KR20140011337A - 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 독성, 부식성이 높은 부원료를 사용하지 않고, 공업적으로 불리한 번잡한 공정을 거치지 않고, 기계적 강도가 높은 다공질 셀룰로오스 비즈의 간편한 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다. 본 발명에 따른 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법은, 저온의 알칼리 수용액과 셀룰로오스를 혼합하여 제작한 셀룰로오스 분산액을 응고 용매에 접촉시키는 것을 특징으로 한다.

Description

다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING POROUS CELLULOSE BEADS}
본 발명은 다공질 셀룰로오스 비즈를 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
다공질 셀룰로오스 비즈는 다른 합성계 고분자를 이용하는 경우에 비하여 안전성이 높고, 비특이적 흡착이 적고, 다당류이면서 기계적 강도가 크고, 또한 흡착해야 할 목적 물질과 상호 작용하는 리간드를 도입하는 데도 이용할 수 있는 수산기를 많이 함유하는 등의 이점으로부터 각종 흡착체로서 이용되고 있다. 예를 들어 각종 크로마토그래피용 흡착체나 어피니티 흡착체를 들 수 있다. 그 중에서도 어피니티 흡착체는 효율적으로 목적물을 정제 또는 불필요 물질 농도를 저감할 수 있는 점에서 의료용 흡착체나 항체 의약품 정제용 흡착체로서 이용되고 있다. 특히, 류머티즘, 혈우병, 확장형 심근증의 치료용(의료용) 흡착체로서 단백질 A를 어피니티 리간드로서 다공질 담체에 고정화한 흡착체가 주목받고 있다(예를 들어 비특허문헌 1, 비특허문헌 2). 한편, 면역 글로불린(IgG)을 특이적으로 흡착, 용출할 수 있는 흡착체로서, 단백질 A를 어피니티 리간드로서 다공질 담체에 고정화한 흡착체(항체 의약품 정제용 흡착체)가 주목받고 있다.
이러한 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조는 셀룰로오스의 용해가 어렵다고 여겨지고 있었던 점에서, 통상의 합성 중합체와 비교하여 번잡한 공정을 포함하는 경우가 많다. 그 하나로서, 티오시안산칼슘 수용액 등의 부식성, 독성이 높고, 설비화의 난이도를 높게 하는 용매에 용해하여 응고하는 방법이 개시되어 있다(예를 들어 특허문헌 1). 이 방법에서 이용되는 셀룰로오스 용액이 특이한 거동을 나타내고, 또한 이 방법으로 얻어지는 다공질 셀룰로오스 비즈는 상당히 큰 미세 구멍을 갖는 것이 알려져 있다(예를 들어 비특허문헌 3). 따라서, 당해 방법으로 얻어진 다공질 셀룰로오스 비즈를 항체 등의 흡착체로서 이용하는 경우, 비표면적이 작은 점에서 높은 흡착 성능을 나타내는 것은 기대할 수 없다. 한편, 셀룰로오스의 용해성을 높이기 위해서 셀룰로오스의 수산기에 치환기를 부여하고, 범용의 용매에 용해시켜 조립을 행하고, 조립 후에 치환기를 탈리시켜 다공질 셀룰로오스계 담체를 얻는 방법이 예시(예를 들어 특허문헌 2)되어 있으나, 공정이 번잡하고, 치환기를 부여하거나 탈리시키는 과정에서 분자량의 저하가 일어나서, 최근 요구되고 있는 고속 처리나 대스케일에서 사용하기에 적절한 강도가 얻어지기 어려운 경향이 있다.
또한, 셀룰로오스를 용이하게 용해할 수 있는 용매로서 이온 액체가 주목받고 있고, 비특허문헌 4에 있어서는 이온 액체에 셀룰로오스를 용해하여 셀룰로오스 비즈를 얻는 방법이 개시되어 있다. 그러나, 이온 액체는 상당히 고가이어서 산업 레벨에서 부원료로서 사용하기 위해서는 부적합하고, 미량이기는 하지만 잔류하는 이온 액체의 안전성에 대해서는 독성 데이터 등이 적고, 의료용이나 의약품 정제용 흡착체 제조용으로서 사용하는 경우에는 안전성 확인의 검토를 상당히 필요로 하는 것이 예상된다.
또한, 저온의 수산화나트륨 수용액에만 셀룰로오스를 용해할 수 있다는 방법이 개시되어 있다(예를 들어 특허문헌 3, 4). 그러나, 특허문헌 3에 기재된 방법에서는 셀룰로오스와 수소 결합 절단제(a hydrogen bond-cleaving solution)의 혼합물을, 가압하, 100 내지 350℃에서 가열하는 공정을 거치고 나서 알칼리 수용액에 용해하고 있다. 이러한 공정은 공업적으로 불리하다. 또한, 특허문헌 4에 기재된 방법에서는 셀룰로오스를 강염기 용액에 분산시키고, 당해 분산액을 일단 동결시킨 후에 용해한다는 공정이 필요하다.
또한, 특허문헌 5에는 알칼리 용액에 용해성을 나타내는 셀룰로오스가 개시되어 있지만, 당해 셀룰로오스는 마이크로피브릴의 섬유 직경이 1㎛ 이하, 나아가서는 500nm 이하에 미세화된 것이다. 이러한 미세화 처리는 공업적 제조에는 적합하지 않다.
아주 최근 특허문헌 6에 나타나는 바와 같이 미생물 셀룰로오스를 특허문헌 4에 기재된 방법으로 용해하여 용액을 제작하고, 상기 용액을 동결시키는 공정을 통하여 셀룰로오스 비즈를 얻는 방법이 개시되어 있지만, 공정이 번잡하여 공업적인 제법에는 적합하지 않다.
일본 특허 공표 제2009-242770호 공보 국제 공개 WO2006/025371 미국 특허 제4634470호 공보 미국 특허 제5410034호 공보 일본 특허 공개 평9-124702호 공보 일본 특허 공개 제2010-236975호 공보
Annals of the New York Academy of Sciences 2005. Vol.1051 P.635-646 American Heart Journal Vol.152, Number 4 2006 Journal of Chromatography, 195(1980) 221-230 Journal of Chromatography A, 1217(2010) 1298-1304
본 발명은 독성, 부식성이 높은 부원료를 사용하지 않고, 공업적으로 불리한 번잡한 공정을 거치지 않고, 기계적 강도가 높은 다공질 셀룰로오스 비즈의 간편한 제조 방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해서 예의 연구를 행하였다. 상세하게는 종래 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조에 있어서는 우선 독성이 낮은 저렴한 용매에 용해하기 어려운 셀룰로오스를 어떻게 용해할지가 문제가 되어 있었다. 본 발명자들도 당초 셀룰로오스를 상기와 같은 용매에 간편하게 용해하는 조건에 대하여 연구하고 있었다. 그런데, 본 발명자들은 셀룰로오스 용액을 이용하지 않고, 셀룰로오스의 분산액으로부터이어도 다공질 셀룰로오스 비즈를 양호하게 제조할 수 있는 것을 발견하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따른 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법은 저온의 알칼리 수용액과 셀룰로오스를 혼합하여 제작한 셀룰로오스 분산액을 응고 용매에 접촉시키는 것을 특징으로 한다.
상기 알칼리 수용액의 알칼리 농도로서는 5 내지 15중량%가 바람직하다. 이 범위이면 셀룰로오스의 알칼리 수용액에 대한 분산성과 팽윤성이 높아진다.
본 발명 방법으로서는 원료인 셀룰로오스로서 메디안 입경이 10㎛ 이상, 500㎛ 이하의 것을 이용하는 것이 바람직하다. 메디안 입경이 10㎛ 미만까지 셀룰로오스를 분쇄하는 것은 공업적으로 불리해지고, 전체적인 제조 비용이 상승할 우려가 있을 수 있다. 한편, 당해 메디안 입경이 과잉으로 큰 셀룰로오스를 이용하면, 안정적인 분산액이 얻어지지 않고, 나아가서는 다공질 셀룰로오스 비즈를 양호하게 제조할 수 없는 경우가 있을 수 있기 때문에, 당해 메디안 입경으로서는 500㎛ 이하가 바람직하다.
상기 셀룰로오스 분산액 중의 셀룰로오스가 농도로서는 1 내지 10중량%가 바람직하다. 당해 농도가 1중량% 미만이면 제거해야 할 용액의 양이 많아 공업적으로 불리해질 우려가 있을 수 있다. 한편, 당해 농도가 너무 높으면 균일한 분산액을 제조하기 위해서 교반 시간이 과잉으로 길어질 수 있기 때문에, 당해 농도로서는 10중량% 이하가 바람직하다.
상기 응고 용매로서는 알코올을 함유하는 것이 바람직하다. 알코올은 저렴하고 또한 알코올을 포함하는 응고 용매이면, 본 발명에 따른 다공질 셀룰로오스 비즈를 양호하게 제조하는 것이 가능해진다.
상기 응고 용매로서는 산성인 것이 바람직하다. 응고 용매가 산성이면, 알칼리 수용액을 포함하는 셀룰로오스 분산액을 중화할 수 있다. 또한, 본 발명자들의 지식에 의하면, 응고 용매로서 산성의 것을 이용하면, 얻어지는 다공질 셀룰로오스 비즈의 미세 구멍 직경 분포가 좁아진다. 그러한 미세 구멍 직경 특성이 요망되는 경우, 응고 용매를 산성으로 하는 것이 바람직하다.
상기 셀룰로오스 분산액을 제작·저장할 때에 있어서의 온도로서는 -20℃ 이상 10℃ 이하가 바람직하다. 당해 온도가 -20℃ 이상이면 알칼리 수용액의 동결을 억제할 수 있다. 한편, 당해 온도가 10℃ 이하이면 셀룰로오스 분산액을 효율적으로 제조할 수 있고, 또한 셀룰로오스 분산액의 착색을 억제할 수 있다.
상기 셀룰로오스 분산액을 분산매에 분산하여 에멀전을 제작한 후, 상기 에멀전을 응고 용매에 접촉시키는 형태도 바람직하다. 에멀전을 제조함으로써, 보다 간편하고, 보다 진구도가 높은 다공질 셀룰로오스 비즈가 얻어진다.
상기 응고 용매의 체적으로서는 상기 에멀전의 0.01배 내지 1배가 바람직하다. 당해 범위 내이면, 양호한 미세 구멍이나 표면 구멍을 갖는 다공질 셀룰로오스 비즈가 얻어지기 쉽다.
에멀전 제작시에 있어서의 Pv값(단위 체적당 동력)으로서는 0.1kW/m3 이상이 바람직하다. 당해 교반 동력이 0.1kW/m3 이상이면, 양호한 진구성과 미세 구멍 특성이 얻어지기 쉽다.
또한, 상기 셀룰로오스 분산액과 응고 용매의 접촉시의 Pv값(단위 체적당 동력)으로서는 0.1kW/m3 이상이 바람직하다. 당해 Pv값이 0.1kW/m3 이상이면, 양호한 진구성과 미세 구멍 특성의 다공질 셀룰로오스 비즈가 얻어지기 쉽다.
에멀전에 대한 응고 용매의 첨가 소요 시간으로서는 150초 이내가 바람직하다. 이유는 분명치 않지만, 놀랍게도 당해 시간이 150초 이내이면 얻어지는 다공질 셀룰로오스 비즈의 강도가 향상된다.
상기 셀룰로오스 분산액은 물과 셀룰로오스를 포함하여 이루어지는 예비 분산액과 알칼리 수용액을 혼합시킴으로써 제조되는 것이 바람직하다. 그에 의해, 셀룰로오스의 응어리의 발생을 억제할 수 있고, 셀룰로오스 분산액의 제작에 필요로 하는 시간을 단축할 수 있다.
적어도 1개 이상의 공정에 있어서의 교반 조작에 있어서는 터빈 날개를 이용하는 것이 바람직하다. 교반 날개로서 전단력이 큰 터빈 날개를 이용하면, 이유는 분명치 않지만, 놀랍게도 양호한 진구성과 미세 구멍 특성을 갖는 다공질 셀룰로오스 비즈가 얻어지기 쉽다.
본 발명에 따른 가교 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법은, 상기에서 설명한 본 발명 제조 방법에 의해 얻어진 다공질 셀룰로오스 비즈를 더 가교하는 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따르면, 독성, 부식성이 높은 부원료를 사용하지 않고, 공업적으로 불리한 번잡한 공정을 거치지 않고, 기계적 강도가 높은 다공질 셀룰로오스 비즈를 간편하게 제조할 수 있다.
도 1(1)은 본 발명에 따른 셀룰로오스 분산액이고, 도 1(2)는 종래 방법에 따른 셀룰로오스 용액이다.
본 발명에 따른 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법은, 저온의 알칼리 수용액과 셀룰로오스를 혼합하여 셀룰로오스 분산액을 제조하는 공정, 및 당해 셀룰로오스 분산액을 응고 용매에 접촉시킴으로써 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻는 공정을 포함하는 것을 특징으로 한다.
본 발명자들은 저온의 알칼리 수용액에 셀룰로오스를 분산시킨 셀룰로오스 분산액을, 상기 셀룰로오스 분산액이 동결하지 않는 온도에서 응고 용매에 접촉시키면, 독성이나 부식성이 높은 용매나 용해 보조제를 실질적으로 이용하지 않고, 다공질 셀룰로오스 비즈를 저렴하고 간편하게 제조할 수 있는 것을 발견하였다. 또한, 놀랍게도 저온의 알칼리 수용액에 통상의 크기의 셀룰로오스 분말을 투입하면, 잘 알려져 있는 바와 같이 투명의 용해 상태라고는 말하기 어려운 분산액이 제작되는 경우가 많지만, 예의 검토한 결과, 이러한 셀룰로오스 분산액으로부터에서조차 다공질 셀룰로오스 비즈를 보다 간편하고 저렴하게 제조할 수 있는 것을 발견하였다. 아마 셀룰로오스가 알칼리 수용액에 용해하지 않아도 물과 알칼리 성분이 저온하에서 형성하는 특수한 클러스터에 셀룰로오스가 배위되어 팽윤하고, 이러한 클러스터가 응고 용매에 흡수 및 치환되고, 셀룰로오스가 응고하면서 다공질화하는 것이라고 생각된다.
이하, 본 발명을 공정마다 설명한다.
(1) 셀룰로오스 분산액의 제조 공정
본 발명에서는 저온의 알칼리 수용액과 셀룰로오스를 혼합한다. 셀룰로오스가 저온 알칼리 수용액에 용매화되는 반응은 발열 반응이기 때문에, 고온의 알칼리 수용액에 셀룰로오스를 첨가하여도 균일하고 착색이 없는 분산액은 얻어지지 않는다. 따라서, 셀룰로오스와 알칼리 수용액의 혼합시에는 저온을 유지한다.
여기서 저온이란 상온보다 낮은 온도를 가리킨다. 상온보다 낮으면 큰 문제는 없지만, -20℃ 이상이면 온도 조절 설비가 간편하고 러닝 코스트도 낮아지기 때문에 바람직하다. 또한, 10℃ 이하이면 셀룰로오스 분산액의 착색이 적어지고, 또한 셀룰로오스의 분산성·팽윤성이 높아지기 때문에 바람직하다. 당해 온도로서는 -10℃ 이상, 20℃ 이하가 바람직하다. -10℃ 이상이면 알칼리 수용액의 동결을 억제할 수 있다. 한편, 20℃ 이하이면 셀룰로오스 분산액을 효율적으로 제조할 수 있고, 또한 셀룰로오스 분산액의 착색을 억제할 수 있다. 당해 온도로서는 -5℃ 이상이 보다 바람직하고, -2℃ 이상이 더욱 바람직하고, -1℃ 이상이 특히 바람직하고, 또한 15℃ 이하가 보다 바람직하고, 9℃ 이하가 더욱 바람직하고, 5℃ 이하가 더욱 바람직하고, 4℃ 이하가 더욱 바람직하고, 1℃ 이하가 더욱 바람직하다. 또한, 당해 온도가 9℃ 이하이면 얻어지는 다공질 셀룰로오스 비즈의 진구도가 높아지기 때문에 바람직하다.
알칼리는 수용액이 되었을 때에 알칼리성을 나타내는 것이면 특별히 한정없이 이용할 수 있다. 입수의 용이성으로부터 수산화리튬, 수산화나트륨, 수산화칼륨이 바람직하고, 제품 안전성이나 가격의 면으로부터 수산화나트륨이 가장 바람직하다.
상기 알칼리 수용액의 알칼리 농도에 특별히 한정은 없지만, 3 내지 20중량%인 것이 바람직하다. 알칼리의 농도가 이 범위이면, 셀룰로오스의 알칼리 수용액에 대한 분산성·팽윤성이 높아지기 때문에 바람직하다. 보다 바람직한 알칼리의 농도는 5 내지 15중량%이고, 더욱 바람직하게는 7 내지 10중량%, 가장 바람직하게는 8 내지 10중량%이다.
상기 셀룰로오스의 종류에는 특별히 한정은 없다. 예를 들어 본 발명 방법에서는 셀룰로오스를 용해시키지 않아도 되기 때문에, 용해성을 높이기 위한 치환기를 도입한 셀룰로오스 등, 치환 셀룰로오스를 이용할 필요는 없고, 통상의 비치환 셀룰로오스를 원료로서 이용할 수 있다.
셀룰로오스의 분자량은 특별히 제한되지 않지만, 중합도로서는 1000 이하인 것이 바람직하다. 중합도가 1000 이하이면 알칼리 수용액에 대한 분산성·팽윤성이 높아져서 바람직하다. 또한, 중합도가 10 이상이면, 얻어지는 다공질 셀룰로오스 비즈의 기계적 강도가 커지기 때문에 바람직하다. 보다 바람직한 중합도의 범위는 50 이상 500 이하, 더욱 바람직하게는 100 이상 400 이하, 특히 바람직하게는 200 이상 350 이하, 가장 바람직하게는 250 이상 350 이하이다.
본 발명 방법에서 이용하는 셀룰로오스로서는 그 메디안 입경이 10㎛ 이상, 500㎛ 이하의 것을 이용하는 것이 바람직하다. 본 발명 방법에서는 셀룰로오스를 용해하지 않아도 되기 때문에, 용해성 향상을 위해서 셀룰로오스를 특수한 방법으로 분쇄할 필요가 없다. 또한, 셀룰로오스를 과잉으로 분쇄하면, 전체의 제조 효율이 저하된다. 즉, 종래 셀룰로오스를 저온 알칼리 수용액에 용해하기 위해서 폭쇄 처리나 습식 분쇄 등에 의해 셀룰로오스를 극단적으로 미세화하는 것이 행해지고 있었지만, 이들 처리는 제조 비용을 높이는 원인이 된다. 따라서, 원료 셀룰로오스의 메디안 입경은 10㎛ 이상이 바람직하다. 또한, 메디안 입경이 10㎛ 이상이면, 셀룰로오스 분산액 중에 응어리가 발생하기 어려워진다는 효과도 있다. 한편, 당해 메디안 입경이 과잉으로 큰 셀룰로오스를 이용하면, 안정적인 분산액이 얻어지지 않고, 나아가서는 다공질 셀룰로오스 비즈를 양호하게 제조할 수 없는 경우가 있을 수 있기 때문에, 당해 메디안 입경으로서는 500㎛ 이하가 바람직하다. 당해 메디안 입경으로서는 15㎛ 이상이 보다 바람직하고, 20㎛ 이상이 더욱 바람직하고, 45㎛ 이상이 특히 바람직하고, 또한 200㎛ 이하가 더욱 바람직하다.
그 외 용해성이 향상된 셀룰로오스의 예로서는 용해 펄프를 들 수 있다. 용해 펄프는 본 발명의 셀룰로오스 분산액을 제작하기에 적합한 원료인 것을 부정할 수 없지만, 종래부터 알려져 있는 바와 같이 용해 펄프를 얻기 위해서는 환경 부하가 큰 제법을 채택하는 경우가 많고, 또한 현재로서는 셀룰로오스 관련 산업의 구조상의 문제 때문인지 다공질 셀룰로오스 비즈를 제조하기 위한 원료로서는 입수가 매우 어려운 원료인 것을 본 발명자들은 알게 되었다. 본 발명 방법에서는 용해 펄프를 사용하지 않아도 다공질 셀룰로오스 비즈를 양호하게 제조할 수 있다. 즉, 본 발명에서는 전체적인 제조 비용이나 제조 효율로부터 일반적으로 입수 용이한 셀룰로오스를 이용하는 것이 바람직하다.
알칼리 수용액과 셀룰로오스의 혼합 조건에 특별히 한정은 없다. 예를 들어 알칼리 수용액에 셀룰로오스를 첨가하여도 되고 셀룰로오스에 알칼리 수용액을 첨가하여도 된다. 미리 알칼리 수용액을 저온에 조절하고 나서 셀룰로오스를 투입하는 것이 바람직하다.
셀룰로오스는 알카리 수용액과 혼합하기 전에 물에 현탁해 두어도 된다. 그에 의해 셀룰로오스의 응어리의 발생을 억제할 수 있고, 셀룰로오스 분산액의 제작에 필요로 하는 시간을 단축할 수 있고, 또한 보다 균일한 셀룰로오스 분산액이 얻어지기 쉽다. 당해 현탁액에 있어서의 셀룰로오스의 비율은 적절히 조정하면 되는데, 예를 들어 1중량% 이상, 40중량% 이하로 할 수 있다.
알카리 수용액과 혼합하기 전에 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 현탁액의 온도를 알칼리 수용액과 마찬가지로 저온에 조절해 두는 것도 바람직하다. 이때, 알칼리 수용액과 셀룰로오스 또는 셀룰로오스 현탁액의 온도는 동일 온도가 아니어도 된다.
셀룰로오스 또는 셀룰로오스 현탁액을 첨가해야 할 알칼리 수용액 및 알칼리 수용액을 첨가하는 셀룰로오스 현탁액은 교반해 두는 것이 바람직하다. 이때의 교반 동력(Pv) 값으로서는 0.01kW/m3 이상, 100kW/m3 이하가 바람직하다. 당해 교반 동력이 0.01kW/m3 이상이면, 양자를 효율적으로 혼합하는 것이 가능해진다. 또한, 당해 교반 동력이 과잉으로 높으면, 오히려 혼합하기 어려워질 우려가 있을 수 있기 때문에, 당해 교반 동력으로서는 100kW/m3 이하가 바람직하다.
또한, 놀랍게도 셀룰로오스를 물에 현탁하여 저온에 조절한 후, 교반하면서 알칼리 수용액을 첨가하면, 균일한 셀룰로오스 분산액을 순간적으로 제조할 수 있는 것을 본 발명자들은 발견하였고, 특히 이 방법을 바람직하게 이용할 수 있다. 이때, 첨가하는 알칼리 수용액이 저온인 것이 보다 바람직하다. 셀룰로오스 분산액의 제작중 및 저장중에도 저온으로 유지해 두는 것이 바람직하다. 당해 온도는 알칼리 수용액에서 설명한 온도와 마찬가지로 할 수 있다.
또한, 셀룰로오스 분산액 중의 셀룰로오스의 농도는 1 내지 10중량%인 것이 바람직하다. 1중량% 이상이면, 얻어지는 다공질 비즈의 기계적 강도가 커지기 때문에 바람직하고, 10중량% 이하이면 셀룰로오스 분산액의 점도가 낮고, 또한 분산·팽윤할 수 없는 부분이 적어지기 때문에 바람직하다. 보다 바람직하게는 3 내지 10중량%, 더욱 바람직하게는 4 내지 8중량%, 특히 바람직하게는 5 내지 7중량%, 가장 바람직하게는 5 내지 6중량%이다. 또한, 이 셀룰로오스 분산액 중의 셀룰로오스 농도는 완전히 분산·팽윤할 수 없어 균일해지지 않은 분량을 포함하지 않는다.
(2) 에멀전의 제조 공정
셀룰로오스 분산액은 분산매에 분산함으로써 에멀전을 제작한 후, 당해 에멀전을 응고 용매에 접촉시켜도 된다. 이러한 에멀전의 제조는 임의인데, 당해 공정을 거침으로써, 셀룰로오스 함량이 비교적 많은 셀룰로오스 분산액으로부터 다공질 셀룰로오스 비즈가 얻어지기 쉬워지고, 또한 기계적 강도가 높은 다공질 셀룰로오스 비즈가 얻어지기 쉬워진다.
분산매에 특별히 한정은 없고, 셀룰로오스 분산액과 상용성이 낮은 것이면 바람직하게 이용할 수 있다. 예를 들어, 중쇄 지방산 트리글리세라이드(MCT) 등의 식용 오일; 팜유, 야자유, 스쿠알란 등의 천연 오일; 이소스테아릴알코올이나 올레일알코올 등의 고급 알코올; 2-옥틸도데칸올 등의 고급 에스테르; 디클로로벤젠 등의 친유성 유기 용매 등을 이용할 수 있다. 또한, 분산매에는 소르비탄라우레이트, 소르비탄스테아레이트, 소르비탄올레에이트, 소르비탄트리올레에이트 등의 소르비탄 지방산 에스테르 등의 계면 활성제를 적당량 첨가하여도 된다.
분산매의 사용량은 셀룰로오스 분산액의 액적을 충분히 분산할 수 있는 양으로 하면 된다. 예를 들어 셀룰로오스 분산액에 대하여 1질량배 이상으로 할 수 있다. 한편, 분산매의 양이 너무 많으면 폐액량이 과잉으로 증가할 우려가 있을 수 있기 때문에, 당해 비율로서는 10질량배 이하가 바람직하다. 당해 비율로서는 2질량배 이상이 보다 바람직하고, 4질량배 이상이 보다 바람직하고, 또한 8질량배 이하가 보다 바람직하고, 7질량배 이하가 더욱 바람직하고, 6질량배 이하가 특히 바람직하다.
분산시의 온도는 셀룰로오스 분산액과 동등하게 조절해 두는 것이 바람직하다. 즉, 분산매의 온도나, 분산매와 셀룰로오스 분산액의 혼합시에 있어서의 온도, 분산매 중에 셀룰로오스 분산액을 분산시킬 때의 온도는 알칼리 수용액과 마찬가지로 저온으로 하는 것이 바람직하다.
에멀전을 제조할 때에는 통상 교반한 분산매에 셀룰로오스 분산매를 첨가하는 것이 바람직하다. 이때의 교반 동력(Pv) 값으로서는 0.1kW/m3 이상, 12kW/m3 이하가 바람직하다. 당해 교반 동력이 0.1kW/m3 이상이면, 양호한 진구성과 미세 구멍 특성이 얻어지기 쉽다. 또한, 당해 교반 동력이 과잉으로 높으면 에멀전의 유동 상태가 안정되기 어려워질 우려가 있을 수 있기 때문에, 당해 교반 동력으로서는 12kW/m3 이하가 바람직하다. 당해 교반 동력으로서는 1.1W/m3 이상이 보다 바람직하고, 3.1W/m3 이상이 더욱 바람직하고, 5.5W/m3 이상이 특히 바람직하다.
(3) 응고 공정
이어서, 셀룰로오스 분산액을 응고 용매에 접촉시킴으로써 셀룰로오스를 다공질화한다.
본 발명의 응고 용매에는 특별히 한정은 없고, 셀룰로오스 분산액과 접촉하여 셀룰로오스 비즈가 얻어지는 것이면 바람직하게 이용할 수 있다. 그 중에서도 물과 알코올은 셀룰로오스 분산액의 양용매인 알칼리 수용액과의 친화성이 높아 바람직하게 이용할 수 있다. 특히 알코올을 이용하면, 물을 이용한 경우에 비하여 셀룰로오스 비즈의 구멍을 작게 할 수 있기 때문에 바람직하다. 또한, 알코올을 이용하면 진구성이 향상되기 때문에 바람직하다. 또한, 물과 알코올의 혼합 용매를 이용하면, 혼합비에 의해 셀룰로오스 비즈의 구멍의 크기를 임의로 조정할 수 있기 때문에 보다 바람직하다. 본 발명에 이용할 수 있는 알코올에는 특별히 한정은 없지만, 탄소수 6 이하의 알코올이 알칼리 수용액과의 친화성이 높기 때문에 바람직하고, 탄소수 4 이하가 보다 바람직하고, 가장 바람직한 것은 메탄올이다. 또한, 응고 용매는 알코올 수용액이어도 된다.
또한, 본 발명의 응고 용매는 산성인 것도 바람직하다. 응고 용매가 산성이면 알칼리 수용액을 중화할 수 있기 때문에 바람직하다. 이 중화를 빨리 행할 수 있으면, 얻어지는 셀룰로오스 비즈에 대한 화학적 대미지가 경감되기 때문에 바람직하다. 또한, 놀랍게도 본 발명자들은 응고 용매를 산성으로 함으로써, 얻어지는 다공질 비즈의 미세 구멍 직경 분포가 좁아지는 것을 발견하였고, 이러한 미세 구멍 직경 특성이 요망되는 경우, 응고 용매를 산성으로 해 두는 것이 특히 바람직하다. 산성으로 하기 위한 약제에는 특별히 한정은 없으며, 황산, 염산 등의 무기산이나, 아세트산, 시트르산, 타르타르산 등의 유기산이나, 인산, 탄산 등의 완충 효과를 갖는 것 등 폭넓게 이용할 수 있다. 또한, 응고 용매가 산성이다란, 응고 용매의 pH가 7.0 미만인 것을 말한다. 당해 pH로서는 5.0 이하가 바람직하고, 4.0 이하가 보다 바람직하고, 3.0 이하가 더욱 바람직하고, 2.0 이하가 특히 바람직하다. 또한, 당해 pH의 하한은 특별히 제한되지 않지만, 0.0 이상인 것이 바람직하다.
응고 용매의 사용량은 특별히 제한되지 않으며, 적절히 조정하면 된다. 예를 들어 셀룰로오스 분산액에 대하여 0.001배 체적 이상, 100배 체적 이하 정도로 할 수 있다. 또한, 에멀전에 대해서는 0.01배 체적 이상, 10배 체적 이하 정도로 할 수 있다. 이들 범위 내이면, 다공질 셀룰로오스 비즈가 얻어지기 쉽다. 또한, 양호한 미세 구멍이나 표면 구멍이 얻어지기 쉽다. 응고 용매의 사용량으로서는 에멀전에 대하여 0.025배 체적 이상이 보다 바람직하고, 0.05배 이상이 더욱 바람직하고, 0.07배 이상이 특히 바람직하고, 또한, 0.4배 체적 이하가 보다 바람직하고, 0.2배 체적 이하가 더욱 바람직하고, 0.15배 체적 이하가 특히 바람직하다. 상기 사용량은 통상 생각되는 응고 용매량에 비하여 상당히 적지만, 본 발명자들은 놀랍게도 본 발명 방법에 의하면 응고 용매의 사용량을 저감하여도 다공질 셀룰로오스 비즈가 양호하게 얻어지는 것을 발견하였다.
상기 응고 용매의 온도에 대해서는 특별히 한정은 없지만, 응고 용매 중에서 셀룰로오스 분산액이 동결하고, 그 후 융해하면 셀룰로오스 비즈가 변형되거나 셀룰로오스가 파쇄하기 쉬워지기 때문에, 상기 셀룰로오스 분산액이 동결하지 않는 온도인 것이 바람직하다. 또한, 응고 용매의 온도는 상기 셀룰로오스 분산액의 온도 이상인 것이 바람직하다. 통상, 응고 용매는 응고 속도를 빠르게 하는 등의 효과로부터 셀룰로오스 분산액보다 저온인데, 본 발명자들은 놀랍게도 응고 용매의 온도를 셀룰로오스 분산액의 온도 이상으로 한 쪽이 응고가 빠르게 진행하는 것을 발견하였다. 구체적인 온도에 대해서는 특별히 한정은 없지만, 응고 용매의 온도는 0℃ 이상, 150℃ 이하인 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 25℃ 이상, 100℃ 이하, 더욱 바람직하게는 45℃ 이상, 80℃ 이하인데, 응고 용매의 비점 등을 감안하여 적절하게 조정하는 것이 바람직하다. 또한, 셀룰로오스 분산액의 온도는 에멀전을 사용하는 경우에서는 에멀전의 온도를 말하는 것으로 한다.
상기 셀룰로오스 분산액 또는 에멀전과 응고 용매의 접촉 방법에 특별히 한정은 없으며, 기상법 등 종래 공지된 조립 방법을 이용할 수 있다. 예를 들어 셀룰로오스 분산액 또는 에멀전을 교반해 두고, 거기에 응고 용매를 첨가하면 된다. 기상법으로서는 예를 들어 특허문헌 2의 실시예 1로서 기재된 진동법을 들 수 있다.
셀룰로오스 분산액 또는 에멀전과 응고 용매를 접촉시킬 때, 교반하면서 접촉시키는 것이 얻어지는 비즈의 진구성이 관점에서 바람직하다. 교반 조건에 특별히 한정은 없지만, 접촉시의 Pv값(단위 체적당 동력)이 양호한 진구성과 미세 구멍 특성이 얻어지기 쉬운 점에서 0.1kW/m3 이상인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는 1.1kW/m3 이상이고, 특히 바람직하게는 3.1kW/m3 이상이고, 가장 바람직하게는 5.5kW/m3 이상, 12kW/m3 이하이다. 12kW/m3을 초과하면, 접촉시의 유동 상태가 안정되기 어려워지는 경우가 있다. 이들 Pv값은 비교적 소프트한 재질인 셀룰로오스를 이용한 다공질 비즈의 제조 방법으로서는, 생각될 수 없을 정도로 큰 범위를 포함하고 있어 비즈의 파쇄 등의 문제가 크게 우려될 만하지만, 놀랍게도 본 발명자들은 오히려 Pv값을 이들 범위로 하면, 양호한 진구성과 미세 구멍 특성을 갖는 다공질 셀룰로오스 비즈가 얻어지는 경우가 있어 본 발명에 바람직하게 이용할 수 있는 것을 발견하였다.
셀룰로오스 분산액 또는 에멀전에 대한 응고 용매의 첨가 소요 시간은 특별히 한정은 없으며, 적절히 조정하면 되는데, 150초 이내인 것이 바람직하다. 이유는 분명치 않지만, 놀랍게도 당해 시간이 150초 이내이면, 얻어지는 다공질 셀룰로오스 비즈의 강도가 향상된다. 그 결과, 다공질 셀룰로오스 비즈를 칼럼에 충전하여 통액하였을 때, 고선속하에서도 압밀화가 발생하기 어려워진다. 당해 시간으로서는 60초 이내가 보다 바람직하고, 40초 이내가 더욱 바람직하고, 2초 이내가 특히 바람직하다. 한편, 당해 시간이 너무 짧으면 셀룰로오스의 다공질화가 국소적으로 발생할 우려가 있기 때문에, 당해 시간으로서는 0.1초간 이상이 바람직하다. 또한, 셀룰로오스 분산액 또는 에멀전에 대한 응고 용매의 첨가 소요 시간이란 응고 용매의 첨가 개시부터 첨가 완료까지 필요로 하는 시간을 말하는 것으로 한다.
(4) 가교 공정
상기 방법에 의해 얻어지는 다공질 셀룰로오스 비즈의 강도를 더 높이기 위해서 가교제를 이용하여 강도를 더욱 향상시키는 것이 가능하다. 가교되어 있는 다공질 셀룰로오스 비즈는 특히 강도가 우수하기 때문에, 고선속하나 고압력하의 사용에도 견딜 수 있다. 또한, 본 공정은 임의이다.
가교 방법으로서는 특별히 한정은 없으며, 종래 공지된 방법을 이용할 수 있다. 가교제나 가교 반응 조건에 특별히 한정은 없으며, 공지된 기술을 이용하여 행할 수 있다. 예를 들어 가교제로서는 에피클로로히드린, 에피브로모히드린, 디클로로히드린 등의 할로히드린; 2관능성 비스에폭시드(비스옥시란); 다관능성 폴리에폭시드(폴리옥시란)를 들 수 있다. 그 중에서도 일본 특허 공개 제2008-279366에 나타나는 방법을 특히 바람직하게 이용할 수 있다. 본 발명자들은 일본 특허 공개 제2008-279366에 나타나는 방법을 더욱 발전시켜 가교 반응을 촉진하는 알칼리 수용액을 분할 첨가함으로써 강도가 더욱 향상되는 것을 발견하였고, 본 발명에 있어서의 가장 바람직한 가교 방법으로서 이용할 수 있다. 이들 공보는 본원에 참고 문헌으로서 원용된다.
상기 셀룰로오스 분산액의 제조 공정, 에멀전의 제조 공정 및 응고 공정에 있어서는 교반 조작을 이용하는 것이 바람직하다. 이 중 적어도 1개 이상의 공정에 있어서의 교반 조작이 패들 날개나 터빈 날개와 같은 전단력이 큰 교반 날개를 이용하여 행해지고 있는 것이 바람직하다. 이들 교반 날개를 이용하면 보다 바람직한 공정은 에멀전의 제조 공정과 응고 공정이고, 가장 바람직하게는 응고 공정이다. 상식적으로 생각하면, 응고 공정에 있어서 전단력이 큰 교반 날개를 이용하면, 비교적 소프트한 재질인 셀룰로오스를 이용한 다공질 비즈는 파쇄 등의 우려가 있기 때문에, 통상 이러한 교반 날개를 이용하는 것은 생각될 수 없지만, 본 발명자들은 오히려 이들 전단력이 큰 교반 날개를 이용하면, 이유는 분명치 않지만, 놀랍게도 양호한 진구성과 미세 구멍 특성을 갖는 다공질 셀룰로오스 비즈가 얻어지는 경우가 많은 것을 발견하였다. 또한, 전술한 상식 밖의 Pv값과 조합하여도 놀랍게도 양호한 다공질 셀룰로오스 비즈가 얻어지는 것도 발견하였다. 본 발명에 이용할 수 있는 전단력이 큰 교반 날개로서는 특별히 한정은 없지만, 패들 날개, 터빈 날개를 들 수 있다. 그 중에서도 경사 패들 날개, 경사 패들 날개, 디스크 터빈 날개 등을 바람직하게 이용할 수 있다. 또한, 복수, 복수종의 날개를 조합하여 사용하는 것도 바람직하다. 또한, 경사 날개를 이용하는 경우에는 예를 들어 용기의 하측은 긁어 올리고, 상측은 긁어 내리는 것과 같이 나누어 사용하는 것도 바람직하다. 또한, 에멀전의 제조 공정에 있어서는 상식적으로는 대형 날개를 이용하는 것이 분산의 균일성이나 입도 분포의 샤프함이라는 점에서 바람직하다고 여겨지고 있지만, 놀랍게도 본 발명자들은 소형 날개(예를 들어 패들 날개나 터빈 날개)를 이용하는 쪽이 얻어지는 다공질 셀룰로오스 비즈의 입도 분포가 샤프하고, 또한 진구성이 높은 점에서 바람직한 것을 발견하였다.
본 발명 방법으로 제조된 다공질 셀룰로오스 비즈는 착색이 억제되어 있고, 또한 기계적 강도가 높다. 따라서, 특정한 단백질 등을 결합시켜 혈액 접촉 재료 등으로서 이용할 수 있다.
또한, 본 발명 방법에 의하면, 독성이나 부식성이 높은 부원료를 사용하지 않고, 공업적으로 불리한 번잡한 공정을 거치지 않고, 상기와 같은 고품질의 다공질 셀룰로오스 비즈를 제조할 수 있다. 또한, 조건에 따라서는 다공질 셀룰로오스 비즈의 진구도를 높이거나 미세 구멍을 조정하는 것도 가능하다.
본원은 2011년 3월 8일에 출원된 일본 특허 출원 제2011-050714호에 기초하는 우선권의 이익을 주장하는 것이다. 2011년 3월 8일에 출원된 일본 특허 출원 제2011-050714호의 명세서의 전체 내용이 본원에 참고를 위해서 원용된다.
<실시예>
이하, 본 발명의 실시예를 설명하는데, 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
우선, 제조된 다공질 셀룰로오스 비즈의 물성의 시험 방법에 대하여 설명한다.
시험예 1 표면 구멍 직경의 측정
각 실시예에서 얻어진 다공질 셀룰로오스 비즈를 5배 체적량의 30% 에탄올로 세정하고, 다공질 셀룰로오스 비즈에 포함되는 액체 부분을 30% 에탄올로 치환하였다. 계속해서, 50% 에탄올, 70% 에탄올, 90% 에탄올, 특급 에탄올, 특급 에탄올, 특급 에탄올을 차례로 이용하여 다공질 셀룰로오스 비즈를 마찬가지로 처리하여 액체 부분을 에탄올로 치환하였다. 또한, t-부틸알코올/에탄올이 3/7의 혼합액을 이용하여 다공질 셀룰로오스 비즈를 마찬가지로 처리하였다. 계속해서, t-부틸알코올/에탄올=5/5, 7/7, 9/1, 10/0, 10/0, 10/0의 혼합액을 이용하여 다공질 셀룰로오스 비즈를 처리하고, 액체 부분을 t-부틸알코올로 치환한 후, 동결 건조하였다. 동결 건조를 행한 다공질 셀룰로오스 비즈에 증착 처리를 행하고, 2만5000배의 SEM상을 촬영하였다. 얻어진 SEM상으로부터 미국국립위생연구소제 소프트웨어·이미지제이(ImageJ)를 이용하여 표면 구멍 직경을 계측하였다.
시험예 2 최대 미세 구멍 직경의 측정
(1) 칼럼 충전
다공질 셀룰로오스 비즈를 RO수에 분산시키고, 1시간 탈기하였다. 탈기한 다공질 입자를 선속 105cm/h로 칼럼(GE헬스케어·재팬사제 트리콘(Tricorn) 10/300)에 충전하였다. 그 후, pH 7.5의 용출액(129mL)을 선속 26cm/h로 칼럼에 통액하였다.
(2) 마커 첨가
마커로서 다음의 것을 이용하였다.
·블루덱스트란 2000(파마시아 파인 케미칼스(Pharmacia FIne Chemicals)사제)
·저밀도 지질단백질(시그마(SIGMA)사제), MW 3,000,000
·티로글로불린(시그마사제), MW 660,000
·페리틴(시그마사제), MW 440,000
·알돌라제(시그마사제), MW 158,000
·IgG 인간 유래(시그마사제), MW 115,000(참고예 1에는 불사용)
·소혈청 알부민(와코(Wako)사제), MW 6,700
·시토크롬 C(와코사제), MW 12,400
·바시트라신(와코사제), MW 1,400
상기 용출액을 선속 26cm/h로 칼럼에 통액하면서 상기 마커를 pH 7.5의 버퍼로 5mg/mL에 엷게 한 것을 각각 12μL씩 주입하였다. 또한, 마커의 농도는 그 때마다 미세 조정하였다.
(3) 측정
측정기로서 DGU-20A3, SCL-10A, SPD-10A, LC-10AD, SIL-20AC, CTO-10AC(각각 시마드주(SHIMADZU)사제)를 이용하고, 측정 소프트웨어로서 LC용액을 이용하였다. 액량 측정에는 50mL 메스실린더를 이용하였다.
마커 주입과 동시에 UV 모니터 및 액량의 측정을 개시하고,
1) 블루덱스트란의 최초의 피크에 대응하는 액량을 V0(mL)로 하였다.
2) 각 마커의 피크에 대응하는 액량을 VR(mL)로 하였다.
3) 칼럼 내의 다공질 입자의 토탈 볼륨을 Vt(mL)로 하였다.
(4) 산출
각 마커의 분배 계수(Kav)를 다음 식으로 산출하였다.
Figure pct00001
(5) 최대 미세 구멍 직경의 산출
각 마커의 Kav와 분자량의 대수를 플롯하고, 직선성을 나타내는 부분으로부터 하기 식의 기울기와 절편을 구하였다.
Figure pct00002
계속해서, 구한 기울기와 절편으로부터 Kav가 0일 때의 분자량, 즉 배제 한계 분자량을 구하였다. 이어서, 중성 완충액 중의 구상 단백질의 직경과 분자량의 하기 상관식에 배제 한계 분자량을 대입하고, 구해진 값을 시료 입자의 미세 구멍의 최대 직경으로 하였다.
구상 단백질의 중성 완충액 중의 직경(Å)=2.523×분자량0.3267
시험예 3 평균 미세 구멍 직경의 산출
상기 시험예 2(5)에 있어서 직선성을 나타내는 부분의 최대 Kav/2에 상당하는 분자량을 상기 중성 완충액 중의 구상 단백질의 직경과 분자량의 상관식에 대입하고, 구해진 값을 다공질 셀룰로오스 비즈의 미세 구멍의 평균 직경으로 하였다.
또한, 시험예 2 및 시험예 3에 있어서 흡착체의 목적 흡착 물질에 대한 Kav를 측정하는 경우, 목적 흡착 물질이 흡착되어 정확한 측정을 할 수 없게 될 우려가 있다. 따라서, 흡착체의 목적 흡착 물질에 대한 Kav는 목적 흡착 물질과 가까운 분자량을 갖는 2종 이상의 단백질의 Kav를 측정하고, 이들 데이터로부터 계산으로 구하였다. 예를 들어 목적 흡착 물질이 IgG인 경우, 페리틴과 알부민의 데이터로부터 Kav를 구하였다.
시험예 4 메디안 입경의 측정
레이저 회절/산란식 입자 직경 분포 측정 장치(호리바사제 LA-950)를 이용하여 다공질 셀룰로오스 비즈의 체적 기준의 입도 분포를 측정하고, 메디안 입경을 구하였다.
시험예 5 강도 평가
AKTA익스플로러(AKTAexplorer) 10S(GE헬스케어바이오사이언스사제)를 이용하고, 직경 0.5cm, 높이 15cm의 칼럼에 22㎛의 메쉬를 설치하고, 다공질 셀룰로오스 비즈를 각각 3mL 넣고, 선속 450cm/h로 20% 에탄올 수용액(와코쥰야쿠고교사제 에탄올과 증류수로 제조)을 1시간 통액하여 충전하였다. 계속해서, pH 7.4 인산 버퍼(시그마제)를 임의의 선속으로 통액하고, 압밀화가 일어나는 선속를 구하여 강도 평가로 하였다.
실시예 1
(1) 알칼리 수용액 A의 제작
와코쥰야쿠사제 수산화나트륨과 증류수를 이용하여 9중량%의 수산화나트륨 수용액을 제작하고, 그 온도를 4℃로 조정하였다.
(2) 셀룰로오스 분산액 A의 제작
4℃로 조정한 상기 알칼리 수용액 A를 4℃로 유지한 채 교반하고, 계속해서 4℃의 환경에 2시간 정치한 존슨 매티(Johnson Matthey)사제 미결정성 셀룰로오스(메디안 입경: 71㎛)를 투입하고, 셀룰로오스가 5중량%가 되도록 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료로부터 4℃를 유지한 채 2시간 교반을 계속하여 셀룰로오스가 균일하게 분산·팽윤한 셀룰로오스 분산액을 제작하고, 4℃에서 저장하였다. 얻어진 셀룰로오스 분산액의 사진을 도 1(1)에 나타낸다.
(3) 다공질 셀룰로오스 비즈의 제작
중쇄 지방산 트리글리세라이드(리켄비타민사제 액터M-2) 85mL를 4℃, 300rpm으로 교반하고, 셀룰로오스 분산액 A 15mL를 이것에 첨가하고, 4℃, 300rpm으로 15분간 교반하였다. 얻어진 분산액을 50℃, 300rpm으로 조정한 300mL의 90% 메탄올 수용액에 첨가하고, 50℃, 300rpm으로 10분간 교반하였다. 흡인 여과를 행한 후, 에탄올을 75mL 이용하여 세정을 행하고, 이어서 150mL의 물로 세정을 행하여 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 얻어진 다공질 셀룰로오스 비즈의 표면 구멍 직경의 메디안 직경은 747Å이었다. 이와 같이 종래 셀룰로오스가 용해하지 않아 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조에서는 이용되지 않는다고 생각되었던 셀룰로오스 분산액으로부터로도 양호한 물성을 갖는 다공질 셀룰로오스 비즈를 제조할 수 있었다.
실시예 2
응고 용매에 1.2M 시트르산 수용액(와코쥰야쿠사제 시트르산1수화물과 증류수로 제작)을 이용하고, 응고 용매의 온도를 75℃로 한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 얻어진 다공질 셀룰로오스 비즈의 표면 구멍 직경의 메디안 직경은 1057Å이었다.
실시예 3
응고 용매에 메탄올과 1.2M 시트르산 수용액을 9:1로 혼합한 용액을 이용한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 얻어진 다공질 셀룰로오스 비즈의 표면 구멍 직경의 메디안 직경은 932Å이었다.
실시예 4
응고 용매에 메탄올과 와코쥰야쿠사제 황산을 8:2로 혼합한 용액을 이용한 것 이외에는 실시예 1과 마찬가지의 방법으로 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 얻어진 다공질 셀룰로오스 비즈의 표면 구멍 직경의 메디안 직경은 1298Å이었다.
실시예 5
(1) 셀룰로오스 분산액 B의 제작
셀룰로오스를 6중량%로 한 것 이외에는 실시예 1(2)의 셀룰로오스 분산액 A와 마찬가지로 제작하였다.
(2) 다공질 셀룰로오스 비즈의 제작
와코쥰야쿠사제 오르토디클로로벤젠 82mL에 와코쥰야쿠사제 소르비탄모노올레에이트(span80 상당품) 1.15g을 첨가하고, 4℃, 330rpm으로 교반하고, 셀룰로오스 분산액 B 18mL를 이것에 첨가하고, 4℃, 330rpm으로 15분간 교반하였다. 얻어진 에멀전을 55℃, 300rpm으로 조정한 300mL의 메탄올에 첨가하고, 55℃, 300rpm으로 10분간 교반하여 응고시켰다. 흡인 여과를 행한 후, 메탄올 75mL를 이용하여 세정을 행하고, 이어서 150mL의 물로 세정을 행하여 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 얻어진 다공질 셀룰로오스 비즈의 표면 구멍 직경의 메디안 직경은 667Å이었다.
실시예 6
응고 용매를 에탄올로 변경한 것 이외에는 실시예 5와 마찬가지의 방법으로 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 얻어진 다공질 셀룰로오스 비즈의 표면 구멍 직경의 메디안 직경은 453Å이었다.
비교예 1
(1) 셀룰로오스 용액의 제작
4℃로 조정한 실시예 1(1)의 알칼리 수용액 A를 4℃로 유지한 채 교반하고, 계속해서 4℃의 환경에 2시간 정치한 존슨 매티사제 미결정성 셀룰로오스(메디안 입경: 71㎛)를 투입하고, 셀룰로오스가 9중량%가 되도록 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료로부터 4℃를 유지한 채 2시간 교반을 계속하고, 셀룰로오스를 균일하게 분산·팽윤시키고, -20℃에서 완전히 동결시켰다. 계속해서 4℃에서 융해하고, 체적이 1.5배가 되도록 증류수로 희석하고, 교반을 행하여 균일화한 후, 4℃에서 저장하였다. 얻어진 셀룰로오스 용액을 도 1(2)에 나타낸다.
(2) 다공질 셀룰로오스 비즈의 제작
셀룰로오스 분산액 B 대신에 상기 셀룰로오스 용액을 이용한 것 이외에는 실시예 6과 마찬가지의 방법으로 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 얻어진 다공질 셀룰로오스 비즈의 표면 구멍 직경의 메디안 직경은 502Å이었다.
비교예 2
비교예 1(1)의 셀룰로오스 용액을 이용하여 응고 용매를 55℃의 메탄올로부터 4℃의 60% 메탄올로 변경하고, 응고 용매의 온도를 4℃로 한 것 이외에는 실시예 5와 마찬가지로 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 얻어진 다공질 셀룰로오스 비즈의 표면 구멍 직경의 메디안 직경은 451Å이었다.
비교예 3
응고 용매량을 5.4mL로 하고, 응고 용매를 메탄올로 한 것 이외에는 비교예 2와 마찬가지로 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 얻어진 다공질 셀룰로오스 비즈의 표면 구멍 직경의 메디안 직경은 531Å이었다.
비교예 1 내지 3과 같이 셀룰로오스 분산액을 동결한 후에 융해함으로써 셀룰로오스 용액을 제조하고, 당해 용액과 응고 용매를 접촉시켜도 다공질 셀룰로오스 비즈는 얻어졌다. 그러나, 분산액의 동결과 융해에는 에너지나 시간이 걸려서 공업적인 대량 생산에는 적합하지 않다. 한편, 본 발명 방법에 의하면, 동결 공정과 융해 공정을 거치지 않아도 마찬가지의 다공질 셀룰로오스 비즈를 제조할 수 있다.
실시예 7
에멀전 제조시의 온도를 55℃로 하고, 응고 용매량을 7.2mL로 한 것 이외에는 실시예 5와 마찬가지로 다공질 셀룰로오스 비즈를 제작하였다.
실시예 8
응고 용매를 60% 메탄올로 한 것 이외에는 실시예 7과 마찬가지로 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다.
실시예 9
응고 용매를 증류수로 한 것 이외에는 실시예 7과 마찬가지로 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다.
실시예 10
응고 용매를 에탄올로 한 것 이외에는 실시예 7과 마찬가지로 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다.
실시예 11
(1) 알칼리 수용액 B의 제작
와코쥰야쿠사제의 수산화나트륨과 증류수를 이용하여 33중량%의 수산화나트륨 수용액을 제작하고, 4℃로 조정하였다.
(2) 셀룰로오스 분산액 C의 제작
아사히가세이케미컬즈사제 일본 약전 셀룰로오스PH-F20JP(메디안 입경: 21㎛) 9.2중량부와 증류수 104중량부를 혼합하고, 교반하면서 4℃로 조정하였다. 계속하여 교반하면서 4℃로 조정한 알칼리 수용액 B를 40중량부 투입하고, 30분간 4℃에서 교반하였다.
(3) 다공질 셀룰로오스 비즈의 제작
4℃로 조정된 셀룰로오스 분산액 C 154중량부와 4℃로 조정된 오르토디클로로벤젠 776중량부와 4℃로 조정된 소르비탄모노올레에이트(span80 상당품) 7.8중량부를 혼합하고, 디스크 터빈 날개 2장을 설치한 세퍼러블 플라스크 내에서 300rpm(Pv값: 0.2kW/m3)으로 4℃, 30분간 교반하여 에멀전을 제작하였다. 온도와 교반을 유지하면서 4℃로 조정된 메탄올 57중량부를 응고 용매로서 첨가하였다. 이때의 응고 용매의 체적은 에멀전에 대하여 0.1배였다. 또한, 응고 용매의 첨가 소요 시간은 2초였다. 그 후, 교반수와 온도를 유지하면서 20분간 교반하였다. 흡인 여과를 행한 후, 세정액으로서 에탄올 240중량부를 이용하여 세정을 행하고, 이어서 500중량부의 물로 세정을 행하여 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 얻어진 다공질 셀룰로오스 비즈를 38㎛과 90㎛의 체를 이용하여 습식 분급하였다.
(4) 가교-방법 A(일본 특허 공개 제2008-279366 참고법)
상기 다공질 셀룰로오스 비즈 11체적부에 증류수를 첨가하여 16.5체적부로서 반응 용기에 옮겼다. 여기에 4N NaOH 수용액(나카라이테스크사제와 증류수로 제조)을 3.86체적부 첨가하고, 40℃에 승온시켰다. 여기에 가교제로서 글리세롤폴리글리시딜에테르를 함유하는 데나콜EX-314(나가세켐텍스사제)를 1.77중량부 투입하고, 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 흡인 여과를 하면서 비즈의 20배 체적량 이상의 증류수로 세정하고, 가교 1회 비즈를 얻었다.
얻어진 가교 1회 비즈를 용기에 옮기고, 증류수를 첨가하여 전량을 가교 다공질 비즈의 10배 체적량으로 하고, 오토클레이브를 이용하여 120℃에서 1시간 가온하였다. 실온까지 방랭한 후, 비즈의 5배 체적량 이상의 RO수로 세정하고, 에폭시기가 글리세릴기에 변화한 오토클레이브를 마친 가교 1회 비즈를 얻었다.
계속해서, 이 오토클레이브를 마친 가교 1회 비즈 11체적부에 증류수를 첨가하여 16.5체적부로 하고, 반응 용기에 옮겼다. 이것에 4N NaOH 수용액(나카라이테스크사제와 증류수로 제조)을 3.86체적부 첨가하고, 40℃로 승온시켰다. 여기에 데나콜EX-314(나가세켐텍스사제)를 1.77중량부 투입하여 40℃에서 4시간 교반하였다. 반응 종료 후, 흡인 여과하면서 비즈의 20배 체적량 이상의 증류수로 세정하여 가교 2회 비즈를 얻었다.
얻어진 가교 2회 비즈를 용기에 옮기고, 증류수를 첨가하여 전량을 가교 다공질 비즈의 10배 체적량으로 하고, 오토클레이브를 이용하여 120℃에서 60분간 가온하였다. 실온까지 방랭한 후, 비즈의 5배 체적량 이상의 증류수로 세정하여 오토클레이브를 마친 가교 2회 비즈를 얻었다.
(5) 물성 시험
상기 가교 비즈의 메디안 입경은 75㎛였다. 또한, 평균 미세 구멍 직경은 215Å, 최대 미세 구멍 직경은 1756Å이고, 배제 한계 분자량은 5.0×108이었다.
실시예 12
응고 용매를 15중량% 시트르산1수화물메탄올 용액으로 한 것 이외에는 실시예 11과 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 메디안 입경은 75㎛, 평균 미세 구멍 직경은 190Å, 최대 미세 구멍 직경은 718Å이고, 배제 한계 분자량은 3.2×107이었다.
실시예 13
(1) 다공질 셀룰로오스 비즈의 제작
교반 속도를 500rpm(Pv값: 1.1kW/m3)으로 하고, 90㎛의 체를 63㎛의 체로 변경한 것 이외에는 실시예 11과 마찬가지로 다공질 셀룰로오스 비즈를 제작하였다.
(2) 가교-방법 B
상기 다공질 셀룰로오스 비즈 20체적부에 증류수를 첨가하여 30체적부로 하고, 반응 용기에 옮겼다. 여기에 가교제로서 글리세롤폴리글리시딜에테르를 함유하는 데나콜EX-314(나가세켐텍스사제)를 2.3중량부 투입하고, 40℃로 조정하면서 교반을 계속하였다. 40℃에 도달 후, 30분간 교반하였다. 계속해서, 2N NaOH 수용액(나카라이테스크사제와 증류수로 제조) 7.1체적부를 준비하고, 1시간에 1/4씩 첨가하였다. 그 동안 온도를 40℃로 유지하고, 교반도 계속하였다. 최후의 1/4량을 첨가 후, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 흡인 여과를 하면서 비즈의 20배 체적량 이상의 증류수로 세정하여 가교 1회 비즈를 얻었다.
얻어진 가교 1회 비즈를 용기에 옮기고, 증류수를 첨가하여 전량을 가교 다공질 입자의 10배 체적량으로 하고, 오토클레이브를 이용하여 120℃에서 1시간 가온하였다. 실온까지 방랭한 후, 비즈의 5배 체적량 이상의 RO수로 세정하여 에폭시기가 글리세릴기로 변화한 오토클레이브를 마친 가교 1회 비즈를 얻었다.
계속해서, 이 오토클레이브를 마친 가교 1회 비즈 20체적부에 증류수를 첨가하여 30체적부로 하고, 반응 용기에 옮겼다. 여기에 가교제로서 글리세롤폴리글리시딜에테르를 함유하는 데나콜EX-314(나가세켐텍스사제)를 2.3중량부 투입하고, 40℃로 조정하면서 교반을 계속하였다. 40℃에 도달 후, 30분간 교반하였다. 계속해서, 2N NaOH 수용액(나카라이테스크사제와 증류수로 제조) 7.1체적부를 준비하고, 1시간에 1/4씩 첨가하였다. 그 동안, 온도를 40℃로 유지하고, 교반도 계속하였다. 최후의 1/4량을 첨가 후, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응 종료 후, 흡인 여과를 하면서 비즈의 20배 체적량 이상의 증류수로 세정하여 가교 2회 비즈를 얻었다.
얻어진 가교 2회 비즈를 용기에 옮기고, 증류수를 첨가하여 전량을 가교 다공질 입자의 10배 체적량으로 하고, 오토클레이브를 이용하여 120℃에서 60분간 가온하였다. 실온까지 방랭한 후, 비즈의 5배 체적량 이상의 증류수로 세정하여 오토클레이브를 마친 가교 2회 비즈를 얻었다.
(3) 물성 시험
상기 가교 비즈의 메디안 입경은 56㎛였다. 또한, 평균 미세 구멍 직경은 336Å, 최대 미세 구멍 직경은 3400Å이고, 배제 한계 분자량은 3.8×109이었다. 이 비즈는 선속 3057cm/h로도 압밀화하지 않았다.
실시예 14
응고 용매를 15중량% 시트르산1수화물 에탄올 용액으로 한 것 이외에는 실시예 11과 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 메디안 입경은 75㎛, 평균 미세 구멍 직경은 163Å, 최대 미세 구멍 직경은 1040Å이고, 배제 한계 분자량은 1.0×108이었다.
실시예 15
응고 용매량을 28중량부로 한 것 이외에는 실시예 11과 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 메디안 입경은 75㎛, 평균 미세 구멍 직경은 232Å, 최대 미세 구멍 직경은 1419Å이고, 배제 한계 분자량은 2.6×108이었다.
실시예 16
63㎛의 체를 90㎛의 체로 변경한 것 이외에는 실시예 13과 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 메디안 입경은 75㎛였다. 이 비즈는 장치로 통액 가능한 최대 선속인 3057cm/h로도 압밀화하지 않았다.
실시예 17
교반 속도를 700rpm(Pv값: 3.1kW/m3)으로 한 것 이외에는 실시예 16과 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 메디안 입경은 75㎛였다. 이 비즈는 선속 3057cm/h로도 압밀화하지 않았다.
실시예 18
교반 속도를 250rpm(Pv값: 0.1kW/m3)으로 한 것 이외에는 실시예 16과 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 메디안 입경은 75㎛, 평균 미세 구멍 직경은 130Å, 최대 미세 구멍 직경은 562Å이고, 배제 한계 분자량은 1.5×107이었다.
실시예 19
교반 날개를 WH형 대형 날개 1장으로 하고, 교반 속도를 350rpm(Pv값: 1.1kW/m3)으로 한 것 이외에는 실시예 16과 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 조립 직후의 입도 분포는 실시예 16과 비교하여 넓었다.
실시예 20
응고 용매의 첨가 소요 시간을 60초로 한 것 이외에는 실시예 16과 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 메디안 입경은 75㎛였다.
실시예 21
응고 용매의 첨가 소요 시간을 160초로 한 것 이외에는 실시예 16과 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 메디안 입경은 75㎛였다. 이 비즈는 선속 1987cm/h로 압밀화하였다. 또한, 칼럼에 대한 충전성이 약간 저하되고, 단백질은 비교적 빨리 유출하였다.
실시예 22
교반 날개를 경사 패들 날개 2장으로 한 것 이외에는 실시예 17과 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다.
실시예 23
조정 온도를 9℃로 한 것 이외에는 실시예 22와 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다.
실시예 24
조정 온도를 0℃로 한 것 이외에는 실시예 22와 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다.
실시예 25
응고 용매의 첨가 소요 시간을 10초로 한 것 이외에는 실시예 16과 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다.
실시예 26
응고 용매의 첨가 소요 시간을 30초로 한 것 이외에는 실시예 16과 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다.
실시예 27
교반 속도를 1180rpm(Pv값: 12kW/m3)으로 한 것 이외에는 실시예 16과 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다.
실시예 28
교반 속도를 800rpm(Pv값: 5.5kW/m3)으로 한 것 이외에는 실시예 16과 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다.
실시예 29
분산액 제작을 위한 교반 시간을 30분으로부터 120분으로 변경한 것 이외에는 실시예 16과 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다.
실시예 30
(1) 셀룰로오스 분산액 D의 제작
아사히가세이케미컬즈사제 일본 약전 셀룰로오스KG-1000(메디안 입경: 54㎛)을 이용한 것 이외에는 실시예 11(2)의 셀룰로오스 분산액 C와 마찬가지로 제작하였다.
(2) 다공질 셀룰로오스 비즈의 제작
상기 셀룰로오스 분산액 D를 이용한 것 이외에는 실시예 27과 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다.
실시예 31
셀룰로오스 분산액 D를 이용한 것 이외에는 실시예 27과 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다.
실시예 31
응고 용매량을 228중량부로 한 것 이외에는 실시예 30과 마찬가지로 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다.
비교예 4
와코쥰야쿠사제 수산화나트륨과 증류수를 이용하여 9중량%의 수산화나트륨 수용액을 제작하고, 25℃로 조정하였다. 25℃로 조정한 상기 수산화나트륨 수용액을 25℃로 유지한 채 교반하고, 계속해서 25℃의 환경에 2시간 정치한 존슨 매티사제 미결정성 셀룰로오스를 투입하고, 셀룰로오스가 5중량%가 되도록 조금씩 첨가하였다. 첨가 완료로부터 25℃를 유지한 채 2시간 교반을 계속하고, 25℃에서 저장을 행한 결과, 셀룰로오스 입자가 침강하여 셀룰로오스 분산액은 얻어지지 않았다. 또한, 황색으로 착색하였다.
비교예 5
(1) 셀룰로오스 용액의 제작
100g의 티오시안산칼슘 60중량% 수용액에 6.4g의 결정성 셀룰로오스(아사히가세이케미컬즈사제 세오라스PH101, 메디안 입경: 73㎛)를 첨가하고, 120℃에 가열하여 용해하였다. 이 온도에서 저장하기가 어렵기 때문에 용시 조제로 하였다.
(2) 가교 다공질 셀룰로오스 비즈의 제작
티오시안산칼슘을 이용하여 제작되는 다공질 셀룰로오스 비즈를 WO2010/095573의 실시예를 참고로 이하와 같이 제작하였다. 구체적으로는 상기 셀룰로오스 용액에 계면 활성제로서 소르비탄모노올레에이트 6g을 첨가하고, 140℃에 미리 가열한 오르토디클로로벤젠 480mL 중에 적하하고, 300rpm으로 교반하였다. 계속해서 상기 분산액을 40℃까지 냉각하고, 메탄올 190mL 중에 주입하고, 응고시켰다. 흡인 여과를 행한 후, 메탄올 190mL로 세정하였다. 이 메탄올 세정을 몇회 행하였다. 또한, 대량의 증류수로 세정한 후, 흡인 여과를 행하여 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다. 여과 후의 다공질 셀룰로오스 비즈 100g을 121g의 증류수에 60g의 황산나트륨을 용해한 액에 첨가하고, 50℃에서 2시간 교반하였다. 계속해서, 45중량%의 수산화나트륨 수용액 3.3g과 수소화붕소나트륨 0.5g을 첨가하여 교반하였다. 50℃에서 교반을 계속하면서 45중량%의 수산화나트륨 수용액 48g과 에피클로로히드린 50g을 각각 25등분한 양을 15분마다 첨가하였다. 첨가 종료 후, 50℃에서 16시간 반응시켰다. 반응 후, 40℃에 냉각하고, 아세트산 2.6g을 첨가하여 중화하고, 흡인 여과를 행하여 증류수로 세정하였다. 53㎛와 90㎛의 체를 이용해서 습식 분급을 행하여 평균 입자 직경 78㎛의 가교된 다공질 셀룰로오스 비즈를 얻었다.
(3) 물성 시험
상기 가교 다공질 셀룰로오스 비즈의 표면 구멍 직경은 1649Å이고, 평균 미세 구멍 직경은 793Å, 최대 미세 구멍 직경은 14100Å이고, 배제 한계 분자량은 2.9×1011이었다. 이 비즈는 선속 3057cm/h로도 압밀화하지 않았다.
이와 같이 비교예 5에서 얻어진 가교 다공질 셀룰로오스는 상당히 큰 미세 구멍을 갖는 것이었다. 또한, 독성이 높은 티오시안산칼슘을 포함하는 용액이 폐액으로서 남았다.
참고예 1
비교적 모노클로날 항체의 흡착량이 큰 타입으로서 판매되고 있는, 단백질 A가 도입된 다공질 아가로오스 비즈, 맵셀렉 수레 엘엑스(MabSelect SuRe LX)(지이헬스케어사제)의 평균 미세 구멍 직경은 425Å, 최대 미세 구멍 직경은 2970Å이고, 배제 한계 분자량은 2.5×109이었다.

Claims (15)

  1. 저온의 알칼리 수용액과 셀룰로오스를 혼합하여 제작한 셀룰로오스 분산액을 응고 용매에 접촉시키는 것을 특징으로 하는 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 알칼리 수용액의 알칼리 농도가 5 내지 15중량%인 것을 특징으로 하는 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 메디안 입경이 10㎛ 이상, 500㎛ 이하인 셀룰로오스를 이용하는 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 분산액 중의 셀룰로오스의 농도가 1 내지 10중량%인 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 응고 용매가 알코올을 함유하는 것인 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 응고 용매가 산성인 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 분산액을 제작·저장하는 온도가 -20℃ 이상 10℃ 이하인 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 분산액을 분산매에 분산하여 에멀전을 제작한 후, 상기 에멀전을 응고 용매에 접촉시키는 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 응고 용매의 체적이 에멀전의 0.01배 내지 1배인 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 에멀전 제작시의 Pv값(단위 체적당 동력)이 0.1kW/m3 이상인 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 분산액과 응고 용매의 접촉시의 Pv값(단위 체적당 동력)이 0.1kW/m3 이상인 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법.
  12. 제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 에멀전에 대한 응고 용매의 첨가 소요 시간이 150초 이내인 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 셀룰로오스 분산액이 물과 셀룰로오스를 포함하여 이루어지는 예비 분산액과 알칼리 수용액을 혼합시킴으로써 제조된 것인 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 적어도 1개 이상의 공정에 있어서의 교반 조작이 터빈 날개를 이용하여 행해지는 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항의 제조 방법에 의해 얻어진 다공질 셀룰로오스 비즈를 더 가교하는 것을 특징으로 하는 가교 다공질 셀룰로오스 비즈의 제조 방법.

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