KR20140026378A - 알파 7 ｎａｃｈｒ 조절자로서 헤테로아릴 유도체 - Google Patents

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구르하리 자나
사크시드아난드 사크시드아난드
산자이 프랄하드 쿠르하데
나브나쓰 포팟 카르체
아닐 카쉬람 하자레
아자이 람찬드라 틸레카르
벤카타 피. 팔레
라젠더 쿠마르 캄보즈
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본 발명은, 필요로 하는 피실험자에게서, 특히, α7 서브타입의 니코틴 아세틸콜린 수용체의 조절자로서의 식(I)의 화합물(상기 식에서, Z, m, 및 R1-R6은 본 명세서에 기술된 바와 같음)뿐만 아니라, 단독으로 사용하거나 또는 다른 적절한 약과 함께 사용하기 위한, 그 유사체, 그 프로드러그(prodrug), 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체(polymorph), 그 용매 화합물(solvate), 그 이성질체, 그 클라스레이트(clathrate), 및 그 공-결정(co-crystal), 및 상기 화합물과 유사체를 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은, 상기 화합물을 제조하는 방법과, 치료, 특히, 알츠하이머 질병, 경도 인지 장애(mild cognitive impairment), 노인성 치매(senile dementia) 등과 같은 장애의 예방과 치료에서 그 의도된 사용 방법에 관한 것이다.

Description

알파 7 ＮＡＣＨＲ 조절자로서 헤테로아릴 유도체{HETEROARYL DERIVATIVES AS ALPHA7 NACHR MODULATORS}
본 발명은, 일반식(I)의 신규 화합물,
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그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그(prodrug), 그 동위 원소 표지 유사체(isotopically labeled analogue), 그 N-산화물, 그 대사 물질(metabolite), 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 다형체(polymorph), 용매 화합물(solvate), 광학 이성질체, 클라스레이트(clathrate), 공-결정(co-crystal), 적절한 약과의 조합물, 및 이들을 함유하는 약제 조성물, 상기 화합물을 제조하는 방법, 및 니코틴 아세틸콜린 수용체(nicotinic acetylcholine receptor) α7 서브유닛(α7 nAChR) 조절자로 이들을 사용하는 방법에 관한 것이다.
일차적으로 신경 전달물질 아세틸콜린(ACh)을 통해 매개된 콜린성 신경전달(cholinergic neurotransmission)은 중추 및 자율 신경계를 통한 신체의 생리적 기능의 주요 조절물질이다. ACh는 모든 자율 신경절(autonomic ganglia), 신경근 접합부(neuromuscular junction), 및 중추 신경계에 존재하는 뉴런(neuron)의 시냅스(synapse)에 작용한다. 두 가지 다른 종류의 ACh 목표 수용체, 즉, 무스카린성(muscarinic)(mAChRs)과 니코틴성(nicotinic)(nAChRs) 수용체가 뇌에서 확인되어, 그 연상 및 이와 다른 필수적인 생리학적 기능을 운반하는 수용체의 중요 구성요소를 형성한다.
신경 니코틴성 ACh 수용체(NNRs)는, 헤테로펜타메릭(heteropentameric)(α4β2) 또는 호모퍼타메릭(homopertameric)(α7) 구성에 배열된 5개의 서브유닛(α2~α10, β2~β4)으로 이루어진 리간드-개폐형 이온 채널(ligand-gated ion channel)(LGIC)의 종류에 속한다 (Paterson D 등의 Prog. Neurobiol., 2000, 61, 75-111). α4β2와 α7 nAChR은 포유류의 뇌에 발현된 주요 서브타입을 구성한다. α7 nAChR은 뇌의 학습과 기억 중심, 해마(hippocampus), 및 대뇌 피질(cerebral cortex)에서 그 풍부한 발현(expression) 때문에 치료 목표로서 두드러진 점을 획득했다 (Rubboli F 등의 Neurochem. Int., 1994, 25, 69-71). 특히, α7 nAChR은, 신경 전달물질 방출(neurotransmitter release)과 이로 인한 흥분성 및 억제성 신경전달의 조절의 원인이 되는, 높은 Ca2 + 이온 투과성을 특징으로 한다 (Alkondon M 등의 Eur. J. Pharmacol., 2000, 393, 59-67; Dajas-Bailador F 등의 Trends Pharmacol. Sci., 2004, 25, 317-324). 또한, 높은 Ca2 + 이온 유입(ion influx)은 또한 유전자 발현(gene expression)의 변화를 통해 기억의 장기 상승 작용(long-term potentiation)에 영향을 미친다 (Bitner RS 등의 J. Neurosci., 2007, 27, 10578-10587; McKay BE 등의 Biochem. Pharmacol., 2007, 74, 1120-1133).
여러 최근 연구는, 주의력, 기억력, 및 인지력과 같은 신경 프로세스에서 α7 nAChR의 역할을 확인하였다 {Mansvelder HD 등의 Psychopharmacology (Berl), 2006, 184, 292-305; Chan WK 등의 Neuropharmacology, 2007, 52, 1641-1649; Young JW 등의 Eur, Neuropsychopharmacol,, 2007, 17, 145-155}. α7 nAChR 단백질 CHRNA7과 관련된 유전자 다형성(gene polymorphism)은, 정신분열증(schizophrenia), 관련된 신경생리학적 감각 게이팅 부족(neurophysiological sensory gating deficits) 및 이로 인한 인지력 손상(cognitive impairment)의 유전자 전달에 관련되었다 (Freedman R 등의 Biol. Psychiatry, 1995, 38, 22-33; Tsuang DW 등의 Am. J. Med. Genet., 2001, 105, 662-668). 또한, α7 nAChR 녹아웃(knock-out) 및 안티-센스(anti-sense) 올리고뉴클레오티드 처리 쥐에서 임상전 연구는, 인지력에서 α7 nAChR의 두드러진 역할을 강조하는 손상된 주의력과 결함이 있는 인지력을 증명하였다 (Curzon P 등의 Neurosci. Lett., 2006, 410, 15-19; Young JW 등의 Neuropsychopharmacology, 2004, 29, 891-900). 또한, 인지 향상을 위한 목표로서 α7 nAChR을 관련시킨 임상전 설치류 모델에서, α7 nAChR의 약리학적 봉쇄는 기억력을 손상시키고 그 활성화는 기억력을 향상시킨다 (Hashimoto K 등의 Biol. Psychiatry, 2008, 63, 92-97).
감각 부족 장애(sensory-deficit disorder)에서 병리학적 뇌 기능은 니코틴 콜린성 전달과, 특히 α7 수용체를 통해 관련되어 있다 (Freedman R 등의 Biol. Psychiatry, 1995, 38, 22-33; Tsuang DW 등의 Am. J. Med. Genet., 2001, 105, 662-668; Carson R 등의 Neuromolecular, 2008, Med 10, 377-384; Leonard S 등의 Pharmacol. Biochem. Behav., 2001, 70, 561-570; Freedman R 등의 Curr. Psychiatry Rep., 2003, 5, 155-161; Cannon TD 등의 Curr. Opin. Psychiatry, 2005, 18, 135-140). 감각 정보의 결함 예비-주의력 프로세싱(defective pre-attention processing)은, 정신 분열증과 관련 신경정신병 장애에서 인지 분열(cognitive fragmentation)의 기초일 것으로 이해된다 (Leiser SC 등의 Pharmacol. Ther., 2009, 122, 302-311). 유전적 연관성(Genetic linkage) 연구는, 여러 정서적인, 주의력, 불안, 및 정신 장애에 대한 α7 유전자 자리의 공유를 추적했다 (Leonard S 등의 Pharmacol. Biochem. Behav., 2001, 70, 561-570; Suemaru K 등의 Nippon. Yakurigaku. Zasshi., 2002, 119, 295-300).
콜린성 및 글루탐산성 항상성(glutamatergic homeostasis)의 동요(perturbation)는, 치매(dementia)(들)를 포함하는 신경 질환의 호스트에 대한 원인 요소로 오랫동안 관련되었다 (Nizri E 등의 Drug News Perspect. 2007, 20, 421-429). 치매는, 기억력, 주의력, 언어, 및 문제 해결 능력에 영향을 미치는 심각하고, 진행성이며, 다양한 인자의 인지 장애이다. 니코틴성 ACh 수용체, 특히, αβ 1-42에 대한 α7 수용체의 상호작용은, 치매의 주요 원인 요소인 알츠하이머 질병에서 상류 병원성 이벤트(up-stream pathogenic event)로 관련된다 (Wang HY 등의 J. Neurosci., 2009, 29, 10961-10973). 또한, CHRNA7에서 유전자 다형성은 루이 소체 치매(dementia with Lewy body)(DLB)와 픽병(Pick's disease)에 관련되었다 (Feher A 등의 Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2009, 28, 56-62).
nAChRs, 특히 α7 수용체의 질병 변이 포텐셜(Disease modification potential)은 뉴런 생존(neuron survival)을 향상시키고 신경퇴행(neurodegeneration)을 방지하여 알츠하이머 질병(AD)과 파킨슨 질병(PD)의 질병 변이를 위한 용도를 갖는다 (Wang 등의 2009; Nagele RG 등의 Neuroscience, 2002, 110, 199-211; Jeyarasasingam G 등의 Neuroscience, 2002, 109, 275-285). 또한, 뇌에서 항 세포 사멸(anti-apoptotic)(BCL-2) 및 항 염증성 경로의 α7 nAChR 유도 활성화는 신경퇴행성 질병에서 신경보호 효과를 가질 수 있다 (Marrero MB 등의 Brain Res., 2009, 1256, 1-7). 복부 피개 영역(ventral tegmental area)(VTA)과 옆등면 피개 핵(laterodorsal tegmental nucleus)(LDT)의 도파민 함유 신경은 니코틴 ACh 수용체, 특히, α4, α3, β2, β3, β4 서브유닛을 발현하는 것으로 알려져 있다 {Kuzmin A 등의 Psychopharmacology (Berl), 2009, 203, 99-108}. 니코틴 ACh 수용체인, α4β2와 α3β4는 후보 유전자 접근법(candidate-gene approach)을 사용하여 니코틴 중독을 위한 강한 기계적 연결을 갖는 것으로 확인되었다 (Weiss RB 등의 PLoS Genet 2008, 4, e1000125). α7 nAChR은 특히 마리화나 중독(cannabis addiction)에서 추정되는 역할을 위해 연구되었다 (Solinas M 등의 J. Neurosci., 2007, 27, 5615-5620). α4β2에서 부분 작용제인 바레니클린(Varenicline)은, 부프로프리온(buproprion)에 비해서 흡연 중독 감소와 재발 방지에서 보다 우수한 효능을 입증했다 (Ebbert JO 등의 Patient Prefer Adherence, 2010, 4, 355-362).
뇌간(brainstem)으로부터의 하향 억제 경로에서, α4β2 nAChR에서 고 친화성의 니코틴 결합 부위의 존재는, 에피바티딘(epibatidine)과 같은 니코틴 ACh 수용체 작용제의 통증 완화성(antinociceptive property)에서 관심을 불러 일으켰다 (Decker MW 등의 Expert. Opin. Investig. Drugs, 2001, 10, 1819-1830). 여러 신규 개발이 고통의 치료를 위해 니코틴 조절자를 사용하기 위한 영역을 개척했다 (Rowbotham MC 등의 Pain,, 2009, 146, 245-252). 니코틴 ACh 수용체의 적절한 조절은 고통 관련 상태에 치료를 위한 접근을 제공할 수 있다.
α7 nAChR의 다른 주요 역할은, 중추 신경계에서 인터류킨(IL), 종양 괴사 인자 알파(TNF-α), 및 고 이동성 집단 박스(HMGB-1)와 같은 전 염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)의 생성을 조절하는 능력이다. 따라서, 통증 장애에서 항염증성 및 통증 완화성 효과가 증명되었다 (Damaj MI 등의 Neuropharmacology, 2000, 39, 2785-2791). 또한, "콜린 항염증성 경로"는, 신경 및 체액성 경로를 통한 국부 및 전신 염증과 신경-면역 상호작용의 조절인 것으로 제안된다 (Gallowitsch-Puerta M 등의 Life Sci. 2007, 80, 2325-2329; Gallowitsch-Puerta and Pavlov 2007; Rosas-Ballina M 등의 Mol. Med. 2009, 15, 195-202; Rosas-Ballina M 등의 J. Intern. Med. 2009, 265, 663-679). GTS-21과 같은, 니코틴 ACh 수용체, 특히 α7 타입의 선택적인 조절자는 내독소 노출 후 IL-1β와 사이토카인 생성을 약화시킨다. 또한, α7 nAChR은 관절염 발병 및 관절 염증의 치료를 위한 잠재적인 치료 전략에서 중심 역할을 하는 것으로 이해된다 (Westman M 등의 Scand J. Immunol. 2009, 70, 136-140). α7 nAChR에 대한 추정상의 역할은, 여러 패혈증(sepsis), 내독소혈증 쇼크(endotoxemic shock), 및 전신 염증(systemic inflammation)에 또한 관련되었다 {Jin Y 등의 (2010) Int. J. Immunogenet., Liu C 등의 Crit. Care. Med. 2009, 37, 634-641}.
혈관 형성(Angiogenesis)은 세포 생존에 결정적인 생리학적 공정이고 암 증식에 병리학적으로 중요하다; 여러 비신경계 니코틴 ACh 수용체, 특히, α7, α5, α3, β2, β4가 관련된다 (Arias HR 등의 Int. J. Biochem. Cell Biol., 2009, 41, 1441-1451; Heeschen C 등의 J. Clin. Invest., 2002, 110, 527-536). 흡연 노출 인구에서 자궁 경부암(cervical cancer), 폐 발암, 및 소아과 폐 장애의 성장에서 니코틴 ACh 수용체의 역할이 또한 연구되었다 (Calleja-Macias IE 등의 Int. J. Cancer, 2009, 124, 1090-1096; Schuller HM 등의 Eur. J. Pharmacol., 2000, 393, 265-277). 여러 α7 nAChR 작용제(agonist)인, 부분 작용제(partial agonist)는 임상 및 임상 전 연구에서 그 효능을 위해 특징이 기술되었다. α7 nAChR에서 작용제인, EVP-6124는, 정신분열증을 겪는 환자를 이용한 단계 Ib 연구에서 인지 바이오마커와 감각 과정의 상당한 향상을 증명하였다 (EnVivo Pharmaceuticals press 발행, 2009년 1월 12일). P II 임상 시험에서, α7 nAChR 작용제인, GTS-21(DMXB-Anabaseine)은, 정신 분열증에서 인지 결손을 향상시키고 내독소(endotoxin) 유도 TNF-α 방출을 억제하는 효능을 보여주었다 (Olincy A 등의 Biol. Psychiatry, 2005, 57(8, Suppl.), Abst 44; Olincy A 등의 Arch. Gen. Psychiatry, 2006, 63, 630-638; Goldstein R 등의 Acad. Emerg. Med., 2007, 14(15, Suppl. 1), Abst. 474). α7 nAChR 작용제인, CP-810123은, 임상 전 연구에서 스코폴로라민 유도 치매에 대한 보호와 암페타민 유도 청각 유발 전위(auditory evoked potential)의 억제를 나타낸다 (O'Donnell CJ 등의 J. Med. Chem., 2010, 53, 1222-1237). 또한 α7 nAChR 작용제인, SSR-180711A는, 학습과 기억력을 향상시키고, 임상 전 연구에서 이전 펄스 억제(prepulse inhibition)와 MK-801/스코폴라민 유도 기억 상실을 막는다 (Redrobe JP 등의 Eur. J. Pharmacol., 2009, 602, 58-65; Dunlop J 등의 J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 328, 766-776; Pichat P 등의 Neuropsychopharmacology, 2007, 32, 17-34). SEN-12333은, 임상 전 연구의 수동 회피 시험(passive avoidance test)에서 스코폴라민 유도 기억 상실증(amnesia)을 방지했다 (Roncarati R 등의 J. Pharmacol. Exp. Ther., 2009, 329, 459-468). α7 nAChR에서 작용제인, AR-R-17779는, 쥐에서 수행된 사회 인지 작업의 향상을 나타낸다 {Van KM 등의 Psychopharmacology (Berl), 2004, 172, 375-383}. α7 nAChR에서 작용제인, ABBF는, 쥐의 모리스 미로 실험(Morris maze task)에서 사회 인지 기억과 작업 기억을 향상시킨다 (Boess FG 등의 J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 321, 716-725). 선택적인 α7 nAChR 작용제인, TC-5619는, 정신 분열증에서 인지 기능 장애와 양성 및 음성 증후군의 동물 모델에서 효능을 입증하였다 (Hauser TA 등의 Biochem. Pharmacol., 2009, 78, 803-812).
목표 수용체를 직접 자극하지 않으면서 ACh의 내생 콜린성 신경전달(endogenous cholinergic neurotransmission)을 강화하거나 효력을 더하기 위한 대안적인 전략은, α7 nAChR의 양성 알로스테릭 조절(positive allosteric modulation)(PAM)이다 (Albuquerque EX 등의 Alzheimer Dis. Assoc. Disord., 2001, 15 Suppl 1, S19-S25). 임상 전 발견 단계이지만, 여러 PAMs의 특징이 기술되었다. α7 nAChR PAM인, A-86774는, 정신 분열증의 임상 전 모델에서 T:C 비를 크게 감소시켜 DBA/2 쥐에서 감각 동기(sensory gating)를 향상시킨다 (Faghih R 등의 J. Med. Chem., 2009, 52, 3377-3384). α7 nAChR PAM인, XY-4083은, 수용체 둔감화 동역학(receptor desensitization kinetics)을 변경하지 않으면서, 8개의 아암 방사상 미로(8-arm radial maze)에서 기억력 습득과 DBA/2 쥐에서 감각 운동성 게이팅 부족(sensorimotor gating deficit)을 표준화한다 (Ng HJ 등의 Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2007, 104, 8059-8064). 또 다른 PAM, PNU-120596은, α7 nAChR 둔감화 동역학을 크게 변경하고, 이와 동시에 MK-801에 의해 이전 펄스 억제의 중단을 막는다. 다른 PAM인, NS-1738은, 사회 인지의 동물 모델에서 생체내 효능과 모리스 미로 실험에서 공간 기억력 습득을 나타내었다 (Timmermann DB 등의 J. Pharmacol. Exp. Ther., 2007, 323, 294-307). 또한, 공개된 여러 특허/출원은 아래 나열된다 - US20060142349, US20070142450, US20090253691, WO2007031440, WO2009115547, WO2009135944, WO2009127678, WO2009127679, WO2009043780, WO2009043784, US7683084, US7741364, WO2009145996, US20100240707, WO2011064288, US20100222398, US20100227869, EP1866314, WO2010130768, WO2011036167, US20100190819는, 니코틴 ACh 수용체의 알로스테릭 조절자의 효능을 기재하고 그 치료 가능성을 강조한다.
본 발명의 한 가지 양상에 따라, 일반식(I)으로 표시된 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트, 그 공-결정, 적절한 약과의 그 조합물, 및 이들을 함유하는 약제 조성물이 제공된다.
그래서, 본 발명은, 본 명세서에 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트, 및 그 공-결정을, 일반적인 약제학적으로 사용된 담체(carrier), 희석제 등과 함께 함유하는 약제 조성물을 추가 제공하고, 상기 화합물은, 알츠하이머 질병(AD), 경도 인지 장애(mild cognitive impairment)(MCI), 노인성 치매(senile dementia), 혈관성 치매(vascular dementia), 파킨슨 질병 치매, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 루이 소체 관련 치매, AIDS 치매 증후군(ADC), 픽병, 다운 증후군 관련 치매, 헌팅턴 질병, 외상성 뇌 손상(TBI)과 관련된 인지 결손, 뇌졸중(stroke)와 관련된 인지력 저하(cognitive decline), 뇌졸중 후 신경보호(poststroke neuroprotection), 정신 분열증과 관련된 인지 및 감각 운동성 게이팅 부족, 조울증(bipolar disorder)과 관련된 인지 결손, 우울증과 관련된 인지 손상, 격심한 통증, 수술 후 통증, 만성 통증, 염증, 염증성 통증, 신경성 동통(neuropathic pain), 금연, 상처 치유와 관련된 새로운 혈관 성장에 대한 필요성, 피부 이식편(skin graft)의 혈관 형성(vascularization)과 관련된 새로운 혈관 성장에 대한 필요성, 및 순환 부족, 관절염, 류머티스성 관절염, 건선, 크론병, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 맹낭염(pouchitis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 소아 지방변증(celiac disease), 치주염(periodontitis), 유육종증(sarcoidosis), 췌장염(pancreatitis), 기관 이식 거부(organ transplant rejection), 기관 이식과 관련된 급성 면역 질병, 기관 이식과 관련된 만성 면역 질병, 패혈증성 쇼크(septic shock), 독소 충격 증후군(toxic shock syndrome), 패혈증 증후군(sepsis syndrome), 우울증, 및 류머티스성 척추염(rheumatoid spondylitis)과 같은 질병 또는 장애 또는 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
본 발명은, 본 명세서에 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트, 및 그 공-결정을, 일반적인 약제학적으로 사용된 담체, 희석제 등과 함께 함유하는 약제 조성물을 또한 제공하고, 상기 화합물은, 주요 또는 경도 신경인지 장애, 또는 신경퇴화로 인해 발생하는 장애로 분류 또는 진단되는 질병 또는 장애 또는 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
본 발명은, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 정신 분열증, 및 기타 인지 장애(알츠하이머 질병, 파킨슨 치매, 혈관성 치매 또는 루이 소체 관련 치매, 외상성 뇌 손상과 같은)의 치료에 사용된 약(medication)과 함께 또는 약에 대한 부속물로 본 명세서에 정의된 바와 같은 식(I)의 화합물을 투여하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은, 아세틸콜린에스테라아제 억제제(acetylcholinesterase inhibitors), 신경 퇴화성 장애용 질병 변경 약물(disease modifying drugs) 또는 생물학적 약제(biologics), 도파민 작용성 약물(dopaminergic drugs), 항우울제(antidepressants), 전형적 또는 비전형적인 항정신병제(antipsychotic)와 함께 또는 이들에 대한 부속물로 본 명세서에 정의된 바와 같은 식(I)의 화합물을 투여하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은, 주요 또는 경도 신경인지 장애, 또는 신경퇴화로 인해 발생하는 장애로 분류 또는 진단되는 그룹으로부터 선택되는 질병 또는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약의 제조에, 본 명세서에 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 사용하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 정신 분열증, 인지 장애, 알츠하이머 질병, 파킨슨 치매, 혈관성 치매 또는 루이 소체 관련 치매, 및 외상성 뇌 손상으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질병 또는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약의 제조에, 본 명세서에 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물을 사용하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 신경 퇴화성 장애용 질병 변경 약물 또는 생물학적 약제, 도파민 작용성 약물, 항우울제, 또는 전형적이거나 비전형적인 항정신병제와 함께 또는 이들에 대한 부속물로 본 명세서에 정의된 바와 같은 식(I)의 화합물을 사용하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은, 일반식(I)으로 표시된 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트, 그 공-결정, 적절한 약과의 그 조합물, 및 이들을 함유하는 약제 조성물을 제공하는 효과를 갖는다.
본 발명은, 일반식(I)의 신규 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물(sulfoxide), 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트, 그 공-결정, 적절한 약과의 그 조합물, 및 이들을 함유하는 약제 조성물에 관한 것이다.
Figure pct00002
(I)
식(I)의 화합물에서,
Z는, -S-, -O-, 및 -N(Ra)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
Ra는, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R1은, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R2는, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 할로겐, 퍼할로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 시아노, 니트로, (R7)(R8)N-, R7aC(=O)N(R7)-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-, R7aOC(=O)NR9-, R7aSO2N(R8)-, R7A1-, 및 R7aC(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
R3은, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 선택적으로 치환된 시클로알킬과 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 각각은 선택적으로 고리 결합(annulated) 또는 선택적으로 다리 결합된(bridged), (R7)(R8)N-, (R7)N(OR8)-, 및 R7A1-이고,
[R4]m은, 'R4' 기의 'm'회 반복으로, 각각의 R4는, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, R7aC(=O)-, R7aSO2-, R7A1-, (R7a)C(=O)N(R9)-, (R7)(R8)N-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 식에서, m = 0 내지 3; 또는 두 개의 R4 기와 이것이 부착된 탄소 원자는 함께 선택적으로 치환된 5 내지 6 원자 사이클릭 시스템(cyclic system)을 형성하고, 상기 사이클릭 시스템은, -N-, -S-, -O-, -C(=O)-, 및 -C(=S)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자/기를 선택적으로 함유하며,
R5와 R6은, 수소, R7aC(=O)-, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5와 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, -S-, -N-, -O-, -C(=O)-, 및 -C(=S)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자/기를 함유하는 3 내지 10 원자의 선택적으로 치환된 포화/불포화 헤테로사이클릭 고리(ring) 시스템을 형성하고,
상기 식에서, R7, R8, 및 R9는, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
A1은 O와 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R7a는, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
상기 식에서,
"선택적으로 치환된 알킬"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 알킬기를 의미하고,
"선택적으로 치환된 알케닐"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 알케닐기를 의미하며,
"선택적으로 치환된 알키닐"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 알케닐기를 의미하고,
"선택적으로 치환된 헤테로알킬"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되기 않거나 치환된 헤테로알킬기를 의미하며,
"선택적으로 치환된 시클로알킬"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬기를 의미하고,
"선택적으로 치환된 아릴"이라는 용어는, (i) 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 시클로알킬, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-; N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬-C(=O)-로 선택적으로 치환된 3 내지 6 원자 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 치환기로 치환되지 않거나 치환된 아릴기, 또는 (ii) 결합을 가로질러, S, O, N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 옥소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬-C(=O)-로 선택적으로 치환된 시클로알칸 고리 또는 헤테로사이클 고리와 선택적으로 접합된 상기 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리를 의미하며,
"선택적으로 치환된 헤테로사이클릴"이라는 용어는, (i) 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 고리 탄소(ring carbon) 상에 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴기; (ii) 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10aOC(=O)-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-; 및 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 고리 질소(들) 상에 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기를 의미하고,
"선택적으로 치환된 헤테로아릴"이라는 용어는, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 시클로알킬, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-; 및 N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬-C(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6 원자 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴기를 의미하며,
"선택적으로 치환된 5 내지 6 원자 사이클릭 시스템"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 5 내지 6 원자 사이클릭 시스템을 의미하고,
"3 내지 10 원자의 선택적으로 치환된 포화/불포화 헤테로사이클릭 고리 시스템(heterocyclic ring system)"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 3 내지 10 원자의 포화/불포화 헤테로사이클릭 고리 시스템을 의미하며,
R10은, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
R10a는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
구조에서 원자 개수의 범위가 표시될 때마다(예를 들어, C1 -12, C1 -8, C1 -6, 또는 C1 -4 알킬, 알킬아미노 등), 표시된 범위 내에 속하는 임의의 하위 범위(sub-range) 또는 개별 개수의 탄소 원자가 또한 사용될 수 있는 것으로 특정하게 생각된다. 그래서, 예를 들어, 본 명세서에서 참조된 임의의 화학기(예를 들어, 알킬, 알킬아미노 등)에 관하여 사용된 바와 같이, 1-8 탄소 원자(예를 들어, C1-C8), 1-6 탄소 원자(예를 들어, C1-C6), 1-4 탄소 원자(예를 들어, C1-C4), 1-3 탄소 원자(예를 들어, C1-C3), 또는 2-8 탄소 원자(예를 들어, C2-C8)의 범위의 상술(recitation)은, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 및/또는 12개의 탄소 원자뿐만 아니라, 적절하게는, 그 임의의 하위 범위(예를 들어, 적절하게는, 1-2 탄소 원자, 1-3 탄소 원자, 1-4 탄소 원자, 1-5 탄소 원자, 1-6 탄소 원자, 1-7 탄소 원자, 1-8 탄소 원자, 1-9 탄소 원자, 1-10 탄소 원자, 1-11 탄소 원자, 1-12 탄소 원자, 2-3 탄소 원자, 2-4 탄소 원자, 2-5 탄소 원자, 2-6 탄소 원자, 2-8 탄소 원자, 2-9 탄소 원자, 2-10 탄소 원자, 2-11 탄소 원자, 2-12 탄소 원자, 3-4 탄소 원자, 3-5 탄소 원자, 3-6 탄소 원자, 3-7 탄소 원자, 3-8 탄소 원자, 3-9 탄소 원자, 3-10 탄소 원자, 3-11 탄소 원자, 3-12 탄소 원자, 4-5 탄소 원자, 4-6 탄소 원자, 4-7 탄소 원자, 4-8 탄소 원자, 4-9 탄소 원자, 4-10 탄소 원자, 4-11 탄소 원자, 및/또는 4-12 탄소 원자 등)를 포함하고, 구체적으로 기술한다.
본 발명의 실시예 중 하나는 식(Ia)의 화합물로,
Figure pct00003
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 실시예는 식(Ib)의 화합물로,
Figure pct00004
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, Ra, 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
본 발명의 또 다른 실시예는 식(Ic)의 화합물로,
Figure pct00005
상기 식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, 및 m은 상기 정의된 바와 같다.
상술된 본 발명의 임의의 실시예에서, R1은, 피리딜, 퓨라닐, 인돌릴, N-메틸이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 피페라지닐, 4-(4-플루오로페닐)피페라지닐, 모르폴리닐, 인돌리닐, 2-옥소인돌리닐, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 벤조피라닐; 또는 할로, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 디메틸아미노, 모노메틸아미노, tert-부틸, 및 4-메틸피페라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 특정하게 선택된다.
상술된 임의의 실시예에서, R2는, 수소, 메틸, 디메틸아미노, 및 디메틸아미노메틸로 이루어진 그룹으로부터 특정하게 선택된다.
상술된 임의의 실시예에서, R3은, 메틸, 에틸, n-프로필, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노, N-메톡시-N-메틸 아미노, N-(2-하이드록시 에틸)-N-프로필 아미노, 아세틸아미노메틸, 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 특정하게 선택된다.
상술된 임의의 실시예에서, R5와 R6은, 수소와 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 특정하게 선택되거나, 또는 R4와 R5는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘 고리를 형성한다.
상술된 임의의 실시예에서, m은, 0, 1, 또는 2로부터 특정하게 선택되고, R4는, 메틸 또는 두 개의 R4(이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6 원자 탄소사이클을 형성하는)로부터 선택된다.
상술된 임의의 실시예에서, Ra는, 수소, 메틸, 에틸, 및 시클로프로필메틸로 이루어진 그룹으로부터 특정하게 선택된다.
식(I)의 화합물의 본 발명의 임의의 실시예에서, R1은, 피리딜, 퓨라닐, 인돌릴, N-메틸이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 피페라지닐, 4-(4-플루오로페닐)피페라지닐, 모르폴리닐, 인돌리닐, 2-옥소인돌리닐, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 벤조피라닐; 및 할로, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 디메틸아미노, 모노테리아미노, 및 tert-부틸, 4-메틸피페라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 2개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R2는, 수소, 메틸, 디메틸아미노, 및 디메틸아미노메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R3은, 메틸, 에틸, n-프로필, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노, N-메톡시-N-메틸아미노, N-(2-하이드록시 에틸)-N-프로필 아미노, 아세틸아미노메틸, 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5와 R6은, 수소와 메틸로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5와 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 피페리딘 고리를 형성하고; m은, 0, 1 또는 2로부터 선택되며; R4는, 메틸 또는 두 개의 R4(이들이 부착된 탄소 원자와 함께 6 원자 탄소사이클을 형성하는)로부터 선택되고; Ra는, 수소, 메틸, 에틸, 및 시클로프로필메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상술된 임의의 실시예에서, R1은, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 2-플루오로페닐, 4-시클로프로필페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-톨릴, 4-tert-부틸 페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-플루오로페닐, 페닐, 4-에틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 피페라진-1-일, 4-(플루오로페닐)피페라지닐, 모르폴리노, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 퓨란-3-일, 1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 벤조퓨란-5-일, 인돌린-5-일, 4-(4-메틸피페라지니-1-일)페닐, 및 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일로 이루어진 그룹으로부터 특정하게 선택된다.
상술된 임의의 실시예에서, Z는 S로 특정하게 선택된다.
식에 사용된 일반 용어는 다음과 같이 정의될 수 있다; 그러나, 기술된 의미는 용어의 범위를 본질적으로 제한하는 것으로 해석되지 않아야 한다.
"알킬"이라는 용어는, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 1개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄형(straight chain) 또는 측쇄형(branched chain) 탄화수소를 의미한다. 알킬 사슬은 6개 이하의 탄소 원자를 함유할 수 있는 것이 바람직하다. 알킬의 대표적인 예는, 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, sec-부틸, iso-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 및 n-헥실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "알케닐"이라는 용어는, 2개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 이중 결합을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 '알킬'기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 "알키닐"이라는 용어는, 2개 내지 20개의 탄소 원자를 함유하고 적어도 하나의 삼중 결합을 포함하는 상기 정의된 바와 같은 '알킬'기를 의미한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이 '알킬', '알케닐', 또는 '알키닐'은, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; A1은 O와 S로부터 선택되며; R10a는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
본 명세서에 사용된 "퍼할로알킬"이라는 용어는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미하고, 상기 알킬기의 모든 수소 원자는 할로겐으로 치환된다. 퍼할로알킬기는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등으로 예시된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "헤테로알킬"이라는 용어는 헤테로 변형 '알킬'기를 의미하고, 여기서 CH2 기는, -O-, -S-, -S(O2)-, -S(O)-, -N(Rm)-, Si(Rm)Rn-으로 변형(또는 대체)되고, Rm과 Rn은, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택된다. 그래서, 상기 기는, CH3-S-, CH3-CH2-O-, CH3-O-CH2-, CH3-S-CH2-, CH3-N(Rm)-CH2-, CH3-Si(Rm)Rn-CH2-와 같은 결합을 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "시클로알킬"이라는 용어는, 3개 내지 14개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭(monocylclic), 바이사이클릭(bicylclic), 또는 트리사이클릭(tricylclic) 비방향족 고리 시스템을 의미하고, 바람직하게는, 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 모노사이클릭 시클로알킬 고리를 의미한다. 모노사이클릭 고리 시스템의 예는, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 및 시클로옥틸을 포함한다. 바이사이클릭 고리 시스템은, 모노사이클릭 고리의 인접하지 않은 두 개의 탄소 원자가 알킬렌 다리(bridge)에 의해 연결된 다리 걸친 모노사이클릭 고리 시스템(bridged monocyclic ring system)에 의해 또한 예시된다. 바이사이클릭 고리 시스템의 대표적인 예는, 바이시클로[3.1.1]헵탄, 바이시클로[2.2.1]헵탄, 바이시클로[2.2.2]옥탄, 바이시클로[3.2.2]노난, 바이시클로[3.3.1]노난, 및 바이시클로[4.2.1]노난, 바이시클로[3.3.2]데칸, 바이시클로[3.1.0]헥산, 바이시클로[410]헵탄, 바이시클로[3.2.0]헵탄, 옥타하이드로-1H-인덴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 트리사이클릭 고리 시스템은, 바이사이클릭 고리의 인접하지 않은 두 개의 탄소 원자가 결합 또는 알킬렌 다리에 의해 연결된 바이사이클릭 고리 시스템에 의해 또한 예시된다. 트리사이클릭 고리 시스템의 대표적인 예는, 트리시클로[3.3.1.03.7]노난과 트리시클로[3.3.1.13.7]데칸(아다만탄)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 시클로알킬이라는 용어는 스피로 시스템(spiro system)을 또한 포함하고, 여기에서, 고리 중 하나는 단일 탄소 원자 상에 고리형으로 되어 있고, 이러한 고리 시스템은 스피로[2.5]옥탄, 스피로[4.5]데칸, 스피로[바이시클로[4.1.0]헵탄-2,1'-시클로펜탄], 헥사하이드로-2'H-스피로[시클로프로판-1,1'-펜탈렌]으로 예시된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 시클로알킬은, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있고; R10은, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며, A1은 O와 S로부터 선택되고, R10a는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
"아릴"이라는 용어는, 1가 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 방향족 탄화수소 고리 시스템을 가리킨다. 아릴기의 예는, 페닐, 나프틸, 안트라세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 아릴기는, 테트라하이드로-나프탈렌과 같은 부분적으로 포화된 바이사이클릭 및 트리사이클릭 방향족 탄화수소를 또한 포함한다. 상기 아릴기는, 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-6-일; 2,3-디하이드로-벤조[1,4]디옥신-5-일; 2,3-디하이드로-벤조퓨란-5-일; 2,3-디하이드로-벤조퓨란-4-일; 2,3-디하이드로-벤조퓨란-6-일; 2,3-디하이드로-벤조퓨란-6-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-5-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-4-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-6-일; 2,3-디하이드로-1H-인돌-7-일; 벤조[1,3]디옥솔-4-일; 벤조[1,3]디옥솔-5-일; 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐; 1,2,3,4-테트라하이드로이소퀴놀리닐; 2,3-디하이드로벤조티엔-4-일, 2-옥소인돌린-5-일과 같은 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 고리와 접합된 아릴 고리를 또한 포함한다.
상기 정의된 바와 같은 아릴은, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 시클로알킬, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-; N, O, 및 S로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬-C(=O)-로 선택적으로 치환된 3 내지 6 원자 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로아릴"이라는 용어는, O, N, 또는 S로부터 선택된 1~4개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 ~ 14 원자 모노사이클릭, 바이사이클릭, 또는 트리사이클릭 고리 시스템을 나타내고, 나머지 고리 원자는 탄소이며(다르게 표시되지 않으면 적절한 수소를 갖고), 고리 시스템에서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 헤테로아릴기는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 일 실시예에서, 헤테로아릴기의 각 고리의 0, 1, 2, 3, 또는 4 원자는 치환기로 치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 예는, 피리딜, 1-옥소-피리딜, 퓨라닐, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 퀴놀리닐, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐. 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 이소퀴놀리닐, 벤즈옥사졸릴, 벤조퓨라닐, 인돌리지닐, 이미다조피리딜, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤즈옥사디아졸릴, 인돌릴, 아자인돌릴, 이미다조피리딜, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, 피롤로[2,3]피리미디닐, 피라졸로[3,4]피리미디닐, 및 벤조(b)티에닐, 2,3-티아디아졸릴, 1H-피라졸로[5,1-c]-1,2,4-트리아졸릴, 피롤로[3,4-d]-1,2,3-트리아졸릴, 시클로펜타트리아졸릴, 3H-피롤로[3,4-c]이소옥사졸릴 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴은, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 시클로알킬, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-; N, O, 및 S로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고 알킬, 알케닐, 알키닐 또는 알킬-C(=O)-로 선택적으로 치환된 3 내지 6 원자 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 "헤테로사이클" 또는 "헤테로사이클릭"이라는 용어는, 하나 이상의 탄소 원자가 -O-, -S-, -S(O2)-, -S(O)-, -N(Rm)-, -Si(Rm)Rn-으로 치환되고, Rm과 Rn은 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클릴로부터 독립적으로 선택되는, "시클로알킬" 기를 의미한다. 헤테로사이클은, 헤테로사이클 내에 함유된 임의의 탄소 원자 또는 임의의 질소 원자를 통해 모(parent) 분자 부분에 연결될 수 있다. 모노사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 아제티디닐(azetidinyl), 아제파닐(azepanyl), 아지리디닐(aziridinyl), 디아제파닐, 1,3-디옥사닐, 1,3-디옥소라닐, 1,3-디티오라닐, 1,3-디티아닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이소티아졸리닐, 이소티아졸리디닐, 이소옥사졸리닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사디아졸리닐, 옥사디아졸리디닐, 옥사졸리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피라닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐. 피롤리닐, 피롤리디닐, 테트라하이드로퓨라닐, 테트라하이드로티에닐, 티아디아졸리닐, 티아디아졸리디닐, 티아졸리닐, 티아졸리디닐, 티오모르폴리닐, 1.1-디옥시도티오모르폴리닐(티오모르폴린 설폰). 티오피라닐, 및 트리티아닐(trithianyl)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 바이사이클릭 헤테로사이클의 대표적인 예는, 1,3-벤조디옥소릴, 1,3-벤조디티올릴(benzodithiolyl), 2,3-디하이드로-1,4-벤조디옥시닐, 2,3-디하이드로-1-벤조퓨라닐, 2,3-디하이드로-1-벤조티에닐, 2,3-디하이드로-1H-인돌릴, 및 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 헤테로사이클이라는 용어는, 아자바이시클로[3.2.1]옥탄, 아자바이시클로[3.3.1]노난 등과 같은 다리 걸친 헤테로사이클릭 시스템을 또한 포함한다.
헤테로사이클릴기는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환기로 고리 탄소 상에 선택적으로 치환될 수 있고; R10은, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고; A1은 S와 O로부터 선택되며; R10a는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
헤테로사이클릴기는, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10aOC(=O)-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 치환기로 고리 질소(들) 상에 선택적으로 추가 치환될 수 있고; R10은, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되며; R10a는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택된다.
'옥소(oxo)'라는 용어는, 모 작용기(parent group)에 부착된 이가 산소(=O)를 의미한다. 예를 들어, 탄소에 부착된 옥소는 카르보닐(carbonyl)을 형성하고, 시클로헥산 상에 치환된 옥소는 시클로헥산온 등을 형성한다.
'고리 결합(annulated)'이라는 용어는, 고려 중인 고리 시스템이, 접합(fused) 또는 스피로 고리 시스템의 경우에서와 같이, 사이클릭 시스템의 탄소 원자에서 또는 사이클릭 시스템의 결합을 가로질러 다른 고리와 고리 결합되는 것을 의미한다.
'다리 결합(bridged)'이라는 용어는, 고려 중인 고리 시스템이, 1개 내지 4개의 메틸렌 단위를 갖는 알킬렌 다리(alkylene bridge)를 포함하여 두 개의 서로 인접하지 않은 고리 원자를 연결하는 것을 의미한다.
상술된 바와 같은, 화합물, 그 입체 이성질체, 라세믹 화합물, 약제학적으로 허용 가능한 그 염으로서, 일반식(I)의 화합물은 다음으로부터 선택된다:
1. 4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
2. 4-(5-(2-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
3. 4-(5-(3-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
4. 4-(5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
5. 4-(5-(4-시클로프로필페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
6. 4-(4-메틸-2-프로피오닐-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
7. 4-(5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
8. 4-(5-(4-에톡시페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
9. 4-(4-메틸-2-프로피오닐-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
10. 4-(4-메틸-2-프로피오닐-5-(4-톨릴)티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
11. 4-(5-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
12. 4-((5-(4-디메틸아미노)페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
13. 4-(5-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
14. 4-(4-메틸-5-페닐l-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
15. 4-(5-(3-에톡시페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
16. 4-(5-(4-에틸페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
17. 4-(5-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
18. 4-(5-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
19. 4-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
20. 4-(5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
21. 4-(5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
22. 4-(4-메틸-5-(피페라진-1-일)-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
23. 4-(5-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
24. 4-(4-메틸-5-모르폴리노-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
25. 4-(4-메틸-2-프로피오닐-5-(피리딘-4-일)티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
26. 4-(4-메틸-2-프로피오닐-5-(피리딘-3-일)티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
27. 4-(5-(퓨란-3-일)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
28. 4-(5-(1H-인돌-5-일)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
29. 4-(4-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
30. 4-(5-(벤조퓨란-5-일)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
31. 4-(5-(인돌린-5-일)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
32. 4-(4-메틸-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
33. 4-(5-(4-클로로페닐)-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
34. 4-(5-(4-클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
35. 4-(5-(4-클로로페닐)-4-((디메틸아미노)메틸)-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
36. 5-(4-클로로페닐)-N,N,4-트리메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복스아미드.
37. 5-(4-클로로페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복스아미드.
38. 5-(4-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-프로필-3-(4-설파모일 페닐)티오펜-2-카르복스아미드.
39. 4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-(피페리딘-1-카르보닐)티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
40. 4-(2-아세틸-5-(4-클로로페닐)-4-메틸티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
41. 4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)-2-메틸벤젠 설폰아미드.
42. 메틸 4-메틸-5-(2-옥소인돌린-5-일)-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
43. 에틸 4-메틸-5-(2-옥소인돌린-5-일)-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
44. 4-(4-메틸-5-(4-메틸아미노페닐)-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
45. 4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)-N,N-디메틸벤젠 설폰아미드.
46. 4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)-N-메틸벤젠 설폰아미드.
47. 4-(5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드.
48. 1-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-3-(4-(피페리딘-1-일 설포닐)페닐)티오펜-2-일)프로판-1-온
49. 4-(5-(4-클로로페닐)-1,4-디메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드.
50. 5-(4-클로로페닐)-N,N,1,4-테트라메틸-3-(4-설파모일페닐)-1H-피롤-2-카르복스아미드.
51. 4-(5-(4-클로로페닐)-1-에틸-4-메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드.
52. 4-(5-(4-클로로페닐)-1-(시클로프로필메틸)-4-메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드.
53. 4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드.
54. 4-(5-(4-플루오로페닐)-1,4-디메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드.
55. 4-(5-(4-메톡시페닐)-1,4-디메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드.
56. 4-(2-부티릴-5-(4-클로로페닐)-1,4-디메틸-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드.
57. 4-(5-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드.
58. 4-(5-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1,4-디메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드.
59. 에틸 5-(4-클로로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티오펜-2-카르복시레이트.
60. 에틸 5-(4-클로로페닐)-3-(4-설파모일페닐)퓨란-2-카르복시레이트.
본 발명의 다른 양상에 따라, 모든 기호가 앞에서 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물은 아래 기술된 방법에 의해 제조되었다. 그러나, 본 발명은, 이러한 방법에 제한되지 않고, 화합물은 문헌에서 구조적으로 관련이 있는 화합물에 기술된 절차를 사용하여 또한 제조될 수 있다.
도식 1은, 식(Ia)의 실시예에 따른 화합물의 제조 방법을 도시한다. 식(Ia)의 화합물은 식(VI)의 화합물로부터 제조될 수 있고, 여기서, R1, R2, R4, R5, R6, 및 m은 일반식(Ia) 하에 기술된 것과 동일하다.
Figure pct00006
(도식 1)
식(VI)의 화합물은, 합성 유기 화학에서 알려진 표준 절차를 사용하거나, 바람직하게는, DMF와 함께 디클로로메탄에서 염화 옥살릴(oxalyl chloride)과 반응한 다음, 디클로로메탄에서 트리에틸아민의 존재 하에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 그 해당 산 염화물로 변환되어 식(VII)의 화합물을 제공할 수 있다.
식(VII)의 화합물은, R2는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(선택적으로 고리 결합되거나 선택적으로 다리 결합될 수 있는)로부터 선택되고, X1는 할로겐인, 그리나르 시약(R3MgX1)으로 처리되어, 식(Ia)의 화합물을 얻고, 여기서, R3은 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴(선택적으로 고리 결합되거나 선택적으로 다리 결합될 수 있는)로부터 선택되며, R5와 R6은 일반식(I 또는 Ia)에서 기술된 것과 동일하다. R3MgX1과 식(VII)의 화합물의 반응은, J. Med. Chem., 2009, 52, 3377과 같은 문헌에 제시된 절차에 의하여 실행될 수 있다.
식(VI)의 화합물(R5 = R6 = 수소)은, DMF와 함께 디클로로메탄에서 염화 옥살릴을 사용한 다음, 디클로로메탄에서 트리에틸아민의 존재 하에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드와의 반응에 의해 산 염화물로 변환되어 식(VIIa)의 화합물을 제공할 수 있고, 이는, 상술한 바와 같이, R3MgX1과 반응시켜 식(Ia)의 화합물로 추가 변환될 수 있다.
식(VI)의 화합물은 대안적으로 (R7)(R8)NH, (R7)(OR8)NH, 또는 R7OH와 반응하여 {R7과 R8은 일반식(Ia 또는 I)에서 R3의 정의 하에 한정된 바와 같음} 식(Ia)의 화합물을 얻고, 여기서, R5와 R6은 식(I 또는 Ia)의 화합물로 기술된 것과 동일하며, R3은 (R7)(R8)N-, (R7)(OR8)N-, 및 R7O-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, R7과 R8은 일반식(Ia 또는 I)으로 R3의 정의 하에 한정된 바와 같다. 반응은, 이 기술 분야의 당업자에게 알려진 바와 같이, 카르복시산을 아미드와 에스테르로 변환할 때 알려진 조건에 따라 실행되었다. 반응은, 용매, 예를 들어, DMF, THF, 할로겐화 탄화수소(클로로포름 및 디클로로메탄과 같은), 방향족 탄화수소(자일렌, 벤젠, 톨루엔과 같은), 또는 이들의 혼합물 등의 존재시, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 0 ~ 50℃의 온도에서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)와 같은 시약과, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT), 하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT) 등과 같은 보조 시약을 사용하여 실행될 수 있다.
R1, R2, 및 R3는 식(I 또는 Ia)의 화합물로 기술된 것과 동일하고, R5와 R6은 수소를 제외하고 식(I 또는 Ia)의 화합물로 기술된 것과 동일한, 식(Ia)의 화합물은, 염기의 존재 하에서 또는 Tetrahedron letters 2005, 46(43), 7295-7298, Tetrahedron letters 2003, 44(16), 3385-3386, US 2003236413, Synthetic Communications 2009, 39(12), 2082-2092, Tetrahedron letters 2010, 51(15), 2048-2051, Tetrahedron letters 2008, 49(18), 2882-2885, 및 J. Amer. Chem. Soc. 2005, 127(36), 12640-12646과 같은 문헌에 제시되어 있는 적절한 조건을 사용하여, 식(Ia)의 화합물을 (R5와 R6은 수소), R5L1과 R6L1로부터 선택된 시약{L1은 할로겐 또는 -B(OH)2}과 추가 반응시켜 제조되었다.
도식 2는, 식(II)의 화합물로부터 식(VI)의 화합물을 제조하는 방법과, 식(VIII)의 화합물로부터 화합물(VI)을 위한 대안적인 방법을 보여준다.
Figure pct00007
(도식 2)
R1은 일반식(Ia)의 화합물로 기술된 것과 같고, R2는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 퍼할로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, R7A1-, 및 R7aC(=O)-로부터 선택된, 식(VI)의 화합물은, 일반식(II)으로 표시된 화합물로부터 제조될 수 있고, 상기 식에서, Ak는 알킬기이고, R1은 선택적으로 치환된, 선택적으로 접합된(fused) 아릴; 선택적으로 치환된, 선택적으로 접합된 헤테로아릴이고; 아릴과 헤테로아릴은 접합된 고리 시스템을 포함하며, 아릴 또는 헤테로아릴 고리는 포화 사이클릭 시스템과 접합되고; R2는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 퍼할로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, R7A1-, 및 R7aC(=O)-로부터 선택된다. 식(II)의 화합물은 다시 US5608082와 WO2007092751과 같은 문헌에 기술된 절차에 의해 제조되었다. R2 아래에 포함된 작용기는, 일반적인 작용기 변환 방법에 의해, 도식 1 또는 2의 임의의 연속 단계에서 하나에서 다른 것으로 변환될 수 있다.
식(II)의 화합물은 할로겐화되어 식(III)의 화합물을 제공했고, 여기서, L은 할로겐이고 다른 기호는 식(II)의 화합물에 대해 앞에서 정의된 것과 동일하다. 할로겐화는, 브롬, 삼브롬화 인, 염화 브롬, 삼브롬화 알루미늄, 요오드화 수소/요오드, 염화 요오드, N-요오드숙신이미드, 요오드/황산, 및 N-클로로숙신이미드와 같은 할로겐화제를 사용하여, 합성 유기 화학에서 일반적으로 사용되는 조건 하에 실행될 수 있다. 발명자는 염화 아연 존재 하에 브롬을 사용하여 브롬화를 실행하였다.
이전 단계에서 얻어진 식(III)의 화합물은, 식(IV)의 화합물{R4, R5, R6, 및 m은 식(Ia 또는 I)의 화합물에서 이전에 정의된 것과 동일함}과 스즈키 커플링(Suzuki coupling)을 거쳐서 식(V)의 화합물을 얻었고, 상기 식에서, 기호 R1과 R2는 식(II)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, R4, R5, R6, 및 m은 일반식(Ia 또는 I)에서 정의된 것과 동일하다. 스즈키 커플링은 이 기술 분야에서 잘 알려진 보론산(boronic acid) 및 보론산 에스테르와 서로 다른 커플링 조건 하에 실행될 수 있다. 스즈키 커플링은, 인산 나트륨 또는 탄산 나트륨 등과 같은 염기, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에, 50℃ 이상의 온도에서, 물, 에탄올, 메탄올, 및 톨루엔의 혼합물에서 실행되는 것이 바람직하다. 상기 반응에서 사용된 보론산은, 해당 보론산염(boronate)을 가수분해시켜 이 기술 분야에서 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 보론산염은 일반적으로 상업적으로 구매 가능하다. 또한, 이러한 보론산염은 또한 적절한 요오드 또는 브롬 화합물을 부틸 리튬과 같은 알킬 리튬과 반응시킨 다음, 보레이트 에스테르와 반응시키거나 이 기술 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 (EP 1012142; Review article by N. Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev., 1995, 95, 2547) 제조될 수 있다.
식(V)의 화합물의 에스테르 가수분해는 식(VI)의 화합물을 제공하고, 여기서, R1, R2, R4, R5, R6, 및 m은 식(V)의 화합물에 대해 상기 정의된 것과 동일하다. 에스테르 가수분해는, 합성 유기 화학에서 일반적으로 사용되거나 이 기술 분야에서 잘 알려진 표준 절차를 사용하여, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등과 시약으로, 물, 알코올, THF 등 또는 이들의 혼합물과 같은 용매에서, 실행될 수 있다. 수산화 나트륨과 에탄올의 수용액이 반응을 위해 사용된 것이 바람직하다.
대안적으로, 식(VI)의 화합물은 식(VIII)의 화합물로부터 출발해서 제조될 수 있고, 상기 식에서, R2는, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 퍼할로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, R7A1-, 및 R7aC(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Ak는 알킬기이며, Z1은 브롬 또는 아미노이고, 다음과 같다.
브롬으로 Z1을 갖는 식(VIII)의 화합물은, 샌드메이어 반응(Sandmayer's reaction)에서 일반적으로 적용된 조건 하에 아미노기(상기 아미노 화합물은 상업적으로 이용 가능)를 해당 브로모 기로 변환시켜 얻어졌다. 이러한 것은, 해당 아미노 화합물을 아질산염(nitrite), 예를 들어, tert-부틸 아질산염 등과 반응시킨 다음, 할로겐화 구리, 바람직하게는, 브롬화 구리(II)와의 반응에 의해 편리하게 이루어질 수 있는 할로겐 교환에 의한 디아조화(diazotization)를 필요로 한다.
브롬으로 Z1을 갖는 식(VIII)의 화합물은, 식(IV)의 화합물과 스즈키 커플링을 거쳐서, 화합물(IX)을 얻고, 상기 식에서, 기호 R2는 상기 식(VIII)의 화합물에 대해 정의된 것과 같고, R4, R5, R6, 및 m은 일반식(Ia)에 정의된 것과 동일하다.
식(IX)의 화합물은 브롬화되어 식(X)의 화합물을 제공했다. 브롬화는 브롬화제를 사용하여 합성 유기 화학에 일반적으로 사용된 조건 하에 실행될 수 있다. 발명자는 브롬을 사용하여 브롬화를 실행하였다.
식(X)의 화합물은 R1B(OH)2를 사용하여 스즈키 커플링을 거쳐서 {R1은 탄소 원자 상에 결합 지점을 갖는 일반식(Ia)에 정의된 바와 같음}, 식(V)의 화합물을 제공하고, 상기 식에서, 모든 기호 R2, R4, R5, R6, 및 m은 식(IX)의 화합물에서 정의된 것과 동일하고, R1은 탄소 원자 상에 결합 지점을 갖는 일반식(Ia)에 정의된 것과 같다. 식(V)의 화합물을 식(VI)의 화합물로 에스테르 가수분해하는 것은, 앞에서 기술된 것과 동일한 절차와 반응 조건을 따라 실행된다. 이렇게 얻어진 식(VI)의 화합물은 도식 1에서 상술된 공정을 사용하여 식(Ia)의 화합물로 변환되었다. R2 아래에 포함된 작용기는, 식(V)의 화합물의 단계에서 또는 그 다음 단계에서 식(Ia)의 화합물에 포함된 필요한 작용기에 도달하기 위해, 하나에서 다른 것으로 도입되거나 변환될 수 있다.
도식 3은 식(VI)의 화합물의 제조 방법을 도시하고, 여기에서, R2는, (R7)(R8)N-, R7aC(=O)N(R7)-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-, R7aOC(=O)N(R9)-, R7aSO2N(R7)-, 시아노, 니트로, 및 식(XI)의 2브로모 화합물의 할로겐으로부터 선택되고, 상기 식에서, Ak는 알킬기이다.
Figure pct00008
화합물(VI)로서, 상기 화합물에서, R2는, (R7)(R8)N-, R8C(=O)N(R7)-, (R7)(R8)NC(=O)N(R9)-, R7OC(=O)N(R8)-, R7SO2N(R8)-, 시아노, 할로겐, 또는 니트로에서 선택된다.
(도식 3)
R2가 (R7)(R8)N-, R7aC(=O)N(R7)-, (R7)(R8)NC(=O)N(R9)-, R7aOC(=O)N(R9)-, R7aSO2N(R7)-, 시아노, 니트로, 및 할로겐으로부터 선택되는, 식(VI)의 화합물은, 식(XI)의 2브로모 화합물에서 출발하여 다음과 같이 제조될 수 있다. 화합물(XI)은, J. Chem. Soc. Perkin Trans.: Organic and Bioorganic chemistry (1972-1999), 1973, 페이지 1766 ~ 1770에 제시된 공정을 따라 제조될 수 있다.
식(XI)의 화합물은 질화되어 화합물(XII)을 제공하고, 상기 화합물은 니트로기를 아미노기로 환원하면 식(XIII)의 화합물을 제공했다. 질화 및 그 추가 환원은 일반적으로 알려지거나 합성 유기 화학에서 사용된 절차에 따른 조건 하에 실행될 수 있다. 발명자는, 질산을 사용하여 질화를 실행하고, 철 분말과 아세트산을 사용하여 환원을 실행하였다.
식(XIII)의 화합물은, R7L, R8L, R9L로부터 선택된 시약과 추가 반응하고/반응하거나 (상기 식에서, R7, R7a, R8, 및 R9는 수소를 제외하고 앞에서 정의된 바와 같고, L은 할로겐임), R7aC(=O)L, R7aN=C=O, R7aN=C=S 및 (R7)(R8)NC(=O)L, R7aA1C(=O)L, 및 R7aSO2L로 이루어진 그룹으로부터 선택된 시약과 반응하여 (상기 식에서, R7, R7a, 및 R8은 일반식(I 또는 Ia) 하에 앞에서 정의된 바와 같고, L은 할로겐임), (R7)(R8)N-, R7aC(=O)N(R7)-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-, R7aOC(=O)NR9-, R7aSO2N(R7)-, R7A1-, 또는 R7aC(=O)-으로 R2를 갖는 식(XIV)의 화합물을 얻었다. 식(XIV)의 화합물에서 R2는 {R2는 R7aOC(=O)NR9-}, 알칼리금속 알콕시화물 또는 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재 하에 식 (R7)(R8)NH의 아민과 반응하거나 또는 톨루엔과 같은 비극성 유기 용매 또는 테트라하이드로퓨란과 같은 극성 용매에서 알루미늄 아미드를 사용하여 [Tetrahedron 60 (2004) 3439-43] (R7)(R8)NC(=O)N(R9)-로 편리하게 변환되었다.
식(XIV)의 화합물 또는 식(XII)의 화합물은, 인산 칼륨, 탄산 칼륨 등으로부터 선택된 염기와, 팔라듐 촉매 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 존재시 표준 스즈키 커플링 조건 하에, 물, 에탄올, 톨루엔, 및 임의의 적절한 비율의 그 혼합물로부터 선택된 용매에서, 식 'R1B(OH)2'의 보론산과 스즈키 커플링을 거쳐서 {R1은 일반식(Ia)에서 정의된 바와 같음}, 식(XV)의 화합물을 얻었다. 상기 식에서, R1의 정의는 일반식(Ia)에서 정의된 바와 같고, R2는, (R7)(R8)N-, R7aC(=O)N(R7)-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-, R7aOC(=O)NR9-, R7aSO2N(R7)-, R7A1-, R7aC(=O)- 또는 니트로이다.
다음으로, 식(XV)의 화합물은 식(IV)의 화합물과 스즈키 커플링을 거쳐서 식(V)의 화합물을 얻었고, 상기 식에서, R1, R4, R5, R6, 및 m은 일반식(Ia)에서 정의된 바와 같고, R2는 (R7)(R8)N-, R7aC(=O)N(R7)-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-, R7aOC(=O)NR9-, R7aSO2N(R7)-, R7A1-, R7aC(=O)- 또는 니트로이다. 스즈키 커플링은 앞에서 기술된 것과 동일한 절차를 따라서 실행되었다. 식(V)의 화합물은 상술한 절차를 적용하여 식(VI)의 화합물로 추가 변환되었다. 식(V)의 화합물 (R2는 니트로임), 상기 화합물의 니트로기는 알려진 작용기 변환 방법에 의해 시아노 또는 할로겐으로 추가 변환될 수 있다.
도식 4는, 식(XI)의 2브로모 화합물(여기서, Ak는 알킬기임)로부터 식(VI)의 화합물(여기서, R2는 수소임)의 제조 방법을 도시한다.
Figure pct00009
(도식 4)
식(XI)의 화합물은, 스즈키 커플링에 의해, 식 'R1B(OH)2'의 보론산{상기 식에서, R1은 탄소 원자로서 결합 지점을 갖는 일반식(Ia)에서 정의된 것과 같음}과 먼저 커플링되어 식(XVI)의 화합물을 얻고, 상기 화합물은 다음으로 식(IV)의 화합물과 스즈키 커플링을 거쳐 식(V)의 화합물을 제공했고, 상기 식에서 R2는 수소이다. 식(V)의 화합물은, 앞에 기술된 절차를 사용하여, 식(VI)의 화합물로 변환되고, 상기 식에서, R1, R4, R5, R6, 및 m은 일반식(Ia)에서 정의된 바와 같고, R2는 수소이다.
Figure pct00010
(도식 5)
기호 R1, R5, R6, 및 m은 일반식(Ia)에서 정의된 바와 같고, R4는 할로겐, 시아노, R7aSO2-, R7A1-, (R7a)C(=O)N(R9)-, (R7)(R8)N-, 및 (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Ak는 식(II)의 화합물에 대해 정의된 것과 같고, R2는 메틸인, 식(V)의 화합물의 다른 실시예에서, 브롬화되어 식(XVII)의 화합물을 제공하였다 (도식 5). 기호 R1, R5, R6, 및 m은 일반식(Ia)에서 정의된 바와 같고, R4는 할로겐, 시아노, R7aSO2-, R7A1-, (R7a)C(=O)N(R9)-, (R7)(R8)N-, 및 (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, Ak는 식(II)의 화합물에 대해 정의된 바와 같고, L은 브로모인, 식(XVII)의 화합물은, (R10)NH2, (R10)(알킬)NH 또는 R10A1H와의 반응과 {상기 식에서, R10은 식(I 및/또는 Ia)의 화합물로 정의된 바와 같음}, 추가 에스테르 가수분해에 의해, 식(VI)의 화합물을 제공하고, 상기 식에서, R2는 (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N- 또는 R10A1-로 치환된 알킬(예를 들어, 메틸)이다. 식(VI)의 화합물로부터 식(Ia)의 화합물의 합성은 앞에 기술된 것과 같은 절차와 반응 조건을 따라 실행되었다. 식(V)의 화합물이 R5 = R6 = 수소를 가지면, 설폰아미드기는 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 같은 적당한 보호기를 사용하여 보호될 필요가 있어서 식(XVIII)의 화합물을 얻고, 상기 화합물은 다음으로 (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N- 또는 R10A1H와 반응할 수 있고, 상기 식에서, R10은 식(I 및/또는 Ia)의 화합물로 정의된 바와 같다.
대안적으로, 식(Ia)의 화합물은 {상기 화합물에서, 모든 치환기는, R2가 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 퍼할로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 시아노, 니트로, (R7)(R8)N-, R7aC(=O)N(R7)-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-, R7aOC(=O)NR9-, R7aSO2N(R8)-, R7A1- 또는 R7aC(=O)-에서 선택되는 점을 제외하고, 일반식에서 기술된 것과 동일함} 도식 6에 제공된 경로에 의해 일반식(a)으로 표시된 화합물에서 출발하여 다음과 같이 제조될 수 있다.
Figure pct00011
상기 도식에서, R1-H는
Figure pct00012
이고,
'A'는, S, N, O, C(=O), C(=S)와 같은 1개 내지 3개의 헤테로 원자/기를 포함하는, 3 내지 10 원자의 선택적으로 치환된 포화/불포화 모노사이클릭/바이사이클릭 또는 선택적으로 다리 결합된 헤테로사이클릭 고리 시스템으로, 상기 헤테로사이클릭 고리는 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템과 선택적으로 추가 고리 결합될 수 있다.
(도식 6)
식 (a)와 (f)의 화합물은, Bioorganic chemistry, 22, 387-394 (1994)와 같은 문헌에 기술된 절차를 채택하여 제조되었다. R2가 수소 또는 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 퍼할로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 시아노 또는 니트로에서 선택된, 식(a)의 화합물은, N,N-디메틸포름아미드 아세탈을 사용하여 보호되어 식(b)의 화합물을 제공했다. 보호는 EP 1790640과 같은 문헌에 제시된 절차를 사용하여 실행될 수 있다. 발명자는, DMF 존재시 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 사용하여 보호를 수행하였다.
식(b)의 화합물은, 아세톤 등과 같은 용매에서, 탄산 칼륨, tert-부톡시화 칼륨 등과 같은 염기의 존재 하에 카르보디설파이드 및 디브로모에탄과 반응하여, 식(c)으로 표시된 디티에탄 고리를 형성했다.
식(c)의 화합물은 R1-H와 추가로 반응하고, 여기서, R1은 질소 원자 상에 결합 지점을 갖는 헤테로사이클 'A',
즉,
Figure pct00013
이고, A는, S, N, O, C(=O) 또는 C(=S)와 같은 1개 내지 3개의 헤테로 원자/기를 포함하는, 3 내지 10 원자의 선택적으로 치환된 헤테로사이클릭 고리 시스템으로, 상기 헤테로사이클릭 고리는 시클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 또는 헤테로아릴 고리 시스템과 선택적으로 추가 고리 결합되어, 식(d)의 화합물을 제공할 수 있다.
식(d)의 화합물은 추가로 고리화되어, 식(e)의 화합물을 얻었다. 발명자는, 탄산 칼륨 등과 같은 염기의 존재 하에 화합물(d)을 에틸 요오드아세테이트와 반응시켜 고리화(cyclization)를 실행하였다.
식(e)의 화합물의 가수분해는, R1은 질소 원자를 통해 부착된 헤테로사이클로 선택되고, R2, R4, 및 m은 일반식(Ia 또는 I)으로 앞에서 정의된 것과 같으며, Ak는 알킬기인, 식(VI)의 화합물을 제공했다. 가수분해는, 합성 유기 화학에 일반적으로 사용되거나 이 기술 분야에서 잘 알려진 표준 절차에 의해, 알코올 또는 THF 등과 같은 용매에서 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 및 수산화 리튬과 같은 시약을 사용하여 실행될 수 있다. 가수분해는 수산화 나트륨과 에탄올의 수용액을 사용하여 실행되는 것이 바람직하다. 이렇게 얻어진 식(VI)의 화합물은, 이전에 기술된 공정을 사용하여, R1이 질소 원자를 통해 연결된 헤테로사이클인, 식(Ia)의 화합물로 추가 변환되었다.
R2가 니트로인, 식(Ia)의 화합물에서, 상기 화합물의 니트로기는, 알려진 작용기 변환 방법을 사용하여, (R7)(R8)N-, R7aC(=O)N(R7)-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-, R7aOC(=O)NR9-, R7aSO2N(R8)-로 추가 변환될 수 있다.
설폰아미도(sulfonamido) 작용기의 질소가 비수소 치환기를 갖는, 식(f)의 화합물은, 식(a)의 화합물을 식(VI)의 화합물로 변환하기 위해 기술된 화학을 따라서 식(VI)의 화합물로 유사하게 변환될 수 있지만, 이러한 변환은 도식 6에 도시된 바와 같이 설폰아미도 작용기의 보호를 필요로 하지 않는다.
본 발명의 다른 특징에 따라, 모든 기호가 앞에서 정의된 바와 같은, 일반식(Ib)의 화합물은 도식 7에서 아래에 기술된 방법에 의해 제조되었다.
Figure pct00014
Rb가 알킬이면, 화합물(V) = 화합물(Ib)
Rb = O-알킬 또는 알킬
(도식 7)
식(Ib)의 화합물은, R1, R2, 및 Ra가 일반식(I 또는 Ib)에서 정의된 것과 같고, Rb가 알킬 또는 -O-알킬인, 일반식(ii)으로 표시된 화합물에서 출발하여 제조될 수 있고, 이는, 다시, Tetrahedron Letters 2005, 46, 4539-4542, WO2005105789, Tetrahedron Letters 2010, 51, 1693-1695; J. Org. Chem. 2009, 74(2), 903-905; Organic Letters 2007, 9(25), 5191-5194; Tetrahedron 2006, 62, 8243-8255과 같은 문헌에 기술된 절차 또는 이 기술 분야에서 잘 알려진 방법을 채택하여 제조될 수 있다. R2 아래에 포함된 작용기는, 관련 기술 분야의 당업자에게 알려져 있는 일반적인 작용기 변환 방법에 의해 도식 7의 임의의 연속 단계에서 선택의 적절한 작용기로 도입되거나 변환될 수 있다.
식(ii)의 화합물은, Rb = O-알킬 또는 알킬이고 다른 기호가 일반식(Ib 또는 I)에서 정의된 바와 같을 때, 보롬화에 의해 식(iii)의 화합물을 제공할 수 있다. 브롬화는, 브롬, N-브로모 숙신이미드, 삼브롬화 인 등과 같은 브롬화제를 사용하여 문헌에 일반적으로 알려진 절차에 따른 조건 하에 실행될 수 있다 (Synlett 2002, 7, 1152-1154).
모든 기호가 일반식(Ib 또는 I)에서 정의된 바와 같은, 식(iii)의 화합물은, 식(IV)의 화합물{R4, R5, R6, 및 m은 일반식(Ib 또는 I)에서 정의된 바와 같음}과 스즈키 커플링을 거쳐서, 식(v)의 화합물을 얻는다. Rb가 알킬인, 식(v)의 화합물은, R3가 알킬기로서 선택된, 단지 식(Ib)의 화합물이다. 스즈키 커플링은, 이 기술 분야에 잘 알려져 있는 바와 같이 보론산과 보론산 에스테르로 적절한 커플링 조건 하에 실행될 수 있다. 커플링 반응은, 물, 에탄올, 메탄올, 톨루엔 등의 혼합물에서, 인산 칼륨, 탄산 칼륨 등과 같은 염기, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)과 같은 팔라듐 촉매의 존재 하에, 약 50℃ 이상의 온도에서 실행된다. 이 반응에 사용된 보론산은 이 기술 분야에서 잘 알려진 방법, 예를 들어, 해당 보론산염을 가수분해하여 제조될 수 있다. 보론산염은 일반적으로 상업적으로 이용 가능하다. 게다가, 이러한 보론산염은, 적절한 요오드 또는 브로모 화합물을 부틸 리튬과 같은 알킬 리튬 화합물과 반응시킨 다음, 보레이트 에스테르와 반응하거나 또는 이 기술 분야에서 잘 알려진 방법에 의해 또한 제조될 수 있다 (WO200530715; EP1012142; Review article by N.Miyaura and A. Suzuki, Chem. Rev.1995, 95, 2547).
식(v)의 화합물의 에스테르 가수분해는, Rb = O-알킬이면, 식(vi)의 화합물을 제공하는데, 상기 화합물에서, R1, R2, R4, R5, R6, 및 m은 식 (iii)과 (iv)의 화합물에 대해 이전에 정의된 바와 같다. 에스테르 가수분해는, 합성 유기 화학에서 일반적으로 사용되거나 이 기술 분야에서 잘 알려진 표준 절차를 사용하여, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등과 시약으로, 알코올, THF 등과 같은 용매에서, 실행될 수 있다. 수산화 나트륨과 에탄올의 수용액이 이 반응을 위해 사용되는 것이 바람직하다.
모든 기호가 이전에 정의된 바와 같은 식(vi)의 화합물은, 카르복시산을 아미드로 변환하기 위해 알려진 조건에 따라 식(vii)의 그 해당 아미드로 변환된다. 반응은, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 벤조트리아졸 수화물(HOBT) 등과 같은 시약을 사용하여, DMF에서, 바람직하게는 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드 및 트리에틸아민으로 실행될 수 있다.
R4 = R5 = 수소인, 식(vii)의 화합물의 경우, 설폰아미도 기는, 식(Ib)의 화합물을 제조하기 위한 다른 후속 반응 단계로 진행하기 전에 보호되어야만 한다. 설폰아미도 기의 보호는, 이 기술 분야의 당업자에게 알려진 조건 하에서 실행되거나, 또는 Organic Preparations and Procedures International 2002, 37(5), 545-549에 제시된 교시를 사용하여 실행될 수 있다. 발명자는, 식(viii)의 화합물을 얻기 위해 DMF 존재시 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 사용하여 보호를 수행했다.
설폰아미드 기의 보호를 필요로 하지 않은, 식(viii)의 화합물 또는 식(vii)의 화합물은, 그리나르 시약(R3MgX1)과 반응하여 {상기 식에서, R3는, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 선택적으로 치환된 시클로알킬과 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 각각은 선택적으로 고리 결합되거나 또는 선택적으로 다리 결합되며, X1은 할로겐인}, 식(Ib)의 화합물을 얻는다. 반응은, 이 기술 분야의 당업자에게 알려진 적절한 조건 하에 실행되거나, 또는 J. Med. Chem., 2009, 52, 3377에 제시된 교시를 사용하여 실행될 수 있다.
식(vi)의 화합물은 대안적으로 (R7)(R8)NH, (R7)N(OR8)H, 또는 R7A1H과 반응하여 {상기 식에서, R7과 R8은 일반식(Ib 또는 I)에서 R의 정의 아래 한정된 바와 같음}, 식(Ib)의 화합물을 얻고, 상기 식에서, R5와 R6은 일반식(I 또는 Ib)에서 앞에서 정의된 바와 같고, R3는, (R7)(R8)N-, (R7)N(OR8)-, 또는 R7A1-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며, R7과 R8은 일반식(Ib 또는 I)에서 R3의 정의 아래 한정된 바와 같다. 반응은, 이 기술 분야의 당업자에게 알려진 바와 같이, 카르복시산을 아미드와 에스테르로 변환시 알려진 조건에 따라 실행될 수 있다. 반응은, 적절한 용매, 예를 들어, DMF, THF, 할로겐화 탄화수소(클로로포름 및 디클로로메탄과 같은), 방향족 탄화수소(자일렌, 벤젠, 톨루엔, 또는 그 혼합물과 같은) 등의 존재시, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 적절한 염기의 존재 하에, 0 ~ 50℃의 온도에서, 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드(EDCI), 1,3-디시클로헥실카르보디이미드(DCC)와 같은 용매와, 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸(HOAT), 하이드록시벤조트리아졸 수화물(HOBT) 등과 같은 보조 용매를 사용하여 실행될 수 있다.
R5 및/또는 R6이 수소인, 식(Ib)의 화합물은, 염기 존재 하에 또는 기술 문헌에 제시된 적절한 조건을 사용하여, 대응하는 알킬 할라이드, 알케닐 할라이드, 알키닐 할라이드, 알카노일 할라이드 또는 무수물, 아릴 할라이드 또는 보론산과 반응시켜, R5 및/또는 R6이 일반식(Ib)에서 정의된 바와 같은, 식(Ib)의 화합물로 변환될 수 있다.
식(Ic)의 화합물은 또한 상기 식(Ia와 Ib)의 화합물에 대해 제공된 화학 물질을 채택하여 적절한 출발 물질을 사용하여 제조될 수 있다.
'실온'이라는 용어는, 명세서에 구체적으로 명시된 것을 제외하고 구체적으로 명시되어 있지 않으면, 약 20℃ 내지 약 40℃의 임의의 온도 범위를 나타낸다.
본 발명의 중간체와 화합물은, 예를 들어, 진공에서 용매를 증류하고, 펜탄, 디에틸 에테르, 이소프로필 에테르, 클로로포름, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 아세톤 또는 그 조합물과 같은 적절한 용매로부터 얻어진 잔류물을 재결정화하거나, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 헥산, 메탄올, 아세톤, 및 그 조합물과 같은 용리액을 사용하여, 알루미나 또는 실리카 겔과 같은 적절한 지지 재료 상에서 컬럼 크로마토그래피(예를 들어, 플래시 크로마토그래피)와 같은 정제 방법 중 한 가지를 거치게 하여, 본래 알려진 방식으로 순수한 형태로 얻어질 수 있다. 본 명세서에 기술된 분자의 정제를 위해 분취용 LC-MS 방법이 또한 사용된다.
식(I)의 화합물의 염은, 적절한 용매, 예를 들어, 염화 메틸 또는 클로로포름과 같은 염소화 탄화수소 또는 예를 들어, 에탄올 또는 이소프로판올과 같은 저 분자량 지방족 알코올에 화합물을 용해시켜 얻어질 수 있고, 그 다음에, Berge S.M. 등의 "Pharmaceutical Salts, a review article in Journal of Pharmaceutical sciences 제 66권, 페이지 1~19 (1977)" 및 handbook of pharmaceutical salts properties, selection, and use by P.H.Einrich Stahland Camille G. wermuth, Wiley-VCH (2002)에 기술된 바와 같이 원하는 산 또는 염기로 처리되었다. 적절한 염의 목록은, 레밍턴의 약학(Remington's Pharmaceutical Sciences), 제 18판, 맥 출판사(Mack Publishing Company), 이스턴, 펜실베이니아, 1990년, 1445페이지, 및 약학 저널(Journal of Pharmaceutical Science), 66, 2-19 (1977)에서 또한 발견할 수 있다. 예를 들어, 염은, 알칼리 금속(예를 들어, 나트륨 또는 칼륨), 알칼리 토금속(예를 들어, 칼슘), 또는 암모늄의 염일 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 그 조성물은, 염산, 브롬화수소산, 과염소산, 질산, 티오시안산, 황산, 및 인산과 같은 무기산과, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 락트산, 피루빈산, 옥살산, 말론산, 숙신산, 말레산, 및 푸마르산과 같은 유기산과 반응에 의해 형성되거나, 또는 수산화 나트륨, 수산화 칼륨과 같은 무기 염기와 반응에 의해 형성된, 약제학적으로 허용 가능한 산-첨가, 염기 중화 또는 첨가 염으로 잠재적으로 투여될 수 있다. 염으로의 변환은 적어도 화학량론적 양의 적절한 산으로 염기 화합물을 처리하여 수행된다. 전형적으로, 유리 염기(free base)는, 디에틸 에테르, 에틸 아세테이트, 클로로포름, 에탄올, 메탄올 등과 같은 비활성 유기 용매에 용해되고, 산은 유사한 용매에 첨가된다. 혼합물은 적절한 온도(예를 들어, 0℃ 내지 50℃)에서 유지된다. 생성된 염은 동시 침전되거나 또는 극성이 더 약한 용매의 경우에는 용액 밖으로 나타날 수 있다.
본 발명의 식(I)의 화합물의 입체 이성질체는, 광학 활성 아민, 산 또는 착물 형성제를 사용하는 아키랄(achiral) 화합물의 입체 특이적 합성 또는 분해에 의해 제조되거나, 분별 결정 또는 컬럼 크로마토그래피에 의해 부분 입체 이성질체 염(diastereomeric salt)/착물을 분리하여 제조될 수 있다.
"프로드러그"라는 용어는 화합물의 유도체를 나타내고, 이 유도체는, 온혈 동물, 예를 들어, 인간에게 화합물(약물)로 변환된다. 본 발명의 화합물의 촉매 및/또는 화학 가수분해 절단은, 입증된 약물 형태(모 카르복시산 약물)가 방출되고, 분할된 부분 또는 부분들이 독성이 없도록 유지되거나 물질 대사되어, 독성이 없는 물질 대사 생성물이 생성되도록 하는 방식으로 일어난다. 예를 들어, 카르복시산 기는, 예를 들어, 메틸기 또는 에틸기와 에스테르화되어 에스테르를 산출할 수 있다. 에스테르가 피실험자에게 투여되면, 에스테르는, 효소 또는 비효소적으로, 환원, 산화적으로, 또는 가수분해 절단되어, 음이온 기를 드러낸다. 음이온 기는 절단된 부분(예를 들어, 아실옥시메틸 에스테르)과 에스테르화되어, 이후 분해되고 활성 화합물을 산출하는 중간체 화합물을 나타낸다.
프로드러그는, 화합물을 분리 및 정제하는 동안, 또는 정제된 화합물을 적절한 유도체화제(derivatizing agent)와 개별 반응시켜 원 위치에서 제조될 수 있다. 예를 들어, 하이드록시기는 촉매 존재 하에 카르복시산으로 처리하여 에스테르로 변환될 수 있다. 절단 가능한 알코올 프로드러그 부분의 예는, 치환되거나 치환되지 않은, 측쇄형 또는 측쇄형이 아닌 저 알킬 에스테르 부분, 예를 들어, 에틸 에스테르, 저 알케닐 에스테르, 디(di)-저 알킬아미노 저-알킬 에스테르, 예를 들어, 디메틸아미노에틸 에스테르, 아실아미노 저 알킬 에스테르, 아실옥시 저 알킬 에스테르(예를 들어, 피발로일옥시메틸 에스테르), 아릴 에스테르, 예를 들어, 페닐 에스테르, 아릴-저 알킬 에스테르, 예를 들어, 벤질 에스테르, 예를 들어, 메틸, 할로, 또는 메톡시 치환기로 선택적으로 치환된 벤질 에스테르, 아릴과 아릴-저 알킬 에스테르, 아미드, 저-알킬 아미드, 디-저 알킬 아미드, 및 하이드록시 아미드를 포함한다.
니코틴 콜린성 수용체, 특히, α7의 조절은, 예비-주의력(pre-attention)부터 주의력까지, 이에 이어서, 작동 기억, 참조 기억, 및 재인 기억(recognition memory)까지, 일정 범위의 인지 상태에서 효율을 제공할 수 있다. 따라서, 이 발명은, 정신 분열증, 정신 분열형 장애(schizophreniform disorder), 정신 분열증에서 인지 부족, 단순한 정신 장애, 망상 장애(delusional disorder), 정신분열정동 장애(schizoaffective disorder), 공유 정신 장애(shared psychotic disorder), 편집성 인격 장애(paranoid personality disorder), 분열성 인격 장애(schizoid personality disorder), 정신 분열형 인격 장애(schizotypal personality disorder), 주의력 결핍 장애(attention deficit disorder), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(attention deficit hyperactivity disorder), 우울증, 조울증(maniac depression), 주요 우울 장애(major depressive disorder), 외상 후 스트레스 장애(posttraumatic stress disorder), 일반화된 불안 장애(generalized anxiety disorder), 투렛 증후군(tourette's syndrome), 순환 기질성 장애(cyclothymic disorder), 감정 부전 장애(dysthymic disorder), 광장 공포증(agoraphobia), 공황 장애(panic disorder)(광장 공포증이 있거나 없는), 공포증(phobias)(사회 공포증 포함), 및 양극성 장애(bipolar disorder) 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 포함하는, 다수의 질병 질환의 치료 및 예방에서 용도를 찾을 수 있다 (Thomsen MS 등의 Curr. Pharm. Des. 2010, 16, 323-343; Peng ZZ 등의 Zhonghua Yi Xue Yi Chuan Xue Za Zhi 2008, 25, 154-158; Young JW 등의 Eur. Neuropsychopharmacol. 2007, 17, 145-155; Martin LF 등의 Am. J. Med. Genet. B Neuropsychiatr. Genet. 2007, 144B, 611-614; Martin LF 등의 Psychopharmacology(Berl), 2004, 174, 54-64; Feher A 등의 Dement. Geriatr. Cogn. Disord. 2009, 28, 56-62; Wilens TE 등의 Biochem. Pharmacol. 2007, 74, 1212-1223; Verbois SL 등의 Neuropharmacology, 2003, 44, 224-233; Sanberg PR 등의 Pharmacol. Ther. 1997, 74, 21-25). 콜린성 시스템, 특히, α7 nAChR을 통한 콜린성 시스템은 외상성 뇌 손상으로 유발된 정신병에 영향을 미치는 것으로 보인다. 만성적인 니코틴 처리는 동일한 것을 약화시키는 것으로 보였다. 그래서, 이 발명은, 외상성 뇌 손상 후 콜린성 α7 nAChR 결핍의 치료에서 용도를 찾을 수 있다 (Bennouna M 등의 Encephale, 2007, 33, 616-620; Verbois SL 등의 Neuropharmacology, 2003, 44, 224-233).
니코틴성 ACh 수용체, 특히, α7 서브타입의 조절은, 치매(들)에서와 같이 하향 조절된 콜린성 수용체 발현과 전달을 보충하고, 또한 AD 및 다운 증후군의 내면화(internalization)와 α7-αβ 1-42 복합체 형성(complexation)의 감소에 의해 질병의 진행을 감속시키는 것을 또한 도울 수 있다 (Nordberg A 등의 Neurotox. Res. 2000, 2, 157-165; Haydar SN 등의 Bioorg. Med. Chem., 2009, 17, 5247-5258; Deutsch SI 등의 Clin. Neuropharmacol., 2003, 26, 277-283). 적절하게, 이 발명은, 알츠하이머 질병으로 인한 치매(들), 루이 소체 치매, 다운 증후군, 두부 외상(head trauma), 뇌졸중(Stroke), 저관류(hypoperfusion), 파킨슨 질병, 헌팅턴 질병, 프라이온 질병(Prion disease), 진행성 핵상 마비 (progressive supranuclear palsy), 방사선 치료, 뇌 종양, 정상 뇌압 수두증(normal-pressure hydrocephalus), 경막 하혈종(subdural hematoma), 인간 면역 결핍 바이러스(human immunodeficiency virus)(HIV) 감염, 비타민 결핍, 갑상선 기능 저하증(hypothyroidism), 약물, 알코올, 납, 수은, 알루미늄, 중금속, 매독, 라임병(Lyme disease), 바이러스성 뇌염, 진균 감염, 및 효모균증(cryptococcosis) 중 어느 하나 또는 이들의 조합을 포함하는 다수의 질병 질환의 치료 및 예방에서 용도를 찾을 수 있다 (Zhao X 등의 Ann N. Y. Acad. Sci., 2001, 939, 179-186; Perry E 등의 Eur. J. Pharmacol., 2000, 393, 215-222; Harrington CR 등의 Dementia, 1994, 5, 215-228; Wang J 등의 J. Neurosci. Res., 2010, 88, 807-815; Duris K 등의 Stroke 2011, 42(12), 3530-6). 그래서, 이 발명은, 알츠하이머 질병 및 파킨슨 질병과 같은 신경병성 질병의 초기 단계 인식 후 즉시 치료 및 예방 수단에서 용도를 또한 발견할 수 있다.
니코틴 ACh 수용체, 특히, α4β2, α3β4, 및 α7의 조절은, 니코틴, 마리화나 중독 및 재발 방지를 위한 치료 개발에 관련을 가질 수 있다. 따라서, 이 발명은, 니코틴 중독, 마리화나 중독, 및 니코틴 또는 마리화나 중독의 재발 방지의 치료 또는 예방에서 용도를 발견할 수 있다. 또한, 이 발명은, 반응하지 않는 중독 환자, 중독 제거(de-addiction) 치료에 견딜 수 없는 부작용을 갖는 환자, 또는 장기간의 유지 치료를 필요로 하는 환자에 대한 대안 치료를 또한 제공할 수 있다 (Kuzmin A 등의 Psychopharmacology (Berl), 2009, 203, 99-108; Weiss RB 등의 PLoS Genet., 2008, 4, e1000125; Solinas M 등의 J. Neurosci., 2007, 27, 5615-5620; Ebbert JO 등의 Patient. Prefer. Adherence, 2010, 4, 355-362).
이 발명은, 말초 신경계(PNS), 당뇨병 후 신경통(post-diabetic neuralgia)(PDN), 대상포진 후 신경통(post-herpetic neuralgia)(PHN), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 파킨슨 질병, 요통증(low-back pain), 섬유근육통(fibromyalgia), 수술 후 통증(post-operative pain), 급성 통증, 만성 통증, 단발 신경병증(mononeuropathy), 원발성 측삭 경화증(primary lateral sclerosis), 가성구 마비(pseudobulbar palsy), 진행성 근육 마비(progressive muscular palsy), 진행성 구마비(progressive bulbar palsy), 폴리오 후 증후군(postpolio syndrome), 당뇨병 유발 다발성 신경장애(diabetes induced polyneuropathy), 급성 탈수성 다발성 신경장애(acute demyelinating polyneuropathy)(귈랑-바레 증후군), 급성 척추 근육 위축증(acute spinal muscular atrophy)(베르드니히-호프만 질병), 및 이차 신경 퇴화(secondary neurodegeneration)로부터 일어나는 고통 중 어느 하나 또는 조합을 포함하는 다수의 고통 질환의 치료 및 예방에서 또한 용도를 찾을 수 있다 (Donnelly-Roberts DL 등의 J. Pharmacol. Exp. Ther., 1998, 285, 777-786; Rowley TJ 등의 Br. J. Anaesth., 2010, 105, 201-207; Bruchfeld A 등의 J. Intern. Med., 2010, 268, 94-101).
이 발명은, TNF-α를 필요로 하는 염증 및 통증 관련 상태의 과다증(plethora)의 치료 및 예방에서 용도를 찾을 수 있어서, 류머티스성 관절염, 뼈 흡수 질병, 아테롬성 동맥 경화증(atherosclerosis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 크론병, 염증, 암 통증, 근육 퇴화, 골관절염(osteoarthritis), 골다공증(osteoporosis), 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 비염(rhinitis), 췌장염(pancreatitis), 척추염(spondylitis), 급성 호흡 곤란 증후군(acute respiratory distress syndrome)(ARDS), 관절 염증, 과민증(anaphylaxis), 허혈 재관류 손상(ischemia reperfusion injury), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 뇌성 말라리아(cerebral malaria), 패혈증성 쇼크(septic shock), 이식편의 조직 거부(tissue rejection of graft), 뇌 외상(brain trauma), 독소 충격 증후군(toxic shock syndrome), 헤르페스 바이러스 감염증(herpes virus infection)(HSV-1 & HSV-2), 대상포진 감염증(herpes zoster infection), 패혈증(sepsis), 열병(fever), 근육통(myalgias), 천식, 포도막염(uveitis), 접촉 피부염(contact dermatitis), 비만 관련 질병(obesity-related disease), 및 내독소혈증(endotoxemia) 중 어느 하나 또는 조합에서 증상의 완화를 제공한다 (Giebelen IA T 등의 Shock, 2007, 27, 443-447; Pena G 등의 Eur. J. Immunol., 2010, 40, 2580-2589).
그래서, 본 발명은, 상기 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트, 및 그 공-결정을, 일반적인 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 등과 함께 함유하는 약제 조성물을 추가 제공한다.
약제학적으로 허용 가능한 담체(또는 부형제)는, 본 발명의 조성물에 화학적으로 비활성인 것과 사용 조건 하에 유해한 부작용 또는 독성을 갖지 않는 것이 바람직하다. 이러한 약제학적으로 허용 가능한 담체는, 염수(saline)(예를 들어, 0.9% 염수), 크레모포(Cremophor) EL{시그마 케미컬 컴퍼니, 세인트 루이스, 미주리로부터 구입 가능한 에틸렌 산화물과 피마자유(castor oil)의 유도체}(예를 들어, 5% 크레모포 EL/ 5% 에탄올/ 90% 염수, 10% 크레모포 EL/ 90% 염수, 또는 50% 크레모포 EL/ 50% 에탄올), 프로필렌 글리콜(예를 들어, 40% 프로필렌 글리콜/ 10% 에탄올/ 50% 물), 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, 40% PEG 400/ 60% 염수), 및 알코올(예를 들어, 40% 에탄올/ 60% 물)을 포함하는 것이 바람직하다. 바람직한 약제학적 담체는, PEG 400, 및 구체적으로 40% PEG 400과 60% 물 또는 염수를 포함하는 조성물과 같은, 폴리에틸렌 글리콜이다. 담체의 선택은, 부분적으로는 선택된 특정 화합물뿐만 아니라, 조성물을 투여하기 위해 사용된 특정 방법에 의해 결정될 것이다. 따라서, 본 발명의 약제 조성물의 매우 다양한 적절한 제제(formulation)가 존재한다.
경구, 에어로졸, 비경구(parenteral), 피하(subcutaneous), 정맥내(intravenous), 동맥내(intraarterial), 복강내(intraperitoneal), 직장(rectal), 및 질(vaginal) 투여를 위한 다음 제제는 단지 예시적이고 결코 제한하지 않는다.
약제 조성물은 비경구적으로, 예를 들어, 정맥내, 동맥내, 피하, 피내, 척추내, 또는 근육내, 투여될 수 있다. 그래서, 본 발명은, 수성과 비수성, 등장성 멸균 주사 용액을 포함하는, 비경구 투여에 적합한 허용 가능한 담체에 용해되거나 부유된 본 발명의 화합물의 용액을 포함한 비경구 투여용 조성물을 제공한다.
전체적으로, 비경구 조성물에 효과적인 약제학적 담체를 위한 요건은 이 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있다. Pharmaceutics and Pharmacy Practice, J.B. Lippincott Company, Philadelphia, PA, Banker and Chalmers, eds., pages 238-250(1982)과, ASHP Handbook on Injectable Drugs, Toissel, 4th ed., pages 622-630(1986)을 참조한다. 이러한 조성물은, 산화방지제, 완충제, 세균 발육 저지제(bacteriostat), 및 예정된 수용체의 혈액과 제제가 등장성이 되도록 하는 용질(solute)을 함유하는 용액과, 서스펜션화제(suspending agent), 가용화제, 농조화제(thickening agent), 안정화제, 및 방부제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성의 멸균 현탁액(suspension)을 포함한다. 화합물은, 물, 염수, 수성 덱스트로오스 및 관련 당액, 에탄올, 이소프로판올(예를 들어, 국소 용도에서) 또는 헥사데실 알코올과 같은 알코올, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜, 디메틸설폭사이드, 2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-메탄올과 같은 글리세롤 케탈, 폴리(에틸렌글리콜) 400과 같은 에테르, 오일, 지방산, 지방산 에스테르 또는 글리세리드, 또는 비누, 세제와 같은 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제, 펙틴, 카르보머, 메틸셀룰로오스, 하이드록시프로필메틸셀룰로오스, 또는 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 서스펜션화제, 또는 에멀션화제, 및 이와 다른 약제학적 보조제가 첨가되거나 첨가되지 않은 아세틸화 지방산 글리세리드를 포함하는, 멸균 액체 또는 액체의 혼합물과 같은, 약제학적 담체에서 생리학적으로 허용 가능한 희석제로 투여될 수 있다.
비경구 제제에 유용한 오일은, 석유, 동물, 식물, 및 합성 오일을 포함한다. 이러한 제제에 유용한 오일의 특정한 예는, 땅콩, 콩, 참깨, 목화씨, 옥수수, 올리브, 바셀린(petrolatum), 및 광유(mineral oil)를 포함한다. 비경구 제제에 사용하기 위한 적절한 지방산은, 올레산, 스테아르산, 및 이소스테아르산을 포함한다. 에탈 올레산염과 이소프로필 미리스테이트는 적절한 지방산 에스테르의 예이다.
비경구 제제에 사용하는데 적합한 비누는, 지방 알칼리 금속, 암모늄, 및 트리에탄올아민 염을 포함하고, 적절한 세제는, (a) 예를 들어, 디메틸 디알킬 암모늄 할라이드와, 알킬 피리디늄 할라이드와 같은 양이온 세제, (b) 예를 들어, 알킬, 아릴, 및 올레핀 설포네이트, 알킬, 올레핀, 에테르, 및 모노글리세리드 설페이트, 및 설포숙시네이트와 같은 음이온 세제, (c) 예를 들어, 지방 아민 산화물, 지방산 알카놀아미드, 및 폴리옥시에틸렌 폴리프로필렌 공중합체와 같은 비이온 세제, (d) 예를 들어, 알킬-β-아미노프로피오네이트와, 2-알킬-이미다졸린 4차 암모늄 염, 및 (e) 그 혼합물을 포함한다.
비경구 제제는 전형적으로 약 0.5 중량% 이하 내지 약 25 중량% 이상의 본 발명의 화합물을 용액에 함유할 것이다. 방부제와 완충제가 사용될 수 있다. 주사 위치에서 자극을 최소화하거나 제거하기 위해서, 이러한 조성물은 약 12 내지 약 17의 친수성-친유성 균형(HLB)을 갖는 하나 이상의 비이온 계면활성제를 함유할 수 있다. 이러한 제제에서 계면활성제의 양은 전형적으로 약 5 중량% 내지 약 15 중량%일 것이다. 적절한 계면활성제는, 소르비탄 모노올레산염과 같은 폴리에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르와, 프로필렌 글리콜과 프로필렌 산화물의 축합으로 형성된, 소수성 염기와 에틸렌 산화물의 고 분자량 부가 생성물을 포함한다. 비경구 제제는, 앰플 또는 바이얼과 같은, 단위 투여량 또는 다중 투여량 밀봉 용기에 제공될 수 있고, 예를 들어, 사용 바로 전에, 주사용 물과 같은 멸균 액체 부형제의 첨가만을 필요로 하는 냉동 건조(동결 건조) 조건에 저장될 수 있다.
즉석 주사 용액(extemporaneous injection solution)과 현탁액은 멸균 분말, 과립, 및 정제로부터 제조될 수 있다.
경피 약물 방출을 위해 유용한 것을 포함하는 국소 제제는, 이 기술 분야의 당업자에게 잘 알려져 있고, 피부에 도포하기 위한 본 발명의 상황에 적합하다.
경구 투여에 적합한 제제는, (a) 물, 염수, 또는 오렌지 주스와 같은 희석제에 용해된 본 발명의 유효량의 화합물과 같은 액체 용액, (b) 각각 미리 결정된 양의 본 발명의 화합물을 고형물 또는 과립으로 함유하는, 캡슐, 봉지(sachet), 정제, 마름모꼴 캔디(lozenge), 및 트로키(troch), (c) 분말, (d) 적절한 액체의 현탁액, 및 (e) 적절한 에멀션으로 이루어질 수 있다. 액체 제제는, 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제, 서스펜션화제, 또는 에멀션화제의 첨가가 있거나 또는 첨가 없이, 물과 알코올, 예를 들어, 에탄올, 벤질 알코올, 및 폴리에틸렌 알코올과 같은 희석제를 포함할 수 있다. 캡슐 형태는, 예를 들어, 계면활성제, 윤활제, 및 락토오스, 수크로오스, 인산 칼슘, 및 콘스타치(cornstarch)와 같은 비활성 충전제를 함유하는 통상의 경질- 또는 연질 껍질 젤라틴 유형일 수 있다. 정제 형태는, 락토오스, 수크로오스, 만니톨, 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산, 미소결정 셀룰로오스, 아카시아, 젤라틴, 구아 검, 콜로이드상 이산화규소, 크로스카멜로오스(croscarmellose) 나트륨, 활석, 스테아르산 마그네슘, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 아연, 스테아르산, 및 이와 다른 부형제, 착색제, 희석제, 완충제, 붕해제(disintegrating agent), 습윤제(moistening agent), 방부제, 착향제(flavoring agent), 및 약리학적으로 적합한 부형제 중 하나 이상을 포함할 수 있다. 마름모꼴 캔디 형태는, 착향제에 화합물 성분, 일반적으로 수크로오스와 아카시아 또는 트라가칸트(tragacanth)뿐만 아니라, 본 발명의 화합물 외에, 이 기술 분야에 알려져 있는 이러한 부형제를 함유하는 젤라틴과 글리세린, 또는 수크로오스와 아카시아, 에멀션, 젤 등과 같은, 비활성 베이스(base)에 본 발명의 화합물을 포함하는 사탕형 알약(pastilles)을 또한 포함할 수 있다.
본 발명의 화합물은, 단독으로 또는 다른 적절한 성분과 함께, 흡입을 통해 투여되도록 에어로졸 제제로 만들어질 수 있다. 본 발명의 화합물 또는 에피머(epimer)는 계면활성제 및 추진제와 함께 미세하게 분할된 형태로 공급되는 것이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 전형적인 백분율은, 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량%이고, 바람직하게는 약 1 중량% 내지 약 10 중량%일 수 있다. 계면활성제는, 물론, 독성이 없어야만 하고, 바람직하게는 추진제에서 용해성이 있어야 한다. 이러한 대표적인 계면활성제는, 에스테르이거나, 지방족 다가 알코올 또는 그 사이클릭 무수물과 함께, 카프로산, 옥탄산, 라우르산, 팔미트산, 스테아르산, 리놀레산, 리놀렌산, 올레스테릭산(olesteric acid), 및 올레산과 같이, 6개 내지 22개의 탄소 원자를 함유하는 지방산의 부분 에스테르이다. 혼합 또는 천연 글레세리드와 같은 혼합 에스테르가 사용될 수 있다. 계면활성제는 조성물 중 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.25 중량% 내지 약 5 중량%를 구성할 수 있다. 조성물의 나머지는 보통 추진제이다. 담체는, 예를 들어, 레시틴과 같이, 비강내 전달을 위해, 원하는 대로 또한 포함될 수 있다. 이러한 에어로졸 제제는 디클로로디플루오로메탄, 프로판, 질소 등과 같은, 허용 가능한 가압 추진제에 넣어질 수 있다. 이들 제제는, 분무기(nebulizer or atomizer)에서와 같이, 비가압 제조를 위한 의약품으로 만들어질 수 있다. 이러한 분무 제제는 점막을 분무하기 위해 사용될 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은, 에멀션화 베이스 또는 수용성 베이스와 같은 여러 가지 베이스와 혼합시켜 좌약(suppository)으로 만들어질 수 있다. 질 투여에 적합한 제제는, 화합물 성분 외에, 이 기술 분야에서 적절한 것으로 알려진 이러한 담체를 함유하는 페서리(pessary), 탐폰(tampon), 크림, 젤, 페이스트, 포움(foam), 또는 분무 포뮬라(spray formula)로 제공될 수 있다.
약제 제제에서 화합물의 농도는, 예를 들어, 약 1 중량% 미만 내지 약 10 중량%부터, 20 중량% 내지 50 중량% 이상까지 변화할 수 있고, 선택된 특정 투여 방식에 따라, 일차적으로 유체 부피와 점도에 의해 선택될 수 있다.
예를 들어, 정맥내 주입을 위한 전형적인 약제 조성물은 250㎖의 멸균 링거액과, 100mg의 본 발명의 적어도 하나의 화합물을 함유하도록 구성될 수 있다. 본 발명의 비경구 투여 가능 화합물을 제조하기 위한 실제 방법이 기술 분야의 당업자에게 알려지거나 명백할 것이고, 예를 들어, Remington's Pharmaceutical Science(제 17판, Mack Publishing Company, 이스턴, 펜실베이니아, 1985)에 보다 상세하게 기술되어 있다.
상술한 약제 조성물 외에, 본 발명의 화합물은 시클로덱스트린 함유 착화합물 또는 리포솜과 같은, 함유 착화합물로 만들어질 수 있다는 것이 이 기술 분야의 당업자에 의해 인식될 것이다. 리포솜은, 본 발명의 화합물을, 림프 조직 또는 암에 걸린 간 세포와 같은 특정 조직으로 목표로 하는 작용을 할 수 있다. 리포솜은 본 발명의 화합물의 반감기를 증가시키기 위해 또한 사용될 수 있다. 예를 들어, Szoka 등의 Ann. Rev. Biophys. Bioeng., 9, 467(1980) 및 U.S. 특허 제 4,235,871호, 제 4,501,728호, 제 4,837,028호, 및 제 5,019,369호에 기술된 바와 같이, 리포솜을 제조하기 위해 많은 방법이 이용될 수 있다.
화합물 또는 약제 조성물은, 알츠하이머 질병(AD), 경도 인지 장애(MCI), 노인성 치매, 혈관성 치매, 파킨슨 질병 치매, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 루이 소체 관련 치매, AIDS 치매 증후군(ADC), 픽병, 다운 증후군 관련 치매, 헌팅턴 질병, 외상성 뇌 손상(TBI)과 관련된 인지 결손, 뇌졸중과 관련된 인지력 감퇴, 뇌졸중 후 신경 보호, 정신 분열증과 관련된 인지 및 감각 운동성 게이팅 부족, 조울증과 관련된 인지 결손, 우울증과 관련된 인지 손상, 격심한 통증, 수술 후 통증, 만성 통증, 염증, 염증성 통증, 신경성 동통, 금연, 상처 치유와 관련된 새로운 혈관 성장에 대한 필요성, 피부 이식편의 혈관 형성과 관련된 새로운 혈관 성장에 대한 필요성, 및 순환 부족, 관절염, 류머티스성 관절염, 건선, 크론병, 궤양성 대장염, 맹낭염, 염증성 장 질환, 소아 지방변증, 치주염, 유육종증, 췌장염, 기관 이식 거부, 기관 이식과 관련된 급성 면역 질병, 기관 이식과 관련된 만성 면역 질병, 패혈증성 쇼크, 독소 충격 증후군, 패혈증 증후군, 우울증, 및 류머티스성 척추염과 같은 질병 또는 장애 또는 질환을 치료 및/또는 예방하기 위해, 일 실시예에서, 유용하다.
다른 실시예에서, 약제 조성물은, 주요 또는 경도 신경인지 장애, 또는 신경퇴화로 인해 발생하는 장애로 분류 또는 진단되는 질병 또는 장애 또는 질환을 치료 및/또는 예방하는데 유용하다.
본 발명은, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 정신 분열증, 및 기타 인지 장애(알츠하이머 질병, 파킨슨 치매, 혈관성 치매 또는 루이 소체 관련 치매, 외상성 뇌 손상과 같은)의 치료에 사용된 약과 함께 또는 약에 대한 부속물로 상기 정의된 바와 같은 식(I)의 화합물을 투여하는 방법을 또한 제공한다.
본 발명은, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 신경 퇴화성 장애용 질병 변경 약물 또는 생물학적 약제, 도파민 작용성 약물, 항우울제, 전형적 또는 비전형적인 항정신병제와 함께 또는 이들에 대한 부속물로 본 명세서에 정의된 바와 같은 식(I)의 화합물을 투여하는 방법을 또한 제공한다.
이에 따라서, 식(I)의 화합물은 니코틴 아세틸콜린 수용체로 매개된 장애를 예방하거나 치료하는데 유용하다. 이러한 화합물은 이러한 장애를 갖거나 이러한 장애에 걸리기 쉬운 피실험자에게 치료 유효량이 투여될 수 있다. 화합물은, 니코틴 아세틸콜린 수용체 활성의 조절이 치료상 유익한 질환을 갖는 포유동물을 치료하는 방법에 특히 유용하고, 이 경우, 상기 방법은, 치료 유효량의 식(I)의 화합물을, 이러한 장애를 갖거나, 이러한 장애에 걸리기 쉬운 피실험자에게 투여하여 이루어진다.
본 발명은, 상기 정의된 바와 같은 일반식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소, 그 대사 물질, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트, 및 그 공-결정을, 일반적인 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 등과 함께 함유하고, 본 명세서에 기술된 방법 중 임의의 방법에 사용하기 위한 약제 조성물을 또한 제공한다.
본 발명의 화합물은 질병, 질환 또는 장애를 치료하는데 충분한 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 투여량은 이 기술 분야에 알려져 있다 (예를 들어, the Physicians's Desk Reference (2004) 참조). 화합물은, 예를 들어, Wasserman 등의 Cancer, 36, 페이지 1258-1268 (1975) 및 Physicians' Desk Reference, 제 58판, Thomson PDR (2004)에 기술된 것과 같은 기술을 사용하여 투여될 수 있다.
적절한 투여량과 투여량 요법(dosage regimen)은 이 기술 분야의 당업자에게 알려진 종래의 범위 측정 기술에 의해 결정될 수 있다. 일반적으로, 치료는 본 발명의 화합물의 최적 투여량 미만인 더 적은 투여량으로 개시된다. 이후, 투여량은, 이러한 상황에서 최적의 효과에 도달할 때까지 적은 증가량만큼 증가한다. 본 방법은, 개인의 체중 1㎏당 본 발명의 적어도 하나의 화합물 약 0.1㎍ 내지 약 50㎎의 투여를 필요로 할 수 있다. 70㎏ 환자에 대해서, 본 발명의 화합물 약 10㎍ 내지 약 200㎎의 투여량이, 환자의 생리학적 반응에 따라, 보다 일반적으로 사용될 것이다.
본 발명을 제한하도록 의도하지 않은 예에 의해, 상술한 바와 같은 질병 또는 질환을 치료 또는 예방하는 방법을 위해 본 명세서에 기술된 약제학적으로 활성인 약제(들)의 투여량은, 1일당 피실험자의 체중 1㎏에 대해 약 0.001 내지 약 1㎎이 될 수 있고, 예를 들어, 1일당 체중 1㎏에 대해 약 0.001㎎, 약 0.002㎎, 약 0.005㎎, 약 0.010㎎, 약 0.015㎎, 약 0.020㎎, 약 0.025㎎, 약 0.050㎎, 약 0.075㎎, 약 0.1㎎, 약 0.15㎎, 약 0.2㎎, 약 0.25㎎, 약 0.5㎎, 약 0.75㎎, 약 1㎎일 수 있다. 기술된 방법을 위해 본 명세서에 기술된 약제학적으로 활성인 약제(들)의 투여량은, 1일당 치료되는 피실험자의 체중 1㎏에 대해 약 1 내지 약 1000㎎일 수 있고, 예를 들어, 1일당 체중 1㎏에 대해 약 1㎎, 약 2㎎, 약 5㎎, 약 10㎎, 약 15㎎, 약 0.020㎎, 약 25㎎, 약 50㎎, 약 75㎎, 약 100㎎, 약 150㎎, 약 200㎎, 약 250㎎, 약 500㎎, 약 750㎎, 약 1000㎎일 수 있다.
실시예에 따라, 본 발명은, 식(I)의 화합물 또는 그 염을 투여하는 단계를 포함하는, 니코틴 아세틸콜린 수용체에 의해 매개된 질환을 치료, 예방, 개선, 및/또는 억제하는 방법을 제공한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, "치료하다", "예방하다", "개선하다", 및 "억제하다"라는 용어뿐만 아니라, 이로부터 생기는 단어는 반드시 100% 또는 완전한 치료, 예방, 개선, 또는 억제를 의미하지는 않는다. 오히려, 이 기술 분야의 당업자가 잠재적인 이익 또는 치료 효과를 갖는 것으로 인식하는 다양한 정도의 치료, 예방, 개선, 및 억제가 존재한다. 이러한 점에서, 본 발명의 방법은, 포유동물 장애의 임의적인 양의 임의 수준의 치료, 예방, 개선, 또는 억제를 제공할 수 있다. 예를 들어, 그 증상 또는 질환을 포함하는 장애는, 예를 들어, 100%, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 20%, 또는 10%만큼 감소할 수 있다. 또한, 본 발명의 방법에 의해 제공된 치료, 예방, 개선, 또는 억제는, 장애, 예를 들어, 암의 한 가지 이상의 질환 또는 증상의 치료, 예방, 개선, 또는 억제를 포함할 수 있다. 또한, 본 명세서의 목적을 위해, "치료", "예방", "개선", 또는 "억제"는 그 장애, 또는 증상 또는 질환의 발병을 지연시키는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명에 따라, 피실험자라는 용어는, "동물"을 포함하고, 이는 다시, 쥐와 같은 설치목(order rodentia) 및 토끼와 같은 토끼목(order lagomorpha)과 같은 포유동물을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 포유동물은, 고양잇과(Felines)(고양이)와 개과(Canines)(개)를 포함하는, 육식동물목(order Carnivora)인 것이 바람직하다. 포유동물은, 소(Bovines)(젖소)와 돼지(Swine)(돼지)를 포함하는 우제류목(order Artiodactyla) 또는 말과(Equines)(말)를 포함하는 기제류목(order perissodactyla)인 것이 더 바람직하다. 포유동물은, 영장류목(order Primates), 세보이드(Ceboids), 또는 시모이드(Simoids)(원숭이) 또는 유인원목(order Anthropoids)(인간과 유인원)인 것이 가장 바람직하다. 특히 바람직한 포유동물은 인간이다.
다음은 명세서에 사용된 약어와 그 의미이다.
ACh: 아세틸콜린.
AD: 알츠하이머 질병.
ADC: AIDS 치매 증후군.
ADHD: 주의력 결핍 과잉 행동 장애.
AIDS: 후천성 면역 결핍증.
ARDS: 급성 호흡 곤란 증후군.
DCC: 1,3-디시클로헥실카르보디이미드.
DCE: 디클로로에탄.
DCM: 디클로로메탄.
DIPEA: 디이소프로필 에틸 아민.
DLB: 루이 소체 치매.
DMF: N,N-디메틸포름아미드.
EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드.
FLIPR: 형광 영상판 판독기(Fluorometric Imaging Plate Reader).
HATU: 2-(1H-7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸 우로늄 헥사플루오로포스페이트.
HBSS: 행크 평형 염 용액(Hank's balanced salt solution).
HEPES: 4-(2-하이드록시에틸)피페라진-1-에탄설폰산.
HMGB: 고 이동성 집단 박스(high mobility group box).
HOAT: 1-하이드록시-7-아자벤조트리아졸.
HOBT: 하이드록시벤조트리아졸 수화물.
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피.
IL: 인터류킨.
LDT: 옆등면 피개 핵.
LGIC: 리간드-개폐형 이온 채널.
MCI: 경도 인지 장애(mild cognitive impairment).
NBS: N-브로모숙신아미드.
NCS: N-클로로숙신아미드.
NIS: N-요오드숙신아미드.
NNRs: 신경 니코틴 ACh 수용체.
PAM: 양성 알로스테릭 조절.
PD: 파킨슨 질병.
PDN: 당뇨병 후 신경통.
PHN: 대상포진 후 신경통.
PMBO: p-메톡시 벤질옥시.
PNS: 말초 신경계.
TBI: 외상성 뇌 손상(traumatic brain injury).
THF: 테트라하이드로퓨란.
TLC: 박층 크로마토그래피.
TMS: 테트라메틸실란.
TNF-a: 종양 괴사 인자 알파.
VTA: 복부 피개 영역.
α7 nAChR: 니코틴 아세틸콜린 수용체 α7 서브유닛.
다음 예는 본 발명을 추가 예시하도록 제공되고, 이에 따라, 어떠한 경우에도 본 발명의 범위를 제한하도록 해석되지 않아야 한다. 모든 1HNMR 스펙트럼은 표시된 용매에서 결정되었고, 화학 이동은 내부 표준 테트라메틸실란(TMS)로부터 다운필드에서 δ 단위로 기록되고, 양성자간 커플링 상수는 헤르츠(Hz) 단위로 기록된다.
예 1: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -2- 프로피오닐티오펜 -3-일) 벤젠설폰아 미드( 화합물 1)의 제조
Figure pct00015
단계 1: 메틸 -3- 브로모 -5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸티오펜 -2- 카르복시레이트 (1a)
Figure pct00016
25℃에서 클로로포름(50㎖) 용매의 메틸-5-(4-클로로페닐)-4-메틸티오펜-2-카르복시레이트(WO 2007092751에 보고된 절차에 따라 제조, 4.0g, 15.0 mmol)의 교반 용액에, 염화 아연(2.06g, 15.0 mmol)이 첨가된 다음, 브롬(2.64g, 0.85㎖, 16.5 mmol)이 질소 대기 하에 한 방울씩 첨가되었다. 생성된 혼합물은 60~65℃에서 1.5시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC로 모니터되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고, 물(30㎖)로 억제(quenched)되었다. 생성된 유기층은 10% 중탄산 나트륨 수용액(2×50㎖)으로 세척되고, 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 유기층의 용매는 감압 하에 증발되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 3% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (2.2g, 42.53%);
MS: m/z 345 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.43(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.9(s, 3H), 2.28(s, 3H).
아래 제시된 화합물은, 반응물, 반응 조건, 및 시약의 양의 적절한 변화를 갖고 화합물 '1a'에 대하여 상술한 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
2a. 메틸-3-브로모-5-(2-클로로페닐)-4-메틸티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 345 (M+1)
4a. 메틸-3-브로모-5-(4-플루오로페닐)-4-메틸티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 330 (M+1)
11a. 메틸-3-브로모-5-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 368 (M+1)
17a. 메틸-3-브로모-5-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 381 (M+1)
18a. 메틸-3-브로모-5-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 381 (M+1)
19a. 메틸-3-브로모-5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메틸티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 370 (M+23)
20a. 메틸-3-브로모-5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 365 (M+1)
21a. 메틸-3-브로모-5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 377 (M+1)
47a. 에틸-3-브로모-5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 384 (M+23)
단계 2: 에틸-5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -3-(4- 설파모일페닐 )티오펜-2- 카르복시레이트 (1b)
Figure pct00017
톨루엔:에탄올(10:30㎖)의 혼합물에서 메틸-3-브로모-5-(4-클로로페닐)-4-메틸티오펜-2-카르복시레이트(화합물 1a, 2.2g, 6.3 mmol) 용액에, 밀봉 관에서 25℃에서 4-아미노설포닐벤젠 보론산(EP 1012142에 제시된 절차에 따라 제조, 1.28g, 6.3 mmol)과 탄산 칼륨(1.76g, 12.7 mmol)이 첨가되고 질소 가스가 반응 혼합물을 통해 15분 동안 거품을 내며 흘렀다. 이것에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.370g, 0.318 mmol)이 질소 하에 첨가되었고, 반응 혼합물은 교반 하에 18시간 동안 약 95 내지 약 100℃에서 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 25℃로 냉각되고 셀라이트(celite)를 통해 여과되었다. 여과액은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (1.3g, 48%).
MS: m/z 436 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46-7.41(m, 6H). 4.89(bs, 2H), 4.17(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.99(s, 3H), 1.9(t, J=7.2 Hz, 3H).
아래 제시된 화합물은, 반응물, 반응 조건, 및 시약의 양의 적절한 변화를 갖고 화합물 '1b'에 대하여 상술한 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
2b. 에틸-5-(2-클로로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 436 (M+1),
4b. 에틸 5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 420 (M+1)
11b. 에틸 5-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 458 (M+1)
17b. 에틸 5-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 470 (M+1)
18b. 에틸 5-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 470 (M+1)
19b. 에틸 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 438 (M+1)
20b. 에틸 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 454 (M+1)
21b. 에틸 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 466 (M+1)
47b. 에틸 5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 438 (M+1)
단계 3: 5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -3-(4- 설파모일페닐 )티오펜-2-카르복시산(1c)
Figure pct00018
에틸-5-(4-클로로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트(화합물 1b, 1.9g, 4.36 mmol)는 에탄올(40㎖)에 현탁되고, 25℃에서 1N NaOH 용액(0.9㎖)으로 처리되었다. 반응 혼합물은 교반 하에 50~55℃에서 30~40분 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 이렇게 얻어진 잔류물은 에틸아세테이트:물(100:50㎖)의 혼합물로 희석되었다. 생성된 희석 혼합물에 수성 10% HCl이 첨가되어, 혼합물의 pH를 5 내지 6이 되도록 하였다. 수성층은 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 유기층의 용매는 감압 하에 증발되어 표제 화합물을 얻었다 (1.72g, 97%).
MS: m/z 408 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.87(bs, 1H), 7.88(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56(bs, 4H). 7.5(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45(s, 2H), 1.95(s, 3H).
아래 제시된 화합물은, 반응물, 반응 조건, 및 시약의 양의 적절한 변화를 갖고 화합물 '1c'에 대하여 상술한 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
2c. 5-(2-클로로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 408 (M+1).
4c. 5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 392 (M+1).
11c. 5-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 430 (M+1).
17c. 5-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 442 (M+1).
18c. 5-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 442 (M+1).
19c. 5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 410(M+1).
20c. 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 426 (M+1).
21c. 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 438 (M+1).
47c. 5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 410 (M+1).
단계 4: 5-(4- 클로로페닐 )-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌) 설파모일 ) 페닐 )-N- 메톡시 -N,4-디메틸티오펜-2- 카르복스아미드 (1d)
Figure pct00019
염화 옥살릴(2.1g, 1.4㎖, 16.2 mmol)은, 디클로로메탄(40㎖)과 DMF(0.8g, 0.8㎖, 10.8 mmol)의 혼합물에서 5-(4-클로로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산(화합물 1c, 2.2g, 5.4 mmol)의 용액에 0℃에서 한 방울씩 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 데워지고 질소 대기 하에서 1.5시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되고 추가 반응을 위해 직접 사용되었다. 이렇게 얻어진 잔류물은 무수 디클로로메탄(40㎖)에 용해되고, 이것에, 트리에틸아민(2.8g, 3.9㎖, 27.0mmol)이 첨가된 다음, 교반 하에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.06g, 10.8mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 물(2×20㎖)로 세척되고, 얻어진 유기층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되고, 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물은, 용리액으로 헥산의 80% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (2.36g, 86%).
MS: m/z 506 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.14(s, 1H), 7.95(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42(bs, 4H). 7.37(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.68(s, 3H), 3.17(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.05(s, 3H), 1.98(s, 3H).
아래 제시된 화합물은, 반응물, 반응 조건, 및 시약의 양의 적절한 변화를 갖고 화합물 '1d'에 대하여 상술한 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
2d. 5-(2-클로로페닐)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드
MS: m/z 506 (M+1)
4d. 3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-5-(4-플루오로페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 490 (M+1).
11d. 5-(4-(tert-부틸)페닐)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 528 (M+1).
17d. 5-(3,4-디클로로페닐)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 540 (M+1).
18d. 5-(2,4-디클로로페닐)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 540 (M+1).
19d. 5-(2,4-디플루오로페닐)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 508 (M+1).
20d. 5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 524 (M+1).
21d. 5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 536 (M+1).
47d. 5-(3,4-디플루오로페닐)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 508 (M+1).
단계 5: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -2- 프로피오닐티오펜 -3-일) 벤젠설폰 아미드(화합물 1)의 제조
Figure pct00020
25℃에서 무수 THF(40㎖) 용매의 5-(4-클로로페닐)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드(화합물 1d, 2.3g, 4.55 mmol)의 교반 용액에, 그리나르 시약(브롬화 에틸 마그네슘, 3.04g, 22.8㎖, 22.77 mmol)이 한 방울씩 첨가되고, 반응 혼합물은 70~75℃에서 1시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물은 포화 염화 암모늄 용액(40㎖)을 첨가하여 억제되고, 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 감압 하에 무수 유기층으로부터 증발되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 미정제 생성물은, 용리액으로 헥산의 30~35% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었으며, 상기 표제 화합물은, 상기 화합물 1.1g을 디클로로메탄(10㎖)에 용해하고 디이소프로필 에테르를 천천히 첨가하여 이를 침전함으로써, 침전에 의하여 추가 정제되었다 (0.89g, 47%).
MS: m/z 420(M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.95(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59(bs, 4H). 7.56(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45(s, 2H), 2.37(q, J=6.8 Hz, 2H), 1.92(s, 3H), 0.88(t, J=6.8 Hz, 3H),
다음 화합물은 상술한 절차에 따르지만 반응물에 대한 적절한 변화를 갖고 제조되었다.
4-(5-(2-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 2).
MS: m/z 420 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.88(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56-7.58(m, 1H), 7.43-7.47(m, 7H), 2.34(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.70(s, 3H), 0.89(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 4).
MS: m/z 404 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.94(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56-7-64(m, 4H), 7.49(bs-D2O로 교환, 2H), 7.36-7.40(m, 2H), 2.38(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.92(s, 3H), 0.89(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-((4-tert 부틸)페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 11)
MS: m/z 442 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.02(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42-7.49(m, 6H), 4.92(bs-D2O로 교환, 2H), 2.56(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.97(s, 3H), 1.36(s, 9H), 1.06(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 17)
MS: m/z 454 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.03(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.54(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.91(bs-D2O로 교환, 2H), 2.52(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.95(s, 3H), 1.04(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 18)
MS: m/z 454 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.04(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53-7.54(m, 1H), 7.44(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.32-7.42(m, 2H), 4.89(bs-D2O로 교환, 2H), 2.55(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.76(s, 3H), 1.04(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 19)
MS: m/z 422(M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.04(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.38-7.44(m, 1H) 6.98-7.04(m, 2H), 5.01(bs-D2O로 교환, 2H), 2.54(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.83(s, 3H), 1.05(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 20)
MS: m/z 438 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.04(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54(dd, J=6.8, 2.4 Hz, 1H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.35-7.38(m, 1H), 7.25(t, J=8.4 Hz, 1H), 4.92(bs-D2O로 교환, 2H), 2.54(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.94(s, 3H), 1.04(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 21)
MS: m/z 450 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.93(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.54(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.50(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.49(bs-D2O로 교환, 2H), 7.29(d, J=8.8 Hz, 1H), 3.92(s, 3H), 2.35(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.91(s, 3H), 0.87(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(2-아세틸-5-(4-클로로페닐)-4-메틸티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 40)
MS: m/z 406 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.95(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57-7.59(m, 6H), 7.50(bs-D2O로 교환, 2H), 1.99(s, 3H), 1.93(s, 3H).
4-(5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 47)
MS: m/z 422 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.03(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.25-7.33(m, 3H), 4.98(bs-D2O로 교환, 2H), 2.52(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.94(s, 3H), 1.04(t, J=7.2 Hz, 3H).
예 2: 4-(4- 메틸 -5- 모르폴리노 -2- 프로피오닐티오펜 -3-일) 벤젠설폰아미드 (화합물 24)의 제조
Figure pct00021
단계 1: N,N-디메틸- N' ((4- 프로피오닐페닐 ) 설포닐 ) 포름이미다미드 (24a)의 제조
Figure pct00022
에틸아세테이트(20㎖)에 용해된 2.2g(10.3mmol)의 4-프로피오닐벤젠설폰아미드(유기생화학, 1994, 22, 387-394에 보고된 절차에 따라 제조)의 교반 용액에, DMF(2.0㎖)가 첨가된 다음, N,N-디메틸포름아미드디메틸 아세탈(1.36g, 1.51㎖, 11.36 mmol)이 실온에서 한 방울씩 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되어 고형 생성물을 얻고, 상기 생성물은 디이소프로필에테르로 세척되어, 표제 화합물을 얻었다 (2.6g, 94%).
MS: m/z 269 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.25(s, 1H), 8.08(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.90(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.15(s, 3H), 3.09(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.91(s, 3H), 1.08(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2: N' -((4-(2-(1,3- 디티아탄 -2- 일리덴 ) 프로파노일 ) 페닐 ) 설포닐 )-N,N-디 메틸포름이미다미드(24 b)의 제조
Figure pct00023
무수 THF(30㎖)에 용해된 N,N-디메틸-N'-((4-프로피오닐페닐)설포닐)포름이미다미드(화합물 24a, 1.0g, 3.73 mmol)의 교반 용액에, 질소 대기 하에 0℃에서 tert-부톡시화 칼륨(0.837g, 7.46 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온에서 1시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고, 냉각된 반응 혼합물에 이황화탄소(0.425g, 0.34㎖, 5.59 mmol)가 0℃에서 한 방울씩 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었다. 생성된 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고 냉각된 반응 혼합물에 디브로모메탄(1.3g, 0.85㎖, 7.46 mmol)이 0℃에서 한 방울씩 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 20시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 냉수(50㎖)에 부어지고, 에틸 아세테이트(3×50㎖)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 무수 유기층으로부터 감압 하에 증발되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 디클로로메탄의 2% 메탄올을 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (0.65g, 49%).
MS: m/z 357 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.13(s, 1H), 7.93(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.59(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.16(s, 2H), 3.15(s, 3H), 3.04(s, 3H), 1.83(s, 3H).
단계 3: N,N-디메틸- N' -((4-(2- 메틸 -3- 모르폴리노 -3- 틱소프로파노일 ) 페닐 ) 설포닐 ) 포름이미다미드 (24c)의 제조
Figure pct00024
톨루엔(20㎖)에 용해된 N'-((4-(2-(1,3-디티아탄-2-일리덴)프로파노일)페닐)설포닐)-N,N-디메틸포름이미다미드(화합물 24b, 0.53g, 1.48 mmol)의 교반 용액에, 실온에서 모르폴린(0.39g, 4.4 mmol)이 첨가되었다. 반응 혼합물은 115~120℃에서 3시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 디클로로메탄의 2% 메탄올을 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (0.191g, 32.3%).
MS: m/z 398 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.23(s, 1H), 7.85(brs, 4H), 5.19(q, J=6.4 Hz, 1H), 3.5-4.0(m, 8H), 3.14(s, 3H), 2.91(s, 3H), 1.33(d, J=6.4 Hz, 3H).
아래 제시된 화합물은, 반응물, 반응 조건, 및 시약의 양의 적절한 변화를 갖고 화합물 '24c'에 대하여 상술한 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
22c. tert-부틸-4-(3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-2-메틸-3-옥소프로판티오일)피페라진-1-카르복시레이트
MS: m/z 519(M+23)
23c. N'-((4-(3-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-2-메틸-3-틱소프로파노일)페닐)설포닐)-N,N-디메틸포름이미다미드
MS: m/z 491(M+1),
단계 4: 에틸-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌) 설파모일 ) 페닐 )-4- 메틸 -5-모르폴리노티오펜-2- 카르복시레이트(24d)의 제조
Figure pct00025
무수 아세톤(15㎖) 용매의 N,N-디메틸-N'-((4-(2-메틸-3-모르폴리노-3-틱소프로파노일)페닐)설포닐)포름이미다미드(화합물 24c, 0.180g, 0.45 mmol)의 교반 용액에, 실온에서 탄산 칼륨(0.45g, 3.17 mmol)이 첨가되었다. 생성된 혼합물은 55~60℃에서 2시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고, 이것에 에틸 요오드아세테이트(0.097g, 0.053㎖, 0.45 mmol)가 한 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 환류 온도에서 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 실온으로 데워지고 셀라이트 패드를 통해 여과되었다. 셀라이트 패드는 아세톤(2×10㎖)으로 세척되었다. 여과액은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 50~55% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (0.091g, 43%).
MS: m/z 466 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.19(s, 1H), 7.90(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.10(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.87-3.84(m, 4H), 3.16(s, 3H), 3.07(s, 3H), 3.07-3.04(m, 4H), 1.88(s, 3H), 1.15(t, J=7.2 Hz, 3H).
아래 제시된 화합물은, 반응물, 반응 조건, 및 시약의 양의 적절한 변화를 갖고 화합물 '24d'에 대하여 상술한 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
22d. tert-부틸-4-(4-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-5-(에톡시카르보닐)-3-메틸티오펜-2-일)피페라진-1-카르복시레이트
MS: m/z 565(M+1)
23d. 에틸-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-5-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)4-메틸-티오펜-2-카르복시레이트
MS: m/z 559(M+1)
단계 5: 4- 메틸 -5- 모르폴리노 -3-(4- 설파모일페닐 )티오펜-2-카르복시산(24e)의 제조
Figure pct00026
에틸-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-4-메틸-5-모르폴리노티오펜-2-카르복시레이트(화합물 24d, 0.36g, 0.77 mmol)가 에탄올(20㎖)에 부유되고 25℃에서 2N NaOH 용액(1.55㎖)과 화합되었다. 반응 혼합물은 1시간 동안 교반 하에 95~100℃에서 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 생성된 반응 혼합물은 감압에서 농축되었다. 이렇게 얻어진 잔류물은 에틸아세테이트:물(30:15㎖)의 혼합물로 희석되었다. 이것에, 수성 10% HCl이 첨가되어 pH를 5 내지 6으로 하였다. 수성층은 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 무수 유기층으로부터 감압 하에 증발되어 표제 화합물을 얻었다 (0.196g, 66%).
MS: m/z 383(M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.44(bs, 1H), 7.83(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42(s, 2H), 7.41(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.75(t, J=4.8 Hz, 4H), 2.98(t, J=4.4 Hz, 4H), 1.79(s, 3H).
아래 제시된 화합물은, 반응물, 반응 조건, 및 시약의 양의 적절한 변화를 갖고 화합물 '24e'에 대하여 상술한 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
22e. 5-(4-(tert-부톡시카르보닐)피페라진-1-일)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산
MS: m/z 482(M+1)
23e. 5-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산
MS: m/z 476(M+1)
단계 6: 3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌) 설파모일 ) 페닐 )-N- 메톡시 -N,4-디메틸-5- 프로폴리노티오펜 -2- 카르복스아미드(24f)의 제조
Figure pct00027
염화 옥살릴(0.19g, 0.13㎖, 1.49 mmol)은, 디클로로메탄(15㎖)과 DMF(0.073g, 0.08㎖, 0.99 mmol)의 혼합물에서 4-메틸-5-모르폴리노-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산(화합물 24e, 0.19g, 0.497 mmol)의 용액에 0℃에서 한 방울씩 첨가되었다. 생성된 혼합물은 실온으로 데워지고 질소 대기 하에서 1.5시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되고 추가 반응을 위해 직접 사용되었다. 이렇게 얻어진 잔류물은 무수 디클로로메탄(15㎖)에 용해되고, 이것에, 트리에틸아민(0.251g, 0.35㎖, 2.48mmol)이 첨가된 다음, 0℃에서 교반 하에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.098g, 0.99mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 물(2×10㎖)로 세척되고, 생성된 유기층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되고, 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물은, 용리액으로 디클로로메탄의 1% 메탄올을 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (0.127g, 53%).
MS: m/z 481 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.13(s, 1H), 7.89(d, J=8.4Hz, 2H), 7.29(d, J=8.4Hz, 2H), 3.86(brs, 4H), 3.65(s, 3H), 3.14(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.03-3.05(m, 7H), 1.85(s, 3H).
아래 제시된 화합물은, 반응물, 반응 조건, 및 시약의 양의 적절한 변화를 갖고 화합물 '24f'에 대하여 상술한 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
22f. tert-부틸 4-(4-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-5-(메톡시(메틸)카바모일)-3-메틸티오펜-2-일)피페라진-1-카르복시레이트.
MS: m/z 580(M+1).
23f. 3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-5-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 574(M+1).
단계 7: 4-(4- 메틸 -5- 모르폴리노 -2- 프로피오닐티오펜 -3-일) 벤젠설폰아미드 ( 화합물 24)의 제조
Figure pct00028
25℃에서 무수 THF(10㎖) 용매의 3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸-5-모르폴리노티오펜-2-카르복스아미드(화합물 24f, 0.120g, 0.25 mmol)의 교반 용액에, 그리나르 시약(브롬화 에틸 마그네슘, 0.17g, 1.25㎖, 1.25 mmol)이 한 방울씩 첨가되고, 반응 혼합물은 70~75℃에서 1시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물은 포화 염화 암모늄 용액(10㎖)을 첨가하여 억제되고, 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트(2×20㎖)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 무수 유기층의 용매는 감압 하에 증발되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 미정제 생성물은, 용리액으로 헥산의 40~45% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었으며, 상기 표제 화합물은, 상기 화합물 0.056g을 에틸 아세테이트(1.0㎖)에 용해하고 디이소프로필 에테르를 천천히 첨가하여 이를 침전함으로써, 침전에 의하여 추가 정제되었다. 침전물은 여과되어 표제 화합물을 얻었다 (0.047g, 48%).
MS: m/z 395 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.88(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46-7.48(m, 4H), 3.74-3.76(m, 4H), 3.00-3.03(m, 4H), 2.24(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.75(s, 3H), 0.83(t, J=7.2 Hz, 3H).
아래 제시된 화합물은, 상술한 조건에 따르지만 반응물에 적절한 변화를 갖고 제조되었다.
4-(4-메틸-5-(피페라진-1-일)-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 22).
MS: m/z 394 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.84(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.18(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.31(bs-D2O로 교환, 2H), 2.84-2.89(m, 8H), 2.36(bs-D2O로 교환, 1H), 2.16(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.63(s, 3H), 0.80(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드(화합물 23).
MS: m/z 488 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.88(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47-7.49(m, 4H), 7.00-7.10(m, 4H), 3.34-3.36(m, 4H), 3.24-3.26(m, 2H), 3.16-3.19(m, 2H), 2.24(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.78(s, 3H), 0.83(t, J=7.2 Hz, 3H).
예 3: 4-(5-(4- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -2- 프로피오닐티오펜 -3-일) 벤젠설폰아미드 ( 화합물 7)의 제조
Figure pct00029
단계 1: 메틸 3- 브로모 -4- 메틸티오펜 -2- 카르복시레이트 (7a)
Figure pct00030
아세토니트릴(70㎖) 용매의 브롬화 구리(II)(14.3g, 64.0 mmol)의 교반 현탁액에, 실온(25℃)에서 질소 대기 하에 t-부틸 질산염(7.83g, 9.21㎖, 76.0 mmol)이 첨가되었다. 이것에, 아세토니트릴(30㎖) 용매의 메틸 3-아미노-4-메틸티오펜-2-카르복시레이트(10.0g, 58.0 mmol)의 현탁액이 20℃에서 한 방울씩 2시간 동안 첨가되었다. 반응 혼합물은 25℃에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 150㎖ 2N HCl에 천천천히 첨가되고 에틸 아세테이트(2×150㎖)로 추출되었다. 생성된 유기층은 물(1×50㎖), 브라인(brine)(1×50㎖)으로 세척되고, 황산 나트륨에 의해 건조되고, 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 반 고형물(10.5g)로 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 7% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (9.0g, 65.55%).
MS: m/z 236 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.19(s, 1H), 3.87(s, 3H), 2.24(s, 3H).
단계 2: 메틸 4- 메틸 -3-(4- 설파모일페닐 )티오펜-2- 카르복시레이트 (7b)
Figure pct00031
밀봉 관에서 에탄올:톨루엔(100:30㎖) 용매의 메틸 3-브로모-4-메틸티오펜-2-카르복시레이트(화합물 7a, 9.0g, 38.0 mmol)의 교반 현탁액에, (4-설파모일페닐)보론산(8.46g, 42.0 mmol)과 탄산 칼륨(10.57g, 76.0 mmol)이 실온(약 25℃)에서 질소 대기 하에 첨가되었다. 질소 가스는 추가 15분 동안 실온(약 25℃)에서 상기 현탁액에 퍼지(purge)되고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(2.21g, 1.9 mmol)이 25℃에서 첨가되고 밀봉 관이 닫혔다. 반응 혼합물은 105℃에서 15시간 동안 교반되고, 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 여과되고 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 세척되었다. 유기층은 감압 하에 농축되어 반 고형물(11.2g)로 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다(트랜스 에스테르화 생성물로서 20% 에틸 에스테르가 관찰되었다)(8.8g, 70.70%).
MS: m/z 312 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.97(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.38(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23(s, 1H), 4.91(bs-D2O로 교환, 2H), 3.71(s, 3H), 2.20(s, 3H).
단계 3: 메틸 5- 브로모 -4- 메틸 -3-(4- 설파모일페닐 )티오펜-2- 카르복시레이트 (7c)
Figure pct00032
DCM(150㎖) 용매의 메틸 4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트(화합물 7b, 8.80g, 27.0 mmol)의 교반 현탁액에, 0℃에서 브롬(5.19g, 1.67㎖, 32.0 mmol)이 한 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물은 25℃에서 2시간 동안 교반되고, 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 완전히 농축되고 DCM(250㎖)에 다시 용해되었다. 이렇게 얻어진 유기층은 물(2×50㎖), 브라인(1×50㎖)으로 세척되고, 황산 나트륨에 의해 건조되고, 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 반 고형물(10.2g)로 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다(트랜스 에스테르화 생성물로서 20% 에틸 에스테르가 관찰되었다)(9.0g, 82.34%).
MS: m/z 391 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.93(bs-D2O로 교환, 2H), 3.72(s, 3H), 1.95(s, 3H).
단계 4: 메틸 5-(4- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -3-(4- 설파모일페닐 )티오펜-2- 카르복시레이트 (7d)
Figure pct00033
톨루엔:에탄올(25:75㎖)의 혼합물에서 메틸-5-브로모-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트(화합물 7c, 3.0g, 7.69 mmol) 용액에, 25℃에서 (4-메톡시페닐)보론산(1.28g, 8.46 mmol)과 탄산 칼륨(3.18g, 23.07 mmol)이 첨가되었다. 질소 가스가 반응 혼합물을 통해 15분 동안 거품을 내며 흘렀다. 이것에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.487g, 0.422 mmol)이 질소 하에 첨가되었고, 반응 혼합물은 교반 하에 1시간 동안 95~100℃에서 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 25℃로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과된 다음, 에틸 아세테이트(50㎖)로 세척되었다. 여과액은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다(트랜스 에스테르화 생성물로서 20% 에틸 에스테르가 관찰되었다)(2.69g, 84%).
MS: m/z 418 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41-7.46(m, 4H), 7.00(d, J=8.4 Hz, 2H). 4.96(bs-D2O로 교환, 2H), 3.87(s, 3H), 3.73(s, 3H), 1.99(s, 3H).
아래 제시된 화합물은, 반응물, 반응 조건, 및 시약의 양의 적절한 변화를 갖고 화합물 '7d'에 대하여 상술한 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
3d. 에틸 5-(3-클로로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 436 (M+1).
5d. 에틸 5-(4-시클로프로필페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 442 (M+1).
6d. 에틸 4-메틸-3-(4-설파모일페닐)-5-(4-트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 468 (M-1).
8d. 에틸 5-(4-에톡시페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 446 (M+1).
9d. 에틸 4-메틸-3-(4-설파모일페닐)-5-(4-트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 486 (M+1).
10d. 에틸 4-메틸-3-(4-설파모일페닐)-5-(p-톨릴)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 416 (M+1).
12d. 에틸 5-(4-(디메틸아미노)페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 445 (M+1).
13d. 에틸 5-(3-플루오로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 420 (M+1).
14d. 에틸 4-메틸-5-페닐-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 402 (M+1).
15d. 에틸 5-(3-에톡시페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 446 (M+1).
16d. 에틸 5-(4-에틸페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 430 (M+1).
25d. 에틸 4-메틸-5-(피리딘-4-일)-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 403 (M+1).
26d. 에틸 4-메틸-5-(피리딘-3-일)-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 403 (M+1).
27d. 에틸 5-(퓨란-3-일)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 392 (M+1).
28d. 에틸 5-(1H-인돌-5-일)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 441 (M+1).
29d. 에틸 4-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 455 (M+1).
30d. 에틸 5-(벤조퓨란-5-일)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 442 (M+1).
31d. 에틸 5-(1-아세틸인돌린-5-일)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 485 (M+1).
44d. 에틸-5-(4-((tert-부톡시카르보닐)메틸)아미노)페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트.
MS: m/z 531 (M+1).
단계 5: 5-(4- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -3-(4- 설파모일페닐 )티오펜-2-카르복시산(7e)
Figure pct00034
메틸 5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트(화합물 7d, 3.02g, 7.24 mmol)가 에탄올(50㎖)에 현탁되고 물(10㎖) 용매의 NaOH(1.44g, 36.2 mmol)가 25℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 50~55℃에서 교반 하에 2시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 이렇게 얻어진 잔류물에 물(50㎖)이 첨가되고, 혼합물은 아이스 배쓰를 사용하여 냉각되었다. 다음으로, 수성 염산(10%)이 혼합물에 첨가되어 pH를 5 내지 6으로 하였다. 다음으로, 혼합물은 에틸 아세테이트(2×75㎖)로 추출되었다. 결합 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 감압 하에 증발되어 생성물을 얻었다 (2.83g, 97%).
MS: m/z 404 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.85(bs-D2O로 교환, 1H), 7.86(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45-7.50(m, 4H). 7.45(bs-D2O로 교환, 2H), 7.07(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.81(s, 3H), 1.90(s, 3H).
아래 제시된 화합물은, 반응물, 반응 조건, 및 시약의 양의 적절한 변화를 갖고 화합물 '7e'에 대하여 상술한 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
3e. 5-(3-클로로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 408 (M+1).
5e. 5-(4-시클로프로필페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 414 (M+1).
6e. 4-메틸-3-(4-설파모일페닐)-5-(4-트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 442 (M+1).
8e. 5-(4-에톡시페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 418 (M+1).
9e. 4-메틸-3-(4-설파모일페닐)-5-(4-트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 458 (M+1).
10e. 4-메틸-3-(4-설파모일페닐)-5-(p-톨릴)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 388 (M+1).
12e. 5-(4-(디메틸아미노)페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 417 (M+1).
13e. 5-(3-플루오로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 392 (M+1).
14e. 4-메틸-5-페닐-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 374(M+1).
15e. 5-(3-에톡시페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 418 (M+1).
16e. 5-(4-에틸페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 402 (M+1).
25e. 4-메틸-5-(피리딘-4-일)-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 375(M+1).
26e. 4-메틸-5-(피리딘-3-일)-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 375 (M+1).
27e. 5-(퓨란-3-일)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 364 (M+1).
28e. 5-(1H-인돌-5-일)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 413 (M+1).
29e. 4-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 427 (M+1).
30e. 5-(벤조퓨란-5-일)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 414 (M+1).
31e. 5-(1-아세틸인돌린-5-일)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 457 (M+1).
44e. 5-(4-((tert-부톡시카르보닐)메틸)아미노)페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산.
MS: m/z 503(M+1).
단계 6: 3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌) 설파모일 ) 페닐 )-N- 메톡시 -5-(4-메톡시페닐)-N,4-디메틸티오펜-2- 카르복스아미드 . (7f)
Figure pct00035
염화 옥살릴(1.77g, 1.2㎖, 13.9 mmol)은, 디클로로메탄(75㎖)과 DMF(1.01g, 1.1㎖, 13.89 mmol)의 혼합물 용매의 5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산(화합물 7e, 2.8g, 6.94 mmol) 용액에 0℃에서 한 방울씩 첨가되었다. 이렇게 얻어진 혼합물은 실온으로 되고, 질소 대기 하에 1.5시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 이렇게 얻어진 잔류물은 무수 디클로로메탄(75㎖)에 용해되고, 이것에 트리에틸아민(2.8g, 3.9㎖, 27.76 mmol)이 첨가된 다음, 교반 하에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(1.35g, 13.89 mmol)가 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 물(2×25㎖)로 세척되고, 이렇게 얻어진 유기층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되며, 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물은 용리액으로 헥산의 80% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다(2.73g, 78%).
MS: m/z 502 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.16(s, 1H), 7.95(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.00(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.70(s, 3H), 3.19(s, 3H), 3.17(s, 3H), 3.07(s, 3H), 2.00(s, 3H).
아래 제시된 화합물은, 반응물, 반응 조건, 및 시약의 양의 적절한 변화를 갖고 화합물 '7f'에 대하여 상술한 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
3f. 5-(3-클로로페닐)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 506 (M+1).
5f. 5-(4-(시클로프로필페닐)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 512 (M+1).
6f. 3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 540 (M+1).
8f. 3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-5-(4-에톡시페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 516 (M+1).
9f. 3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸-페닐)-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 556 (M+1).
10f. 3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸-페닐)-5-(4-(p-톨릴)티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 486 (M+1).
12f. 3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-5-(4-(디메틸아미노)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 515 (M+1).
13f. 3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-5-(3-플루오로페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 490 (M+1).
14f. 3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸-5-페닐티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 472 (M+1).
15f. 3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-5-(3-에톡시페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 516 (M+1).
16f. 3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-5-(4-에틸페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 500 (M+1).
25f. 3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸-5-(피리딘-4-일)티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 473 (M+1).
26f. 3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸-5-(피리딘-3-일)티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 473 (M+1).
27f. 3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-5-(퓨란-3-일)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 462 (M+1).
28f. 3 -(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-5-(1H-인돌-5-일)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 511 (M+1).
29f. 3 -(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 525 (M+1).
30f. 5-(벤조퓨란-5-일)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 512 (M+1).
31f. 5-(1-아세틸인돌린-5-일)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드.
MS: m/z 555 (M+1).
44f. tert-부틸(4-(4-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-5-(메톡시(메틸)카바모일)-3-메틸티오펜-2-일)페닐)(메틸)카바메이트.
MS: m/z 601 (M+1).
단계 7: 4-(5-(4- 메톡시페닐 )-4- 메틸 -2- 프로피오닐티오펜 -3-일) 벤젠설폰 아미드(화합물 7)
Figure pct00036
그리나르 시약(브롬화 에틸 마그네슘, 3.59g, 26.8㎖, 26.94 mmol)이, 25℃에서 무수 THF(100㎖) 용매의 3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-5-(4-메톡시페닐)-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드(화합물 7f, 2.7g, 5.8 mmol)의 교반 용액에 한 방울씩 첨가되고, 반응 혼합물은 약 70 내지 약 75℃에서 1시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물은 포화 염화 암모늄(50㎖)을 첨가하여 억제되고, 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 감압 하에 건조된 유기층으로부터 증발되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 분취용 HPLC에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (0.84g, 37%).
MS: m/z 416 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.00(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40-7.43(m, 4H). 6.97(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.87(bs-D2O로 교환, 2H), 3.85(s, 3H), 2.53(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.93(s, 3H), 1.03(t, J=7.2 Hz, 3H).
다음 화합물은, 상술한 조건에 따르지만 반응물에 적절한 변화를 갖고 제조되었다.
4-(5-(3-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 3)
MS: m/z 420 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.93(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62(t, J=2.4 Hz, 1H), 7.53-7-56(m, 5H), 7.49(bs-D2O로 교환, 2H), 2.38(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.93(s, 3H), 0.88(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(4-시클로프로필페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 5)
MS: m/z 426 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.38(d, J=8.0 Hz, 2H). 7.15(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.87(bs-D2O로 교환, 2H), 2.55(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.91-1.97(m, 4H), 1.01-1.06(m, 5H), 0.75-0.78(m, 2H).
4-(4-메틸-2-프로피오닐-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 6)
MS: m/z 454 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.03(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.72(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.61(d, J=8.4 Hz, 2H). 7.43(d, J=8.0 Hz, 2H), 5.02(bs-D2O로 교환, 2H), 2.54(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.97(s, 3H), 1.04(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(4-에톡시페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 8)
MS: m/z 430 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.01(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.95(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.88(bs-D2O로 교환, 2H), 4.08(q, J=6.8 Hz, 2H), 2.54(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.93(s, 3H), 1.44(t, J=6.8 Hz, 3H), 1.03(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(4-메틸-2-프로피오닐-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 9)
MS: m/z 470 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.04(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31(d, J=8.0 Hz, 2H), 4.98(bs-D2O로 교환, 2H), 2.55(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.95(s, 3H), 1.05(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(4-메틸-2-프로피오닐-5-(4-톨릴)티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 10)
MS: m/z 400 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.92(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49(bs-D2O로 교환, 2H), 7.45(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.33(d, J=8.4 Hz, 2H), 2.33-2.36(m, 5H), 1.92(s, 3H), 0.87(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-((4-tert-부틸)페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 11)
MS: m/z 442 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.02(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42-7.49(m, 6H), 4.92(bs-D2O로 교환, 2H), 2.56(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.97(s, 3H), 1.36(s, 9H), 1.06(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-((5-(4-디메틸아미노)페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 12)
MS: m/z 429 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44(d, J=8.4Hz, 2H), 7.40(d, J=8.8Hz, 2H). 6.77(d, J=8.8Hz, 2H), 4.83(bs-D2O로 교환, 2H), 3.03(s, 6H), 2.55(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.97(s, 3H), 1.05(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 13)
MS: m/z 404 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.02(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40-7.46(m, 3H), 7.26-7.29(m, 1H), 7.18-7.21(m, 1H), 7.09-7.14(m, 1H), 5.09(bs-D2O로 교환, 2H), 2.55(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.96(s, 3H), 1.03(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(4-메틸-5-페닐-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 14)
MS: m/z 386 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.93(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45-7.57(m, 9H), 2.36(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.93(s, 3H), 0.88(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(3-에톡시페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 15)
MS: m/z 430 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.34(t, J=8.0 Hz, 1H), 7.05(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.99(t, J=2.0 Hz, 1H), 6.92(dd, J=8.0, 2.0 Hz, 1H), 5.07(bs-D2O로 교환, 2H), 4.06(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.53(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.95(s, 3H), 1.42(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.02(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(4-에틸페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 16)
MS: m/z 414 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.02(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.42(t, J=8.0 Hz, 2H), 7.29(d, J=8.4 Hz, 2H), 5.00(bs-D2O로 교환, 2H), 2.72(q, J=7.6 Hz, 2H), 2.54(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.96(s, 3H), 1.28(t, J=7.6 Hz, 3H), 1.04(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(4-메틸-2-프로피오닐-5-(피리딘-4-일)티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 25)
MS: m/z 387 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.71(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.93(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57-7.59(m, 4H), 7.50(bs-D2O로 교환, 2H), 2.39(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.98(s, 3H), 0.88(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(4-메틸-2-프로피오닐-5-(피리딘-3-일)티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 26)
MS: m/z 387 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.77-8.78(m, 1H), 8.66(dd, J=8.8, 1.6 Hz, 1H), 7.99-8.02(m, 1H), 7.94(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.54-7.58(m, 3H), 7.50(bs-D2O로 교환, 2H), 2.38(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.94(s, 3H), 0.88(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(퓨란-3-일)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 27)
MS: m/z 376 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.01(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.68-7.69(m, 1H), 7.51(t, J=1.6 Hz, 1H), 7.38(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.64-6.65(m, 1H), 4.88(bs-D2O로 교환, 2H), 2.49(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.96(s, 3H), 1.02(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(1H-인돌-5-일)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 28)
MS: m/z 425 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 11.3(bs-D2O로 교환, 1H), 7.92(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.74-7.75(m, 1H), 7.58(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.49(bs-D2O로 교환, 2H), 7.45(t, J=2.8 Hz, 1H), 7.27(dd, J=8.4, 1.6 Hz, 1H), 6.52-6.53(m, 1H), 2.36(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.96(s, 3H), 0.85(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(4-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 29)
MS: m/z 439 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.92(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.75(s, 1H), 7.56-7.58(m, 3H), 7.49(bs-D2O로 교환, 2H), 7.43(d, J=2.8 Hz, 1H), 7.34(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.52(d, J=2.8 Hz, 1H), 3.83(s, 3H), 2.37(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.96(s, 3H), 0.88(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(벤조퓨란-5-일)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 30)
MS: m/z 426 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.10(s, 1H), 7.93(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.86(s, 1H), 7.75(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.48(m, 3H), 7.05(s, 1H), 2.37(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.95(s, 3H), 0.89(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(인돌린-5-일)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 31)
MS: m/z 427 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.99(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23(s, 1H), 7.14-7.16(m, 1H), 6.66(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.72(bs-D2O로 교환, 2H), 3.63(t, J=8.4 Hz, 2H), 3.08(t, J=8.4 Hz, 2H), 2.46(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.01(bs-D2O로 교환, 1H), 1.93(s, 3H), 1.01(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(4-메틸-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 32)
MS: m/z 484 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.90(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.04(d, J=8.4 Hz, 2H), 5.04(bs-D2O로 교환, 2H), 3.28-3.29(m, 4H), 2.74-2.75(m, 4H), 2.41(s, 3H), 2.33(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.88(s, 3H), 0.85(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(4-메틸-5-(4-메탈아미노페닐)-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 44)
MS: m/z 415 (M+1)
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.90(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52(d, J=8.4Hz, 2H), 7.47(bs-D2O로 교환, 2H), 7.31(d, J=8.4Hz, 2H), 6.63(d, J=8.4Hz, 2H), 6.11(q, J=4.8 Hz - D2O로 교환, 1H), 2.72(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.34(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.90(s, 3H), 0.87(t, J=7.2 Hz, 3H).
예 4: 메틸 4- 메틸 -5-(2- 옥소인돌린 -5-일)-3-(4- 설파모일페닐 )티오펜-2-카르복시레이트( 화합물 42)와 에틸 4- 메틸 -5-(2- 옥소인돌린 -5-일)-3-(4- 설파모일페닐 )티오펜-2- 카르복시레이트 (화합물 43)의 제조:
식 7d의 화합물에 대해 제공된 것과 유사한 절차(예 3의 단계 4)를 따르고 4-메톡시페닐 보론산을 적절한 보론산으로 치환하거나 식 42와 식 43의 유사한 시약 화합물이 제조되었다.
메틸 4-메틸-5-(2-옥소인돌린-5-일)-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트(화합물 42)
MS: m/z 443 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 10.60(bs-D2O로 교환, 1H), 7.88(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40(bs-D2O로 교환, 2H), 7.37-7.39(m, 2H), 6.94(d, J=8.0 Hz, 1H), 3.64(s, 3H), 3.56(s, 2H), 1.96(s, 3H).
에틸 4-메틸-5-(2-옥소인돌린-5-일)-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트(화합물 43)
MS: m/z 457 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 10.59(bs-D2O로 교환, 1H), 7.86(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41(bs-D2O로 교환, 2H), 7.37-7.39(m, 2H), 6.94(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.08(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.56(s, 2H), 1.96(s, 3H), 1.07(t, J=7.2 Hz, 3H).
예 5: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -2- 프로피오닐티오펜 -3-일)-N,N- 디메틸벤젠설폰아미드(화합물 45)와 ,
Figure pct00037
4-(5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -2- 프로피오닐티오펜 -3-일)-N- 메틸벤젠설폰아미드(화합물 46)의 제조
Figure pct00038
아세토니트릴(15㎖) 용매의 4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 1, 0.50g, 1.19 mmol)의 용액에, 실온에서 K2CO3(0.25g, 1.84 mmol)가 첨가되고, 15분 동안 교반되었다. 이것에, 요오드화 메틸(0.20g, 0.08㎖, 1.42 mmol)이 첨가되었다. 이렇게 얻어진 혼합물은 실온에서 15분 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 농축된 물질은 물(20㎖)로 희석되었다. 이렇게 얻어진 반응물은 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되고, 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 이렇게 얻어진 미정제 생성물은, 용리액으로 헥산의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 제 1 표제 화합물(0.05g, 9.38%)과 제 2 표제 화합물(0.045g, 8.7%)을 얻었다.
제 1 표제 화합물: 4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)-N,N-디메틸벤젠설폰아미드(화합물 45)
Figure pct00039
MS: m/z 448 (M+1)
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.86(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60-7.65(m, 6H), 2.65(s, 6H), 2.32(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.94(s, 3H), 0.86(t, J=7.2 Hz, 3H).
제 2 표제 화합물: 4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)-N-메틸벤젠설폰아미드(화합물 46)
Figure pct00040
MS: m/z 434 (M+1)
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.87(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55-7.65(m, 7H), 2.46(d, J=4.8 Hz, 3H), 2.34(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.93(s, 3H), 0.86(t, J=7.2 Hz, 3H).
예 6: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-4-((디메틸아미노) 메틸 )-2- 프로피오닐티오펜 -3-일) 벤젠설폰아미드 (화합물 35)의 제조
Figure pct00041
단계 1: 에틸 4-( 브로모메틸 )-5-(4- 클로로페닐 )-3-(4- 설파모일페닐 )티오펜-2- 카르복시레이트 . (35a)
Figure pct00042
클로로벤젠(50㎖) 용매의 에틸 5-(4-클로로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트(화합물 1b, 4.0g, 9.17 mmol)의 교반 용액에, NBS(1.77g, 10.09 mmol)와 AIBN(1.65g, 10.09 mmol)이 25℃에서 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 85℃에서 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 염화 나트륨 수용액(50㎖)에서 억제되었다. 이렇게 얻어진 반응 혼합물은 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출되었다. 유기층은 브라인(1×50㎖)으로 세척되고, 황산 나트륨에 의해 건조되며, 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다(4.0g). 다음으로, 미정제 생성물은, 용리액으로 헥산의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (2.8g, 59.32%).
MS: m/z 516 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.90(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59- 7.71(m, 4H), 7.58(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51(bs-D2O로 교환, 2H), 4.29(s, 2H), 4.10(q, J=6.8 Hz, 2H), 1.06(t, J=6.8 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 4-( 브로모메틸 )-5-(4- 클로로페닐 )-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌) 설파모일 ) 페닐 )티오펜-2- 카르복시레이트 . (35b)
Figure pct00043
에틸 아세테이트(30㎖) 용매의 에틸 4-(브로모메틸)-5-(4-클로로페닐)-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트(화합물 35a, 2.7g, 5.24 mmol)의 교반 용액에, DMF(1.91g, 2.01㎖, 26.2 mmol)와 N, N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(DMF-아세탈)(0.69g, 0.76㎖, 5.76 mmol)이 질소 대기 하에 실온(약 25℃)에서 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 실온(약 25℃)에서 4시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되어, 2.9g의 미정제 생성물을 얻었다. 다음으로, 이렇게 얻어진 미정제 생성물은, 용리액으로 DCM의 1.5% 메탄올을 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (2.2g, 73.82%).
MS: m/z 571 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.23(s, 1H), 7.85(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.62-7.75(m, 4H), 7.52(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.29(s, 2H), 4.07(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.15(s, 3H), 2.94(s, 3H), 1.01(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 3: 에틸 5-(4- 클로로페닐 )-4-((디메틸아미노) 메틸 )-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌) 설파모일 ) 페닐 )티오펜-2- 카르복시레이트 . (35c)
Figure pct00044
벤젠(30㎖) 용매의 에틸 4-(브로모메틸)-5-(4-클로로페닐)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)티오펜-2-카르복시레이트(화합물 35b, 2.20g, 3.86 mmol)의 교반 현탁액에, 디메틸 아민{0.69g, 7.6㎖ 2M 용액(THF), 15.4 mmol}이 0℃에서 한 방울씩 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물이 실온(약 25℃)에서 16시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물이 농축되어, 반 고형물로 미정제 생성물을 얻었다 (2.38g). 이렇게 얻어진 미정제 생성물은, 용리액으로 DCM의 1.2% 메탄올을 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (1.1g, 53.39%).
MS: m/z 534 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.16(s, 1H), 7.93(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.66(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39-7.42(m, 4H), 4.14(q, J=7.2 Hz, 2H), 3.15(s, 3H), 3.07(s, 2H), 3.04(s, 3H), 1.85(s, 6H), 1.13(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 4: 5-(4- 클로로페닐 )-4-((디메틸아미노) 메틸 )-3-(4- 설파모일페닐 )티오펜-2-카르복시산 (35d).
Figure pct00045
5-(4-클로로페닐)-4-((디메틸아미노)메틸)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)티오펜-2-카르복시레이트(화합물 35c, 1.0g, 1.87 mmol)가 에탄올(20㎖)에 현탁되고 물(2㎖) 용매의 NaOH(0.37g, 9.36 mmol)가 25℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 75℃에서 교반 하에 2시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 이렇게 얻어진 잔류물은 물(5㎖)로 희석되고, 아이스 배쓰를 사용하여 냉각되었다. 다음으로, 냉각된 혼합물에 수성 10% 염산이 첨가되어 혼합물의 pH를 5 내지 6으로 하였다. 생성된 고형물이 여과되고, 감압 하에 건조되어, 표제 화합물을 얻었다 (0.8g, 94.78%).
MS: m/z 451(M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.85(bs-D2O로 교환, 1H), 7.86(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.70(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.52-7.60(m, 4H), 7.49(bs-D2O로 교환, 2H), 3.61(s, 2H), 1.97 (s, 6H).
단계 5: 5-(4- 클로로페닐 )-4-((디메틸아미노) 메틸 )-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌) 설파모일 ) 페닐 )-N- 메톡시 -N- 메틸티오펜 -2- 카르복스아미드 . (35e)
Figure pct00046
염화 옥살릴(0.39g, 0.26㎖, 3.1 mmol)은, 디클로로메탄(25㎖)과 DMF(0.27g, 0.24㎖, 3.10 mmol)의 혼합물 용매의 5-(4-클로로페닐)-4-((디메틸아미노)메틸)-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산(화합물 35d, 0.7g, 1.55 mmol) 용액에 0℃에서 한 방울씩 첨가되었다. 이렇게 얻어진 혼합물은 실온으로 되고, 질소 대기 하에 1.5시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 이렇게 얻어진 잔류물은 무수 디클로로메탄(25㎖)에 용해되고, 이것에 트리에틸아민(0.94g, 1.3㎖, 9.31 mmol)이 첨가된 다음, 교반 하에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.3g, 3.1 mmol)가 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 DCM(25㎖)으로 희석되고, 물(2×25㎖)로 세척되었으며, 이렇게 얻어진 유기층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되고, 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 이렇게 얻어진 미정제 생성물은 용리액으로 DCM의 6% 메탄올을 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다(0.45g, 52.81%).
MS: m/z 549 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.28(s, 1H), 7.78(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.72(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.63(s, 3H), 3.47(s, 3H), 3.38(s, 2H), 3.17(s, 3H), 3.09(s, 3H), 2.94(s, 6H).
단계 6: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-4-((디메틸아미노) 메틸 )-2- 프로피오닐티오 펜-3-일) 벤젠설폰아미드 (화합물 35)
Figure pct00047
그리나르 시약{브롬화 에틸 마그네슘, 0.48g, 3.6㎖ 1M 용액(THF), 3.64 mmol}이, 25℃에서 무수 THF(20㎖) 용매의 5-(4-클로로페닐)-4-((디메틸아미노)메틸)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N-메틸티오펜-2-카르복스아미드(화합물 35e, 0.4g, 0.72 mmol)의 교반 용액에 한 방울씩 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 약 70 내지 약 75℃에서 2시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물은 포화 염화 암모늄(15㎖)을 첨가하여 억제되었다. 이렇게 형성된 혼합물은 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 감압 하에 건조된 유기층으로부터 증발되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 60% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다(0.065g, 19.28%).
MS: m/z 463 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.99(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.63(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.95(bs-D2O로 교환, 2H), 3.05(s, 2H), 2.51(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.85(s, 6H), 1.05(t, J=7.2 Hz, 3H)
예 7: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-2- 프로피오닐티오펜 -3-일) 벤젠설폰아미드 (화합물 33)의 제조
Figure pct00048
단계 1: 에틸 3- 브로모 -5-(4- 클로로페닐 )티오펜-2- 카르복시레이트 . (33a)
Figure pct00049
톨루엔:물(35:2㎖) 혼합물 용매의 에틸 3,5-디브로모티오펜-2-카르복시레이트{J. Chem. Soc. Perkin Trans-1: Organic and Bioorganic Chemistry (1972-1999), 1973, p 1766-1770에 보고된 절차에 따라 제조, 2.0g, 6.36 mmol}의 용액에, (4-클로로페닐)보론산(0.99g, 6.36 mmol)과 탄산 칼륨(1.76g, 12.73 mmol)이 25℃에서 첨가되었다. 질소 가스가 반응 혼합물을 통해 15분 동안 거품을 내며 흘렀다. 이 반응 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.370g, 0.31 mmol)이 질소 대기 하에 첨가되고, 반응 혼합물은 교반 하에 3시간 동안 약 95 내지 약 100℃에서 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 25℃로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되며, 셀라이트 케이크는 에틸 아세테이트(50㎖)로 세척되었다. 이렇게 얻어진 여과액은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 6% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (1.5g, 68.18%).
MS: m/z 347 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.52(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 4.38(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.40(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 5-(4- 클로로페닐 )-3-(4- 설파모일페닐 )티오펜-2- 카르복시레 이트. (33b)
Figure pct00050
톨루엔:에탄올(10:40㎖) 혼합물 용매의 에틸 3-브로모-5-(4-클로로페닐)티오펜-2-카르복시레이트(화합물 33a, 1.45g, 4.19 mmol)의 용액에, (4-설파모일페닐)보론산(0.84g, 4.19 mmol)과 탄산 칼륨(1.16g, 8.39 mmol)이 25℃에서 첨가되었다. 질소 가스가 반응 혼합물을 통해 15분 동안 거품을 내며 흘렀다. 이 반응 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.24g, 0.20 mmol)이 질소 대기 하에 첨가되고, 반응 혼합물은 교반 하에 16시간 동안 약 95 내지 약 100℃에서 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 25℃로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되며, 셀라이트 케이크는 에탄올(2×25㎖)로 세척되었다. 이렇게 얻어진 여과액은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (1.35g, 76.27%).
MS: m/z 422 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.83-7.87(m, 4H), 7.68-7.70(m, 3H), 7.54(d, J=8.4 Hz, 2H). 7.54(bs-D2O로 교환, 2H), 4.19(q, J=7.2Hz, 2H), 1.17(t, J=7.2Hz, 3H).
단계 3: 5-(4- 클로로페닐 )-3-(4- 설파모일페닐 )티오펜-2-카르복시산. (33c)
Figure pct00051
에틸 5-(4-클로로페닐)-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트(화합물 33b, 1.3g, 3.08 mmol)가 에탄올(30㎖)에 현탁되고 물(3㎖) 용매의 NaOH(0.61g, 15.4 mmol)가 25℃에서 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 약 75℃에서 교반 하에 3시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 이렇게 얻어진 잔류물은 물(5㎖)로 희석되고, 아이스 배쓰를 사용하여 냉각되었다. 다음으로, 냉각된 혼합물에 수성 10% HCl이 첨가되어 pH를 5 내지 6으로 하였다. 이렇게 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트(3×25㎖)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 감압 하에 건조된 유기층으로 증발되어, 표제 화합물을 얻었다 (1.10g, 90.9%).
MS: m/z 394 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.85(bs-D2O로 교환, 1H), 7.81-7.86(m, 4H), 7.70-7.72(m, 3H), 7.53(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44(bs-D2O로 교환, 2H).
단계 4: 5-(4- 클로로페닐 )-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌) 설파모일 ) 페 닐)-N- 메톡시 -N- 메틸티오펜 -2- 카르복스아미드 . (33d)
Figure pct00052
염화 옥살릴(0.70g, 0.48㎖, 5.58 mmol)은, 디클로로메탄(30㎖)과 DMF(0.40g, 0.43㎖, 5.58 mmol)의 혼합물 용매의 5-(4-클로로페닐)-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산(화합물 33c, 1.10g, 2.79 mmol) 용액에 0℃에서 한 방울씩 첨가되었다. 다음으로, 혼합물은 실온으로 되고, 질소 대기 하에 1.5시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 이렇게 얻어진 잔류물은 무수 디클로로메탄(30㎖)에 용해된 다음, 0℃로 냉각되었다. 냉각된 혼합물에 트리에틸아민(1.69g, 2.32㎖, 16.75 mmol)이 첨가된 다음, 교반 하에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.54g, 5.58 mmol)가 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 DCM(25㎖)으로 희석되고, 물(2×25㎖)로 세척되며, 이렇게 얻어진 유기층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되고, 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 다음으로, 미정제 생성물은 용리액으로 DCM의 0.8% 메탄올을 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (0.9g, 65.69%).
MS: m/z 492 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.14(s, 1H), 7.91(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51-7.58(m, 4H), 7.38(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.26(s, 1H), 3.65(s, 3H), 3.22(s, 3H), 3.13(s, 3H), 3.02(s, 3H).
단계 5: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-2- 프로피오닐티오펜 -3-일) 벤젠설폰아미드 . (화합물 33)
Figure pct00053
그리나르 시약{브롬화 에틸 마그네슘, 0.67g, 5.0㎖ 1M 용액(THF), 5.08 mmol}이, 25℃에서 무수 THF(15㎖) 용매의 5-(4-클로로페닐)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N-메틸티오펜-2-카르복스아미드(화합물 33d, 0.5g, 1.01 mmol)의 교반 용액에 한 방울씩 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 약 70 내지 약 75℃에서 2시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물은 포화 염화 암모늄 용액(10㎖)의 첨가로 억제되었다. 이렇게 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 감압 하에 건조된 유기층으로부터 증발되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다(0.06g, 14.6%).
MS: m/z 406 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.88(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.85(d, J=8.8 Hz, 2H). 7.69-7.71(m, 3H), 7.55(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48(bs-D2O로 교환, 2H), 2.58(q, J=7.2 Hz, 2H), 0.95(t, J=7.2 Hz, 3H).
예 8: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-4-(디메틸아미노)-2- 프로피오닐티오펜 -3-일)벤젠설폰아미드( 화합물 34)의 제조
Figure pct00054
단계 1: 에틸 3,5- 디브로모 -4- 니트로티오펜 -2- 카르복시레이트 . (34a)
Figure pct00055
에틸 3,5-디브로모티오펜-2-카르복시레이트{JCS Perkin Trans-1: Organic and Bioorganic Chemistry (1972-1999), 1973, p 1766-1770에 보고된 절차에 따라 제조, 5.0g, 15.92 mmol}에, 실온(약 25℃)에서, 황산(27.6g, 15.0㎖, 281.0 mmol)이 한 방울씩 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 -5℃로 냉각되고, 냉각된 혼합물에 질산(2.0g, 2.04㎖, 31.84 mmol)이 천천히 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 0℃에서 1시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 얼음물(150㎖)에 부어졌다. 이렇게 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출되었다. 결합된 유기층은 황산 나트륨에 의해 건조되고, 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (3.40g, 59.54%).
MS: m/z 359 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 4.40(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.40(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 4-아미노-3,5- 디브로모티오펜 -2- 카르복시레이트 . (34b)
Figure pct00056
아세트산(100㎖) 용매의 에틸 3,5-디브로모-4-니트로티오펜-2-카르복시레이트(화합물 34a, 10.0g, 27.85 mmol)의 용액에, 철 분말(7.77g, 139.27 mmol)이 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 교반 하에 60℃에서 35분 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 25℃로 냉각되었다. 다음으로, 반응 혼합물의 아세트산은 감압 하에 증발되었다. 생성된 반응 물질의 pH는 포화 중탄산 나트륨 용액을 첨가하여 8 내지 9가 되었다. 이렇게 얻어진 반응 혼합물에 에틸 아세테이트(150㎖)가 첨가되고, 생성된 에멀션이 여과된 다음, 유기층이 분리되었다. 뒤에 남은 수성층은 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 재추출되었다. 결합된 유기층은 황산 나트륨에 의해 건조되고, 건조된 유기층은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 2% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (6.00g, 65.50%).
MS: m/z 330 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 4.34(q, J=7.2 Hz, 2H), 4.03(bs-D2O로 교환, 2H), 1.36(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 3: 에틸 3,5- 디브로모 -4-(디메틸아미노)티오펜-2- 카르복시레이트 (34c)
Figure pct00057
DMF(25㎖) 용매의 에틸 4-아미노-3,5-디브로모티오펜-2-카르복시레이트(화합물 34b, 5.0g, 15.19 mmol)의 용액에, 약 -5℃의 온도에서 일 부분씩 NaH(광유에서 60% 현탁액)가 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 -5℃에서 20분 동안 교반되었다. 다음으로, 반응 혼합물에 요오드메탄(6.47g, 2.83㎖, 45.59 mmol)이 첨가되고, -5℃에서 40분 동안 교반이 계속되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 물(50㎖)의 첨가로 억제되었다. 이렇게 얻어진 반응물은 에틸 아세테이트(3×100㎖)로 추출되었다. 결합된 유기층은 황산 나트륨에 의해 건조되고, 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 2.5% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (3.2g, 58.97%).
MS: m/z 358 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 4.33(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.89(s, 6H), 1.35(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 4: 에틸 3- 브로모 -5-(4- 클로로페닐 )-4-(디메틸아미노)티오펜-2- 카르 복시레이트. (34d)
Figure pct00058
톨루엔:에탄올(5㎖:30㎖)의 혼합물 용매의 에틸 3,5-디브로모-4-(디메틸아미노)티오펜-2-카르복시레이트(화합물 34c, 3.0g, 8.40 mmol)의 용액에, (4-클로로페닐)보론산[1.44g, 9.24 mmol]과 탄산 칼륨(2.32g, 16.80 mmol)이 25℃에서 첨가되었다. 질소 가스가 반응 혼합물을 통해 15분 동안 거품을 내며 흘렀다. 이 반응 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.48g, 0.42 mmol)이 질소 대기 하에 첨가되고, 반응 혼합물은 교반 하에 3시간 동안 약 95 내지 100℃에서 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 25℃로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되며, 셀라이트 케이크는 에틸 아세테이트(50㎖)로 세척되었다. 이렇게 얻어진 여과액은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 12% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (2.5g, 76.56%).
MS: m/z 389 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.47(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.38(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.78(s, 6H), 1.40(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 5: 에틸 5-(4- 클로로페닐 )-4-(디메틸아미노)-3-(4- 설파모일페닐 )티오펜-2- 카르복시레이트 . (34e)
Figure pct00059
톨루엔:에탄올(10㎖:30㎖)의 혼합물 용매의 에틸 3-브로모-5-(4-클로로페닐)-4-(디메틸아미노)티오펜-2-카르복시레이트(화합물 34d, 2.20g, 5.65 mmol)의 용액에, (4-설파모일페닐)보론산[1.25g, 6.22 mmol]과 탄산 칼륨(1.56g, 11.30 mmol)이 25℃에서 첨가되었다. 질소 가스가 반응 혼합물을 통해 15분 동안 거품을 내며 흘렀다. 다음으로, 반응 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.32g, 0.28 mmol)이 질소 대기 하에 첨가되고, 반응 혼합물은 교반 하에 16시간 동안 약 95 내지 약 100℃에서 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 25℃로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되었다. 다음으로, 셀라이트 케이크는 에탄올(2×25㎖)로 세척되었다. 결합된 여과액은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 55% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (2.0g, 76.05%).
MS: m/z 465 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.85(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.52-7.55(m, 4H). 7.44(bs-D2O로 교환, 2H), 4.07(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.33(s, 6H), 1.07(t, J=7.24 Hz, 3H)
단계 6: 5-(4- 클로로페닐 )-4-(디메틸아미노)-3-(4- 설파모일페닐 )티오펜-2-카르복시산. (34 f)
Figure pct00060
5-(4-클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트(화합물 34e, 2.00g, 4.30 mmol)가 에탄올(30㎖)에 현탁되고 물(4㎖) 용매의 NaOH(0.86g, 21.5 mmol) 용액이 25℃에서 첨가되었다. 반응 혼합물은 75℃에서 교반 하에 2시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 이렇게 얻어진 잔류물은 물(10㎖)로 희석되고, 아이스 배쓰를 사용하여 냉각되었다. 냉각된 혼합물에 수성 10% HCl이 첨가되어 용액의 pH를 약 6으로 하였다. 이렇게 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트(3×30㎖)로 추출되었다. 다음으로, 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 감압 하에 건조된 유기층으로부터 증발되어, 표제 화합물을 얻었다 (1.60g, 85.1%).
MS: m/z 437 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.97(bs-D2O로 교환, 1H), 7.84(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.52-7.54(m, 4H), 7.44(bs-D2O로 교환, 2H), 2.32(s, 6H)
단계 7: 5-(4- 클로로페닐 )-4-(디메틸아미노)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌) 설파모일 ) 페닐 )-N- 메톡시 -N- 메틸티오펜 -2- 카르복스아미드 . (34g)
Figure pct00061
염화 옥살릴(0.58g, 0.39㎖, 4.57 mmol)은, 디클로로메탄(30㎖)과 DMF(0.33g, 0.35㎖, 4.57 mmol)의 혼합물 용매의 5-(4-클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산(화합물 34f, 1.00g, 2.28 mmol) 용액에 0℃에서 한 방울씩 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 실온으로 되고, 질소 대기 하에 1.5시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 이렇게 얻어진 잔류물은 무수 디클로로메탄(30㎖)에 용해되고, 0℃로 냉각되었다. 냉각된 반응 혼합물에 트리에틸아민(1.38g, 1.90㎖, 13.68 mmol)이 첨가된 다음, 교반 하에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.40g, 4.57 mmol)가 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 DCM(25㎖)으로 희석되고, 물(2×25㎖)로 세척되었다. 결합된 유기층은 다음으로 무수 황산 나트륨에 의해 건조되고, 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물은, 용리액으로 DCM의 1.6% 메탄올을 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (0.8g, 65.35%).
MS: m/z 535 (M+1),
1HNMR(DMSO 400 MHz): δ 8.27(s, 1H), 7.77(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.54(m, 4H), 7.44(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.62(s, 3H), 3.17(s, 3H), 3.08(s, 3H), 2.94(s, 3H), 2.34 (s, 6H).
단계 8: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-4-(디메틸아미노)-2- 프로피오닐티오펜 -3-일)벤젠 설폰아미드 . (화합물 34)
Figure pct00062
그리나르 시약{브롬화 에틸 마그네슘, 0.62g, 4.66㎖ 1M 용액(THF), 4.67 mmol}이, 25℃에서 무수 THF(30㎖) 용매의 5-(4-클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N-메틸티오펜-2-카르복스아미드(화합물 34g, 0.5g, 0.93 mmol)의 교반 용액에 한 방울씩 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 약 70 내지 75℃에서 2시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물은 포화 염화 암모늄 용액(10㎖)의 첨가로 억제되었다. 이렇게 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 감압 하에 건조된 유기층으로부터 증발되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다(0.27g, 64.43%). 다음으로, 표제 화합물은 분취용 HPLC에 의해 정제되었다 (0.135g, 32.2%).
MS: m/z 449 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.90(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.60-7.62(m, 4H), 7.54(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48(bs-D2O로 교환, 2H), 2.32-2.36(s, 8H), 0.86(t, J=7.2 Hz, 3H).
예 9: 5-(4- 클로로페닐 )-N,N,4- 트리메틸 -3-(4- 설파모일페닐 )티오펜-2- 카르복스아미드 . (화합물 36)
Figure pct00063
무수 THF(15㎖) 용매의 5-(4-클로로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산(화합물 1c, 0.25g, 0.61 mmol) 용액에, 질소 대기 하에 0℃에서, 디에틸 아민{0.055g, 0.61㎖ 2M 용액(THF), 1.22 mmol}이 한 방울씩 첨가되었다. 반응 혼합물에, HATU(0.26g, 0.67 mmol)와 DIPEA(0.16g, 0.21㎖, 1.24 mmol)가 교반 하에 0℃에서 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 10℃로 데워지고 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 이렇게 얻어진 농축 물질은 에틸 아세테이트(30㎖)로 희석되고, 포화 중탄산 나트륨 용액(2×15㎖)과 브라인(2×15㎖)으로 세척되었다. 다음으로, 얻어진 유기층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되고, 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 25% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다(0.06g, 22.50%).
MS: m/z 435 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.89(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57(s, 4H), 7.49(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46(bs-D2O로 교환, 2H), 3.61(m, 3H), 3.13(m, 3H), 2.11(s, 3H).
다음 화합물은, 상술한 조건에 따르지만 반응물에 적절한 변화를 갖고 제조되었다.
5-(4-클로로페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복스아미드(화합물 37)
MS: m/z 451 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.85(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58(s, 4H), 7.44(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.43(bs-D2O로 교환, 2H), 3.64(s, 3H), 3.09(s, 3H), 2.01(s, 3H).
5-(4-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-프로필-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복스아미드(화합물 38)
MS: m/z 493 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.87(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.55-7.57(m, 4H), 7.52(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45(bs-D2O로 교환, 2H), 4.71(bs-D2O로 교환, 1H), 3.25-3.30(m, 4H), 3.16-3.21(m, 2H), 2.11(s, 3H), 1.27-1.29(m, 2H), 1.02(d, J=6.0 Hz, 3H).
4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-(피페리딘-1-카르보닐)티오펜-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 39)
MS: m/z 475 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.89(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.56-7.60(m, 4H), 7.54(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46(bs-D2O로 교환, 2H), 3.59-3.64(m, 2H), 3.12-3.16(m, 2H), 2.12(s, 3H), 1.22-1.27(m, 6H).
예 10: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-1,4-디메틸-2- 프로피오닐 -1H-피롤-3-일) 벤젠 설폰아미드( 화합물 49)의 제조
Figure pct00064
단계 1: 메틸 -5-(4- 클로로페닐 )-1,4-디메틸-1H-피롤-2- 카르복시레이트 . (49α)
Figure pct00065
0℃에서 DMF(5㎖) 용매의 수소화 나트륨(광유에서 60% 현탁액)(0.529g, 13.22 mmol)의 교반 용액에, DMF(10㎖) 용매의 메틸-5-(4-클로로페닐)-4-메틸-1H-피롤-2-카르복시레이트(J. Org. Chem., 2009, 74(2), 903-905, Org. Lett. 2007, 9(25), 5191-5194에 보고된 절차에 따라 제조, 2.20g, 8.81 mmol)의 용액이 첨가된 다음, 요오드화 메틸(1.88g, 0.83㎖, 13.22 mmol)이 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 45분 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 물(10㎖)로 억제되었다. 다음으로, 이렇게 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 감압 하에 건조된 유기층으로부터 증발되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 15~20% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (1.9g, 81.9%).
MS: m/z 264 (M+1)
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.55(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.48(s, 1H), 3.74(s, 3H), 3.67(s, 3H), 1.94(s, 3H).
단계 2: 메틸 -3- 브로모 -5-(4- 클로로페닐 )-1,4-디메틸-1H-피롤-2- 카르복시레이트 . (49 β )
Figure pct00066
10℃에서 아세트산(20㎖) 용매의 메틸-5-(4-클로로페닐)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-카르복시레이트(화합물 49a, 1.85g, 7.03 mmol)의 교반 용액에, 브롬(1.69g, 0.54㎖, 10.54 mmol)이 한 방울씩 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 아세트산은 감압 하에 반응 혼합물로부터 제거되고, 얻어진 잔류물은 에틸 아세테이트(150㎖)에 용해되었다. 이렇게 얻어진 혼합물은 포화 중탄산 나트륨 용액(50㎖)으로 세척된 다음, 브라인(50㎖)으로 세척되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 감압 하에 건조된 유기층으로부터 증발되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 헥산의 에틸 아세테이트 혼합물(10:90)로 세척되어, 표제 화합물을 얻었다 (2.1g, 87.5%).
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.43(d, J =8.4 Hz, 2H), 7.20(d, J =8.4 Hz, 2H), 3.88(s, 3H), 3.67(s, 3H), 1.94(s, 3H).
단계 3: 메틸 -5-(4- 클로로페닐 )-1,4-디메틸-3-(4- 설파모일페닐 )-1H-피롤-2-카 르복시레이 트. (49 γ )
Figure pct00067
톨루엔:에탄올(15:40㎖)의 혼합물 용매의 메틸-3-브로모-5-(4-클로로페닐)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-카르복시레이트(화합물 49β, 2.0g, 5.84 mmol)의 용액에, 밀봉 관에서 4-아미노설포닐 보론산(1.41g, 7.01 mmol)과 탄산 칼륨(2.42g, 17.52 mmol)이 25℃에서 첨가되고, 질소 가스가 생성된 혼합물을 통해 15분 동안 거품을 내며 흘렀다. 다음으로, 반응 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.349g, 0.29 mmol)이 질소 대기 하에 첨가되고, 반응 혼합물은 교반 하에 15시간 동안 약 95 내지 약 100℃에서 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 25℃로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되었다. 셀라이트 케이크는 에탄올(100㎖)과 에틸 아세테이트(50㎖)로 세척되었다. 결합된 여과액은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (1.7g, 69.6%).
MS: m/z 419 (M+1),
HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.92(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29(d, J=8.8 Hz, 2H), 4.86(bs, D2O로 교환, 2H), 3.74(s, 3H), 3.58(s, 3H), 1.79(s, 3H).
단계 4: 5-(4- 클로로페닐 )-1,4-디메틸-3-(4- 설파모일페닐 )-1H-피롤-2-카르복시산. (49ε)
Figure pct00068
메틸 5-(4-클로로페닐)-1,4-디메틸-3-(4-설파모일페닐)-1H-피롤-2-카르복시레이트(화합물 49γ, 1.6g, 3.82 mmol)가 에탄올(100㎖)에 현탁되고, 물(20㎖) 용매의 NaOH(0.76g, 19.13 mmol) 용액으로 0℃에서 처리되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 80℃에서 교반 하에 15시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 묽은 HCl로 처리되어 혼합물의 pH를 6 내지 7로 하였다. 다음으로, 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 추출되었다. 다음으로, 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 감압 하에 건조된 유기층으로부터 증발되어, 표제 화합물을 얻었다 (1.3g, 84.4%).
MS: m/z 405 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 11.89(bs, D2O로 교환, 1H), 7.79(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31(bs, D2O로 교환, 2H), 3.67(s, 3H), 1.77(s, 3H).
단계 5: 5-(4- 클로로페닐 )-N- 메톡시 -N,1,4- 트리메틸 -3-(4- 설파모일페닐 )-1 H -피롤-2- 카르복스아미드 . (49φ)
Figure pct00069
DMF(15㎖) 용매의 5-(4-클로로페닐)-1,4-디메틸-3-(4-설파모일페닐)-1H-피롤-2-카르복시산(화합물 49ε, 0.800g, 1.98 mmol)의 교반 용액에, 실온에서 HOBT(0.333g, 2.17 mmol)가 첨가된 다음, N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.386g, 3.96 mmol)가 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고, 냉각된 반응 혼합물에 EDC(0.570g, 2.97 mmol)와 트리에틸아민(0.80g, 1.10㎖, 7.92 mmol)이 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 실온에서 15시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 이렇게 얻어진 잔류물은 에틸 아세테이트(100㎖)에 용해되고, 포화 중탄산 나트륨 용액(20㎖)으로 세척된 다음, 브라인(20㎖)으로 세척되었다. 얻어진 유기층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되고, 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 상기 미정제 생성물은, 다음으로 용리액으로 헥산의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 얻었다 (0.680g, 76.8%).
MS: m/z 448 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.83(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.59(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.46(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.35(bs, D2O로 교환, 2H), 3.43(s, 6H), 2.99(s, 3H), 1.96(s, 3H).
단계 6: 5-(4- 클로로페닐 )-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌) 설파모일 ) 페 닐)-N-메 톡 시-N,1,4- 트리메틸 -1H-피롤-2- 카르복스아미드 . (49ω)
Figure pct00070
에틸 아세테이트(12㎖) 용매의 5-(4-클로로페닐)-N-메톡시-N,1,4-트리메틸-3-(4-설파모일페닐)-1H-피롤-2-카르복스아미드(화합물 49φ, 0.650g, 1.45 mmol)의 교반 용액에, DMF(0.65㎖)와 DMF 아세탈(0.207g, 0.233㎖, 1.74 mmol)이 연속적으로 실온에서 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 질소 대기 하에 실온에서 15시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 침전된 생성물은 여과되고, 에테르(10㎖)로 세척되어, 표제 화합물(0.600g, 82.19%)을 얻었다.
MS: m/z 503 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 8.24(s, 1H), 7.77(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.43(s, 6H), 3.15(s, 3H), 3.00(s, 3H), 2.92(s, 3H), 1.95(s, 3H).
단계 7: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-1,4-디메틸-2- 프로피오닐 -1H-피롤-3-일) 벤 젠설폰아미드(화합물 49)
Figure pct00071
그리나르 시약{브롬화 에틸 마그네슘, 0.531g, 3.98㎖, 1M 용액(THF), 3.98 mmol}이, 25℃에서 무수 THF(15㎖) 용매의 5-(4-클로로페닐)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)페닐)-N-메톡시-N,1,4-트리메틸-1H-피롤-2-카르복스아미드(화합물 49ω, 0.400g, 0.79 mmol)의 교반 용액에 질소 대기 하에 한 방울씩 첨가되고, 다음으로, 반응 혼합물은 약 70 내지 약 75℃로 1시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물을 0℃로 냉각한 후, 반응 혼합물은 포화 염화 암모늄 용액(10㎖)의 첨가로 억제되었다. 이렇게 형성된 혼합물은 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 건조된 유기층의 용매는 감압 하에 증발되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 분취용 HPLC에 의해 정제되어, 표제 화합물을 얻었다(0.070g, 21.08%).
MS: m/z 417(M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.45(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.28(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.93(bs, D2O로 교환, 2H), 3.69(s, 3H), 2.16(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.76(s, 3H), 0.93(t, J=7.2 Hz, 3H).
예 11: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-1,4-디메틸-2- 프로피오닐 -1H-피롤-3-일) 벤젠 설폰아미드( 화합물 49)의 제조(대안 방법)
Figure pct00072
단계 1: 1-(5-(4- 클로로페닐 )-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일)프로판-1-온(49a)
Figure pct00073
N,N-디메틸 프로피온아미드(3.24g, 3.52㎖, 32.08 mmol)는 0 ~ 5℃에서 냉각되고, 이것에, POCl3(4.9g, 2.9㎖, 32.08 mmol)가 한 방울씩 천천히 첨가되었다. 다음으로, 생성된 혼합물은 실온(약 25℃)에서 20분 동안 교반되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 1,2-디클로로에탄(60㎖)으로 희석되고 0℃로 냉각되었다. 다음으로, 냉각된 반응 혼합물에, 1,2-디클로로에탄(60㎖) 용매의 2-(4-클로로페닐)-1,3-디메틸-1H-피롤(Tetrahedron Letters 46 (2005) 4539-4542에 제시된 절차에 따라 제조, 6.0g, 29.17 mmol)의 용액이 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 30분 동안 가열되어 환류되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 이렇게 얻어진 혼합물은 실온으로 냉각되고 아세트산 나트륨 3수화물{21.8g, 160.4 mmol(45㎖ 물)}의 수용액으로 희석되었다. 이렇게 얻어진 혼합물은 환류하도록 30분 동안 추가 가열되고, 두 개의 층이 분리되었다. 수성 층은 디클로로메탄(3×100㎖)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 물(1×100㎖)로 세척되고, 무수 Na2SO4로 건조되었다. 반응 혼합물의 용매는 감압 하에 증발되어 미정제 생성물을 얻었다. 이 미정제 생성물은, 용리액으로 헥산의 4~6% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 얻었다 (6.55g, 85.8%).
MS: m/z 262 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.45(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.89(s, 1H), 3.76(s, 3H), 2.83(q, J=7.6 Hz, 2H), 2.02(s, 3H),1.21(t, J=7.6 Hz, 3H).
아래 제시된 화합물은, 반응물, 반응 조건, 및 시약의 양의 적절한 변화를 갖고 화합물 '49a'에 대하여 상술한 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
54a. 1-(5-(4-플루오로페닐)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일)프로판-1-온
MS: m/z 246(M+1),
55a. 1-(5-(4-메톡시페닐)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일)프로판-1-온
MS: m/z 258 (M+1),
56a. 1-(5-(4-클로로페닐)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일)부탄-1-온
MS: m/z 276 (M+1),
57a. 1-(5-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일)프로판-1-온
MS: m/z 297 (M+1),
58a. 1-(5-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일)프로판-1-온.
MS: m/z 286 (M+1),
단계 2: 1-(3- 브로모 -5-(4- 클로로페닐 )-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일)프로판-1-온. (49b)
Figure pct00074
THF(62.5㎖) 용매의 N-브로모숙신이미드(4.42g, 24.83 mmol) 용액이, THF(100㎖) 용매의 1-(5-(4-클로로페닐)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일)프로판-1-온(화합물 49a, 6.5g, 24.83 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 한 방울씩 첨가되었다. 다음으로, 생성된 반응 혼합물은 -78℃의 온도에서 5시간 동안 교반되었다. 반응 혼합물은 추가 3 내지 4시간 동안 25℃로 천천히 데워졌다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물의 용매는 감압 하에 증발되고, 이렇게 얻어진 잔류물은 에틸 아세테이트(200㎖)에서 혼합되었다. 생성된 혼합물은 포화 중탄산 나트륨 용액(1×100㎖)으로 세척된 다음, 물(1×100㎖)로 세척되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 상기 건조된 유기층으로부터 감압 하에 증발되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 헥산의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 얻었다 (7.58g, 90%).
MS: m/z 342 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.45(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22(d, J=8.4 Hz, 2H), 3.67(s, 3H), 3.12(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.96(s, 3H), 1.21(t, J=7.2 Hz, 3H).
아래 제시된 화합물은, 반응물, 반응 조건, 및 시약의 양의 적절한 변화를 갖고 화합물 '49b'에 대하여 상술한 것과 유사한 절차에 의해 제조되었다.
54b. 1-(3-브로모-5-(4-플루오로페닐)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일)프로판-1-온
MS: m/z 325 (M+1).
55b. 1-(3-브로모-5-(4-메톡시페닐)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일)프로판-1-one
MS: m/z 336 (M+1),
56b. 1-(3-브로모-5-(4-클로로페닐)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일)부탄-1-온
MS: m/z 356 (M+1),
57b. 1-(3-브로모-5-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일)프로판-1-온
MS: m/z 376 (M+1),
58b. 1-(3-브로모-5-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일)프로판-1-온
MS: m/z 365 (M+1),
단계 3: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-1,4-디메틸-2- 프로피오닐 -1H-피롤-3-일) 벤 젠설폰아미드. (화합물 49)
Figure pct00075
톨루엔:에탄올(15㎖:45㎖)의 혼합물 용매의 1-(3-브로모-5-(4-클로로페닐)-1,4-디메틸-1H-피롤-2-일)프로판-1-온(화합물 49b, 3.0g, 8.81 mmol)의 용액에, 밀봉 관에서 4-아미노설포닐벤젠 보론산(1.947g, 9.69 mmol)과 탄산 칼륨(2.43g, 17.61 mmol)이 25℃에서 첨가되고, 질소 가스가 이를 통해 15분 동안 거품을 내며 흘렀다. 반응 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.51g, 0.44 mmol)이 질소 대기 하에 첨가되고, 반응 혼합물은 교반 하에 18시간 동안 약 90 내지 약 95℃에서 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 25℃로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되었다. 셀라이트 케이크는 디클로로메탄의 10% 메탄올로 세척되었다. 이렇게 얻어진 결합 여과액은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (1.22g, 33.2%).
MS: m/z 417 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.02(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.30(d, J=8.4 Hz, 2H), 5.11(bs, D2O로 교환, 2H), 3.71(s, 3H), 2.17(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.75(s, 3H), 0.94(t, J=7.2 Hz, 3H).
다음 화합물은, 상술한 조건에 따르지만 반응물에 적절한 변화를 갖고 제조되었다.
4-(5-(4-플루오로페닐)-1,4-디메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 54)
MS: m/z 401(M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.48(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.31-7.35(m, 2H), 7.21(t, J=8.4 Hz, 2H), 4.98(bs-D2O로 교환, 2H), 3.70(s, 3H), 2.18(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.74(s, 3H), 0.94(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(4-메톡시페닐)-1,4-디메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 55)
MS: m/z 413(M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.40(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.29(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.03(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.89(bs-D2O로 교환, 2H), 3.88(s, 3H), 3.71(s, 3H), 2.18(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.76(s, 3H), 0.92(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(2-부티릴-5-(4-클로로페닐)-1,4-디메틸-1H-피롤-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 56)
MS: m/z 431(M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46-7.49(m, 4H), 7.31(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.96(bs-D2O로 교환, 2H), 3.71(s, 3H), 2.13(t, J=7.2 Hz, 2H), 1.76(s, 3H), 1.45-1.52(m, 2H), 0.71(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 57)
MS: m/z 452(M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58(d, J=2.0 Hz, 1H), 7.49(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.39(dd, J=8.4, 2.0 Hz, 1H), 7.26-7.28(m, 1H), 4.93(bs-D2O로 교환, 2H), 3.64(s, 3H), 2.19(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.66(s, 3H), 0.95(t, J=7.2 Hz, 3H).
4-(5-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1,4-디메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠설폰아미드(화합물 58)
MS: m/z 441(M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.89(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.49(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.44(bs-D2O로 교환, 2H), 6.99(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.86-6.91(m, 2H), 4.30(s, 4H), 3.61(s, 3H), 2.12(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.71(s, 3H), 0.83(t, J=7.2 Hz, 3H).
예 12: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -2- 프로피오닐 -1H-피롤-3-일) 벤젠설폰 아미드(화합물 53)의 제조
Figure pct00076
단계 1: 1-(5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -1H-피롤-2-일)프로판-1-온. (53a)
Figure pct00077
약 0℃ 내지 약 5℃에서 온도를 유지하는 이전에 냉각된(0 내지 5℃) N,N-디메틸 프로피온아미드(0.987g, 1.073㎖, 9.76 mmol)에, 옥시염화인(1.496g, 0.896㎖, 9.76 mmol)이 한 방울씩 첨가되었다. 다음으로, 생성된 반응 혼합물은 실온(약 25℃)으로 데워지고, 다음으로, 실온(약 25℃)에서 15분 동안 교반되었다. 다음으로, 반응 생성물은 1,2-디클로로에탄(17㎖)으로 희석되고, 생성된 혼합물은 0℃로 냉각되며, 이것에, 다음으로, 1,2-디클로로에탄(17㎖) 용매의 2-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피롤{Tetrahedron Letters 46 (2005) 4539-4542에 제시된 절차에 따라 제조, 1.7g, 8.87 mmol}이 한 방울씩 첨가되었다. 이렇게 형성된 반응 혼합물은 환류하도록 30분 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 이것에, 14㎖ 물의 아세트산 나트륨 3수화물(6.64g, 48.8 mmol) 용액이 첨가되었다. 이렇게 얻어진 반응 혼합물은 환류하도록 30분 동안 가열되었다. 반응 혼합물에 형성된 두 개의 상이 다음으로 분리되었다. 수성 층은 디클로로메탄(3×50㎖)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 포화 중탄산 나트륨 용액(1×50㎖)으로 세척된 다음, 물(1×50㎖)로 세척되며, 다음으로, 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 감압 하에 건조된 유기층으로부터 증발되어 미정제 생성물을 얻었다. 다음으로, 미정제 생성물은 용리액으로 헥산의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 얻었다. (1.82g, 83%)
MS: m/z 247 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 9.75(bs, D2O로 교환, 1H), 7.47(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.41(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.81(d, J=2.4 Hz, 1H), 2.79(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.26(s, 3H), 1.21(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2: 1-(3- 브로모 -5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -1H-피롤-2-일)프로판-1-온. (53b)
Figure pct00078
THF(20㎖) 용매의 N-브로모숙신이미드(1.25g, 7.06 mmol) 용액이, THF(40㎖) 용매의 1-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-1H-피롤-2-일)프로판-1-온(화합물 53a, 1.75g, 7.06 mmol)의 교반 용액에 -78℃에서 한 방울씩 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 약 -78℃에서 5시간 동안 교반되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 추가 3 내지 4시간 동안 25℃로 천천히 데워졌다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 용매는 감압 하에 반응 혼합물로부터 증발되고, 이렇게 얻어진 잔류물에 에틸 아세테이트(200㎖)가 첨가되었다. 이렇게 얻어진 혼합물은 포화 중탄산 나트륨 용액(1×50㎖)으로 세척된 다음, 물(1×50㎖)로 세척되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 감압 하에 건조된 유기층으로부터 증발되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 헥산의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 얻었다 (1.77g, 77%).
MS: m/z 327 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 9.67(bs, D2O로 교환, 1H), 7.43(m, 4H), 3.05(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.21(s, 3H), 1.20(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 3: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -2- 프로피오닐 -1H-피롤-3-일) 벤젠설 폰아미드. (화합물 53)
Figure pct00079
톨루엔:에탄올(5:15㎖)의 혼합물 용매의 1-(3-브로모-5-(4-클로로페닐)-4-메틸-1H-피롤-2-일)프로판-1-온(화합물 53b, 1.0g, 3.06 mmol)의 용액에, 밀봉 관에서 4-아미노설포닐벤젠 보론산(0.67g, 3.37 mmol)과 탄산 칼륨(1.26g, 9.19 mmol)이 약 25℃의 온도에서 첨가되고, 질소 가스가 생성된 반응 혼합물을 통해 15분 동안 거품을 내며 흘렀다. 다음으로, 반응 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.17g, 0.153 mmol)이 질소 대기 하에 첨가되고, 반응 혼합물은 교반 하에 18시간 동안 약 90 내지 95℃에서 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 25℃로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되었다. 셀라이트 케이크는 디클로로메탄의 10% 메탄올(3×25㎖)로 세척되었다. 결합된 여과액은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (0.082g, 6.65%).
MS: m/z 403 (M+1),
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 11.83(bs, D2O로 교환, 1H), 7.87(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.61(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.53(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.51(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.42(bs, D2O로 교환, 2H), 2.40(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.91(s, 3H), 0.91(t, J=7.2 Hz, 3H).
예 13: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-1-에틸-4- 메틸 -2- 프로피오닐 -1H-피롤-3-일)벤젠설폰아미드 (화합물 51)
Figure pct00080
단계 1: 2-(4- 클로로페닐 )-1-에틸-3- 메틸 -1H-피롤. (51a)
Figure pct00081
질소 대기 하에 0℃에서 20㎖ DMF 용매의 수소화 나트륨(0.23g, 5.74 mmol, 광유에서 60% 현탁액)의 교반 용액에, DMF(10㎖) 용매의 2-(4-클로로페닐)-3-메틸-1H-피롤(Tetrahedron Letters 46 (2005) 4539-4542에 제시된 절차에 따라 제조, 1.0g, 5.22 mmol)의 용액이 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 약 0℃에서 30분 동안 교반되었다. 다음으로, 요오드화 에틸(0.89g, 0.47㎖, 5.74 mmol)이 반응 혼합물에 첨가되고 온도를 0℃에서 유지하였다. 다음으로, 반응 혼합물은 25℃에서 3시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 냉수(30㎖)로 억제된 다음, 생성된 혼합물은 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 추출되었다. 다음으로, 결합된 유기층은 브라인(1×30㎖)으로 세척되고, 황산 나트륨에 의해 건조되었다. 다음으로, 건조된 유기층은 감압 하에 농축되어, 반 고형물(0.8g)로 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 5% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (0.6g, 52.3%).
MS: m/z 220 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.42(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.24(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.71(d, J=2.8 Hz, 1H), 6.10(d, J=2.8 Hz, 1H), 3.83(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.05(s, 3H), 1.24(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2: 1-(5-(4- 클로로페닐 )-1-에틸-4- 메틸 -1H-피롤-2-일)프로판-1-온. (51b)
Figure pct00082
약 0℃ 내지 약 5℃의 온도를 유지하는 미리 냉각된(0 내지 5℃) N,N-디메틸 프로피온아미드(0.30g, 0.27㎖, 3.00 mmol)에, 옥시염화인(0.47g, 0.28㎖, 3.00 mmol)이 한 방울씩 첨가되었다. 다음으로, 생성된 반응 혼합물은 실온(약 25℃)으로 데워지고, 다음으로, 실온(약 25℃)에서 20분 동안 교반되었다. 다음으로, 반응 생성물은 1,2-디클로로에탄(15㎖)으로 희석되고, 생성된 혼합물은 0℃로 냉각되며, 이것에, 다음으로, 1,2-디클로로에탄(15㎖) 용매의 2-(4-클로로페닐)-1-에틸-3-메틸-1H-피롤(화합물 51a, 0.6g, 2.73 mmol}이 한 방울씩 첨가되었다. 이렇게 형성된 반응 혼합물은 환류하도록 30분 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 실온으로 냉각되고, 이것에, 14㎖ 물의 아세트산 나트륨 3수화물(1.23g, 15.0 mmol) 용액이 첨가되었다. 이렇게 얻어진 반응 혼합물은 환류하도록 30분 동안 가열되었다. 다음으로, 반응 혼합물에 형성된 두 개의 상이 분리되었다. 수성 층은 디클로로메탄(3×30㎖)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 물(1×30㎖)로 세척되고, 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 감압 하에 건조된 유기층으로부터 증발되어 미정제 생성물을 얻고, 미정제 생성물은, 용리액으로 헥산의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 얻었다. (0.5g, 66.4%)
MS: m/z 276 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.46(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.23(d, J=8.4 Hz, 2H), 6.90(s, 1H), 4.23(q, J=7.2 Hz, 2H), 2.85(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.95(s, 3H), 1.22(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.16(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 3: 1-(3- 브로모 -5-(4- 클로로페닐 )-1-에틸-4- 메틸 -1H-피롤-2-일)프로판-1-온. (51c).
Figure pct00083
THF(10㎖) 용매의 N-브로모숙신이미드(0.35g, 1.99 mmol) 용액이, THF(25㎖) 용매의 1-(5-(4-클로로페닐)-1-에틸-4-메틸-1H-피롤-2-일)프로판-1-온(화합물 51b, 0.5g, 1.81 mmol)의 교반 용액에 약 -78℃에서 한 방울씩 첨가되었다. 생성된 반응 혼합물은 약 -78℃에서 5시간 동안 교반되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 추가 3 내지 4시간 동안 25℃로 천천히 데워졌다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 용매는 감압 하에 반응 혼합물로부터 증발되고, 이렇게 얻어진 잔류물에 에틸 아세테이트(50㎖)가 첨가되었다. 이렇게 얻어진 혼합물은 포화 중탄산 나트륨 용액(1×30㎖)으로 세척된 다음, 물(1×30㎖)로 세척되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 감압 하에 건조된 유기층으로부터 증발되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 헥산의 10% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 얻었다 (0.5g, 78.0%).
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.45(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.22(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.20(q, J=6.8 Hz, 2H), 3.14(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.91(s, 3H), 1.22(t, J=7.2 Hz, 3H), 1.12(t, J=6.8 Hz, 3H).
단계 4: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-1-에틸-4- 메틸 -2- 프로피오닐 -1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드 . (화합물 51)
Figure pct00084
톨루엔:에탄올(3:12㎖)의 혼합물 용매의 1-(3-브로모-5-(4-클로로페닐)-1-에틸-4-메틸-1H-피롤-2-일)프로판-1-온(화합물 51c, 0.5g, 1.41 mmol)의 용액에, 밀봉 관에서 4-아미노설포닐벤젠 보론산(0.34g, 1.69 mmol)과 탄산 칼륨(0.48g, 3.52 mmol)이 약 25℃의 온도에서 첨가되고, 질소 가스가 생성된 반응 혼합물을 통해 15분 동안 거품을 내며 흘렀다. 다음으로, 반응 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.16g, 0.14 mmol)이 질소 대기 하에 첨가되고, 반응 혼합물은 교반 하에 18시간 동안 약 90 내지 95℃에서 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 25℃로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되었다. 셀라이트 케이크는 디클로로메탄의 10% 메탄올(2×20㎖)로 세척되었다. 결합된 여과액은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 35% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (0.2g, 32.9%).
MS: m/z 431 (M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.02(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.47-7.49(m, 4H), 7.29(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.94(bs-D2O로 교환, 2H), 4.21(q, J=6.8 Hz, 2H), 2.18(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.69(s, 3H), 1.16(t, J=6.8 Hz, 3H), 0.95(t, J=7.2 Hz, 3H).
유사하게, 반응물의 적절한 변화를 갖고 상기 절차를 실행하여, 다음 화합물이 제조되었다.
4-(5-(4-클로로페닐)-1-(시클로프로필메틸)-4-메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드(화합물 52)
MS: m/z 457(M+1),
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.01(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46-7.50(m, 4H), 7.30(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.97(bs-D2O로 교환, 2H), 4.14(q, J=6.8 Hz, 2H), 2.20(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.72(s, 3H), 0.96(t, J=7.2 Hz, 3H), 0.86-0.87(m, 1H), 0.31-0.34(m, 2H), -0.08- -0.04(m, 2H).
예 14: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -2- 프로피오닐티오펜 -3-일)-2- 메틸벤젠설폰아미드의 제조. (화합물 41)
Figure pct00085
단계 1: 메틸 3-(4-(N-( tert -부틸) 설파모일 )-3- 메틸페닐 )-4- 메틸티오펜 -2-카 르복시레이 트(41a)
Figure pct00086
4-브로모-N-(tert-부틸)-2-메틸벤젠설폰아미드(문헌, Tetrahedron, 2006, 62, 7902-7910에 보고된 절차에 따라 제조, 1.43g, 4.68 mmol)와 인산 칼륨(2.25g, 10.63 mmol)이, 20㎖ THF와 4㎖ 물의 혼합물 용매에서 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복시레이트(문헌, J. Org. Chem., 2010, 75, 3855-3858에 보고된 절차에 따라 제조, 1.2g, 4.25 mmol)의 교반 현탁액에, 관에서 질소 대기 하에 실온(25℃)에서 첨가되었다. 질소는 15분 동안 실온(25℃)에서 상기 현탁액에 계속해서 퍼지되었다. 트리페닐 포스핀(0.056g, 0.21 mmol)과 팔라듐(II) 아세테이트(0.02g, 0.08 mmol)가 다음으로 25℃에서 이에 첨가되고, 관은 밀봉되었다. 반응 혼합물은 70℃에서 20시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 여과되고, 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 세척되었다. 유기층은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 얻었다 (0.7g, 43.10%).
MS: m/z 382 (M+1)
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.09(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.16-7.23(m, 3H), 4.52(bs-D2O로 교환, 1H), 3.69(s, 3H), 2.70(s, 3H), 2.00(s, 3H), 1.27(s, 9H).
단계 2: 메틸 5- 브로모 -4- 메틸 -3-(3- 메틸 -4- 설파모일페닐 )티오펜-2- 카르복시레이트 (41b)
Figure pct00087
DCM(15㎖) 용매의 메틸 3-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)-3-메틸페닐)-4-메틸티오펜-2-카르복시레이트(41a, 0.70g, 1.83 mmol)의 교반 현탁액에, 브롬(0.35g, 0.11㎖, 2.2 mmol)이 0℃에서 한 방울씩 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 25℃에서 3시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 농축되었다. DCM(50㎖)이 잔류물에 첨가되었다. 이렇게 얻어진 혼합물은 물(2×20㎖), 브라인(1×20㎖)으로 세척되고, 황산 나트륨에 의해 건조되었다. 다음으로, 건조된 유기층은 감압 하에 농축되어, 반 고형물(0.7g)로 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 40% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어, 표제 화합물을 얻었다 (0.63g, 85.13%).
MS: m/z 405 (M+1]
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.09(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.17-7.23(m, 2H), 4.91(bs-D2O로 교환, 2H), 3.73(s, 3H), 2.72(s, 3H), 1.95(s, 3H).
단계 3: 에틸 5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -3-(3- 메틸 -4- 설파모일페닐 )티오펜-2-카 르복시레이 트. (41c)
Figure pct00088
5㎖ 톨루엔과 20㎖ 에탄올의 혼합물 용매의 메틸 5-브로모-4-메틸-3-(3-메틸-4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트(41b, 0.62g, 1.54 mmol)의 용액에, (4-클로로페닐) 보론산[0.29g, 1.85 mmol]과 탄산 칼륨(0.43g, 3.09 mmol)이 25℃에서 첨가되었다. 질소 가스가 반응 혼합물을 통해 15분 동안 거품을 내며 흘렀다. 다음으로, 반응 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.09g, 0.08 mmol)이 질소 대기 하에 첨가되고, 반응 혼합물은 교반 하에 3시간 동안 약 95 내지 100℃의 온도에서 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 25℃로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되었다. 셀라이트 케이크는 에틸 아세테이트(20㎖)로 세척되었다. 결합된 여과액은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (0.53g, 76.8%).
MS: m/z 450 (M+1)
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.09(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.41-7.46(m, 4H), 7.21-7.24(m, 2H), 4.88(bs-D2O로 교환, 2H), 4.17(q, J=6.8 Hz, 2H), 2.73(s, 3H), 1.99(s, 3H), 1.19(t, J=6.8 Hz, 3H).
단계-4: 5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -3-(3- 메틸 -4- 설파모일페닐 )티오펜-2-카르복시산. (41d)
Figure pct00089
에틸 5-(4-클로로페닐)-4-메틸-3-(3-메틸-4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트(41c, 0.6g, 1.33 mmol)가 에탄올(20㎖)에 현탁되고, 물(2㎖) 용매의 수산화나트륨(0.1g, 2.66 mmol) 용액이 25℃에서 이에 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 75℃에서 교반 하에 2시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 이렇게 얻어진 잔류물은 물(5㎖)로 희석되고, 혼합물은 아이스 배쓰를 사용하여 냉각되었다. 냉각된 혼합물에 10% 수성 HCl이 첨가되어 혼합물의 pH를 5 내지 6으로 하였다. 다음으로, 혼합물은 에틸 아세테이트(2×35㎖)로 추출되었다. 다음으로, 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 감압 하에 건조된 유기층으로부터 증발되어, 표제 화합물을 얻었다 (0.53g, 94%).
MS: m/z 422 (M+1)
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 12.52(bs-D2O로 교환, 1H), 7.89(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.54-7.58(m, 4H), 7.46(bs-D2O로 교환, 2H), 7.27-7.32(m, 2H), 2.62(s, 3H), 1.98 (s, 3H).
단계 5: 5-(4- 클로로페닐 )-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌) 설파모일 )-3-메틸페닐)-N- 메톡시 -N,4-디메틸티오펜-2- 카르복스아미드 (41e)
Figure pct00090
디클로로메탄(20㎖)과 DMF(0.18g, 0.19㎖, 2.46 mmol)의 혼합물 용매의 5-(4-클로로페닐)-4-메틸-3-(3-메틸-4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시산(41d, 0.52g, 1.23 mmol)의 용액에, 염화 옥살릴(0.47g, 0.32㎖, 3.7 mmol)이 0℃에서 한 방울씩 첨가되었다. 다음으로, 혼합물은 실온으로 되고, 질소 대기 하에 1.5시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 이렇게 얻어진 잔류물은 무수 디클로로메탄(20㎖)에 용해되고, 0℃로 냉각되었다. 이렇게 얻어진 냉각된 반응 혼합물에 트리에틸아민(0.74g, 1.03㎖, 7.39 mmol)이 첨가된 다음, 교반 하에 N,O-디메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.24g, 2.46 mmol)가 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 실온에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 DCM(20㎖)으로 희석되고, 이렇게 얻어진 혼합물은 물(2×10㎖)로 세척되었다. 결합된 유기층은 다음으로 무수 황산 나트륨에 의해 건조되고, 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 다음으로, 미정제 생성물은, 용리액으로 DCM의 0.8% 메탄올을 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (0.34g, 53%).
MS: m/z 520 (M+1)
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.15(s, 1H), 8.01(d, J=8.4 Hz, 1H), 7.43-7.44(m, 4H), 7.15-7.19(m, 2H), 3.70(s, 3H), 3.20(s, 3H), 3.16(s, 3H), 3.06(s, 3H), 2.70(s, 3H), 1.98(s, 3H).
단계 6: 4-(5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -2- 프로피오닐티오펜 -3-일)-2- 메틸벤 젠설폰아미드. (화합물 41)
Figure pct00091
그리나르 시약{브롬화 에틸 마그네슘, 0.42g, 3.17㎖, 1M 용액(THF), 3.17 mmol}이, 25℃에서 무수 THF(20㎖) 용매의 5-(4-클로로페닐)-3-(4-(N-((디메틸아미노)메틸렌)설파모일)-3-메틸페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸티오펜-2-카르복스아미드(41e, 0.33g, 0.63 mmol)의 교반 용액에 한 방울씩 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 약 70 내지 약 75℃로 1시간 동안 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 0℃로 냉각되었다. 냉각된 반응 혼합물은 포화된 염화 암모늄 용액(10㎖)의 첨가로 억제된 다음, 혼합물은 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 추출되었다. 결합된 유기층은 무수 Na2SO4에 의해 건조되었다. 용매는 감압 하에 건조된 유기층으로부터 증발되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 다음으로 분취용 HPLC에 의해 정제되어, 표제 화합물을 얻었다 (0.05g, 18.1%).
MS: m/z 434 (M+1)
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.93(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56-7.59(m, 4H), 7.51(bs-D2O로 교환, 2H), 7.35-7.38(m, 2H), 2.64(s, 3H), 2.32(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.92(s, 3H), 0.87(t, J=7.2 Hz, 3H).
예 15: 1-(5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -3-(4-(피페리딘-1- 일설포닐 ) 페닐 )티오펜-2-일)프로판-1-온(화합물 48)의 제조
Figure pct00092
단계 1: 에틸 4- 메틸 -3-(4-(피페리딘-1- 일설포닐 ) 페닐 )티오펜-2- 카르복시레이트 (48a)
Figure pct00093
(4-(피페리딘-1-일설포닐)페닐)보론산(US20060258670에 보고된 절차에 따라 제조, 4.41g, 16.38 mmol)과 탄산 칼륨(5.15g, 37.2 mmol)이, 관에서 질소 대기 하에 실온(25℃)에서 100㎖ 에탄올과 30㎖ 톨루엔의 혼합물 용매의 메틸 3-브로모-4-메틸티오펜-2-카르복시레이트(7a, 3.5g, 14.89 mmol)의 교반 현탁액에 첨가되었다. 질소는 15분 동안 실온(25℃)에서 상기 현탁액에 퍼지되었다. 다음으로, 반응 혼합물에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.86g, 0.74 mmol)이 약 25℃의 온도에서 첨가되고 관이 밀봉되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 105℃에서 15시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 여과되고 에틸 아세테이트(2×50㎖)로 세척되었다. 다음으로, 유기층은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 45% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (3.5g, 62.0%).
MS: m/z 394 (M+1)
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.76(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.68(s, 1H), 7.50(d, J=8.4 Hz, 2H), 4.06(q, J=6.8 Hz, 2H), 2.93(t, J=4.2 Hz, 4H), 1.98(s, 3H), 1.54-1.59(m, 4H), 1.36-1.39(m, 2H), 1.01(t, J=6.8 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 5- 브로모 -4- 메틸 -3-(4-(피페리딘-1- 일설포닐 ) 페닐 )티오펜-2-카 르복시레이 트(48b)
Figure pct00094
48a를 출발 물질로 사용하여 예 3의 단계 3에 제공된 공정을 따라 제조되었다.
MS: m/z 473 (M+1)
단계 3: 에틸 5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -3-(4-(피페리딘-1- 일설포닐 ) 페닐 )티오펜-2- 카르복시레이트 . (48c)
Figure pct00095
48b와 (4-클로로페닐)보론산을 반응물로 사용하여, 예 3의 단계 4에 제공된 공정을 따라 제조되었다.
MS: m/z 504 (M+1).
단계 4: 5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -3-(4-(피페리딘-1- 일설포닐 ) 페닐 )티오펜-2-카르복시산(48d)
Figure pct00096
48c를 출발 물질로 사용하여 예 3의 단계 5에 제공된 공정을 따라 제조되었다.
MS: m/z 476 (M+1).
단계-3: 5-(4- 클로로페닐 )-N- 메톡시 -N,4-디메틸-3-(4-(피페리딘-1- 일설포닐 ) 페닐 )티오펜-2- 카르복스아미드 (48e)
Figure pct00097
48d를 출발 물질로 사용하여 예 3의 단계 6에 제공된 공정을 따라 제조되었다.
MS: m/z 519 (M+1)
단계-4: 1-(5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -3-(4-(피페리딘-1- 일설포닐 ) 페닐 )티오펜-2-일)프로판-1-온(화합물 48)
Figure pct00098
48e를 출발 물질로 사용하여 예 3의 단계 7에 제공된 공정을 따라 제조되었다.
MS: m/z 488 (M+1)
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.84(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.63(d, J=8.0 Hz, 2H), 7.46(m, 4H), 2.94(t, J=5.2 Hz, 4H), 2.30(q, J=7.2 Hz, 2H), 1.94(s, 3H), 1.52-1.55(m, 4H), 1.36-1.38(m, 2H), 0.86(t, J=7.2 Hz, 3H).
예 16: 5-(4- 클로로페닐 )-N,N,1,4- 테트라메틸 -3-(4- 설파모일페닐 )-1H-피롤-2- 카르복스아미드(화합물 50)의 제조
Figure pct00099
DMF(15㎖) 용매의 5-(4-클로로페닐)-1,4-디메틸-3-(4-설파모일페닐)-1H-피롤-2-카르복시산(49ε, 1.00g, 2.47 mmol)의 교반 용액에, 실온에서 HOBT(0.41g, 2.72 mmol)가 첨가된 다음, 디메틸아민 하이드로클로라이드(0.40g, 4.94 mmol)가 첨가되었다. 반응 혼합물은 0℃로 냉각되고, 다음으로, 냉각된 반응 혼합물에 EDC(0.71g, 3.70 mmol)와 트리에틸아민(1.00g, 1.37㎖, 9.88 mmol)이 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 반응 혼합물은 감압 하에 농축되었다. 에틸 아세테이트(100㎖)가 이렇게 얻어진 잔류물에 첨가되었다. 다음으로, 이렇게 얻어진 혼합물은 포화된 중탄산 나트륨 용액(20㎖)으로 세척된 다음, 브라인(20㎖)으로 세척되었다. 얻어진 유기층은 무수 황산 나트륨에 의해 건조되었다. 다음으로, 건조된 유기층은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻었다. 상기 미정제 생성물은, 용리액으로 헥산의 90% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (0.94g, 88.1%).
MS: m/z 432 (M+1)
1HNMR(DMSO, 400 MHz): δ 7.82(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.57(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.46(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.41(d, J=8.4 Hz, 2H), 7.36(bs-D2O로 교환, 2H), 3.40(s, 3H), 2.87(s, 3H), 2.56(s, 3H), 1.98(s, 3H).
예 17: 에틸 5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -3-(4- 설파모일 -5,6,7,8- 테트라하이 드로나프탈렌-1-일)티오펜-2- 카르복시레이트 (화합물 59)의 제조
Figure pct00100
단계 1: 4- 브로모 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -1-염화 설포닐 (59a)
Figure pct00101
클로로설폰산(13.80g, 7.93㎖, 118.00 mmol)이, 50㎖ 클로로포름 용매의 5-브로모-1,2,3,4-테트라하이드로나프탈렌(문헌 WO2004/792에 보고된 절차에 따라 제조, 10.0g, 47.4 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 한 방울씩 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 25℃로 데워지고 동일 온도에서 45분 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 얼음물(50㎖)에 부어지고, 이렇게 얻어진 혼합물은 클로로포름(2×150㎖)으로 추출되었다. 결합된 유기층은 황산 나트륨에 의해 건조되고, 감압 하에 농축되어, 표제 화합물을 얻고(12.0g, 81.6%), 상기 화합물은, 다음 단계를 위한 추가 정제 없이 그 자체로 먼저 취해 졌다.
MS: m/z 310(M+1)
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.81(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.64(d, J=8.8 Hz, 1H), 2.72-7.81(m, 4H), 1.83-1.89(m, 4H).
단계 2: 4- 브로모 -N-( tert -부틸)-5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -1- 설폰아미드 (59b)
Figure pct00102
tert-부틸 아민(8.5g, 12.32㎖, 116.0 mmol)이, 150㎖ 테트라하이드로퓨란 용매의 4-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-염화 설포닐(59a, 12.0g, 38.8 mmol)의 교반 현탁액에 0℃에서 한 방울씩 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 약 25℃의 온도에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 물(100㎖)이 반응 혼합물에 첨가되고, 이렇게 얻어진 혼합물은 에틸 아세테이트(2×150㎖)로 추출되었다. 다음으로, 결합된 유기층은 황산 나트륨에 의해 건조되고, 건조된 유기층은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 15% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (2.34g, 17.4%).
MS: m/z 347 (M+1)
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.79(d, J=8.8 Hz, 1H), 7.52(d, J=8.8 Hz, 1H), 4.53(bs-D2O로 교환, 1H), 2.76-7.83(m, 4H), 1.80-1.85(m, 4H), 1.22(s, 9H).
단계 3: 메틸 3-(4-(N-( tert -부틸) 설파모일 )-5,6,7,8- 테트라하이드로나프 탈렌-1-일)-4- 메틸티오펜 -2- 카르복시레이트 (59c)
Figure pct00103
4-브로모-N-(tert-부틸)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-설폰아미드(59b, 1.35g, 3.90 mmol)와 인산 칼륨(0.75g, 3.54 mmol)이, 20㎖ THF와 4㎖ 물의 혼합물 용매의 메틸 4-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)티오펜-2-카르복시레이트(문헌 J. Org. Chem., 2010, 75, 3855-3858에 보고된 절차에 따라 제조, 1.0g, 3.54 mmol)의 교반 현탁액에, 관에서 질소 대기 하에 실온(약 25℃)에서 첨가되었다. 질소 가스가 상기 현탁액에 15분 동안 실온(약 25℃)에서 퍼지되었다. 다음으로, 반응 혼합물에 트리페닐 포스핀(0.028g, 0.10 mmol)과 팔라듐(II) 아세테이트(0.016g, 0.07 mmol)가 25℃에서 첨가되고, 관은 밀봉되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 약 75℃에서 20시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 여과되고, 얻어진 케이크는 에틸 아세테이트(2×30㎖)로 세척되었다. 결합된 여과액은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (0.11g, 7.7%).
MS: m/z 422 (M+1]
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.99(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.26(s, 1H), 6.98(d, J=8.0 Hz, 1H), 4.43(bs-D2O로 교환, 1H), 3.66(s, 3H), 3.23(t, J=6.4 Hz, 2H), 2.21-2.43(m, 2H), 1.87(s, 3H), 1.69-1.81(m, 4H), 1.27(s, 9H).
단계 4: 메틸 5- 브로모 -4- 메틸 -3-(4- 설파모일 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)티오펜-2- 카르복시레이트 (59d)
Figure pct00104
브롬(0.045g, 0.015㎖, 0.28 mmol)이, 15㎖ 디클로로메탄 용매의 메틸 3-(4-(N-(tert-부틸)설파모일)-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)-4-메틸티오펜-2-카르복시레이트(59c, 0.10g, 0.24 mmol)의 교반 현탁액에 약 0℃의 온도에서 한 방울씩 첨가되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 약 25℃에서 2시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 농축되었다. 이렇게 얻어진 잔류물에 20㎖ 디클로로메탄이 첨가되었다. 이렇게 형성된 혼합물은 물(2×10㎖), 브라인(1×10㎖)으로 세척되고, 이렇게 얻어진 유기층은 황산 나트륨에 의해 건조되었다. 다음으로, 건조된 유기층은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 20% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (0.08g, 67.4%).
MS: m/z 445 (M+1]
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.97(d, J=8.4 Hz, 1H), 6.97(d, J=8.4 Hz, 1H), 4.43(bs-D2O로 교환, 2H), 3.73(s, 3H), 3.22-3.28(m, 2H), 2.24-2.46(m, 2H), 1.69-1.82(m, 7H).
단계 5: 에틸 5-(4- 클로로페닐 )-4- 메틸 -3-(4- 설파모일 -5,6,7,8- 테트라하이드로나프탈렌 -1-일)티오펜-2- 카르복시레이트 (화합물 59)
Figure pct00105
(4-클로로페닐)보론산[0.027g, 0.17 mmol]과 탄산 칼륨(0.043g, 0.31 mmol)이, 1㎖ 톨루엔과 4㎖ 에탄올의 혼합물 용매의 메틸 5-브로모-4-메틸-3-(4-설파모일-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티오펜-2-카르복시레이트(59d, 0.07g, 0.16 mmol)의 용액에 25℃에서 첨가되었다. 질소 가스가 반응 혼합물을 통해 15분 동안 거품을 내며 흘렀다. 다음으로, 반응 혼합물에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(0.009g, 0.008 mmol)이 질소 대기 하에 첨가되고, 반응 혼합물은 교반 하에 3시간 동안 약 95 내지 약 100℃의 온도에서 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 25℃로 냉각되고 셀라이트를 통해 여과되며, 셀라이트 케이크는 10㎖ 에틸 아세테이트로 세척되었다. 이렇게 얻어진 결합 여과액은 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (0.027g, 35.0%).
MS: m/z 490 (M+1)
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.97(d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45(s, 4H), 7.05(d, J=8.0 Hz, 1H), 5.31(bs-D2O로 교환, 2H), 4.10-4.20(m, 2H), 3.25-3.28(m, 2H), 2.51-2.57(m, 1H), 2.31-2.37(m, 1H), 1.78-1.90(m, 7H), 1.13(t, J=7.2 Hz, 3H).
예 18: 에틸 5-(4- 클로로페닐 )-3-(4- 설파모일페닐 ) 퓨란 -2- 카르복시레이트의 제조 (화합물 60)
Figure pct00106
단계 1: 에틸 3-(4- 설파모일페닐 ) 퓨란 -2- 카르복시레이트 (60a)
Figure pct00107
(4-설파모일페닐)보론산(1.76gm, 8.77 mmol)과 탄산 칼륨(2.52gm, 18.26 mmol)이, 80㎖ 에탄올과 20㎖ 톨루엔의 혼합물(80㎖:20㎖) 용매의 에틸 3-브로모퓨란-2-카르복시레이트{문헌 EP1489077A1(2004)에 보고된 절차에 따라 제조, 1.6gm, 7.30 mmol}의 교반 현탁액에, 관에서 질소 대기 하에 실온(25℃)에서 첨가되었다. 질소 가스가 상기 현탁액에 15분 동안 실온(약 25℃)에서 퍼지되었다. 다음으로, 반응 혼합물에 테트라키스(트리페닐 포스핀)팔라듐(0)(0.422gm, 0.365 mmol)이 25℃에서 첨가되고, 관은 밀봉되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 100℃에서 18시간 동안 교반되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 여과되고, 에틸 아세테이트(2×100㎖)로 세척되었다. 결합된 유기층은 감압 하에 농축되어 반 고형물(11.2gm)로 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 30% 에틸 아세테이트를 사용하여 실리카 겔(100 ~ 200 메시)을 통해 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (1.2g, 55.60%).
MS: m/z 296 (M+1)
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 7.99(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.76(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.23(d, J=2.0 Hz 1H), 6.65(d, J=2.0 Hz, 1H), 4.85(bs-D2O로 교환, 2H), 4.35(q, J=7.2 Hz 2H), 1.33(t, J=7.2 Hz, 3H).
단계 2: 에틸 5-(4- 클로로페닐 )-3-(4- 설파모일페닐 ) 퓨란 -2- 카르복시레이트 (화합물 60)
Figure pct00108
1-브로모-4-클로로벤젠(0.214g, 1.11 mmol)과 아세트산 칼륨(0.199g, 2.03 mmol)이, 디메틸 아세트아미드(5㎖) 용매의 에틸 3-(4-설파모일페닐)퓨란-2-카르복시레이트(60a, 0.3g, 1.01 mmol)의 용액에, 관에서 25℃에서 첨가되었다. 질소 가스가 반응 혼합물을 통해 15분 동안 거품을 내며 흘렀다. 다음으로, 반응 혼합물에 팔라듐(II) 아세테이트(0.023gm, 0.102 mmol)가 질소 대기 하에 첨가되고, 관은 밀봉되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 150℃에서 20시간 동안 교반하면서 가열되었다. 반응의 진행은 TLC에 의해 모니터되었다. 다음으로, 반응 혼합물은 25℃로 냉각되고, 감압 하에 농축되었다. 이렇게 얻어진 잔류물은 에틸 아세테이트(30㎖)에 용해되었다. 다음으로, 이렇게 얻어진 용액은 물(2×10㎖)로 세척되고, 황산 나트륨에 의해 건조되며, 감압 하에 농축되어 미정제 생성물을 얻고, 상기 생성물은, 용리액으로 헥산의 50% 에틸 아세테이트를 사용하여 플래시 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제되어 표제 화합물을 얻었다 (0.040gm, 9.70%).
MS: m/z 406 (M+1)
1HNMR(CDCl3, 400 MHz): δ 8.00(d, J=8.8 Hz, 2H), 7.75-7.77(m, 4H), 7.43(d, J=8.8 Hz, 2H), 6.85(s, 1H), 5.2(bs-D2O로 교환, 2H), 4.35(q, J=7.2 Hz 2H), 1.34(t, J=7.2 Hz, 3H).
예 19: 약리학적 스크리닝( Pharmacological screening )
화합물은, α7 nAChR의 고유 발현을 갖는 인간의 IMR-32 세포에서 세포 기준의 실시간 운동 분석(cell-based real-time kinetic assay)으로 시험되었다. 세포간 Ca2 + 농도의 증가는 형광 영상판 판독기(FLIPR)로 측정되었다. 시험용 화합물과 작용제 용액(agonist solution)은 분석용 완충액(HBSS, pH 7.4, 20 mM HEPES, 및 10 mM CaCl2)으로 제조되었다. 간략히, 세포는, 실험 전에, 폴리-D-리신(Poly-D-Lysine) 코팅된 후방-벽 투명-바닥(back-walled clear-bottom)의 96-웰 미소판(microplate)에 80,000 내지 100,000 세포/웰의 밀도로 덮이고, 37℃/5% CO2에서 40~48시간 동안 배양되었다. 작용제 반응의 화합물 매개 상승작용(compound mediated potentiation)을 평가하기 위해, 웰에서 증식 배지(growth media)가 제거되고, 분석 완충액에서 재구성된 200㎕의 FLIPR 칼슘 4 염료(분자 디바이스)가 웰에 첨가되었다. 염료를 넣은 후, 미소판은 37℃에서 30분 동안, 실온에서 30분 동안 배양된 다음, FLIPR로 직접 운반되었다. 베이스라인 형광(Baseline fluorescence)은 처음 10 내지 30초 동안 모니터된 다음, 25㎕의 시험용 화합물 용액이 첨가되고, 이후 최대 10분 동안 형광 변화가 모니터링되었다. 이후, 25㎕의 작용제 용액(PNU-282987, 10μM)이 첨가되고, 4분 동안 형광이 측정되었다 (Faghih R. 등의 2009, J. Med. Chem. 52, 3377-84).
화합물에 의해 유도된, 작용제 반응의 배(fold) 증가(배 PAM 활성)는, 작용제 존재시 시험용 화합물로 얻어진 최대 효과(최대-최소 형광)를, 작용제만의 효과로 나누어서 계산되었다. 화합물의 EC50은, 배 PAM 활성(fold PAM activity)에 대해 화합물 농도를 작성하여, 그래프패드 프리즘 소프트웨어 버전 5.0을 사용하여 계산되었다.
1μM 농도에서 배 활성(fold activity): 5배 미만의 활성을 갖는 화합물은 A로 분류되고, 5.1배 내지 15배의 활성을 갖는 화합물은 B로 분류되며, 15배를 초과하는 활성을 갖는 화합물은 C로 분류된다.
다음 표 1은 본 발명의 화합물의 배 활성을 제공한다.
Sr. No. 1μM 농도에서
배(Fold) 활성화(그룹)		 화합물 번호
1 A 2, 3, 11, 13, 14, 15, 17, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 42, 43, 48, 50, 52, 53, 54, 57, 58
2 B 4, 5, 8, 9, 18, 19, 30, 40, 51, 55, 56
3 C 1, 6, 7, 10, 12, 16, 44, 49

Claims (28)

  1. 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그(prodrug), 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물(sulfoxide), 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체(polymorph), 그 용매 화합물(solvate), 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트(clathrate) 또는 그 공-결정(co-crystal)에 있어서,
    Figure pct00109
    (I)
    식(I)의 화합물에서,
    Z는, -S-, -O-, 및 -N(Ra)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Ra는, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R1은, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 할로겐, 퍼할로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 시아노, 니트로, (R7)(R8)N-, R7aC(=O)N(R7)-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-, R7aOC(=O)NR9-, R7aSO2N(R8)-, R7A1-, 및 R7aC(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R3은, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 선택적으로 치환된 시클로알킬과 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 각각은 선택적으로 고리 결합(annulated) 또는 선택적으로 다리 결합된(bridged), (R7)(R8)N-, (R7)N(OR8)-, 및 R7A1-이고,
    [R4]m은, 'R4' 기의 'm'회 반복으로, 각각의 R4는, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, R7aC(=O)-, R7aSO2-, R7A1-, (R7a)C(=O)N(R9)-, (R7)(R8)N-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 식에서, m = 0 내지 3; 또는 두 개의 R4 기와 이것이 부착된 탄소 원자는 함께 선택적으로 치환된 5 내지 6 원자 사이클릭 시스템(cyclic system)을 형성하고, 상기 사이클릭 시스템은, -N-, -S-, -O-, -C(=O)-, 및 -C(=S)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자/기를 선택적으로 함유하며,
    R5와 R6은, 수소, R7aC(=O)-, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5와 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, -S-, -N-, -O-, -C(=O)-, 및 -C(=S)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자/기를 함유하는 3 내지 10 원자의 선택적으로 치환된 포화/불포화 헤테로사이클릭 고리(ring) 시스템을 형성하고,
    상기 식에서, R7, R8, 및 R9는, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
    A1은 O와 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R7a는, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    상기 식에서,
    "선택적으로 치환된 알킬"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 알킬기를 의미하고,
    "선택적으로 치환된 알케닐"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 알케닐기를 의미하며,
    "선택적으로 치환된 알키닐"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 알케닐기를 의미하고,
    "선택적으로 치환된 헤테로알킬"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되기 않거나 치환된 헤테로알킬기를 의미하며,
    "선택적으로 치환된 시클로알킬"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬기를 의미하고,
    "선택적으로 치환된 아릴"이라는 용어는, (i) 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 시클로알킬, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-; N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬-C(=O)-로 선택적으로 치환된 3 내지 6 원자 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 치환기로 치환되지 않거나 치환된 아릴기, 또는 (ii) 결합을 가로질러, S, O, N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 옥소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬-C(=O)-로 선택적으로 치환된 시클로알칸 고리 또는 헤테로사이클 고리와 선택적으로 접합된 상기 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리를 의미하며,
    "선택적으로 치환된 헤테로사이클릴"이라는 용어는, (i) 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 고리 탄소(ring carbon) 상에 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴기; (ii) 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10aOC(=O)-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-; 및 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 고리 질소(들) 상에 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기를 의미하고,
    "선택적으로 치환된 헤테로아릴"이라는 용어는, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 시클로알킬, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-; 및 N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬-C(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6 원자 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴기를 의미하며,
    "선택적으로 치환된 5 내지 6 원자 사이클릭 시스템"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 5 내지 6 원자 사이클릭 시스템을 의미하고,
    "3 내지 10 원자의 선택적으로 치환된 포화/불포화 헤테로사이클릭 고리 시스템(heterocyclic ring system)"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 3 내지 10 원자의 포화/불포화 헤테로사이클릭 고리 시스템을 의미하며,
    R10은, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
    R10a는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는,
    식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물, 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트 또는 그 공-결정.
  2. 제 1항에 있어서, R2는, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 (R7)(R8)N-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물, 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트 또는 그 공-결정.
  3. 제 1항 또는 제 2항에 있어서, R2는, 수소, 메틸, 디메틸아미노, 및 디메틸아미노메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물, 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트 또는 그 공-결정.
  4. 제 1항 내지 제 3항 중 어느 한 항에 있어서, R3은, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, R7A1-, (R7)(R8)N-, 및 (R7)N(OR8)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물, 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트 또는 그 공-결정.
  5. 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 있어서, R3은, 메틸, 에틸, n-프로필, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노, N-메톡시-N-메틸 아미노, N-(2-하이드록시 에틸)-N-프로필 아미노, 아세틸아미노메틸, 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물, 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트 또는 그 공-결정.
  6. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, R5와 R6은, 수소, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5와 R6은 모두, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, -S-, -N-, -O-, -C(=O)-, 및 -C(=S)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자/기를 함유하는 3 내지 10 원자의 선택적으로 치환된 포화/불포화 헤테로사이클릭 고리(ring) 시스템을 형성하는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물, 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트 또는 그 공-결정.
  7. 제 1항 내지 제 6항 중 어느 한 항에 있어서, R5와 R6은, 수소, 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5와 R6은 모두, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피페리딘 고리를 형성하는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물, 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트 또는 그 공-결정.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, m은, 0, 1, 또는 2이고, R4는, 선택적으로 치환된 알킬기 또는 기들로부터 선택되거나, 또는 두 개의 R4는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, -N-, -S-, -O-, -C(=O)-, 및 -C(=S)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자/기를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5 내지 6 원자 사이클릭 시스템을 형성하는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물, 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트 또는 그 공-결정.
  9. 제 1항 내지 제 8항 중 어느 한 항에 있어서, m은, 0, 1, 또는 2이고, R4는, 메틸기 또는 기들로부터 선택되거나, 또는 두 개의 R4는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 6 원자 카보사이클(carbocycle)을 형성하는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물, 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트 또는 그 공-결정.
  10. 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는, 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물, 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트 또는 그 공-결정.
  11. 제 1항 내지 제 10항 중 어느 한 항에 있어서, Ra는, 수소, 메틸, 에틸, 및 시클로프로필메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물, 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트 또는 그 공-결정.
  12. 제 1항 내지 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R2는, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 및 (R7)(R8)N-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R3은, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, R7A1-, (R7)(R8)N-, 및 (R7)N(OR8)-로 이루어진 그룹으로부터 그룹으로부터 선택되며; R5와 R6은, 수소, 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5와 R6은 모두, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, -S-, -N-, -O-, -C(=O)-, 및 -C(=S)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자/기를 함유하는 3 내지 10 원자의 선택적으로 치환된 포화/불포화 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고; m은 0, 1, 또는 2이고, R4는, 선택적으로 치환된 알킬기 또는 기들로부터 선택되거나, 또는 두 개의 R4는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께, -N-, -S-, -O-, -C(=O)-, 및 -C(=S)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자/기를 선택적으로 함유하는 선택적으로 치환된 5 내지 6 원자 사이클릭 시스템을 형성하며; Ra는, 수소 및 선택적으로 치환된 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물, 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트 또는 그 공-결정.
  13. 제 1항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, R1은, 피리딜, 퓨라닐, 인돌릴, N-메틸이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 피페라지닐, 4-(4-플루오로페닐)피페라지닐, 모르폴리닐, 인돌리닐, 2-옥소인돌리닐, 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 벤조피라닐; 및 할로, 시클로프로필, 트리플루오로메틸, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메톡시, 메틸, 에틸, 디메틸아미노, 모노메틸아미노, tert-부틸, 및 4-메틸피페라지닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 2개 치환기로 선택적으로 치환된 페닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R2는, 수소, 메틸, 디메틸아미노, 및 디메틸아미노메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되며; R3은, 메틸, 에틸, n-프로필, 메톡시, 에톡시, 디메틸아미노, N-메톡시-N-메틸 아미노, N-(2-하이드록시 에틸)-N-프로필 아미노, 아세틸아미노메틸, 및 피페리디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; R5와 R6은, 수소, 메틸로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나, 또는 R5와 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, 피페리딘 고리를 형성하며; m은, 0, 1, 또는 2이고, R4는, 메틸기 또는 두 개의 R4(이들이 부착된 탄소 원자와 함께, 6 원자 탄소사이클을 형성하는)로부터 선택되고; Ra는, 수소, 메틸, 에틸, 및 시클로프로필메틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물, 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트 또는 그 공-결정.
  14. 제 1항 내지 제 13항 중 어느 한 항에 있어서, R1은, 4-클로로페닐, 2-클로로페닐, 3-클로로페닐, 4-플루오로페닐, 4-시클로프로필페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 3-에톡시페닐, 4-톨릴, 4-tert-부틸 페닐, 4-디메틸아미노페닐, 3-플루오로페닐, 페닐, 4-에틸페닐, 3,4-디클로로페닐, 2,4-디클로로페닐, 2,4-디플루오로페닐, 3-클로로-4-플루오로페닐, 3-클로로-4-메톡시페닐, 피페라진-1-일, 4-(플루오로페닐)피페라지닐, 모르폴리노, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 퓨란-3-일, 1H-인돌-5-일, 1-메틸-1H-인돌-5-일, 벤조퓨란-5-일, 인돌린-5-일, 4-(4-메틸피페라지니-1-일)페닐, 및 2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물, 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트 또는 그 공-결정.
  15. 제 1항 내지 제 14항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 S인, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물, 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트 또는 그 공-결정.
  16. 제 1항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물은,
    4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(2-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(3-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(4-플루오로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(4-시클로프로필페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(4-메틸-2-프로피오닐-5-(4-(트리플루오로메틸)페닐)티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(4-메톡시페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(4-에톡시페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(4-메틸-2-프로피오닐-5-(4-(트리플루오로메톡시)페닐)티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(4-메틸-2-프로피오닐-5-(4-톨릴)티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(4-(tert-부틸)페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-((5-(4-디메틸아미노)페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(3-플루오로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(4-메틸-5-페닐l-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(3-에톡시페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(4-에틸페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(3,4-디클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(2,4-디클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(2,4-디플루오로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(3-클로로-4-플루오로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(3-클로로-4-메톡시페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(4-메틸-5-(피페라진-1-일)-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(4-(4-플루오로페닐)피페라진-1-일)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(4-메틸-5-모르폴리노-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(4-메틸-2-프로피오닐-5-(피리딘-4-일)티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(4-메틸-2-프로피오닐-5-(피리딘-3-일)티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(퓨란-3-일)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(1H-인돌-5-일)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(4-메틸-5-(1-메틸-1H-인돌-5-일)-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(벤조퓨란-5-일)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(인돌린-5-일)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(4-메틸-5-(4-(4-메틸피페라진-1-일)페닐)-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-4-(디메틸아미노)-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-4-((디메틸아미노)메틸)-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    5-(4-클로로페닐)-N,N,4-트리메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(4-클로로페닐)-N-메톡시-N,4-디메틸-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복스아미드;
    5-(4-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4-메틸-N-프로필-3-(4-설파모일 페닐)티오펜-2-카르복스아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-(피페리딘-1-카르보닐)티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(2-아세틸-5-(4-클로로페닐)-4-메틸티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)-2-메틸벤젠 설폰아미드;
    메틸 4-메틸-5-(2-옥소인돌린-5-일)-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트;
    에틸 4-메틸-5-(2-옥소인돌린-5-일)-3-(4-설파모일페닐)티오펜-2-카르복시레이트;
    4-(4-메틸-5-(4-메틸아미노페닐)-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)-N,N-디메틸벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)-N-메틸벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(3,4-디플루오로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐티오펜-3-일)벤젠 설폰아미드;
    1-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-3-(4-(피페리딘-1-일 설포닐)페닐)티오펜-2-일)프로판-1-온
    4-(5-(4-클로로페닐)-1,4-디메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드;
    5-(4-클로로페닐)-N,N,1,4-테트라메틸-3-(4-설파모일페닐)-1H-피롤-2-카르복스아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-1-에틸-4-메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-1-(시클로프로필메틸)-4-메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(4-클로로페닐)-4-메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(4-플루오로페닐)-1,4-디메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(4-메톡시페닐)-1,4-디메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(2-부티릴-5-(4-클로로페닐)-1,4-디메틸-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(2,4-디클로로페닐)-1,4-디메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드;
    4-(5-(2,3-디하이드로벤조[b][1,4]디옥신-6-일)-1,4-디메틸-2-프로피오닐-1H-피롤-3-일)벤젠 설폰아미드;
    에틸 5-(4-클로로페닐)-4-메틸-3-(4-설파모일-5,6,7,8-테트라하이드로나프탈렌-1-일)티오펜-2-카르복시레이트;
    에틸 5-(4-클로로페닐)-3-(4-설파모일페닐)퓨란-2-카르복시레이트로
    이루어진 그룹으로부터 선택되는, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물, 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트 또는 그 공-결정.
  17. 제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항의 화합물과 약제학적으로 허용 가능한 담체를 포함하는 약제 조성물.
  18. 니코틴 아세틸콜린 수용체에 의해 부분적으로 또는 전부 매개된 질병 또는 그 증상 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법에 있어서, 상기 방법은,
    제 1항 내지 제 16항 중 어느 한 항의 치료 유효량의 화합물을, 상기 질병 또는 그 증상 또는 장애를 갖거나, 이에 걸리기 쉬운 피실험자에게 투여하여 단계를
    포함하는, 예방 또는 치료 방법.
  19. 필요로 하는 피실험자에게서, 니코틴 아세틸콜린 수용체에 의해 부분적으로 또는 전부 매개된 질병 또는 장애 또는 질환을 치료하는 방법에 있어서,
    상기 피실험자에게, 치료 유효량의 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물, 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트 또는 그 공-결정을 투여하는 단계를 포함하고,
    Figure pct00110
    (I)
    식(I)의 화합물에서,
    Z는, -S-, -O-, 및 -N(Ra)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Ra는, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R1은, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 할로겐, 퍼할로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 시아노, 니트로, (R7)(R8)N-, R7aC(=O)N(R7)-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-, R7aOC(=O)NR9-, R7aSO2N(R8)-, R7A1-, 및 R7aC(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R3은, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 선택적으로 치환된 시클로알킬과 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 각각은 선택적으로 고리 결합 또는 선택적으로 다리 결합된, (R7)(R8)N-, (R7)N(OR8)-, 및 R7A1-이고,
    [R4]m은, 'R4' 기의 'm'회 반복으로, 각각의 R4는, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, R7aC(=O)-, R7aSO2-, R7A1-, (R7a)C(=O)N(R9)-, (R7)(R8)N-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 식에서, m = 0 내지 3; 또는 두 개의 R4 기와 이것이 부착된 탄소 원자는 함께 선택적으로 치환된 5 내지 6 원자 사이클릭 시스템을 형성하고, 상기 사이클릭 시스템은, -N-, -S-, -O-, -C(=O)-, 및 -C(=S)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자/기를 선택적으로 함유하며,
    R5와 R6은, 수소, R7aC(=O)-, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5와 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, -S-, -N-, -O-, -C(=O)-, 및 -C(=S)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자/기를 함유하는 3 내지 10 원자의 선택적으로 치환된 포화/불포화 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고,
    상기 식에서, R7, R8, 및 R9는, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
    A1은 O와 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R7a는, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    상기 식에서,
    "선택적으로 치환된 알킬"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 알킬기를 의미하고,
    "선택적으로 치환된 알케닐"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 알케닐기를 의미하며,
    "선택적으로 치환된 알키닐"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 알케닐기를 의미하고,
    "선택적으로 치환된 헤테로알킬"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되기 않거나 치환된 헤테로알킬기를 의미하며,
    "선택적으로 치환된 시클로알킬"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬기를 의미하고,
    "선택적으로 치환된 아릴"이라는 용어는, (i) 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 시클로알킬, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-; N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬-C(=O)-로 선택적으로 치환된 3 내지 6 원자 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 치환기로 치환되지 않거나 치환된 아릴기, 또는 (ii) 결합을 가로질러, S, O, N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 옥소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬-C(=O)-로 선택적으로 치환된 시클로알칸 고리 또는 헤테로사이클 고리와 선택적으로 접합된 상기 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리를 의미하며,
    "선택적으로 치환된 헤테로사이클릴"이라는 용어는, (i) 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 고리 탄소 상에 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴기; (ii) 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10aOC(=O)-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-; 및 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 고리 질소(들) 상에 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기를 의미하고,
    "선택적으로 치환된 헤테로아릴"이라는 용어는, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 시클로알킬, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-; 및 N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬-C(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6 원자 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴기를 의미하며,
    "선택적으로 치환된 5 내지 6 원자 사이클릭 시스템"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 5 내지 6 원자 사이클릭 시스템을 의미하고,
    "3 내지 10 원자의 선택적으로 치환된 포화/불포화 헤테로사이클릭 고리 시스템"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 3 내지 10 원자의 포화/불포화 헤테로사이클릭 고리 시스템을 의미하며,
    R10은, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
    R10a는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 치료 방법.
  20. 제 19항에 있어서, 상기 장애 또는 질환 또는 질병은, 알츠하이머 질병, 경도 인지 장애(mild cognitive impairment), 노인성 치매(senile dementia), 혈관성 치매(vascular dementia), 파킨슨 질병 치매, 주의력 결핍 장애, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 루이 소체 관련 치매, AIDS 치매 증후군, 픽병, 다운 증후군 관련 치매, 헌팅턴 질병, 외상성 뇌 손상과 관련된 인지 결손, 뇌졸중(stroke)와 관련된 인지력 저하(cognitive decline), 뇌졸중 후 신경보호(poststroke neuroprotection), 정신 분열증과 관련된 인지 및 감각 운동성 게이팅 부족, 조울증(bipolar disorder)과 관련된 인지 결손, 우울증과 관련된 인지 손상, 격심한 통증, 수술 후 통증, 만성 통증, 염증, 염증성 통증, 신경성 동통(neuropathic pain), 금연, 상처 치유와 관련된 새로운 혈관 성장에 대한 필요성, 피부 이식편(skin graft)의 혈관 형성(vascularization)과 관련된 새로운 혈관 성장에 대한 필요성, 및 순환 부족, 관절염, 류머티스성 관절염, 건선, 크론병, 궤양성 대장염(ulcerative colitis), 맹낭염(pouchitis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease), 소아 지방변증(celiac disease), 치주염(periodontitis), 유육종증(sarcoidosis), 췌장염(pancreatitis), 기관 이식 거부(organ transplant rejection), 기관 이식과 관련된 급성 면역 질병, 기관 이식과 관련된 만성 면역 질병, 패혈증성 쇼크(septic shock), 독소 충격 증후군(toxic shock syndrome), 패혈증 증후군(sepsis syndrome), 우울증, 및 류머티스성 척추염(rheumatoid spondylitis)으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 치료 방법.
  21. 제 19항에 있어서, 상기 질병 또는 장애 또는 질환은, 주요(major) 또는 경도(minor) 신경인지 장애, 또는 신경퇴화로 인해 발생하는 장애로 분류 또는 진단된 그룹으로부터 선택되는, 치료 방법.
  22. 제 19항에 있어서, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 정신 분열증, 및 인지 장애(알츠하이머 질병, 파킨슨 치매, 혈관성 치매 또는 루이 소체 관련 치매, 또는 외상성 뇌 손상과 같은)의 치료에 사용된 약(medication)과 함께 또는 약에 대한 부속물로 식(I)의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 치료 방법.
  23. 제 19항에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제(acetylcholinesterase inhibitors), 신경 퇴화성 장애용 질병 변경 약물(disease modifying drugs) 또는 생물학적 약제(biologics), 도파민 작용성 약물(dopaminergic drugs), 항우울제(antidepressants), 또는 전형적이거나 비전형적인 항정신병제(antipsychotic)와 함께 또는 이들에 대한 부속물로 식(I)의 화합물을 투여하는 단계를 더 포함하는, 치료 방법.
  24. 니코틴 아세틸콜린 수용체에 의해 부분적으로 또는 전부 매개된 질병 또는 그 증상 또는 장애를 예방 또는 치료하기 위한 약물의 제조에, 제 1항의 화합물을 사용하는 방법.
  25. 질병 또는 장애 또는 질환을 치료하기 위한 약물의 제조에, 식(I)의 화합물, 그 토토머 형태, 그 입체 이성질체, 그 유사체, 그 프로드러그, 그 동위 원소 치환 유사체, 그 대사 물질, 그 설폭시화물, 그 N-산화물, 그 약제학적으로 허용 가능한 염, 그 다형체, 그 용매 화합물, 그 광학 이성질체, 그 클라스레이트 또는 그 공-결정을 사용하는 방법에 있어서,
    Figure pct00111
    (I)
    식(I)의 화합물에서,
    Z는, -S-, -O-, 및 -N(Ra)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    Ra는, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R1은, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R2는, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 할로겐, 퍼할로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 시아노, 니트로, (R7)(R8)N-, R7aC(=O)N(R7)-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-, R7aOC(=O)NR9-, R7aSO2N(R8)-, R7A1-, 및 R7aC(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    R3은, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 상기 선택적으로 치환된 시클로알킬과 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴 각각은 선택적으로 고리 결합 또는 선택적으로 다리 결합된, (R7)(R8)N-, (R7)N(OR8)-, 및 R7A1-이고,
    [R4]m은, 'R4' 기의 'm'회 반복으로, 각각의 R4는, 할로겐, 시아노, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, R7aC(=O)-, R7aSO2-, R7A1-, (R7a)C(=O)N(R9)-, (R7)(R8)N-, (R7)(R8)NC(=A1)N(R9)-으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며; 상기 식에서, m = 0 내지 3; 또는 두 개의 R4 기와 이것이 부착된 탄소 원자는 함께 선택적으로 치환된 5 내지 6 원자 사이클릭 시스템을 형성하고, 상기 사이클릭 시스템은, -N-, -S-, -O-, -C(=O)-, 및 -C(=S)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자/기를 선택적으로 함유하며,
    R5와 R6은, 수소, R7aC(=O)-, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 및 선택적으로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는 R5와 R6은, 이들이 부착된 질소 원자와 함께, -S-, -N-, -O-, -C(=O)-, 및 -C(=S)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로 원자/기를 함유하는 3 내지 10 원자의 선택적으로 치환된 포화/불포화 헤테로사이클릭 고리 시스템을 형성하고,
    상기 식에서, R7, R8, 및 R9는, 수소, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며,
    A1은 O와 S로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
    R7a는, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 헤테로알킬, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 및 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되며,
    상기 식에서,
    "선택적으로 치환된 알킬"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 알킬기를 의미하고,
    "선택적으로 치환된 알케닐"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 알케닐기를 의미하며,
    "선택적으로 치환된 알키닐"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 알케닐기를 의미하고,
    "선택적으로 치환된 헤테로알킬"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 및 시클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되기 않거나 치환된 헤테로알킬기를 의미하며,
    "선택적으로 치환된 시클로알킬"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 시클로알킬기를 의미하고,
    "선택적으로 치환된 아릴"이라는 용어는, (i) 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 시클로알킬, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-; N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬-C(=O)-로 선택적으로 치환된 3 내지 6 원자 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개 치환기로 치환되지 않거나 치환된 아릴기, 또는 (ii) 결합을 가로질러, S, O, N으로부터 선택된 1개 내지 3개의 헤테로원자를 함유하고, 옥소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬-C(=O)-로 선택적으로 치환된 시클로알칸 고리 또는 헤테로사이클 고리와 선택적으로 접합된 상기 치환되거나 치환되지 않은 아릴 고리를 의미하며,
    "선택적으로 치환된 헤테로사이클릴"이라는 용어는, (i) 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 6개의 치환기로 고리 탄소 상에 치환되지 않거나 치환된 헤테로사이클릴기; (ii) 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10aOC(=O)-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-; 및 할로겐, 알킬, 알케닐, 알키닐, 시아노 또는 니트로로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 고리 질소(들) 상에 선택적으로 치환된 헤테로사이클릴기를 의미하고,
    "선택적으로 치환된 헤테로아릴"이라는 용어는, 할로겐, 니트로, 시아노, 하이드록시, C1 내지 C6 알킬, C2 내지 C6 알케닐, C2 내지 C6 알키닐, C3 내지 C6 시클로알킬, C1 내지 C6 퍼할로알킬, 알킬-O-, 알케닐-O-, 알키닐-O-, 퍼할로알킬-O-, 알킬-N(알킬)-, 알킬-N(H)-, H2N-, 알킬-SO2-, 퍼할로알킬-SO2-, 알킬-C(=O)N(알킬)-, 알킬-C(=O)N(H)-, 알킬-N(알킬)C(=O)-, 알킬-N(H)C(=O)-, H2NC(=O)-, 알킬-N(알킬)SO2-, 알킬-N(H)SO2-, H2NSO2-; 및 N, O, 및 S로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 2개의 헤테로원자를 함유하고, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 알킬-C(=O)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 4개의 치환기로 선택적으로 치환된 3 내지 6 원자 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 헤테로아릴기를 의미하며,
    "선택적으로 치환된 5 내지 6 원자 사이클릭 시스템"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 5 내지 6 원자 사이클릭 시스템을 의미하고,
    "3 내지 10 원자의 선택적으로 치환된 포화/불포화 헤테로사이클릭 고리 시스템"이라는 용어는, 옥소, 할로겐, 니트로, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, R10aC(=O)-, R10aSO2-, R10A1-, R10aOC(=O)-, R10aC(=O)O-, (R10)(H)NC(=O)-, (R10)(알킬)NC(=O)-, R10aC(=O)N(H)-, (R10)(H)N-, (R10)(알킬)N-, (R10)(H)NC(=A1)N(H)-, 및 (R10)(알킬)NC(=A1)N(H)-로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1개 내지 3개의 치환기로 치환되지 않거나 치환된 3 내지 10 원자의 포화/불포화 헤테로사이클릭 고리 시스템을 의미하며,
    R10은, 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴로부터 선택되고,
    R10a는, 알킬, 알케닐, 알키닐, 퍼할로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬 또는 헤테로사이클릴로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 사용 방법.
  26. 제 25항에 있어서, 상기 질병 또는 장애 또는 질환은, 주요 또는 경도 신경인지 장애, 또는 신경퇴화로 인해 발생하는 장애로 분류 또는 진단된 그룹으로부터 선택되는, 사용 방법.
  27. 제 25항에 있어서, 주의력 결핍 과잉 행동 장애, 정신 분열증, 인지 장애, 알츠하이머 질병, 파킨슨 치매, 혈관성 치매 또는 루이 소체 관련 치매, 및 외상성 뇌 손상의 치료에 사용된 약과 함께 또는 약에 대한 부속물로의, 사용 방법.
  28. 제 25항에 있어서, 아세틸콜린에스테라아제 억제제, 신경 퇴화성 장애용 질병 변경 약물 또는 생물학적 약제, 도파민 작용성 약물, 항우울제, 또는 전형적이거나 비전형적인 항정신병제와 함께 또는 이들에 대한 부속물로의, 사용 방법.
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