JP6676976B2 - 分離材及びカラム - Google Patents
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- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
- Treatment Of Liquids With Adsorbents In General (AREA)
Description
[1] スチレン系モノマを含むモノマを重合することにより得られる多孔質ポリマ粒子と、該多孔質ポリマ粒子の表面の少なくとも一部を被覆する、水酸基を有する高分子を含む被覆層と、を備え、1g当たり0.2mmolを超え2.0mmol以下の水酸基を含む、分離材。
[2] 比表面積が30m2/g以上である、[1]に記載の分離材。
[3] スチレン系モノマを含むモノマが、ジビニルベンゼンをモノマ全質量基準で50質量%以上含む、[1]又は[2]に記載の分離材。
[4] 多孔質ポリマ粒子における粒径の変動係数が3〜15%である、[1]〜[3]のいずれかに記載の分離材。
[5] 水酸基を有する高分子が多糖類又はその変性体である、[1]〜[4]のいずれかに記載の分離材。
[6] 水酸基を有する高分子がアガロース又はその変性体である、[1]〜[4]のいずれかに記載の分離材。
[7] 水酸基を有する高分子が架橋されている、[1]〜[6]のいずれかに記載の分離材。
[8] カラムに充填した場合、カラム圧が0.3MPaのときに通液速度が800cm/h以上である、[1]〜[7]のいずれかに記載の分離材。
[9] 5%圧縮変形弾性率が80〜1000MPaである、[1]〜[8]のいずれかに記載の分離材。
[10] [1]〜[9]のいずれかに記載の分離材を備えるカラム。
本実施形態の分離材は、多孔質ポリマ粒子と、該多孔質ポリマ粒子の表面の少なくとも一部を被覆する被覆層と、を備える。なお、本明細書中、「多孔質ポリマ粒子の表面」とは、多孔質ポリマ粒子の外側の表面のみでなく、多孔質ポリマ粒子の内部における細孔の表面を含むものとする。
本実施形態の多孔質ポリマ粒子は、スチレン系モノマを含むモノマを重合することにより得られ、スチレン系モノマ由来の構造単位を有する。また、本実施形態の多孔質ポリマ粒子は、スチレン系モノマと多孔質化剤とを含む組成物を反応させることにより得ることができる。多孔質ポリマ粒子は、例えば、従来の懸濁重合、乳化重合等によって合成することができる。モノマとしては、スチレン系モノマを使用することができる。具体的なスチレン系モノマとしては、以下のような多官能性スチレン系モノマ、単官能性スチレン系モノマ等が挙げられる。
1)超音波分散装置を使用して粒子を水(界面活性剤等の分散剤を含む)に分散させ、1質量%の多孔質ポリマ粒子を含む分散液を調製する。
2)粒度分布計(シスメックスフロー、シスメックス株式会社製)を用いて、上記分散液中の粒子約1万個の画像により平均粒径及び粒径のC.V.(変動係数)を測定する。
本実施形態の被覆層は、水酸基を有する高分子を含む。水酸基を有する高分子で多孔質ポリマ粒子を被覆することによりカラム圧の上昇を抑制することができるとともに、タンパク質の非特異吸着を抑制することが可能となる上、分離材のタンパク質吸着量を、天然高分子を用いた場合と同等又はそれ以上とすることが可能となる。さらに、水酸基を有する高分子が架橋されていると、カラム圧の上昇をより抑制することが可能となる。
水酸基を有する高分子は、1分子中に2個以上の水酸基を有することが好ましく、親水性高分子であることがより好ましい。水酸基を有する高分子としては、例えば、多糖類又はその変性体等が挙げられる。より好ましくは、アガロース、デキストラン、セルロース、ポリビニルアルコール、及びキトサン、並びにこれらの変性体等が挙げられる。水酸基を有する高分子の重量平均分子量は、1万〜20万であってよい。
水酸基を有する高分子を含む被覆層は、例えば、以下に示す方法により形成することができる。
まず、水酸基を有する高分子の溶液を多孔質ポリマ粒子表面に吸着させる。水酸基を有する高分子の溶液の溶媒としては、水酸基を有する高分子を溶解することのできるものであれば、特に限定されないが、水が最も一般的である。溶媒に溶解させる高分子の濃度は、5〜20(g/L)が好ましい。
この溶液を、多孔質ポリマ粒子に含浸させる。含浸方法は、水酸基を有する高分子の溶液に多孔質ポリマ粒子を加えて一定時間放置する。含浸時間は多孔質体の表面状態によっても変わるが、通常一昼夜含浸すれば高分子濃度が多孔質体の内部で外部濃度と平衡状態となる。その後、水、アルコール等の溶媒で洗浄し、未吸着分の水酸基を有する高分子を除去する。
水酸基を有する高分子は、架橋されていてもよい。この場合、上記の多孔質ポリマ粒子表面に吸着された水酸基を有する高分子に架橋剤を加えて架橋反応させ、架橋体を形成する。このとき、架橋体は、水酸基を有する3次元架橋網目構造を有する。
被覆層を備える分離材は、イオン交換基、リガンド(プロテインA)等を表面上の水酸基等を介して導入することによりイオン交換精製、アフィニティ精製等に使用することができる。イオン交換基の導入方法として、例えば、ハロゲン化アルキル化合物を用いる方法が挙げられる。
無水酢酸25gにジメチルスルホキシドを加えて全量を100mlにし、充分に撹拌してアセチル化試薬を調製する。2.0gの分離材を秤量し、これにアセチル化試薬5mlを加え、80℃水浴バス中で一時間撹拌する。放冷後、水1mlを加えて振り動かして無水酢酸を分解する。さらに、80℃水浴バス中で10分間加熱撹拌し、放冷後、エタノール5mlで容器内(漏斗及びフラスコの壁)を洗浄する。フェノールフタレイン溶液を数的指示薬として加えた後、0.5mol/Lの水酸化カリウムエタノール溶液で滴定し、指示薬のうすい紅色が30秒間続いたときを終点とする。また、同時に、試料を加えずに空試験を行い、下記式を用いて水酸基価を算出する。
A=(B−C)×f×28.05/S+D
A:水酸基価
B:空試験に用いた0.5mol/L水酸化カリウムエタノール溶液の量(ml)
C:滴定に用いた0.5mol/L水酸化カリウムエタノール溶液の量(ml)
f:0.5mol/L水酸化カリウムエタノール溶液のファクター
S:試料の質量(g)
D:酸価
28.05:水酸化カリウムの式量(56.11×1/2)
(吸湿後分離材質量−1)g/1g×100=吸湿度(質量%)
微小圧縮試験機(Fisher製)を用いて、室温(25℃)条件にて荷重負荷速度1mN/秒で、四角柱の平滑な端面(50μm×50μm)により粒子を50mNまで圧縮したときの荷重及び圧縮変位を測定する。得られた測定値から、粒子が5%圧縮変形したときの圧縮弾性率(5%K値)を下記式により求めることができる。また、上記測定中の変位量が最も大きく変化する点の荷重を破壊強度(mN)とする。
5%K値(MPa)=(3/21/2)・F・S−3/2・R−1/2
F:架橋ポリマ粒子が40%圧縮変形したときの荷重(mN)
S:架橋ポリマ粒子が40%圧縮変形したときの圧縮変位(mm)
R:架橋ポリマ粒子の半径(mm)
(多孔質ポリマ粒子1の合成)
500mLの三口フラスコ中で、純度96%のジビニルベンゼン(DVB960、新日鉄住金化学株式会社)16g、ソルビタンモノオレエート(スパン80)6g、及び過酸化ベンゾイル0.64gをポリビニルアルコール水溶液(0.5質量%)に加え、マイクロプロセスサーバーを使用して乳化させた。得られた乳化液をフラスコに移し、80℃のウォーターバスで加熱しながら、撹拌機を用いて約8時間撹拌をして粒子を得た。得られた粒子をろ過後、アセトン洗浄を行い、多孔質ポリマ粒子1を得た。得られた多孔質ポリマ粒子1の粒径をフロー型粒径測定装置で測定し、平均粒径及び粒径のC.V.値を算出した。結果を表1に示す。
アガロース水溶液(2質量%)100mLに水酸化ナトリウム4g、グリシジルフェニルエーテル0.4gを加え、70℃で12時間反応させることにより、アガロースにフェニル基を導入した。
無水酢酸25gにジメチルスルホキシドを加えて全量を100mlにし、充分に撹拌してアセチル化試薬を調製した。2.0gの分離材を秤量し、これにアセチル化試薬5mlを加え、80℃水浴バス中で一時間撹拌した。放冷後、水1mlを加えて振り動かして無水酢酸を分解した。さらに、80℃水浴バス中で10分間加熱撹拌し、放冷後、エタノール5mlで容器内(漏斗及びフラスコの壁)を洗浄した。フェノールフタレイン溶液を数的指示薬として加えた後、0.5mol/Lの水酸化カリウムエタノール溶液で滴定し、指示薬のうすい紅色が30秒間続いたときを終点とした。また、同時に、試料を加えずに空試験を行い、下記式を用いて水酸基価を算出した。
A=(B−C)×f×28.05/S+D
A:水酸基価
B:空試験に用いた0.5mol/L水酸化カリウムエタノール溶液の量(ml)
C:滴定に用いた0.5mol/L水酸化カリウムエタノール溶液の量(ml)
f:0.5mol/L水酸化カリウムエタノール溶液のファクター
S:試料の質量(g)
D:酸価
28.05:水酸化カリウムの式量(56.11×1/2)
分離材の分散液について、遠心分離により水を除去した後、分離材20gを、ジエチルアミノエチルクロライド塩酸塩を所定量溶解させた水溶液100mLに分散させ、70℃で10分撹拌した。その後、70℃に加温した5MのNaOH水溶液100mLを添加し、1時間反応させた。反応終了後、濾過、水/エタノール(体積比8/2)で2回洗浄し、ジエチルアミノエチル(DEAE)基をイオン交換基として導入したDEAE変性分離材を得た。得られたDEAE変性分離材のモード径、比表面積、空隙率を水銀圧入法にて測定した。結果を表2に示す。
得られた分離材の5%圧縮変形弾性率を以下のようにして評価した。微小圧縮試験機(Fisher製)を用いて、室温(25℃)条件にて荷重負荷速度1mN/秒で、四角柱の平滑な端面(50μm×50μm)により分離材を50mNまで圧縮したときの荷重及び圧縮変位を測定した。得られた測定値から、粒子が5%圧縮変形したときの圧縮弾性率(5%K値)を下記式により求めた。結果を表2に示す。
5%K値(MPa)=(3/21/2)・F・S−3/2・R−1/2
F:架橋ポリマ粒子が40%圧縮変形したときの荷重(mN)
S:架橋ポリマ粒子が40%圧縮変形したときの圧縮変位(mm)
R:架橋ポリマ粒子の半径(mm)
DEAE変性分離材をφ7.8×300mmのステンレスカラムにスラリー(溶媒:メタノール)濃度30質量%にて15分間かけて充填した。その後、カラムに流速を変えて水を流し、流速とカラム圧の関係を測定し、カラム圧0.3MPa時の線流速を算出した。結果を表3に示す。
また、動的吸着量を以下のようにして測定した。20mmol/LのTris−塩酸緩衝液(pH8.0)をカラムに10カラム容量流した。その後、BSA濃度2mg/mLの20mmol/LのTris−塩酸緩衝液を流し、UVによりカラム出口でのBSA濃度を測定した。カラム入口と出口のBSA濃度が一致するまで液を流し、5カラム容量分の1M NaClのTris−塩酸緩衝液で希釈した。10%breakthroughにおける動的吸着量は以下の式を用いて算出した。結果を表2に示す。
q10=cfF(t10−t0)/VB
q10:10%breakthroughにおける動的吸着量(mg/mL wet resin)
cf:注入しているBSA濃度
F:流速(mL/min)
VB:ベッド体積(mL)
t10:10%breakthroughにおける時間
t0:BSA注入開始時間
得られた粒子(分離材)0.5gをBSA濃度20mg/mLのリン酸緩衝液(pH7.4)50mLに投入し、室温で24時間撹拌を行った。その後、遠心分離で上澄みをとった後、分光光度計でろ液のBSA濃度を算出することにより、粒子に吸着したBSA量を算出した。BSAの濃度は、分光光度計により280nmの吸光度から算出した。結果を表3に示す。
DEAE変性分離材を0.5Mの水酸化ナトリウム水溶液中で24時間撹拌し、リン酸緩衝液で洗浄後、カラム特性評価と同様の条件にて充填した。BSAの10%breakthrough動的吸着量を測定し、アルカリ処理前の動的吸着量と比較した。動的吸着量の減少率が3%未満である場合を○、3%以上20%未満である場合を△、20%以上である場合を×とした。結果を表3に示す。
DEAE変性分離材の吸湿度を以下の方法で評価した。乾燥させた分離材1gを恒温恒湿度試験槽(温度60℃、湿度90%)に18時間放置した後、再度分離材の質量を測定し、吸湿度を以下の式より算出した。結果を表3に示す。
(吸湿後分離材質量−1)g/1g×100=吸湿度(質量%)
800cm/hの流速で水をカラムに流し、カラム圧を測定後、3000cm/hに流速を上昇させ、1時間通液させた。再度800cm/hにカラム圧を下げた際に、カラム圧が初期値(3000cm/hに流速を上げる前)より10%以上上昇した場合を×、10%未満の上昇である場合を○とした。結果を表3に示す。
40mg/mLの変性アガロース水溶液700mLに多孔質ポリマ粒子1を投入した以外は、実施例1と同様にして分離材の作製及び評価を行った。
60mg/mLの変性アガロース水溶液700mLに多孔質ポリマ粒子1を投入した以外は、実施例1と同様にして分離材の作製及び評価を行った。
多孔質ポリマ粒子1を変性アガロースで被覆しなかった以外は、実施例1と同様にして分離材の作製及び評価を行った。
10mg/mLの変性アガロース水溶液700mLに多孔質ポリマ粒子1を投入した以外は、実施例1と同様にして分離材の作製及び評価を行った。
多孔質ポリマ粒子2として市販のアガロース粒子(Capto DEAE、GEヘルスケア)を使用して、実施例1と同様に評価を行った。
多孔質ポリマ粒子3として市販の多孔質ポリマ粒子(GL−K、日立化成テクノサービス)を使用して、実施例1と同様に評価を行った。
Claims (9)
- スチレン系モノマを含むモノマを重合することにより得られる多孔質ポリマ粒子と、
該多孔質ポリマ粒子の表面の少なくとも一部を被覆する、水酸基を有する高分子を含む被覆層と、を備え、
1g当たり0.4mmol以上2.0mmol以下の水酸基を含み、
前記水酸基を有する高分子が多糖類又はその変性体である、分離材。 - 比表面積が30m2/g以上である、請求項1に記載の分離材。
- 前記スチレン系モノマを含むモノマが、ジビニルベンゼンをモノマ全質量基準で50質量%以上含む、請求項1又は2に記載の分離材。
- 前記多孔質ポリマ粒子における粒径の変動係数が3〜15%である、請求項1〜3のいずれか一項に記載の分離材。
- 前記水酸基を有する高分子がアガロース又はその変性体である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の分離材。
- 前記水酸基を有する高分子が架橋されている、請求項1〜5のいずれか一項に記載の分離材。
- カラムに充填した場合、カラム圧が0.3MPaのときに通液速度が800cm/h以上である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の分離材。
- 5%圧縮変形弾性率が80〜1000MPaである、請求項1〜7のいずれか一項に記載の分離材。
- 請求項1〜8のいずれか一項に記載の分離材を備えるカラム。
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