貧血,瘺管,噁心,嘔吐,疲乏,不適,發熱,或體重或食慾喪失。
在一些實施例中,該方法減少與發炎性疾病或病狀相關之至少一個症狀的嚴重程度及/或持續時間。
在一些實施例中,該方法進一步包含投與額外治療劑。在一些實施例中,該額外治療劑為抗炎劑、免疫抑制劑藥物、5-胺基水楊酸酯(5-ASA)、皮質類固醇、腫瘤壞死因子(TNF)-α抑制劑、α-4整合素抑制劑、IL-12及IL-23抑制劑、生物製劑、生物相似藥、抗生素、膳食補充劑、輕瀉劑、鎮痙劑、抗憂鬱劑、止瀉藥物、止痛藥或其組合。在一些實施例中,該額外治療劑為阿達木單抗(Humira®)、阿達木單抗-atto (Amjevita®)、阿洛司瓊(Lotronex®)、安比西林(Omnipen®)、硫唑嘌呤(Azasan®、Imuran®)、巴柳氮(Colazal®、Giazol®)、環孢素(Gengraf®、Neoral®、Sandimmune®)、賽妥珠單抗(Cimzia®)、賽普沙辛(Cipro®)、艾沙度林(Viberzi®)、戈利木單抗(Simponi®)、英夫利昔單抗(Remicade®)、英夫利昔單抗-dyyb (Inflectra®)、利那洛肽(Linzess®)、魯比前列酮(Amitiza®)、美沙拉嗪(Asacol®、Canasa®、Delzicol®、Lialda®、Pentasa®)、6-巰嘌呤(Purinethol®、Purixan®)、甲胺喋呤(Trexall®、MTX®、Rheumatrex®、Mexate®)、甲潑尼龍、甲硝唑(Flagyl®)、那他珠單抗(Tysabri®)、奧沙拉嗪(Dipentum®)、普賴松、利福昔明(Xifaxan®)、柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)、他克莫司(Prograf®)、四環素、烏司奴單抗(Stelara®)、維多珠單抗(Entyvio®)或其組合。
在一些實施例中,投與化合物
(1)。在一些實施例中,投與化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽。
在一個態樣中,本發明涉及一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀的方法,該方法包含投與約30 mg至約50 mg之化合物
(1),或約30 mg至約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量的化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽,
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明涉及一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)或其醫藥學上可接受之鹽,
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明涉及一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與約30 mg至約50 mg之化合物
(1),或約30 mg至約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量的化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽,
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明涉及一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀的方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)或其醫藥學上可接受之鹽,
化合物
(1),
其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
在一個態樣中,本發明涉及一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)或其醫藥學上可接受之鹽,
化合物
(1),
其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
在一個態樣中,本發明涉及一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1):
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明涉及一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀的方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)的醫藥學上可接受之鹽:
化合物
(1)。
在一些實施例中,該GI疾病或病狀為非發炎性GI疾病或病狀。
在一些實施例中,該GI疾病或病狀為發炎性GI疾病或病狀。
腸胃疾病及病狀包括但不限於便秘、腹瀉、脹氣症候群、腸炎、食道炎、痔瘡、肛裂、肛門周膿瘍、肛瘻、肛周感染、憩室疾病、結腸炎、結腸息肉、潰瘍、消化不良、急性腸胃出血、下食道黏膜環、食道狹窄、食道動力障礙、橫膈膜疝氣、弛緩不能、腸躁症候群(IBS)、巴雷斯特氏食道症(Barrett's esophagus)、胃輕癱、腸胃動力障礙、乳糜瀉、與IgA缺乏相關之GI疾病、憩室病、憩室炎、吸收不良症候群、胃食道逆流疾病(GERD)、胃繞道手術引起之問題、打嗝、噯氣、腸胃積氣、腹瀉、發炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏病(CD)、未定型結腸炎(IC)、顯微鏡性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、不完全顯微鏡性結腸炎及與憩室相關之節段性結腸炎(SCAD)、傳染性腸炎、自發性胃酸分泌過多、胃炎、便秘、絞痛、嘔吐、噁心、週期性嘔吐症候群、大麻素劇吐症候群、動暈症、腸胃損傷、食道損傷、胃黏膜損傷、短腸症侯群、腸功能障礙、早飽、腹痛、腹部氣脹、胃酸、輻射誘發之胃腸道損傷、藥物誘發之腸胃疾病或病狀、慢性咽喉炎、非心源性胸痛、咳嗽、吞咽困難、舒瓦克曼症候群(Shwachman syndrome)、胃黏蛋白產生減少、缺鐵性貧血、囊腫纖維化、癌症、胰臟炎、膽管炎、膽囊炎、肝硬化及其類似者。
在一些實施例中,該GI疾病或病狀為發炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏病(CD)、腸躁症候群(IBS)、未定型結腸炎(IC)、顯微鏡性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、不完全顯微鏡性結腸炎、與憩室相關之節段性結腸炎(SCAD)或其組合。
在一些實施例中,該GI疾病或病狀為腸躁症候群(IBS)。IBS可包括一組功能性腸病或病狀,其特徵為一或多個症狀,包括但不限於腹痛、腹部不適、排便模式改變、稀鬆或更頻繁之排便、腹瀉及便秘,通常在沒有任何明顯結構性異常之情況下。IBS至少有三種形式,取決於何種症狀為主:(1)以腹瀉為主型(IBS-D);(2)以便秘為主型(IBS-C);及(3)糞便形態交替型IBS (IBS-A)。IBS亦可以混合症狀(IBS-M)之形式出現。亦存在各種IBS之臨床亞型,諸如感染後IBS (IBS-PI)及憩室炎後IBS。在一些實施例中,IBS可與發炎相關。在一些實施例中,IBS與患有以腹瀉為主型(IBS-D)或推測感染後IBS (IBS-PI)個體中發炎相關。當IBS與發炎相關時,黏膜免疫系統活化可能以特定免疫細胞及標記之改變為特徵。舉例而言,在一些實施例中,患有IBS個體中結腸及/或小腸中可能存在數量經增加之淋巴球。在一些實施例中,數量增加之肥大細胞可能存在於中患有IBS個體中終端迴腸、空腸及/或結腸中。在一些實施例中,患有IBS之個體中可能具有經升高之血漿促炎性介白素含量。在其他實施例中,IBS與發炎不相關。在一些實施例中,該IBS為便秘型IBS (IBS-C)、腹瀉型IBS (IBS-D)、便秘及腹瀉混合型IBS (IBS-M)、糞便形態交替型IBS (IBS-A)、感染後(PI) IBS或憩室炎後IBS。
在一些實施例中,該待治療之GI疾病或病狀可為與發炎相關之GI疾病或病狀。在一些實施例中,該疾病可為由發炎引起、加劇或以其他方式與發炎相關之病狀。在一些實施例中,該疾病可為可藉由減少發炎來治療或緩解之病狀。
在一些實施例中,該方法引起與GI疾病或病狀相關之至少一個臨床特徵的減弱。在一些實施例中,與GI疾病或病狀相關之該至少一個臨床特徵為發炎,黃疸,直腸出血,緊迫感,腹瀉,裏急後重,失禁,瘺管形成,便秘,氣脹,腹部痛痙,腹部絞痛,排便習慣改變,口潰瘍,伴隨心悸、眩暈及呼吸困難之相關症狀的貧血,瘺管,噁心,嘔吐,疲乏,不適,發熱,或體重或食慾喪失。
在一些實施例中,該方法減少與發炎性疾病或病狀相關之至少一個症狀的嚴重程度及/或持續時間。
在一些實施例中,本文所述之方法視情況減少與GI疾病或病狀相關之至少一個症狀的嚴重程度、頻率及/或持續時間,其中該等方法誘導GI疾病或病狀之緩解。此項技術中已知之若干方法可用於確定患有GI疾病或病狀的個體是否對治療有反應,例如本文所述。此等方法亦可用於確定本文所述之方法是否誘導GI疾病或病狀之緩解。
舉例而言,在一些實施例中,羅馬IV標準(Rome IV Criteria)可用於確定患者是否對治療有反應。羅馬IV標準或羅馬標準為一種用於評估腸躁症候群患者之研究工具(Fass R等人 Archives of Internal Medicine. 161(17): 2081-8, 2001;Talley NJ. Reviews in Gastroenterological Disorders. 6 (2): 72-82, 2006)。羅馬IV標準包括在過去3個月內平均至少1天/週之復發性腹痛,其與以下兩個或更多個標準相關:(i)與排糞相關,(ii)與排便頻率之改變相關,及(iii)與糞便形態(外觀)之改變相關。
在一些實施例中,待使用本文所述之方法治療的個體患有CNS相關病症。在一些實施例中,待使用本文所述之方法治療的個體正在進行CNS相關病症之治療。
例示性CNS相關病症包括但不限於睡眠障礙[例如,失眠]、情感病症[例如,憂鬱症(例如重度憂鬱症(MDD)或產後憂鬱症(PPD))、神經官能性憂鬱障礙(例如,輕度憂鬱症)、躁鬱症(例如,I及/或II)、焦慮症(例如,廣泛性焦慮症(GAD)、社交焦慮症)、壓力、創傷後壓力症(PTSD)、強迫障礙(例如強迫症(OCD))]、思覺失調類群病症[例如,精神分裂症、分裂情感性精神障礙]、痙攣性障礙[例如,癲癇症(例如癲癇連續狀態(SE))、癲癇發作]、記憶及/或認知障礙[例如,注意力障礙(例如注意力不足過動症(ADHD))、失智症(例如阿茲海默氏型失智症(Alzheimer's type dementia)、路易氏體型失智症(Lewis body type dementia)、血管型失智症]、運動障礙[例如,亨廷頓氏症(Huntington's disease)、帕金森氏症]、人格障礙[例如,反社會人格障礙、強迫型人格障礙]、泛自閉症障礙(ASD)[例如,自閉症、單基因病因自閉症,諸如突觸病,例如,瑞特氏症候群(Rett syndrome)、X染色體易裂症、安格曼症候群(Angelman syndrome)]、疼痛[例如,神經痛、損傷相關之疼痛症候群、急性疼痛、慢性疼痛]、創傷性腦損傷(TBI)、血管疾病[例如,中風、缺血、血管畸形]、物質濫用病症及/或戒斷症候群[例如,鴉片劑、古柯鹼及/或酒精上癮]及耳鳴。
在一些實施例中,該CNS相關病症係選自由以下組成之群:睡眠障礙、情感病症、思覺失調類群病症、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、泛自閉症障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用病症及/或戒斷症候群、耳鳴及癲癇連續狀態。
在一些實施例中,該CNS相關病症為情感病症。在一些實施例中,該情感病症為重度憂鬱症。在一些實施例中,該情感病症為產後憂鬱症。在一些實施例中,該情感病症為重度憂鬱症或產後憂鬱症。
在一些實施例中,該個體正在使用抗憂鬱劑進行治療。在一些實施例中,該個體由於使用抗憂鬱劑治療而經歷GI疾病或病狀。
在一些實施例中,該抗憂鬱劑為選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、血清素調節劑及激活劑(SMS)、血清素拮抗劑及再吸收抑制劑(SARI)、正腎上腺素再吸收抑制劑(NRI)、正腎上腺素多巴胺再吸收抑制劑(NDRI)、三環抗憂鬱劑(TCA)、四環抗憂鬱劑(TeCA)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、非典型抗精神病藥物、阿戈美拉汀、艾氯胺酮、噻奈普汀、氯胺酮、α-甲基色胺、乙色胺、乙基色胺、茚洛秦、美地沙明、奧沙氟生、匹伐加賓、腺苷蛋胺酸、貫葉連翹、奧昔曲坦、色胺酸、三氟拉嗪、丁螺環酮、鋰、甲狀腺素、三碘甲狀腺胺酸、阿米替林及氯二氮平、阿米替林及配非那靜、氟哌噻噸及美利曲辛、奧氮平及氟西汀、或反苯環丙胺及三氟拉嗪。
在一些實施例中,該抗憂鬱劑為4-氯犬尿胺酸(AV-101)、阿匹替奈(NRX-1074)、阿氯胺酮(PCN-101、HR-071603)、右旋美沙酮(REL-1017)、MIJ-821、利萊南達(CERC-301、MK-0657)、TAK-653 (NBI-1065845)、OPC-64005、PDC-1421 (BLI-1005)、托魯地文拉法辛、羥哌吡酮(YL-0919)、TGBA01AD (FKB01MD)、PRAX-114、伏硫西汀、離胺酸安非他命、亞甲二氧甲基苯丙胺、(R)-胺磺必利/(S)-胺磺必利(85:15比率)(SEP-4199)、吉哌隆、普拉克索、裸蓋菇素、布雷拉嗪、卡利拉嗪、盧美哌隆、魯拉西酮、匹莫范色林、腺苷蛋胺酸、3β-甲氧基孕烯醇酮(MAP-4343)、PH-10-維莫羅啡啉、阿替卡普蘭、BTRX-335140 (BTRX-140)、丁基原啡因/薩米多芬、BTRX-246040 (LY-2940094)、莨菪鹼(DPI-386)、JNJ-39393406、A型肉毒桿菌毒素、JNJ-61393215、賽托雷生、BI-1358894、可瑞沙拉嗪、芬克羅酮、JNJ-54175446、NSI-189、NV-5138、SNG-12、TS-121、WIP-DF17、曲馬多、安非他酮/右甲嗎喃(AXS-05;Auvelity
TM)、卡比多巴/奧昔曲坦(EVX-101)、環絲胺酸/魯拉西酮(NRX-101;Cyclurad)或氘代右甲嗎喃/奎尼丁(AVP-786、CTP-786)。
在一些實施例中,該抗憂鬱劑為SSRI。在一些實施例中,該SSRI為舍曲林、草酸依西普蘭、西它普蘭、氟伏沙明、帕羅西汀、氟西汀、吲達品(indalpine)或齊美定(zimelidine)。在一些實施例中,該SSRI為舍曲林。在一些實施例中,該SSRI為草酸依西普蘭。在一些實施例中,該SSRI為西它普蘭。
在一些實施例中,該抗憂鬱劑為SNRI。在一些實施例中,該SNRI為度洛西汀、去甲文拉法辛、左旋米那普侖、米那普侖(milnacipran)或文拉法辛。在一些實施例中,該SNRI為度洛西汀。在一些實施例中,該SNRI為去甲文拉法辛。
在一些實施例中,該抗憂鬱劑為SMS。在一些實施例中,該SMS為維拉唑酮(vilazodone)或伏硫西汀。
在一些實施例中,該抗憂鬱劑為SARI。在一些實施例中,該SARI為奈法唑酮(nefazodone)、曲唑酮(trazodone)或依託哌酮(etoperidone)。
在一些實施例中,該抗憂鬱劑為NRI。在一些實施例中,該NRI為瑞波西汀(reboxetine)、替尼沙嗪(teniloxazine)、維洛沙嗪(viloxazine)或阿托莫西汀(atomoxetine)。
在一些實施例中,該抗憂鬱劑為NDRI。在一些實施例中,該NDRI為安非他酮(bupropion)、安非他命(amphetamine)、哌醋甲酯、莫達非尼(modafinil)、安撲丁(amineptine)或諾米芬新(nomifensine)。
在一些實施例中,該抗憂鬱劑為TCA。在一些實施例中,該TCA為阿米替林、阿米替林氧化物(amitriptylinoxide)、氯米帕明(clomipramine)、地昔帕明(desipramine)、二苯西平(diebnzepin)、二甲他林(dimetacrine)、度硫平(dosluepin)、多慮平(doxepin)、伊米帕明(imipramine)、洛夫帕明(lofepramine)、美利曲辛、硝沙西平(nitroxazepine)、去甲替林(notriptyline)、諾昔替林(noxiptiline)、奧匹哌醇(opipramol)、哌泊非嗪(pipofezine)、普羅替林(protriptyline)、曲米帕明(trimipramine)、布替林(butriptyline)、地美替林(demexiptiline)、氟西嗪(fluacizine)、氧米帕明(imipraminoxide)、伊普吲哚(iprindole)、美他帕明(metapramine)、丙吡西平(propizepine)、奎紐帕明(quinupramine)、硫西新(tiazesim)或托芬那辛(tofenacin)。
在一些實施例中,該抗憂鬱劑為TeCA。在一些實施例中,該TeCA為阿莫沙平(amoxapine)、麥普替林(maprotiline)、米安色林(mianserin)、米氮平或司普替林(setiptiline)。
在一些實施例中,該抗憂鬱劑為MAOI。在一些實施例中,該MAOI為異卡波肼(isocarboxazid)、苯乙肼(phenelzine)、反苯環丙胺、苯莫辛(benmoxin)、異丙氯肼(iproclozide)、異丙菸肼(iproniazid)、美巴那肼(mebanazine)、尼阿拉米(nialamide)、奧他莫辛(octamoxin)、苯異丙肼(pheniprazine)、苯氧丙肼(phenoxypropazine)、匹戊肼(pivhydrazine)、沙夫肼(safrazine)、司來吉蘭(selegiline)、卡羅沙酮(caroxazone)、美曲吲哚(metralindole)、嗎氯貝胺(moclobemide)、吡吲哚(pirlindole)、依普貝胺(eprobemide)、米那卜林(minaprine)、托洛沙酮(toloxatone)或二苯美倫(bifemelane)。
在一些實施例中,該抗憂鬱劑為非典型抗精神病藥物。在一些實施例中,該非典型抗精神病藥物為胺磺必利、盧美哌隆、魯拉西酮、喹硫平(quetiapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、布瑞哌唑(brexpiprazole)、盧美哌隆、魯拉西酮、奧氮平、喹硫平或利培酮(risperidone)。
在一些實施例中,該抗憂鬱劑為阿戈美拉汀、艾氯胺酮、噻奈普汀、氯胺酮、α-甲基色胺、乙色胺、乙基色胺、茚洛秦、美地沙明、奧沙氟生、匹伐加賓、腺苷蛋胺酸、貫葉連翹、奧昔曲坦、色胺酸、三氟拉嗪、丁螺環酮、鋰、甲狀腺素、三碘甲狀腺胺酸、阿米替林及氯二氮平、阿米替林及配非那靜、氟哌噻噸及美利曲辛、奧氮平及氟西汀、或反苯環丙胺及三氟拉嗪。
在一些實施例中,該抗憂鬱劑係按其標記之處方資訊投與。
額外治療劑
在一些實施例中,本文所述之方法進一步包含投與額外治療劑。
在一些實施例中,該額外治療劑為抗炎劑、免疫抑制劑藥物、5-胺基水楊酸酯(5-ASA)、皮質類固醇、腫瘤壞死因子(TNF)-α抑制劑、α-4整合素抑制劑、IL-12及IL-23抑制劑、生物製劑、生物相似藥、抗生素、膳食補充劑、輕瀉劑、鎮痙劑、抗憂鬱劑、止瀉藥物、止痛藥或其組合。
在一些實施例中,該額外治療劑為阿達木單抗(Humira®)、阿達木單抗-atto (Amjevita®)、阿洛司瓊(Lotronex®)、安比西林(Omnipen®)、硫唑嘌呤(Azasan®、Imuran®)、巴柳氮(Colazal®、Giazol®)、環孢素(Gengraf®、Neoral®、Sandimmune®)、賽妥珠單抗(Cimzia®)、賽普沙辛(Cipro®)、艾沙度林(Viberzi®)、戈利木單抗(Simponi®)、英夫利昔單抗(Remicade®)、英夫利昔單抗-dyyb (Inflectra®)、利那洛肽(Linzess®)、魯比前列酮(Amitiza®)、美沙拉嗪(Asacol®、Canasa®、Delzicol®、Lialda®、Pentasa®)、6-巰嘌呤(Purinethol®、Purixan®)、甲胺喋呤(Trexall®、MTX®、Rheumatrex®、Mexate®)、甲潑尼龍、甲硝唑(Flagyl®)、那他珠單抗(Tysabri®)、奧沙拉嗪(Dipentum®)、普賴松、利福昔明(Xifaxan®)、柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)、他克莫司(Prograf®)、四環素、烏司奴單抗(Stelara®)、維多珠單抗(Entyvio®)或其組合。
在一些實施例中,化合物
(1)或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑之投與可藉由對熟習此項技術者顯而易見之任何技術進行,包括例如單獨、依次、同時及交替投與。
在一些實施例中,化合物
(1)或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑以單獨劑型投與。在一些實施例中,化合物
(1)或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑同時投與。在一些實施例中,化合物
(1)或其醫藥學上可接受之鹽及額外治療劑在不同時間投與。
在一些實施例中,額外治療劑可與化合物
(1)或其醫藥學上可接受之鹽同時投與。在一些實施例中,額外治療劑及化合物
(1)或其醫藥學上可接受之鹽可依次投與。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀之方法,該方法包含投與約30 mg至約50 mg之化合物
(1):
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀之方法,該方法包含投與約30 mg至約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量的化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽:
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1):
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)的醫藥學上可接受之鹽:
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與約30 mg至約50 mg之化合物
(1):
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與約30 mg至約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量的化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽:
化合物
(1)。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1):
化合物
(1),
其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀的方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)的醫藥學上可接受之鹽:
化合物
(1),
其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1):
化合物
(1),
其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
在一個態樣中,本發明提供一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)的醫藥學上可接受之鹽:
化合物
(1),
其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
劑量
在一些實施例中,投與化合物
( 1 )。在一些實施例中,投與化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中,化合物
( 1 )以非氘化形式存在。在一些實施例中,化合物
( 1 )以氘化形式存在。在一些實施例中,化合物
( 1 )之氘化形式為PCT申請公開案第WO 2019/113494號及美國申請案第17/545,290號中所揭示及描述之彼等形式;前述申請案之全部內容以全文引用之方式併入本文中。
在一些實施例中,化合物
( 1 )以約10 mg至約100 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )以約15 mg至約75 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )以約20 mg至約60 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )以約30 mg至約50 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )以約40 mg至約50 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )以約40 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )以約30 mg之劑量投與。
在一些實施例中,化合物
( 1 )一天一次以約10 mg至約100 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )一天一次以約20 mg至約60 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )一天一次以約30 mg至約50 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )一天一次以約40 mg至約50 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )一天一次以約50 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )一天一次以約40 mg之劑量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )一天一次以約30 mg之劑量投與。
在一些實施例中,化合物
( 1 )一天一次投與持續小於2週。在一些實施例中,化合物
( 1 )一天一次投與持續約14天。在一些實施例中,化合物
( 1 )一天一次以一天一次約50 mg之劑量投與持續小於2週。在一些實施例中,化合物
( 1 )一天一次以約50 mg之劑量投與持續約14天。在一些實施例中,化合物
( 1 )一天一次以約40 mg之劑量投與持續小於2週。在一些實施例中,化合物
( 1 )一天一次以約40 mg之劑量投與持續約14天。在一些實施例中,化合物
( 1 )一天一次以約30 mg之劑量投與持續小於2週。在一些實施例中,化合物
( 1 )一天一次以約30 mg之劑量投與持續約14天。
在一些實施例中,在夜間向患者投與化合物
(1)。在一些實施例中,不晚於患者入睡前1小時向該患者投與化合物
(1)。在一些實施例中,不晚於患者入睡前15分鐘向該患者投與化合物
(1)。
在一些實施例中,化合物
(1)與食物一起投與。在一些實施例中,化合物
(1)與含脂肪食物一起投與。含脂肪食物之實例包括堅果、花生醬、鱷梨、蛋及乳酪。在一些實施例中,化合物
(1)在夜間與含脂肪食物一起投與(例如,在含有脂肪之晚餐後1小時內,或與含脂肪零食一起投與)。
在一些實施例中,化合物
(1)經口、非經腸、經皮內、經鞘內、經肌內、經皮下、經陰道、作為口頰劑、經舌下、經直腸、外用、作為吸入劑、經鼻內或經皮投與。在一些實施例中,化合物
(1)經口投與。
在一些實施例中,化合物
(1)以一或多個膠囊之形式投與。在一些實施例中,治療有效量在兩個膠囊中投與。在一些實施例中,治療有效量在三個膠囊中投與。在一些實施例中,治療有效量在兩個膠囊中投與,其中至少一個膠囊包含約20 mg之化合物
( 1 )。在一些實施例中,治療有效量在兩個膠囊中投與,其中至少一個膠囊包含約25 mg之化合物
( 1 )。在一些實施例中,治療有效量在兩個膠囊中投與,其中至少一個膠囊包含約30 mg之化合物
( 1 )。在一些實施例中,治療有效量在兩個膠囊中投與,其中各膠囊包含約20 mg之化合物
( 1 )。在一些實施例中,治療有效量在兩個膠囊中投與,其中各膠囊包含約25 mg之化合物
( 1 )。在一些實施例中,治療有效量在兩個膠囊中投與,其中一個膠囊包含約30 mg之化合物
( 1 )且另一膠囊包含約20 mg之化合物
( 1 )。
在其他實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約10 mg至約100 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約15 mg至約75 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約20 mg至約60 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約30 mg至約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約40 mg至約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約40 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽以約30 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。
在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約10 mg至約100 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約20 mg至約60 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約30 mg至約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約40 mg至約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg或約60 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約40 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約30 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。
在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次投與持續小於2週。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次投與持續約14天。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與持續小於2週。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與持續約14天。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約40 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與持續小於2週。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約40 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與持續約14天。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約30 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與持續小於2週。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽一天一次以約30 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與持續約14天。
在一些實施例中,化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽在夜間投與。在一些實施例中,不晚於個體入睡前1小時投與化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中,不晚於個體入睡前15分鐘投與化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中,化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽與食物一起投與。在一些實施例中,化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽與含脂肪食物一起投與。含脂肪食物之實例包括堅果、花生醬、鱷梨、蛋及乳酪。在一些實施例中,化合物
(1)在夜間與含脂肪食物一起投與(例如,在含有脂肪之晚餐後1小時內,或與含脂肪零食一起投與)。
在一些實施例中,化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽經口、非經腸、經皮內、經鞘內、經肌內、經皮下、經陰道、作為口頰劑、經舌下、經直腸、外用、作為吸入劑、經鼻內或經皮投與。在一些實施例中,化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽經口投與。
化合物
(
1
)
之結晶形式
在一些實施例中,化合物
( 1 )呈結晶形式。在一些實施例中,化合物
( 1 )結晶形式為PCT申請公開案第WO 2018/039378號中所揭示之任何結晶形式。
在一些實施例中,化合物
( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式:2θ在9.7至10.1度之間且包括本數、2θ在11.6至12.0度之間且包括本數、2θ在13.2至13.6度之間且包括本數、2θ在14.2至14.6度之間且包括本數、2θ在14.6至15.0度之間且包括本數、2θ在16.8至17.2度之間且包括本數、2θ在20.5至20.9度之間且包括本數、2θ在21.3至21.7度之間且包括本數、2θ在21.4至21.8度之間且包括本數及2θ在22.4至22.8度之間且包括本數。在一些實施例中,化合物
( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式:2θ在9.7至10.1度之間且包括本數、2θ在14.6至15.0度之間且包括本數、2θ在16.8至17.2度之間且包括本數、2θ在20.5至20.9度之間且包括本數及2θ在21.3至21.7度之間且包括本數。
在一些實施例中,化合物
( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式:2θ在9.3至9.7度之間且包括本數、2θ在10.6至11.0度之間且包括本數、2θ在13.0至13.4度之間且包括本數、2θ在14.7至15.1度之間且包括本數、2θ在15.8至16.2度之間且包括本數、2θ在18.1至18.5度之間且包括本數、2θ在18.7至19.1度之間且包括本數、2θ在20.9至21.3度之間且包括本數、2θ在21.4至21.8度之間且包括本數及2θ在23.3至23.7度之間且包括本數。在一些實施例中,化合物
( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式:2θ在9.3至9.7度之間且包括本數、2θ在10.6至11.0度之間且包括本數、2θ在13.0至13.4度之間且包括本數、2θ在18.7至19.1度之間且包括本數及2θ在21.4至21.8度之間且包括本數。
在一些實施例中,化合物
( 1 )之結晶形式包含有包含兩種或更多種結晶形式之混合物。
醫藥組合物
本發明之另一態樣提供一種醫藥組合物,其包含化合物
(1)(亦稱作「活性成分」),及醫藥學上可接受之賦形劑,以用於本文所述之組合及方法。在另一態樣中,本發明提供一種醫藥組合物,其包含該活性成分之醫藥學上可接受之鹽及醫藥學上可接受之賦形劑,以用於本文所述之組合及方法。在某些實施例中,醫藥組合物包含有效量之活性成分或活性成分之醫藥學上可接受之鹽。在某些實施例中,醫藥組合物包含治療有效量之活性成分或活性成分之醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中,化合物
( 1 )之醫藥組合物為PCT申請公開案第WO 2022/020363A9號及美國申請案第17/579,541號中所揭示之任何醫藥組合物。
本文所提供之醫藥組合物可藉由各種途徑投與,包括但不限於口服(腸內)投與、非經腸(藉由注射)投與、直腸投與、經皮投與、皮內投與、鞘內投與、皮下(SC)投與、靜脈內(IV)投與、肌內(IM)投與及鼻內投與。在一些實施例中,醫藥組合物經口投與。
本發明之醫藥組合物可使用各種給藥方法進一步遞送。舉例而言,在某些實施例中,醫藥組合物可以推注形式給予,例如以便將血液中之化合物濃度提高至有效水平。推注劑量給藥之放置取決於整個身體內所需活性成分之全身含量,例如肌內或皮下推注給藥可以使活性成分緩慢釋放,而直接遞送至靜脈(例如經由IV滴注)之推注則可以更快速的遞送,此可以將血液中活性成分之濃度迅速地升高至有效含量。在其他實施例中,醫藥組合物可作為連續輸液(例如藉由IV滴注)投與,以提供個體體內活性成分之穩態濃度的維持。此外,在再又其他實施例中,醫藥組合物可先以推注給藥繼而以連續輸液投與。
用於口服投與之組合物可採用散裝液體溶液或懸浮液或散裝粉末之形式。然而,組合物更通常以單位劑型存在以便於精確給藥。術語「單位劑型」係指適合作為用於人類個體及其他哺乳動物之單位劑量的物理離散單元,各單元含有預定量之經計算以與適合之醫藥賦形劑結合產生所需治療效果的活性材料。典型單位劑型包括液體組合物之預填充、預量測安瓿或注射器或在固體組合物情形下之丸劑、錠劑、膠囊或其類似物。在該等組合物中,該化合物通常為次要組分(按重量計約0.1%至約50%或較佳按重量計約1%至約40%),其餘組分為有助於形成所需給藥形式之各種載劑或賦形劑及加工助劑。
上文所描述之用於可經口投與、可注射或可外用投與組合物之組分僅為代表性的。其他材料以及處理技術及其類似物闡述於
Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 第17版, 1985, Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvania中之第8部分,其以引用之方式併入本文中。
本發明之組合物亦可以持續釋放之形式或自持續釋放藥物遞送系統投與。代表性的持續釋放材料之描述可見於
Remington ' s Pharmaceutical Sciences。
儘管本文提供之醫藥組合物的描述主要涉及適合於向人類投與之醫藥組合物,熟習此項技術者應瞭解,此類組合物一般適合於向所有類型之動物投與。應充分理解,為使組合物適合於向各種動物投與,對適合於向人類投與之醫藥組合物進行修改,且一般熟習獸醫藥理學家可僅用一般實驗即設計及/或進行此類修改。醫藥組合物之調配及/或製造中的一般考慮因素可見於例如Remington: the Science and Practice of Pharmacy第21版, Lippincott Williams & Wilkins, 2005。
套組
本發明之另一態樣提供一種包含醫藥組合物之套組,該醫藥組合物包含化合物
(1)及描述用於治療個體內之腸胃(GI)疾病或病狀的方法之說明集(instruction set)。
本發明之另一態樣包括一種套組,其包含複數個治療有效劑量之化合物
(1)及描述投與用於治療個體之腸胃(GI)疾病或病狀的劑量之方法的說明集。在一些實施例中,投與劑量之方法為本文所述方法中之任一者。
在一些實施例中,化合物
( 1 )之劑量為化合物
( 1 )之個別劑量單元。在一些實施例中,個別劑量單元包含約20 mg至約30 mg之化合物
( 1 )。在一些實施例中,個別劑量單元包含約20 mg之化合物
( 1 )。在一些實施例中,個別劑量單元包含約25 mg之化合物
( 1 )。在一些實施例中,個別劑量單元包含約30 mg之化合物
( 1 )。在一些實施例中,化合物
( 1 )之個別劑量單元為膠囊或錠劑。在一些實施例中,化合物
( 1 )之個別劑量單元為膠囊。在一些實施例中,化合物
( 1 )之個別劑量單元為大小為1、2、3或4之膠囊。在一些實施例中,膠囊之尺寸為1。在一些實施例中,膠囊為硬明膠膠囊。在一些實施例中,除指定量之化合物(1)(例如,20 mg、25 mg或30 mg)之外,膠囊進一步包含交聯羧甲纖維素鈉、甘露醇、矽化微晶纖維素、膠態二氧化矽及硬脂醯反丁烯二酸鈉。在一些實施例中,複數個治療有效劑量之化合物
( 1 )包含兩個膠囊。在一些實施例中,複數個治療有效劑量之化合物
( 1 )包含三個膠囊。
在一些實施例中,說明集列印於適合之材料上。在一些實施例中,說明集表明該方法進一步包含投與複數個治療有效劑量之額外治療劑。在一些實施例中,額外治療劑之劑量為額外治療劑之個別劑量單元。額外治療劑為本文所述之藥劑中之任一者及其組合。
其他實施例
本文所揭示之本發明主題的實施例單獨或與一或多個其他實施例組合可為有益的。在不限制前述描述之情況下,編號為1至50之本發明的某些非限制性實施例提供於下文。依熟習此項技術者在閱讀本發明時將顯而易見,可使用經單獨編號之實施例中之各者或與之前或之後經單獨編號之實施例中之任一者組合。此意欲提供對實施例之所有此類組合的支援且不限於下文明確提供之實施例的組合。
本發明之實施例:
實施例1. 一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1):
化合物
(1)。
實施例2. 一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)的醫藥學上可接受之鹽:
化合物
(1)。
實施例3. 如實施例1或實施例2之方法,其中該GI疾病或病狀為非發炎性GI疾病或病狀。
實施例4. 如實施例1或實施例2之方法,其中該GI疾病或病狀為發炎性GI疾病或病狀。
實施例5. 如實施例1至4中任一例之方法,其中該GI疾病或病狀為發炎性腸病(IBD)、潰瘍性結腸炎(UC)、克隆氏病(Crohn's disease;CD)、腸躁症候群(IBS)、未定型結腸炎(IC)、顯微鏡性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、不完全顯微鏡性結腸炎、與憩室相關之節段性結腸炎(SCAD)或其組合。
實施例6. 如實施例5之方法,其中該GI疾病或病狀為腸躁症候群(IBS)。
實施例7. 如實施例6之方法,其中該IBS為便秘型IBS (IBS-C)、腹瀉型IBS (IBS-D)、便秘及腹瀉混合型IBS (IBS-M)、糞便形態交替型IBS (IBS-A)、感染後(PI) IBS或憩室炎後IBS。
實施例8. 如實施例1至7中任一例之方法,其中該個體患有CNS相關病症。
實施例9. 如實施例1至7中任一例之方法,其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
實施例10. 如實施例8或9之方法,其中該CNS相關病症係選自由以下組成之群:睡眠障礙、情感病症、思覺失調類群病症、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、泛自閉症障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用病症及/或戒斷症候群、耳鳴及癲癇連續狀態。
實施例11. 如實施例10之方法,其中該CNS相關病症為情感病症。
實施例12. 如實施例11之方法,其中該情感病症為重度憂鬱症或產後憂鬱症。
實施例13. 如實施例9之方法,其中該個體正在使用抗憂鬱劑進行治療。
實施例14. 如實施例13之方法,其中該抗憂鬱劑為選擇性血清素再吸收抑制劑(SSRI)、血清素正腎上腺素再吸收抑制劑(SNRI)、血清素調節劑及激活劑(SMS)、血清素拮抗劑及再吸收抑制劑(SARI)、正腎上腺素再吸收抑制劑(NRI)、正腎上腺素多巴胺再吸收抑制劑(NDRI)、三環抗憂鬱劑(TCA)、四環抗憂鬱劑(TeCA)、單胺氧化酶抑制劑(MAOI)、非典型抗精神病藥物、阿戈美拉汀、艾氯胺酮、噻奈普汀、氯胺酮、α-甲基色胺、乙色胺、乙基色胺、茚洛秦、美地沙明、奧沙氟生、匹伐加賓、腺苷蛋胺酸、貫葉連翹、奧昔曲坦、色胺酸、三氟拉嗪、丁螺環酮、鋰、甲狀腺素、三碘甲狀腺胺酸、阿米替林及氯二氮平、阿米替林及配非那靜、氟哌噻噸及美利曲辛、奧氮平及氟西汀、或反苯環丙胺及三氟拉嗪。
實施例15. 如實施例13之方法,其中該抗憂鬱劑為4-氯犬尿胺酸(AV-101)、阿匹替奈(NRX-1074)、阿氯胺酮(PCN-101、HR-071603)、右旋美沙酮(REL-1017)、MIJ-821、利萊南達(CERC-301、MK-0657)、TAK-653 (NBI-1065845)、OPC-64005、PDC-1421 (BLI-1005)、托魯地文拉法辛、羥哌吡酮(YL-0919)、TGBA01AD (FKB01MD)、PRAX-114、伏硫西汀、離胺酸安非他命、亞甲二氧甲基苯丙胺、(R)-胺磺必利/(S)-胺磺必利(85:15比率)(SEP-4199)、吉哌隆、普拉克索、裸蓋菇素、布雷拉嗪、卡利拉嗪、盧美哌隆、魯拉西酮、匹莫范色林、腺苷蛋胺酸、3β-甲氧基孕烯醇酮(MAP-4343)、PH-10-維莫羅啡啉、阿替卡普蘭、BTRX-335140 (BTRX-140)、丁基原啡因/薩米多芬、BTRX-246040 (LY-2940094)、莨菪鹼(DPI-386)、JNJ-39393406、A型肉毒桿菌毒素、JNJ-61393215、賽托雷生、BI-1358894、可瑞沙拉嗪、芬克羅酮、JNJ-54175446、NSI-189、NV-5138、SNG-12、TS-121、WIP-DF17、曲馬多、安非他酮/右甲嗎喃(AXS-05)、卡比多巴/奧昔曲坦(EVX-101)、環絲胺酸/魯拉西酮(NRX-101;Cyclurad)或氘代右甲嗎喃/奎尼丁(AVP-786、CTP-786)。
實施例16. 如實施例1至15中任一例之方法,其中該方法引起GI疾病或病狀相關之至少一個臨床特徵的減弱。
實施例17. 如實施例16之方法,其中與GI疾病或病狀相關之該至少一個臨床特徵為發炎,黃疸,直腸出血,緊迫感,腹瀉,裏急後重,失禁,瘺管形成,便秘,氣脹,腹部痛痙,腹部絞痛,排便習慣改變,口潰瘍,伴隨心悸、眩暈及呼吸困難之相關症狀的貧血,瘺管,噁心,嘔吐,疲乏,不適,發熱,或體重或食慾喪失。
實施例18. 如實施例4至17中任一例之方法,其中該方法減少與發炎性疾病或病狀相關之至少一種症狀的嚴重程度及/或持續時間。
實施例19. 如實施例1至18中任一例之方法,其中該方法進一步包含投與額外治療劑。
實施例20. 如實施例19之方法,其中該額外治療劑為抗炎劑、免疫抑制劑藥物、5-胺基水楊酸酯(5-ASA)、皮質類固醇、腫瘤壞死因子(TNF)-α抑制劑、α-4整合素抑制劑、IL-12及IL-23抑制劑、生物製劑、生物相似藥、抗生素、膳食補充劑、輕瀉劑、鎮痙劑、抗憂鬱劑、止瀉藥物、止痛藥或其組合。
實施例21. 如實施例20之方法,其中該額外治療劑為阿達木單抗(Humira®)、阿達木單抗-atto (Amjevita®)、阿洛司瓊(Lotronex®)、安比西林(Omnipen®)、硫唑嘌呤(Azasan®、Imuran®)、巴柳氮(Colazal®、Giazol®)、環孢素(Gengraf®、Neoral®、Sandimmune®)、賽妥珠單抗(Cimzia®)、賽普沙辛(Cipro®)、艾沙度林(Viberzi®)、戈利木單抗(Simponi®)、英夫利昔單抗(Remicade®)、英夫利昔單抗-dyyb (Inflectra®)、利那洛肽(Linzess®)、魯比前列酮(Amitiza®)、美沙拉嗪(Asacol®、Canasa®、Delzicol®、Lialda®、Pentasa®)、6-巰嘌呤(Purinethol®、Purixan®)、甲胺喋呤(Trexall®、MTX®、Rheumatrex®、Mexate®)、甲潑尼龍、甲硝唑(Flagyl®)、那他珠單抗(Tysabri®)、奧沙拉嗪(Dipentum®)、普賴松、利福昔明(Xifaxan®)、柳氮磺胺吡啶(Azulfidine®)、他克莫司(Prograf®)、四環素、烏司奴單抗(Stelara®)、維多珠單抗(Entyvio®)或其組合。
實施例22. 如實施例1至21中任一例之方法,其中化合物
(1)或其醫藥學上可接受之鹽一天投與一次。
實施例23. 如實施例1之方法,其中化合物
(1)以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg之劑量投與。
實施例24. 如實施例23之方法,其中化合物
(1)以約50 mg之劑量投與。
實施例25. 如實施例23之方法,其中化合物
(1)以約40 mg之劑量投與。
實施例26. 如實施例24之方法,其中化合物
(1)以一天一次約50 mg之劑量投與。
實施例27. 如實施例25之方法,其中化合物
(1)以一天一次約40 mg之劑量投與。
實施例28. 如實施例2之方法,其中化合物
(1)之該醫藥學上可接受之鹽以約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。
實施例29. 如實施例28之方法,其中化合物
(1)之該醫藥學上可接受之鹽以約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。
實施例30. 如實施例28之方法,其中化合物
(1)之該醫藥學上可接受之鹽以約40 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。
實施例31. 如實施例29之方法,其中化合物
(1)之該醫藥學上可接受之鹽以一天一次約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。
實施例32. 如實施例30之方法,其中化合物
(1)之該醫藥學上可接受之鹽以一天一次約40 mg之游離鹼化合物的劑量當量投與。
實施例33. 如實施例1至32中任一例之方法,其中化合物
(1)或化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽經口、非經腸、經皮內、經鞘內、經肌內、經皮下、經陰道、作為口頰劑、經舌下、經直腸、外用、作為吸入劑、經鼻內或經皮投與。
實施例34. 如實施例33之方法,其中化合物
(1)或化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽經口投與。
實施例35. 如實施例1至34中任一例之方法,其中化合物
(1)或化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽與食物一起投與。
實施例36. 如實施例1至35中任一例之方法,其中化合物
(1)或化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽一天一次在夜間投與。
實施例37. 如實施例1之方法,其中化合物
( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式:2θ在9.7至10.1度之間且包括本數、2θ在11.6至12.0度之間且包括本數、2θ在13.2至13.6度之間且包括本數、2θ在14.2至14.6度之間且包括本數、2θ在14.6至15.0度之間且包括本數、2θ在16.8至17.2度之間且包括本數、2θ在20.5至20.9度之間且包括本數、2θ在21.3至21.7度之間且包括本數、2θ在21.4至21.8度之間且包括本數及2θ在22.4至22.8度之間且包括本數。
實施例38. 如實施例1之方法,其中化合物
( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式:2θ在9.3至9.7度之間且包括本數、2θ在10.6至11.0度之間且包括本數、2θ在13.0至13.4度之間且包括本數、2θ在14.7至15.1度之間且包括本數、2θ在15.8至16.2度之間且包括本數、2θ在18.1至18.5度之間且包括本數、2θ在18.7至19.1度之間且包括本數、2θ在20.9至21.3度之間且包括本數、2θ在21.4至21.8度之間且包括本數及2θ在23.3至23.7度之間且包括本數。
實施例39. 如實施例1之方法,其中化合物
( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式:2θ在9.7至10.1度之間且包括本數、2θ在14.6至15.0度之間且包括本數、2θ在16.8至17.2度之間且包括本數、2θ在20.5至20.9度之間且包括本數及2θ在21.3至21.7度之間且包括本數。
實施例40. 如實施例1之方法,其中化合物
( 1 )呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式:2θ在9.3至9.7度之間且包括本數、2θ在10.6至11.0度之間且包括本數、2θ在13.0至13.4度之間且包括本數、2θ在18.7至19.1度之間且包括本數及2θ在21.4至21.8度之間且包括本數。
實施例41. 一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀之方法,該方法包含投與約30 mg至約50 mg之化合物
(1):
化合物
(1)。
實施例42. 一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀之方法,該方法包含投與約30 mg至約50 mg之游離鹼化合物之劑量當量的化合物
( 1 )之醫藥學上可接受之鹽:
化合物
(1)。
實施例43. 一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1):
化合物
(1)。
實施例44. 一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)的醫藥學上可接受之鹽:
化合物
(1)。
實施例45. 一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與約30 mg至約50 mg之化合物
(1):
化合物
(1)。
實施例46. 一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與約30 mg至約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量的化合物
(1)之醫藥學上可接受之鹽:
化合物
(1)。
實施例47. 一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1):
化合物
(1),
其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
實施例48. 一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀的方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)的醫藥學上可接受之鹽:
化合物
(1),
其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
實施例49. 一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1):
化合物
(1),
其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
實施例50. 一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物
(1)的醫藥學上可接受之鹽:
化合物
(1),
其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
實例
為了能更全面地理解本文所描述之發明,闡述以下實例。提供本申請案中所描述之實例以說明本文所提供之方法,且不應以任何方式將實例解釋為限制其範疇。
實例
1
:使用與抗憂鬱劑共起始之化合物
(1)
治療
MDD
對患有重度憂鬱症(MDD)之參與者進行了一項隨機、雙盲、平行組、活性劑/安慰劑對照研究(NCT04476030)。該研究評估了50 mg化合物
(1)與標準護理(SOC)抗憂鬱劑療法(ADT)共起始(化合物
(1)+ADT)相較於安慰劑與SOC ADT共起始(安慰劑+ADT)對患有MDD之成人的功效及安全性。患者以1:1隨機分至每天一次、設盲的化合物
(1)+ADT或安慰劑+ADT,持續14天,隨後再繼續開放標籤SOC ADT 28天。
該研究滿足了其目標,證明在第3天及2週治療期內,憂鬱症狀迅速地且在統計學上顯著地減少,從而實現主要終點及關鍵次要終點。主要終點為第3天時漢氏憂鬱量表17項(HAMD-17)總分之相對於基線的變化(CFB)。在全分析集中之425名患者當中,第3天時HAMD-17總分的CFB在使用化合物
(1)+ADT之情況下顯著高於在使用安慰劑+ADT之情況下(最小平方[LS]意謂[標準誤差(SE)],−8.9 [0.39]相對於−7.0 [0.38];p=0.0004)。
化合物
(1)+ADT總體上耐受性良好,其中沒有鑑別出新的安全信號。
不良事件及嚴重不良事件
不良事件
(AE)
AE為經投與醫藥產品之患者或臨床研究參與者中的任何不良醫療事件,且其未必與此治療具有因果關係。AE可因此為與使用藥用(研究)產品暫時相關的任何不利及非預期之徵象(包括異常實驗室發現)、症狀或疾病,無論是否與該藥用(研究)產品有關。在臨床研究中,AE可包括在任何時間(包括基線期或清除期)發生之不良醫學病狀,即使尚未投與研究治療亦如此。
治療期出現之不良事件(TEAE)定義為在研究用藥(IP;化合物
(1)或安慰劑)開始後發生的AE,或在IP開始後及整個研究過程中發生的先前存在之醫學病狀/AE的任何惡化。術語IP包括在臨床研究中投與之任何Sage IP、比較劑或安慰劑。
若實驗室異常以及生命徵象及心電圖(ECG)之相對於基線的變化導致研究治療、所需治療性醫學干預的停止或中斷,符合方案特定標準(若適用),或若研究者認為上述情況具有臨床顯著性,則將上述情況視為AE。任何符合嚴重不良事件(SAE)標準之異常都應以加速之方式報告。可明顯歸因於另一AE的實驗室異常以及生命徵象及ECG之相對於基線的變化不需要離散報告(例如,脫水情況下之電解質紊亂、敗血症情況下之化學及血液學紊亂)。
在任何參與者簽署知情同意書後及整個研究持續期期間發生之所有AE,無論其是否與研究有關,都必須向Sage Therapeutics報告。
不管研究者確定之因果關係如何,因AE而停止IP之參與者都應接受隨訪,直至事件得到解決、被認為係穩定的,或研究者確定該事件不再具有臨床顯著性。研究者對參與者在研究中最後一次AE評定時未解決之任何AE進行隨訪,持續醫學指示之時長,但無需在電子病例報告表(eCRF)中進一步記錄。
嚴重不良事件
(SAE)
SAE為在任何劑量下導致以下情況之任何不良醫學事件:
• 導致死亡;
• 使參與者置於即將死亡之風險(危及生命之事件)下;然而,此並不包括若以更嚴重之形式發生而可能導致死亡的事件;
• 需要患者住院治療或延長現有的住院治療;
• 導致持續或顯著之殘疾或失能;或
• 導致先天性異常或先天缺陷。
SAE亦可為任何其他在醫學上重要之事件,在研究者之觀點中,其可能會危及參與者,或可能需要醫學干預來預防上列結果中之一者(該等事件之實例包括需要在急診室中接受強化治療的過敏性支氣管痙攣或在家中發生之不需患者住院治療的抽搐)。
在任何參與者簽署知情同意書(ICF)後及整個研究持續期期間發生之所有SAE,無論其是否與研究有關,都必須記錄於由Sage Therapeutics提供之SAE報告表中。研究者對當參與者完成最後一次研究訪視時持續存在之任何SAE進行隨訪,直至事件得到解決、穩定、恢復至基線狀態,或直至參與者死亡或失訪。
即使參與者住院治療,預先安排或選擇性之程序或常規安排之治療亦不被視為SAE。
與研究用藥之關係
研究者確定各AE與IP之關係(無關,有關)。在評估AE及SAE與IP之關係時,應考慮以下定義。
無關—若不存在合理可能認為事件係由IP引起,則AE被認為與IP之使用「無關」。指向此評定之因素包括但不限於:投與IP與事件之間缺乏時間關係、用藥與AE之間存在生物學上不合理之關係或存在對於AE之更可能的替代解釋。
相關—若存在合理可能認為事件可能由研究中用藥引起,則AE被認為與IP之使用「有關」。指向此評定之因素包括但不限於:積極再攻擊、投與藥物與事件之間的合理時間順序、可疑藥物之已知反應模式、停藥或劑量減少後之改善、藥物與AE之間的生物學上合理之關係或缺乏對於AE之替代解釋。
結果
化合物
(1)+ADT通常耐受性良好,其中沒有鑑別出新的安全問題或趨勢。
在74.1%之接受化合物
(1)+ADT的患者及65.6%之接受安慰劑+ADT的患者中報告了至少一個TEAE (表1)。患者經歷之大多數TEAE為輕度的或中度的。無死亡發生。最常見之TEAE (出現於化合物
(1)+ADT組相對於安慰劑+ADT組中之≥10%的患者中)為嗜睡(18.4%相對於8.3%)、眩暈(13.2%相對於7.3%)、頭痛(14.7%相對於11.8%)及噁心(9.0%相對於23.4%)。本研究報告了兩個嚴重TEAE,其皆發生在化合物
(1)+ADT組(第7天的癲癇發作樣症候被研究者認為與設盲的化合物
(1)有關,且第23天之慢性阻塞性肺病的惡化被認為與設盲的化合物
(1)或ADT [舍曲林]無關)。
治療期出現之嚴重不良事件
化合物
(1)+ADT組中之兩名(0.9%)患者經歷了治療期出現之嚴重不良事件。兩名參與者皆被分配SSRI。一名患者在第7天接受50 mg化合物
(1)後約1小時經歷癲癇發作樣症候;該事件被研究者評定為與化合物
(1)有關,其中無該事件之促成因素。停用化合物
(1)且該事件在22分鐘內得到解決。該患者完成了10 mg草酸依西普蘭給藥及研究。
另一患者在ADT延續期期間在100 mg舍曲林給藥的第23天經歷慢性阻塞性肺病之惡化。該事件在第25天得到解決且被研究者評定為與ADT無關。
在接受化合物
(1)+ADT之患者中,未鑑別出按C-SSRS所評定之自殺意念/行為信號或按PWC-20所評定之戒斷症狀相對於基線的增加。自第3天至第42天之任何基線後訪視時有自殺意念的患者比例在化合物
(1)+ADT組中的範圍為4.8%至11.7%,且在安慰劑+ADT組中的範圍為6.0%至12.4%。無接受安慰劑+ADT之患者經歷自殺行為。對於接受化合物
(1)+ADT之患者,一名患者在基線時經歷自殺行為,且另一患者在第28天經歷自殺行為。在第18天(對於化合物
(1)+ADT患者為-0.6,對於安慰劑+ADT患者為-1.1)、第21天(-0.8,-1.0)觀測到PWC-20總分相對於基線的平均下降,且該平均下降在治療組之間類似。
治療期出現之不良事件(TEAE)的發生率在化合物
(1)+ADT組中為74.1% (157/212),相對於在安慰劑+ADT組中為65.6% (143/218)。在雙盲治療期期間:在化合物
(1)+ADT組中為68.4% (145/212),相對於在安慰劑+ADT中為59.2% (129/218)。在ADT延續期期間:在化合物
(1)+ADT組中為31.6% (67/212),相對於在安慰劑+ADT中為27.5% (60/218)。兩個治療組中之大多數參與者經歷了強度為輕度至中度之TEAE。
表 1. 按最大嚴重程度及其他安全性參數的治療期出現之不良事件的彙總。 a
a報告了安全集(safety set)之TEAE。安全集被定義為所有經設盲投與化合物
(1)50 mg或安慰劑之隨機分組的患者。TEAE在化合物
(1)+ADT組中按發生率降序排列。
bTEAE之最大嚴重程度。
c一名患者在第7天接受50 mg化合物
(1)後約1小時經歷癲癇發作樣症候;該事件被評定為與化合物
(1)有關。另一名患者在ADT延續期的第23天經歷慢性阻塞性肺病之惡化;該事件被評定為與化合物
(1)或ADT無關且在兩天後得到解決。
安全性參數 | 安慰劑 + ADT (n=218) | 化合物(1) + ADT (n=212) |
任何TEAE b | 143 (65.6%) | 157 (74.1%) |
輕度 | 83 (38.1%) | 76 (35.8%) |
中度 | 55 (25.2%) | 73 (34.4%) |
重度 | 5 (2.3%) | 8 (3.8%) |
由於TEAE而劑量減少 | 6 (2.8%) | 20 (9.4%) |
由於TEAE而停止治療 | 8 (3.7%) | 14 (6.6%) |
由於TEAE而退出研究 | 10 (4.6%) | 11 (5.2%) |
嚴重AE | 0 | 2 (0.9%) c |
在化合物
(1)+ADT組中,導致研究藥物停用及退出研究的TEAE中之大多數係由於神經系統病症中之TEAE所致,與先前報告之化合物
(1)資料一致。
化合物
(1)+ADT組中最常見之TEAE (在任一治療組中超過5%之參與者中觀測到)在下表2中呈現。
表
2.
最常見
(
在任何治療組中
>5%)
的治療期出現之不良事件的彙總
(
安全集
)
。
首選術語 | 安慰劑+ ADT (n=218) | 化合物(1)+ ADT (n=212) |
任何TEAE | 143 (65.6%) | 157 (74.1%) |
嗜睡 | 18 (8.3%) | 39 (18.4%) |
眩暈 | 16 (7.3%) | 28 (13.2%) |
頭痛 | 32 (14.7%) | 25 (11.8%) |
失眠 | 17 (7.8%) | 21 (9.9%) |
口乾 | 19 (8.7%) | 20 (9.4%) |
噁心 | 51 (23.4%) | 19 (9.0%) |
疲乏 | 11 (5.0%) | 18 (8.5%) |
腹瀉 | 21 (9.6%) | 13 (6.1%) |
食慾下降 | 7 (3.2%) | 12 (5.7%) |
鎮靜 | 6 (2.8%) | 12 (5.7%) |
震顫 | 3 (1.4%) | 11 (5.2%) |
在研究期內,任一治療組(50 mg化合物
(1)與ADT共起始相對於安慰劑與ADT共起始)中≥10%之TEAE為嗜睡、眩暈、頭痛及噁心,依下表3所示。
表 3 . 直至第 42 天之 TEAE 發生率 ( 任一治療組中之 ≥ 10 % ) 。
1N值係基於安全集。
安慰劑 + ADT (N=218) 1 n(%) | 化合物(1) + ADT (N=212) 1 n(%) | |
嗜睡 | 18 (8.3) | 39 (18.4) |
眩暈 | 16 (7.3) | 28 (13.2) |
頭痛 | 32 (14.7) | 25 (11.8) |
噁心 | 51 (23.4) | 19 (9.0) |
按醫師戒斷檢查表(PWC-20)所評定,在停用化合物
(1)+ADT後,沒有觀測到戒斷症狀之跡象的信號。與安慰劑+ADT組相比,在化合物
(1)+ADT組中沒有觀測到自殺意念或自殺行為與基線相比增加之信號(藉由C-SSRS量測)。
使用與SOC ADT共起始之化合物
(1)的治療通常具有良好耐受性,其安全信號與報告於先前的化合物
(1)研究中的彼等安全信號一致。雖然兩個治療組之患者皆經歷了與研究藥物之已知安全概況一致的輕度至中度AE,但在使用化合物
(1)+ADT的情況下比在使用安慰劑+ADT的情況下所觀測到之腸胃AE (例如,噁心、腹瀉)的發生率更低。
通常與
SSRI/SNRI
相關之
TEAE
已知與SSRI及SNRI相關之某些TEAE在下文呈現。鑒於研究設計(化合物
(1)與ADT共起始),此等TEAE類別被評述為與ADT相關之所關注的彼等類別。
睡眠障礙:在化合物
(1)+ADT組中為12.7% (27/212),相對於在安慰劑+ADT組中為9.6% (21/218)
雙盲治療期:
o 在化合物
(1)+ADT組中為9.9% (21/212)
o 在安慰劑+ADT組中為9.2% (20/218)
ADT延續期:
o 在化合物
(1)+ADT組中為3.8% (8/212)
o 在安慰劑+ADT組中為0.5% (1/218)
性功能障礙:在化合物
(1)+ADT組中為4.7% (10/212),相對於在安慰劑+ADT組中為3.7% (8/218)
雙盲治療期:
o 在化合物
(1)+ADT組中為3.8% (8/212)
o 在安慰劑+ADT組中為3.2% (7/218)
ADT延續期:
o 在化合物
(1)+ADT組中為0.9% (2/212)
o 在安慰劑+ADT組中為0.5% (1/218)
腸胃病症:在化合物
(1)+ADT組中為29.7% (63/212),相對於在安慰劑+ADT組中為43.1% (94/218)。
等效物及範疇
除非相反地指示或另外自上下文顯而易見,否則在申請專利範圍中,諸如「一(a/an)」及「該(等)(the)」之冠詞可意謂一個或多於一個。除非相反地指示或另外自上下文顯而易見,否則若一個、多於一個或所有組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關,則在組的一或多個成員之間包括「或」之申請專利範圍或描述視為滿足。本發明包括組中恰好一個成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關之實施例。本發明包括多於一個或所有的組成員存在於、用於給定產物或方法中或以其他方式與給定產物或方法相關的實施例。
此外,本發明涵蓋其中來自一或多條所列請求項之一或多個限制、要素、條款及描述性術語經引入另一條請求項中的所有變化、組合及排列。舉例而言,依附於另一請求項之任何請求項可經修改以包括在依附於同一基本請求項之任何其他請求項中可見的一或多個限制。在要素依所列,例如以馬庫什(Markush)組格式呈現之情況下,亦揭示要素之各子組,且可自該組移除任何要素。應理解,一般而言,在本發明或本發明之態樣稱為包含特定要素及/或特徵時,本發明或本發明態樣之某些實施例由此類要素及/或特徵組成或基本上由此類要素及/或特徵組成。出於簡明之目的,彼等實施例尚未具體地以此等詞語闡述在本文中。亦應注意術語「包含」及「含有」旨在為開放性的且准許包括額外要素或步驟。在給出範圍的情況下,包括本數。此外,除非另有說明或自上下文及一般熟習此項技術者的理解中顯而易見,否則表示為範圍之值可假定為本發明之不同實施例中所述範圍內的任何具體值或子範圍,除非上下文另有明確規定,否則至該範圍下限之單位的十分之一。
本申請案提及各種頒予之專利、公開之專利申請案、期刊文章及其他出版物,以上所有者均以引用之方式併入本文中。若任何併入之參考文獻與本說明書之間存在衝突,則應以本說明書為準。另外,本發明之屬於先前技術範圍的任何特定實施例可明確地自申請專利範圍中之任一或多項排除。因為此類實施例被認為係一般熟習此項技術者所已知,故其可經排除,即使未在本文中明確地闡述該排除。本發明之任何特定實施例可出於任何原因自任何申請專利範圍排除,無論是否與先前技術之存在有關。
儘管本發明已藉由提及其具體實施例進行了描述,但熟習此項技術者應理解,在不脫離本發明之真實精神及範疇的情況下,可進行各種變化且可取代等效物。此外,可進行許多修改以使特定情況、材料、物質組成、方法、處理步驟或步驟適合本發明之目標、精神及範疇。所有此類修改都旨在屬於在此所附之發明申請專利範圍的範疇內。
Claims (20)
- 一種治療有需要個體中腸胃(gastrointestinal;GI)疾病或病狀之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物 (1)或其醫藥學上可接受之鹽, 化合物 (1)。
- 如請求項1之方法,其中 a. 該GI疾病或病狀為非發炎性GI疾病或病狀;或 b. 該GI疾病或病狀為發炎性GI疾病或病狀。
- 如請求項1或2之方法,其中該GI疾病或病狀為發炎性腸病(inflammatory bowel disease;IBD)、潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis;UC)、克隆氏病(Crohn's disease;CD)、腸躁症候群(irritable bowel syndrome;IBS)、未定型結腸炎(indeterminate colitis;IC)、顯微鏡性結腸炎、膠原性結腸炎、淋巴球性結腸炎、不完全顯微鏡性結腸炎、與憩室相關之節段性結腸炎(segmental colitis associated with diverticula;SCAD)或其組合; 視情況,其中該GI疾病或病狀為腸躁症候群(irritable bowel syndrome;IBS);及 視情況,其中該IBS為便秘型IBS (IBS with constipation;IBS-C)、腹瀉型IBS (IBS with diarrhea;IBS-D)、便秘及腹瀉混合型IBS (IBS with mixed constipation and diarrhea;IBS-M)、糞便形態交替型IBS (IBS with alternating stool pattern;IBS-A)、感染後(PI) IBS或憩室炎後IBS。
- 如請求項1至3中任一項之方法,其中該個體患有CNS相關病症及/或該個體正在進行CNS相關病症之治療; 視情況,其中該CNS相關病症係選自由以下組成之群:睡眠障礙、情感病症、思覺失調類群病症、痙攣性障礙、記憶及/或認知障礙、運動障礙、人格障礙、泛自閉症障礙、疼痛、創傷性腦損傷、血管疾病、物質濫用病症及/或戒斷症候群、耳鳴及癲癇連續狀態; 視情況,其中該CNS相關病症為情感病症;及 視情況,其中該情感病症為重度憂鬱症或產後憂鬱症。
- 如請求項4之方法,其中該個體正在以抗憂鬱劑進行治療; 視情況,其中該抗憂鬱劑為 a. 選擇性血清素再吸收抑制劑(selective serotonin reuptake inhibitor;SSRI)、血清素正腎上腺素再吸收抑制劑(serotonin norepinephrine reuptake inhibitor;SNRI)、血清素調節劑及激活劑(serotonin modulator and stimulator;SMS)、血清素拮抗劑及再吸收抑制劑(serotonin antagonist and reuptake inhibitor;SARI)、正腎上腺素再吸收抑制劑(norepinephrine reuptake inhibitor;NRI)、正腎上腺素多巴胺再吸收抑制劑(norepinephrine dopamine reuptake inhibitor;NDRI)、三環抗憂鬱劑(tricyclic antidepressant;TCA)、四環抗憂鬱劑(tetracyclic antidepressant;TeCA)、單胺氧化酶抑制劑(monoamine oxidase inhibitor;MAOI)、非典型抗精神病藥物、阿戈美拉汀(agomelatine)、艾氯胺酮(esketamine)、噻奈普汀(tianeptine)、氯胺酮、α-甲基色胺、乙色胺、乙基色胺、茚洛秦(indeloxazine)、美地沙明(medifoxamine)、奧沙氟生(oxaflozane)、匹伐加賓(pivagabine)、腺苷蛋胺酸(ademetionine)、貫葉連翹(hypericum perforatum)、奧昔曲坦(oxitriptan)、色胺酸、三氟拉嗪(trifluoperazine)、丁螺環酮(buspirone)、鋰、甲狀腺素、三碘甲狀腺胺酸、阿米替林(amitriptyline)及氯二氮平(chlordiazepoxide)、阿米替林及配非那靜(perphenazine)、氟哌噻噸(flupentixol)及美利曲辛(melitracen)、奧氮平(olanzapine)及氟西汀(fluoxetine)、或反苯環丙胺(tranylcypromine)及三氟拉嗪;或 b. 4-氯犬尿胺酸(AV-101)、阿匹替奈(Apimostinel)(NRX-1074)、阿氯胺酮(Arketamine)(PCN-101、HR-071603)、右旋美沙酮(Dextromethadone)(REL-1017)、MIJ-821、利萊南達(Rislenemdaz)(CERC-301、MK-0657)、TAK-653(NBI-1065845)、OPC-64005、PDC-1421(BLI-1005)、托魯地文拉法辛(Toludesvenlafaxinem)、羥哌吡酮(Hypidone)(YL-0919)、TGBA01AD(FKB01MD)、PRAX-114、伏硫西汀(Vortioxetinem)、離胺酸安非他命(Lisdexamfetamine)、亞甲二氧甲基苯丙胺(Midomafetamine)、(R)-胺磺必利(Aramisulpride)/(S)-胺磺必利(esamisulpride)(85:15比率)(SEP-4199)、吉哌隆(Gepirone)、普拉克索(Pramipexole)、裸蓋菇素(Psilocybin)、布雷拉嗪(Brilaroxazine)、卡利拉嗪(Cariprazine)、盧美哌隆(Lumateperone)、魯拉西酮(Lurasidone)、匹莫范色林(Pimavanserin)、腺苷蛋胺酸、3β-甲氧基孕烯醇酮(MAP-4343)、PH-10-維莫羅啡啉(PH-10-vomeropherine)、阿替卡普蘭(Aticaprant)、BTRX-335140(BTRX-140)、丁基原啡因(Buprenorphine)/薩米多芬(samidorphan)、BTRX-246040(LY-2940094)、莨菪鹼(DPI-386)、JNJ-39393406、A型肉毒桿菌毒素(OnabotulinumtoxinA)、JNJ-61393215、賽托雷生(Seltorexant)、BI-1358894、可瑞沙拉嗪(Crisdesalazine)、芬克羅酮(Erteberel)、JNJ-54175446、NSI-189、NV-5138、SNG-12、TS-121、WIP-DF17、曲馬多(Tramadol)、安非他酮(Bupropion)/右甲嗎喃(dextromethorphan)(AXS-05;Auvelity TM)、卡比多巴(Carbidopa)/奧昔曲坦(EVX-101)、環絲胺酸/魯拉西酮(NRX-101;Cyclurad)或氘代右甲嗎喃(Deudextromethorphan)/奎尼丁(quinidine)(AVP-786、CTP-786)。
- 如請求項1至5中任一項之方法,其中該方法引起與GI疾病或病狀相關之至少一個臨床特徵的減弱; 視情況,其中與GI疾病或病狀相關之該至少一個臨床特徵為發炎,黃疸,直腸出血,緊迫感(urgency),腹瀉,裏急後重(tenesmus),失禁,瘺管形成,便秘,氣脹,腹部痛痙,腹部絞痛,排便習慣改變,口潰瘍,伴隨心悸、眩暈及呼吸困難之相關症狀的貧血,瘺管,噁心,嘔吐,疲乏,不適,發熱,或體重或食慾喪失。
- 如請求項2至6中任一項之方法,其中該方法降低與該發炎性疾病或病狀相關之至少一個症狀的嚴重程度及/或持續時間。
- 如請求項1至7中任一項之方法,其中該方法進一步包含投與額外治療劑; 視情況,其中該額外治療劑為: a. 抗炎劑、免疫抑制劑藥物、5-胺基水楊酸酯(5-ASA)、皮質類固醇、腫瘤壞死因子(TNF)-α抑制劑、α-4整合素抑制劑、IL-12及IL-23抑制劑、生物製劑、生物相似藥、抗生素、膳食補充劑、輕瀉劑、鎮痙劑、抗憂鬱劑、止瀉藥物、止痛藥或其組合;或 b. 阿達木單抗(adalimumab)(Humira®)、阿達木單抗-atto (Amjevita®)、阿洛司瓊(alosetron)(Lotronex®)、安比西林(ampicillin)(Omnipen®)、硫唑嘌呤(azathioprine)(Azasan®、Imuran®)、巴柳氮(balsalazide)(Colazal®、Giazol®)、環孢素(cyclosporine)(Gengraf®、Neoral®、Sandimmune®)、賽妥珠單抗(Cimzia®)、賽普沙辛(Cipro®)、艾沙度林(Viberzi®)、戈利木單抗(Simponi®)、英夫利昔單抗(Remicade®)、英夫利昔單抗-dyyb (Inflectra®)、利那洛肽(Linzess®)、魯比前列酮(lubiprostone)(Amitiza®)、美沙拉嗪(mesalamine)(Asacol®、Canasa®、Delzicol®、Lialda®、Pentasa®)、6-巰嘌呤(Purinethol®、Purixan®)、甲胺喋呤(Trexall®、MTX®、Rheumatrex®、Mexate®)、甲潑尼龍(methylprednisolone)、甲硝唑(metronidazole)(Flagyl®)、那他珠單抗(natalizumab)(Tysabri®)、奧沙拉嗪(olsalazine)(Dipentum®)、普賴松(prednisone)、利福昔明(rifaximin)(Xifaxan®)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)(Azulfidine®)、他克莫司(tacrolimus)(Prograf®)、四環素、烏司奴單抗(ustekinumab)(Stelara®)、維多珠單抗(vedolizumab)(Entyvio®)或其組合。
- 如請求項1至8中任一項之方法,其中化合物 (1)或其醫藥學上可接受之鹽一天投與一次。
- 如請求項1至9中任一項之方法,其中化合物 (1)係經投與。
- 如請求項10之方法,其中化合物 (1)係以以下劑量投與: a. 約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg之劑量; b. 約50 mg之劑量; c. 約40 mg之劑量; d 約一天一次50 mg之劑量;或 e. 約一天一次40 mg之劑量。
- 如請求項1至9中任一項之方法,其中化合物 (1)之醫藥學上可接受之鹽係經投與。
- 如請求項13之方法,其中化合物 (1)之該醫藥學上可接受之鹽係以以下劑量投與: a. 約20 mg、約25 mg、約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg或約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量; b. 約50 mg之該游離鹼化合物的劑量當量; c. 約40 mg之該游離鹼化合物的劑量當量; d. 約一天一次50 mg之該游離鹼化合物的劑量當量;或 e.約一天一次40 mg之該游離鹼化合物的劑量當量。
- 如請求項1至13中任一項之方法,其中化合物 (1)或其醫藥學上可接受之鹽經口、非經腸、經皮內、經鞘內、經肌內、經皮下、經陰道、作為口頰劑、經舌下、經直腸、外用、作為吸入劑、經鼻內或經皮投與; 視情況,其中化合物 (1)或其醫藥學上可接受之鹽經口投與; 視情況,其中化合物 (1)或其醫藥學上可接受之鹽與食物一起投與;及/或 視情況,其中化合物 (1)或其醫藥學上可接受之鹽一天一次夜間投與。
- 如請求項1至11或14中任一項之方法,其中化合物 ( 1 )a. 呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式:2θ在9.7至10.1度之間且包括本數、2θ在11.6至12.0度之間且包括本數、2θ在13.2至13.6度之間且包括本數、2θ在14.2至14.6度之間且包括本數、2θ在14.6至15.0度之間且包括本數、2θ在16.8至17.2度之間且包括本數、2θ在20.5至20.9度之間且包括本數、2θ在21.3至21.7度之間且包括本數、2θ在21.4至21.8度之間且包括本數,及2θ在22.4至22.8度之間且包括本數; b. 呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式:2θ在9.3至9.7度之間且包括本數、2θ在10.6至11.0度之間且包括本數、2θ在13.0至13.4度之間且包括本數、2θ在14.7至15.1度之間且包括本數、2θ在15.8至16.2度之間且包括本數、2θ在18.1至18.5度之間且包括本數、2θ在18.7至19.1度之間且包括本數、2θ在20.9至21.3度之間且包括本數、2θ在21.4至21.8度之間且包括本數,及2θ在23.3至23.7度之間且包括本數; c. 呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式:2θ在9.7至10.1度之間且包括本數、2θ在14.6至15.0度之間且包括本數、2θ在16.8至17.2度之間且包括本數、2θ在20.5至20.9度之間且包括本數,及2θ在21.3至21.7度之間且包括本數;或 d. 呈具有包含以下峰的XRPD圖之結晶形式:2θ在9.3至9.7度之間且包括本數、2θ在10.6至11.0度之間且包括本數、2θ在13.0至13.4度之間且包括本數、2θ在18.7至19.1度之間且包括本數,及2θ在21.4至21.8度之間且包括本數。
- 一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀之方法,該方法包含投與約30 mg至約50 mg之化合物 (1),或約30 mg至約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量的化合物 (1)之醫藥學上可接受之鹽, 化合物 (1)。
- 一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物 (1)或其醫藥學上可接受之鹽, 化合物 (1)。
- 一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與約30 mg至約50 mg之化合物 (1),或約30 mg至約50 mg之游離鹼化合物的劑量當量的化合物 (1)之醫藥學上可接受之鹽, 化合物 (1)。
- 一種治療有需要個體中腸胃(GI)疾病或病狀之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物 (1)或其醫藥學上可接受之鹽, 化合物 (1), 其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
- 一種治療有需要個體中腸躁症候群(IBS)之方法,該方法包含投與治療有效量之化合物 (1)或其醫藥學上可接受之鹽, 化合物 (1), 其中該個體正在進行CNS相關病症之治療。
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