CN1988909A - 包含5－α还原酶抑制剂和SERM的组合物及其使用方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供5－α还原酶抑制剂和SERM的组合。这些组合用于：1)预防个体中前列腺癌发生；2)防止个体中前列腺癌发生的复发、压制、抑制个体中前列腺癌发生或降低个体中前列腺癌发生的发病率；3)治疗患有前列腺癌的个体；4)压制、抑制个体中前列腺癌或降低个体中前列腺癌的发病率；5)治疗具有前列腺癌恶化前病变的个体；6)压制、抑制个体中前列腺癌恶化前病变或降低个体中前列腺癌恶化前病变的发病率；7)抑制、压制、预防和/或治疗患有前列腺癌的男性中雄激素剥夺引起的病症如雄激素剥夺引起的骨质疏松症、骨折、骨矿密度(BMD)损失、潮热和/或男子乳腺发育、降低它们的发病率；和8)治疗多囊卵巢综合征和抑制、压制、预防和/或治疗患有多囊卵巢综合征的妇女中糖尿病、心血管疾病、乳癌和子宫内膜癌、降低它们的发病率。

Description

包含5-α还原酶抑制剂和SERM的组合物及其使用方法

技术领域

本发明涉及5α还原酶抑制剂和选择性雌激素受体调节剂的组合。这些组合用于：1)预防个体中前列腺癌发生；2)防止个体中前列腺癌发生的复发、压制、抑制个体中前列腺癌发生或降低个体中前列腺癌发生的发病率；3)治疗患有前列腺癌的个体；4)压制、抑制个体中前列腺癌或降低个体中前列腺癌的发病率；5)治疗具有前列腺癌恶化前病变的个体；6)压制、抑制个体中前列腺癌恶化前病变或降低个体中前列腺癌恶化前病变的发病率；7)抑制、压制、预防和/或治疗患有前列腺癌的男性中雄激素剥夺引起的病症如雄激素剥夺引起的骨质疏松症、骨折、骨矿密度(BMD)损失、潮热和/或男子乳腺发育、降低它们的发病率；和8)治疗多囊卵巢综合征和抑制、压制、预防和/或治疗患有多囊卵巢综合征的妇女中糖尿病、心血管疾病、乳癌和子宫内膜癌、降低它们的发病率。

背景技术

在美国，前列腺癌为男性中最常发生的癌症之一，每年诊断几十万新病例。不幸地，发现超过百分之六十新诊断的前列腺癌为病理学晚期的，不能治愈且预后不佳。解决该问题的一种方法是较早地通过筛选程序发现前列腺癌，从而减少晚期前列腺癌患者的数目。然而另一种策略是开发预防前列腺癌的药物。在所有超过50岁的男性中，有三分之一忠有潜伏形式的前列腺癌，其可能被激活成威胁生命的临床前列腺癌形式。已表明从50年代到90年代，潜伏前列腺肿瘤的频率每十年都显著增加，50年代为5.3-14％，而90年代为40-80％。患有潜伏前列腺癌的人数在所有文化、人种群和种族间相同，然而临床攻击性癌症的频率显著不同。这提示环境因素在激活潜伏前列腺癌中起作用。因此，开发针对前列腺癌的化学预防策略可能在医学和经济两方面都对抗前列腺癌具有最大的整体影响。

因为前列腺癌的高发病率和死亡率，必要的是，对前列腺癌发生有贡献的有效因素，包括前列腺癌的引发、促进和进展，将提供有关阻止或中断癌发生过程的适宜干预点的分子机理线索(molecular mechanistic clue)。在基础科学和临床水平上都迫切需要新的创新方法以降低前列腺癌的发病率并中断潜伏前列腺癌或引起潜伏前列腺癌的消退。由于在男性面临其它竞争死亡原因的同一年龄前列腺癌的频率明显升高，因此仅仅减缓前列腺腺癌的进展可能是更适宜和经济合算的健康策略。

已经采取了多种方法进行前列腺癌的化学预防。Greenwald在J.CancerEducation，1993，Vol.8 No.2，第91-107页的“Expanding Horizons in Breastand Prostate Cancer Prevention and Early Detection”中讨论了5a还原酶抑制剂如非那雄胺用于预防前列腺癌的测试。Brawley等人在Urology，1994，Vol.43，No.5的“Chemoprevention of Prostate Cancer”中也提到5a-还原酶抑制剂以及二氟甲基鸟氨酸和类视色素作为可能的化学预防剂。

Kelloff等人在Journal of Cellular Biochemistry，1992，Supplement 16H：1-8的“Introductory Remarks：Development of Chemopreventive Agents forProstate Cancer”中描述了七种药物的国家癌症学会临床前研究：全反式-N-(4-羟基苯基)视黄酰胺、二氟甲基鸟氨酸、脱氢表雄酮、利阿唑、洛伐他汀、奥替普拉和非那雄胺。

Lucia等人在Cancer Research，1995，Vol.55，第562l-5627页的“Chemopreventive Activity of Tamoxifen，N-(4-Hydroxyphenyl)retinamide，and the Vitamin D Analogue Ro24-553 1 for Androgen-promoted Carcinomasof the Rat Seminal Vesicle and Prostate”中报告了用他莫昔芬，一种雌激素应答调节剂，对Lobund-Wistar鼠中前列腺癌的化学预防。

如Potter等人在Carcinogenesis，1994，Vol.15，No.3，第439-442页的“A mechanistic hypothesis for DNA adduct formation by tamoxifen followinghepatic oxidative metabolism”中所讨论，他莫昔芬在大鼠中引起肝致癌性，其归因于共价DNA加合物的形成。该文献还报道了他莫昔芬类似物托瑞米芬是非致癌的，其显示比他莫昔芬低得多的肝DNA加合物形成水平。

托瑞米芬为三苯基烯烃化合物的实例，其描述于Toivola等人的美国专利4,696,949和5,491,173中，其公开内容引入本文作为参考。肠胃外和局部给予哺乳动物个体含有托瑞米芬的制剂描述于Jalonen等人的美国专利5,571,534和DeGregorio等人的美国专利5,605,700中，其公开内容引入本文作为参考。

用于反转癌细胞对细胞毒药物的多药耐药性的含托瑞米芬制剂描述于Harris等人的美国专利4,990,538中，其公开内容引入本文作为参考。

Grainger等人的美国专利5,595,722和5,599,844描述了用于鉴定提高TGFP水平的药物的方法，以及口服给予含有TGFP活化剂和TGFP产生刺激剂的制剂以预防或治疗以异常平滑肌细胞增生为特征的病症，例如脉管外伤的方法，其公开内容引入本文作为参考。公开的用于提高TGFP水平的药物包括他莫昔芬及其类似物托瑞米芬。

Audia等人的美国专利5,629,007和5,635,197公开了通过给予有发生前列腺癌危险的患者八氢苯并-[f]喹啉-3-酮化合物来预防所述患者发生前列腺癌的方法，所述患者例如为患有良性前列腺增生的患者，其公开内容引入本文作为参考。

Labrie的美国专利5,595,985也描述了使用5a-还原酶抑制剂和结合雄激素受体并阻断雄激素受体进入的化合物的组合治疗良性前列腺增生的方法，其公开内容引入本文作为参考。阻断雄激素受体的化合物的一个实例为氟他胺。

Neri等人的美国专利4,329,364和4,474,813描述了用于延迟和/或预防前列腺癌发病的包含氟他胺的药物组合物，其公开内容引入本文作为参考。所述制剂可以为胶囊剂、片剂、栓剂或酏剂的形式。

尽管存在这些研究，仍旧存在对有效预防前列腺癌的药物和方法的需求。本发明旨在满足这一需求。

除了对前列腺癌的最优治疗的需求外，在治疗前列腺癌的方法中，最常使用的雄激素剥夺治疗伴有严重的副作用，包括潮热、男子乳腺发育、骨质疏松症、瘦肌肉质量减少、抑郁症及其他情绪改变、性欲丧失和勃起功能障碍[Stege R(2000)，Prostate Suppl.10，38-42]。因此，目前雄激素阻断的并发症是患前列腺癌的男性发病，和在一些情况下死亡的重要原因。

假定现今更多患者正在接受长期雄激素剥夺治疗，特别地，骨质疏松症已成为经历雄激素剥夺的患有前列腺癌的男性临床上重要的副作用。骨矿密度(BMD)损失在大多数用雄激素剥夺治疗6个月的患者中发生。在基础科学和临床水平都迫切需要能降低患有前列腺癌的男性中雄激素剥夺引起的骨质疏松症发病率的新的创新方法。

也已非常确定雄性的骨矿密度随着年龄而降低。骨矿含量和密度的降低量与骨强度降低和易于骨折相关。尽管我们对性激素在非生殖组织中多向性效应的分子机理的了解还不完全，但是雄激素和雌激素的生理浓度似乎在保持整个生命周期中骨稳态方面起重要作用。因此，当雄激素或雌激素剥夺发生时，结果是骨改建的速率增加，其使吸收和形成的平衡向有利于吸收倾斜，导致骨量整体上损失。在雄性中，成熟期性激素的自然下降(雄激素的直线下降以及来自周围雄激素芳构化的雌激素水平降低)与骨的脆弱性有关。这一影响也在已经阉割过的雄性中观察到。

多囊卵巢综合征(PCOS)的特征在于月经失调和多毛症，并且为无排卵性不孕的常见原因。生物化学异常为高浓度的血浆黄体生成素(LH)或高LH/促卵泡激素(FSH)比以及高浓度的雌激素和雄激素(睾酮和/或雄烯二酮和/或脱氢表雄酮(DHEA)，它们由卵巢和/或肾上腺分泌。PCOS的临床表现包括闭经、多毛症、棘层肥厚、痤疮和肥胖。患有PCOS的妇女典型地为多毛的、不育的，且表现出患糖尿病和心血管疾病的危险增加和/或糖尿病和心血管疾病的较早发病。

因此，存在开发这样的治疗剂的需要，其能用于以上讨论的临床病症和由衰老、疾病或医学干预引起的性类固醇水平调节所致的其他病症。

发明内容

在一个实施方案中，本发明提供5-α还原酶抑制剂和选择性雌激素受体调节剂(SERM)的组合。

在一个实施方案中，本发明组合物，其包含5-α还原酶抑制剂和式I结构表示的选择性雌激素受体调节剂(SERM)化合物、其N-氧化物、酯、药学可接受的盐、水合物或其任何组合：

其中R1和R2可以相同或不同，为H或OH；R3为OCH2CH2NR4R5，其中R4和R5可以相同或不同，为H或1至约4个碳原子的烷基。

在一个实施方案中，所述选择性雌激素受体调节剂化合物为所述式I化合物的类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、N-氧化物、水合物或其任何组合。

在一个实施方案中，所述选择性雄激素受体调节剂化合物为三苯乙烯、托瑞米芬或其组合。

在一个实施方案中，所述组合物包含式I的化合物或其类似物或代谢物，其浓度为5mg，或者在另一个实施方案中，为50mg，或者在另一个实施方案中，为500mg。

在一个实施方案中，所述5-α还原酶抑制剂为度他雄胺或非那雄胺或其组合。

在一个实施方案中，本发明提供压制、抑制个体中前列腺癌恶化前病变或降低个体中前列腺癌恶化前病变发病率的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制所述个体中前列腺癌恶化前病变或降低所述个体中前列腺癌恶化前病变发病率的量的本发明的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供治疗具有前列腺癌恶化前病变的人类个体的方法，其包括给予所述个体有效治疗所述个体中前列腺癌恶化前病变的量的本发明的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供压制、抑制个体中潜伏前列腺癌或降低个体中潜伏前列腺癌发病率的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制所述个体中前列腺癌或降低所述个体中前列腺癌发病率的量的本发明的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供治疗患有潜伏前列腺癌的个体的方法，其包括给予所述个体有效治疗所述个体中前列腺癌的量的本发明的组合物的步骤。

根据本发明的这一方面，压制、抑制、治疗前列腺癌或降低所述发病率是通过压制、抑制、治疗前列腺腺癌的癌前期前体或降低前列腺腺癌的癌前期前体的发病率实现的，其中，在一个实施方案中，前列腺腺癌的癌前期前体为前列腺上皮内瘤形成(PIN)，而在另一个实施方案中，所述前列腺上皮内瘤形成为高级前列腺上皮内瘤形成(HGPIN)。

在另一个实施方案中，本发明提供预防、压制、抑制个体中前列腺癌发生或降低个体中前列腺癌发生发病率的方法，其包括给予所述个体有效预防、压制、抑制所述个体中前列腺癌或降低所述个体中前列腺癌发病率的量的本发明的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供治疗患有前列腺癌的雄性个体中雄激素剥夺引起的骨质疏松症的方法，其包括给予所述个体有效治疗所述个体中雄激素剥夺引起的骨质疏松症的量的本发明的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供压制、抑制、预防患有前列腺癌的雄性个体中雄激素剥夺引起的骨质疏松症或减少此等骨质疏松症发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防所述个体中雄激素剥夺引起的骨质疏松症或减少此等骨质疏松症发展危险的量的权利要求1的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供压制、抑制、预防、治疗患有前列腺癌的雄性个体中雄激素剥夺引起的骨矿密度(BMD)损失或减少此等骨矿密度损失发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防、治疗所述个体中雄激素剥夺引起的骨丢失或减少此等骨丢失发展危险的量的本发明的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供压制、抑制、预防、治疗患有前列腺癌的雄性个体中雄激素剥夺引起的骨折或减少此等骨折发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防、治疗所述个体中雄激素剥夺引起的骨折或减少此等骨折发展危险的量的本发明的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供压制、抑制、预防、治疗个体中潮热或减少此等潮热发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防、治疗所述个体中潮热或减少此等潮热发展危险的量的本发明的组合物的步骤。

根据本发明的这一方面，并且在一个实施方案中，所述个体患有前列腺癌且已经接受雄激素剥夺治疗。

在另一个实施方案中，本发明提供压制、抑制、预防、治疗个体中男子乳腺发育或减少此等男子乳腺发育发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防、治疗所述个体中男子乳腺发育或减少此等男子乳腺发育发展危险的量的本发明的组合物的步骤。

根据本发明的这一方面，并且在一个实施方案中，所述个体忠有前列腺癌且已经接受雄激素剥夺治疗。

在另一个方面，本发明提供压制、抑制、预防、治疗个体中子宫内膜癌或减少此等子宫内膜癌发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防、治疗所述个体中子宫内膜癌或减少此等子宫内膜癌发展危险的量的本发明的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供压制、抑制、预防、治疗个体中多囊卵巢综合征或减少此等多囊卵巢综合征发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防、治疗所述个体中多囊卵巢综合征或减少此等多囊卵巢综合征发展危险的量的本发明的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供压制、抑制、预防患有多囊卵巢综合征的雌性个体中糖尿病、乳癌、子宫内膜癌或心血管疾病或延迟它们发病的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防所述个体中糖尿病、乳癌、子宫内膜癌或心血管疾病或延迟它们发病的量的本发明的组合物的步骤。

具体实施方式

本发明提供5α还原酶抑制剂和SARM的组合。这些组合用于：1)预防个体中前列腺癌发生；2)防止个体中前列腺癌发生的复发、压制、抑制个体中前列腺癌发生或降低个体中前列腺癌发生的发病率；3)治疗患有前列腺癌的个体；4)压制、抑制个体中前列腺癌或降低个体中前列腺癌的发病率；5)治疗具有前列腺癌恶化前病变的个体；6)压制、抑制个体中前列腺癌恶化前病变或降低个体中前列腺癌恶化前病变的发病率；7)抑制、压制、预防和/或治疗患有前列腺癌的男性中雄激素剥夺引起的病症如雄激素剥夺引起的骨质疏松症、骨折、骨矿密度(BMD)损失、潮热和/或男子乳腺发育、降低它们的发病率；和8)治疗多囊卵巢综合征和抑制、压制、预防和/或治疗忠有多囊卵巢综合征的妇女中糖尿病、心血管疾病、乳癌和子宫内膜癌、降低它们的发病率。

在一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含5-α还原酶抑制剂和式I结构表示的选择性雌激素受体调节剂(SERM)化合物、其N-氧化物、酯、药学可接受的盐、水合物或其任何组合：

其中R1和R2可以相同或不同，为H或OH；R3为OCH2CH2NR4R5，其中R4和R5可以相同或不同，为H或1至约4个碳原子的烷基。

在一个实施方案中，所述式I的化合物具有的R1和R2基相同，或者在另一个实施方案中，R1和R2基不同。在一个实施方案中，R1和R2可以为H，或者在另一个实施方案中，为OH。在另一个实施方案中，R3为OCH₂CH₂N。在本文中将取代基R4或R5定义为相同，或者在另一个实施方案中，为不同，其在一个实施方案中为H，或者在另一个实施方案中，为1至约4个碳原子的烷基。

“烷基”指饱和脂肪烃，包括直链、支链和环状烷基。在一个实施方案中，所述烷基具有1-12个碳。在另一个实施方案中，所述烷基具有1-7个碳。在另一个实施方案中，所述烷基具有1-6个碳。在另一个实施方案中，所述烷基具有1-4个碳。所述烷基可以是未取代的或者被一个或多个选自以下的基团取代：卤素、羟基、烷氧羰基、酰氨基、烷基酰氨基、二烷基酰氨基、硝基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、羧基、硫代和烷硫基。

在一个实施方案中，本发明提供组合物，其包含5-α还原酶抑制剂和SERM化合物，所述SERM化合物为式I化合物的类似物，或者在另一个实施方案中，为式I化合物的衍生物，或者在另一个实施方案中，为式I化合物的异构体，或者在另一个实施方案中，为式I化合物的代谢物，或者在另一个实施方案中，为式I化合物的药学可接受的盐，或者在另一个实施方案中，为式I化合物的药品，或者在另一个实施方案中，为式I化合物的水合物，或者在另一个实施方案中，为式I化合物的N-氧化物，或者在另一个实施方案中，为式I化合物的类似物、衍生物、代谢物、异构体、药学可接受的盐、药物、水合物或N-氧化物的任何组合。

在一个实施方案中，术语“异构体”包括但不限于旋光异构体和类似物、结构同分异构体和类似物、构象异构体和类似物等。

在一个实施方案中，本发明包括使用所述SERM化合物的各种旋光异构体。本领域技术人员会理解，本发明的SERM含有至少一个手性中心。

因此，在本发明的组合物和方法中使用的SERM可以旋光形式或外消旋形式存在或分离。一些化合物也可能显示同质多晶现象。应当理解，本发明包括任何外消旋、旋光、多晶型或立体异构形式或其混合物，这些形式具有在治疗本文描述的雄激素相关病症中有用的性质。在一个实施方案中，所述SERM为纯(R)-异构体。在另一个实施方案中，所述SERM为纯(S)-异构体。在另一个实施方案中，所述SERM为所述(R)和所述(S)异构体的混合物。在另一个实施方案中，所述SERM为包含等量所述(R)和所述(S)异构体的外消旋混合物。本领域众所周知如何制备旋光形式(例如通过重结晶技术拆分所述外消旋形式，通过从旋光原料合成，通过手性合成或者通过使用手性固定相进行色谱分离)。

本发明包括氨基取代化合物与有机酸和无机酸例如柠檬酸和盐酸的药学可接受的盐。本发明也包括本文描述的化合物的氨基取代基的N-氧化物。药学可接受的盐也可以通过用无机碱例如氢氧化钠处理酚类化合物制备。而且，可以用脂肪羧酸和芳香羧酸，例如乙酸和苯甲酸酯制备所述酚类化合物的酯。

本发明进一步包括所述SERM化合物的衍生物。术语“衍生物”包括但不限于醚衍生物、酸衍生物、酰胺衍生物、酯衍生物等。另外，本发明进一步包括所述SERM化合物的水合物。术语“水合物”包括但不限于半水合物、一水合物、二水合物、三水合物等。

本发明进一步包括所述SERM化合物的代谢物。术语“代谢物”意为通过代谢或代谢过程从另一物质产生的任何物质。

本发明进一步包括所述SERM化合物的药品。术语“药品”意为适于药物应用的组合物(药物组合物)，如本文定义。

在一个实施方案中，所述组合物可以包含以下SERM与5α还原酶抑制剂(5-ARI)的组合：三苯基烯烃如三苯乙烯，其包括他莫昔芬、屈洛昔芬、托瑞米芬、艾多昔芬、氯米芬、恩氯米芬和珠氯米芬；苯并噻吩(benzothiphene)衍生物如雷洛昔芬和LY 353381；苯并吡喃衍生物如EM800(SCH 57050)及其代谢物EM 652；萘衍生物如拉索昔芬(CP 336，156)；苯并二氢吡喃如左美洛昔芬或其类似物、雷洛昔芬、其衍生物、异构体或代谢物或者它们的药学可接受的盐、酯、N-氧化物或其混合物。

托瑞米芬为三苯基烯烃化合物的实例，其描述于Toivola等人的美国专利4,696,949和5,491,173中，其公开内容引入本文作为参考。将含有托瑞米芬的制剂肠胃外和局部给予哺乳动物个体描述于Jalonen等人的美国专利5,571,534和DeGregorio等人的美国专利5,605,700中，其公开内容引入本文作为参考。

当给药时，托瑞米芬具有本领域技术人员熟知的几种同样是生物学活性的代谢物，它们也可用于本文列出的应用，包括且代表其实施方案的为，治疗、预防、压制、抑制前列腺癌和/或防止前列腺癌复发，以及治疗、预防、压制、抑制前列腺癌恶化前病变和/或防止前列腺癌恶化前病变复发。这些类似物和/或代谢物包括但不限于4-氯-1，2-二苯基-1-[4-[2-(N-甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯；4-氯-1，2-二苯基-1-[4-[2-(N，N-二乙基氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯；4-氯-1，2-二苯基-1-[4(氨基乙氧基)]-1-丁烯；4-氯-1-(4-羟基苯基)-1-[4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯基]-2-苯基-1-丁烯；4-氯-1-(4-羟基苯基)-1-[4-[2-(N-甲基氨基)乙氧基]苯基]-2-苯基-1-丁烯；和4-氯-1，2-二(4-羟基苯基)-1-[4-[2-(N，N-二甲基氨基)乙氧基]苯基]-1-丁烯。应当理解，当与5-ARI组合制剂时，任何SERM代谢物都被认为是本发明的一部分，其用于本文中描述的应用也是本发明的一部分。

本发明的组合物将含有有效量的5-ARI和SERM以及适宜的稀释剂、防腐剂、增溶剂、乳化剂、辅剂和/或载体。在一个实施方案中，“有效量”指提供对于给定应用而言期望效果的量，如在下文中进一步描述，并且在另一个实施方案中，其可能是给药方案的函数。这些组合物为液体制剂或冻干制剂或干燥制剂，并且包含各种缓冲成分(例如Tris-HCl、乙酸盐、磷酸盐)、pH和离子强度的稀释剂、防止吸收到表面的添加剂如白蛋白或明胶、洗涤剂(例如Tween 20、Tween 80、Pluronic F68、胆汁酸盐)、增溶剂(例如甘油、聚乙烯甘油)、抗氧剂(例如抗坏血酸、焦亚硫酸钠)、防腐剂(例如乙基汞硫代水杨酸钠、苯甲醇、对羟基苯甲酸酯)、填充物质或张力调节剂(例如乳糖、甘露糖醇)、共价连接于蛋白质的聚合物如聚乙二醇、与金属离子络合或者将所述材料引入聚合物如聚乳酸、聚乙醇酸、水凝胶等的微粒制剂中或引入其上，或者引入脂质体、微乳剂、胶束、单层或多层囊泡、红细胞影或球形体上。这样的组成将影响物理状态、溶解度、稳定性、体内释放速率和体内清除速率。控释或缓释组合物包括在亲脂性贮藏物质(depot)(例如脂肪酸、蜡、油)中的制剂。本发明也包括用聚合物(例如泊洛沙姆或poloxamines)包衣的微粒组合物。本发明的组合物的其它实施方案包括用于各种给药途径的微粒形式、保护性包衣、蛋白酶抑制剂或渗透增强剂，所述给药途径包括肠胃外、肺部、鼻内和口服给药。在一个实施方案中，肠胃外、癌旁侧(paracancerally)、经粘膜、经皮、肌内、静脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内、颅内或瘤内给予所述药物组合物。

每种化合物的剂量可能为0.1-80mg/日。在一个实施方案中，所述剂量为5-50mg/日，或者在另一个实施方案中，为5-100mg/日，或者在另一个实施方案中，为5-500mg/日。在另一个实施方案中，所述剂量为35-66mg/日。在另一个实施方案中，所述剂量为40-60mg/日。在另一个实施方案中，所述剂量为45-60mg/日。在另一个实施方案中，所述剂量为15-25mg/日。在另一个实施方案中，所述剂量为55-65mg/日。在另一个实施方案中，所述剂量为45-60mg/日。在另一个实施方案中，所述剂量为60-80mg/日。在另一个实施方案中，所述剂量为20mg/日。在另一个实施方案中，所述剂量为40mg/日。在另一个实施方案中，所述剂量为60mg/日。在另一个实施方案中，所述剂量为80mg/日。

在一个实施方案中，所述SERM或其类似物或代谢物的剂量为20mg，或者在另一个实施方案中，为40mg，或者在另一个实施方案中，为60mg。

本发明的组合物包含5α还原酶抑制剂与SERM的组合。在一个实施方案中，所述5α还原酶抑制剂为Merck，Sharp & Dohme(Mc Connell等人，J.Urol.141：239A，1989)的产品MK-906。在另一个实施方案中，所述5α还原酶抑制剂为17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮(4-MA)(Brooks等人，Endocrinology 109：830，1981；Liang等人，Endocrinology 112：1460，1983)。在另一个实施方案中，所述5α还原酶抑制剂为4-氮杂甾类，其可如Liang等人，J.Biol.Chem.259：734-739，1984；和Brooks等人，Steroids 47：1-19，1986中那样形成。在另一个实施方案中，所述5α还原酶抑制剂为6-亚甲基-4-孕烯-3，20-二酮，例如其描述于(Petrow等人，J.Endocrinol.95：311-313，1982)中。在另一个实施方案中，所述5α还原酶抑制剂为4-甲基-3-氧代-4-氮杂-5α-孕烷-30(s)羧酸酯(Kadohama等人，J.Natl.Cancer Inst.74：475-486，1985)。

酶5α-还原酶催化睾酮转化为双氢睾酮(DHT)，并且该酶的抑制剂阻止这种转化，从而选择性地降低DHT水平而不降低睾酮水平。

靶器官中促雄性活性的主要介质之一是5α-双氢睾酮，在大多数情况下，其为比睾酮本身更有效的雄激素，并且在睾酮-5α-还原酶的作用下在靶器官中局部形成。睾酮-5α-还原酶抑制剂预防或减轻雄激素过多(hyperandrogenic)刺激，并且其与SERM的组合，在一个实施方案中，将用于治疗由雄激素生成增加刺激、恶化或延长的疾病、不适和病症，在一个实施方案中，所述疾病、不适和病症伴有雌激素生成增加。

在另一个实施方案中，所述组合物将包含药学可接受的载体。这些载体是本领域技术人员已知的，并且包括但不限于0.01-0.1M且优选0.05M的磷酸盐缓冲液或0.8％盐水。另外，这些药学可接受的载体可以是水溶液或非水溶液、悬浮液或乳液。非水溶剂的实例为丙二醇、聚乙二醇、植物油如橄榄油以及可注射有机酯如油酸乙酯。含水载体包括水、醇/水溶液、乳液和悬浮液，包括盐水和含缓冲剂的介质。肠胃外赋形剂包括氯化钠溶液、林格氏右旋糖、右旋糖和氯化钠、乳酸钠林格氏液(lactated Ringer’s)和不挥发性油。静脉内赋形剂包括流体和营养补充剂、电解质补充剂如基于林格氏右旋糖的那些等。可能同时存在防腐剂及其它添加剂，例如抗微生物剂、抗氧剂、collating剂、惰性气体等。

控释或缓释组合物包括在亲脂性贮藏物质(例如脂肪酸、蜡、油)中的制剂。本发明也包括用聚合物(例如泊洛沙姆或poloxamines)包衣的微粒组合物，并且所述化合物偶联于针对组织特异性受体的抗体、配体或抗原，或者偶联于组织特异性受体的配体。本发明的组合物的其它实施方案包括用于各种给药途径的微粒形式、保护性包衣、蛋白酶抑制剂或渗透增强剂，所述给药途径包括肠胃外、肺部、鼻内和口服给药。已知通过共价连接于水溶性聚合物如聚乙二醇、聚乙二醇和聚丙二醇的共聚物、羧甲基纤维素、葡聚糖、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或聚脯氨酸而被修饰的化合物在静脉注射后显示比相应的未修饰化合物实质上更长的血中半衰期(Abuchowski等人，1981；Newmark等人，1982；和Katre等人，1987)。这些修饰也可能增加所述化合物在水溶液中的溶解度、消除聚集、提高所述化合物的物理和化学稳定性，并大大降低所述化合物的免疫原性和反应性。结果，期望的体内生物活性可以通过比所述未修饰化合物更低频率或更低剂量地给予这些聚合物-化合物加合物(abduct)来实现。

在另一个实施方案中，所述组合物可以以控释系统递送。例如可以使用静脉内输注、可植入渗透泵、经皮贴剂、脂质体或其它给药方式给予所述SERM和5-ARI。在一个实施方案中，可以使用泵(参见Langer，supra；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14：201(1987)；Buchwald等人，Surgery88：507(1980)；Saudek等人，N.Engl.J.Med.321：574(1989)。在另一个实施方案中，可以使用聚合物。在另一个实施方案中，可以将控释系统置于治疗靶点即大脑的附近，因此仅需要全身剂量的一部分(参见例如Goodson，in Medical Applications of Controlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984)。优选地，将控释装置引入个体不适免疫激活位点或肿瘤的附近。其它控释系统在Langer的综述中讨论(Science 249：1527-1533(1990)。

本发明的组合物可以是固体或液体形式如片剂、散剂、胶囊剂、小丸、溶液剂、混悬剂、酏剂、乳剂、凝胶剂、乳膏或栓剂，包括直肠栓剂和尿道栓剂。使用的药学可接受的载体包括树胶、淀粉、糖、纤维素物质及其混合物。本发明的组合物可以通过例如皮下植入小丸而给予个体；在另一实施方案中，所述小丸提供活性剂在一段时间内的缓释。所述制剂也可以通过静脉内、动脉内或肌内注射液体制剂、口服给予液体或固体制剂或者通过局部施用来给药。给药也可以通过使用直肠栓剂或尿道栓剂来完成。所述组合物也可以为肠胃外制剂；在一个实施方案中，所述制剂包含脂质体，所述脂质体包含诸如托瑞米芬的活性剂、5-ARI和环糊精化合物的络合物，如所描述(Jalonen等人的美国专利5,571,534)。

本发明的组合物可以通过已知的溶解、混合、制粒或片剂形成方法来制备。为了口服给药，将本发明的化合物或其生理学可接受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等与常规用于这一目的的添加剂如赋形剂、稳定剂或惰性稀释剂混合，并用常规方法转化成用于给药的适宜形式，如片剂、包衣片剂、硬胶囊剂或软胶囊剂、水溶液剂、醇溶液剂或油溶液剂。适宜的惰性载体的实例为常规片剂基质如乳糖、蔗糖或玉米淀粉与粘合剂如阿拉伯胶、玉米淀粉、明胶组合，或者与崩解剂如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸组合，或者与润滑剂如硬脂酸或硬脂酸镁组合。适宜的含油载体或溶剂的实例为植物油或动物油如向日葵油或鱼肝油。制剂可以为干颗粒或湿颗粒。为了肠胃外给药(皮下、静脉内、动脉内或肌内注射)，将本发明的化合物或其生理学可接受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等可转化成溶液剂、混悬剂或乳剂，如果需要，则加入与对于这一目的而言常规和适宜的物质例如增溶剂或其它辅剂。实例为：无菌液体如水和油，加入或不加入表面活性剂及其它药学可接受的辅剂。示例性的油为石油、动物油、植物油或合成来源的油，例如花生油、大豆油或矿物油。通常，水、盐水、右旋糖水溶液和相关的糖溶液以及二醇如丙二醇或聚乙二醇是优选的液体载体，特别是对于注射溶液而言。

含有活性组分的组合物的制剂是本领域众所周知的。这些组合物可以制成用于递送至鼻咽的气雾剂，或者可以制成液体溶液剂或混悬剂形式的注射剂，但也可以制成适于在注射前在液体中形成溶液或悬浮液的固体形式。所述制剂也可以是乳化的。可以将活性成分与药学可接受且与所述活性成分相容的赋形剂混合。适宜的赋形剂为，例如水、盐水、右旋糖、甘油、乙醇等或其组合。另外，如果期望，所述组合物可以含有少量辅助物质如润湿剂或乳化剂或pH缓冲剂，其提高所述活性成分的效力。

可以将活性成分配制成中性药学可接受的盐形式的组合物。药学可接受的盐包括酸加成盐(与多肽或抗体分子的游离氨基形成)，并且用无机酸例如盐酸或磷酸形成，或者用有机酸如乙酸、草酸、酒石酸、扁桃酸等形成。也可以从无机碱例如钠、钾、铵、钙或铁氢氧化物和有机碱如异丙胺、三甲胺、2-乙氨基乙醇、组氨酸、普鲁卡因等得到自游离羧基形成的盐。

为了使用例如乳膏、凝胶剂、滴剂等对机体表面进行局部给药，将所述活性剂或它们的生理学可接受的衍生物如盐、酯、N-氧化物等制成生理学可接受的稀释剂中的含有或不含有药用载体的溶液剂、混悬剂或乳剂并施用它们。

在另一个实施方案中，可以将所述活性化合物在囊泡，特别是脂质体中递送(参见Langer，Science 249：1527-1533(1990)；Treat等人，inLiposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer，Lopez-Berestein和Fidler(eds.)，Liss，New York，pp.353-365(1989)；Lopez-Berestein，同上，pp.317-327；参见同上)。

在一个实施方案中，本发明提供压制、抑制个体中前列腺癌恶化前病变或降低个体中前列腺癌恶化前病变发病率的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制所述个体中前列腺癌恶化前病变或降低所述个体中前列腺癌恶化前病变发病率的量的本发明的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供治疗具有前列腺癌恶化前病变的人类个体的方法，其包括给予所述个体有效治疗所述个体中前列腺癌恶化前病变的量的本发明的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供压制、抑制个体中潜伏前列腺癌或降低个体中潜伏前列腺癌发病率的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制所述个体中前列腺癌或降低所述个体中前列腺癌发病率的量的本发明的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供治疗患有潜伏前列腺癌的个体的方法，其包括给予所述个体有效治疗所述个体中前列腺癌的量的本发明的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供防止前列腺癌复发、压制、抑制前列腺癌发生或降低前列腺癌发生的发病率或者提高患有前列腺癌的个体的生存率或者预防前列腺癌发生的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制前列腺癌发生或降低前列腺癌发生的发病率，增加患有前列腺癌的个体的生存率或者预防前列腺癌发生的量的本发明的组合物的步骤。

根据本发明的这一方面，压制、抑制、治疗前列腺癌或降低所述发病率是通过压制、抑制、治疗前列腺腺癌的癌前期前体或降低前列腺腺癌的癌前期前体的发病率实现的，其中，在一个实施方案中，前列腺腺癌的癌前期前体为前列腺上皮内瘤形成(PIN)，而在另一个实施方案中，所述前列腺上皮内瘤形成为高级前列腺上皮内瘤形成(HGPIN)。

在一个实施方案中，所述个体有患前列腺癌的高危险。在另一个实施方案中，所述个体患有良性前列腺增生、前列腺上皮内瘤形成(PIN)或异常高水平的循环前列腺特异性抗体(PSA)。

在另一个实施方案中，本发明提供预防、压制、抑制个体中前列腺癌发生或降低个体中前列腺癌发生发病率的方法，其包括给予所述个体有效预防、压制、抑制所述个体中前列腺癌或降低所述个体中前列腺癌发病率的量的本发明的组合物的步骤。

在一个实施方案中，所述前列腺癌为潜伏前列腺癌。在另一个实施方案中，所述个体具有前列腺腺癌的癌前期前体。在另一个实施方案中，所述前列腺腺癌的癌前期前体为前列腺上皮内瘤形成(PIN)。在另一个实施方案中，所述前列腺上皮内瘤形成为高级前列腺上皮内瘤形成(HGPIN)。

多种化合物，也称为“化疗药”，在快速分裂细胞中产生诱导DNA损伤的作用，因此用作瘤细胞的治疗方案。在一个实施方案中，可以将本发明的组合物与这样的化疗药联合给药，例如阿霉素、5-氟尿嘧啶(5FU)、依托泊苷(VP-16)、喜树碱、放线菌素-D、丝裂霉素C、顺铂(CDDP)甚至是过氧化氢。本发明还包括使用一种或多种DNA损伤剂的组合，无论是基于放射还是实际的化合物，例如使用X射线与顺铂，或者使用顺铂与依托泊苷。

在另一个实施方案中，可以用DNA损伤辐射如X射线、紫外线、γ-射线甚至是微波照射局部肿瘤部位。或者，可以通过给予所述个体治疗有效量的药物组合物而使所述肿瘤细胞与所述DNA损伤药接触，所述组合物包含DNA损伤化合物如阿霉素、5-氟尿嘧啶、依托泊苷、喜树碱、放线菌素-D、丝裂霉素C，或者优选的顺铂。损伤DNA的药物还包括干扰DNA复制、有丝分裂和染色体分离的化合物。这样的化疗化合物包括阿霉素(也称为多柔比星)、依托泊苷、维拉帕米、鬼臼毒素等。

中间端点生物标记物(intermediate endpoint biochmarker)为组织中可测量的生物学改变，其发生于明显的瘤形成的开始和发展之间。如果最终的端点，癌症发病也被本发明推定的化合物减少，则生物标记得到确认。癌症的中间生物标记物可以分为以下几组：组织学、增殖、分化和生化标记物。在任何化学预防策略中，组织学可识别和可接受的癌前病变的可用性构成重要的起点。对于前列腺，组织学标记物为前列腺腺癌的癌前期前体，其中前列腺上皮内瘤形成(PIN)为一个实例。PIN表现为细胞发育异常和没有基质侵入的原位癌的恶化前病灶前列腺小管内的异常增殖。PIN和组织学前列腺癌在形态计量学和表型上是类似的。因此，高级PIN的发展代表其中正常前列腺发展为PIN、组织学前列腺癌、侵入性临床前列腺癌和转移的进展途径中的重要步骤。应当理解，本发明的治疗方案包括经由生物标记物表达的明显改变来确定功效。在另一个实施方案中，生物标记物表达的改变代表预防性治疗。

已表明前列腺上皮内瘤形成为癌前病变或前列腺腺癌的前体。前列腺上皮内瘤形成为细胞发育异常和没有基质侵入的原位癌的恶化前病灶前列腺小管内的异常增殖。前列腺上皮内瘤形成为的前列腺癌发生的最精确和最可靠的标记物，并且可以在前列腺化学预防试验中用作可接受的端点。前列腺上皮内瘤形成具有作为腺癌标记物的高预测价值，并且其鉴定保证了同时发生或随后的浸润癌的重复活组织检查。大多数研究提示，大多数患有前列腺上皮内瘤形成的个体将在10年内发展为癌症。有趣的是，前列腺上皮内瘤形成对血清PSA没有贡献，这并不意外，因为与前列腺癌不同，前列腺上皮内瘤形成还没有侵入前列腺的脉管系统而使PSA渗漏入血流中。因此，前列腺上皮内瘤形成甚至可能先于与前列腺癌相关的血清PSA升高。应当理解，认为本发明的组合物对前列腺癌发生的任何作用都是本发明的一部分。

在一个实施方案中，本发明的组合物包含作为活性成分的至少一种5α还原酶抑制剂(5-ARI)和至少一种SERM化合物，然而应当理解，在本发明的方法中可以使用多种5-ARI和SERM化合物，并且认为包含它们的组合物是本发明的一部分。在本发明的另一个实施方案中，所述组合物及其使用方法可进一步包含一种或多种治疗剂。这些治疗剂包括但不限于：LHRH/GnRH激动剂、可逆性抗雄激素、抗雌激素、抗癌药、芳香酶抑制剂、孕酮、通过其它核激素受体起作用的药物、选择性雄激素受体调节剂(SARM)、孕酮、雌激素、PDE5抑制剂、阿扑吗啡、二膦酸盐(bisphosphonate)、磺基脲(sulfonurea)化合物、他汀类或其组合。

骨质疏松症为全身性骨胳疾病，其特征为低骨量和骨组织退化，伴随作为结果的骨脆弱性增加和易于骨折。在骨质疏松患者中，骨强度异常，结果是骨折危险增加。骨质疏松症耗尽通常在骨中发现的钙和蛋白质胶原蛋白，导致骨性质异常或骨密度降低。受到骨质疏松症影响的骨遇到正常情况下不会导致骨折的很小的跌倒或伤害就会骨折。骨折可以为裂缝形式(如在髋骨折中)或断裂形式(如脊柱的压缩性骨折)。脊柱、髋和腕为骨质疏松症骨折的常见区域，但骨折也可能发生于其它骨胳区域。

BMD为测量的真实骨量的计算。通过骨矿密度(BMD)测量的骨的绝对量通常与骨强度及其承受重量的能力有关。与测定血压可以帮助预测中风危险的方式一样，通过测量BMD可能预测骨折危险。

在一个实施方案中，BMD可以通过已知的骨矿含量绘图(mapping)技术测量。髋、脊柱、腕或跟骨的骨密度可以通过多种技术测量。优选的BMD测量方法为双能x射线密度测定(DXA)。髋、前-后(AP)脊柱、侧刺和腕的BMD可以使用这一技术测量。测量任何部位都预测骨折的总体危险，但是来自特异定部位的信息为该部位骨折的最佳预测值。定量计算机断层扫描(QCT)也用于测量脊柱的BMD。参见例如“Nuclear Medicine：″Quantitative Procedures”，by Warmer H W，Dunn W L，Thorsen H C等人，由Toronto Little，Brown & Co.出版，1983，(参见第107-132页)。题为“Assessment of Bone Mineral Part 1”的文章出现在Journal of NuclearMedicine，pp 1134-1141，(1984)中。另一篇题为“Bone Mineral Density of TheRadius”出现在Vol.26，No.11，(1985)Nov.Journal ofNuclear Medicine，pp13-39中。关于使用γ照相机测量骨矿含量的摘要为S.Hoory等人，Radiology，Vol.157(P)，p.87(1985)，和(b)C.R.Wilson等人，Radiology，Vol.157(P)，p.88(1985)。

本发明提供用于治疗、预防、压制、抑制雄激素剥夺引起的骨质疏松症和/或BMD损失或减少此等骨质疏松症和/或BMD损失发展危险的安全和有效的方法，并且特别地用于治疗患有前列腺癌的雄性个体，所述个体雄激素剥夺引起的骨质疏松症发展危险增加。在一个实施方案中，所述雄性个体为哺乳动物个体。在另一个实施方案中，所述雄性个体为人个体。

此外，本文中描述的组合物有效治疗、压制或抑制伴有骨丢失的骨质减少。“骨质减少”指骨的钙化或骨密度降低。该术语包括所有其中表现出这种病症的骨骼系统。

因此，本发明提供治疗患有前列腺癌的雄性个体中雄激素剥夺引起的骨质疏松症的方法，所述方法包括给予所述个体有效治疗所述个体中雄激素剥夺引起的骨质疏松症的量的本发明的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供压制、抑制、预防患有前列腺癌的雄性个体中雄激素剥夺引起的骨质疏松症或减少此等骨质疏松症发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防所述个体中雄激素剥夺引起的骨质疏松症或减少此等骨质疏松症发展危险的量的权利要求1的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供压制、抑制、预防、治疗患有前列腺癌的雄性个体中雄激素剥夺引起的骨矿密度(BMD)损失或减少此等骨矿密度损失发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防、治疗所述个体中雄激素剥夺引起的骨丢失或减少此等骨丢失发展危险的量的本发明的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供压制、抑制、预防、治疗患有前列腺癌的雄性个体中雄激素剥夺引起的骨折或减少此等骨折发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防、治疗所述个体中雄激素剥夺引起的骨折或减少此等骨折发展危险的量的本发明的组合物的步骤。

在一个实施方案中，术语“治疗”包括预防性及不适缓解性治疗。在另一个实施方案中，术语“减少”、“压制”和“抑制”具有它们通常被理解的减轻或降低的含义。在另一个实施方案中，术语“进展”指范围或严重性增加、进入晚期(advancing)、生长或变得更恶劣。在另一个实施方案中，术语“复发”指在减轻后疾病的恢复。

在另一个实施方案中，术语“给药”指使个体与本发明的抗雌激素化合物接触。给药可以在体外完成，即在试管中完成，或者在体内完成，即在活生物体例如人类的细胞或组织中完成。在一个实施方案中，本发明包括将本发明的化合物给予个体。

在另一个实施方案中，本发明提供压制、抑制、预防、治疗个体中潮热或减少此等潮热发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防、治疗所述个体中潮热或减少此等潮热发展危险的量的本发明的组合物的步骤。

根据本发明的这一方面，并且在一个实施方案中，所述个体患有前列腺癌且已经接受雄激素剥夺治疗。

在另一个实施方案中，本发明提供压制、抑制、预防、治疗个体中男子乳腺发育或减少此等男子乳腺发育发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防、治疗所述个体中男子乳腺发育或减少此等男子乳腺发育发展危险的量的本发明的组合物的步骤。

根据本发明的这一方面，并且在一个实施方案中，所述个体患有前列腺癌且已经接受雄激素剥夺治疗。

在另一个方面，本发明提供压制、抑制、预防、治疗个体中子宫内膜癌或减少此等子宫内膜癌发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防、治疗所述个体中子宫内膜癌或减少此等子宫内膜癌发展危险的量的本发明的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供压制、抑制、预防、治疗个体中多囊卵巢综合征或减少此等多囊卵巢综合征发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防、治疗所述个体中多囊卵巢综合征或减少此等多囊卵巢综合征发展危险的量的本发明的组合物的步骤。

在另一个实施方案中，本发明提供压制、抑制、预防患有多囊卵巢综合征的雌性个体中糖尿病、乳癌、子宫内膜癌或心血管疾病或延迟它们发病的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防所述个体中糖尿病、乳癌、子宫内膜癌或心血管疾病或延迟它们发病的量的本发明的组合物的步骤。

给出以下实施例是为了更充分地例示本发明的优选实施方案。然而，决不能将它们看作是对本发明宽范围的限制。

实施例1：

5-ARI和SERM组合物

在一个实施方案中，可以制备用于口服使用的压痕(scored)片剂，其含有500mg的每种活性成分。在一个实施方案中，所述片剂可以由以下成分制备：

                                                           Gm.

17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮    5000

托瑞米芬                                                  5000

淀粉，U.S.P.                                              350

滑石，U.S.P.                                              250

硬脂酸钙                                                  35

用4％w./v.甲基纤维素U.S.P.(1500cps)水溶液将活性成分制粒。在其它实施方案中，通过在以上制剂中替换2500gm的1、10、50、100、150、250、500和1000gm，也可以制备含有0.1、1、5、10、1 5、25、50和100mg的每种活性成分的片剂。将其余成分的混合物加入干燥的颗粒中，并将最终的混合物压成适宜重量的片剂。

胶囊剂--在另一个实施方案中，可以从以下成分制备用于口服使用的硬明胶胶囊，每个胶囊含有250mg活性成分：

                                                           Gm.

17B-N，N-二乙基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮     2500

托瑞米芬                                                  2500

乳糖，U.S.P.                                              1000

淀粉，U.S.P.                                              300

滑石，U.S.P.                                              65

硬脂酸钙                                                  25

将活性成分与淀粉乳糖混合物混合，然后与滑石和硬脂酸钙混合。然后，按常规方式将最终混合物装入胶囊。通过在以上制剂中替换2500gm的1、10、50、100、150、250、500和1000gm，也可以制备含有0.1、1、5、10、15、25、50和100mg的每种活性成分的胶囊剂。在另一个实施方案中，在本发明的任何组合物中，所述SERM的浓度为10，或者在另一个实施方案中为25，或者在另一个实施方案中为5-ARI浓度的50％。

弹性软胶囊剂--按常规方式，通过首先将活性物质分散于足量的玉米油中以使所述物质可包囊来制备用于口服使用的单片弹性软胶囊剂，每个胶囊含有500mg或250mg的每种活性物质。

水混悬剂-从以下成分制备用于口服使用的水混悬剂，其每5ml含有0.25g的每种活性成分：

                                                           Gm.

17β-N，N-二乙基氨基甲酰基-4-甲基-4-氮杂-5α-雄烷-3-酮    500

托瑞米芬                                                  500

对羟基苯甲酸甲酯，U.S.P.                                  7.5

对羟基苯甲酸丙酯，U.S.P.                                  2.5

糖精钠                                                    12.5

甘油                                                      3000

黄芪胶粉末                                                10

橙油香精                                                  10

F.D.& C.橙色染料                                          7.5

去离子水，适量至10,000ml

本领域技术人员会理解，本发明不受上文具体显示和描述的限制。而且，本发明的范围由所附的权利要求定义。

Claims (56)

1.组合物，其包含5-α还原酶抑制剂和式I结构表示的选择性雌激素受体调节剂(SERM)化合物、其N-氧化物、酯、药学可接受的盐、水合物或其任何组合：

其中R1和R2可以相同或不同，为H或OH；R3为OCH2CH2NR4R5，其中R4和R5可以相同或不同，为H或1至约4个碳原子的烷基。

2.权利要求1的组合物，其中所述选择性雌激素受体调节剂化合物为所述化合物的类似物、异构体、代谢物、衍生物、药学可接受的盐、药品、N-氧化物、水合物或其任何组合。

3.权利要求1的组合物，其中所述选择性雄激素受体调节剂为三苯乙烯、托瑞米芬或其组合。

4.权利要求1的组合物，其中所述选择性雌激素受体调节剂化合物的浓度为约5至约80毫克。

5.权利要求1的组合物，其中所述5-α还原酶抑制剂为度他雄胺或非那雄胺或其组合。

6.权利要求1的组合物，其进一步包含载体或稀释剂。

7.权利要求6的组合物，其中所述载体或稀释剂为乳糖一水合物、微晶纤维素或其混合物。

8.权利要求1的组合物，其进一步包含润滑剂。

9.权利要求8的组合物，其中所述润滑剂为硬脂酸镁。

10.权利要求1的组合物，其进一步包含助流剂。

11.权利要求10的组合物，其中所述助流剂为胶态二氧化硅。

12.权利要求1的组合物，其进一步包含一种或多种选自以下的添加剂：粘合剂、崩解剂、缓冲剂、蛋白酶抑制剂、表面活性剂、增溶剂、增塑剂、乳化剂、稳定剂、增粘剂、甜味剂、成膜剂或其任何组合。

13.权利要求1的组合物，其中所述组合物为以下形式：小丸、片剂、胶囊剂、溶液剂、混悬剂、分散液、乳剂、酏剂、凝胶剂、软膏剂、乳膏或栓剂。

14.权利要求1的组合物，其中所述组合物为胶囊剂形式。

15.权利要求1的组合物，其中所述组合物为适于口服、静脉内、动脉内、肌内、皮下、肠胃外、经粘膜、经皮或局部给药的形式。

16.权利要求1的组合物，其中所述组合物为适于口服给药的形式。

17.权利要求1的组合物，其中所述组合物为控释组合物。

18.权利要求1的组合物，其中所述组合物为速释组合物。

19.权利要求1的组合物，其中所述组合物为液体剂型。

20.权利要求1的组合物，其中所述组合物为固体剂型。

21.激素治疗方法，其包括给予所述个体有效实现雌激素依赖性病症改变的量的权利要求1的组合物。

22.激素替代治疗的方法，其包括给予所述个体有效实现雌激素依赖性病症改变的量的权利要求1的组合物。

23.压制、抑制个体中前列腺癌恶化前病变或降低个体中前列腺癌恶化前病变发病率的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制所述个体中前列腺癌恶化前病变或降低所述个体中前列腺癌恶化前病变发病率的量的权利要求1的组合物的步骤。

24.治疗具有前列腺癌恶化前病变的人类个体的方法，其包括给予所述个体有效治疗所述个体中前列腺癌恶化前病变的量的权利要求1的组合物的步骤。

25.权利要求23或24的方法，其中所述组合物包含约5mg式(I)化合物的类似物或代谢物。

26.权利要求23或24的方法，其中所述组合物包含约50mg式(I)化合物的类似物或代谢物。

27.权利要求23或24的方法，其中所述组合物包含约100mg式(I)化合物的类似物或代谢物。

28.权利要求23或24的方法，其中所述恶化前病变为前列腺腺癌的癌前期前体。

29.权利要求28的方法，其中所述前列腺腺癌的癌前期前体为前列腺上皮内瘤形成(PIN)。

30.权利要求29的方法，其中所述前列腺上皮内瘤形成为高级前列腺上皮内瘤形成(HGPIN)。

31.压制、抑制个体中潜伏前列腺癌或降低个体中潜伏前列腺癌发病率的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制所述个体中前列腺癌或降低所述个体中前列腺癌发病率的量的权利要求1的组合物的步骤。

32.治疗患有潜伏前列腺癌的个体的方法，其包括给予所述个体有效治疗所述个体中前列腺癌的量的权利要求1的组合物的步骤。

33.权利要求31或32的方法，其中所述组合物包含约20mg式(I)化合物的类似物或代谢物。

34.权利要求31或32的方法，其中所述组合物包含约40mg式(I)化合物的类似物或代谢物。

35.权利要求31或32的方法，其中所述组合物包含约60mg式(I)化合物的类似物或代谢物。

36.权利要求31或32的方法，其中压制、抑制、治疗前列腺癌或降低前列腺癌的发病率是通过压制、抑制、治疗前列腺腺癌的癌前期前体或降低前列腺腺癌的癌前期前体的发病率实现的。

37.权利要求36的方法，其中所述前列腺腺癌的癌前期前体为前列腺上皮内瘤形成(PIN)。

38.权利要求37的方法，其中所述前列腺上皮内瘤形成为高级前列腺上皮内瘤形成(HGPIN)。

39.预防、压制、抑制个体中前列腺癌发生或降低个体中前列腺癌发生发病率的方法，其包括给予所述个体有效预防、压制、抑制所述个体中前列腺癌或降低所述个体中前列腺癌发病率的量的权利要求1的组合物的步骤。

40.权利要求39的方法，其中所述组合物包含约5mg式(I)化合物的类似物或代谢物。

41.权利要求39的方法，其中所述组合物包含约50mg式(I)化合物的类似物或代谢物。

42.权利要求39的方法，其中所述组合物包含约100mg式(I)化合物的类似物或代谢物。

43.权利要求39的方法，其中预防、压制、抑制前列腺癌或降低前列腺癌的发病率是通过预防、压制、抑制、治疗前列腺腺癌的癌前期前体或降低前列腺腺癌的癌前期前体的发病率实现的。

44.权利要求43的方法，其中所述前列腺腺癌的癌前期前体为前列腺上皮内瘤形成(PIN)。

45.权利要求44的方法，其中所述前列腺上皮内瘤形成为高级前列腺上皮内瘤形成(HGPIN)。

46.治疗患有前列腺癌的雄性个体中雄激素剥夺引起的骨质疏松症的方法，其包括给予所述个体有效治疗所述个体中雄激素剥夺引起的骨质疏松症的量的权利要求1的组合物的步骤。

47.压制、抑制、预防患有前列腺癌的雄性个体中雄激素剥夺引起的骨质疏松症或减少此等骨质疏松症发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防所述个体中雄激素剥夺引起的骨质疏松症或减少此等骨质疏松症发展危险的量的权利要求1的组合物的步骤。

48.压制、抑制、预防、治疗患有前列腺癌的雄性个体中雄激素剥夺引起的骨矿密度(BMD)损失或减少此等骨矿密度损失发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防、治疗所述个体中雄激素剥夺引起的骨丢失或减少此等骨丢失发展危险的量的权利要求1的组合物的步骤。

49.压制、抑制、预防、治疗患有前列腺癌的雄性个体中雄激素剥夺引起的骨折或减少此等骨折发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防、治疗所述个体中雄激素剥夺引起的骨折或减少此等骨折发展危险的量的权利要求1的组合物的步骤。

50.压制、抑制、预防、治疗个体中潮热或减少此等潮热发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防、治疗所述个体中潮热或减少此等潮热发展危险的量的权利要求1的组合物的步骤。

51.权利要求50的方法，其中所述个体患有前列腺癌且已经接受雄激素剥夺治疗。

52.压制、抑制、预防、治疗个体中男子乳腺发育或减少此等男子乳腺发育发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防、治疗所述个体中男子乳腺发育或减少此等男子乳腺发育发展危险的量的权利要求1的组合物的步骤。

53.权利要求52的方法，其中所述个体患有前列腺癌且已经接受雄激素剥夺治疗。

54.压制、抑制、预防、治疗个体中子宫内膜癌或减少此等子宫内膜癌发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防、治疗所述个体中子宫内膜癌或减少此等子宫内膜癌发展危险的量的权利要求1的组合物的步骤。

55.压制、抑制、预防、治疗个体中多囊卵巢综合征或减少此等多囊卵巢综合征发展危险的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防、治疗所述个体中多囊卵巢综合征或减少此等多囊卵巢综合征发展危险的量的权利要求1的组合物的步骤。

56.压制、抑制、预防患有多囊卵巢综合征的雌性个体中糖尿病、乳癌、子宫内膜癌或心血管疾病或延迟它们发病的方法，其包括给予所述个体有效压制、抑制、预防所述个体中糖尿病、乳癌、子宫内膜癌或心血管疾病或延迟它们发病的量的权利要求1的组合物的步骤。