CN102125568B - 一种阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的复方骨架缓释片 - Google Patents
一种阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的复方骨架缓释片 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102125568B CN102125568B CN 201110009279 CN201110009279A CN102125568B CN 102125568 B CN102125568 B CN 102125568B CN 201110009279 CN201110009279 CN 201110009279 CN 201110009279 A CN201110009279 A CN 201110009279A CN 102125568 B CN102125568 B CN 102125568B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- aspirin
- clopidogrel
- disabling
- preparation
- patient
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 51
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 title claims abstract description 51
- 239000005552 B01AC04 - Clopidogrel Substances 0.000 title claims abstract description 44
- GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N clopidogrel Chemical compound C1([C@H](N2CC=3C=CSC=3CC2)C(=O)OC)=CC=CC=C1Cl GKTWGGQPFAXNFI-HNNXBMFYSA-N 0.000 title claims abstract description 44
- 229960003009 clopidogrel Drugs 0.000 title claims abstract description 44
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 13
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 title abstract description 23
- 239000003814 drug Substances 0.000 title abstract description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title abstract description 9
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 title abstract description 7
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 claims description 10
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 claims description 10
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 claims description 10
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 9
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 8
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001875 compounds Chemical group 0.000 claims description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 claims description 4
- 229940085350 aspirin 75 mg Drugs 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 3
- 229940066015 clopidogrel 75 mg Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 claims description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 claims description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims description 2
- 239000007779 soft material Substances 0.000 claims description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 claims description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 claims description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 claims description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 abstract 2
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 abstract 1
- 208000032109 Transient ischaemic attack Diseases 0.000 description 19
- 201000010875 transient cerebral ischemia Diseases 0.000 description 19
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 16
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 15
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 12
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 11
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 206010034576 Peripheral ischaemia Diseases 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 8
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 238000011160 research Methods 0.000 description 7
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 6
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 description 6
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 6
- XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 5'-adenylphosphoric acid Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O XTWYTFMLZFPYCI-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 5
- XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N Adenosine diphosphate Natural products C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(COP(O)(=O)OP(O)(O)=O)C(O)C1O XTWYTFMLZFPYCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 5
- 208000005189 Embolism Diseases 0.000 description 5
- 206010018985 Haemorrhage intracranial Diseases 0.000 description 5
- 208000008574 Intracranial Hemorrhages Diseases 0.000 description 5
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 5
- 230000007213 cerebrovascular event Effects 0.000 description 5
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 4
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 4
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 4
- 208000001435 Thromboembolism Diseases 0.000 description 4
- 102000003978 Tissue Plasminogen Activator Human genes 0.000 description 4
- 108090000373 Tissue Plasminogen Activator Proteins 0.000 description 4
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 208000010110 spontaneous platelet aggregation Diseases 0.000 description 4
- 229960000187 tissue plasminogen activator Drugs 0.000 description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 3
- 208000007814 Unstable Angina Diseases 0.000 description 3
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 230000009424 thromboembolic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006441 vascular event Effects 0.000 description 3
- 208000004476 Acute Coronary Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010000891 acute myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000000702 anti-platelet effect Effects 0.000 description 2
- 229940127219 anticoagulant drug Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 2
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 2
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 2
- 238000013461 design Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 2
- 238000011977 dual antiplatelet therapy Methods 0.000 description 2
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 2
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 2
- 229960003943 hypromellose Drugs 0.000 description 2
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N (1s,3r,4e,6e,8e,10e,12e,14e,16e,18s,19r,20r,21s,25r,27r,30r,31r,33s,35r,37s,38r)-3-[(2r,3s,4s,5s,6r)-4-amino-3,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-19,25,27,30,31,33,35,37-octahydroxy-18,20,21-trimethyl-23-oxo-22,39-dioxabicyclo[33.3.1]nonatriaconta-4,6,8,10 Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OS(O)(=O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2.O[C@H]1[C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1O[C@H]1/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/C=C/[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](C)OC(=O)C[C@H](O)C[C@H](O)CC[C@@H](O)[C@H](O)C[C@H](O)C[C@](O)(C[C@H](O)[C@H]2C(O)=O)O[C@H]2C1 PCTMTFRHKVHKIS-BMFZQQSSSA-N 0.000 description 1
- GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxybenzoic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC(O)=C1O GLDQAMYCGOIJDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IKQCSJBQLWJEPU-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzenesulfonic acid Chemical compound OC1=CC=C(O)C(S(O)(=O)=O)=C1 IKQCSJBQLWJEPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010002388 Angina unstable Diseases 0.000 description 1
- 208000031104 Arterial Occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003658 Atrial Fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 208000018152 Cerebral disease Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- -1 and wherein Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 208000021328 arterial occlusion Diseases 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 229940067131 aspirin 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036983 biotransformation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 208000015606 cardiovascular system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 208000035850 clinical syndrome Diseases 0.000 description 1
- 239000000701 coagulant Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 230000002596 correlated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 230000005611 electricity Effects 0.000 description 1
- 238000013171 endarterectomy Methods 0.000 description 1
- 238000011841 epidemiological investigation Methods 0.000 description 1
- 229950007655 esilate Drugs 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000001631 haemodialysis Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000000322 hemodialysis Effects 0.000 description 1
- 230000002008 hemorrhagic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 201000004332 intermediate coronary syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000031225 myocardial ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000013146 percutaneous coronary intervention Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 230000010118 platelet activation Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 1
- 208000032253 retinal ischemia Diseases 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000011885 synergistic combination Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001732 thrombotic effect Effects 0.000 description 1
- RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N thromboxane Chemical compound CCCCCCCC[C@H]1OCCC[C@@H]1CCCCCCC RZWIIPASKMUIAC-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- 229950004288 tosilate Drugs 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
含有氯吡格雷和阿司匹林的药物组合物,其特征在于,活性成分氯吡格雷和阿司匹林,被配制成每单位剂量含有75mg活性成分的剂量单位,这两种成分均以游离状态或药学上可接受盐的形式存在。该组合物在制备治疗急性非致残性脑血管病药物中的应用。本发明的有益效果是:1、使用口服药物治疗,简单方便患者依从性好;2、和单独使用阿司匹林相比,本发明的技术方案可以在不增加出血率的情况下使急性非致残性脑血管病患者受益。
Description
技术领域
本发明涉及本发明的主题是一种由氯吡格雷和阿司匹林组成的具有抗血小板凝集活性的活性成分的新的组合,以及含有它们的药物组合物的应用。
背景技术
氯吡格雷是一种血小板聚集抑制剂。ATC分类为:BO1AC/04。氯吡格雷选择性也抑制二磷酸腺苷(ADP)与它的血小板受体的结合及继发的ADP介导的糖蛋白GP111b/111a复合物的活化,因此可抑制向小板聚集,氯吡格雷必须经生物转化才能抑制血小板的聚集。氯吡格雷还能通过阻断由释放的ADP引起的血小板活化的扩增,抑制其它激动剂诱导的血小板聚集。氯吡格雷不能抑制磷酸二酯酶的活性。
阿司匹林,也称乙酰水杨酸,具有解热镇痛、抗炎抗风湿的作用,并通过不可逆的阻止血小板中血栓烷儿的形成,从而抑制血小板聚集,可作为凝血剂,长期低剂量用于预防心脏病的发作。
阿司匹林和氯吡格雷联合应用在授权公开号为:CN1116042C和CN101703513A都有记载。CN1116042C公开了氯吡格雷、阿司匹林联合稳定或不稳定绞痛和心血管系统疾病;不稳定心绞痛、大脑疾病发作、血管成形术、动脉内膜切除术或金属动脉内膜修复术后的再狭窄;栓塞后的再栓塞相关的血栓栓塞疾病,与梗塞形成、局部缺血起源的痴呆、外周动脉疾病、血渗析、心房纤维性颤动相关的血栓栓塞疾病或与应用;血管修复术或主动脉冠状动脉分流术期间相关的血栓栓塞疾病。CN101703513A涉及一种复方组合物的缓释制剂,即阿司匹林与氯吡格雷或其药学上可接受的盐的复方缓释制剂,由主药、起缓释作用的辅料和其它辅料组成,其中主药与起缓释作用的辅料的质量比为1∶0.01~1∶20,阿司匹林和氯吡格雷或其药学上可接受的盐的质量比为0.1∶1~10∶1。复方组合物用于预防和治疗血小板聚集引起的疾病,将该复方组合物制成缓释制剂, 能减少药物对胃肠道的刺激作用,改善患者依从性,避免了普通制剂服药后在血液中的峰谷现象,降低了不良反应的发生,提高用药安全性,提高疗效,达到了稳定、持续起效的效果。但是上述专利都没公开具体的阿司匹林和氯吡格雷的给药剂量和其在急性非致残性脑血管病制备中的应用,更没有提到具体的阿司匹林和氯吡格雷的剂量。
急性非致残性脑血管病又称为急性非致残性脑血管事件包括:短暂性脑缺血发作(TIA),其症状持续小于24小时;以及急性缺血性小卒中,定义为美国国立卫生院神经功能缺损评分(NIHSS)≤3的缺血性卒中,它通常是致残性卒中的先兆。在中国,估计每年有超过200万的新发卒中事件发生,研究显示其中大约有65%为脑缺血事件,在这些脑缺血事件中大于10%的患者为缺血性小卒中。迄今为止在中国还没有关于TIA发病率的报道。在美国每年TIA的发病率大约为68/100,000至86/100,000,大约每年有300,000人被诊断为TIA。基于美国流行病学调查研究,估计中国每年大约有将近100万人被诊断为新发TIA。令人们更为担心的是,自从20世纪末以来,西方国家卒中的发病率和死亡率逐年降低,然而在中国缺血性卒中的发病率与死亡率却逐年增长,并成为国民健康的第一杀手。
对于非致残性脑血管病患者而言,早期卒中或其他血管事件复发是最令人沮丧的医疗情况之一。一些调查研究表明:即使对于那些采用标准阿司匹林治疗的患者而言,TIA和缺血性小卒中早期(3个月)发生致残性卒中的风险也远高于预期。虽然受人群和医院设施的差异性限制,仍有研究表明在TIA和缺血性小卒中发生90天后发生卒中的危险性高达10%-20%。
对于急性非致残性缺血性脑血管事件,很少有确定的,有效的治疗或预防药物。除了阿司匹林外,唯一被认可的药物是静脉注射的组织纤维蛋白溶酶原激活剂(tPA)。然而,tPA仅针对症状发生在3小时内的患者。患者不适合溶栓的最常见原因是症状逐渐改善或症状太轻而不能保证治疗效果,以及到医院的时间超过了可以使用tPA的3小时时间窗。因此,对于大多数急性非致残性脑血管事件患者而言尚无有效的急性期治疗措施。
目前为止,阿司匹林是唯一经过研究证实有效的用于急性非致残性缺血性脑血管事件患者急性期的抗血小板药物,但是其疗效有限,且疗效被轻度增加的颅 内出血风险部分抵消。CAST(CAST:randomised placebo-controlled trial of early aspirin use in 20,000 patients with acute ischaemie stroke.CAST(Chinese Acute Stroke Trial)Collaborative Group.Lancet.1997.349(9066):1641-9.)和IST(The International Stroke Trial(IST):a randomised trial of aspirin,subcutaneous heparin,both,or neither among 19435 patients with acute ischaemic stroke.International Stroke Trial Collaborative Group.Lancet.1997.349(9065):1569-81.)两个研究招募大约20000名缺血性卒中患者治疗2-4周,使用阿司匹林用于急性期治疗可降低缺血性卒中复发的风险达30%(绝对的变化为0.7%),同时伴有一小部分增加颅内出血的风险(相对增加25%,绝对增加0.2%)。因此,阿司匹林已经成为卒中急性期治疗的标准用药。关于阿司匹林的最佳剂量一直存在激烈的争论,每天使用剂量范围大概在50-325mg之间。对于TIA患者,阿司匹林也被认为是标准的治疗。
目前多项临床研究证明,阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗可显著减少急性冠脉综合征及行经皮冠状动脉介入治疗患者心脏事件的发生。急性冠脉综合征是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征,包括急性心肌梗死和不稳定型心绞痛。急性心肌梗死和不稳定型心绞痛是两种冠心病的急性心脏事件,其基础病因均为动脉粥样硬化血栓形成。动脉粥样硬化是动脉壁的细胞、细胞外基质、血液成分(特别是单核细胞、血小板及LDL)、局部血流动力学、环境及遗传等多种复杂因素相互作用的结果。故此有人会认为:同领域技术人员容易想到,缺血性脑血管病人(包括TIA和缺血性卒中)在联合使用阿司匹林和氯吡格雷时电会受益。然而,缺血性脑血管病和冠心病不同,缺血性脑血管病的病因主要包括动脉粥样硬化血栓形成,心源性栓塞、急性穿支小动脉闭塞、其他明确的病因和病因不明。缺血性脑血管病的发病机制也很复杂,包括:动脉粥样硬化血栓形成性穿支动脉闭塞、动脉到动脉的栓塞、低灌注/栓子清除下降和混合型。因此,动脉粥样硬化血栓形成仅是缺血性脑血管病的病因之一,适合冠心病的阿司匹林和氯吡格雷双重抗血小板治疗是否适合急性非致残性脑血管病需要进一步证实。
故此,目前对于急性非致残性脑血管病的治疗存在以下问题:
1、治疗方法单一,效果不理想;
2、使用输液治疗,患者负担重,且不方便。
发明内容
为克服上述不足,本发明提供一种由氯吡格雷和阿司匹林组成的具有抗血小板凝集活性的活性成分的新的组合,及其在制备治疗急性脑血管病小卒中药物和急性脑血管病TIA中药物的应用。
含有氯吡格雷和阿司匹林的药物组合物,其中,活性成分氯吡格雷和阿司匹林,被配制成每单位剂量含有75mg活性成分的剂量单位,这两种成分均以游离状态或药学上可接受盐的形式存在。
以药学可接受盐的形式施用氯吡格雷和阿司匹林,这些盐是药学上常用的盐,例如乙酸盐,苯甲酸盐,富马酸盐,马来酸盐,柠檬酸盐,酒石酸盐,2,5一二羟基苯甲酸盐,甲磺酸盐,乙磺酸盐,苯磺酸盐,月佳基磺酸盐,氢醌磺酸盐和对甲苯磺酸盐。
在下文中,氯吡格雷的量和阿司匹林的量以等量的没有成盐的游离形式的氯吡格雷和阿司匹林表示。
本发明含有活性成分协同组合的药物组合物,其中,氯吡格雷和阿司匹林至少同一种药学上可接受赋形剂的药物组合物。例如片剂,明胶胶囊,粉剂,粒剂和口服溶液或悬浮液,用于舌下或口腔含化给药的形式,当制备片剂形式的固体组合物时,主要活性成分与例如明胶,淀粉,乳糖,硬脂酸镁,滑石粉,阿拉伯胶等这样的药物赋形剂混合。片剂可以用蔗糖或其它合适的材料包衣,或者可以处理片剂使其具有缓释活性,使其持续释放预定量的活性成分。
明胶胶囊形式的制剂通过将活性成分与一种稀释剂混合和通过将得到的混合物倒入软的或硬明胶胶囊中来获得。活性成分也可以视具体情况而定与一种或几种载体或添加剂配制成微胶囊形式。
本发明的组合物在制备治疗急性非致残性脑血管病药物中的应用。
本发明的有益效果是:
1、使用口服药物治疗,简单方便患者依从性好;
2、和单独使用阿司匹林相比,本发明的技术方案可以在不增加出血率的情况下使急性非致残性脑血管病患者受益。
具体实施方式
实施例1阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的复方骨架缓释片
阿司匹林 75mg
氯吡格雷 75mg
羟丙甲基纤维素 150mg
乳糖 50mg
硬脂酸镁 3~6mg
羟丙甲纤维素乙醇溶液 适量
制备工艺:将阿司匹林、氯吡格雷、骨架缓释材料羟丙甲基纤维素,粉碎过筛。称取处方量阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷分别与羟丙甲基纤维素及乳糖混合均匀,再分别加羟丙甲纤维素的乙醇溶液,混合制软材,用24-30尼龙筛制粒,在40℃~50℃的温度之间通风干燥1.5~2.5小时,整粒,然后将阿司匹林缓释颗粒和硫酸氢氯吡格雷缓释颗粒混合,加硬脂酸镁,压片即得。
缓释片释放度的测定:依据中国药典2005版溶出度测定方法x c第一法测定,溶出介质为1000ml水,转速为每分钟100转,温度37±0.5℃依法操作,分别于1、2、4、6、8、12、24小时,取5ml溶出液,将续滤液利用高效液相色谱法进行分析测定计算释放度,同时补加5ml的相同的溶出介质,阿司匹林和氯吡格雷累积平均释放百分比率(%)见表1。
表1阿司匹林和氯吡格雷累积平均释放百分比率
实施例2抗血小板药物联合应用在TIA和缺血性小卒中患者中的观察研究
(一)采用随机双盲研究设计:
1.抗血小板药物联合应用在TIA和缺血性小卒中患者中的观察研究入选标准:
1)成人,男性或女性,年龄≥40岁;
2)非致残性缺血性卒中(入院时NIHSS≤3分),且在症状出现的24小时内可以应用研究药物。症状开始的时间定义为“最后看起来正常的时间”。
3)具有中高危卒中风险(入院时ABCD2评分≥4)的TIA(局灶性脑或视网膜缺血导致的神经功能障碍,并在24小时内完全消失)患者,且在症状出现的24小时内可以应用研究药物。症状开始的时间定义为“最后看起来正常的时间”。
4)已签署知情同意书。
2.抗血小板药物联合应用在TIA和缺血性小卒中患者中的观察研究排除标准:
1)非脑血管病事件;
2)发病至就诊的时间超过24小时;
3)住院时患者mRS>2分(发病前的病史评估);
4)合并应用肝素或口服抗凝药物患者;
5)存在使用氯吡格雷或阿司匹林的禁忌症
6)合用影响血小板功能的非甾体类抗炎药物持续5天患者;
7)拒绝参与研究者。
3.剂量方案及研究分组:将符合入组标准的患者随机分为5组。
A组:阿司匹林片75mg/天;
B组:氯吡格雷片75mg/天;
C组:阿司匹林片50mg/天、氯吡格雷片50mg/天;
D组:阿司匹林片75mg/天、氯吡格雷片75mg/天;
E组:阿司匹林片100mg/天、氯吡格雷片100mg/天。
4.服药及随访时间3个月
给药方法:第1天至30天分别给予:A组:单用阿司匹林75mg。B组:阿 司匹林50mg和氯吡格雷50mg;C组:阿司匹林75mg和氯吡格雷75mg;D组:阿司匹林100mg和氯吡格雷100mg。均随防30天。
5.在TIA和缺血性小卒中患者中的观察抗血小板药物单用及联台应用在TIA和缺血性小卒中患者中的观察指标,主要有效终点事件:缺血性卒中;出血性卒中;次要有效终点事件:联合血管事件(缺血性卒中,心肌梗死或死亡);上消化道出血;腹泻及上消化道不适症状。
(二)研究结果:
2032位小卒中和TIA符合入选标准,通过比较五组间患者在基线时相关疾病的危险因素,见表2得知P均大于0.05,证明五组之间危险因素比较差异无统计学意义。
表2相关疾病的危险因素比较表
注:除*标注采用方差分析外,其它全部采用卡方分析。
重度饮酒:≥5个标准饮酒量/日(1个标准饮酒量相当于120ml(2.5两)葡萄酒、360ml(1听)啤酒或45ml(1两左右)白酒)。
随访患者30天发生缺血性卒中,缺血性卒中,心肌梗死或死亡颅内出血,上消化道出血腹泻及上消化道不适症状等情况见表3
表3缺血性卒中,缺血性卒中,心肌梗死或死亡颅内出血,上消化道出血腹泻及上消化道不适症状发生情况表
表4五组间发生缺血性卒中的多重比较:
χ2值 | P值 | ||
A | B | 0.194 | 0.660 |
C | 1.020 | 0.312 | |
D | 8.689 | 0.003 | |
E | 6.187 | 0.013 | |
B | C | 0.326 | 0.568 |
D | 6.317 | 0.012 | |
E | 4.206 | 0.040 | |
C | D | 3.797 | 0.051 |
E | 2.202 | 0.138 | |
D | E | 0.219 | 0.640 |
[0070] 表5五组间发生缺血性卒中,心肌梗死或死亡的多重比较:
χ2值 | P值 | ||
A | B | 0.191 | 0.662 |
C | 0.376 | 0.540 | |
D | 6.720 | 0.010 | |
E | 7.838 | 0.005 | |
B | C | 0.031 | 0.860 |
D | 4.661 | 0.031 | |
E | 5.606 | 0.018 | |
C | D | 3.934 | 0.047 |
E | 4.808 | 0.028 | |
D | E | 0.046 | 0.831 |
通过表3表4表5的研究发现,1、在缺血性卒中、血管联合事件(缺血性卒中,心肌梗死或死亡)方面:D、E组的发生率比A、B、C组低,P<0.05,有统计学差异;A、B、C组之间比较P>0.05,无统计学差异。D、E组之间比较P>0.05,无统计学差异。2、在颅内出血、上消化道出血、腹泻及上消化道不适症状方面:E组的发生率最高,但是各组间的多重比较P值均>0.05,无统计学意义。
结论:阿司匹林片75mg/天、氯吡格雷片75mg/天是预防TIA或小卒中卒中或联合血管事件复发最理想的剂量组合。
以上实施例仅是对本发明的优选实施方式进行描述,并非对本发明的范围进行限定,在不脱离本发明设计精神的前提下,本领域普通技术人员对本发明的技术方案作出的各种变形和改进,均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。
Claims (1)
1.一种阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的复方骨架缓释片,其特征在于:由下述原料及工艺制成:
阿司匹林75mg
氯吡格雷75mg
羟丙甲基纤维素150mg
乳糖50mg
硬脂酸镁3-6mg
羟丙甲基纤维素乙醇溶液适量;
制备工艺:将阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷、骨架缓释材料羟丙甲基纤维素,粉碎过筛,称取配方量阿司匹林、硫酸氢氯吡格雷分别与羟丙甲基纤维素及乳糖混合均匀,再分别加羟丙甲基纤维素的乙醇溶液,混合制软材,用24-30尼龙筛制粒,在40℃-50℃的温度之间通风干燥1.5-2.5小时,整粒,然后将阿司匹林缓释颗粒和硫酸氢氯吡格雷缓释颗粒混合,加硬脂酸镁,压片即得。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201110009279 CN102125568B (zh) | 2011-01-17 | 2011-01-17 | 一种阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的复方骨架缓释片 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN 201110009279 CN102125568B (zh) | 2011-01-17 | 2011-01-17 | 一种阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的复方骨架缓释片 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN102125568A CN102125568A (zh) | 2011-07-20 |
CN102125568B true CN102125568B (zh) | 2013-09-25 |
Family
ID=44264000
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN 201110009279 Active CN102125568B (zh) | 2011-01-17 | 2011-01-17 | 一种阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的复方骨架缓释片 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN102125568B (zh) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN104367582A (zh) * | 2014-05-20 | 2015-02-25 | 南京海纳医药科技有限公司 | 一种含有硫酸氢氯吡格雷与阿司匹林活性成份的片剂及其制备方法 |
CN104095861B (zh) * | 2014-07-25 | 2017-10-03 | 乐普药业股份有限公司 | 复方硫酸氢氯吡格雷和阿司匹林的控释制剂及其制备方法 |
CN106344590A (zh) * | 2016-08-03 | 2017-01-25 | 上海延安药业有限公司 | 氯吡格雷‑阿司匹林复合缓释药物组合物及其制备方法 |
-
2011
- 2011-01-17 CN CN 201110009279 patent/CN102125568B/zh active Active
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
孙新帅等.氯吡格雷联合阿司匹林在TIA治疗和二级预防中的应用观察.《中国实用神经疾病杂志》.2009,第12卷(第10期),30-32. |
氯吡格雷联合阿司匹林在TIA治疗和二级预防中的应用观察;孙新帅等;《中国实用神经疾病杂志》;20090531;第12卷(第10期);30-32 * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN102125568A (zh) | 2011-07-20 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Shinohara et al. | II. Cerebral infarction/transient ischemic attack (TIA) | |
CN105311029A (zh) | 抗肿瘤活性的喹啉衍生物 | |
CN105213394A (zh) | 具有抗肿瘤活性的喹啉衍生物 | |
CN102125568B (zh) | 一种阿司匹林与硫酸氢氯吡格雷的复方骨架缓释片 | |
WO2012103807A1 (zh) | 一种双功能抗血小板聚集药物及其用途 | |
CN101352436B (zh) | 一种抗血栓形成的药物组合物 | |
CN102228691A (zh) | 阿司匹林和一种抗血小板药物的药物组合物 | |
SE1650260A1 (en) | Imatinib for use in the treatment of stroke | |
CN201426858Y (zh) | 硫酸氯吡格雷阿司匹林双层片 | |
WO2018133212A1 (zh) | 氯硝柳胺及其衍生物的用途 | |
CN103800336A (zh) | 一种具有抗血栓活性药物的组合物 | |
JP4230524B2 (ja) | 2型糖尿病治療用の併用医薬 | |
CN106562973A (zh) | 一种抗高血压药物复方制剂 | |
CN105769882B (zh) | 一种抑制血栓形成的药物组合物及其用途 | |
Helvaci et al. | Red Blood Cell Transfusions May Have the Stongest Analgesic Effect during Acute Painful Crises in Sickle Cell Diseases | |
CN110013474A (zh) | 非诺贝特的新用途以及针对新用途的药物 | |
US10441599B2 (en) | Pharmaceutical composition containing Ginkgolide B and blood platelet prostaglandin cyclooxygenase inhibitor and method for preparation thereof and use thereof | |
CN101596195B (zh) | 降低血压的口服药物组合物 | |
CN105816860A (zh) | 蚓激酶和氯吡格雷复方制剂及其制备方法 | |
CN106562965A (zh) | 一种治疗肾性高血压的药物复方制剂 | |
CN110063986A (zh) | 一种含大麻花叶提取物的药物组合物及其制备方法 | |
CN102895244A (zh) | 一种药物组合物 | |
KR100854542B1 (ko) | 실로스타졸과 아스피린을 포함하는 항혈전용 약제조성물 및이의 제조방법 | |
CN118059148A (zh) | 一种用于治疗心脑血管和高血压病的中药组合物及其制备方法 | |
Fernandez-Deamo et al. | Tolerability and pharmacokinetics of repeated doses of dersalazine sodium in healthy volunteers |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
TR01 | Transfer of patent right |
Effective date of registration: 20221025 Address after: 119 South Fourth Ring Road West, Fengtai District, Beijing 100070 Patentee after: BEIJING TIANTAN HOSPITAL, CAPITAL MEDICAL University Address before: 100050 Tiantan Hospital, No. 6, Tiantan Xili, Chongwen District, Beijing Patentee before: Wang Yongjun |
|
TR01 | Transfer of patent right |