KR20130109981A - 사람 ｇｄｆ８에 대한 항체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 성장 및 분화 인자-8(GDF8)에 특이적으로 결합하여 GDF8 활성을 차단하는 분리된 사람 항체 또는 사람화된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명의 항체 및 항체 단편은 GDF8의 억제에 의해 완화되거나 개선되는 상태 또는 장애를 치료하기 위한 치료 방법에서 사용될 수 있다.
Description
본 발명은 성장 및 분화 인자-8(GDF8)에 대해 특이적인 항체, 및 이의 항원-결합 단편에 관한 것이다.
미오스타틴으로도 공지된 성장 및 분화 인자-8(GDF8)은 성장 인자의 TGF-β 상과(superfamily)의 구성원이다. GDF8은 발달하는 골격근 및 성인 골격근에서 고도로 발현되는, 골격 근량(skeletal muscle mass)의 음성 조절인자(negative regulator)이다.
GDF8은 종(species)에 걸쳐 고도로 보존되어 있으며, 뮤린(murine) 및 사람 GDF8의 아미노산 서열은 동일하다(서열 번호 338 내지 339에 나타낸 사람 GDF8 핵산 서열 및 아미노산 서열)(참조: McPherron et al. 1977 Nature 387:83-90).
다수의 사람 질환들이 근조직(muscle tissue)의 손실 또는 장애, 예를 들면, 근육 퇴행위축, 근 위축, 근 소모성 증후군(muscle wasting syndrome), 근육 감소증(sarcopenia) 및 악액질과 관련되어 있으며, GDF8의 억제제는 이들 질환 또는 장애를 치료하는데 적용가능하다.
GDF8에 대한 항체 및 치료 방법은 예를 들면, 미국 특허 공보 제US 6,096,506호, 제US 7,320,789호, 제US 7,807,159호, 국제 특허 출원 공보 제WO 2007/047112호, 제WO 2005/094446호, 미국 특허 출원 공보 제US 2007/0087000호, 제US 7,261,893호, 및 국제 특허 출원 공보 제WO 2010/070094호에 기재되어 있다.
본 발명은 사람 성장 및 분화 인자 8(GDF8)에 특이적으로 결합하는 사람 항체 또는 사람화된 항체 및 사람 항체 또는 사람화된 항체의 항원-결합 단편을 제공한다. 이들 항체는 GDF8에 대한 고 친화성의 결합 및 GDF8 활성을 중화시키는 능력을 특징으로 한다. 항체는 완전한 길이(예를 들면, IgG1 또는 IgG4 항체)이거나 항원-결합 부위(예를 들면, Fab, F(ab')2 또는 scFv 단편)만을 포함할 수 있고, 변형되어 기능성(functionality)에 영향을 미칠 수 있으며, 예를 들면, 잔류하는 효과기 기능(residual effector function)을 제거할 수 있다[참조: Reddy et al. (2000) J. Immunol. 164:1925-1933].
하나의 양태에서, 본 발명의 항체는 서열 번호 2, 18, 34, 50, 66, 82, 98, 114, 130, 146, 162, 178, 194, 210, 226, 242. 258, 274, 290, 306, 360, 및 376으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄 가변 영역(HCVR) 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 항체는 서열 번호 10, 26, 42, 58, 74, 90, 106, 122, 138, 154, 170, 186, 202, 218, 234, 250, 266, 282, 298, 314, 322, 368, 및 384로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 경쇄 가변 영역(LCVR) 아미노산 서열 또는 이와 실질적으로 동일한 서열을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 항체는 HCVR 아미노산 서열 및 LCVR 아미노산 서열을 포함하며, 여기서, HCVR/LCVR 쌍 서열은 서열 번호 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 114/322, 360/368, 및 376/384로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
본 발명은 또한 중쇄 상보성 결정 영역 3 (HCDR3) 아미노산 서열 및 경쇄 CDR3 아미노산 서열 (LCDR3)을 포함하는 사람 항체 또는 사람화된 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 특징으로 하며, 여기서 HCDR3 아미노산 서열은 서열 번호 8, 24, 40, 56, 72, 88, 104, 120, 136, 152, 168, 184, 200, 216, 232, 248, 264, 280, 296, 312, 366, 및 382, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, LCDR3 아미노산 서열은 서열 번호 16, 32, 48, 64, 80, 96, 112, 128, 144, 160, 176, 192, 208, 224, 240, 256, 272, 288, 304, 320, 328, 374, 및 390, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 서열 번호 8/16, 24/32, 40/48, 56/64, 72/80, 88/96, 104/112, 120/128, 136/144, 152/160, 168/176, 184/192, 200/208, 216/224, 232/240, 248/256, 264/272, 280/288, 296/304, 312/320, 120/328, 366/374, 및 382/390으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
관련 양태에서, 항체 또는 이의 단편은 중쇄 CDR1 (HCDR1) 및 CDR2 (HCDR2) 아미노산 서열 및 경쇄 CDR1 (LCDR1) 및 CDR2 (LCDR2) 아미노산 서열을 추가로 포함하며, 여기서, HCDR1 아미노산 서열은 서열 번호 4, 20, 36, 52, 68, 84, 100, 116, 132, 148, 164, 180, 196, 212, 228, 244, 260, 276, 292, 308, 362, 및 378, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; HCDR2 아미노산 서열은 서열 번호 6, 22, 38, 54, 70, 86, 102, 118, 134, 150, 166, 182, 198, 214, 230, 246, 262, 278, 294, 310, 364, 및 380, 또는 이와 실질적으로 동일한 서열로부터 선택되며; LCDR1 아미노산 서열은 서열 번호 12, 28, 44, 60, 76, 92, 108, 124, 140, 156, 172, 188, 204, 220, 236, 252, 268, 284, 300, 316, 324, 370, 및 386 또는 이와 실질적으로 동일한 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; LCDR2 아미노산 서열은 서열 번호 14, 30, 46, 62, 78, 94, 110, 126, 142, 158, 174, 190, 206, 222, 238, 254, 270, 286, 302, 318, 326, 372, 및 388 또는 이와 실질적으로 동일한 서열로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 다른 양태에서, HCDR1, HCDR2 및 HCDR3은 서열 번호 36/38/40, 116/118/120, 228/230/232, 362/364/366, 및 378/380/382로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; LCDR1, LCDR2 및 LCDR3은 서열 번호 44/46/48, 124/126/128, 236/238/240, 370/372/374, 및 386/388/390으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 여전히 다른 양태에서, 중쇄 및 경쇄 CDR은 서열 번호 36/38/40/44/46/48(예를 들면, 21-E5), 116/118/120/124/126/128(예를 들면, 8D12), 228/230/232/236/238/240(예를 들면, 1A2), 362/364/366/370/372/374(예를 들면, H4H1657N2), 및 378/380/382/386/388/390(예를 들면, H4H1669P)로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
관련 양태에서, 본 발명은 GDF8에 특이적으로 결합하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 포함하며, 여기서, 항체 또는 단편은 서열 번호 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 114/322, 360/368, 및 376/384로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 서열내에 함유된 중쇄 및 경쇄 CDR 도메인을 포함한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열내 CDR을 확인하기 위한 방법 및 기술은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며 본원에 기재된 구체적인 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열내 CDR을 확인하기 위해 사용될 수 있다. CDR의 경계를 확인하기 위해 사용될 수 있는 예시적인 협약(convention)은 예를 들면, 카밧 정의(Kabat definition), 쵸티아 정의(Chothia definition), 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적인 용어로, 카밧 정의는 서열 가변성을 기본으로 하며, 쵸티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치를 기본으로 하고, AbM 정의는 카밧 접근법과 쵸티아 접근법 사이의 절충이다[참조: 예를 들면, Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); and Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989)]. 대중적인 데이타베이스는 또한 항체내 CDR 서열을 확인하기 위해 이용가능하다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 본 발명의 항체-암호화 핵산을 수반하는 재조합체 발현 벡터 및, 이러한 벡터가 도입된 숙주 세포는 또한 본 발명의 숙주 세포를 배양함으로써 본 발명의 항체를 제조하는 방법과 함께, 본 발명에 포함된다.
하나의 양태에서, 본 발명의 항체는 서열 번호 1, 17, 33, 49, 65, 81, 97, 113, 129, 145, 161, 177, 193, 209, 225, 241, 257, 273, 289, 305, 359, 및 375로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 적어도 95% 상동성을 갖는 실질적으로 유사한 서열에 의해 암호화된 HCVR을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 항체는 서열 번호 9, 25, 41, 57, 73, 89, 105, 121, 137, 153, 169, 185, 201, 217, 233, 249, 265, 281, 297, 313, 321, 367, 및 383으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 뉴클레오타이드 서열 또는 이와 적어도 95% 상동성을 갖는 실질적으로 유사한 서열에 의해 암호화된 LCVR을 포함한다.
하나의 양태에서, 본 발명의 항체는 HCVR 아미노산 서열 및 LCVR 아미노산 서열을 포함하며, 여기서 HCV/LCVR 쌍 서열은 서열 번호 1/9, 17/25, 33/41, 49/57, 65/73, 81/89, 97/105, 113/121, 129/137, 145/153, 161/169, 177/185, 193/201, 209/217, 225/233, 241/249, 257/265, 273/281, 289/297, 305/313, 113/321, 359/367, 및 375/383으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 핵산 분자 쌍에 의해 암호화된다.
본 발명은 또한 서열 번호 7, 23, 39, 55, 71, 87, 103, 119, 135, 151, 167, 183, 199, 215, 231, 247, 263, 279, 295, 311, 365, 및 381로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 적어도 95% 상동성을 갖는 실질적으로 유사한 서열에 의해 암호화된 HCDR3 및, 서열 번호 15, 31, 47, 63, 79, 95, 111, 127, 143, 159, 175, 191, 207, 223, 239, 255, 271, 287, 303, 319, 327, 373, 및 389로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 적어도 95% 상동성을 갖는 실질적으로 유사한 서열에 의해 암호화된 LCDR3을 포함하는 사람 항체 또는 사람화된 항체 또는 항체 단편을 특징으로 한다. 하나의 양태에서, HCDR3/LCDR3 세트는 서열 번호 7/15, 23/31, 39/47, 55/63, 71/79, 87/95, 103/111. 119/127, 135/143, 151/159, 167/175, 183/191, 199/207, 215/223, 231/239, 247/255, 263/271, 279/287, 295/303, 311/319, 119/327, 365/373, 및 381/389로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 뉴클레오타이드 서열 쌍에 의해 암호화된다.
관련 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 HCDR1 및 HCDR2, 및 LCDR1 및 LCDR2를 추가로 포함하며, 여기서 HCDR1은 서열 번호 3, 19, 35, 51, 67, 83, 99, 115, 131, 147, 163, 179, 195, 211, 227, 243, 259, 275, 291, 307, 361, 및 377로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 적어도 95% 상동성을 갖는 실질적으로 유사한 서열에 이해 암호화되고, HCDR2는 서열 번호 5, 21, 37, 53, 69, 85, 101, 117, 133, 149, 165, 181, 197, 213, 229, 245, 261, 277, 293, 309, 363, 및 379로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 적어도 95% 상동성을 갖는 실질적으로 유사한 서열에 의해 암호화되며, LCDR1은 서열 번호 11, 27, 43, 59, 75, 91, 107, 123, 139, 155, 171, 187, 203, 219, 235, 251, 267, 283, 299, 315, 323, 369, 및 385로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 적어도 95% 상동성을 갖는 실질적으로 유사한 서열에 의해 암호화되고, LCDR2는 서열 번호 13, 29, 45, 61, 77, 93, 109, 125, 141, 157, 173, 189, 205, 221, 237, 253, 269, 285, 301, 317, 325, 371, 및 387로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 뉴클레오타이드 서열, 또는 이와 적어도 95% 상동성을 갖는 실질적으로 유사한 서열에 의해 암호화된다. 하나의 양태에서, 항체 또는 항체 단편은 서열 번호 35/37/39/43/45/47, 115/117/119/123/125/127, 227/229/231/235/237/239, 361/363/365/369/371/373, 또는 377/379/381/385/387/389의 핵산 서열 세트에 의해 암호화된 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함한다.
본 발명은 또한 (a) 구조식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (서열 번호 329)(여기서, X1은 Gly이고; X2는 Phe이며; X3은 Thr이고; X4는 Phe이며; X5는 Ser이고; X6은 Ala 또는 Ser이며; X7은 Phe 또는 Tyr이고; X8은 Gly 또는 Ala이다)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR1; (b) 구조식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (서열 번호 330)(여기서, X1은 Ile이고; X2는 Gly 또는 Ser이며; X3은 Tyr 또는 Gly이고; X4는 Ser 또는 Asp이며; X5는 Gly이고; X6은 Gly이며; X7은 Ser 또는 Asn이고; X8은 Ala 또는 Glu이다)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR2; (c) 구조식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 - X13 - X14(서열 번호 331)(여기서, X1은 Ser 또는 Ala이고; X2는 Thr 또는 Lys이며; X3은 Asp 또는 lle이고; X4는 Gly 또는 Ser이며; X5는 Ala 또는 His이고; X6은 Trp 또는 Tyr이며; X7은 Lys 또는 Asp이고; X8은 Met 또는 Ile이며; X9는 Ser 또는 Leu이고; X10은 Gly 또는 Ser이며; X11은 Leu 또는 Gly이고; X12는 Asp 또는 Met이며; X13은 Val 또는 Asp이고; X14는 Val 또는 부재한다)의 아미노산 서열을 포함하는 HCDR3; (d) 구조식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 (서열 번호 332)(여기서, X1은 Gln이고; X2는 Asp 또는 Gly이며; X3은 Ile이고; X4는 Ser이며; X5는 Asp 또는 Asn이고; X6은 Tyr 또는 Trp이다)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR1; (e) 구조식 X1 - X2 - X3 (서열 번호 333)(여기서, X1은 Thr 또는 Ala이고; X2는 Thr 또는 Ala이며; X3은 Ser이다)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR2; 및 (f) 구조식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 (서열 번호 334)(여기서, X1은 Gln이고; X2는 Lys 또는 Gln이며; X3은 Ala 또는 Tyr이고; X4는 Asp 또는 Asn이며; X5는 Ser이고; X6은 Ala 또는 Phe이며; X7은 Pro이고; X8은 Leu이며; X9는 Thr이다)의 아미노산 서열을 포함하는 LCDR3 영역으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 CDR을 포함하는, GDF8에 특이적으로 결합하는 분리된 항체 또는 항체 단편을 특징으로 한다.
상기에서 언급한 공통 서열(consensus sequence)(서열 번호 329 내지 334)을 유도시키는 방법론은 도 4a 및 4b에 도시되어 있다.
본 발명은 또한 표면 플라스몬 공명 검사(예를 들면, BIACORE™)에 의해 측정된 것으로서, GDF8에 약 1 nM 이하의 친화성(해리 상수, "KD"로 나타냄)으로 결합하는 완전한 사람 항체 또는 사람화된 항체 또는 항체 단편을 특징으로 한다. 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 약 700 pM 이하; 약 500 pM 이하; 약 320 pM 이하; 약 160 pM 이하; 약 100 pM 이하; 약 50 pM 이하; 약 10 pM 이하; 또는 약 5 pM 이하의 KD를 나타낸다.
하나의 양태에서, 본 발명은 사람 GDF8에 특이적으로 결합하여 이를 억제하고 GDF8 유도성 루시퍼라제 검사에 의해 측정된 것으로서, 약 10 nM과 동일 또는 그 미만; 약 5 nM 이하; 약 3 nM 이하; 약 2 nM 이하; 약 1 nM 이하; 약 500 pM 이하; 또는 약 200 pM 이하의 IC50을 나타내는 완전한 사람 항체 또는 사람화된 단클론 항체(mAb)를 제공한다. 하기 실험 단락에서 나타낸 바와 같이, 본 발명의 항-GDF8 항체 중 일부는 GDF11과 같은 밀접하게 관련된 단백질의 활성을 루시퍼라제 생검사에서 GDF8보다 훨씬 더 높은 IC50로 차단한다. 하나의 양태에서, 본 발명은 GDF8에 대한 GDF11 활성을 차단하는데 적어도 약 10배, 적어도 약 50배, 적어도 약 100배, 적어도 약 200배, 적어도 약 500배, 적어도 약 1000배, 또는 적어도 약 1500배 더 높은 IC50을 나타내는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편을 제공한다.
본 발명은 변형된 글리코실화 양식을 갖는 항-GDF8 항체를 포함한다. 일부 적용에서, 바람직하지 않은 글리코실화 부위를 제거하기 위한 변형이 유용할 수 있거나, 올리고사카라이드 쇄에 존재하는 푸코즈 모이어티(moiety)를 결여하는 항체는 예를 들면, 항체 의존성 세포 세포독성(ADCC) 기능을 증가시킬 수 있다[참조: Shield et al. (2002) JBC 277:26733]. 다른 적용에서, 상보체 의존성 세포독성(CDC)을 변형시키기 위하여 글리코실화의 변형을 수행할 수 있다.
본 발명은 GDF8의 특이적인 에피토프에 결합하며 GDF8의 생물학적 활성을 차단할 수 있는 항-GDF8 항체를 포함한다. 제1 양태에서, 본 발명의 항체는 약 1 내지 약 109번; 약 1 내지 약 54번; 약 1 내지 약 44번; 약 1 내지 약 34번; 약 1 내지 약 24번; 및 약 1 내지 약 14번의 아미노산 내에서 성숙한 GDF8 단백질(서열 번호 340)의 에피토프에 결합한다. 제2 양태에서, 본 발명의 항체는 약 35 내지 약 109번; 약 45 내지 약 109번; 약 55 내지 약 109번; 약 65 내지 약 109번; 약 75 내지 약 109번; 약 85 내지 약 109번; 약 92 내지 약 109번; 또는 약 95 내지 약 109번의 아미노산내에서 성숙한 GDF8 단백질(서열 번호 340)의 에피토프 중 하나 이상에 결합한다. 제3 양태에서, 항체 또는 항체의 항원-결합 단편은 아미노산 잔기 약 48 내지 약 72번; 약 48 내지 약 69번; 약 48 내지 약 65번; 약 52 내지 약 72번; 약 52 내지 약 65번; 또는 약 56 내지 약 65번의 성숙한 사람 GDF8 단백질의 에피토프내에서 결합한다.
관련 양태에서, 본 발명은 서열 번호 36/38/40/44/46/48, 116/118/120/124/126/128, 228/230/232/236/238/240, 362/364/366/370/372/374, 또는 378/380/382/386/388/390의 HCDR1/HCDR2/HCDR3/LCDR1/LCDR2/LCDR3 아미노산 서열 조합을 포함하는 다른 항체와 GDF8에 대한 특이적인 결합에 대해 경쟁하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열 번호 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 114/322, 360/368, 또는 376/384의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 다른 항체와 GDF8에 대한 특이적인 결합에 대해 경쟁한다. 추가의 다른 관련된 양태에서, 본 발명은 서열 번호 36/38/40/44/46/48, 116/118/120/124/126/128, 228/230/232/236/238/240, 362/364/366/370/372/374, 또는 378/380/382/386/388/390의 HCDR/LCDR 아미노산 서열 조합을 포함하는 다른 항체에 의해 인식되는 GDF8 상의 에피토프를 인식하는 항체 또는 이의 항원 결합 단편을 제공한다. 하나의 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항원-결합 단편은 서열 번호 2/10, 18/26, 34/42, 50/58, 66/74, 82/90, 98/106, 114/122, 130/138, 146/154, 162/170, 178/186, 194/202, 210/218, 226/234, 242/250, 258/266, 274/282, 290/298, 306/314, 114/322, 360/368, 또는 376/384의 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 다른 항체에 의해 인식되는 GDF8의 에피토프를 인식한다.
본 발명은 또한 재조합체 사람 항-사람 GDF8 항체 또는 사람화된 항-사람 GDF8 항체 및 허용되는 담체를 포함하는 조성물을 특징으로 한다. 또한 본 발명의 사람 항-GDF8 항체를 암호화하는 핵산 분자를 함유하는 벡터 및 벡터를 포함하는 숙주 세포 뿐만 아니라, 단백질의 생산을 허용하는 조건하에서, 본 발명의 항-GDF8 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 핵산을 포함하는 숙주 세포를 성장시키고 이렇게 생산된 단백질을 회수함을 포함하는, 이들 신규 항체를 생산하는 방법도 본 발명에 포함된다.
본 발명은 또한 본 발명의 항체, 또는 이의 항원-결합 부위를 사용하여 GDF8 활성을 억제하는 방법을 특징으로 한다. 하나의 양태에서, 당해 방법은 본 발명의 항체 또는 항체 단편을, GDF8 활성의 억제에 의해 완화되는 장애로 고생하는 사람 대상체에 투여함을 포함한다. 바람직한 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편으로 치료받는 사람 대상체는 글로코스 항상성의 개선, 지방량의 감소, 인슐린 민감성의 증가, 신장 기능의 개선 및/또는 지방 축적의 감소가 요구되는 대상체이다. 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 골다공증, 골감소증, 골관절염 및 골절을 포함하는 골손실을 특징으로 하는 질환 또는 상태를 치료하거나, 예방하거나 억제하고, 대사 증후군을 치료하며, 글루코코르티코이드 또는 스테로이드 호르몬의 지속적인 투여로부터 근육 소모 또는 근육 퇴행위축, 근 위축, 근 소모성 증후군, 근육 감소증 및 악액질과 관련된 근육 손실을 해소하는데 유용하다.
다른 목적 및 이점은 다음의 상세한 설명의 고찰로부터 명백해질 것이다.
도 1은 프로테이나제 K를 사용한 사람 GDF8의 제한된 단백질분해의 면역블롯(immunoblot)을 나타낸다. 겔은 각각의 레인에 로딩된(loaded) 0.2㎍ GDF8, 및 2㎍/ml의 항체 대조군 I (A), 1A2 (B) 또는 21 -E9 (C)를 갖는 비환원 18% SDS-PAGE이었다. 레인 1: 분해 시간 10분, 1 μg GDF8, 0μg 프로테이나제 K; 레인 2: 분해 시간 10 min, GDF8 1 μg, 1 μg 프로테이나제 K; 레인 3: 분해 시간 10 min, 1 μg GDF8, 6 μg 프로테이나제 K; 레인 4: 분해 시간 45분, 1 μg GDF8, 0 μg 프로테이나제 K; 레인 5: 분해 시간 45분, GDF8 1 μg, 1 μg 프로테이나제 K; 레인 6: 분해 시간 45분, 1μg GDF8, 6 μg 프로테이나제 K.
도 2는 고 용량의 프로테이나제 K를 사용한 사람 GDF8의 제한된 단백질 분해의 면역블롯을 나타낸다. 겔은 각각의 레인에 로딩된 0.2μg GDF8, 및 2μg/ml의 대조군 I (A) 또는 1A2 (B)를 지닌 비환원 18% SDS-PAGE이었다. 레인 1 : 분해 시간 16 시간, Oμg GDF8, 96 μg 프로테이나제 K; 레인 2: 분해 시간 16 시간, GDF8 4 μg, 0 μg 프로테이나제 K; 레인 3: 분해 시간 16 시간, 4 μg GDF8, 24 μg 프로테이나제 K; 레인 4: 분해 시간 16 시간, 4 μg GDF8, 96 μg 프로테이나제 K; 레인 5: 분해 시간 1 시간, GDF8 4μg, 24μg 프로테이나제 K; 레인 6: 분해 시간 1시간, 4μg GDF8, 96 μg 프로테이나제 K; 레인 7: 분해 시간 10분, GDF8 0μg, 0 μg 프로테이나제 K; 레인 8: 분해 시간 10분, 4 μg GDF8, 24 μg 프로테이나제 K.
도 3a 및 3b는 항체 치료 전(도 3a) 및 항체 치료 후(도 3b)에 인슐린 내성 시험에 적용된 마우스에서 시간에 따른 초기 글루코즈 수준 퍼센트를 나타내는 그래프이다.
도 4a 및 4b는 예시적인 항-GDF8 항체 H4H1657N2 및 H4H1669P로부터의 중쇄 CDR(도 4a) 및 경쇄 CDR(도 4b)의 아미노산 서열의 정렬을 나타내며, 이들 서열 사이에 공유된 공통 서열(consensus sequence)도 나타낸다.
도 2는 고 용량의 프로테이나제 K를 사용한 사람 GDF8의 제한된 단백질 분해의 면역블롯을 나타낸다. 겔은 각각의 레인에 로딩된 0.2μg GDF8, 및 2μg/ml의 대조군 I (A) 또는 1A2 (B)를 지닌 비환원 18% SDS-PAGE이었다. 레인 1 : 분해 시간 16 시간, Oμg GDF8, 96 μg 프로테이나제 K; 레인 2: 분해 시간 16 시간, GDF8 4 μg, 0 μg 프로테이나제 K; 레인 3: 분해 시간 16 시간, 4 μg GDF8, 24 μg 프로테이나제 K; 레인 4: 분해 시간 16 시간, 4 μg GDF8, 96 μg 프로테이나제 K; 레인 5: 분해 시간 1 시간, GDF8 4μg, 24μg 프로테이나제 K; 레인 6: 분해 시간 1시간, 4μg GDF8, 96 μg 프로테이나제 K; 레인 7: 분해 시간 10분, GDF8 0μg, 0 μg 프로테이나제 K; 레인 8: 분해 시간 10분, 4 μg GDF8, 24 μg 프로테이나제 K.
도 3a 및 3b는 항체 치료 전(도 3a) 및 항체 치료 후(도 3b)에 인슐린 내성 시험에 적용된 마우스에서 시간에 따른 초기 글루코즈 수준 퍼센트를 나타내는 그래프이다.
도 4a 및 4b는 예시적인 항-GDF8 항체 H4H1657N2 및 H4H1669P로부터의 중쇄 CDR(도 4a) 및 경쇄 CDR(도 4b)의 아미노산 서열의 정렬을 나타내며, 이들 서열 사이에 공유된 공통 서열(consensus sequence)도 나타낸다.
상세한 설명
본 발명의 방법을 기재하기 전에, 본 발명은 특수 방법, 및 기재된 실험 조건에 한정되지 않으며, 이러한 방법 및 조건은 변할 수 있음을 이해하여야 한다. 또한 본 발명의 영역은 첨부된 특허청구범위에 의해서만 제한될 것이므로, 본원에 사용된 기술용어들은 단지 특수 양태를 기술할 목적을 위한 것이며, 제한하려는 의도가 아님을 이해하여야 한다.
당해 명세서 및 첨부된 특허청구범위에 사용된 것으로서, 단수형 하나("a", "an"), 및 그것("the")은, 내용에서 달리 명확하게 구술하지 않는 한 복수의 참조물을 포함한다, 따라서, 예를 들어 "방법"은 본원에 기술되고/되거나 당해 교시내용을 읽을 때 당해 분야의 숙련가에게 명백해질 하나 이상의 방법들 및/또는 유형의 단계들을 포함한다.
달리 정의하지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어들은 본 발명이 속한 당해 분야의 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 것으로서, 용어 "약"은, 특수하게 인용된 수치를 참조하여 사용되는 경우, 당해 값이 인용된 값으로부터 1% 이하까지 변할 수 있음을 의미한다. 예를 들면, 본원에 사용된 바와 같은, 표현 "약 100"은 99 및 101 및 이들 사이의 모든 값들(예를 들면, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
비록 본원에 기재된 것과 유사하거나 이와 동등한 어떠한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에서 사용될 수 있다고 해도, 바람직한 방법 및 물질을 이제 기재한다.
정의
"사람 성장 분화 인자-8", "GDF8" 및 "미오스타틴"은 서열 번호 338의 핵산 서열에 의해 암호화된 단백질 및 서열 번호 339(프로펩타이드) 및 서열 번호 340(성숙한 단백질)의 아미노산 서열을 갖는 단백질을 언급하기 위해 상호교환적으로 사용된다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "항체"는 이황화물 결합에 의해 상호 연결된 2개의 중쇄(H) 및 2개의 경쇄(L)의, 4개의 폴리펩타이드 쇄를 포함하는 면역글로불린 분자, 및 이의 다합체(예를 들면, IgM)를 언급함을 의도한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역(본원에서 HCVR 또는 VH로 약술) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인, CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역(본원에서 LCVR 또는 VL로 약술) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 1개의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 골격 영역(FR)으로 명명된 보다 보존된 영역과 함께 배치된 상보성 결정 영역(CDR)으로 명명된 초가변성의 영역으로 추가로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 아미노-말단으로부터 카복시-말단까지 다음 순서로 배열된 3개의 CDR및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 본 발명의 상이한 양태에서, 항-GDF8 항체(또는 이의 항원-결합 부위)의 FR은 사람 배선 서열과 동일할 수 있거나, 천연적으로 또는 인공적으로 변형될 수 있다. 아미노산 공통 서열은 2개 이상의 CDR의 나란한 검사(side-by-side analysis)를 기초로 정의될 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "항체"는 또한 완전한 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 용어 항체의 "항원-결합 부위", 항체의 "항원-결합 단편" 등은 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 어떠한 천연적으로 존재하는, 효소적으로 수득가능한, 합성 또는 유전적으로 가공된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은 예를 들면, 단백질분해적 분해 또는 항체 가변 및 임의로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 포함하는 재조합체 유전 가공 기술과 같은 어떠한 적합한 표준 기술을 사용하여 완전한 항체 분자로부터 유도시킬 수 있다. 이러한 DNA는 공지되어 있고/있거나 예를 들면, 시판되는 공급원, DNA 라이브러리(예를 들면, 파아지-항체 라이브러리 포함)으로부터 용이하게 이용가능하거나, 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용하여 서열분석하고 조작함으로써 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 구조내로 정렬하거나, 코돈(codon)내로 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성하거나, 아미노산 등을 변형하거나, 첨가하거나 결실 등을 시킬 수 있다.
항원-결합 단편의 비-제한적 예는 (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역을 모사(mimic)하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인식 단위[예를 들면, 분리된 상보성 결정 영역(CDR)]을 포함한다. 디아바디(diabody), 트리아바디(triabody), 테트라바디(tetrabody) 및 미니바디(minibody)와 같은 다른 가공된 분자들 또한 본원에 사용된 바와 같은 표현 "항원-결합 단편"내에 포함된다.
항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함할 것이다. 가변 도메인은 어떠한 크기 또는 아미노산 조성일 수 있으며 일반적으로 하나 이상의 골격 서열에 인접하거나 프레임내(in frame)에 있는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 연합된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 임의로 적합한 배열로 서로 관련하여 위치할 수 있다. 예를 들면, 가변 영역은 이합체일 수 있으며 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이합체를 함유할 수 있다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체의 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
특정 양태에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유결합적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비-제한적이고 예시적인 구조는 (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL을 포함한다. 위에 나열한 예시적인 구조들 중 어느 것을 포함하는, 가변 및 불변 도메인의 어떠한 구조에서도, 가변 및 고정 도메인은 서로 직접 연결될 수 있거나 완전하거나 부분적인 힌지(hinge) 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 단일 폴리펩타이드 분자내에 인접한 가변 및/또는 고정 도메인 사이에 굴곡성(flexible) 또는 반-굴곡성(semi-flexible) 연결을 생성하는 적어도 2개(예를 들면, 5, 10, 15, 20, 40, 60개 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있다. 또한, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로 및/또는 하나 이상의 단량체성 VH 또는 VL 도메인과 비-공유결합성 연합으로(예를 들면, 이황화물 결합(들)에 의해) 상기 나열한 가변 및 불변 도메인 구조 중 어느 것의 단독-이합체 또는 헤테로-이합체(또는 다른 다합체)를 포함할 수 있다.
완전한 항체 분자와 마찬가지로, 항원-결합 단편은 일특이적이거나 다특이적(예를 들면, 이특이적)일 수 있다. 항체의 다특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함할 것이며, 여기서 각각의 가변 도메인은 별개의 항원 또는 동일한 항원상의 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에 기재된 예시적인 이특이적 항체의 구성을 포함하는 임의의 다특이적인 항체 구성을 당해 분야에서 이용가능한 통상의 기술을 사용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편의 내용에서 사용하기 위해 채택될 수 있다.
본 발명의 항체는 상보체-의존성 세포독성(CDC) 또는 항체-의존성 세포-매개된 세포독성(ADCC)을 통해 기능할 수 있다. "상보체-의존성 세포독성" (CDC)은 상보체의 존재하에서 본 발명의 항체에 의한 항원-발현 세포의 분해를 말한다. "항체-의존성 세포-매개된 세포독성"(ADCC)은, Fc 수용체(FcR)를 발현하는 비특이적인 세포독성 세포(예를 들면, 천연 킬러(NK) 세포, 호중구, 및 대식 세포)가 표적 세포 에서 결합된 항체를 인식함으로써 표적 세포의 분해를 초래하는 세포-매개된 반응을 말한다. CDC 및 ADCC는 당해 분야에 잘 공지되고 유용한 검사를 사용하여 측정할 수 있다[참조: 예를 들면, 미국 특허 공보 제5,500,362호 및 제5,821,337호, 및 문헌(Clynes et al., Proc. Natl. Acad. Sci. (USA) 95:652-656 (1998))].
용어 "특이적으로 결합하다" 등은, 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생리학적 조건하에서 비교적 안정한 항원과 함께 복합체를 형성함을 의미한다. 특이적인 결합은 1 x 10-6 M 이하의 해리 상수를 특징으로 할 수 있다. 2개의 분자가 특이적으로 결합하는지를 측정하는 방법은 당해 분야에 잘 공지되어 있으며, 예를 들면, 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 예를 들면, 본 발명과 관련하여 사용된 것으로서 사람 GDF8에 "특이적으로 결합하는" 항체는 표면 플라스몬 공명 검사에서 측정된 것으로서, 사람 GDF8 또는 이의 부위(예를 들면, 서열 번호 340의 6개 이상의 연속된 아미노산을 포함하는 펩타이드)에 약 1000 nM 미만, 약 500 nM 미만, 약 300 nM 미만, 약 200 nM 미만, 약 100 nM 미만, 약 90 nM 미만, 약 80 nM 미만, 약 70 nM 미만, 약 60 nM 미만, 약 50 nM 미만, 약 40 nM 미만, 약 30 nM 미만, 약 20 nM 미만, 약 10 nM 미만, 약 5 nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만 또는 약 0.5 nM 미만의 KD로 결합하는 항체를 포함한다(예를 들어, 참조: 본원의 실시예 3). 그러나, 사람 GDF8에 특이적으로 결합하는 분리된 항체는 다른 종으로부터의 GDF8 분자와 같은 다른 항원에 대해 교차-반응성을 가질 수 있다.
용어 "고 친화성" 항체는 표면 플라스몬 공명, 예를 들면, BIACORETM 또는 용액-친화성 ELISA에 의해 측정된 것으로서, GDF8에 약 10-8 M 이하, 약 10-9 M 이하, 약 10-10 M 이하, 약 10-11 M 이하, 또는 약 10-12 M 이하의 해리 상수(KD)로 결합할 수 있는 항체를 말한다.
용어 "느린 해리 속도(slow off rate)" 또는 "Koff"는, 표면 플라스몬 공명, 예를 들면, BIACORETM에 의해 측정한 것으로서, GDF8로부터 1 x 10-3 s-1 이하, 바람직하게는 1 x 1O-4s-1 이하의 속도 상수로 해리되는 항체를 말한다.
"중화" 또는 "차단" 항체는, GDF8에 대한 이의 결합이 GDF8의 생물학적 활성의 억제를 초래하는 항체를 말한다. GDF8의 생물학적 활성의 억제는 GDF8 생물학적 활성의 하나 이상의 지시인자를 측정함으로써 평가할 수 있다. GDF8 생물학적 활성의 이러한 지시인자는 당해 분야에 공지된 시험관내 또는 생체내 검사에서 몇가지 표준물 중의 하나 이상으로 평가할 수 있다.
본원에 기재된 완전한-사람 항-GDF8 항체는 상응하는 배선 서열과 비교하여 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 골격 및/또는 CDR 영역내 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본원에 기재된 아미노산 서열을 예를 들면, 공공의 항체 서열 데이타베이스로부터 입수가능한 배선 서열과 비교함으로써 용이하게 확인할 수 있다. 본 발명은 본원에 기재된 아미노산 서열 중 어느 것으로부터 기원한 항체, 및 이의 항원-결합 단편을 포함하며, 여기서 하나 이상의 골격 및/또는 CDR 영역내 하나 이상의 아미노산은 상응하는 배선 잔기(들) 또는 상응하는 배선 잔기(들)의 보존된 아미노산 치환(천연 또는 비-천연)으로 역-돌연변이된다(이러한 서열 변화는 본원에서 "배선 역-돌연변이"로 언급된다). 본원에 기재된 중쇄 및 경쇄 가변 영역 서열로 출발하여, 당해 분야의 통상의 기술자는, 하나 이상의 개개의 배선 역-돌연변이 또는 이의 조합을 포함하는 다수의 항체 및 항원-결합 단편을 용이하게 생산할 수 있다. 특정 양태에서, VH 및/또는 VL 도메인내 골격 및/또는 CDR 잔기 모두는 배선 서열로 역 돌연변이된다. 다른 양태에서, 단지 특정의 잔기, 예를 들면, FR1의 처음 8개 아미노산내 또는 FR4 중 마지막 8개 아미노산내에서 발견된 돌연변이된 잔기만이, 또는 CDR1, CDR2 또는 CDR3내 발견된 돌연변이된 잔기만이 배선 서열로 역 돌연변이된다. 또한, 본 발명의 항체는 골격 및/또는 CDR 영역내 2개 이상의 배선 역-돌연변이의 임의의 조합을 함유할 수 있는데, 즉, 여기서 특정의 개개 잔기는 배선 서열로 역 돌연변이되는 한편 배선 서열과 상이한 특정의 다른 잔기는 유지된다. 일단 수득되면, 하나 이상의 배선 역-돌연변이를 함유하는 항체 및 항원-결합 단편은 개선된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선되거나 향상된 길항 생물학적 특성 또는 작용성 생물학적 효능 특성(존재할 경우), 감소된 면역원성 등과 같은 하나 이상의 바람직한 특성에 대해 용이하게 시험할 수 있다. 일반적인 방식으로 수득된 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명내에 포함된다.
본 발명은 또한 하나 이상의 보존적 치환(conservative substitution)을 갖는 본원에 기재된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것의 변이체를 포함하는 항-GDF8 항체를 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 예를 들면, 본원에 기재된 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열 중 어느 것에 대해 예를 들면, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 지닌 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-GDF8 항체를 포함한다. 하나의 양태에서, 항체는 8개 이하의 보존적 아미노산 치환을 지닌 서열 번호 360 및 376으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다. 다른 양태에서, 항체는 6개 이하의 보존적 아미노산 치환을 지닌 서열 번호 360 및 376으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다. 다른 양태에서, 항체는 4개 이하의 보존적 아미노산 치환을 지닌 서열 번호 360 및 376으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다. 다른 양태에서, 항체는 2개 이하의 보존적 아미노산 치환을 지닌 서열 번호 360 및 376으로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다. 하나의 양태에서, 항체는 8개 이하의 보존적 아미노산 치환을 지닌 서열 번호 368 및 384로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 다른 양태에서, 항체는 6개 이하의 보존적 아미노산 치환을 지닌 서열 번호 368 및 384로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 다른 양태에서, 항체는 4개 이하의 보존적 아미노산 치환을 지닌 서열 번호 368 및 384로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다. 다른 양태에서, 항체는 2개 이하의 보존적 아미노산 치환을 지닌 서열 번호 368 및 384로부터 선택된 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
특정 양태에서, 본 발명의 항체 또는 항체 단편은 세포독소, 화학치료 약물, 및 면역억제제 또는 방사성동위원소와 같은 치료학적 모이어티(moiety)("면역접합체")에 접합될 수 있다.
본원에 사용된 것으로서 "분리된 항체"는 이의 천연 환경의 적어도 하나의 성분으로부터 확인되어 분리되고/되거나 회수된 항체를 의미한다. 예를 들면, 항체가 천연적으로 존재하거나 천연적으로 생산된 유기체, 조직 또는 세포의 적어도 하나의 성분으로부터 분리되거나 제거된 항체는 본 발명의 목적을 위해 "분리된 항체"이다. 분리된 항체는 또한 재조합체 세포의 자체내 항체, 및 적어도 하나의 정제 또는 분리 단계에 적용된 항체를 포함한다. 특정 양태에 따라서, 분리된 항체는 기타 세포 물질 및/또는 화학물질을 실질적으로 함유하지 않을 수 있다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "표면 플라스몬 공명"은 예를 들면, BIACORE™ 시스템[제조원: 파마시아 바이오센서 에이비(Pharmacia Biosensor AB), 스웨덴 업살라(Uppsala) 및 미국 뉴저지주 피스카타웨이 소재]을 사용하여 바이오센서 매트릭스(biosensor matrix)내 단백질 농도에 있어서 변경을 검출함으로써 실시간 생물특이적인 상호작용의 분석을 허용하는 광학적 현상을 말한다.
본원에 사용된 것으로서, 용어 "KD"는 특수한 항체-항원 상호작용의 평형 해리 상수를 말하는 것으로 의도된다.
용어 "에피토프"는 면역글로불린 또는 T-세포 수용체에 특이적 결합할 수 있는 임의의 결정인자, 바람직하게는 폴리펩타이드 결정인자를 포함한다. 특정 양태에서, 에피토프 결정인자는 아미노산, 당 측쇄, 포스포릴 그룹 또는 설포닐 그룹과 같은 분자의 화학적으로 활성인 표면 그룹화를 포함하며, 특정 양태에서 특이적인 3차원 구조적 특성 및/또는 특이적인 전하 특성을 가질 수 있다. 에피토프는 항체가 결합하는 항원의 영역이다. 특정 양태에서, 항체는 단백질 및/또는 거대분자의 복합체 혼합물 속에서 이의 표적 항원을 우선적으로 인식하는 경우 항원에 특이적으로 결합하는 것으로 일컬어진다. 예를 들면, 항체는, KD가 10-8 M 이하, 10-9 M 이하, 또는 10-10 M 이하인 경우 항원에 특이적으로 결합하는 것으로 일컬어진다.
단백질 또는 폴리펩타이드는 시료의 적어도 약 60 내지 75%가 폴리펩타이드의 단일 종을 나타내는 경우 "실질적으로 순수한", "실질적으로 균질한" 또는 "실질적으로 정제된"이다. 폴리펩타이드 또는 단백질은 단량체성 또는 다합체성일 수 있다. 실질적으로 순수한 폴리펩타이드 또는 단백질은 전형적으로 단백질 시료의 약 50%, 60, 70%, 80% 또는 90% w/w를 포함할 것이며, 일반적으로 약 95%, 및 바람직하게는 99% 이상 순수할 것이다. 단백질 순도 또는 균질성은 단백질 시료의 폴리아크릴아미드 겔 전기영동과 같은, 당해 분야에 잘 공지된 다수의 수단들에 이은 당해 분야에 잘 공지된 염료를 사용하여 겔을 염색하는 경우 단일 폴리펩타이드 밴드를 가시화시킴으로써 나타낼 수 있다. 특정 목적을 위해, 보다 높은 해상도는 HPLC 또는 정제를 위한 당해 분야에 잘 공지된 다른 수단을 사용하여 제공할 수 있다.
본원에 사용된 것으로서 용어 "폴리펩타이드 유사체 또는 변이체"는 아미노산의 부위에 대해 실질적인 동질성(identity)을 가지고, (1) 적합한 결합 조건하에서 GDF8에 대한 특이적인 결합, 또는 (2) GDF8의 생물학적 활성을 차단하는 능력 중 적어도 하나의 특성을 갖는 적어도 25개의 아미노산의 분절(segment)로 구성된 폴리펩타이드를 말한다. 전형적으로, 폴리펩타이드 유사체 또는 변이체는 천연적으로 존재하는 서열과 관련하여 보존적인 아미노산 치환(또는 삽입 또는 결실)을 포함한다. 유사체는 전형적으로 적어도 20개의 아미노산 길이, 적어도 50, 60, 70, 80, 90, 100, 150 또는 200개 아미노산 길이이거나 이보다 더 길며, 흔히 완전한 길이의 천연적으로 존재하는 폴리펩타이드와 같은 길이일 수 있다.
바람직한 아미노산 치환은 (1) 단백질 분해에 대한 민감성을 감소시키고, (2) 산화에 대한 민감성을 감소시키며, (3) 단백질 복합체를 형성하기 위한 결합 친화성을 변경시키고, (4) 결합 친화성을 변경시키며, (4) 이러한 유사체의 다른 물리화학적 또는 기능적 특성을 부여하거나 변형시키는 것들이다. 유사체는 천연적으로 존재하는 펩타이드 서열 외의 서열의 각종 돌연변이를 포함할 수 있다. 예를 들면, 단일 또는 다수의 아미노산 치환(바람직하게는 보존적 아미노산 치환)은 천연적으로 존재하는 서열(바람직하게는 분자간 접촉을 형성하는 도메인(들) 외부의 폴리펩타이드의 부위)내에서 이루어질 수 있다. 보존적 아미노산 치환은 모 서열의 구조적 특성을 실질적으로 변경시키지 않아야 한다(예를 들면, 치환 아미노산은 모 서열내 발생하는 나선을 파괴하거나 모 서열을 특성화하는 제2 구조의 다른 유형을 파괴하도록 의도되지 않아야 한다). 당해 분야에 인식된 폴리펩타이드 제2 및 제3 구조의 예는 문헌[참조: Proteins, Structures and Molecular Principles (Creighton 1984 W. H. Freeman and Company, New York; Introduction to Protein Structure (Branden & Tooze, eds., 1991, Garland Publishing, NY); 및 Thornton et at. 1991 Nature 354:105]에 기술되어 있다.
비-펩타이드 유사체는 주형 펩타이드의 것과 유사한 특성을 지닌 약물로서 약제 산업에서 일반적으로 사용된다. 이들 유형의 비-펩타이드 화합물은 "펩타이드 모방체" 또는 "펩티도미메틱"으로 명명된다[참조: 예를 들면, Fauchere (1986) J. Adv. Drug Res. 15:29; and Evans et al. (1987) J. Med. Chem. 30: 1229]. 공통 서열의 하나 이상의 아미노산의 동일한 유형의 D-아미노산을 사용한 전신계적 치환(예를 들면, L-라이신 대신 D-라이신)을 또한 사용하여 보다 안정한 펩타이드를 생성할 수 있다. 또한, 공통 서열 또는 실질적으로 동일한 공통 서열 변이를 포함하는 구속된 펩타이드(constrained peptide)는 당해 분야에 공지된 방법[참조: Rizo et al. (1992) Ann. Rev. Biochem. 61 :387]에 의해, 예를 들면, 펩타이드를 환화시키는 분자간 이황화 브릿지(intramolecular disulfide bridge)를 형성할 수 있는 내부 시스테인 잔기를 첨가함으로써 생성시킬 수 있다.
핵산 서열과 관련하여 용어 "서열 동질성 퍼센트"은 최대 상응성에 대해 정렬된 경우 동일한 2개 서열내 잔기를 말한다. 서열 동질성 비교의 길이는 적어도 약 9개의 뉴클레오타이드 이상, 일반적으로 적어도 약 18개 뉴클레오타이드, 보다 일반적으로 적어도 약 24개 뉴클레오타이드, 전형적으로 적어도 약 28개 뉴클레오타이드, 보다 전형적으로 적어도 약 32개 뉴클레오타이드, 및 바람직하게는 적어도 약 36, 48개 이상의 뉴클레오타이드의 길이에 걸칠 수 있다. 뉴클레오타이드 서열 동질성을 측정하기 위해 사용될 수 있는 당해 분야에 공지된 다수의 상이한 알고리즘이 존재한다. 예를 들면, 폴리뉴클레오타이드 서열은 Wisconsin Package Version 10.0, Genetics Computer Group (GCG), Madison, Wis. FASTA내 프로그램이며, 예를 들면, 프로그램 FASTA2 및 FASTA3을 포함하고, 의문(query) 서열과 조사 서열 사이에 가장 우수한 오버랩(overlap)의 영역의 정렬 및 서열 동질성 퍼센트를 제공하는 FASTA, Gap 또는 Bestfit를 사용하여 비교할 수 있다[참조: Pearson (1990) Methods Enzymol. 183:63-98 and (2000) Methods Mol. Biol. 132:185-219]. 달리 규정하지 않는 한, 특수 프로그램 또는 알고리즘에 대한 디폴트 매개변수(default parameter)가 사용된다. 예를 들면, 핵산 서열들 사이의 서열 동질성 퍼센트는 이의 디폴드 매개변수(워드 사이즈 6 및 스코어링 매트릭스(scoring matrix)에 대해 NOPAM 인자)를 지닌 FASTA 또는 GCG 버젼 6.1에서 제공된 바와 같은 이의 디폴트 매개변수를 지닌 Gap을 사용하여 측정할 수 있다.
핵산 서열에 대한 참조는 달리 규정하지 않는 한 이의 상보체를 포함한다. 따라서, 특수 서열을 가진 핵산 분자에 대한 참조는 이의 상보성 서열을 지닌, 이의 상보성 가닥(strand)을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. 일반적으로, 당해 분야는 "서열 동질성 퍼센트", "서열 유사성 퍼센트" 및 "서열 상동성 퍼센트"를 상호교환적으로 사용한다. 본 명세서에서, 이들 용어들은 핵산 서열과 관련하여 동일한 의미를 가질 것이다.
핵산 또는 이의 단편을 언급하는 경우, 용어 "실질적인 유사성", 또는 "실질적인 서열 유사성"은, 다른 핵산(또는 이의 상보성 가닥)과의 적절한 뉴클레오타이드 삽입 또는 결실로 임의로 정렬된 경우, 상기에서 논의한 바와 같이, FASTA, BLAST 또는 Gap과 같은, 서열 동질성의 어떠한 잘-공지된 알고리즘에 의해 측정된 것으로서 뉴클레오타이드 염기의 적어도 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 96%, 적어도 약 97%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99%에서 뉴클레오타이드 서열 동질성이 존재함을 나타낸다.
폴리펩타이드에 적용된 것으로서, 용어 "실질적인 동질성" 또는 "실질적으로 동일한"은, 디폴트 갭 중량을 사용한 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의한 바와 같이, 임의로 정렬되는 경우, 2개의 펩타이드 서열이 적어도 약 80% 서열 동질성, 약 90%, 적어도 약 95%, 적어도 약 98% 또는 적어도 약 99% 서열 동질성을 공유함을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않는 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 상이하다. "보존된 아미노산 치환"은, 아미노산 잔기가 유사한 화학적 특성(예를 들면, 전하 또는 소수성)을 지닌 측쇄(R 그룹)을 가진 다른 아미노산 잔기로 치환된 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 특성을 실질적으로 변경시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우에, 서열 동질성 퍼센트 또는 유사성 정도는 상향으로 조절되어 치환의 보존적 특성을 교정할 수 있다. 이러한 조정을 이루는 수단은 당해 분야의 숙련가에게 잘 공지되어 있다[참조: 예를 들면, Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24:307-331]. 유사한 화학적 특성을 지닌 측쇄를 갖는 아미노산의 그룹의 예는 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 루이신 및 이소루이신; 2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신, 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄: 라이신, 아르기닌, 및 히스티딘; 및 6) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 그룹은 발린-루이신-이소루이신, 페닐알라닌-티로신, 라이신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르테이트, 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 치환은 문헌[참조: Gonnet et al.(1992) Science 256: 1443-45]에 기재된 PAM250 log-가능성 매트릭스(log-likelihood matrix)내 양성 값을 갖는 특정 변화이다. "중간 보존적(moderatively conservative)" 치환은 PAM250 log-가능성 매트릭스내 비-음성 값을 갖는 특정 변화이다.
서열 동질성으로도 언급되는, 폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정한다. 단백질 분석 소프트웨어는 보존적 아미노산 치환을 포함하는, 각종 치환, 결실 및 다른 변형에 대해 지정된 유사성의 척도를 사용하여 유사한 서열과 일치시킨다. 예를 들면, GCG는 디폴트 매개변수를 사용하여 유기체의 상이한 종들로부터의 동종 폴리펩타이드와 같은 밀접하게 관련된 폴리펩타이드 사이에 또는 야생형 단백질 및 이의 뮤테인 사이에 서열 상동성 또는 서열 동질성을 측정할 수 있다(참조: 예를 들면, GCG Version 6.1). 폴리펩타이드 서열은 또한 GCG 버젼 6.1내의 프로그램인, 디폴트 또는 추천된 파라메터를 사용하는 FASTA를 이용하여 비교할 수 있다. FASTA(예를 들면, FASTA2 및 FASTA3)는 의문 서열과 조사 서열 사이의 우수한 오버랩의 영역들의 정렬 및 서열 동질성 퍼센트를 제공한다[참조: 상기 Pearson (2000)]. 상이한 유기체로부터 다수의 서열을 함유하는 데이타베이스에 대해 본 발명의 서열을 비교하는 경우 다른 바람직한 알고리즘은 디폴트 매개변수를 사용하는, 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 blastp 또는 tblastn이다[참조: 예를 들면, Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 and Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389 402].
상동성에 대해 비교된 폴리펩타이드 서열의 길이는 일반적으로 적어도 약 16개 아미노산 잔기, 적어도 약 20개 잔기, 적어도 약 24개 잔기, 적어도 약 28개 잔기, 또는 적어도 약 35개 잔기일 것이다. 다수의 상이한 유기체로부터의 서열을 함유하는 데이타베이스를 조사하는 경우, 아미노산 서열들을 비교하는 것이 바람직하다.
용어 "유효량"은 특수한 기술된 목적을 달성하는 항체 또는 항체의 항원-결합 단편의 농도 또는 양이다. 항-GDF8 항체 또는 이의 항체의 항원-결합 단편의 "유효량"은 실험적으로 측정될 수 있다. 또한, "치료학적 유효량"은 기술한 치료학적 효과를 달성하는데 효과적인 항-GDF8 항체 또는 이의 항원-결합 단편의 농도 또는 양이다. 당해 양은 또한 실험적으로 측정될 수 있다.
사람 항체의 제조
완전한 사람 단클론 항체를 포함하는 단클론 항체를 생성하는 방법은 당해 분야에 공지되어 있다. 어떠한 이러한 공지된 방법도 본 발명에서 사용되어 GDF8에 특이적으로 결합하는 사람 항체를 제조할 수 있다.
VELOCIMMUNE™ 기술 또는 단클론 항체를 생성하는 다른 어떠한 공지된 방법을 사용하여, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는 GDF8에 대한 고 친화성 키메라 항체를 초기에 분리한다. 하기 실험 단락에서와 같이, 항체를 친화성, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직한 특성에 대해 특성화하고 선택한다. 마우스 불변 영역은 바람직한 사람 불변 영역으로 대체하여 본 발명의 완전한 사람 항체, 예를 들면, 야생형 또는 변형된 lgG1 또는 lgG4를 생성한다. 선택된 불변 영역은 특수 용도에 따라 변할 수 있는 반면, 고 친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특성은 가변 영역에 있다.
일반적으로, 본 발명의 항체는, 고체 상 또는 용액 상의 고정된 항원에 대한 결합에 의해 측정되는 경우, 전형적으로 약 10-12 내지 약 10-9 M의 KD를 소유하는 매우 높은 친화성을 지닌다. 마우스 불변 영역은 바람직한 사람 불변 영역으로 대체됨으로써 본 발명의 완전한 사람 항체, 예를 들면, 야생형 lgG1(서열 번호 335) 또는 lgG4(서열 번호 336), 또는 변형된 lgG1 또는 lgG4(예를 들면, 서열 번호 337)를 생성한다. 선택된 불변 영역은 특수 용도에 따라 변할 수 있는 반면, 고 친화성 항원-결합 및 표적 특이성 특성은 가변 영역내에 있다.
생물학적 동등성(
bioequivalent
)
본 발명의 항-GDF8 항체 및 항체 단편은 기술된 항체의 아미노산 서열로부터 변하지만, 사람 GDF8에 결합하는 능력을 보유한 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함한다. 이러한 변이체 항체 및 항체 단편은 모 서열과 비교하는 경우 아미노산의 하나 이상의 첨가, 결실 또는 치환을 포함하지만, 기술된 항체의 것과 필수적으로 동등한 생물학적 활성을 나타낸다. 유사하게, 본 발명의 항-GDF8 항체-암호화 DNA 서열은 기술된 서열과 비교하는 경우 뉴클레오타이드의 하나 이상의 첨가, 결실 또는 치환을 포함하지만, 본 발명의 항-GDF8 항체 또는 항체 단편에 대해 필수적으로 생물학적 동등성인 항-GDF8 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 서열을 포함한다. 이러한 변이체 아미노산 및 DNA 서열의 예는 위에 논의되어 있다.
2개의 항원-결합 단백질, 또는 항체는 예를 들어, 이들이, 이의 흡수 속도 및 정도가 유사한 실험 조건하에서 단독 용량 또는 다중 용량하에 동일한 몰(molar) 용량으로 투여되는 경우 유의적인 차이를 나타내지 않는 약제학적 등량체 또는 약제학적 대체제인 경우, 생물학적 등량체로 고려된다. 일부 항체는, 이들이 이들의 흡수 정도에 있어 동등하지만 이들의 흡수 속도는 동등하지 않은 경우 등량체 또는 약제학적 대체제로 고려될 것이며 흡수 속도에 있어서의 이러한 차이는 의도적이고 표지화(labeling)에 반영되기 때문에 생물등량체인 것으로 고려될 수 있으며, 예를 들면, 만성 용도에 있어서 효과적인 신체 약물 농도의 획득에 필수적이지 않고, 연구된 특수 약물 제품에 대해 의학적으로 유의적인 것으로 고려되므로 여전히 생물등량체로 고려될 수 있다.
하나의 양태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 이들의 안전성, 순도, 및 효능에 있어서 임상적으로 의미있는 차이가 없는 경우 생물학적 등량체이다.
하나의 양태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 환자가 하기와 같은 스위칭(switching)없이 지속적인 치료요법과 비교하여, 면역원성에 있어서 임상적으로 유의적인 변화, 또는 감소된 효능을 포함한, 부작용 위험에 있어 예측된 증가없이 참조 생성물과 생물학적 제품 사이에 1회 이상 스위칭(switching)될 수 있는 경우, 생물학적 등량체이다.
하나의 양태에서, 2개의 항원-결합 단백질은, 이들이 둘다 이러한 메카니즘이 공지되어 있는 정도까지 사용 조건 또는 조건들에 대해 일반적인 메카니즘 또는 작용 메카니즘에 의해 작용하는 경우 생물학적 등량체이다.
생물학적 동등성(bioequivalence)은 생체내 및 시험관내 방법으로 입증할 수 있다. 생물학적 동등성 측정은 예를 들면, (a) 항체 또는 이의 대사산물의 농도가 시간의 함수로서 혈액, 혈장, 혈청 또는 다른 생물학적 유액 속에서 측정되는, 사람 또는 다른 포유동물에서의 생체내 시험; (b) 생체내 생체이용율 데이타에서 사람과 관련되고 이를 충분하게 예측하는 시험관내 시험; (c) 항체(또는 이의 표적)의 적절한 급성의 약리학적 효과가 시간의 함수로서 측정되는 사람 또는 다른 포유동물에서 생체내 시험; 및 (d) 항체의 안전성, 효능, 또는 생체이용율 또는 생물학적 동등성을 확립하는 잘 조절된 임상 시험을 포함한다.
본 발명의 항-GDF8 항체의 생물학적 동등성 변이체는 예를 들면, 생물학적 활성에 요구되지 않는 말단 또는 내부 잔기 또는 서열을 결실시키거나 잔기 또는 서열의 각종 치환을 달성함으로써 작제할 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 필수적이지 않은 시스테인 잔기를 결실시키거나 다른 아미노산으로 대체시켜 재생시 필수적이지 않거나 부정확한 분자간 이황화 브릿지의 형성을 방지할 수 있다. 달리 말하면, 생물학적 등량체 항체는 항체의 글리코실화 특성을 변형시키는 아미노산 변화, 예를 들면, 글리코실화를 제거하거나 없애는 돌연변이를 포함하는 항-GDF8 항체 변이체를 포함할 수 있다.
에피토프
맵핑
(
mapping
) 및 관련된 기술
특수 에피토프(예를 들면, 이의 고 친화성 수용체에 대한 IgE의 결합을 차단하는 것들)에 결합하는 항체를 스크리닝하기 위해, 문헌[참조: Harlow and Lane (1990) 상기 참조]에 기재된 것과 같은 통상의 교차-차단 검사를 수행할 수 있다. 다른 방법은 알라닌 스캐닝 돌연변이체, 펩타이드 블롯[참조: Reineke (2004) Methods Mol Biol 248:443-63], 또는 펩타이드 절단 분석을 포함한다. 또한, 에피토프 절개, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법을 사용할 수 있다[참조: Tomer (2000) Protein Science 9:487-496].
용어 "에피토프"는, B 및/또는 T 세포가 반응하는 항원상의 부위를 말한다. B-세포 에피토프는 단백질의 3차 폴딩(tertiary folding)에 의해 병치된 연속적인 아미노산 또는 불연속적인 아미노산 둘다로부터 형성될 수 있다. 연속적인 아미노산으로부터 형성된 에피토프는 변성 용매에 대한 노출시 전형적으로 보유되는 반면, 3차 폴딩에 의해 형성된 에피토프는 변성 용매를 사용한 처리시 전형적으로 상실된다. 에피토프는 유일한 공간 구조내 적어도 3개, 및 보다 일반적으로, 적어도 5개 또는 8개 내지 10개 아미노산을 포함한다.
항원 구조-계 항체 프로파일링[Antigen Structure-based Antibody Profiling (ASAP)]으로 또한 공지된 변형-보조된 프로파일링(MAP)은 화학적으로 또는 효소적으로 변형된 항원 표면에 대해 각각의 항체의 결합 프로파일의 유사성에 따라 동일한 항원에 대해 지시된 다수의 단클론 항체(mAb)를 분류하는 방법이다(참조: 미국 특허 출원 공보 제US 2004/0101920호). 각각의 범주는 다른 범주에 의해 나타난 에피토프와 명확히 상이하거나 부분적으로 오버랩된 유일한 에피토프를 반영할 수 있다. 당해 기술은 유전적으로 동일한 항체의 신속한 필터링(filtering)을 허용함으로써, 특성화가 유전적으로 명확한 항체에 집중될 수 있도록 한다. 하이브리도마 스크리닝에 적용하는 경우, MAP는 바람직한 특성을 가진 mAb를 생산하는 드문 하이브리도마 클론의 확인을 촉진할 수 있다. MAP는 본 발명의 항-GDF8 항체를 상이한 에피토프에 결합하는 항체의 그룹으로 분류하는데 사용될 수 있다.
본 발명은 사람 GDF8(서열 번호 340)의 특이적인 에피토프에 결합하여 GDF8의 생물학적 활성을 차단시킬 수 있는 항-GDF8 항체 및 항체의 항원-결합 단편을 포함한다. 하나의 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 1 내지 109번; 1 내지 54번; 1 내지 44번; 1 내지 34번; 1 내지 24번; 및 1 내지 14번의 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프내에서 결합한다. 다른 양태에서, 항체 또는 이의 항원 결합 단편은 65 내지 72번; 35 내지 109번; 45 내지 109번; 55 내지 109번; 65 내지 109번; 75 내지 109번; 85 내지 109번; 92 내지 109번; 또는 95 내지 109번 아미노산 잔기로 구성된 에피토프내에서 결합한다. 다른 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 48 내지 72번; 48 내지 69번; 48 내지 65번; 52 내지 72번; 52 내지 65번; 또는 56 내지 65번 아미노산 잔기를 포함하는 에피토프내에서 결합한다. 특수 양태에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 2개 이상의 에피토프내에서 결합할 수 있다.
본 발명은 또한 야생형의 성숙한 GDF8(서열 번호 340)에 결합하지만 서열 번호 340의 완전한 아미노산 서열 미만을 갖는 분리된 펩타이드에 결합하지 않는 항체 및 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 예를 들면, 본 발명은 야생형의 성숙한 GDF8(서열 번호 340)에 결합하지만 서열 번호 340의 10 내지 40개의 연속된 아미노산으로 이루어진 분리된 펩타이드에 결합하지 않는 항-GDF8 항체를 포함한다. 본 발명은 또한 야생형의 성숙한 GDF8내에 어떠한 선형 에피토프에도 결합하지 않는 항-GDF8 항체를 포함한다. 본 발명의 특정 양태에서, 항-GDF8 항체는 서열 번호 340을 포함하는 야생형의 성숙한 사람 GDF8에 결합하지만 서열 번호 340의 아미노산 1 내지 14번, 1 내지 18번, 17 내지 42번, 48 내지 65번, 48 내지 69번, 48 내지 72번, 52 내지 65번, 52 내지 72번, 56 내지 65번, 56 내지 72번, 65 내지 72번, 73 내지 90번, 75 내지 105번 및 91 내지 105번으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 하나 이상의 분리된 GDF8 펩타이드에 결합하지 않는다. 특정 양태에서, 항-GDF8 항체는 상술한 GDF8 펩타이드 중 어느 것에도 결합하지 않는다. 제공된 항체가 특수한 GDF8 펩타이드에 결합할 수 있는지를 측정하는 방법은 당해 분야의 숙련가에게 공지되어 있다. 하나의 예시적인 방법은 본원의 실시예 7에 나열되어 있으며, 여기서 GDF8 펩타이드는 미세구에 부착되어 있고, 항체는 펩타이드-접합된 미세구에 첨가되며, 세척 단계 후, 항체-결합된 미세구가 검출된다. 결합된 항체의 부재는, 항체가 시험하는 특수 펩타이드에 결합하지 않음을 나타낸다.
본 발명은 또한 야생형의 성숙한 사람 GDF8(예를 들면, 서열 번호 340을 포함하는 단백질 또는 폴리펩타이드)에 특이적으로 결합하지만 GDF8의 특정 아미노산이 TGFβ-1과 같이 동일하지 않지만 관련된 단백질로부터의 상응하는 아미노산 서열(들)로 대체되는 키메라 GDF8 작제물에 결합하지 않는 분리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 하나의 양태에서, 키메라 작제물은, 성숙한 GDF8의 48 내지 72번 아미노산이 TGFβ-1의 상응하는 아미노산 서열(예를 들면, TGFβ-1의 49 내지 76번 아미노산)으로 대체된 GDF8/TGFβ-1 키메라이다. 이러한 키메라의 하나의 예는 서열 번호 352로 나타낸다(참조: 본원의 실시예 4 및 6). 따라서, 특정 양태에서, 본 발명의 항체는 야생형의 성숙한 사람 GDF8(서열 번호 340)에 특이적으로 결합하지만 서열 번호 352의 키메라 GDF8/TGFβ-1에 결합하지 않으며, 이는, 이러한 항체가 결합하는 에피토프가 서열 번호 340의 48 내지 72번 잔기내에 위치하는 아미노산을 포함하거나 포괄함을 나타낸다. 본원의 실시예 4에 설정된 검사와 같은 차단 생검사를 또한 사용하여, 항체가 야생형의 성숙한 사람 GDF8(서열 번호 340)에 결합하며 키메라 GDF8/TGFβ-1 작제물, 예를 들면, 서열 번호 352의 작제물에 결합하지 않는지를 간접적으로 확인할 수 있다. 예를 들면, 야생형의 성숙한 사람 GDF8의 생물활성을 차단하지만 키메라 GDF8/TGFβ-1의 생활성은 차단하지 않는 항체는 키메라 직제물내 상응하는 TGFβ-1 서열에 의해 대체된 GDF8의 일부에 결합하는 것으로 여겨진다.
유사하게, 본 발명은 또한 생검사에서 야생형의 성숙한 GDF8-매개된 활성을 차단하지만 키메라 GDF8 작제물(예를 들면, 성숙한 GDF8의 48 내지 72번 아미노산이 TGFβ-1(서열 번호 352)의 상응하는 아미노산 서열로 대체된 GDF8/TGFβ-1 키메라)의 활성을 차단하지 않는 분리된 사람 항체, 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. 본 발명의 이러한 측면과 관련하여 사용될 수 있는 예시적인 GDF8 생검사는, GDF8의 세포 활성을 측정할 수 있는 다른 유사한 생검사가 본원에서 또한 고려된다고 해도, 본원의 실시예 4에 설정된 GDF8-유도성 루시퍼라제 검사이다.
본 발명은 본원에 기술된 특수한 예시적인 항체들 중의 어느 것과 동일한 에피토프에 결합하는 항-GDF8 항체를 포함한다. 유사하게, 본 발명은 또한 본원에 기술된 특수한 예시적인 항체 중 어느 것과 GDF8 또는 GDF8 단편에 대한 결합에 대해 교차-경쟁하는 항-GDF8 항체를 포함한다.
당해 분야에 공지된 통상의 방법을 사용하여 항체가 참조 항-GDF8 항체와 동일한 에피토프에 결합하거나, 이와의 결합에 대해 경쟁하는지를 용이하게 측정할 수 있다. 예를 들면, 시험 항체가 본 발명의 참조 항-GDF8 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지를 측정하기 위해서, 참조 항체를 포화 조건하에서 GDF8 단백질 또는 펩타이드에 결합하도록 한다. 이후에, GDF8 분자에 결합하는 시험 항체의 능력을 평가한다. 시험 항체가 GDF8에 결합한 후 참조 항-GDF8 항체와 포화 결합할 수 있는 경우, 시험 항체는 참조 항-GDF8 항체보다 상이한 에피토프에 결합한다고 결론지을 수 있다. 반면, 시험 항체가 GDF8 분자에 이어 참조 항-GDF8 항체와 포화 결합할 수 없는 경우, 시험 항체는 본 발명의 참조 항-GDF8 항체에 의해 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 이후에, 추가의 통상적인 실험(예를 들면, 펩타이드 돌연변이 및 결합 분석)을 수행하여 시험 항체의 결합의 관찰된 결여가 실제로 참조 항체와 동일한 에피토프에 대한 결합에 기인하는지 또는 입체적 차단(또는 다른 현상)이 관찰된 결합의 결여에 관여하는지를 확인하기 위해 수행될 수 있다. 이러한 부류의 실험은 ELISA, RIA, Biacore, 유동 세포분석법 또는 당해 분야에서 이용가능한 어떠한 다른 정량적 또는 정성적 항체-결합 검사를 사용하여 수행할 수 있다. 본 발명의 특정 양태에 따라서, 2개의 항체는, 예를 들면, 하나의 항체의 1-, 5-, 10-, 20- 또는 100-배 과량이 경쟁적 결합 검사에서 측정한 것으로서 다른 것의 결합을 적어도 50%, 그러나 바람직하게는 75%, 90% 또는 심지어 99% 억제하는 경우, 동일한(또는 오버랩핑) 에피토프에 결합한다(예를 들어, 참조: Junghans et al., Cancer Res. 1990:50:1495-1502). 대안적으로, 2개의 항체는, 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 항원내 필수적으로 모든 아미노산 돌연변이가 다른 것의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 여겨진다. 2개의 항체는, 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 아미노산 돌연변이의 단지 하나의 소세트(subset)가 다른 것의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우 "오버랩핑 에피토프"를 갖는 것으로 여겨진다.
항체가 참조 항-GDF8 항체와의 결합에 대해 경쟁하는지를 측정하기 위해, 상술한 결합 방법을 2개의 배향에서 수행한다: 제1 배향에서, 참조 항체가 포화 조건하에서 GDF8 분자에 결합하도록 한 후 GDF8 분자에 대한 시험 항체의 결합을 평가한다. 제2 배향에서, 시험 항체를 포화 조건하에 GDF8 분자에 결합하도록 한 후 GDF8 분자에 대한 참조 항체의 결합을 평가한다. 양쪽 배향에서, 제1(포화) 항체만이 GDF8 분자에 결합할 수 있는 경우, 시험 항체 및 참조 항체가 GDF8에 대한 결합에 대해 경쟁하는 것으로 결론지어진다. 당해 분야의 통상의 기술자가 인식하게 될 바와 같이, 참조 항체와의 결합에 대해 경쟁하는 항체는 참조 항체와 동일한 에피토프에 필수적으로 결합하지 않을 수 있지만, 오버랩핑 또는 인접한 에피토프를 결합함으로써 참조 항체의 결합을 입체적으로 차단할 수 있다.
종 선택성 및 종 교차-반응성
본 발명의 특정 양태에 따라서, 항-GDF8 항체는 사람 GDF8에 결합하지만 다른 종으로부터의 GDF8에 결합하지 않는다. 대안적으로, 특정 양태에서, 본 발명의 항-GDF8 항체는 사람 GDF8 및 하나 이상의 비-사람 종으로부터의 GDF8에 결합한다. 예를 들면, 본 발명의 항-GDF8 항체는 사람 GDF8에 결합할 수 있으며 경우에 따라, 마우스, 랫트, 기니어 피그(guinea pig), 햄스터, 저빌(gerbil), 돼지, 고양이, 개, 토끼, 염소, 양, 소, 말, 낙타, 시노몰로거스(cynomologus), 마모셋(marmoset), 붉은털 원숭이(rhesus) 또는 침팬지 GDF8 중 하나 이상에 결합하거나 결합하지 않을 수 있다.
면역접합체
본 발명은 세포독소, 화학치료 약물, 면역억제제 또는 방사성동위원소와 같은 치료학적 모이어티(moiety)("면역접합체")에 접합된 사람 항-GDF8 단클론 항체 또는 사람화된 항-GDF8 단클론 항체를 포함한다. 세포독소제는 세포에 유해한 임의의 제제를 포함한다. 면역접합체를 형성시키기에 적합한 세포독소제 및 화학치료제의 예는 당해 분야, 예를 들면, 국제 특허 출원 공보 제WO 05/103081호에 공지되어 있다.
다특이적
항체(
multispecific
antibody
)
본 발명의 항체는 일특이적이거나, 이-특이적이거나 다특이적일 수 있다. 다특이적 항체는 하나의 표적 폴리펩타이드의 상이한 에피토프에 대해 특이적일 수 있거나 하나 이상의 표적 폴리펩타이드에 대해 특이적인 항원-결합 도메인을 함유할 수 있다(참조: 예를 들면, Tutt et al., 1991, J. Immunol. 147:60-69; Kufer et al., 2004, Trends Biotechnol. 22:238-244). 본 발명의 항-GDF8 항체는 다른 기능성 분자, 예를 들면, 다른 펩타이드 또는 단백질에 연결되거나 공-발현(co-expression)될 수 있다. 예를 들면, 항체 또는 이의 단편은 다른 항체 또는 항체 단편과 같은 하나 이상의 다른 분자 실체에 기능적으로 연결(예를 들면, 화학적 커플링, 유전적 융합, 비공유 연합 또는 기타)되어 제2 결합 특이성을 지닌 이-특이적인 또는 다특이적인 항체를 생산할 수 있다. 예를 들면, 본 발명은 이-특이적인 항체를 포함하며, 여기서 면역글로불린의 하나의 아암(arm)은 사람 GDF8 또는 이의 단편에 대해 특이적이며, 면역글로불린의 다른 아암은 제2 치료학적 표적에 대해 특이적이거나 치료학적 모이어티에 접합된다.
본 발명의 내용과 관련하여 사용될 수 있는 예시적인 이특이적인 항체 양식은 제1의 면역글로불린(Ig) CH3 도메인 및 제2의 Ig CH3 도메인의 사용을 포함하며, 여기서 제1 및 제2의 Ig CH3 도메인은 적어도 하나의 아미노산에 의해 서로 상이하며, 여기서 적어도 하나의 아미노산 차이는 아미노산 차이를 결여한 이특이적인 항체와 비교하여 단백질 A에 대한 이특이적인 항체의 결합을 감소시킨다. 하나의 양태에서, 제1의 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하며 제2의 Ig CH3 도메인은 H95R 변형(IMGT 엑손 번호매김에 의해; EU 번호매김에 의한 H435R)과 같은 단백질 A 결합을 감소시키거나 폐지한다. 제2의 CH3은 Y96F 변형(IMGT에 의한; EU에 의한 Y436F)을 추가로 포함할 수 있다. 제2의 CH3내에서 발견될 수 있는 추가의 변형은 IgG1 항체의 경우에 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I(IMGT에 의해; EU에 의해 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I); IgG2 항체의 경우에 N44S, K52N, 및 V82I(IMGT; EU에 의해 N384S, K392N, 및 V422I); 및 lgG4 항체의 경우에 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, 및 V82I(IMGT에 의해; EU에 의해 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, 및 V422I)를 포함한다. 위에서 기술한 이-특이적 항체 양식에서 변이는 본 발명의 영역내에서 고려된다.
치료학적 투여 및 제형
본 발명은 본 발명의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 치료학적 조성물을 제공한다. 본 발명에 따르는 치료학적 조성물의 투여는 제형내로 혼입되는 적합한 담체, 부형제, 및 다른 제제와 함께 투여되어 개선된 이동, 전달, 내성 등을 제공할 것이다. 다수의 적절한 제형이 모든 약제학적 화학자들에게 공지된 처방전: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA에서 발견할 수 있다. 이들 제형은 예를 들면, 산제, 페이스트제, 연고제, 젤리제, 왁스제, 오일제, 지질제, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 비히클(예를 들면, LIPOFECTIN™), DNA 접합제, 무수 흡수 페이스트제, 수-중-유(oil-in-water) 및 유-중-수(water-in-oil) 에멀전(emulsion), 에멀전 카보왁스(각종 분자량의 폴리에틸렌 글리콜), 반-고체 젤제, 및 카보왁스를 함유하는 반-고체 혼합물을 포함한다. 상술한 혼합물 중 어느 것도 본 발명에 따르는 치료 및 치료요법에 적절할 수 있으며, 단, 제형중 활성 성분은 제형에 의해 불활성화되지 않으며 제형은 생리학적으로 혼화성이며 투여 경로에 내성이다[또한 참조: Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311].
용량은 투여될 대상체의 연령 및 체격, 표적 질환, 상태, 투여 경로 등에 따라 변할 수 있다. 본 발명의 항체가 GDF8과 관련된 각종 상태 및 질환, 예를 들면, 근육 퇴행위축, 근 위축, 근 소모성 증후군, 근육 감소증 및 악액질을 치료하기 위해 사용되며, 성인 환자의 경우, 본 발명의 항체를 일반적으로 약 0.01 내지 약 20 mg/체중 kg, 약 0.1 내지 약 10 mg/체중 kg, 또는 약 0.1 내지 약 5 mg/체중 kg의 단일 용량으로 정맥내 투여하는 것이 유리하다. 상태의 중증도에 따라서, 치료의 횟수 및 기간은 조절될 수 있다. 다른 비경구 투여 및 경구 투여시, 항체는 상기 제공된 용량에 상응하는 용량으로 투여될 수 있다. 상태가 특히 심각한 경우, 용량은, 존재하는 경우, 유의적인 부작용을 유발하는 양까지 상태에 따라 증가시킬 수 있다.
다양한 전달 시스템, 예를 들면, 리포좀, 미세입자, 미세캅셀내 캡슐화, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합체 세포, 수용체 매개된 세포내이입[참조: 예를 들면, Wu et al. (1987) J. Biol. Chem. 262:4429-4432]이 공지되어 있으며 본 발명의 약제학적 조성물을 투여하는데 사용될 수 있다. 도입 방법은 피내, 근육내, 복강내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외, 및 경구 경로를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 조성물은 어떠한 편리한 경로, 예를 들면, 주입 또는 볼러스(bolus) 주사에 의해, 내피 또는 점막피부 라이닝(mucocutaneous lining)(예를 들면, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있으며 다른 생물학적으로 활성인 제제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신계적이거나 국소일 수 있다.
약제학적 조성물은 또한 비히클, 특히 리포좀으로 전달될 수 있다[참조: Langer (1990) Science 249:1527-1533].
본 발명의 약제학적 조성물은 표준 바늘(standard needle) 및 주사기를 사용하여 피하 또는 정맥내 전달될 수 있다. 또한, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치가 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는데 용이하게 적용된다. 이러한 펜 전달 장치는 재사용가능하거나 1회용일 수 있다. 재사용가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 교체가능한 카트릿지를 이용한다. 카트릿지내 약제학적 조성물 중 모두가 투여되고 카트릿지가 비어지면, 빈 카트릿지는 용이하게 폐기되고 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트릿지로 대체될 수 있다. 펜 전달 장치는 이후에 재사용가능하다. 1회용 펜 전달 장치에서는 교체가능한 카트릿지가 없다. 오히려, 1회용 펜 전달 장치는 장치내 저장기(reservoir) 속에 유지된 약제학적 조성물로 예비충전된다. 저장기의 약제학적 조성물이 비면, 전체 장치가 폐기된다.
다수의 재사용가능한 펜 및 자가주사 전달 장치가 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달시 적용을 갖는다. 예에는 단지 일부만 예를 들면, AUTOPEN™[제조원: 오웬 뭄포드, 인코포레이티드(Owen Mumford, Inc.), 영국 우드스톡 소재], DISETRONIC™ 펜[디세트로닉 메디칼 시스템스(Disetronic Medical Systems), 스위스 베르그도르프 소재], HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜[제조원: 일라이 일리 앤드 코포레이션(Eli Lilly and Co.), 인디아나주 인디아나폴리스 소재], NOVOPEN™ I, II 및 III[제조원: 노보 노르디스크(Novo Nordisk), 덴마크 코펜하겐 소재], NOVOPEN JUNIOR™(제조원: 노보 노르디스크, 덴마크 코펜하겐 소재), BD™ 펜[제조원: 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson), 뉴저지주 프랭클린 레이크스 소재], OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™, 및 OPTICLIK™[제조원: 사노피-아벤티스(sanofi-aventis), 독일 프랑크푸르트 소재]를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달시 적용되는 1회용 펜 전달 장치는 단지 일부만 예를 들면, SOLOSTAR™ 펜[제조원: 사노피-아벤티스(sanofi-aventis)], FLEXPEN™(제조원: 노보 노르디스크), 및 KWIKPEN™(제조원: 일라이 릴리), SURECLICK™ 자기주사기[제조원: 암젠(Amgen), 캘리포니아주 싸우전드 오크스 소재], PENLET™[제조원: 하젤마이어(Haselmeier), 독일 슈트가르트 소재], EPIPEN[제조원: 데이, 엘. 피.(Dey, L.P.)], 및 HUMIRA™ 펜[애보트 랩스(Abbott Labs), 일리노이주 애보트 파크 소재]을 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
특정 상황에서, 약제학적 조성물은 예를 들면, 펌프 또는 중합체성 물질을 사용한 제어 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 다른 양태에서, 제어 방출 시스템은 조성물의 표적에 근접하여 위치함으로써, 단지 전신 용량의 분획만을 필요로 할 수 있다.
경구 투여용 조성물의 예는 고체 또는 액체 용량형, 특히, 정제(당의정 및 필름-피복된 정제), 환제, 입제, 분말 제제, 캅셀제(연질 캅셀제 포함), 시럽제, 에멀전, 현탁제 등을 포함한다. 이러한 조성물은 공공의 공지된 방법으로 제조되며 약제학적 제제의 분야에서 통상적으로 사용된 비히클, 희석제 또는 부형제를 함유한다. 정제용 비히클 또는 부형제의 예는 락토즈, 전분, 수크로즈, 스테아르산마그네슘 등이다.
주사가능한 제제는 정맥내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입(drip infusion) 등을 위한 용량형을 포함할 수 있다. 이들 주사가능한 제제는 공공으로 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 주사가능한 제제는 예를 들면, 위에서 기술한 항체 또는 이의 염을 주사용으로 통상적으로 사용된 멸균 수성 매질 또는 오일성 매질 속에 용해시키거나, 현탁시키거나 유화시켜 제조할 수 있다. 주사용 수성 매질로서, 예를 들면, 생리학적 염수, 글루코즈 및 다른 보조제 등을 함유하는 등장성 용액이 있으며, 이는 알코올(예를 들면, 에탄올), 다가알코올(예를 들면, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 표면활성제[예를 들면, 폴리소르베이트 80, HCO-50(수소화된 카스터 오일의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가물)] 등과 같은 적절한 가용화제와 함께 사용될 수 있다. 오일성 매질로서, 예를 들면, 참깨 오일, 대두 오일이 사용되며, 이들은 벤질 벤조에이트, 벤질 알코올 등과 같은 가용화제와 함께 사용될 수 있다. 이렇게 제조된 주사제는 바람직하게는 적절한 앰플 속에 충전된다.
유리하게는, 상술한 경구 또는 비경구 용도용 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량에 맞도록 하기에 적합한 단위 용량의 용량형으로 제조된다. 단위 용량의 이러한 용량형은 예를 들면, 정제, 환제, 캅셀제, 주사제(앰플), 좌제 등을 포함한다. 함유된 상술한 항체의 양은 일반적으로 단위 용량의 용량형; 특히 주사 형태당 약 5 내지 500mg이며, 상술한 항체는 바람직하게는 다른 용량형의 경우 약 5 내지 100 mg 및 약 10 내지 250 mg으로 함유된다.
항체의 치료학적 용도
본 발명의 항체는 특히 GDF8 활성과 관련된 어떠한 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 완화에 유용하다. 보다 특히, 본 발명의 항체는 개인에서 근육 강도/힘 및/또는 근육량 및/또는 근육 기능을 증가시키거나, GDF8 활성을 차단시킴으로써 메카니즘(탄수화물, 지질 및 단백질 프로세싱)을 유리하게 변경시킴에 의해 개선시킬 수 있는 어떠한 상태 또는 고통의 치료에 유용하다. 본 발명의 항-GDF8 항체로 치료될 수 있는 예시적인 질환, 장애 및 상태는 근육 감소증, 악액질(특발성 또는 예를 들면, 암, 만성 신부전, 또는 만성 폐쇄성 폐병과 같은 다른 상태에 대해 2차적임), 근육 손상, 근육 소모(muscle wasting) 및 근 위축, 예를 들면, 비사용, 면역화, 침상 안정(bed rest), 손상, 의학적 치료 또는 외과 수술(예를 들면, 엉덩이 골절, 엉덩이 대체, 무릎 대체 등)에 의해 또는 기계적 환기(mechanical ventilation)의 필요성에 의해 유발되거나 이와 관련된 근 위축 또는 근육 소모를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 본 발명의 항-GDF8 항체는 또한 암, 비만, 당뇨병, 관절염, 다발 경화증, 근육 퇴행위축, 근육위축성측상경화증, 파킨슨병(Parkinson's disease), 골다공증, 골관절염, 골감소증, 대사 증후군(당뇨병, 비만, 영양 질환, 기관 위축증, 만성 폐쇄성 폐병, 및 식욕부진을 포함하나 이에 한정되지 않음)과 같은 질환을 치료하거나, 예방하거나 완화시키는데 사용될 수 있다.
본 발명은 본 발명의 항-GDF8 항체를 적어도 하나의 추가의 치료학적으로 활성인 성분과 함께 투여함을 포함하는 치료학적 투여 요법(regimen)을 포함한다. 이러한 추가의 치료학적으로 활성인 성분의 비-제한적 예는 다른 GDF8 길항제(예를 들면, GDF8 또는 다른 GDF8 항체 또는 결합 분자의 소 분자 억제제), 성장 인자 억제제, 면역억제제, 소염제, 대사 억제제, 효소 억제제, 및 세포독성/세포정지제를 포함한다. 추가의 치료학적으로 활성인 성분(들)은 본 발명의 항-GDF8 항체의 투여 전에, 투여와 동시에, 또는 투여 후에 투여될 수 있다.
항체의 진단 용도
본 발명의 항-GDF8 항체는 또한 예를 들면, 진단 목적을 위해 시료 속에서 GDF8을 검출하고/하거나 측정하는데 사용될 수 있다. 예를 들면, 항-GDF8 항체, 또는 이의 단편은 GDF8의 비정상적인 발현(예를 들면, 과-발현, 저-발현, 발현의 결여 등)에 의해 특징화되는 상태 또는 질환을 진단하는데 사용될 수 있다. GDF8에 대한 예시적인 진단 검사는 예를 들면, 환자로부터 수득된 시료를 본 발명의 항-GDF8 항체와 접촉시킴을 포함할 수 있으며, 여기서, 항-GDF8 항체는 검출가능한 표지 또는 리포터 분자(reporter molecule)로 표지된다. 대안적으로, 표지되지 않은 항-GDF8 항체는 자체로 검출가능하게 표지된 제2 항체와 함께 진단 적용에 사용될 수 있다. 검출가능한 표지 또는 리포터 분자는 3H, 14C, 32P, 35S, 또는 125I와 같은 방사성동위원소; 플루오레세인 이소티오시아네이트 또는 로다민과 같은 형광성 또는 화학발광성 모이어티; 또는 알칼린 포스파타제, β-갈락토시다제, 서양고추냉이 퍼옥시다제, 또는 루시퍼라제와 같은 효소일 수 있다. 시료 속에서 GDF8을 검출하거나 측정하는데 사용될 수 있는 특수 예시적인 검사는 효소-결합된 면역흡착제 검사(ELISA), 방사성면역검사(RIA), 및 형광성-활성화된 세포 분류(FACS)를 포함한다.
본 발명에 따라 GDF8 진단 검사에 사용될 수 있는 시료는 정상 또는 병리학적 상태하에서 GDF8 단백질, 또는 이의 단편의 검출가능한 양을 함유하는 환자로부터 수득가능한 어떠한 조직 또는 유액 시료를 포함한다. 일반적으로, 건강한 환자(예를 들면, 비정상의 GDF8 수준 또는 활성과 관련된 질환 또는 상태로 고통받지 않는 환자)로부터 수득된 특수 시료 중 GDF8의 수준을 측정하여 GDF8의 기본 또는 표준 수준을 초기에 확립할 것이다. 이후에, GDF8의 당해 기본 수준을 GDF8 관련된 질환 또는 상태를 가진 것으로 의심되는 개인으로부터 수득된 시료 속에서 측정한 GDF8의 수준에 대해 비교할 수 있다.
실시예
실시예
1. 사람
GDF8
에 대한 사람 항체의 생성
마우스를 당해 분야에 공지된 어떠한 방법으로도 면역화시킬 수있다(참조: 예를 들면, Harlow and Lane, 상기 참조). 하나의 양태에서, GDF8 항원을 직접 보조제와 함께 사람 Ig 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA를 포함하는 VELOCIMMUNE® 마우스에게 투여하여 면역 반응을 자극시킨다. 적합한 보조제는 완전 및 불완전 프루언드 보조제(Freund's adjuvant), MPL+TDM 보조제 시스템[제조원: 시그마(Sigma)], 또는 RIBI(무라밀 디펩타이드)(참조: O'Hagan 2000 Vaccine Adjuvant, by Human Press, Totawa, NJ)를 포함한다. 항체 면역 반응은 표준 항원-특이적인 면역검사로 모니터링한다. 목적한 면역 반응이 달성된 경우, 하나의 양태에서, 항체-발현 B 세포를 수거하고 마우스 흑색종 세포와 융합시켜 이들의 생존능을 보존하고 하이브리도마 세포주를 형성시킨다. 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고 선택하여 항원-특이적인 항체를 생산하는 세포주를 확인한다.
대안적으로, 항원-특이적인 하이브리도마 세포를 유동 세포분석법으로 분리할 수 있다. 요약하면, 흑색종 세포내로 융합시킨 후, 혼주된(pooled) 하이브리도마 세포를 10일 동안 HAT 배지 속에서 성장시킨다. 이후에, 세포를 수거하고 바이오틴-표지된 GDF8로 2 μg/ml에서 1시간 동안 염색한 후 피코에리트린-스트렙타비딘을 첨가하여 염색시킨다. 형광성-표지된 세포를 유동 세포분석법(하이브리도마 성장 배지를 함유하는 96웰 플레이트내로 웰당 단일 세포)으로 분류하고, 8 내지 10일 동안 배양하며, 기능적으로 바람직한 단클론 항체의 존재에 대해 스크리닝된 배지를 조건화한다.
다른 양태에서, 항-GDF8 항체를 비장세포의 직접적인 분리를 통해 생성시켰다. 항원-특이적인 항체를 미국 특허원 제2007/0280945A1호에 기술된 바와 같이, 항원-면역화된 B 세포로부터 흑색종 세포에 대한 융합없이 직접 분리한다. 안정한 재조합체 항체-발현 CHO 세포주를 분리된 적절한 재조합체로부터 확립한다.
실시예
2. 유전자 유용성 분석
생산된 항체의 구조를 분석하기 위하여, 항체 가변 영역을 암호화하는 핵산을 클로닝하고 서열분석하였다. 항체의 핵산 서열 및 예측된 아미노산 서열로부터, 유전자 용도를 각각의 항체 쇄에 대해 확인하였다. 표 1은 본 발명에 따른 선택된 항체에 대한 유전자 용도를 나타낸다. 항체 확인인자(HCVR/LCVR): 21 -E5 (서열 번호 34/42); 21-B9 (서열 번호 18/26); 21-E9 (서열 번호 98/106); 21-A2 (서열 번호 2/10); 22-D3 (서열 번호 50/58); 22-E6 (서열 번호 66/74); 22-G10 (서열 번호 82/90); 1A2 (서열 번호 226/234); 20B12 (서열 번호 274/282); 58C8 (서열 번호 242/250); 19F2 (서열 번호 258/266); 8D12-1 (서열 번호 114/122); 4E3-7 (서열 번호 194/202); 9B11-12 (서열 번호 162/170); 4B9 (서열 번호 226/234); 1H4-5 (서열 번호 210/218); 9B4-3 (서열 번호 178/186); 3E2-1 (서열 번호 290/298); 4G3-25 (서열 번호 306/314); 4B6-6 (서열 번호 130/138); H4H1657N2 (서열 번호 360/368); H4H1669P (서열 번호 376/384).
다음
실시예에
사용된 대조군 작제물(
construct
)
각종의 대조군 작제물(항-GDF8 항체 및 다른 GDF8 길항제)을 다음 실험들에 비교 목적으로 포함시켰다. 대조군 작제물은 다음과 같이 지정한다: 대조군 I: 미국 특허 공보 제7,261,893호에 나타낸 바와 같은 "Myo29"(즉, 서열 번호 16 및 18)의 상응하는 도메인의 아미노산 서열을 갖는 경쇄 및 중쇄 가변 영역을 갖는 사람 항-GDF8 항체; 대조군 II: 미국 특허 출원 공보 제2006/0263354호에 나타낸 바와 같은 "2_112_K"(즉, 서열 번호 118 및 120)의 상응하는 도메인의 아미노산 서열을 갖는 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 갖는 사람 항-GDF8 항체; 대조군 III: 서열 번호 391의 아미노산 서열을 갖는 ActRIIB-Fc 융합체 작제물; 및 대조군 IV: 서열 번호 391의 64번 위치에서의 알라닌[A64]이 아르기닌[R64]으로 대체된 것을 제외하고는, 대조군 III과 동일한 변이체 ActRIIB-Fc 융합체 작제물.(모든 대조군 작제물이 매 실시예에서 사용되지는 않았다).
실시예
3. 항원 결합 친화성 측정.
선택된 항체에 대한 항원 결합에 대해 평형 해리 상수(KD 값)을 실시간 바이오센서 표면 플라스몬 공명 검사(BIACORE™ 2000)를 사용하여 표면 역학으로 측정하였다. 각각의 선택된 항체를 BIACORE™ 칩(chip)에 대한 직접적인 화학적 커플링(coupling)을 통해 생성된 염소 항-마우스 IgG 다클론 항체 표면 또는 염소 항-hFc 다클론 항체[제조원: 잭슨 임뮤노 리서치 랩(Jackson Immuno Research Lab)] 표면 상에 포획시켜 포획된 항체 표면을 형성시켰다. 25 nM에서 사람 GDF8 단독이합체, hGDF11 동종이합체, 또는 hGDF5 동종이합체를 포획된 항체 표면 위에 주입하고, 항원-항체 결합 및 해리를 실시간으로 실온에서 모니터링하였다. 역학적 분석을 수행하여 KD, 해리 속도 상수(kd), 결합 속도 상수(ka) 및 항원/항체 복합체 해리의 반감기를 계산하였다(표 2).
상기 실험을 또한 후보물 항체 H4H1669P 또는 H4H1657N2의 포획된 항체 표면 위에 적용된 GDF8을 사용하여 수행하였다. 예비 데이타는, 항체 둘다에 대해 매우 느린 해리 속도(off rate)를 나타내며, 1 내지 2 pM 이하의 KD를 제시한다.
선택된 항체에 대한 항원 결합에 대한 KD 값을 위에서 기술한 바와 같이 BSA를 함유하지 않는 변형된 이동 완충액(running buffer)을 사용하여 또한 측정하였다.
추가의 항원 결합 실험을 수행하였으며, 여기서 GDF8 및 GDF11을 선택된 항-GDF8 항체 및 대조군 항체의 표면 위에 25℃ 및 37℃에서 적용시켰다. 선택된 항체에 대한 항원 결합에 대한 평형 해리 상수(KD 값)을 실시간 바이오센서 표면 플라스몬 공명 검사(BIACORE™ T100)를 사용하여 표면 역학에 의해 측정하였다. 각각의 선택된 항체 또는 대조군을 BIACORE™ CM5 센서 칩에 대한 직접적인 화학적 커플링을 통해 생성된 염소 항-hFc 다클론 항체(잭슨 임뮤노 리서치 랩 제품 번호 109-005-098) 표면 상에 포획하여 포획된 항체 표면을 형성시켰다. hGDF8 단독이합체 또는 hGDF11 단독이합체(또는 일부 실험에서, 액티빈 A)의 각종 농도(2.5 내지 0.625nM, 2배 희석물)을 포획된 항체 표면 위에 주입하고, 항원-항체 결합 및 해리를 실시간으로 모니터링하였다. 역학적 분석을 수행하여 KD, 해리 속도 상수(kd), 결합 속도 상수(ka) 및 항원/항체 복합체 해리의 반감기를 계산하였다. 결과는 표 4에 요약한다(NB = 관찰된 결합 없음).
위에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 항체 H4H1669P, H4H1657N2, 및 1A2-hlgG1은 모두 GDF8에 대해 강력한 결합을 나타내었지만 GDF11에 대한 결합은 나타내지 않았다. 대조적으로, 대조군 분자는 GDF8 및 GDF11 둘다에 대한 결합을 나타내었다.
실시예
4.
Smad2
/
루시퍼라제
반응의 항체 차단
GDF8 -유도성 루시퍼라제 검사; 생검사를 개발하여 GDF8 또는 GDF11-반응성 프로모터 구동 루시퍼라제 발현을 함유하는 가공된 A204 세포주(사람 횡문근육종 세포, ATCC)를 사용하여 시험관내에서 GDF8-매개되거나 GDF11-매개된 세포 기능을 중화시키는 선택된 항-GDF8 항체의 능력을 측정하였다. GDF8 또는 GDF11-유도성 루시퍼라제 활성의 억제는 다음과 같이 측정되었다: 세포를 96-웰 플레이트 위에 2 x104개 세포/웰(well)로 배지 속에 씨딩(seeding)하고 밤새 37℃, 5% C02 속에서 항온배양하였다. 항체 단백질(세포 배지 속에서 25 nM로부터 시작하는 일련 희석물)을 A204/Smad2 세포의 웰에 2개 플레이트 위에서 3회 가하였다: GDF8 또는 GDF11(0.8 nM)을 각각의 웰에 가하였다. 플레이트를 37℃, 5% C02에서 6시간 동안 항온배양하였다. 루시퍼라제 활성은 BRIGHT-GLO® 기질[제조원: 프로메가(Promega)]을 가하여 측정하고 IC50 값을 측정하였다(표 5).
GDF8-매개되거나 GDF11-매개된 세포 기능을 중화시키는 선택된 항-GDF8 항체의 능력을 위에서 기술한 바와 같이 다양한 농도의 GDF8 또는 GDF11을 사용하여 추가로 분석하였다(표 6). (nd = 측정되지 않음; NB = 결합하지 않음).
위에서 기술한 생검사를 활성화 펩타이드로서 GDF8/TGFβ-1 키메라 작제물을 사용하여 반복하였다. 특히, TGFβ-1의 상응하는 아미노산으로 대체된 아미노산 48 내지 72번을 갖는 성숙한 GDF8로 이루어진 키메라를 당해 실험에서 사용하였다(서열 번호 352, 본원에서 또한 "GDF8/TGFβ[48-72]"로 언급됨). 이는 상응하는 GDF8 서열을 대체하는 사람 TGFβ-1 서열을 갖는 전체 사람 GDF8 전구체를 암호화하는 발현 작제물로부터 생산하였다. 생활성은 CHO 세포내에서 GDF8/TGFβ[48-72] 작제물의 일시적인 형질감염으로 생산된 조건화된 배지 속에서 검사하였다. 발현 및 프로세싱은 웨스턴 블롯(Western blot)으로 평가하였다. 조건화된 배지를 20배 농축시키고, 80℃로 5분 동안 가열하여 결합된 GDF8 프로펩타이드를 불활성화시키고 생검사에서 일련의 희석으로 활성에 대해 평가하였다. 키메라 단백질의 정확한 농도는 당해 실험에서 측정되지 않았지만, 대표적인 농도는 농축 전에 1 내지 10 ㎍/ml의 범위 내에 존재하였다. 위에서 정의한 바와 같이, GDF8-반응성 프로모터 구동 루시퍼라제 발현을 함유하는 세포를 96-웰 플레이트 위에 씨딩(seeding)하였다. 선택된 항체(세포 배지 중의 100 nM에서 출발하는 일련의 희석물 중에서)를 측정된 상당한 양의 GDF8/TGFβ [48-72] 키메라 단백질 컨디셔닝된 배지에 가하여 최대 반응을 제공하였다. 이 혼합물을 45분 동안 예비배양시키고 리포터 세포에 가하였다. 루시퍼라제 활성을 측정하고 근사(approximate) IC50 값을 하기 표 7에 나타낸 바와 같이 계산하였다. (NB = 차단하지 않음).
GDF8/TGFβ[48-72] 키메라 작제물은 당해 검사에서 루시퍼라제 발현을 활성화시킬 수 있었으며, 1A2-hFc 및 대조군 I은 당해 작제물의 생활성을 차단할 수 있었다. 그러나, 항체 H2M1657N2 및 H1H1669P는 GDF8/TGFβ[48-72] 키메라 작제물의 생활성을 차단하는데 실패하였다. 이들 2개의 항체는 당해 검사 시스템에서 야생형 GDF8의 생활성을 차단하는 것으로 밝혀졌지만(참조: 표 6), H2M1657N2 및 H1 H1669P는 GDF8의 아미노산 48 내지 72내에서 에피토프와의 상호작용에 의해 대부분 이들의 생물학적 효과를 발휘하는 것으로 결론지어질 수 있다.
실시예
5. 프로테이나제 K 분해에 의해 생성된
hGDF8
단편의 면역블롯팅(
Immunoblotting
)
웨스턴 블롯 분석을 사용하여, 프로테이나제 K를 사용하여 단백질분해적으로 분해된 시험 및 대조군 mAb 사람 GDF8의 면역반응성을 측정하였다. 1 μg의 사람 GDF8 및 0, 1 또는 6 μg의 프로테이나제 K를 함유하는 효소 반응물을 분해 완충액 속에서 10 또는 45분 동안 항온처리하였다. 반응 혼합물(200ng) 속에 존재하는 GDF8의 양의 20%를 함유하는 동일한 분취량(aliquot)을 3개의 별도의 18% SDS-PAGE 비-환원 겔내로 로딩하고 PVDF 막으로 전기블롯팅(electroblotting)하였다. 각각의 막을 주요 항체와 함께 2 μg/ml에서 항온처리한 후 적절한 제2 항체를 HRP에 접합시켰다. 대조군 mAb I, 1A2 mAb 및 21-E9 mAb 각각에 검출된 수득되는 면역반응성을 도 1a 내지 1c에 나타낸다. 결과는 레인 3 및 6에서 대조군 mAb(A)에 대한 GDF8 반응성의 손실을 나타낸다. 표시된 대조군에서, 항체 1A2는, 분자량이 대략 17 내지 19kD인 보다 작은 GDF8 단편에 대해 면역반응성을 보유한다(도 1b).
실험을 10분, 1시간 또는 16시간까지의 분해 시간을 사용하여, 0 또는 4 μg의 GDF8, 및 0, 24 또는 96 μg의 프로테이나제 K의 존재하에서 반복하였다. 결과(도 2a 내지 2b)는, 프로테이나제 K의 부재하에서, 대조군 및 1A2 mAb 둘다가 완전한 길이의 성숙한(분해되지 않은) GDF8과 면역반응성이었음을 나타낸다(참조: 도 2a 내지 2b, 레인 2 및 7). 프로테이나제 K의 존재하에서, 면역반응성은 모든 시점에서 대조군 I mAb에 대해 손실된다. 표지된 대조군에서, 1A2 mAb는 분해된 사람 GDF8 단편과의 면역반응성을 유지하였다(도 2b, 레인 3 내지 6 및 8). 이들 결과는, 1A2 mAb가 프로테이나제 K의 존재하에서 완전하게 잔류하는 GDF8의 보다 작은 단편과 면역반응성이지만, 대조군 mAb는 보다 작은 단편(17-19 kD)에 대한 면역반응성을 손실함을 나타낸다.
변형된 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 선택된 항-hGDF8 항체에 대한 hGDF8 에피토프를 추가로 측정하였다. 변형은, hGDF8 특이적인 주요 항체를 막과 함께 항온처리하기 전에, 각각의 항-hGDF8 항체를 1 내지 14번 아미노산, 17 내지 42번 아미노산, 48 내지 72번 아미노산, 또는 75 내지 105번 아미노산의 hGDF8 펩타이드 단편의 1000배 또는 50배 몰(molar) 과량으로 예비-항온처리하였다. 결과는, 50배 몰 과량에서 펩타이드 단편 48 내지 72번 아미노산의 예비-항온처리가 hGDF8에 대한 항체 8D12의 결합을 차단할 수 있었음을 나타낸다.
실시예
6.
GDF8
키메라에
대한 항체 결합
12개의 키메라 GDF8 프로-단백질을 제조하였다. 표 8은 성숙한 키메라 GDF8 단백질 구조를 나타낸다. 키메라 GDF8 단백질은 2개 세트들: BMP2 서열을 가진 GDF8 서열의 각종 치환을 갖는 1개 세트, TGFβ1서열을 갖는 GDF8 서열의 각종 치환을 갖는 다른 세트를 포함하였다. 이들 키메라 단백질을 사용하여 항체 결합을 시험하고 국재화하였다.
각종의 키메라 GDF8 프로-단백질을 가공된 안정한 CHO.hFurin 세포주내에서 일시적으로 형질감염시켰다. 위에서 기술한 바와 같은 유사한 웨스턴 블롯 분석을 사용하여 키메라 GDF8 각각에 대한 각종 항-hGDF8 항체의 결합을 검출하였다. 요약하면, 10 μg의 CHO 상층액을 SDS-PAGE(비-환원 또는 환원) 겔의 각각의 레인에 로딩하고 PVDF 막 위에 전기블롯팅하였다. 이후에, 막을 항-GDF8 항체와 2 μg/ml에서 항온처리한 후 HRP에 접합된 적절한 제2 항체에 노출시켰다. 표 9에 나타낸 바와 같이, 항체 8D12는 B48 또는 T48에 결합할 수 없었다. 당해 결과는, 성숙한 GDF8의 48 내지 72번 아미노산이 GDF8에 대한 항체 8D12의 결합에 관여함을 나타내었다.
실시예
7.
hGDF8
펩타이드에
대한 항체 결합
14개의 펩타이드(표 10)들을 성숙한 hGDF8(서열 번호 340)로부터 생성시켰다. 변형되지 않은 펩타이드, N-말단 바이오티닐화된 펩타이드(N-말단), 또는 C-말단 바이오티닐화된 펩타이드(C-말단)을 사용하여 항체 결합을 시험하고 국재화하였다. 완전한 길이의 hGDF8, hGDF11 및 변형되지 않은 펩타이드를 xMAP® 다중-분석물(Multi-Analyte) COOH 미세구(또는 비드)에 각각 개별적으로 아민-커플링시켰다. 바이오티닐화된 펩타이드 각각을 xMAP® 다중-분석물 룸아비딘 미세구(Multi-Analyte LumAvidin Microspheres)에 결합시켰다. 이후에, 펩타이드-결합된 비드 현탁액을 등 용적의 차단 완충액(PBS, 1% BSA, 0.05% 트윈 20, 0.05% 나트륨 아지드)와 혼합한 후 96 웰 여과기 플레이트[제조원: 밀리포어(Millipore), MULTISCREEN® BV)내로 분배시켰다. 이후에, 대조군 및 시험 항-hGDF8 항체를, 2.5 μg/ml에서 펩타이드-결합된 비드 현탁액에 가하고 RT에서 밤새 비드에 결합하도록 하였다. 이후에, 항체-항온처리된 비드를 PBST(PBS + 0.05% 트윈20)을 사용하여 2회 세척하고 피코에리트린(PE) 접합된 항-hFC 또는 PE-접합된 항-mFC 항체와 함께 RT에서 45분 동안 항온처리하였다. 비드를 다시 세척하고 각종 펩타이드에 대한 항체 결합 시그날을 LUMINEX® 100™ 또는 200™ 장치로 검출하였다. 표 10에 나타낸 바와 같이, 항-hGDF8 항체 8D12는 펩타이드 4, 5, 6, 7, 8, 및 9에 결합할 수 있다. 대조적으로, 항-hGDF8 항체 H4H1657N2는 펩타이드 중 어느 것에도 결합하지 않았다(데이타는 나타내지 않음).
실시예
8.
액티빈
RIIB
에 대해 결합하는
GDF8
에 있어서 사람 항-
GDF8
항체의 효과
성숙한 hGDF8을 우선 Luminex® 비드에 아민-커플링시켰다. hGDF8-피복된 Luminex® 비드를 이후에 각종 항-hGDF8 항체와 함께, 1.25 μg/ml에서, 2시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 이후에, 사람 액티빈 RIIB-mFc를 비드-항체 혼합물에 가하고 추가로 2시간 동안 실온에서 항온처리하였다. 이후에, 비드를 세척하고 R-피코에리트린(R-PE)-접합된 항-mFc 다클론 항체로 염색하고 평균 형광성 강도(MFI)를 측정하였다. 표 11에 나타낸 바와 같이, 대조군 mAb I 및 항체 21-E5가 둘다 hGDF8과 hActivin RIIB 사이의 결합을 차단할 수 있었지만, 대조군 mAb II는 단지 결합을 부분적으로만 차단할 수 있었다. 항체 1A2는 이의 수용체, 액티빈 RIIB에 대한 hGDF8의 결합을 차단할 수 없었다(표 11, n = 3).
실시예
9. 항체 8
D12
변이체
변형된 LCVR을 지닌 항체 8D12 변이체를 8D12의 LCVR의 다음 아미노산 중 하나 이상을 변형시킴으로써 생성시켰다: A7S 또는 T, A8P, 9PL, S18P, V19A, M21I, K27Q, F41Y, V42L, R44K, R55L 또는 T, M56G 또는 L, N58Y, L59R, A75D, R79K, A105G, L109V, 및 L111I.
hGDF8과 관련하여 항체 변이체의 결합 친화성(K0)을 BSA를 함유하지 않은 변형된 이동 완충액 속에서 상기한 실시간 바이오센서 표면 플라스몬 공명 검사(BIAcore™ 3000)를 사용하여 측정하였다.
항체 변이체와 hGDF8 펩타이드 사이의 결합을 또한 실시예 7에서 상기한 바와 같이 시험하였다. 항체 변이체 8D12-v2 및 8D12-v3는 C-말단 바이오티닐화된 펩타이드 4, 5, 7, 및 10에 대해 강력한 결합을 나타내었다.
실시예
10. 골격 근량에 있어서 항-
GDF8
항체의 효과
골격근 비대를 유도하기 위한 선택된 항-GDF8 mAb의 효능을 생체내에서 측정하였다. 요약하면, 20마리의 대략 9주령인, 수컷 CB17 SCID 마우스를 체중에 따라 4개 그룹으로 균일하게 나누었다. 선택된 mAb(대조군 I, 1A2, 21-E5, 8D12, 1A2-hIgG, 또는 대조군 II)을 2.5 mg/kg/용량, 5 mg/kg/용량, 및 10 mg/kg/용량의 3개의 증가하는 용량으로 주사하였다. 사람 IgG의 Fc 단편을 음성 대조군으로서 사용하였다. 항체를 첫째주에 2회 복강내 투여하고 다음 3주 동안 주당 1회 복강내 투여하였다. 28일째에, 마우스를 안락사시키고 칭량하며, 앞정강(TA) 근육, 장딴지(GA) 근육, 및 넙다리(Quad) 근육, 심장, 비장, 및 신장을 절개하여 칭량하였다. 조직을 출발 체중에 대해 표준화하고, 음성 대조군에 대해 체중의 변화 퍼센트를 계산하였다. 6개의 별개의 실험을 항체: 대조군 I, 1A2, 21-E5, 8D12, 1A2-hIgG, 및 대조군 II를 사용하여 반복하였다(표 13 내지 18). 또한, 실험을, 또한 더 높이 증가하는 용량의 대조군 I 항체를 10 mg/kg/용량, 30 mg/kg/용량, 및 50 mg/kg/용량에서 사용하여 반복하였다(표 19). 결과를 음성 대조군 ± 표준 편차에 대한 증가 퍼센트로서 나타낸다.
유사한 실험을 SCID 마우스에게 투여된 항체 H4H1657N2 및 H4H1669P 및 대조군을 사용하여 수행하였다. 특히, 10주령의 수컷 SCID 마우스에게 다음의 용량 스케쥴에 따라 10 mg/kg에서 항체를 피하 투여하였다: 1주째에 2x 및 2 및 3주째에 1x/주. 총 치료 시간은 28일이었다. 당해 실험을 위해, 5마리의 마우스들에게 동형 음성 대조군 항체를 투여하고; 5마리의 마우스들에게 대조군 I(Myo29)을 투여하였으며; 6마리의 마우스들에게 H4H1657N2를 투여하였고; 6마리의 마우스들에게 H4H1669P를 투여하였다. 결과는 표 20에 요약하며 음성 대조군 ± 표준 편차에 걸쳐 퍼센트 증가로 나타낸다.
유사한 실험을 또한 C57 마우스에게 투여된 항체 H4H1657N2 및 H4H1669P 및 대조군을 사용하여 수행하였다. 특히, 10주령의 수컷 C57 마우스에게 다음의 용량 스케쥴에 따라 10 mg/kg에서 항체를 피하 투여하였다: 2주 동안 주당 2x. 당해 실험을 위해, 5마리의 마우스들에게 동형 음성 대조군 항체를 투여하였고; 5마리의 마우스들에게 대조군 I(Myo29)를 투여하였으며; 5마리의 마우스들에게 H4H1657N2를 투여하였고; 6마리의 마우스들에게 H4H1669P를 투여하였다. 결과는 표 21에 요약하고 음성 대조군 ± 표준 편차에 대한 퍼센트 증가로 나타낸다.
다음에, 용량 반응 실험을 SCID 마우스에서 항체 H4H1657N2 및 H4H1669P를 사용하여 수행하였다. 특히, 10주령의 수컷 SCID 마우스에게 대조군 항체를 피하에 30 mg/kg으로, 및 H4H1657N2 또는 H4H1669P를 2.5, 10 또는 30 mg/kg으로 다음 용량 스케쥴에 따라 투여하였다: 1주째에 주당 2x 및 이후 주당 1x. 결과는 표 22 및 23에 요약하며 음성 대조군 ± 표준 편차에 대한 증가 퍼센트로 나타낸다.
별도의 실험에서, 10주령의 6마리의 수컷 SCID 마우스의 5개 그룹에게 동형 음성 대조군 항체를 피하에 10 mg/kg으로, 및 H4H1657N2를 0.1, 0.75, 2.5, 또는 10 mg/kg으로, 다음 용량 스케쥴에 따라 피하 투여하였다: 치료한 총 28일 동안 첫째주에 주당 2x 및 이후 주당 1x. 결과는 표 24에 요약하며, 음성 대조군 ± 표준 편차에 대한 증가 퍼센트로 나타낸다.
당해 실시예에 나타낸 바와 같이, 항체 H4H1657N2 및 H4H1669P는 용량의 범위에 걸쳐 마우스에게 투여되는 경우 근육량에 있어 유의적인 증가를 생산하였다.
실시예
11.
글루코즈
항상성에 있어서 항-
GDF8
항체의 효과
본 발명의 항-GDF8 항체를 식이-유도된-비만(diet-induced-obesity: DIO) 마우스 모델에서 글루코즈 항상성 및 인슐린 민감성에 있어서 이들의 효과에 대해 시험하였다. 당해 실험에서, DIO 마우스는 C57BL6 마우스에게 고-지방 식이(45% kcal 지방)를 9주령에서 시작하여 7주 동안 제공하여 수득하였다. 8주째에 시작하여, 항체를 2주 이상의 주 동안 30 mg/kg으로 주당 2회 투여하고, 연구를 1주 후에 종결시켰다(치료 후 21일째). 당해 실험에서 사용된 항체는 H4H1669P 및 H4H1657N2, 및 동형 음성 대조군 항체 및 대조군 I(Myo29에 상응하는 항-GDF8 항체)이었다. 인슐린-내성 시험을 항체 치료 전과 후에 수행하였다. 인슐린(2 IU/kg)은 복강내 주사로 투여한 후 4시간 절식시키고 글루코즈 수준을 측정하였다. 결과는 도 3a(항체 치료 전) 및 3b(항체 치료 후)에 나타낸다.
당해 실험에서 입증된 바와 같이, 항-GDF8 항체의 투여에 의한 미오스타틴 억제는 DIO 마우스에서 글루코즈 항상성을 개선시켰다. 인슐린 볼러스(bolus)에 대한 반응시 글루코즈 저하에 있어서 유의적인 차이가 항-GDF8 항체 그룹(H4H1669P, H4H1657N2 또는 대조군 I)과 동형 대조군 항체 그룹 사이에서 주목되었다.
실시예
12.
H4H1657N2
의 투여에 의한 근위축증의
생체내
차단
C57 마우스를 사용하여 캐스팅(casting)/면역화 및 덱사메타손 투여에 의해 유도된 근위축증을 예방하는데 있어서 H4H1657N2의 생체내 특성을 측정하였다.
캐스팅 실시예에서, 8마리의 C57 마우스의 3개 그룹을 마취시키고, 발목 관절을 90° 각도에서 캐스팅 물질을 사용하여 14일 동안 부동화(고정화)시켰다. 제4 그룹을 동요되지 않도록 두고 비-면역화된 그룹 대조군으로서 사용하였다. 14일의 부동화 동안, 마우스에게 동형 음성 대조군 항체: 대조군 I(Myo29); 또는 H4H1657N2를 투여하였다. 3개 그룹에게 항체를 30 mg/kg으로, 면역화 시기에 개시하여, 2주 동안 주당 2x로 피하 주사하였다. 결과는 표 25에 요약하며, 음성 대조군 ± 표준 편차에 걸쳐 변화 퍼센트로 나타낸다. 결과는, 부동화 14일 후, H4H1657N2 항체를 사용한 치료를 제공받은 그룹이 동형 대조군 그룹에 대해 골격근 손실에 있어서 유의적인 감소를 나타내었음을 나타내었다.
덱사메타손 실시예에서, 5마리의 C57 마우스의 2개 그룹을 마취시키고 덱사메타손 1 μg/g/일을 전달하는 삼투압 펌프를 피하 이식하였다. 2개의 추가 그룹에게, 염수를 전달하는 삼투압 펌프를 이식시키고 대조군으로 사용하였다. 치료 14일 동안, 마우스의 2개 그룹(하나의 염수 그룹 및 하나의 덱사메타손 그룹)에게 동형 음성 대조군 항체를 투여하고; 마우스의 2개 그룹(하나의 염수 그룹 및 하나의 덱사메타손 그룹)에게 H4H1657N2 항체를 투여하였다. 항체를 30 mg/kg에서, 2주 동안 주당 2x 피하 주사하였다. 항체 치료를 펌프 이식 시기에 개시하였다. 결과는 표 26에 요약하며, 음성 대조군 ± 표준 편차에 대한 변화 퍼센트로 나타낸다. H4H1657N2 항체를 제공받은 덱사메타손 그룹 대 동형 대조군을 제공받은 그룹의 비교는, H4H1657N2 항체를 사용한 치료가 덱사메타손 치료에 의해 유도된 근량의 손실을 예방함을 나타낸다.
실시예
13.
생체내
H4H1657N2
의 특이성
생체내에서 H4H1657N2의 특이성을 시험하기 위하여, C57BL6 마우스에게 약물을 주사하고, 치료된 마우스로부터의 혈청을 질량 분광법계 리간드 "피싱(fishing)" 실험에 적용시켰다. 요약하면, 약물(H4H1657N2, 대조군 IV 또는 동형 음성 대조군)을 14일의 기간에 걸쳐 C57BL6 마우스에게 다수회(0일, 3일, 7일, 10일) 주사하였다. 동물을 D14에 희생시키고 항 사람 Fc 비드와 함께 항온처리하였다. 비드를 세척하고 결합된 물질을 SDS-PAGE 로딩 완충액(loading buffer)으로 용출시켰다. 용출된 물질을 SDS-PAGE에 적용시키고 5 내지 20 kDa의 분자량 범위에 상응하는 겔 조각을 절개하였다. 시료를 표준 환원, 알킬화 및 트립신처리 조건을 사용하여 질량분석법을 위해 진행시켰다. 분해물을 나노 C18 컬럼 위에서 분리시키고 브루커 앵커 표적(Bruker Anchor Targets)에 자동적으로 스폿팅(spotting)하였다. MALDI-MS(MS/MS) 분석[제조원: 브루커 울트라플렉스트림(Bruker Ultraflextreme)]을 자동화 방식으로 LC-WARP[제조원: 브루커 달토닉스(Bruker Daltonics)]를 사용하여 수행하였다. 질량 스펙트럼을 MASCOT[제조원: 매트릭스 사이언스(Matrix Science)]를 사용하여 조사하고 결과를 동형 대조군에 대해 평가하였다. 용출된 단백질은 표 27에 나열한다.
표 27에 나타낸 바와 같이, 마우스 GDF8 만이 당해 실험에 의해 H4H1657N2에 대한 결합 파트너로서 확인되었다.(마우스 및 사람 GDF8의 서열은 동일하다). 대조적으로, 대조군 IV는 특히 GDF11을 포함하는, GDF8 이외의 TGF 베타 리간드 계열의 수개의 다른 구성원에 결합하였다. 당해 실험은 생체내 관점에서 GDF8에 대한 H4H1657N2의 특이성을 확인한다.
본 발명은 본원에 기술된 특수 양태에 의해 영역이 한정되어서는 안된다. 실제로, 본원에 기술된 것들 이외에 본 발명의 각종 변형이 앞서의 설명 및 첨부된 도면으로부터 당해 분야의 숙련가에게 명백할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 특허청구범위의 영역내에 속하는 것으로 의도된다.
SEQUENCE LISTING
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
<120> ANTIBODIES TO HUMAN GDF8
<130> 6073A-WO
<150> 61/348,559
<151> 2010-05-26
<150> 61/372,882
<151> 2010-08-12
<160> 391
<170> KopatentIn 1.71
<210> 1
<211> 366
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 1
caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttaac acctatgcca taagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggaatg ggtctcaact attactggta gtggttataa cacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacactgtat 240
ctacagatga gcagcctgag agccgaggac acggccgtat tttactgtgc gaaagactct 300
cggtataact ggaattacgg aatttttgac tactggggcc agggaaccac ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 2
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Ala Ile Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Thr Gly Ser Gly Tyr Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Phe Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ser Arg Tyr Asn Trp Asn Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 3
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 3
ggattcacct ttaacaccta tgcc 24
<210> 4
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 4
Gly Phe Thr Phe Asn Thr Tyr Ala
1 5
<210> 5
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 5
attactggta gtggttataa caca 24
<210> 6
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 6
Ile Thr Gly Ser Gly Tyr Asn Thr
1 5
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<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 7
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 8
Ala Lys Asp Ser Arg Tyr Asn Trp Asn Tyr Gly Ile Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 9
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 9
gacatccaga tgacccagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca tcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gtatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcaatgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag cataataact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa acga 324
<210> 10
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Val Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Asn Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln His Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 11
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 11
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 12
Gln Ser Val Ser Ser Asn
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gly Val Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 15
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 16
Gln Gln His Asn Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
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<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 17
caggtgcagc tggtgcagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc aatagtaatt actactgggg ctggatccgc 120
cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggactacct attatagtgg gaccacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattactg tgcgagagat 300
tattatgata gtagtggtta ttattacaac tggttcgatc cctggggcca gggaaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 18
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 18
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Ser
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Thr Thr Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Asn Trp Phe
100 105 110
Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 19
ggtggctcca tcagcaatag taattactac 30
<210> 20
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 20
Gly Gly Ser Ile Ser Asn Ser Asn Tyr Tyr
1 5 10
<210> 21
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 21
acctattata gtgggaccac c 21
<210> 22
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 22
Thr Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 23
gcgagagatt attatgatag tagtggttat tattacaact ggttcgatcc c 51
<210> 24
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 24
Ala Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Asn Trp Phe Asp
1 5 10 15
Pro
<210> 25
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 25
gacatccagt tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcagtctca cactcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttattt ctgtctacag catcatattt acccgtggac gttcggccaa 300
gggaccaagc tggagatcaa acga 324
<210> 26
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 26
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ser Leu Thr Leu Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His His Ile Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 27
caggacatta gaaatgat 18
<210> 28
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 28
Gln Asp Ile Arg Asn Asp
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 29
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 30
Ala Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 31
ctacagcatc atatttaccc gtggacg 27
<210> 32
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 32
Leu Gln His His Ile Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 33
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 33
caagttcagc tggtggagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctatggtgg ctccatcagc agtggtaatt actactgggg ctggatccgc 120
cagcccccag ggaagggact ggagtggatt gggactatct attatagtgg aagcgcctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atgtccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgaaac tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tttattactg tgtgagagat 300
tactatgata gtagtggtca ttattacaac tggttcgacc cctggggcca gggaaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 34
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 34
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Tyr Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Thr Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Met Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly His Tyr Tyr Asn Trp Phe
100 105 110
Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
<210> 35
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 35
ggtggctcca tcagcagtgg taattactac 30
<210> 36
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 36
Gly Gly Ser Ile Ser Ser Gly Asn Tyr Tyr
1 5 10
<210> 37
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 37
atctattata gtggaagcgc c 21
<210> 38
<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 38
Ile Tyr Tyr Ser Gly Ser Ala
1 5
<210> 39
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 39
gtgagagatt actatgatag tagtggtcat tattacaact ggttcgaccc c 51
<210> 40
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 40
Val Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly His Tyr Tyr Asn Trp Phe Asp
1 5 10 15
Pro
<210> 41
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 41
gccatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga catgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatactt acccgtggac gttcggccaa 300
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<210> 42
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 42
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg His Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Thr Tyr Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 43
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 43
caggacatta gacatgat 18
<210> 44
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 44
Gln Asp Ile Arg His Asp
1 5
<210> 45
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 45
gctgcatcc 9
<210> 46
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 46
Ala Ala Ser
1
<210> 47
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 47
ctacagcata atacttaccc gtggacg 27
<210> 48
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 48
Leu Gln His Asn Thr Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 49
<211> 357
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 49
caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt agctatagca tgaactgggt ccgccaggct 120
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ggatacacct ttggggttga ctactggggc cagggaacca cggtcaccgt ctcctca 357
<210> 50
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 50
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ser Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Lys Asn Ser Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Thr Phe Gly Val Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 51
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 51
ggattcacct tcagtagcta tagc 24
<210> 52
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 52
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ser
1 5
<210> 53
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 53
attagtagta gtagtagtta cata 24
<210> 54
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 54
Ile Ser Ser Ser Ser Ser Tyr Ile
1 5
<210> 55
<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 55
gcgagagatc gtggatacac ctttggggtt gactac 36
<210> 56
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 56
Ala Arg Asp Arg Gly Tyr Thr Phe Gly Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 57
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 57
gccatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gggcattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt acccgtacac ttttggccag 300
gggaccaagg tggagatcaa acga 324
<210> 58
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 58
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 59
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 59
cagggcatta gaaatgat 18
<210> 60
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 60
Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
<210> 61
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 61
gctgcatcc 9
<210> 62
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 62
Ala Ala Ser
1
<210> 63
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 63
ctacagcata atagttaccc gtacact 27
<210> 64
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 64
Leu Gln His Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 65
<211> 375
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 65
caggtgcagc tggtgcagtc gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcatc acttatagtt actactgggg ctggatccgc 120
cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggactatcc atcatagtgg gagcacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgacac tgagttctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattactg tgcgagagac 300
tactatgata gtagtggtta ttattataac tggttcgacc cctggggcca gggaaccatg 360
gtcaccgtct cctca 375
<210> 66
<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 66
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ile Thr Tyr
20 25 30
Ser Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
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100 105 110
Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 67
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<210> 68
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 68
Gly Gly Ser Ile Ile Thr Tyr Ser Tyr Tyr
1 5 10
<210> 69
<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 69
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 70
Ile His His Ser Gly Ser Thr
1 5
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<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 71
gcgagagact actatgatag tagtggttat tattataact ggttcgaccc c 51
<210> 72
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 72
Ala Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Asn Trp Phe Asp
1 5 10 15
Pro
<210> 73
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 73
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aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtctacag cataatagtt ccccgtggac gttcggccaa 300
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 74
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Leu Gln His Asn Ser Ser Pro Trp
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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Gln Gly Ile Arg Asn Asp
1 5
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<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Leu Gln His Asn Ser Ser Pro Trp Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 81
caggtgcact tgaaggagtc tggtcctacg ctggtgaaac ccacacagac cctcacgctg 60
acctgcacct tctctgggtt ctcactcagc actagtggag tgggtgtggg ctggatccgt 120
cagcccccag gaaaggccct ggagtggctt gcactcattt attggaatga tgataagcgc 180
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gtccttacaa tgaccaacat ggaccctgtg gacacagcca catattactg tacacacacc 300
tcccgttata actggcacta cggcttcctt gactactggg gccagggaac cacggtcacc 360
gtctcctca 369
<210> 82
<211> 123
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 82
Gln Val His Leu Lys Glu Ser Gly Pro Thr Leu Val Lys Pro Thr Gln
1 5 10 15
Thr Leu Thr Leu Thr Cys Thr Phe Ser Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser
20 25 30
Gly Val Gly Val Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Ala Leu Glu
35 40 45
Trp Leu Ala Leu Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys Arg Tyr Ser Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Leu Thr Ile Thr Lys Asp Thr Ser Lys Asn Gln Val
65 70 75 80
Val Leu Thr Met Thr Asn Met Asp Pro Val Asp Thr Ala Thr Tyr Tyr
85 90 95
Cys Thr His Thr Ser Arg Tyr Asn Trp His Tyr Gly Phe Leu Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 83
gggttctcac tcagcactag tggagtgggt 30
<210> 84
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 84
Gly Phe Ser Leu Ser Thr Ser Gly Val Gly
1 5 10
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 7
<212> PRT
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<220>
<223> Synthetic
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Ile Tyr Trp Asn Asp Asp Lys
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 87
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<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 88
Thr His Thr Ser Arg Tyr Asn Trp His Tyr Gly Phe Leu Asp Tyr
1 5 10 15
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<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 89
gccatccaga tgacccagtc tccatcctca ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtttca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagtccct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aagttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgccaacaa tataatagtt acccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggaaatcaa acga 324
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 90
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Phe Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Ser Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Lys Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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<213> Artificial Sequence
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<223> Synthetic
<400> 91
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<211> 6
<212> PRT
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<223> Synthetic
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Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
1 5
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<212> DNA
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<223> Synthetic
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<211> 3
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<223> Synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
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<223> Synthetic
<400> 95
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Gln Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 97
gaggtgcagc tggtgcagtt gggcccagga ctggtgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcactg tctctggtgg ctccatcagc aatagtaatt actactgggg ctggatccgc 120
cagcccccag ggaaggggct ggagtggatt gggactacct attatagtgg gaccacctac 180
tacaacccgt ccctcaagag tcgagtcacc atatccgtag acacgtccaa gaaccagttc 240
tccctgaagc tgagctctgt gaccgccgca gacacggctg tgtattactg tgcgagagat 300
tattatgata gtagtggtta ttattacaac tggttcgatc cctggggcca gggaaccacg 360
gtcaccgtct cctca 375
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<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 98
Glu Val Gln Leu Val Gln Leu Gly Pro Gly Leu Val Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Thr Val Ser Gly Gly Ser Ile Ser Asn Ser
20 25 30
Asn Tyr Tyr Trp Gly Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu
35 40 45
Trp Ile Gly Thr Thr Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr Tyr Tyr Asn Pro Ser
50 55 60
Leu Lys Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe
65 70 75 80
Ser Leu Lys Leu Ser Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr
85 90 95
Cys Ala Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Asn Trp Phe
100 105 110
Asp Pro Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 99
ggtggctcca tcagcaatag taattactac 30
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<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 100
Gly Gly Ser Ile Ser Asn Ser Asn Tyr Tyr
1 5 10
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 101
acctattata gtgggaccac c 21
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 102
Thr Tyr Tyr Ser Gly Thr Thr
1 5
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<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 103
gcgagagatt attatgatag tagtggttat tattacaact ggttcgatcc c 51
<210> 104
<211> 17
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 104
Ala Arg Asp Tyr Tyr Asp Ser Ser Gly Tyr Tyr Tyr Asn Trp Phe Asp
1 5 10 15
Pro
<210> 105
<211> 324
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 105
gccatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagcgcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcagtctca cactcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttattt ctgtctacag catcatattt acccgtggac gttcggccaa 300
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 106
Ala Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Arg Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Ser Leu Thr Leu Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Phe Cys Leu Gln His His Ile Tyr Pro Trp
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Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
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<211> 18
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 107
caggacatta gaaatgat 18
<210> 108
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 108
Gln Asp Ile Arg Asn Asp
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 109
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 110
Ala Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 111
ctacagcatc atatttaccc gtggacg 27
<210> 112
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 112
Leu Gln His His Ile Tyr Pro Trp Thr
1 5
<210> 113
<211> 355
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 113
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt cgctatggca ttcactgggt ccgccaggct 120
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gtagactccg tgaagggccg attcagcatc tcccgagaca attccaagaa cacgctttat 240
ctacaaatga acagtctgag gcctgcggac tcggctgttt attactgtgt gaaaggagat 300
ctggaacttg gttttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcaa 355
<210> 114
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 114
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Glu Tyr Tyr Val Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Ser Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Pro Ala Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Lys Gly Asp Leu Glu Leu Gly Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 115
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 115
ggattcacct tcagtcgcta tggc 24
<210> 116
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 116
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Gly
1 5
<210> 117
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 117
atatcttatg atggaagtga tgaa 24
<210> 118
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 118
Ile Ser Tyr Asp Gly Ser Asp Glu
1 5
<210> 119
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 119
gtgaaaggag atctggaact tggttttgac tac 33
<210> 120
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 120
Val Lys Gly Asp Leu Glu Leu Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 121
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 121
gatattgtga tgactcaggc tgcaccctct atacctgtca ttccaggaga gtcagtatcc 60
atgtcctgca ggtctagtaa gagtctcctg tacagtaatg gacatactta cgtgtattgg 120
tttgtgcaga ggccaggcca gtctcctcag ctcctgatat atcggatgtc caaccttgcc 180
tcaggagtcc cagacaggtt cagtggcagt gggtcaggaa ctgctttcac actgagaatc 240
agtagagtgg aggctgagga tgtgggtgtt tattactgta tgcaaaatct agaatttccg 300
ctcacgttcg gtgctgggac caagctggag ctgaaac 337
<210> 122
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 122
Asp Ile Val Met Thr Gln Ala Ala Pro Ser Ile Pro Val Ile Pro Gly
1 5 10 15
Glu Ser Val Ser Met Ser Cys Arg Ser Ser Lys Ser Leu Leu Tyr Ser
20 25 30
Asn Gly His Thr Tyr Val Tyr Trp Phe Val Gln Arg Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Arg Met Ser Asn Leu Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Ala Phe Thr Leu Arg Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Met Gln Asn
85 90 95
Leu Glu Phe Pro Leu Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys
100 105 110
<210> 123
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 123
aagagtctcc tgtacagtaa tggacatact tac 33
<210> 124
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 124
Lys Ser Leu Leu Tyr Ser Asn Gly His Thr Tyr
1 5 10
<210> 125
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 125
cggatgtcc 9
<210> 126
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 126
Arg Met Ser
1
<210> 127
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 127
atgcaaaatc tagaatttcc gctcacg 27
<210> 128
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 128
Met Gln Asn Leu Glu Phe Pro Leu Thr
1 5
<210> 129
<211> 355
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 129
caggtgcagc tggtggaggc ggggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caccttcagt cgctatggca ttcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggctgtt atatcttatg atggaactga tgaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tcccgagaca attccaagaa cacgctttat 240
ctacaaatga acagtctgag acctgcggac tcggctgtat attactgtgc gaaaggagat 300
ctggaacttg gttttgacta ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcaa 355
<210> 130
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 130
Gln Val Gln Leu Val Glu Ala Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
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65 70 75 80
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100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 131
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 131
ggattcacct tcagtcgcta tggc 24
<210> 132
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 132
Gly Phe Thr Phe Ser Arg Tyr Gly
1 5
<210> 133
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 133
atatcttatg atggaactga tgaa 24
<210> 134
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 134
Ile Ser Tyr Asp Gly Thr Asp Glu
1 5
<210> 135
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 135
gcgaaaggag atctggaact tggttttgac tac 33
<210> 136
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 136
Ala Lys Gly Asp Leu Glu Leu Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
<210> 137
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 137
gccatccggt tgacccagtc tccatcttcc gtgtctgcat ctgtgggaga cagagtcacc 60
atcacttgtc gggcgagtca ggatattagt atttggttag cctggtatca gcagagtcca 120
gggaaagccc ctaaactcct gatcaatgtt gcatcccgtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcaacgg tctgcagcct 240
gaagattttg taacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgatcac cttcggccaa 300
gggacacgac tggcgaccaa ac 322
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<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 138
Ala Ile Arg Leu Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ile Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Ser Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Asn Val Ala Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Gly Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Val Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Ala Thr Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 139
caggatatta gtatttgg 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 140
Gln Asp Ile Ser Ile Trp
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 141
gttgcatcc 9
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 142
Val Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 143
caacaggcta acagtttccc gatcacc 27
<210> 144
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 144
Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Ile Thr
1 5
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<211> 358
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 145
caggtgcagc tggtgcagtc tgggggaggc ctggtcaagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt catcttcaat acctatacca tgaattgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcatcc atcactagtc gtggtactta tatattctac 180
tcagactcac ttaagggccg attcaccatt tccagagaca acgccaataa ctcactgttt 240
ctgcaaatga acagcctgag agtcgaagac acggctgttt attactgttc gagagatcgt 300
ggatacacct ttggtcctga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcttcag 358
<210> 146
<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 146
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Gly Gly Leu Val Lys Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ile Phe Asn Thr Tyr
20 25 30
Thr Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ser Ile Thr Ser Arg Gly Thr Tyr Ile Phe Tyr Ser Asp Ser Leu
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Asn Asn Ser Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Asp Arg Gly Tyr Thr Phe Gly Pro Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 147
ggattcatct tcaataccta tacc 24
<210> 148
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 148
Gly Phe Ile Phe Asn Thr Tyr Thr
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 149
atcactagtc gtggtactta tata 24
<210> 150
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 150
Ile Thr Ser Arg Gly Thr Tyr Ile
1 5
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<211> 36
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 151
tcgagagatc gtggatacac ctttggtcct gactac 36
<210> 152
<211> 12
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 152
Ser Arg Asp Arg Gly Tyr Thr Phe Gly Pro Asp Tyr
1 5 10
<210> 153
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 153
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca ggacattaga aatgatttag gctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagggcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatca ctgtctacat tatgattttc atcctcggac gttcggccaa 300
gggaccaagg tggaaatcaa gc 322
<210> 154
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 154
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Arg Asn Asp
20 25 30
Leu Gly Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Gly Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr His Cys Leu His Tyr Asp Phe His Pro Arg
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 155
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 155
caggacatta gaaatgat 18
<210> 156
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 156
Gln Asp Ile Arg Asn Asp
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 157
gctgcatcc 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 158
Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 159
ctacattatg attttcatcc tcggacg 27
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<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 160
Leu His Tyr Asp Phe His Pro Arg Thr
1 5
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<211> 391
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 161
caggtgcaac tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agctatgcca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt atatggtatg atggaactaa ttattactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggctgtgt attactgtgc gagagatccc 300
ctatattacg atattttgac tggttattcc cccgactact actacggtat ggacgtctgg 360
ggccaaggga ccacggtcac cgtctcctca g 391
<210> 162
<211> 130
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 162
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Trp Tyr Asp Gly Thr Asn Tyr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Asp Pro Leu Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Pro Asp
100 105 110
Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val
115 120 125
Ser Ser
130
<210> 163
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 163
ggattcacct tcagtagcta tgcc 24
<210> 164
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 164
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 165
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 165
atatggtatg atggaactaa ttat 24
<210> 166
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 166
Ile Trp Tyr Asp Gly Thr Asn Tyr
1 5
<210> 167
<211> 69
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 167
gcgagagatc ccctatatta cgatattttg actggttatt cccccgacta ctactacggt 60
atggacgtc 69
<210> 168
<211> 23
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 168
Ala Arg Asp Pro Leu Tyr Tyr Asp Ile Leu Thr Gly Tyr Ser Pro Asp
1 5 10 15
Tyr Tyr Tyr Gly Met Asp Val
20
<210> 169
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 169
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gacttttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataagt ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
<210> 170
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 170
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Thr Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Lys Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 171
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 171
cagactttta gcagcaac 18
<210> 172
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 172
Gln Thr Phe Ser Ser Asn
1 5
<210> 173
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 173
ggtgcatcc 9
<210> 174
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 174
Gly Ala Ser
1
<210> 175
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 175
cagcagtata ataagtggcc gctcact 27
<210> 176
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 176
Gln Gln Tyr Asn Lys Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 177
<211> 367
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 177
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtccagc ctggggagtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctttagc agctatgcca tgaactgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcaact atcagtggta gtggtggtta tatatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaagac acggccgtat atttctgtgc gaaagattcc 300
aggtataact ggaactacgg caattttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctcag 367
<210> 178
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 178
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Glu
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Asn Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Thr Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Ser Arg Tyr Asn Trp Asn Tyr Gly Asn Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 179
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 179
ggattcacct ttagcagcta tgcc 24
<210> 180
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 180
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
<210> 181
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 181
atcagtggta gtggtggtta tata 24
<210> 182
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 182
Ile Ser Gly Ser Gly Gly Tyr Ile
1 5
<210> 183
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 183
gcgaaagatt ccaggtataa ctggaactac ggcaattttg actac 45
<210> 184
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 184
Ala Lys Asp Ser Arg Tyr Asn Trp Asn Tyr Gly Asn Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 185
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 185
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gaatgttagc agcaacttag cctggaacaa gcagaaacct 120
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aggttcagtg ccagtgggtc tgggacagac ttcgctctca ccatcaacag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
<210> 186
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 186
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Asn Lys Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Thr Ser Thr Arg Ala Thr Gly Val Pro Ala Arg Phe Ser Ala
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ala Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 187
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 187
cagaatgtta gcagcaac 18
<210> 188
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 188
Gln Asn Val Ser Ser Asn
1 5
<210> 189
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 189
gctacatcc 9
<210> 190
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 190
Ala Thr Ser
1
<210> 191
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 191
cagcagtata ataactggcc tctcact 27
<210> 192
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 192
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 193
<211> 367
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 193
gaggtgcaac tgttggaatc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgtag cctctcgatt caccttcagc agcaatgcca tgagttgggt ccgccaggct 120
ccagggacgg ggctggagtg ggtctcagct attactggta gtggtagtag gacatactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca attccaagaa cacggtgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag aggcgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagatcaa 300
gggggtacct ggaactacgg agattttgac tactggggcc agggaaccct ggtcaccgtc 360
tcctcag 367
<210> 194
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 194
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Ala Ser Arg Phe Thr Phe Ser Ser Asn
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Thr Gly Leu Glu Trp Val
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85 90 95
Ala Lys Asp Gln Gly Gly Thr Trp Asn Tyr Gly Asp Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 195
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 195
cgattcacct tcagcagcaa tgcc 24
<210> 196
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 196
Arg Phe Thr Phe Ser Ser Asn Ala
1 5
<210> 197
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 197
attactggta gtggtagtag gaca 24
<210> 198
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 198
Ile Thr Gly Ser Gly Ser Arg Thr
1 5
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<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 199
gcgaaagatc aagggggtac ctggaactac ggagattttg actac 45
<210> 200
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 200
Ala Lys Asp Gln Gly Gly Thr Trp Asn Tyr Gly Asp Phe Asp Tyr
1 5 10 15
<210> 201
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 201
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tctcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagac ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa gc 322
<210> 202
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 202
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Leu Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 203
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 203
cagagtgtta gcagcaac 18
<210> 204
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 204
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
<210> 205
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 205
ggtgcatcc 9
<210> 206
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 206
Gly Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 207
cagcagtata ataactggcc tctcact 27
<210> 208
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 208
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
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<211> 373
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 209
caggtgcagc tggtggagtc tgggggagac gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtacag cctctggatt caccttcagt agttatggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaggg ggctggagtg ggtggcagtt atatcatttg atggaaaaaa taaatactat 180
gcagactccg tgaagggccg attcaccgtc tccagagaca attccaagaa cacgctgttt 240
ctgcaaatga acagcctgag agctgaggac acggctctat attactgtgc gaaaaggata 300
gcagcaactg gttactacta cttctacggt ttggacgtct ggggccaagg gaccacggtc 360
accgtctcct cag 373
<210> 210
<211> 124
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 210
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Asp Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Arg Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Phe Asp Gly Lys Asn Lys Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Val Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Arg Ile Ala Ala Thr Gly Tyr Tyr Tyr Phe Tyr Gly Leu Asp
100 105 110
Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 211
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 211
ggattcacct tcagtagtta tggc 24
<210> 212
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 212
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Tyr Gly
1 5
<210> 213
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 213
atatcatttg atggaaaaaa taaa 24
<210> 214
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 214
Ile Ser Phe Asp Gly Lys Asn Lys
1 5
<210> 215
<211> 51
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 215
gcgaaaagga tagcagcaac tggttactac tacttctacg gtttggacgt c 51
<210> 216
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 216
Ala Lys Arg Ile Ala Ala Thr Gly Tyr Tyr Tyr Phe Tyr Gly Leu Asp
1 5 10 15
Val
<210> 217
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 217
gaaataatga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagaggcacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagt agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccagtgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccgtcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
<210> 218
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 218
Glu Ile Met Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Gly Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Ser Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Val Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 219
cagagtgtta gtagcaac 18
<210> 220
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 220
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 221
ggtgcatcc 9
<210> 222
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 222
Gly Ala Ser
1
<210> 223
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 223
cagcagtata ataactggcc gctcact 27
<210> 224
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 224
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 225
<211> 367
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 225
gaggttcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctctatc acctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtgtta gtggtactaa tacatactac 180
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ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtgt attactgtgc gaaagatctc 300
ctacataact ggaaatacgg gacttttgat atctggggcc aagggacaat ggtcaccgtc 360
tcttcag 367
<210> 226
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 226
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Ile Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Val Ser Gly Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ser Lys Asn Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Leu Leu His Asn Trp Lys Tyr Gly Thr Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 227
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 227
ggattcacct ctatcaccta tgcc 24
<210> 228
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 228
Gly Phe Thr Ser Ile Thr Tyr Ala
1 5
<210> 229
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 229
attagtgtta gtggtactaa taca 24
<210> 230
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 230
Ile Ser Val Ser Gly Thr Asn Thr
1 5
<210> 231
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 231
gcgaaagatc tcctacataa ctggaaatac gggacttttg atatc 45
<210> 232
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 232
Ala Lys Asp Leu Leu His Asn Trp Lys Tyr Gly Thr Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 233
<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 233
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttgac agcaacttag tctggtacca acaaaaacct 120
ggccaggttc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataagt ggccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
<210> 234
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 234
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Asp Ser Asn
20 25 30
Leu Val Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Val Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Lys Trp Pro Leu
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Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
<210> 235
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 235
cagagtgttg acagcaac 18
<210> 236
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 236
Gln Ser Val Asp Ser Asn
1 5
<210> 237
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 237
ggtgcatcc 9
<210> 238
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 238
Gly Ala Ser
1
<210> 239
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 239
cagcagtata ataagtggcc gctcact 27
<210> 240
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 240
Gln Gln Tyr Asn Lys Trp Pro Leu Thr
1 5
<210> 241
<211> 367
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 241
gaggttcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc cgggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cacctctatc acctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
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tcttcag 367
<210> 242
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 242
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Ser Ile Thr Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Val Ser Gly Thr Asn Thr Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Lys Ser Lys Asn Met Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Asp Leu Leu His Asn Trp Lys Tyr Gly Thr Phe Asp Ile Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Met Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 243
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 243
ggattcacct ctatcaccta tgcc 24
<210> 244
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 244
Gly Phe Thr Ser Ile Thr Tyr Ala
1 5
<210> 245
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 245
attagtgtta gtggtactaa taca 24
<210> 246
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 246
Ile Ser Val Ser Gly Thr Asn Thr
1 5
<210> 247
<211> 45
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 247
gcgaaagatc tcctacataa ctggaaatac gggacttttg atatc 45
<210> 248
<211> 15
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 248
Ala Lys Asp Leu Leu His Asn Trp Lys Tyr Gly Thr Phe Asp Ile
1 5 10 15
<210> 249
<211> 325
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 249
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctgtgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggaacca gcagaaacct 120
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<210> 250
<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 250
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
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Leu Ala Trp Asn Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
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Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 251
<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 251
cagagtgtta gcagcaac 18
<210> 252
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 252
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
<210> 253
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 253
ggtgcatcc 9
<210> 254
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 254
Gly Ala Ser
1
<210> 255
<211> 30
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 255
cagcagtata acaactggcc catgtacact 30
<210> 256
<211> 10
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 256
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Met Tyr Thr
1 5 10
<210> 257
<211> 361
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 257
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgaag cctctggatt caccttcagt agttctggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctgcagtg ggtggctgtt atatcatatg atggaaataa taaattttat 180
gaagactccg tgaagggccg attgaccatt tccagagaca attccaacaa cactctgtgg 240
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ggtagagtgg gagccgcctt tgcctactgg ggccagggaa ccctggtcac cgtctcctca 360
g 361
<210> 258
<211> 120
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 258
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Glu Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Gln Trp Val
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Gly Gly Arg Val Gly Ala Ala Phe Ala Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 259
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 259
ggattcacct tcagtagttc tggc 24
<210> 260
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 260
Gly Phe Thr Phe Ser Ser Ser Gly
1 5
<210> 261
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 261
atatcatatg atggaaataa taaa 24
<210> 262
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 262
Ile Ser Tyr Asp Gly Asn Asn Lys
1 5
<210> 263
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 263
gcgaaatcag gaggtagagt gggagccgcc tttgcctac 39
<210> 264
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 264
Ala Lys Ser Gly Gly Arg Val Gly Ala Ala Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 265
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 265
gatattgtga acactcagtc tccactctct ctgcccgtca cccctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg tatggtaatg gatacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccagggca ctctccacag ctcctgatct atttgggttc taatcggggc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaagatc 240
agcagagtgg aggctgaaga tgttggcatt tattactgca tgcaaactct acaaactcca 300
ttcactttcg gccctgggac caaaatgtat atcaaac 337
<210> 266
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 266
Asp Ile Val Asn Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu Tyr Gly
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly His Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Gly Ser Asn Arg Gly Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Ile Tyr Tyr Cys Met Gln Thr
85 90 95
Leu Gln Thr Pro Phe Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Met Tyr Ile Lys
100 105 110
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<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 267
cagagcctcc tgtatggtaa tggatacaac tat 33
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 268
Gln Ser Leu Leu Tyr Gly Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 269
ttgggttct 9
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 270
Leu Gly Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 271
atgcaaactc tacaaactcc attcact 27
<210> 272
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 272
Met Gln Thr Leu Gln Thr Pro Phe Thr
1 5
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<211> 376
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 273
gaggtgcagc tgttggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggggggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag gctctggaat cacctttagc agctatgcca tgagctgggt ccgccaggct 120
ccagggaagg ggctggagtg ggtctcagct attagtggta atggtggtac cacaaactac 180
gcagactccg tgaagggccg gttcaccatc tccagagaca actccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagcctgag agccgaggac acggccgtat attactgtgc gaaagaaaga 300
atccttacca gcagctggac gaggtacggt attatggacg tctggggcca agggaccacg 360
gtcaccgtct cctcag 376
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<211> 125
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 274
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Gly Ser Gly Ile Thr Phe Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met Ser Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Ala Ile Ser Gly Asn Gly Gly Thr Thr Asn Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Arg Ile Leu Thr Ser Ser Trp Thr Arg Tyr Gly Ile Met
100 105 110
Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120 125
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 275
ggaatcacct ttagcagcta tgcc 24
<210> 276
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 276
Gly Ile Thr Phe Ser Ser Tyr Ala
1 5
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 277
attagtggta atggtggtac caca 24
<210> 278
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 278
Ile Ser Gly Asn Gly Gly Thr Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 279
gcgaaagaaa gaatccttac cagcagctgg acgaggtacg gtattatgga cgtc 54
<210> 280
<211> 18
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 280
Ala Lys Glu Arg Ile Leu Thr Ser Ser Trp Thr Arg Tyr Gly Ile Met
1 5 10 15
Asp Val
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<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 281
gaaatagtga tgacgcagtc tccagccacc ctgtctatgt ctccagggga aagagccacc 60
ctctcctgca gggccagtca gagtgttagc agcaacttag cctggtacca gcagaaacct 120
ggccaggctc ccaggctcct catctatggt gcatccacca gggccactgg tatcccagcc 180
aggttcagtg gcagtgggtc tgggacagag ttcactctca ccatcagcag cctgcagtct 240
gaagattttg cagtttatta ctgtcagcag tataataact ggcctctcac tttcggcgga 300
gggaccaagt tagagatcaa ac 322
<210> 282
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 282
Glu Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Met Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Gly Ala Ser Thr Arg Ala Thr Gly Ile Pro Ala Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 283
cagagtgtta gcagcaac 18
<210> 284
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 284
Gln Ser Val Ser Ser Asn
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 285
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<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 286
Gly Ala Ser
1
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<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 287
cagcagtata ataactggcc tctcact 27
<210> 288
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 288
Gln Gln Tyr Asn Asn Trp Pro Leu Thr
1 5
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<211> 358
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 289
caggtgcaac tacagcagtg gggcgcagga ctgttgaagc cttcggagac cctgtccctc 60
acctgcgctg tctatggtgg gtccttcagt ggttactact ggagctggat ccgccagccc 120
ccagggaagg ggctggagtg gattggggaa atcaatcata gtggaaacac caactacaac 180
ccgtccctca agagtcgagt caccatatca gtagacacgt ccaagaacca gttctccctg 240
aaactgaact ctgtgaccgc cgcggacacg gctgtgtatt actgtgcgag aagagaggct 300
acagtaactc catactttga ctactggggc cagggaaccc tggtcaccgt ctcctcag 358
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<211> 119
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 290
Gln Val Gln Leu Gln Gln Trp Gly Ala Gly Leu Leu Lys Pro Ser Glu
1 5 10 15
Thr Leu Ser Leu Thr Cys Ala Val Tyr Gly Gly Ser Phe Ser Gly Tyr
20 25 30
Tyr Trp Ser Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Asn His Ser Gly Asn Thr Asn Tyr Asn Pro Ser Leu Lys
50 55 60
Ser Arg Val Thr Ile Ser Val Asp Thr Ser Lys Asn Gln Phe Ser Leu
65 70 75 80
Lys Leu Asn Ser Val Thr Ala Ala Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Arg Arg Glu Ala Thr Val Thr Pro Tyr Phe Asp Tyr Trp Gly Gln Gly
100 105 110
Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 291
ggtgggtcct tcagtggtta ctac 24
<210> 292
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 292
Gly Gly Ser Gly Ser Gly Tyr Tyr
1 5
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<211> 21
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 293
atcaatcata gtggaaacac c 21
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<211> 7
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 294
Ile Asn His Ser Gly Asn Thr
1 5
<210> 295
<211> 39
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 295
gcgagaagag aggctacagt aactccatac tttgactac 39
<210> 296
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 296
Ala Arg Arg Glu Ala Thr Val Thr Pro Tyr Phe Asp Tyr
1 5 10
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<211> 322
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 297
gacatccagt tgacccagtc tccatccttc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgct gggccagtca gggcattagc agttatttag cctggtatca gcaaaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccactt tgcaaagtgg ggtcccatca 180
aggttcagcg gcagtggatc tgggacagaa ttcactctca caatcagcag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttatta ctgtcaacag cttaatagtt atccgctcac tttcggcgga 300
gggaccaagg tggagatcaa ac 322
<210> 298
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 298
Asp Ile Gln Leu Thr Gln Ser Pro Ser Phe Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Trp Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Glu Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys
100 105
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<211> 18
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 299
cagggcatta gcagttat 18
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<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 300
Gln Gly Ile Ser Ser Tyr
1 5
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<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 301
gctgcatcc 9
<210> 302
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 302
Ala Ala Ser
1
<210> 303
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 303
caacagctta atagttatcc gctcact 27
<210> 304
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 304
Gln Gln Leu Asn Ser Tyr Pro Leu Thr
1 5
<210> 305
<211> 355
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 305
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgtag tctctggatt caacttcagt aggaatggca tacactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggaatg ggtggcagtt atatcatatg atggaagaaa taaattttat 180
gtagagtccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acagtctgag agttgaggac acggctgtat attactgtgc gaaatcctca 300
attggagggt tttttgaata ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctcag 355
<210> 306
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 306
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Val Val Ser Gly Phe Asn Phe Ser Arg Asn
20 25 30
Gly Ile His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Asn Lys Phe Tyr Val Glu Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Ser Leu Arg Val Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Ser Ser Ile Gly Gly Phe Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 307
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 307
ggattcaact tcagtaggaa tggc 24
<210> 308
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 308
Gly Phe Asn Phe Ser Arg Asn Gly
1 5
<210> 309
<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 309
atatcatatg atggaagaaa taaa 24
<210> 310
<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 310
Ile Ser Tyr Asp Gly Arg Asn Lys
1 5
<210> 311
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 311
gcgaaatcct caattggagg gttttttgaa tac 33
<210> 312
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 312
Ala Lys Ser Ser Ile Gly Gly Phe Phe Glu Tyr
1 5 10
<210> 313
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 313
gatattgtga tgactcagtc tccactctcc ctgcccgtca ctcctggaga gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca gagcctcctg catagtaatg gatacaacta tttggattgg 120
tacctgcaga agccaggaca gtctccacaa ctcatgatct atttgggttc tcatcgggcc 180
tccggggtcc ctgacaggtt cagtggcagt ggatcaggca cagattttac actgaaaatc 240
agcagagtgg aggctgagga tgttggagtc tattactgca ttcaagttca acaaactccg 300
atcaccttcg gccaagggac acggctggag attaaac 337
<210> 314
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 314
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Pro Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Glu Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Leu His Ser
20 25 30
Asn Gly Tyr Asn Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln Ser
35 40 45
Pro Gln Leu Met Ile Tyr Leu Gly Ser His Arg Ala Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Tyr Cys Ile Gln Val
85 90 95
Gln Gln Thr Pro Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 315
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 315
cagagcctcc tgcatagtaa tggatacaac tat 33
<210> 316
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 316
Gln Ser Leu Leu His Ser Asn Gly Tyr Asn Tyr
1 5 10
<210> 317
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 317
ttgggttct 9
<210> 318
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 318
Leu Gly Ser
1
<210> 319
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 319
attcaagttc aacaaactcc gatcacc 27
<210> 320
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 320
Ile Gln Val Gln Gln Thr Pro Ile Thr
1 5
<210> 321
<211> 337
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 321
gatattgtga tgactcagac tccactctcc tcacctgtca cccttggaca gccggcctcc 60
atctcctgca ggtctagtca aagcctcgta cacagtgatg gaaacaccta cttgagttgg 120
cttcagcaga ggccaggcca gcctccaaga ctcctaattt acaagatttc taaccggttc 180
tctggggtcc cagacagatt cagtggcagt ggggcaggga cagatttcac actgaaaatc 240
agcagggtgg aagctgagga tgtcggggtt tatttctgca tgcaagctac acaatttccg 300
tacacttttg gccaggggac caagctggag atcaaag 337
<210> 322
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 322
Asp Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Leu Ser Ser Pro Val Thr Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ser Ile Ser Cys Arg Ser Ser Gln Ser Leu Val His Ser
20 25 30
Asp Gly Asn Thr Tyr Leu Ser Trp Leu Gln Gln Arg Pro Gly Gln Pro
35 40 45
Pro Arg Leu Leu Ile Tyr Lys Ile Ser Asn Arg Phe Ser Gly Val Pro
50 55 60
Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ala Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys Ile
65 70 75 80
Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Val Gly Val Tyr Phe Cys Met Gln Ala
85 90 95
Thr Gln Phe Pro Tyr Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105 110
<210> 323
<211> 33
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 323
caaagcctcg tacacagtga tggaaacacc tac 33
<210> 324
<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 324
Gln Ser Leu Val His Ser Asp Gly Asn Thr Tyr
1 5 10
<210> 325
<211> 9
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 325
aagatttct 9
<210> 326
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 326
Lys Ile Ser
1
<210> 327
<211> 27
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 327
atgcaagcta cacaatttcc gtacact 27
<210> 328
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 328
Met Gln Ala Thr Gln Phe Pro Tyr Thr
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (2)...(2)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (3)...(3)
<223> Xaa = Thr
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)...(4)
<223> Xaa = Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)...(5)
<223> Xaa = Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)...(6)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (7)...(7)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (8)...(8)
<223> Xaa = Gly or Ala
<400> 329
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (2)...(2)
<223> Xaa = Gly or Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)...(3)
<223> Xaa = Tyr or Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)...(4)
<223> Xaa = Ser or Asp
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)...(5)
<223> Xaa = Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)...(6)
<223> Xaa = Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)...(7)
<223> Xaa = Ser or Asn
<220>
<221> VARIANT
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<223> Xaa = Ala or Glu
<400> 330
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 331
<211> 13
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa = Ser or Ala
<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
<222> (3)...(3)
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<220>
<221> VARIANT
<222> (4)...(4)
<223> Xaa = Gly or Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)...(5)
<223> Xaa = Ala or His
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)...(6)
<223> Xaa = Trp or Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)...(7)
<223> Xaa = Lys or Asp
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)...(8)
<223> Xaa = Met or Ile
<220>
<221> VARIANT
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<223> Xaa = Ser or Leu
<220>
<221> VARIANT
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<223> Xaa = Gly or Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (11)...(11)
<223> Xaa = Leu or Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (12)...(12)
<223> Xaa = Asp or Met
<220>
<221> VARIANT
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<220>
<221> VARIANT
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<223> Xaa = Val or absent
<400> 331
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5 10
<210> 332
<211> 6
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa = Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)...(2)
<223> Xaa = Asp or Gly
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)...(3)
<223> Xaa = Ile
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)...(4)
<223> Xaa = Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)...(5)
<223> Xaa = Asp or Asn
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)...(6)
<223> Xaa = Tyr or Trp
<400> 332
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 333
<211> 3
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa = Thr or Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)...(2)
<223> Xaa = Thr or Ala
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)...(3)
<223> Xaa = Ser
<400> 333
Xaa Xaa Xaa
1
<210> 334
<211> 9
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<220>
<221> VARIANT
<222> (1)...(1)
<223> Xaa = Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (2)...(2)
<223> Xaa = Lys or Gln
<220>
<221> VARIANT
<222> (3)...(3)
<223> Xaa = Ala or Tyr
<220>
<221> VARIANT
<222> (4)...(4)
<223> Xaa = Asp or Asn
<220>
<221> VARIANT
<222> (5)...(5)
<223> Xaa = Ser
<220>
<221> VARIANT
<222> (6)...(6)
<223> Xaa = Ala or Phe
<220>
<221> VARIANT
<222> (7)...(7)
<223> Xaa = Pro
<220>
<221> VARIANT
<222> (8)...(8)
<223> Xaa = Leu
<220>
<221> VARIANT
<222> (9)...(9)
<223> Xaa = Thr
<400> 334
Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa Xaa
1 5
<210> 335
<211> 330
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 335
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu
225 230 235 240
Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 336
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 336
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 337
<211> 327
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 337
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 338
<211> 1128
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 338
atgcaaaaac tgcaactctg tgtttatatt tacctgttta tgctgattgt tgctggtcca 60
gtggatctaa atgagaacag tgagcaaaaa gaaaatgtgg aaaaagaggg gctgtgtaat 120
gcatgtactt ggagacaaaa cactaaatct tcaagaatag aagccattaa gatacaaatc 180
ctcagtaaac ttcgtctgga aacagctcct aacatcagca aagatgttat aagacaactt 240
ttacccaaag ctcctccact ccgggaactg attgatcagt atgatgtcca gagggatgac 300
agcagcgatg gctctttgga agatgacgat tatcacgcta caacggaaac aatcattacc 360
atgcctacag agtctgattt tctaatgcaa gtggatggaa aacccaaatg ttgcttcttt 420
aaatttagct ctaaaataca atacaataaa gtagtaaagg cccaactatg gatatatttg 480
agacccgtcg agactcctac aacagtgttt gtgcaaatcc tgagactcat caaacctatg 540
aaagacggta caaggtatac tggaatccga tctctgaaac ttgacatgaa cccaggcact 600
ggtatttggc agagcattga tgtgaagaca gtgttgcaaa attggctcaa acaacctgaa 660
tccaacttag gcattgaaat aaaagcttta gatgagaatg gtcatgatct tgctgtaacc 720
ttcccaggac caggagaaga tgggctgaat ccgtttttag aggtcaaggt aacagacaca 780
ccaaaaagat ccagaaggga ttttggtctt gactgtgatg agcactcaac agaatcacga 840
tgctgtcgtt accctctaac tgtggatttt gaagcttttg gatgggattg gattatcgct 900
cctaaaagat ataaggccaa ttactgctct ggagagtgtg aatttgtatt tttacaaaaa 960
tatcctcata ctcatctggt acaccaagca aaccccagag gttcagcagg cccttgctgt 1020
actcccacaa agatgtctcc aattaatatg ctatatttta atggcaaaga acaaataata 1080
tatgggaaaa ttccagcgat ggtagtagac cgctgtgggt gctcatga 1128
<210> 339
<211> 375
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 339
Met Gln Lys Leu Gln Leu Cys Val Tyr Ile Tyr Leu Phe Met Leu Ile
1 5 10 15
Val Ala Gly Pro Val Asp Leu Asn Glu Asn Ser Glu Gln Lys Glu Asn
20 25 30
Val Glu Lys Glu Gly Leu Cys Asn Ala Cys Thr Trp Arg Gln Asn Thr
35 40 45
Lys Ser Ser Arg Ile Glu Ala Ile Lys Ile Gln Ile Leu Ser Lys Leu
50 55 60
Arg Leu Glu Thr Ala Pro Asn Ile Ser Lys Asp Val Ile Arg Gln Leu
65 70 75 80
Leu Pro Lys Ala Pro Pro Leu Arg Glu Leu Ile Asp Gln Tyr Asp Val
85 90 95
Gln Arg Asp Asp Ser Ser Asp Gly Ser Leu Glu Asp Asp Asp Tyr His
100 105 110
Ala Thr Thr Glu Thr Ile Ile Thr Met Pro Thr Glu Ser Asp Phe Leu
115 120 125
Met Gln Val Asp Gly Lys Pro Lys Cys Cys Phe Phe Lys Phe Ser Ser
130 135 140
Lys Ile Gln Tyr Asn Lys Val Val Lys Ala Gln Leu Trp Ile Tyr Leu
145 150 155 160
Arg Pro Val Glu Thr Pro Thr Thr Val Phe Val Gln Ile Leu Arg Leu
165 170 175
Ile Lys Pro Met Lys Asp Gly Thr Arg Tyr Thr Gly Ile Arg Ser Leu
180 185 190
Lys Leu Asp Met Asn Pro Gly Thr Gly Ile Trp Gln Ser Ile Asp Val
195 200 205
Lys Thr Val Leu Gln Asn Trp Leu Lys Gln Pro Glu Ser Asn Leu Gly
210 215 220
Ile Glu Ile Lys Ala Leu Asp Glu Asn Gly His Asp Leu Ala Val Thr
225 230 235 240
Phe Pro Gly Pro Gly Glu Asp Gly Leu Asn Pro Phe Leu Glu Val Lys
245 250 255
Val Thr Asp Thr Pro Lys Arg Ser Arg Arg Asp Phe Gly Leu Asp Cys
260 265 270
Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys Arg Tyr Pro Leu Thr Val
275 280 285
Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile Ile Ala Pro Lys Arg Tyr
290 295 300
Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu Phe Val Phe Leu Gln Lys
305 310 315 320
Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala Asn Pro Arg Gly Ser Ala
325 330 335
Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr
340 345 350
Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr Gly Lys Ile Pro Ala Met Val
355 360 365
Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
370 375
<210> 340
<211> 109
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 340
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu
35 40 45
Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser
65 70 75 80
Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr Gly
85 90 95
Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 341
<211> 1224
<212> DNA
<213> Homo sapiens
<400> 341
atggtgctcg cggccccgct gctgctgggc ttcctgctcc tcgccctgga gctgcggccc 60
cggggggagg cggccgaggg ccccgcggcg gcggcggcgg cggcggcggc ggcggcagcg 120
gcgggggtcg ggggggagcg ctccagccgg ccagccccgt ccgtggcgcc cgagccggac 180
ggctgccccg tgtgcgtttg gcggcagcac agccgcgagc tgcgcctaga gagcatcaag 240
tcgcagatct tgagcaaact gcggctcaag gaggcgccca acatcagccg cgaggtggtg 300
aagcagctgc tgcccaaggc gccgccgctg cagcagatcc tggacctaca cgacttccag 360
ggcgacgcgc tgcagcccga ggacttcctg gaggaggacg agtaccacgc caccaccgag 420
accgtcatta gcatggccca ggagacggac ccagcagtac agacagatgg cagccctctc 480
tgctgccatt ttcacttcag ccccaaggtg atgttcacaa aggtactgaa ggcccagctg 540
tgggtgtacc tacggcctgt accccgccca gccacagtct acctgcagat cttgcgacta 600
aaacccctaa ctggggaagg gaccgcaggg ggagggggcg gaggccggcg tcacatccgt 660
atccgctcac tgaagattga gctgcactca cgctcaggcc attggcagag catcgacttc 720
aagcaagtgc tacacagctg gttccgccag ccacagagca actggggcat cgagatcaac 780
gcctttgatc ccagtggcac agacctggct gtcacctccc tggggccggg agccgagggg 840
ctgcatccat tcatggagct tcgagtccta gagaacacaa aacgttcccg gcggaacctg 900
ggtctggact gcgacgagca ctcaagcgag tcccgctgct gccgatatcc cctcacagtg 960
gactttgagg ctttcggctg ggactggatc atcgcaccta agcgctacaa ggccaactac 1020
tgctccggcc agtgcgagta catgttcatg caaaaatatc cgcataccca tttggtgcag 1080
caggccaatc caagaggctc tgctgggccc tgttgtaccc ccaccaagat gtccccaatc 1140
aacatgctct acttcaatga caagcagcag attatctacg gcaagatccc tggcatggtg 1200
gtggatcgct gtggctgctc ttaa 1224
<210> 342
<211> 407
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 342
Met Val Leu Ala Ala Pro Leu Leu Leu Gly Phe Leu Leu Leu Ala Leu
1 5 10 15
Glu Leu Arg Pro Arg Gly Glu Ala Ala Glu Gly Pro Ala Ala Ala Ala
20 25 30
Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Ala Gly Val Gly Gly Glu Arg Ser
35 40 45
Ser Arg Pro Ala Pro Ser Val Ala Pro Glu Pro Asp Gly Cys Pro Val
50 55 60
Cys Val Trp Arg Gln His Ser Arg Glu Leu Arg Leu Glu Ser Ile Lys
65 70 75 80
Ser Gln Ile Leu Ser Lys Leu Arg Leu Lys Glu Ala Pro Asn Ile Ser
85 90 95
Arg Glu Val Val Lys Gln Leu Leu Pro Lys Ala Pro Pro Leu Gln Gln
100 105 110
Ile Leu Asp Leu His Asp Phe Gln Gly Asp Ala Leu Gln Pro Glu Asp
115 120 125
Phe Leu Glu Glu Asp Glu Tyr His Ala Thr Thr Glu Thr Val Ile Ser
130 135 140
Met Ala Gln Glu Thr Asp Pro Ala Val Gln Thr Asp Gly Ser Pro Leu
145 150 155 160
Cys Cys His Phe His Phe Ser Pro Lys Val Met Phe Thr Lys Val Leu
165 170 175
Lys Ala Gln Leu Trp Val Tyr Leu Arg Pro Val Pro Arg Pro Ala Thr
180 185 190
Val Tyr Leu Gln Ile Leu Arg Leu Lys Pro Leu Thr Gly Glu Gly Thr
195 200 205
Ala Gly Gly Gly Gly Gly Gly Arg Arg His Ile Arg Ile Arg Ser Leu
210 215 220
Lys Ile Glu Leu His Ser Arg Ser Gly His Trp Gln Ser Ile Asp Phe
225 230 235 240
Lys Gln Val Leu His Ser Trp Phe Arg Gln Pro Gln Ser Asn Trp Gly
245 250 255
Ile Glu Ile Asn Ala Phe Asp Pro Ser Gly Thr Asp Leu Ala Val Thr
260 265 270
Ser Leu Gly Pro Gly Ala Glu Gly Leu His Pro Phe Met Glu Leu Arg
275 280 285
Val Leu Glu Asn Thr Lys Arg Ser Arg Arg Asn Leu Gly Leu Asp Cys
290 295 300
Asp Glu His Ser Ser Glu Ser Arg Cys Cys Arg Tyr Pro Leu Thr Val
305 310 315 320
Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile Ile Ala Pro Lys Arg Tyr
325 330 335
Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Gln Cys Glu Tyr Met Phe Met Gln Lys
340 345 350
Tyr Pro His Thr His Leu Val Gln Gln Ala Asn Pro Arg Gly Ser Ala
355 360 365
Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr
370 375 380
Phe Asn Asp Lys Gln Gln Ile Ile Tyr Gly Lys Ile Pro Gly Met Val
385 390 395 400
Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
405
<210> 343
<211> 109
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 343
Asn Leu Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Ser Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Gln Cys Glu
35 40 45
Tyr Met Phe Met Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val Gln Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser
65 70 75 80
Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Asp Lys Gln Gln Ile Ile Tyr Gly
85 90 95
Lys Ile Pro Gly Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 344
<211> 1503
<212> DNA
<213> Homo spiens
<400> 344
atgagactcc ccaaactcct cactttcttg ctttggtacc tggcttggct ggacctggaa 60
ttcatctgca ctgtgttggg tgcccctgac ttgggccaga gaccccaggg gaccaggcca 120
ggattggcca aagcagaggc caaggagagg ccccccctgg cccggaacgt cttcaggcca 180
gggggtcaca gctatggtgg gggggccacc aatgccaatg ccagggcaaa gggaggcacc 240
gggcagacag gaggcctgac acagcccaag aaggatgaac ccaaaaagct gccccccaga 300
ccgggcggcc ctgaacccaa gccaggacac cctccccaaa caaggcaggc tacagcccgg 360
actgtgaccc caaaaggaca gcttcccgga ggcaaggcac ccccaaaagc aggatctgtc 420
cccagctcct tcctgctgaa gaaggccagg gagcccgggc ccccacgaga gcccaaggag 480
ccgtttcgcc caccccccat cacaccccac gagtacatgc tctcgctgta caggacgctg 540
tccgatgctg acagaaaggg aggcaacagc agcgtgaagt tggaggctgg cctggccaac 600
accatcacca gctttattga caaagggcaa gatgaccgag gtcccgtggt caggaagcag 660
aggtacgtgt ttgacattag tgccctggag aaggatgggc tgctgggggc cgagctgcgg 720
atcttgcgga agaagccctc ggacacggcc aagccagcgg cccccggagg cgggcgggct 780
gcccagctga agctgtccag ctgccccagc ggccggcagc cggcctcctt gctggatgtg 840
cgctccgtgc caggcctgga cggatctggc tgggaggtgt tcgacatctg gaagctcttc 900
cgaaacttta agaactcggc ccagctgtgc ctggagctgg aggcctggga acggggcagg 960
gccgtggacc tccgtggcct gggcttcgac cgcgccgccc ggcaggtcca cgagaaggcc 1020
ctgttcctgg tgtttggccg caccaagaaa cgggacctgt tctttaatga gattaaggcc 1080
cgctctggcc aggacgataa gaccgtgtat gagtacctgt tcagccagcg gcgaaaacgg 1140
cgggccccac tggccactcg ccagggcaag cgacccagca agaaccttaa ggctcgctgc 1200
agtcggaagg cactgcatgt caacttcaag gacatgggct gggacgactg gatcatcgca 1260
ccccttgagt acgaggcttt ccactgcgag gggctgtgcg agttcccatt gcgctcccac 1320
ctggagccca cgaatcatgc agtcatccag accctgatga actccatgga ccccgagtcc 1380
acaccaccca cctgctgtgt gcccacgcgg ctgagtccca tcagcatcct cttcattgac 1440
tctgccaaca acgtggtgta taagcagtat gaggacatgg tcgtggagtc gtgtggctgc 1500
agg 1503
<210> 345
<211> 501
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 345
Met Arg Leu Pro Lys Leu Leu Thr Phe Leu Leu Trp Tyr Leu Ala Trp
1 5 10 15
Leu Asp Leu Glu Phe Ile Cys Thr Val Leu Gly Ala Pro Asp Leu Gly
20 25 30
Gln Arg Pro Gln Gly Thr Arg Pro Gly Leu Ala Lys Ala Glu Ala Lys
35 40 45
Glu Arg Pro Pro Leu Ala Arg Asn Val Phe Arg Pro Gly Gly His Ser
50 55 60
Tyr Gly Gly Gly Ala Thr Asn Ala Asn Ala Arg Ala Lys Gly Gly Thr
65 70 75 80
Gly Gln Thr Gly Gly Leu Thr Gln Pro Lys Lys Asp Glu Pro Lys Lys
85 90 95
Leu Pro Pro Arg Pro Gly Gly Pro Glu Pro Lys Pro Gly His Pro Pro
100 105 110
Gln Thr Arg Gln Ala Thr Ala Arg Thr Val Thr Pro Lys Gly Gln Leu
115 120 125
Pro Gly Gly Lys Ala Pro Pro Lys Ala Gly Ser Val Pro Ser Ser Phe
130 135 140
Leu Leu Lys Lys Ala Arg Glu Pro Gly Pro Pro Arg Glu Pro Lys Glu
145 150 155 160
Pro Phe Arg Pro Pro Pro Ile Thr Pro His Glu Tyr Met Leu Ser Leu
165 170 175
Tyr Arg Thr Leu Ser Asp Ala Asp Arg Lys Gly Gly Asn Ser Ser Val
180 185 190
Lys Leu Glu Ala Gly Leu Ala Asn Thr Ile Thr Ser Phe Ile Asp Lys
195 200 205
Gly Gln Asp Asp Arg Gly Pro Val Val Arg Lys Gln Arg Tyr Val Phe
210 215 220
Asp Ile Ser Ala Leu Glu Lys Asp Gly Leu Leu Gly Ala Glu Leu Arg
225 230 235 240
Ile Leu Arg Lys Lys Pro Ser Asp Thr Ala Lys Pro Ala Ala Pro Gly
245 250 255
Gly Gly Arg Ala Ala Gln Leu Lys Leu Ser Ser Cys Pro Ser Gly Arg
260 265 270
Gln Pro Ala Ser Leu Leu Asp Val Arg Ser Val Pro Gly Leu Asp Gly
275 280 285
Ser Gly Trp Glu Val Phe Asp Ile Trp Lys Leu Phe Arg Asn Phe Lys
290 295 300
Asn Ser Ala Gln Leu Cys Leu Glu Leu Glu Ala Trp Glu Arg Gly Arg
305 310 315 320
Ala Val Asp Leu Arg Gly Leu Gly Phe Asp Arg Ala Ala Arg Gln Val
325 330 335
His Glu Lys Ala Leu Phe Leu Val Phe Gly Arg Thr Lys Lys Arg Asp
340 345 350
Leu Phe Phe Asn Glu Ile Lys Ala Arg Ser Gly Gln Asp Asp Lys Thr
355 360 365
Val Tyr Glu Tyr Leu Phe Ser Gln Arg Arg Lys Arg Arg Ala Pro Leu
370 375 380
Ala Thr Arg Gln Gly Lys Arg Pro Ser Lys Asn Leu Lys Ala Arg Cys
385 390 395 400
Ser Arg Lys Ala Leu His Val Asn Phe Lys Asp Met Gly Trp Asp Asp
405 410 415
Trp Ile Ile Ala Pro Leu Glu Tyr Glu Ala Phe His Cys Glu Gly Leu
420 425 430
Cys Glu Phe Pro Leu Arg Ser His Leu Glu Pro Thr Asn His Ala Val
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Ile Gln Thr Leu Met Asn Ser Met Asp Pro Glu Ser Thr Pro Pro Thr
450 455 460
Cys Cys Val Pro Thr Arg Leu Ser Pro Ile Ser Ile Leu Phe Ile Asp
465 470 475 480
Ser Ala Asn Asn Val Val Tyr Lys Gln Tyr Glu Asp Met Val Val Glu
485 490 495
Ser Cys Gly Cys Arg
500
<210> 346
<211> 120
<212> PRT
<213> Homo sapiens
<400> 346
Ala Pro Leu Ala Thr Arg Gln Gly Lys Arg Pro Ser Lys Asn Leu Lys
1 5 10 15
Ala Arg Cys Ser Arg Lys Ala Leu His Val Asn Phe Lys Asp Met Gly
20 25 30
Trp Asp Asp Trp Ile Ile Ala Pro Leu Glu Tyr Glu Ala Phe His Cys
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Glu Gly Leu Cys Glu Phe Pro Leu Arg Ser His Leu Glu Pro Thr Asn
50 55 60
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65 70 75 80
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Phe Ile Asp Ser Ala Asn Asn Val Val Tyr Lys Gln Tyr Glu Asp Met
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Val Val Glu Ser Cys Gly Cys Arg
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<210> 347
<211> 107
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 347
Gln Ala Lys His Lys Gln Arg Lys Arg Leu Lys Ser Ser Cys Arg Tyr
1 5 10 15
Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile Ile Ala
20 25 30
Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu Phe Val
35 40 45
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50 55 60
Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser Pro Ile
65 70 75 80
Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr Gly Lys Ile
85 90 95
Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
100 105
<210> 348
<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 348
Ala Leu Asp Thr Asn Tyr Cys Phe Ser Ser Thr Glu Lys Asn Cys Cys
1 5 10 15
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20 25 30
Ile Ala Pro Lys Arg Tyr Lys Ala Asn Tyr Cys Ser Gly Glu Cys Glu
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Phe Val Phe Leu Gln Lys Tyr Pro His Thr His Leu Val His Gln Ala
50 55 60
Asn Pro Arg Gly Ser Ala Gly Pro Cys Cys Thr Pro Thr Lys Met Ser
65 70 75 80
Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr Gly
85 90 95
Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 349
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Lys Arg His Pro Leu Tyr Val Asp Phe Ser Asp Val Gly Trp Asn Asp
20 25 30
Trp Ile Val Ala Pro Pro Gly Tyr His Ala Phe Tyr Cys Ser Gly Glu
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50 55 60
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65 70 75 80
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<211> 110
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
Val Arg Gln Leu Tyr Ile Asp Phe Arg Lys Asp Leu Gly Trp Lys Trp
20 25 30
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35 40 45
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65 70 75 80
Ser Pro Ile Asn Met Leu Tyr Phe Asn Gly Lys Glu Gln Ile Ile Tyr
85 90 95
Gly Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly Cys Ser
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<211> 114
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 351
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1 5 10 15
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20 25 30
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35 40 45
Phe Pro Leu Ala Asp His Leu Asn Ser Thr Asn His Ala Ile Val Gln
50 55 60
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65 70 75 80
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85 90 95
Gln Ile Ile Tyr Gly Lys Ile Pro Ala Met Val Val Asp Arg Cys Gly
100 105 110
Cys Ser
<210> 352
<211> 112
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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1 5 10 15
Arg Tyr Pro Leu Thr Val Asp Phe Glu Ala Phe Gly Trp Asp Trp Ile
20 25 30
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65 70 75 80
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100 105 110
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 354
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100 105
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<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 355
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
1 5 10 15
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<211> 109
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
<400> 357
Asp Phe Gly Leu Asp Cys Asp Glu His Ser Thr Glu Ser Arg Cys Cys
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<211> 108
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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<220>
<223> Synthetic
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1 5 10 15
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Tyr Thr Thr Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Arg Gly
50 55 60
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65 70 75 80
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100 105
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<220>
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<220>
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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Thr Thr Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> Synthetic
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cagaagtatg acagtgcccc gctcact 27
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<211> 9
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<220>
<223> Synthetic
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1 5
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caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaagtc cctgcgactc 60
tcctgtgcag cgtctggatt caccttcagt agttttggca tgcattgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg ggctggagtg ggtggcagtt attgggtatg atggaggtaa tgaatactat 180
gccgactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgaat 240
ctgcaaatga gcagcctgag agccgaagac acggctgtgt attattgttc gactataagt 300
cattacgata ttttgagcgg tatggacgtc tggggccgag ggaccacggt caccgtctcc 360
tca 363
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<220>
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<400> 376
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Lys
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Val Ile Gly Tyr Asp Gly Gly Asn Glu Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Asn
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Thr Ile Ser His Tyr Asp Ile Leu Ser Gly Met Asp Val Trp Gly
100 105 110
Arg Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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Ile Gly Tyr Asp Gly Gly Asn Glu
1 5
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tcgactataa gtcattacga tattttgagc ggtatggacg tc 42
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Ser Thr Ile Ser His Tyr Asp Ile Leu Ser Gly Met Asp Val
1 5 10
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atcacttgtc gggcgagtca gggtattagc aactggttag cctggtatca gcagaaacca 120
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cggttcagcg gcagtgcatc tgggacagat ttcactctca ccatcaacag cctgcagcct 240
gaagattttg caacttacta ttgtcaacag gctaacagtt tcccgctcac tttcggcgga 300
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Val Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Trp
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Phe Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Ala Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Asn Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Val Glu Ile Lys Arg
100 105
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cagggtatta gcaactgg 18
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gctgcatcc 9
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1
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caacaggcta acagtttccc gctcact 27
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Gln Gln Ala Asn Ser Phe Pro Leu Thr
1 5
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<220>
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<400> 391
Glu Ala Glu Thr Arg Glu Cys Ile Tyr Tyr Asn Ala Asn Trp Glu Leu
1 5 10 15
Glu Arg Thr Asn Gln Ser Gly Leu Glu Arg Cys Glu Gly Glu Gln Asp
20 25 30
Lys Arg Leu His Cys Tyr Ala Ser Trp Ala Asn Ser Ser Gly Thr Ile
35 40 45
Glu Leu Val Lys Lys Gly Cys Trp Leu Asp Asp Phe Asn Cys Tyr Asp
50 55 60
Arg Gln Glu Cys Val Ala Thr Glu Glu Asn Pro Gln Val Tyr Phe Cys
65 70 75 80
Cys Cys Glu Gly Asn Phe Cys Asn Glu Arg Phe Thr His Leu Pro Glu
85 90 95
Ala Gly Gly Pro Glu Val Thr Tyr Glu Pro Pro Pro Thr Ala Pro Ser
100 105 110
Gly Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu
115 120 125
Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu
130 135 140
Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser
145 150 155 160
His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu
165 170 175
Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr
180 185 190
Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn
195 200 205
Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro
210 215 220
Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln
225 230 235 240
Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val
245 250 255
Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val
260 265 270
Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro
275 280 285
Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr
290 295 300
Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val
305 310 315 320
Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu
325 330 335
Ser Pro Gly Lys
340
Claims (20)
- 서열 번호 340을 포함하는 야생형의 성숙한 사람 GDF8에 특이적으로 결합하거나 이의 생물학적 활성을 차단하지만, TGFβ1의 상응하는 아미노산 서열로 대체된 성숙한 사람 GDF8의 48 내지 72번 아미노산을 갖는 키메라 GDF8/TGFβ1 작제물(construct)에 결합하지 않거나 이의 생물학적 활성을 차단하지 않는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항에 있어서, 키메라 GDF8/TGFβ1 작제물이 서열 번호 352의 아미노산 서열을 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 (a) 서열 번호 114, 360 및 376으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 (b) 서열 번호 122, 368 및 384로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 서열 번호 340을 포함하는 야생형의 성숙한 사람 GDF8에 특이적으로 결합하는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 (a) 서열 번호 114, 360 및 376으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 중쇄 가변 영역으로부터의 중쇄 CDR(HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 (b) 서열 번호 122, 368 및 384로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 경쇄 가변 영역으로부터의 경쇄 CDR(LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 서열 번호 340을 포함하는 야생형의 성숙한 사람 GDF8에 특이적으로 결합하는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제4항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 (a) 서열 번호 116/118/120; 362/364/366; 및 376/380/382로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCDR1/HCDR2/HCDR3 아미노산 서열; 및 (b) 서열 번호 124/126/128, 370/372/374, 및 386/388/390으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 LCDR1/LCDR2/LCDR3 아미노산 서열을 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 서열 번호 116/118/120/124/126/128; 362/364/366/370/372/374; 및 376/380/382/386/388/390으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 CDR 아미노산 서열을 포함하는 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제6항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 서열 번호: 114/122; 360/368; 및 376/384로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 중쇄 및 경쇄 가변 도메인 아미노산 서열 쌍(HCVR/LCVR)을 포함하는, 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제7항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 서열 번호 340을 포함하며, 여기서 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 HDCR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3 아미노산 서열을 포함하고, 여기서:
(a) HCDR1이 구조식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (서열 번호 329)(여기서, X1은 Gly이고; X2는 Phe이며; X3은 Thr이고; X4는 Phe이며; X5는 Ser이고; X6은 Ala 또는 Ser이며; X7은 Phe 또는 Tyr이고; X8은 Gly 또는 Ala이다)의 아미노산 서열을 포함하고;
(b) HCDR2가 구조식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 (서열 번호 330)(여기서, X1은 Ile이고; X2는 Gly 또는 Ser이며; X3은 Tyr 또는 Gly이고; X4는 Ser 또는 Asp이며; X5는 Gly이고; X6은 Gly이며; X7은 Ser 또는 Asn이고; X8은 Ala 또는 Glu이다)의 아미노산 서열을 포함하며;
(c) HCDR3가 구조식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 - X10 - X11 - X12 - X13 - X14(서열 번호 331)(여기서, X1은 Ser 또는 Ala이고; X2는 Thr 또는 Lys이며; X3은 Asp 또는 Ile이고; X4는 Gly 또는 Ser이며; X5는 Ala 또는 His이고; X6은 Trp 또는 Tyr이며; X7은 Lys 또는 Asp이고; X8은 Met 또는 Ile이며; X9는 Ser 또는 Leu이고; X10은 Gly 또는 Ser이며; X11은 Leu 또는 Gly이고; X12는 Asp 또는 Met이며; X13은 Val 또는 Asp이고; X14는 Val이거나 또는 부재한다)의 아미노산 서열을 포함하고;
(d) LCDR1이 구조식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 (서열 번호 332)(여기서, X1은 Gln이고; X2는 Asp 또는 Gly이며; X3은 Ile이고; X4는 Ser이며; X5는 Asp 또는 Asn이고; X6은 Tyr 또는 Trp이다)의 아미노산 서열을 포함하며;
(e) LCDR2가 구조식 X1 - X2 - X3 (서열 번호 333)(여기서, X1은 Thr 또는 Ala이고; X2는 Thr 또는 Ala이며; X3은 Ser이다)의 아미노산 서열을 포함하고;
(f) LCDR3가 구조식 X1 - X2 - X3 - X4 - X5 - X6 - X7 - X8 - X9 (서열 번호 334)(여기서, X1은 Gln이고; X2는 Lys 또는 Gln이며; X3은 Ala 또는 Tyr이고; X4는 Asp 또는 Asn이며; X5는 Ser이고; X6은 Ala 또는 Phe이며; X7은 Pro이고; X8은 Leu이며; X9는 Thr이다)의 아미노산 서열을 포함하는, 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항 내지 제8항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 야생형의 성숙한 GDF8(서열 번호 340)내의 선형 에피토프에 결합하지 않는, 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제9항 중의 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 항원-결합 단편이 서열 번호 340의 아미노산 1 내지 14번, 1 내지 18번, 17 내지 42번, 48 내지 65번, 48 내지 69번, 48 내지 72번, 52 내지 65번, 52 내지 72번, 56 내지 65번, 56 내지 72번, 65 내지 72번, 73 내지 90번, 75 내지 105번 및 91 내지 105번의 아미노산 서열을 갖는 분리된 GDF8 펩타이드에 결합하지 않는, 분리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 분리된 항체 또는 항원-결합 단편으로서 야생형의 성숙한 사람 GDF8(서열 번호 340) 상의 동일한 에피토프에 결합하는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 야생형의 성숙한 사람 GDF8(서열 번호 340)에 대한 결합을 위해 제1항 내지 제10항 중의 어느 한 항에 따른 분리된 항체 또는 항원-결합 단편과 경쟁하는 분리된 사람 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 분리된 항체 또는 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 의약에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 분리된 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 제13항에 따른 약제학적 조성물.
- GDF8 활성을 억제함으로써 치료될 수 있는 질환 또는 장애로 고생하거나, 이들로 진단되거나 또는 이들로 고생할 위험이 있는 환자를 치료하는데 사용하기 위한, 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 분리된 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 제13항에 따른 약제학적 조성물.
- 제15항에 있어서, GDF8 활성을 억제함으로써 치료될 수 있는 질환 또는 장애가 불사용(disuse) 또는 부동화로 인한 근육감소증, 악액질 및 근위축증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 장애인, 분리된 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 약제학적 조성물.
- GDF8 활성을 억제함으로써 치료될 수 있는 질환 또는 장애로 고생하거나, 이로 진단되거나 또는 이들로 고생할 위험이 있는 환자를 치료하는데 사용하기 위한 의약의 제조시, 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 분리된 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 제13항에 따른 약제학적 조성물의 용도.
- 제17항에 있어서, GDF8 활성을 억제함으로써 치료될 수 있는 질환 또는 장애가 불사용 또는 부동화로 인한 근육감소증, 악액질 및 근위축증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 장애인, 용도.
- 제1항 내지 제12항 중의 어느 한 항에 따른 분리된 항체 또는 항원-결합 단편, 또는 제13항에 따른 약제학적 조성물을 GDF8 활성 억제를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함하는, 환자에서 GDF8 활성을 억제하기 위한 치료학적 방법.
- 제19항에 있어서, 상기 환자가 불사용 또는 부동화로 인한 근육감소증, 악액질 및 근위축증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 질환 또는 장애로 고생하거나, 이들로 진단되거나 또는 이들로 고생할 위험이 있는, 방법.
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