KR20200090779A - 항-trkb 모노클로날 항체 및 이의 사용 방법 - Google Patents
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Abstract
TrkB에 특이적으로 결합하는 항체 및 이를 사용하는 방법이 기재되어 있다. 시험관내 망막 신경절 세포의 생존을 증진시키는 것에 대한 이들의 효과에 의해 나타낸 바와 같이 신경보호성인 효능제 항체가 기재되어 있고, 이들 효능제 항체는 녹내장을 포함하는, 눈의 장애와 같은 치료에 사용될 수 있다. 추가로, 다른 뉴런 질환 또는 장애는 부분적으로 뉴런 손상을 특징으로 하는 것들을 포함하는, 이들 효능제 항체를 사용한 치료로부터 이득을 얻는다. 특정 구현예에서, 본 발명은 TrkB에 결합하고 세포 신호전달을 매개하는 항체를 포함한다. 본 발명의 항체는 주사용 부형제로 제형화된 완전한 사람, 비-천연 항체일 수 있다.
Description
[0001] 본 발명은 항-트로포미오신-수용체-키나제 B (TrkB) 모노클로날 항체에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 항-TrkB 모노클로날 항체를 포함하는 조성물 및 이들 항체를 사용하는 방법에 관한 것이다.
[0002] 트로포미오신 수용체 키나제 B (TrkB)는 TrkA 및 TrkC를 포함하는, 단일 막관통 수용체 티로신 키나제 계열에 속한다. 이들 수용체 키나제는 뉴런 생존 및 발달을 위해 요구되는, 뉴로트로핀의 활성을 매개한다. 뉴로트로핀은 신경 성장 인자 (NGF), 뇌 유래된 신경영양성 인자(BDNF), 뉴로트로핀-3 (NT-3), 및 뉴로트로핀-4/5 (NT-4/5)을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 문헌(참조: Lo, K Y et al., J. Biol. Chem., 280:41744-52 (2005))을 참조한다.
[0003] TrkB는 BDNF에 대해 고친화성 수용체이지만 (문헌참조: Minichiello, et al., Neuron 21:335-45 (1998)), 이것은 또한 NT4/5에 결합하는 것으로 공지되어 있다. BDNF의 trkB로의 결합은 수용체가 이량체화되도록 하여 수용체 상에 특이적 티로신 잔기의 자가인산화 및 미토겐-활성화된 단백질 키나제(MAPK), 포스파티딜이노시톨 3-키나제 (PI3K) 및 포스포리파제 C-γ (PLC-γ)를 포함하는 신호전달 경로의 활성화를 유도한다(문헌참조: Jing, et al. Neuron 9:1067-1079 (1992); Barbacid, J. Neurobiol. 25:1386-1403 (1994); Bothwell, Ann. Rev. Neurosci. 18:223 253 (1995); Segal and Greenberg, Ann. Rev. Neurosci. 19:463 489 (1996); Kaplan and Miller, Curr. Opinion Neurobiol. 10:381 391 (2000)). BDNF로의 결합 후, TrkB는 뉴런 분화 및 생존을 포함하는 뉴로트포린의 다중 효과를 매개한다.
[0004] TrkB는 뉴런 생존, 분화 및 기능에서 주요 역할을 수행하기 때문에, TrkB 효능제는 다수의 신경변성 및 대사 장애를 치료하기 위한 치료학적 잠재력을 가질 수 있다.
[0005] 특정 TrkB 효능제는 문헌(참조: US2010/0150914; US2003/0157099; US2010/0196390 및 US2017/0157099)에 기재되어 있다. 그러나, 본원에 기재된 것들과 같은, 뉴런 생존 및 신경보호 성질을 나타내는 것 뿐만 아니라 개선된 특이성을 제공하는 추가의 TrkB 효능제의 동정 및 개발이 여전히 필요하다.
발명의 간단한 요약
[0006] 본 발명은 트로포미오신-수용체-키나제 B (TrkB)에 특이적으로 결합하는, 단리된 모노클로날 항체 및 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 본 발명의 단리된 항체 및 항원-결합 단편은 TrkB 활성 또는 발현과 관련된 질환 및 장애를 치료하기 위해 유용하다.
[0007] 이의 가장 광범위한 양상에서, 본 발명은 TrkB를 활성화시키고 뉴런 생존을 촉진시키는 항-TrkB 효능제 항체를 제공한다. 이들 항체를 사용하여 신경 기능을 개선시키고, 신경계 손상 및/또는 만성 신경변성 질환과 관련된 신경 세포 손상을 포함하는, 부분적으로 세포 변성을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 장애를 치료할 수 있다.
[0008] 특정 구현예에서, 항-TrkB 항체는 다양한 눈 질환 또는 장애를 치료하기 위해 유용할 수 있고 이에 제한되지 않지만 녹내장과 같은 눈의 칠환을 치료하기 위해, 눈내 또는 유리체내 전달을 위해 제형화될 수 있다.
[0009] 본 발명의 항체는 전장 (예를 들어, IgG1 또는 IgG4 항체)일 수 있거나 항원-결합 부분 (예를 들어, Fab, F(ab’)2 또는 scFv 단편)만을 포함할 수 있고, 변형되어 기능성에 영향을 미칠 수 있고, 예를 들어, 잔여 이펙터 기능을 제거할 수 있다(문헌참조: Reddy et al., 2000, J. Immunol. 164:1925-1933).
[0010] 본 발명의 예시적인 항-TrkB 항체를 본원의 표 1과 2에 열거한다. 표 1은 예시적인 항-TrkB 항체의 중쇄 가변 영역 (HCVR), 경쇄 가변 영역 (LCVR), 중쇄 상보성 결정 영역 (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3) 및 경쇄 상보성 결정 영역 (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)의 아미노산 서열 식별기호를 제시하고 있다. 표 2는 예시적인 항-TrkB 항체의 HCVR, LCVR, HCDR1, HCDR2 HCDR3, LCDR1, LCDR2 및 LCDR3의 핵산 서열 식별기호를 제시하고 있다.
[0011] 본 발명은 표 1에 열거된 HCVR 아미노산 서열 중의 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 HCVR를 포함하는 TrkB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
[0012] 또한, 본 발명은 표 1에 열거된 LCVR 아미노산 서열 중의 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 LCVR를 포함하는, TrkB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
[0013] 또한, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 LCVR 아미노산 서열과 쌍을 이루는 표 1에 열거된 임의의 HCVR 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 쌍 (HCVR/LCVR)을 포함하는, TrkB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 예시적인 항-TrkB 항체 내에 포함된 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
[0014] 따라서, 제1 양상에서, 본 발명은 트로포미오신 수용체 키나제 B (TrkB)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하고, 여기서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)내에 함유된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 표 1에 제시된 아미노산 서열 또는 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)내에 함유된 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
[0015] 하나의 구현예에서, 항-TrkB 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 성질을 나타낸다:
(a)효능제 항체이고;
(b) 25℃에서 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시 약 200nM 미만의 KD로 사람 TrkB에 결합하고;
(c) 25℃에서 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시 약 10분 초과의 해리 반감기 (t½)로 사람 TrkB에 결합하고;
(d) 약 35 내지 82 pM 범위의 EC50으로 사람 TrkB를 발현하도록 가공된 세포에서 뇌 유래된 신경영양성 인자 (BDNF)의 부재하에 사람 TrkB 신호전달을 활성화시키고;
(e) 사람 TrkB 수용체 (TrkBhu/hu)에 대해 동형접합성인 마우스의 해마로 주사된 경우 TrkB 인산화를 증진시키고;
(f) 사람 TrkB 수용체 (TrkBhu/hu)에 대해 동형접합성인 마우스로 주사되는 경우 체중 손실을 촉진시키고;
(g) 사람화된 TrkB 래트에서 시신경 절단 모델에서 평가된 바와 같이 망막 신경절 세포 (RGC) 생존을 증가시키고;
(h) MAPK/ERK 및 PI3K/Akt 신호전달 경로를 활성화시키고;
(i) 시험관내 뉴런 세포의 생존을 증가시키고;
(j) 5nM 미만의 IC50 으로 TrkB의 BDNF 및/또는 NT-4로의 결합을 차단한다.
[0016] 하나의 구현예에서, 본 발명은 트로포미오신-수용체-키나제 B (TrkB)에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공하고, 여기서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은: (a) 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)의 상보성 결정 영역 (CDR); 및 (b) 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)의 CDR을 포함한다.
[0017] 하나의 구현예에서, TrkB를 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2, 18, 34, 49, 59 및 68로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCVR 서열 또는 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열의 어느 하나에 함유된 3개의 중쇄 CDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 서열번호 10, 26, 42, 53, 63 및 72로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 LCVR 서열, 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열 중 어느 하나에 함유된 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
[0018] 하나의 구현예에서, TrkB에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2, 18, 34, 49, 59 및 68로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다.
[0019] 하나의 구현예에서, TrkB에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 10, 26, 42, 53, 63 및 72로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 추가로 포함한다.
[0020] 하나의 구현예에서, TrkB에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2, 18, 34, 49, 59 및 68로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 HCVR; 및 서열번호 10, 26, 42, 53, 63 및 72로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
[0021] 하나의 구현예에서, TrkB에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2/10, 18/26, 34/42, 49/53, 59/63 및 68/72로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 CDR을 포함한다.
[0022] 하나의 구현예에서, TrkB에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2/10, 18/26, 및 34/42로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 CDR을 포함한다.
[0023] 하나의 구현예에서, TrkB에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2/10, 18/26, 34/42, 49/53, 59/63 및 68/72로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
[0024] 하나의 구현예에서, TrkB에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2/10, 18/26, 및 34/42로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
[0025] 또한, 본 발명은 표 1에 열거된 HCDR1 아미노산 서열 중의 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR1 (HCDR1)을 포함하는, TrkB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
[0026] 또한, 본 발명은 표 1에 열거된 HCDR2 아미노산 서열 중의 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR2 (HCDR2)을 포함하는, TrkB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
[0027] 또한, 본 발명은 표 1에 열거된 HCDR3 아미노산 서열 중의 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 CDR3 (HCDR3)을 포함하는, TrkB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
[0028] 또한, 본 발명은 표 1에 열거된 LCDR1 아미노산 서열 중의 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR1 (LCDR1)을 포함하는, TrkB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
[0029] 또한, 본 발명은 표 1에 열거된 LCDR2 아미노산 서열 중의 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR2 (LCDR2)을 포함하는, TrkB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
[0030] 또한, 본 발명은 표 1에 열거된 LCDR3 아미노산 서열 중의 임의의 것으로부터 선택된 아미노산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 CDR3 (LCDR3)을 포함하는, TrkB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
[0031] 또한, 본 발명은 표 1에 열거된 LCDR3 아미노산 서열 중 임의의 것과 쌍을 이루는 표 1에 열거된 HCDR3 아미노산 서열 중의 임의의 것을 포함하는 HCDR3 및 LCDR3 아미노산 서열 쌍 (HCDR3/LCDR3)을 포함하는, TrkB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에 따르면, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 예시적인 항-TrkB 항체 내에 포함된 HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에서, HCDR3/LCDR3 아미노산 서열 쌍은 8/16, 24/32, 40/48, 52/56, 62/66 및 71/75로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
[0032] 또한, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 예시적인 항-TrkB 항체 중에 함유된 6개의 CDR의 세트 (즉, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3)를 포함하는, TrkB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 특정 구현예에서, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3 아미노산 서열 세트는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택된다: (a) 서열번호 4, 6, 8, 12, 14, 16; (b) 서열번호 20, 22, 24, 28, 30, 32; (c) 서열번호 36, 38, 40, 44, 46, 48; (d) 서열번호 50, 51, 52, 54, 55, 56; (e) 서열번호 60, 61, 62, 64, 65, 66; 및 (f) 서열번호 69, 70, 71, 73, 74, 75.
[0033] 관련 구현예에서, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 예시적인 항-TrkB 항체에 의해 정의된 바와 같은 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍 내에 함유된 6개의 CDR의 세트 (즉, HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3)를 포함하는, TrkB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 2/10, 18/26, 34/42, 49/53, 59/63, 및 68/72로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍내에 함유된 HCDR1, HCDR2, HCDR3, LCDR1, LCDR2, LCDR3 아미노산 서열 세트를 포함하는, TrkB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다. HCVR 및 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 확인하기 위한 방법 및 기술은 당업계에 널리 공지되어 있으며 본원에 개시된 특정 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열 내의 CDR을 동정하는데 사용될 수 있다. CDR의 경계를 동정하는데 사용될 수 있는 예시적인 방법으로는, 예를 들어, 카바트(Kabat) 정의, 코티아(Chothia) 정의, 및 AbM 정의를 포함한다. 일반적으로, 카바트 정의는 서열 변동성을 기반으로 하고, 코티아 정의는 구조적 루프 영역의 위치를 기반으로 하며, AbM 정의는 카바트와 코티아 접근 방법을 절충한 것이다. 예를 들어, 문헌( Kabat, "Sequences of Proteins of Immunological Interest," National Institutes of Health, Bethesda, Md. (1991); Al-Lazikani et al., J. Mol. Biol. 273:927-948 (1997); and Martin et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86:9268-9272 (1989))을 참조한다. 공용 데이터베이스도 항체 내의 CDR 서열을 동정하는데 활용될 수 있다.
[0034] 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 TrkB에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다:
(a) 서열번호 4, 20, 36, 50, 60 및 69로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 HCDR1 도메인;
(b) 서열번호 6, 22, 38, 51, 61 및 70으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 HCDR2 도메인;
(c) 서열번호 8, 24, 40, 52, 62 및 71로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 HCDR3 도메인;
(d) 서열번호 12, 28, 44, 54, 64 및 73으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 LCDR1 도메인;
(e) 서열번호 14, 30, 46, 55, 65 및 74로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 LCDR2 도메인; 및
(f) 서열번호 16, 32, 48, 56, 66 및 75로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 LCDR3 도메인.
[0035] 하나의 구현예에서, 본 발명은 하기를 포함하는 TrkB에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다:
(a) 서열번호 4, 20 및 36으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 HCDR1 도메인;
(b) 서열번호 6, 22 및 38로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 HCDR2 도메인;
(c) 서열번호 8, 24 및 40으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 HCDR3 도메인;
(d) 서열번호 12, 28 및 44로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 LCDR1 도메인;
(e) 서열번호 14, 30 및 46으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 LCDR2 도메인; 및
(f) 서열번호 16, 32 및 48로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 LCDR3 도메인.
[0036] 하나의 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 6개 CDR (HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3) 세트를 포함한다: (a) 서열번호 4-6-8-12-14-16; (b) 서열번호 20-22-24-28-30-32; (c) 서열번호 36-38-40-44-46-48; (d) 서열번호 50-51-52-54-55-56; (e) 서열번호 60-61-62-64-65-66; 및 (f) 서열번호 69-70-71-73-74-75.
[0037] 하나의 구현예에서, TrkB에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 TrkB에 결합하는 것에 대해 참조 항체와 경쟁하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서, 상기 참조 항체는 서열번호 2/10, 18/26, 34/42, 49/53, 59/63 및 68/72로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
[0038] 하나의 구현예에서, TrkB에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 참조 항체의 것과 동일한 에피토프에 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하고, 여기서, 상기 참조 항체는 서열번호 2/10, 18/26, 34/42, 49/53, 59/63 및 68/72로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
[0039] 하나의 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시 약 300nM 미만의 KD로 사람 TrkB에 결합한다.
[0040] 하나의 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시 약 200nM 미만의 KD로 사람 TrkB에 결합한다.
[0041] 하나의 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시 약 150nM 미만의 KD로 사람 TrkB에 결합한다.
[0042] 하나의 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시 약 50nM 미만의 KD로 사람 TrkB에 결합한다.
[0043] 하나의 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시 약 100pM 미만의 KD로 사람 TrkB에 결합한다.
[0044] 하나의 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시 약 10분 초과의 해리 반감기(t½)로 사람 TrkB에 결합한다.
[0045] 하나의 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시 약 40분 초과의 t½로 사람 TrkB에 결합한다.
[0046] 하나의 구현예에서, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시 약 120분 초과의 t½로 사람 TrkB에 결합한다.
[0047] 하나의 구현예에서, TrkB에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 TrkB를 발현하도록 조작된 세포에서 BDNF의 부재하에 사람 TrkB 신호전달을 약 100 pM 미만의 EC50으로 활성화시킨다.
[0048] 하나의 구현예에서, TrkB에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 TrkB를 발현하도록 조작된 세포에서 BDNF의 부재하에 사람 TrkB 신호전달을 약 35 pM 내지 약 82pM 범위의 EC50으로 활성화시킨다.
[0049] 하나의 구현예에서, TrkB에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 TrkB를 발현하도록 조작된 세포에서 BDNF의 존재하에 사람 TrkB 신호전달의 활성화를 약 100 pM 미만의 EC50으로 증진시킨다.
[0050] 하나의 구현예에서, TrkB에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 사람화된 TrkB 마우스의 해마에 주사되는 경우 TrkB 인산화에서의 증가로 나타난 바와 같이 TrkB 활성화를 입증한다.
[0051] 하나의 구현예에서, TrkB에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 1차 마우스 피질 뉴런을 효능제 항-TrkB 항체로 항온처리한 후 입증된 바와 같이 MAPK/ERK 및 PI3K/Akt 신호전달 경로의 활성화를 입증한다.
[0052] 하나의 구현예에서, TrkB에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 TrkB 사람화된 래트에서 시신경 절단 모델에서 나타난 바와 같이 망막 신경절 세포의 생존을 증진시키고/증가시킨다.
[0053] 하나의 구현예에서, TrkB에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 시험관내 뉴런 세포의 생존을 증진시키고/증가시킨다.
[0054] 하나의 구현예에서, TrkB에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 사람화된 TrkB 마우스에서 체중 손실을 촉진시킨다.
[0055] 하나의 구현예에서, TrkB에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 사람화된 TrkB 마우스에서 체지방량의 손실을 촉진시킨다.
[0056] 하나의 구현예에서, TrkB에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 사람화된 TrkB 마우스에서 음식 및 물 소비에서의 감소를 촉진시킨다.
[0057] 하나의 구현예에서, TrkB에 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 사람화된 TrkB 마우스에서 보행운동(locomotor) 활성에서의 증가를 촉진시킨다.
[0058] 하나의 구현예에서, 본 발명은 TrkB에 특이적으로 결합하고 약 5nM 미만의 IC50으로 BDNF로의 TrkB 결합을 차단하는 항-TrkB 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
[0059] 하나의 구현예에서, 본 발명은 TrkB에 특이적으로 결합하고 약 500pM 미만의 IC50으로 BDNF로의 TrkB 결합을 차단하는 항-TrkB 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
[0060] 하나의 구현예에서, 본 발명은 TrkB에 특이적으로 결합하고 약 200pM 미만의 IC50으로 BDNF로의 TrkB 결합을 차단하는 항-TrkB 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 제공한다.
[0061] 제2 양상에서, 본 발명은 항-TrkB 항체 또는 이의 부분을 암호화하는 핵산 분자를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 HCVR 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 HCVR 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
[0062] 또한, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 LCVR 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 LCVR 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
[0063] 또한, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 HCDR1 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 HCDR1 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
[0064] 또한, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 HCDR2 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 HCDR2 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
[0065] 또한, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 HCDR3 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 HCDR3 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
[0066] 또한, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 LCDR1 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 LCDR1 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
[0067] 또한, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 LCDR2 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 LCDR2 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
[0068] 또한, 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 LCDR3 아미노산 서열을 암호화하는 핵산 분자를 제공하고; 특정 구현예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 LCDR3 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다.
[0069] 또한, 본 발명은 HCVR을 암호화하는 핵산 분자를 제공하는데, 여기서 상기 HCVR은 3개의 CDR의 세트 (즉, HCDR1, HCDR2, HCDR3)를 포함하고, 상기 HCDR1, HCDR2, HCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 열거된 임의의 예시적인 항-TRKB 항체에 의해 정의된 바와 같다.
[0070] 또한, 본 발명은 LCVR을 암호화하는 핵산 분자를 제공하는데, 여기서 상기 LCVR은 3개의 CDR의 세트 (즉, LCDR1, LCDR2, LCDR3)를 포함하고, 상기 LCDR1, LCDR2, LCDR3 아미노산 서열 세트는 표 1에 열거된 임의의 예시적인 항-TRKB 항체에 의해 정의된 바와 같다.
[0071] 또한, 본 발명은 HCVR 및 LCVR 양자 모두를 암호화하는 핵산 분자를 제공하는데, 여기서 상기 HCVR은 표 1에 열거된 임의의 HCVR 아미노산 서열 중의 아미노산 서열을 포함하고, 상기 LCVR은 표 1에 열거된 임의의 LCVR 아미노산 서열 중의 아미노산 서열을 포함한다. 특정 구현예에서, 상기 핵산 분자는 표 2에 열거된 임의의 HCVR 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열, 및 표 2에 열거된 임의의 LCVR 핵산 서열, 또는 이에 대해 적어도 90%, 적어도 95%, 적어도 98% 또는 적어도 99%의 서열 동일성을 갖는 이의 실질적으로 유사한 서열로부터 선택되는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함한다. 본 발명의 상기 양상에 따른 특정 구현예에서, 상기 핵산 분자는 HCVR 및 LCVR을 암호화하고, 여기서 상기 HCVR 및 LCVR은 모두 표 1에 열거된 동일한 항-TrkB 항체로부터 유래한다.
[0072] 제3 양상에서, 본 발명은 항-TrkB 항체의 중쇄 또는 경쇄 가변 영역을 포함하는 폴리펩타이드를 발현할 수 있는 재조합 발현 벡터를 제공한다. 예를 들어, 본 발명은 상기 언급한 임의의 핵산 분자, 즉, 표 1에 기재된 바와 같은 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 서열 중 임의의 것을 암호화하는 핵산 분자를 포함하는 재조합 발현 벡터를 포함한다. 또한, 이러한 벡터가 도입된 숙주 세포 뿐만 아니라 항체 또는 항체 단편의 생산을 가능케 하는 조건 하에 상기 숙주 세포를 배양하고, 이렇게 하여 생산된 항체 및 항체 단편을 회수함으로써 항체 또는 이의 부분을 제조하는 방법도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
[0073] 본 발명은 변형된 당화 패턴을 갖는 항-TrkB 항체를 포함한다. 일부 구현예에서, 바람직하지 않은 당화 부위를 제거하기 위한 변형, 또는 예를 들어, 항체 의존성 세포성 세포독성(ADCC) 기능을 증가시키기 위해 올리고사카라이드 쇄 상에 존재하는 푸코스 잔기가 결핍된 항체가 유용할 수 있다(참조; Shield et al. (2002) JBC 277:26733). 또 다른 응용에서, 보체 의존성 세포독성(CDC)을 변형시키기 위해 갈락토실화의 변형이 이루어질 수 있다.
[0074] 제4 양상에서, 본 발명은 TrkB에 특이적으로 결합하는, 본 발명의 적어도 하나의 항체 또는 이의 항원-결합 단편 및 약제학적으로 허용되는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
[0075] 관련 양상에서, 본 발명은 항-TrkB 항체와 제2 치료학적 제제의 조합인 조성물을 특징으로 한다. 하나의 구현예에서, 상기 제2 치료학적 제제는 항-TrkB 항체와 유리하게 조합되는 임의의 제제이다. 제2 치료학적 제제는 신경변성 질환 또는 장애의 적어도 하나의 증상을 완화시키기 위해 유용할 수 있다.
[0076] 제5 양상에서, 본 발명은 TrkB에 의해 매개된 생물학적 활성을 증진시키기 위한 방법을 제공하고, 상기 방법은 TrkB를 표 1의 생물학적 유효량의 효능제 항-TrkB 항체와 접촉시키거나 TrkB를 표 1의 생물학적 유효량의 효능제 항-TrkB 항체와 접촉시킴을 포함한다.
[0077] 특정 구현예에서, 생물학적 활성은 뉴런 보호 또는 뉴런 생존이고 뉴런 보호 및 뉴런 생존은 TrkB와 효능제 항-TrkB 항체의 접촉시 증진된다.
[0078] 특정 구현예에서, 생물학적 활성은 망막 신경절 세포 (RGC)의 신경보호 및 생존이다.
[0079] 제6 양상에서, 본 발명은 본 발명의 항-TrkB 항체 또는 항체의 항원 결합부를 사용하여, TrkB 활성 또는 발현과 관련된 질환 또는 장애 또는 상기 질환 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 증상을 치료하기 위한 치료학적 방법을 제공한다. 본 발명의 상기 양상에 따른 치료학적 방법은 본 발명의 항체 또는 항체의 항원 결합부를 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 치료되는 장애는 TrkB를 표적화하고/하거나 TrkB-매개된 세포 신호전달을 활성화시킴에 의해 개선되거나, 완화되거나, 억제되거나 또는 예방되는 임의의 질환 또는 병태이다.
[0080] 하나의 구현예에서, 본 발명의 항-TrkB 항체는 망막 뉴런의 손상 또는 사멸을 예방하는 방법을 제공할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 항-TrkB 항체는 망막의 변성이 일어난 병리학적 질환을 치료하는 방법을 제공할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 항-TrkB 항체는 안구 수술, 광 또는 다른 환경적 외상에 노출 전 또는 후에 생존 눈을 치료함으로써 망막 세포의 변성을 예방하는 방법을 제공할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 항-TrkB 항체는 생존 눈에서 광수용체 손상 및 변성을 예방하는 방법을 제공할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 항-TrkB 항체는 능히 p75 수용체와 같은 다른 수용체와의 교차 반응성으로 인해 부작용의 유도 없이 망막 뉴런을 보호하는 방법을 제공할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 항-TrkB 항체는 손상된 광수용체가 회수되거나 재생되도록 하는 방법을 제공할 수 있다.
[0081] 특정 구현예에서, 본 발명의 항체로 치료될 질환 또는 장애는 녹내장, 당뇨 망막병증, 노화 관련 황반 변성, 허혈 시신경병증, 시신경염, 망막 허혈, 광수용체 변성, 망막색소변성증, 레베르 선천성 흑암시, 레베르 유전성 시신경병증, 어서 증후군(Usher Syndrome), 스타가르트 질환(Stargardt disease) 및 망막 동맥 또는 정맥 폐색증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 눈의 질환 또는 장애이다.
[0082] 본 발명의 하나 이상의 항-TrkB 항체로 치료될 수 있는 다른 병리학적 병태는 망막 탈착, 광 망막병증(photic retinopathies), 수술-유도된 망막병증(기계적으로 또는 광-유도된), 독성 망막병증, 미숙아 망막병증, AIDS와 관련된 CMV 또는 HIV 망막병증과 같은 바이러스 망막병증; 포도막염; 정맥 또는 동맥 폐색증 또는 다른 혈관 장애로 인한 허혈 망막병증, 눈의 외상 또는 침투 병변으로 인한 망막병증, 말초 유리체망막병증 또는 유전된 망막 변성을 포함한다.
[0083] 하나의 구현예에서, 본 발명의 효능제 항-TrkB 항체로 치료되어야 하는 눈의 질환 또는 장애는 녹내장이다.
[0084] 발명의 제7 양상은 대상체에서 체중을 감량시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 표 1의 TrkB 효능제 항체, 또는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함한다.
[0085] 관련 양상에서, 본 발명은 대상체에서 체지방량을 감소시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 표 1의 TrkB 효능제 항체, 또는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함한다.
[0086] 발명의 제8 양상은 대상체에서 뉴런 생존을 촉진시키는 방법을 제공하고, 상기 방법은 표 1의 치료학적 유효량의 TrkB 효능제 항체, 또는 치료학적 유효량의 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함한다.
[0087] 하나의 구현예에서, 상기된 방법은 효능제 항-TrkB 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함에 의해 성취될 수 있고, 여기서, 상기 효능제 항-TrkB 항체는 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)내에 함유된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 표 1에 제시된 바와 같은 아미노산 서열 또는 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)내에 함유된 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
[0088] 하나의 구현예에서, 본 발명의 방법은 본 발명의 효능제 TrkB 항체를 투여함에 의해 성취될 수 있고, 여기서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2, 18, 34, 49, 59 및 68로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCVR 서열 또는 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열의 어느 하나에 함유된 3개의 중쇄 CDR (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및 서열번호 10, 26, 42, 53, 63 및 72로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 LCVR 서열, 이와 적어도 90% 서열 동일성을 갖는 실질적으로 유사한 서열 중 어느 하나에 함유된 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함한다.
[0089] 하나의 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2, 18, 34, 49, 59 및 68로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 HCVR을 포함한다.
[0090] 하나의 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 10, 26, 42, 53, 63 및 72로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
[0091] 하나의 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2, 18, 34, 49, 59 및 68로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 HCVR; 및 서열번호 10, 26, 42, 53, 63 및 72로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 LCVR을 포함한다.
[0092] 하나의 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2/10, 18/26, 34/42, 49/53, 59/63 및 68/72로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 CDR을 포함한다.
[0093] 하나의 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 서열번호 2/10, 18/26, 34/42, 49/53, 59/63 및 68/72로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함한다.
[0094] 하나의 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 다음을 포함한다:
(a) 서열번호 4, 20, 36, 50, 60 및 69로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 HCDR1 도메인;
(b) 서열번호 6, 22, 38, 51, 61 및 70으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 HCDR2 도메인;
(c) 서열번호 8, 24, 40, 52, 62 및 71로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 HCDR3 도메인;
(d)서열번호 12, 28, 44, 54, 64 및 73으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 LCDR1 도메인;
(e) 서열번호 14, 30, 46, 55, 65 및 74로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 LCDR2 도메인; 및
(f) 서열번호 16, 32, 48, 56, 66 및 75로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 LCDR3 도메인.
[0095] 하나의 구현예에서, 항체 또는 이의 항원-결합 단편은 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 6개 CDR (HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3) 세트를 포함한다: (a) 서열번호 4-6-8-12-14-16; (b) 서열번호 20-22-24-28-30-32; (c) 서열번호 36-38-40-44-46-48; (d) 서열번호 50-51-52-54-55-56; (e) 서열번호 60-61-62-64-65-66; 및 (f) 서열번호 69-70-71-73-74-75.
[0096] 하나의 구현예에서, 본 발명은 항-TrkB 항체로 치료되어야 하는 질환 또는 장애는 비만 및 비만으로부터 비롯된 임의의 합병증이다.
[0097] TrkB 활성 또는 발현과 관련된 임의의 질환 또는 장애는 본 발명의 항체를 사용한 치료에 순응할 수 있는 것으로 고려된다. 이들 질환은 세포 분해가 예를 들어, 신경변성 병태에서 또는 신경 손상 후에 명확한 임의의 질환을 포함할 수 있다.
[0098] 다른 구현예는 계속되는 발명의 상세한 설명으로부터 자명해질 것이다.
[0099] 도 1은 TRKB 효능제 항체 H4H9816P2 또는 이소타입 대조군 항체의 직접적인 해마 주사 후 1시간, 4시간 및 18시간에 동형접합성 사람화된 TRKB 마우스에서 총 TRKB 수준 및 포스포-TRKB 수준을 평가하는 웨스턴 블롯을 보여준다.
[0100] 도 2는 TrkB 효능제 항체인 H4H9816P2가 MAPK/ERK 및 PI3K/Akt의 다운스트림 경로를 활성화시킴을 보여준다. 상기 도면은 다양한 TrkB 효능제 항체 또는 BDNF를 사용하여 출생 1일 후 동형접합성 사람화된 TRKB 마우스 새끼로부터 단리된 1차 피질 뉴런의 치료 15분 및 2시간 후에 포스포-TrkB, 총 TrkB, 포스포-Akt, 총 AKT, 포스포-ERK, 및 총 ERK의 웨스턴 블롯을 보여준다.
[0101] 도 3은 3개의 TrkB 효능제 항체 용량이 시험관내 SH-SY5Y 세포의 생존을 용량 의존적으로 증가시킴을 보여준다. 이소타입 대조군 항체는 세포 생존에 대해 어떠한 효과를 갖지 않았다.
[0102] 도 4는 TrkBhu/hu 마우스 및 야생형 마우스에서 항-TrkB 효능제 항체 H4H9816P2의 약동학적 프로필을 보여준다. 마우스에 0일째 단일 10mg/kg 피하 용량을 투여하였다. 혈청 중 총 H4H9816P2의 농도는 Gyros 면역검정을 사용하여 측정하였다. 투여 후 6시간, 1, 2, 3, 6, 9, 16, 21 및 30일째에 데이터 포인트는 평균 항체 농도를 지적한다. H4H9816P2의 총 항체 농도는 TrkBhu/hu 마우스에 대해 검정 실선 환형으로서 및 야생형 마우스에 대해 실선 검정 정사각형으로 나타낸다. 데이터는 평균 + SD로 플롯팅한다.
[0103] 도 5는 마우스 또는 래트 TrkB와 이의 리간드 BDNF (뇌 유래된 신경영양성 인자)간의 상호작용을 차단시키는 항-마우스 TrkB 모노클로날 항체의 능력을 보여주는 도 5a 및 도 5b로 이루어진다. ELISA-기반 방법을 사용하여 항-마우스 TrkB와 이소타입 대조군 mAb의 농도 범위의 존재하에 (2개 그래프를 갖는 도 5a) 마우스 TrkB.hFc 및 (2개의 그래프를 갖는 도 5b) 래트 TrkB.mmh의 플레이트 코팅된 BDNF로의 결합을 평가하였다. (2개의 그래프를 갖는 도 5a)에서 삽입물은 780 pM의 EC50 값으로 마우스 TrkB.hFc (REGN2277)의 BDNF로의 결합의 용량-반응 곡선을 보여준다. (2개의 그래프를 갖는 도 5b)에서 삽입물은 2.2nM의 EC50 값으로 래트 TrkB.mmh (REGN1808)의 BDNF로의 결합의 용량-반응 곡선을 보여준다. 몰농도 (M)는 mAb에 대한 항체 농도를 지적한다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
[0100] 도 2는 TrkB 효능제 항체인 H4H9816P2가 MAPK/ERK 및 PI3K/Akt의 다운스트림 경로를 활성화시킴을 보여준다. 상기 도면은 다양한 TrkB 효능제 항체 또는 BDNF를 사용하여 출생 1일 후 동형접합성 사람화된 TRKB 마우스 새끼로부터 단리된 1차 피질 뉴런의 치료 15분 및 2시간 후에 포스포-TrkB, 총 TrkB, 포스포-Akt, 총 AKT, 포스포-ERK, 및 총 ERK의 웨스턴 블롯을 보여준다.
[0101] 도 3은 3개의 TrkB 효능제 항체 용량이 시험관내 SH-SY5Y 세포의 생존을 용량 의존적으로 증가시킴을 보여준다. 이소타입 대조군 항체는 세포 생존에 대해 어떠한 효과를 갖지 않았다.
[0102] 도 4는 TrkBhu/hu 마우스 및 야생형 마우스에서 항-TrkB 효능제 항체 H4H9816P2의 약동학적 프로필을 보여준다. 마우스에 0일째 단일 10mg/kg 피하 용량을 투여하였다. 혈청 중 총 H4H9816P2의 농도는 Gyros 면역검정을 사용하여 측정하였다. 투여 후 6시간, 1, 2, 3, 6, 9, 16, 21 및 30일째에 데이터 포인트는 평균 항체 농도를 지적한다. H4H9816P2의 총 항체 농도는 TrkBhu/hu 마우스에 대해 검정 실선 환형으로서 및 야생형 마우스에 대해 실선 검정 정사각형으로 나타낸다. 데이터는 평균 + SD로 플롯팅한다.
[0103] 도 5는 마우스 또는 래트 TrkB와 이의 리간드 BDNF (뇌 유래된 신경영양성 인자)간의 상호작용을 차단시키는 항-마우스 TrkB 모노클로날 항체의 능력을 보여주는 도 5a 및 도 5b로 이루어진다. ELISA-기반 방법을 사용하여 항-마우스 TrkB와 이소타입 대조군 mAb의 농도 범위의 존재하에 (2개 그래프를 갖는 도 5a) 마우스 TrkB.hFc 및 (2개의 그래프를 갖는 도 5b) 래트 TrkB.mmh의 플레이트 코팅된 BDNF로의 결합을 평가하였다. (2개의 그래프를 갖는 도 5a)에서 삽입물은 780 pM의 EC50 값으로 마우스 TrkB.hFc (REGN2277)의 BDNF로의 결합의 용량-반응 곡선을 보여준다. (2개의 그래프를 갖는 도 5b)에서 삽입물은 2.2nM의 EC50 값으로 래트 TrkB.mmh (REGN1808)의 BDNF로의 결합의 용량-반응 곡선을 보여준다. 몰농도 (M)는 mAb에 대한 항체 농도를 지적한다. 오차 막대는 표준 편차를 나타낸다.
[0104] 본 발명을 기술하기에 앞서 본 발명은 방법 및 조건이 다양할 수 있으므로 기재된 특정 방법 및 실험 조건으로 제한되지 않는 것으로 이해되어야만 한다. 또한, 본원에 사용된 용어는 잔지 특정 구현예를 기술할 목적인 것이고 본 발명의 범위는 첨부된 청구항에 의해서만 제한될 것이기 때문에 제한하는 것으로 의도지 않는 것으로 이해되어야만 한다.
[0105] 달리 정의되지 않는 경우, 본원에 사용된 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 당업계의 기술자가 통상적으로 이해하는 바와 동일한 의미를 갖는다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “약”이 특정 인용된 수치 값을 언급하기 위해 사용되는 경우 상기 값은 언급된 값의 1% 이하까지 다양할 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 본원에 사용된 바와 같이 표현 “약 100”은 99 및 101, 및 이들 사이의 모든 값 (예를 들어, 99.1, 99.2, 99.3, 99.4 등)을 포함한다.
[0106] 본원에 기재된 것과 유사하거나 균등한 임의의 방법과 재료들을 본 발명의 실시 또는 시험에 사용할 수 있으나, 지금부터 바람직한 방법과 재료들이 기재될 것이다. 본 명세서에서 언급된 모든 특허, 출원 및 비-특허 공보는 본원에서 이들의 전문이 참조로 인용된다.
정의
[0107] 또한 “트로포미오신 수용체 키나제 B”로서 공지된 표현 "TrkB" 등은 승인번호 NP_001018074.1의 아미노산 잔기 32 내지 430으로 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함하는 사람 수용체 (또 다른 종으로서 달리 지적되지 않는 경우)를 언급한다. myc-myc-헥사히스티딘 태그를 함유하는 사람 TrkB는 서열번호 76 (사람 TrkB인 아미노산 잔기 1 내지 399를 갖고 myc-myc-헥사히스티딘 태그인 아미노산 잔기 400-427를 갖는)으로서 나탄낸다. 사람 TrkB 단백질을 함유하는 다른 포맷은 본원에 기재되어 있고, 이는 마우스 Fc 영역 (잔기 400-632)를 갖는 사람 TrkB (잔기 1 내지 399)인 서열번호 77; 및 사람 Fc 영역 (잔기 400 내지 626)을 갖는 사람 TrkB (잔기 1 내지 399)인 서열번호 78을 포함한다. 마우스 TrkB는 승인 번호 NP_001020245의 아미노산 잔기 32 내지 429로 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다. myc-myc-헥사히스티딘 태그를 함유하는 마우스 TrkB는 서열번호 79 (마우스 TrkB인 아미노산 잔기 1 내지 398을 갖고 myc-myc-헥사히스티딘 태그인 아미노산 잔기 399-426를 갖는)로서 나탄낸다. 마우스 TrkB 단백질을 함유하는 다른 포맷은 본원에 기재되어 있고, 이는 마우스 Fc 영역 (잔기 399-631)을 갖는 마우스 TrkB (잔기 1 내지 398)인 서열번호 80; 및 사람 Fc 영역 (잔기 399 내지 625))을 갖는 마우스 TrkB (잔기 1 내지 398)인 서열번호 81을 포함한다. 토끼 TrkB는 승인 번호 XP_002721319.1의 아미노산 잔기 32 내지 430에 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다. myc-myc-헥사히스티딘 태그를 함유하는 토끼 TrkB는 서열번호 82 (토끼 TrkB인 아미노산 잔기 1 내지 399를 갖고 myc-myc-헥사히스티딘 태그인 아미노산 잔기 400-427를 갖는)로서 나탄낸다. 토끼 TrkB 단백질을 함유하는 다른 포맷이 본원에 기재되어 있고 이는 마우스 Fc 영역 (잔기 400 내지 632)을 갖는 토끼 TrkB (잔기 1 내지 399)인 서열번호 83을 포함한다. 래트 TrkB는 승인 번호 NP_036863.1의 아미노산 잔기 32 내지 429로 제시된 바와 같은 아미노산 서열을 포함한다. myc-myc-헥사히스티딘 태그를 함유하는 래트 TrkB는 서열번호 84 (마우스 TrkB인 아미노산 잔기 1 내지 398을 갖고 myc-myc-헥사히스티딘 태그인 아미노산 잔기 399-426를 갖는)로서 나타낸다. 래트 TrkB 단백질을 함유하는 다른 포맷이 본원에 기재되어 있고 이는 마우스 Fc 영역 (잔기 399 내지 631)을 갖는 래트 TrkB (잔기 1 내지 398)인 서열번호 85를 포함한다. 레서스 마카쿠에 (Rhesus macaque) (마카카 물라타(Macaca mulatta)) TrkB는 서열번호 95(승인 번호 NP_001248226.1의 아미노산 32 내지 838)로서 나타내고 시노몰구스 몽키(cynomolgus monkey) (마카카 파스시쿨라리스(Macaca fascicularis) TrkB는 서열번호 96(승인 번호 XP_005582102.1의 아미노산 32 내지 838)으로서 나타낸다.
[0108] 사람 "TrkA" 단백질은 TrkA (V263L을 갖는 승인 번호 NP_001012331.1의 아미노산 34 내지 414 , C300S)인 아미노산 1 내지 375, GPG 링커인 아미노산 376 내지 378 및 사람 Fc인 아미노산 379 내지 605를 갖는 서열번호 86으로서 나타낸다.
[0109] 사람 "TrkC" 단백질은 TrkC (승인 번호 NP_001012338.1의 아미노산 32 내지 429)인 아미노산 1 내지 398 및 myc-myc-his 태그인 아미노산 399 내지 426을 갖는 서열번호 87로서 나타낸다.
[0110] 마우스 "TrkC" 단백질은 TrkC (승인 번호 NP_032772.3의 아미노산 32 내지 429)인 아미노산 1 내지 398 및 myc-myc-his 태그인 아미노산 399 내지 426을 갖는 서열번호 88로서 나타낸다.
[0111] 시노몰구스 몽키 "TrkC" 단백질은 TrkC (승인 번호 XP_015308837.1의 아미노산 32 내지 429)인 아미노산 1 내지 398 및 myc-myc-his 태그인 아미노산 399 내지 426을 갖는 서열번호 89로서 나타낸다.
[0112] 특정 경우에, TrkB 단백질의 막관통 및 세포질 도메인 뿐만 아니라 엑토 도메인을 포함하는, TrkB 단백질을 발현하는 세포주를 제조하였다. 예를 들어, 서열번호 91은 엑토 도메인인 아미노산 1 내지 398 및 약 아미노산 잔기 399 내지 790에 의해 한정된 막관통/세포질 영역을 갖는, 승인 번호 NP_001018074.1의 아미노산 32 내지 822 또는 Uniprot Q16620-1 내 함유된 모든 3개의 도메인을 함유하는 사람 TrkB 단백질이다. 하나의 경우에, 마우스 TrkB (승인 번호 TrkB 세포주는 NP_032771.1의 아미노산 32 내지 476; 또한 서열번호 92를 참조한다)를 발현하는 TrkB 세포주를 제조하였다. 또 다른 경우에, 승인 번호 NP_001020245.1 (또한 서열번호 93을 참조한다) 또는 Uniprot 번호 P15209-1의 아미노산 32 내지 429 기원의 마우스 TrkB의 엑토 도메인 및 사람 TrkB 막관통 및 세포질 도메인(승인번호 NP_001018074.1 (또한 서열번호 91을 참조한다)의 아미노산 431 내지 822)을 갖는, 키메라 TrkB 단백질을 발현하는 세포주를 제조하였다. 아프리칸 그린 몽키(클로로세부스 사바에우스(Chlorocebus sabaeus)) TrkB (승인 번호 XP_007967815.1(또한 서열번호 94를 참조한다)의 아미노산 32 내지 822)를 발현하는 세포주를 또한 제조하였다.
[0113] 용어 "뇌 유래된 신경영양성 인자" 또는 "BDNF"는 TrkB에 대한 리간드를 언급하고 BDNF의 아미노산 서열은 서열번호 90 (Met가 N-말단 상에 부가된 승인번호 NP_733928.1의 아미노산 129-247을 갖는 이소형 A1-120)으로 나타낸다. 본원에 기재된 특정 구현예에서, BDNF의 공급원은 제조원(R & D Systems, 248-BD/CF)으로부터이다.
[0114] 본원에서 단백질, 폴리펩타이드 및 단백질 단편에 대한 모든 언급은 비-사람 종으로부터 기원하는 것으로 명백히 특정되지 않는 경우 사람 버젼의 각각의 단백질, 폴리펩타이드 또는 단백질 단편을 언급하는 것으로 의도된다. 따라서, 표현 " TrkB "는 비-사람 종, 예를 들어, "몽키 TrkB," "마우스 TrkB," "래트 TrkB,"등으로부터 기원하는 것으로 달리 특정되지 않는 경우 사람 TrkB를 의미한다.
[0115] 본원에 사용된 바와 같은 표현 "항-TrkB 항체"는 단일 특이성을 갖는 1가 항체, 및 TrkB에 결합하는 제1 아암 및 제2 (표적) 항원에 결합하는 제2 아암을 포함하는 이특이적 항체 둘다를 포함하고, 여기서, 상기 항-TrkB 아암은 본원의 표 1에 제시된 바와 같은 임의의 HCVR/LCVR 또는 CDR 서열을 포함한다. 표현 "항-TrkB 항체"는 또한 약물 또는 독소 (즉, 세포독성제)에 접합된 항-TrkB 항체 또는 이의 항원 결합부를 포함하는 항체-약물 접합체 (ADC)를 포함한다. 표현 "항-TrkB 항체"는 또한 방사성핵종에 접합된 항-TrkB 항체 또는 이의 항원 결합부를 포함하는 항체-방사성핵종 접합체 (ARC)를 포함한다.
[0116] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "항-TrkB 항체"는 TrkB 또는 TrkB의 일부에 특이적으로 결합하거나 이와 상호작용하는 적어도 하나의 상보성 결정 영역 (CDR)을 포함하는 임의의 항원-결합 분자 또는 분자 복합체를 의미한다. 용어 “항체”는 2개의 중(H)쇄 및 2개의 경(L)쇄가 디설파이드 결합에 의해 상호 연결된 4개의 폴리펩타이드 쇄 및 이의 다량체 (예를 들어, IgM)를 포함하는 면역글로불린 분자를 포함한다. 각각의 중쇄는 중쇄 가변 영역 (본원에서 HCVR 또는 VH로서 약칭됨) 및 중쇄 불변 영역을 포함한다. 중쇄 불변 영역은 3개의 도메인 CH1, CH2 및 CH3을 포함한다. 각각의 경쇄는 경쇄 가변 영역 (본원에서 LCVR 또는 VL로서 약칭됨) 및 경쇄 불변 영역을 포함한다. 경쇄 불변 영역은 하나의 도메인(CL1)을 포함한다. VH 및 VL 영역은 추가로 프레임워크 영역 (FR)으로 호칭되는 보다 보존된 영역과 함께 산재되어 있는 상보성 결정 영역 (CDR)으로 호칭되는 초가변 영역으로 세분될 수 있다. 각각의 VH 및 VL은 하기의 순서로 아미노 말단으로부터 카복시 말단으로 정렬된 3개의 CDR 및 4개의 FR로 구성된다: FR1, CDR1, FR2, CDR2, FR3, CDR3, FR4. 발명의 상이한 구현예에서, 항-TrkB 항체 (또는 이의 항원 결합부)의 FR은 사람 생식계열 서열과 동일할 수 있거나 천연적으로 또는 인위적으로 변형될 수 있다. 아미노산 컨센서스 서열(consensus sequence)은 2개 이상의 CDR의 병행 분석을 기반으로 정의될 수 있다.
[0117] 본원에 사용된 바와 같은 용어 “항체”는 또한 전장 항체 분자의 항원-결합 단편을 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 항체의 "항원 결합 부분", 항체의 "항원-결합 단편" 등의 용어는, 항원에 특이적으로 결합하여 복합체를 형성하는 효소에 의해 수득할 수 있거나, 합성 또는 유전학적으로 가공된 폴리펩타이드 또는 당단백질을 포함한다. 항체의 항원-결합 단편은 예를 들어, 항체 가변 및 임의로 불변 도메인을 암호화하는 DNA의 조작 및 발현을 포함하는 단백질용해 분해 또는 재조합 유전학적 가공 기술과 같은 임의의 적합한 표준 기술을 사용하여 전체 항체 분자로부터 유래될 수 있다. 상기 DNA는 공지되어 있고/있거나 예를 들어, 상업적 공급원, DNA 라이브러리 (예를 들어, 파아지-항체 라이브러리를 포함하는)로부터 용이하게 가용하거나, 합성될 수 있다. DNA는 화학적으로 또는 분자 생물학 기술을 사용함에 의해 서열 분석되고 조작되어, 예를 들어, 하나 이상의 가변 및/또는 불변 도메인을 적합한 구성으로 정렬하거나 코돈을 도입하거나, 시스테인 잔기를 생성시키거나, 아미노산을 변형시키거나, 첨가하거나 결실시키는 것등을 할 수 있다.
[0118] 항원-결합 단편의 비제한적 예로는 하기를 포함한다: (i) Fab 단편; (ii) F(ab')2 단편; (iii) Fd 단편; (iv) Fv 단편; (v) 단일 쇄 Fv (scFv) 분자; (vi) dAb 단편; 및 (vii) 항체의 초가변 영역 (예를 들어, 분리된 상보성 결정 영역 (CDR), 예컨대 CDR3 펩타이드), 또는 제한된(constrained) FR3-CDR3-FR4 펩타이드를 모방하는 아미노산 잔기로 이루어진 최소 인지 단위. 다른 가공된 분자, 예를 들어, 도메인-특이적 항체, 단일 도메인 항체, 도메인-결실된 항체, 키메라 항체, CDR-접목 항체, 디아바디, 트리아바디, 테트라바디, 미니바디, 나노바디 (예를 들어. 1가 나노바디, 2가 나노바디 등), 소형 모듈러 면역약제(SMIP), 및 샤크 가변 IgNAR 도메인은 또한 본원에 사용된 바와 같은 표현 “항원-결합 단편”에 포함된다.
[0119] 항체의 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 하나의 가변 도메인을 포함한다. 상기 가변 도메인은 임의의 크기 또는 아미노산 조성의 도메인일 수 있으며, 일반적으로 적어도 하나의 골격 서열에 인접하고 있거나 이와 함께 골격을 이루는 적어도 하나의 CDR을 포함할 것이다. VL 도메인과 결합된 VH 도메인을 갖는 항원-결합 단편에서, VH 및 VL 도메인은 서로에 대해 임의의 적합한 배열로 위치할 수 있다. 예를 들어, 가변 영역은 이량체일 수 있고 VH-VH, VH-VL 또는 VL-VL 이량체를 함유한다. 대안적으로, 항체의 항원-결합 단편은 단량체성 VH 또는 VL 도메인을 함유할 수 있다.
[0120] 특정 구현예에서, 항체의 항원-결합 단편은 적어도 하나의 불변 도메인에 공유적으로 연결된 적어도 하나의 가변 도메인을 함유할 수 있다. 본 발명의 항체의 항원-결합 단편 내에서 발견될 수 있는 가변 및 불변 도메인의 비제한적인 예시적 구성은 다음을 포함한다: (i) VH-CH1; (ii) VH-CH2; (iii) VH-CH3; (iv) VH-CH1-CH2; (v) VH-CH1-CH2-CH3; (vi) VH-CH2-CH3; (vii) VH-CL; (viii) VL-CH1; (ix) VL-CH2; (x) VL-CH3; (xi) VL-CH1-CH2; (xii) VL-CH1-CH2-CH3; (xiii) VL-CH2-CH3; 및 (xiv) VL-CL. 상기 열거된 예시적 임의의 구성을 포함하는 가변 및 불변 도메인의 임의의 구성에서, 가변 및 불변 도메인은 서로 직접적으로 연결될 수 있거나 완전한 또는 부분적 힌지 또는 링커 영역에 의해 연결될 수 있다. 힌지 영역은 적어도 2개 (예를 들어, 5개, 10개, 15개, 20개, 40개, 60개 또는 그 이상)의 아미노산으로 이루어질 수 있으며, 이는 단일 폴리펩타이드 분자에서 인접한 가변 및/또는 불변 도메인 사이에서 가요성 또는 반가요성 결합을 유도한다. 더욱이, 본 발명의 항체의 항원-결합 단편은 서로 및/또는 하나 이상의 단량체성 VH 또는 VL 도메인과 (예를 들어, 디설파이드 결합(들)에 의해) 비공유 결합으로 결합된, 상기 나열된 임의의 가변 및 불변 도메인 구성 형태의 동종 이량체 또는 이종 이량체 (또는 기타 다량체)를 포함할 수 있다.
[0121] 전체 항체 분자와 관련하여, 항원-결합 단편은 일특이적 또는 다중특이적 (예를 들어, 이특이적)일 수 있다. 항체의 다중특이적 항원-결합 단편은 전형적으로 적어도 2개의 상이한 가변 도메인을 포함하고, 여기서, 각각의 가변 도메인은 별도의 항원에 특이적으로 결합할 수 있거나 동일한 항원 상에 상이한 에피토프에 특이적으로 결합할 수 있다. 본원에서 개시된 예시적인 이특이적 항체 포맷을 포함하는 임의의 다중특이적 항체 포맷은 당업계에서 이용가능한 일상적인 기법을 사용하여 본 발명의 항체의 항원-결합 단편과 관련된 사용을 위해 조정될 수 있다.
[0122] 특정 경우에, 예를 들어, 뉴런 종양 세포의 성장 또는 증식을 억제하기 위해 TrkB를 길항시키는 것이 요구될 수 있다. 그러나, 본 발명의 항체는 뉴런 생존의 증진제로서 및 신경보호제로서 작용하는 효능제 항체로서 작용한다. 본 발명의 항체는 TrkB와 리간드 BDNF 간의 상호작용을 증진시킴에 의해 기능할 수 있다. 대안적으로, 본 발명의 항체는 이의 리간드와 TrkB 상호작용의 증진을 포함하지 않는 기전을 통해 TrkB 신호 전달을 매개할 수 있다.
[0123] 본원에 사용된 바와 같은 용어 "사람 항체"는 천연적으로 존재하지 않는 사람 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 상기 용어는 비-사람 포유동물, 또는 비-사람 포유동물의 세포에서 재조합에 의해 제조된 항체를 포함한다. 상기 용어는 사람 대상체로부터 단리되거나 사람 대상체에서 생성된 항체를 포함하는 것으로 의도되지 않는다.
[0124] 본 발명의 항체는 일부 구현예에서 재조합 및/또는 천연적으로 존재하지 않는 사람 항체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 용어 “재조합 사람 항체”는 재조합 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 모든 사람 항체, 예를 들어, 숙주 세포로 형질감염된 재조합 발현 벡터를 사용하여 발현된 항체(하기에 추가로 기재된), 재조합의 조합 사람 항체 라이브러리로부터 단리된 항체 (추가로 하기에 기재된), 사람 면역글로불린 유전자에 대해 유전자전이된 동물(예를 들어, 마우스)로부터 단리된 항체(문헌참조: 예를 들어, Taylor et al. (1992) Nucl. Acids Res. 20:6287-6295) 또는 사람 면역글로불린 유전자 서열의 다른 DNA 서열로의 스플라이싱을 포함하는 임의의 다른 수단에 의해 제조되거나, 발현되거나, 생성되거나 단리된 항체를 포함하는 것으로 의도된다. 특정 구현예에서, 상기 재조합 사람 항체는 시험관내 돌연변이유발 (또는 사람 Ig 서열에 대해 유전자전이된 동물이 사용되는 경우, 생체내 체세포 돌연변이유발)에 적용되고 따라서, 재조합 항체의 VH 및 VL 영역의 아미노산 서열은 사람 생식계열 VH 및 VL 서열과 관련되지만 천연적으로 생체내 사람 항체 생식계열 레퍼토리내에 존재하지 않을 수 있는 서열이다.
[0125] 사람 항체는 힌지 이종성과 연관된 2개의 형태로 존재할 수 있다. 하나의 형태에서, 면역글로불린 분자는 대략 150 내지 160 kDa의 안정한 4개의 쇄 작제물을 포함하고, 여기서, 상기 이량체는 쇄간 중쇄 디설파이드 결합에 의해 함께 유지되고 있다. 제2 형태에서, 상기 이량체는 쇄간 디설파이드 결합을 통해 결합되어 있지 않고 약 75-80 kDa의 분자는 공유 커플링된 경쇄 및 중쇄 (절반-항체)으로 구성되어 형성된다. 이들 형태들은 친화성 정제 후에도 분리하기가 극히 어려웠다.
[0126] 다양한 온전한 IgG 이소타입 중에서 제2 형태의 출현 빈도는 항체의 힌지 영역 이소타입과 관련된 구조적 차이로 인한 것이지만 이에 제한되지 않는다. 사람 IgG4 힌지의 힌지 영역에서 단일 아미노산 치환은 제2 형태(문헌참조: Angal et al. (1993) Molecular Immunology 30:105)의 출현을 전형적으로 사람 IgG1 힌지를 사용하여 관찰된 수준으로 상당히 감소시킬 수 있다. 본 발명은 목적하는 항체 형태의 수율을 개선시키기 위해, 예를 들어, 제조에서 요구될 수 있는 힌지, CH2 또는 CH3 영역 내 하나 이상의 돌연변이를 갖는 항체를 포함한다.
[0127] “특이적으로 결합한다" 또는 "에 특이적으로 결합한다" 등의 용어는 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 생리학적 조건 하에서 비교적 안정한 항원과 복합체를 형성한다는 것을 의미한다. 특이적 결합은 적어도 약 1x10-6 M 이하의 평형 해리 상수를 특징으로 할 수 있다 (예를 들어, 더 작은 KD는 더 단단한 결합을 나타냄). 두 분자가 특이적으로 결합하는지의 여부를 측정하는 방법은 당업계에 널리 공지되어 있으며, 예를 들어, 평형 투석, 표면 플라스몬 공명 등을 포함한다. 본원에서 기재된 바와 같이, TrkB에 특이적으로 결합하는 항체는 표면 플라스몬 공명, 예를 들어, BIACORE™에 의해 식별되었다. 또한, TrkB 단백질 및 하나 이상의 추가의 항원에 결합하는 다중 특이적 항체, 또는 TrkB의 2개의 상이한 영역에 결합하는 이중 특이적 항체는 이렇더라도 본원에서 사용된 "특이적으로 결합하는" 항체로 간주된다.
[0128] 본 발명의 항체는 단리된 항체일 수 있다. 본원에 사용된 바와 같은 “단리된 항체”는 이의 천연 환경의 적어도 하나의 성분으로부터 동정되고 분리되고/되거나 회수된 항체를 의미한다. 예를 들어, 유기체의 적어도 하나의 성분으로부터 또는 항체가 천연적으로 존재하거나 천연적으로 생산되는 조직 또는 세포로부터 분리되거나 제거된 항체는 본 발명의 목적을 위해 “단리된 항체”이다. 단리된 항체는 또한 재조합 세포 내 동일계 항체를 포함한다. 단리된 항체는 적어도 하나의 정제 또는 단리 단계에 적용되는 항체이다. 특정 구현예에 따라, 단리된 항체는 다른 세포 물질 및/또는 화학물질이 실질적으로 없을 수 있다.
[0129] 본원에 개시된 항-TrkB 항체는, 중쇄 및 경쇄 가변 도메인의 골격 및/또는 CDR 영역 내에 하나 이상의 아미노산 치환, 삽입 및/또는 결실을 포함할 수 있다. 이러한 돌연변이는 본원에 개시된 아미노산 서열을 예를 들어, 공공 항체 서열 데이터베이스로부터 이용가능한 서열과 비교함으로써 쉽게 확인할 수 있다. 하나 이상의 돌연변이를 포함하는 항체 및 항원-결합 단편은, 일단 수득되면, 하나 이상의 목적하는 특성 예를 들어, 향상된 결합 특이성, 증가된 결합 친화성, 개선된 또는 증진된 길항제 또는 작용제 생물학적 성질 (경우에 따라), 감소된 면역원성 등에 대하여 용이하게 시험할 수 있다. 상기 일반적인 방식으로 수득된 항체 및 항원-결합 단편은 본 발명에 포함된다.
[0130] 또한, 본 발명은 하나 이상의 보존적 치환을 갖는 본원에 개시된 임의의 HCVR, LCVR, 및/또는 CDR 아미노산 서열의 변이체를 포함하는 항-TrkB 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명은 본원의 표 1에 제시된 임의의 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열에 대하여, 예를 들어, 10개 이하, 8개 이하, 6개 이하, 4개 이하 등의 보존적 아미노산 치환을 갖는 HCVR, LCVR 및/또는 CDR 아미노산 서열을 갖는 항-TrkB 항체를 포함한다.
[0131] “에피토프"라는 용어는 파라토프(paratope)로 알려져 있는 항체 분자의 가변 영역 내에서 특이적 항원 결합 부위와 상호작용하는 항원 결정기를 지칭한다. 단일 항원은 하나 초과의 에피토프를 가질 수 있다. 따라서, 상이한 항체들은 항원 상의 상이한 영역에 결합할 수도 있고 상이한 생물학적 효과를 가질 수도 있다. 에피토프는 형태적이거나 선형일 수 있다. 형태적 에피토프는 선형 폴리펩타이드 쇄의 상이한 분절 기원의 공간적으로 인접한 아미노산에 의해 생성된다. 선형 에피토프는 폴리펩타이드 쇄에서 인접한 아미노산 잔기에 의해 생성된 것이다. 특정 상황에서, 에피토프는 항원 상에 사카라이드, 포스포릴 그룹 또는 설포닐 그룹의 모이어티를 포함할 수 있다.
[0132] 핵산 또는 이의 단편을 언급하는 경우에 "실질적 동일성(substantial identity)" 또는 "실질적으로 동일한(substantially identical)"이라는 용어는, 적절한 뉴클레오타이드 삽입 또는 결실로 다른 핵산(또는 이의 상보성 가닥)과 최적으로 정렬할 때, 아래에 논의된 바와 같이 FASTA, BLAST 또는 GAP과 같은 널리 알려진 서열 동일성에 대한 임의의 알고리즘으로 측정시, 뉴클레오타이드 염기 중 적어도 약 95%, 및 보다 바람직하게는 적어도 약 96%, 97%, 98% 또는 99%에서 뉴클레오타이드 서열 동일성이 존재하는 것을 지적한다. 참조 핵산 분자에 대하여 실질적 동일성을 갖는 핵산 분자는, 특정 경우에는, 참조 핵산 분자에 의해 암호화된 폴리펩타이드와 동일하거나 또는 실질적으로 유사한 아미노산 서열을 갖는 폴리펩타이드를 암호화할 수 있다.
[0133] 폴리펩타이드에 적용되는 것과 같이, "실질적 유사성(substantial similarity)" 또는 "실질적으로 유사한(substantially similar)"이라는 용어는, 디폴트 갭 가중치(default gap weight)를 사용하는 프로그램 GAP 또는 BESTFIT에 의해서와 같이 두 펩타이드 서열을 최적으로 정렬하는 경우, 적어도 95%의 서열 동일성, 보다 더 바람직하게는 적어도 98% 또는 99%의 서열 동일성을 공유하는 것을 의미한다. 바람직하게는, 동일하지 않은 잔기 위치는 보존적 아미노산 치환에 의해 달라진다. “보존적 아미노산 치환"은 아미노산 잔기가 유사한 화학적 성질 (예를 들어, 전하 또는 소수성)을 갖는 측쇄 (R 그룹)를 갖는 또 다른 아미노산 잔기에 의해 치환되는 것이다. 일반적으로, 보존적 아미노산 치환은 단백질의 기능적 성질을 실질적으로 변화시키지 않을 것이다. 2개 이상의 아미노산 서열이 서로 보존적 치환에 의해 서로 상이한 경우, 유사성의 퍼센트 서열 동일성 또는 정도는 치환의 보존적 성질을 보정하기 위해 상향 조정될 수 있다. 상기 조정을 수행하는 방법은 당업자에게 널리 공지되어 있다. 문헌(Pearson (1994) Methods Mol. Biol. 24: 307-331, 본원에 참조로 인용됨)을 참조한다. 유사한 화학적 성질을 갖는 측쇄를 갖는 아미노산 그룹의 예로는 1) 지방족 측쇄: 글리신, 알라닌, 발린, 류신 및 이소류신; 2) 지방족-하이드록실 측쇄: 세린 및 트레오닌; 3) 아미드-함유 측쇄: 아스파라긴 및 글루타민; 4) 방향족 측쇄: 페닐알라닌, 티로신 및 트립토판; 5) 염기성 측쇄: 리신, 아르기닌 및 히스티딘; 6) 산성 측쇄: 아스파르테이트 및 글루타메이트, 및 7) 황-함유 측쇄: 시스테인 및 메티오닌을 포함한다. 바람직한 보존적 아미노산 치환 기로는 발린-류신-이소류신, 페닐알라닌-티로신, 리신-아르기닌, 알라닌-발린, 글루타메이트-아스파르테이트 및 아스파라긴-글루타민이다. 대안적으로, 보존적 대체는 본원에 참조로 포함되는 문헌 [Gonnet et al. (1992) Science 256: 1443-1445]에 개시된 PAM250 로그-우도 매트릭스(log-likelihood matrix)에서 양의 수치를 갖는 임의의 변화이다. “적당히 보존적인" 대체는 PAM250 로그-우도 매트릭스에서 음이 아닌 값을 갖는 임의의 변화이다.
[0134] 또한 서열 동일성으로서 언급되는, 폴리펩타이드에 대한 서열 유사성은 전형적으로 서열 분석 소프트웨어를 사용하여 측정된다. 단백질 분석 소프트웨어는 다양한 치환, 결실 및 보존적 아미노산 치환을 포함한 기타 변형에 지정된 유사성의 측정치를 사용하여 유사한 서열을 매칭시킨다. 예를 들어, GCG 소프트웨어는, 디폴트 파라미터를 사용하여 서로 다른 유기체 종의 상동성 폴리펩타이드와 같이 밀접하게 연관된 폴리펩타이드들 간의 서열 상동성 또는 서열 동일성, 또는 야생형 단백질과 이의 뮤테인 간의 서열 상동성 또는 서열 동일성을 결정하는데 사용될 수 있는, Gap 및 Bestfit와 같은 프로그램을 포함하고 있다. 문헌(예를 들어, GCG 버젼 6.1)을 참조한다. 폴리펩타이드 서열은 GCG 버전 6.1 내의 프로그램인 디폴트 또는 추천된 파라미터와 함께 FASTA를 사용하여 비교할 수도 있다. FASTA (예를 들어, FASTA2 및 FASTA3)은 질의 탐색 및 검색 서열 간의 최상의 중복 영역에 대한 정렬 및 % 서열 동일성을 제공한다(Pearson (2000) 상기 참조). 본 발명의 서열을 상이한 유기체로의 다수의 서열들을 포함하고 있는 데이터베이스와 비교하는 경우에 있어서의 또 다른 바람직한 알고리즘은 기본 매개변수를 사용하는 컴퓨터 프로그램 BLAST, 특히 BLASTP 또는 TBLASTN이다. 예를 들어, 문헌(Altschul et al. (1990) J. Mol. Biol. 215:403-410 and Altschul et al. (1997) Nucleic Acids Res. 25:3389-402, 본원에 참조로 인용됨)을 참조한다.
항체의 생물학적 특성
[0135] 본 발명은 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시 약 200nM 미만의 KD로 사람 TrkB에 결합하는 항-TrkB 항체를 포함한다. 특정 구현예에 따라, 본 발명은 약 600 pM 미만, 약 300 pM 미만, 약 200 pM 미만, 약 150 pM 미만, 약 100 pM 미만, 약 80 pM 미만, 약 50 pM 미만, 약 40 pM 미만, 약 30 pM 미만, 약 20 pM 미만, 약 10 pM 미만, 약 5 pM 미만, 약 3 pM 미만, 또는 약 1 pM 미만의 KD로 사람 TrkB에 결합하는 항-TrkB 항체를 포함한다.
[0136] 본 발명은 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시 약 10분 초과의 해리 반감기 (t½)로 사람 TrkB에 결합하는 항-TrkB 항체를 포함한다. 특정 구현예에 따라, 본 발명은 약 20분 초과, 약 50분 초과, 약 100분 초과, 약 120분 초과, 약 150분 초과, 약 300분 초과, 약 350분 초과, 약 400분 초과, 약 450분 초과, 약 500분 초과, 약 550분 초과, 약 600분 초과, 약 700분 초과, 약 800분 초과, 약 900분 초과, 약 1000분 초과, 약 1100분 초과, 또는 약 1200분 초과의 t½로 사람 TrkB에 결합하는 항-TrkB 항체를 포함한다.
[0137] 본 발명은 몽키 TrkB, 또는 마우스 또는 래트 TrkB에 결합할 수 있거나 결합하지 않을 수 있는 항-TrkB 항체를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같은 항체는 표면 플라스몬 공명과 같은 항원 결합 검정에서 시험되는 경우 항체가 상기 검정에서 약 1000nM 초과의 KD를 나타내거나 임의의 항원 결합을 나타내지 않는 경우 특정 항원 (예를 들어, 몽키, 마우스 또는 래트 TrkB)에 "결합하지 않는다”. 항체가 본 발명의 상기 양상에 따라 특정 항원에 결합하거나 결합하지 않는지를 결정하기 위해 사용될 수 있는 또 다른 검종 포맷은 ELISA이다.
[0138] 본 발명은 약 100pM 미만의 EC50으로 TrkB 수용체를 발현하도록 가공된 세포에서 사람 TrkB 신호전달을 활성화시키는 항-TrkB 항체를 포함한다. 실시예 5에 기재된 검정 포맷 또는 실질적으로 유사한 검정 포맷을 사용하여, EC50 값은 TrkB-매개된 신호전달을 관찰된 최대 절반 신호로 활성화시키기 위해 요구되는 항체의 농도로서 계산될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에 따라, 본 발명은 본원의 실시예 5에 기재된 검정 포맷 또는 실질적으로 유사 검정을 사용한 측정시 약 500 pM 미만, 약 400pM 미만, 약 300 pM 미만, 약 200 pM 미만, 약 100 pM 미만, 약 90 pM 미만, 약 80 pM 미만, 약 70 pM 미만, 약 60 pM 미만, 약 50 pM 미만, 약 40 pM 미만, 약 30 pM 미만, 약 20 pM 미만, 약 10 pM 미만, 또는 약 5 pM 미만의 EC50으로, BDNF의 존재 또는 부재하에 TrkB 수용체를 발현하도록 가공된 세포에서 사람 TrkB 신호전달을 매개하는 항-TrkB 항체를 포함한다.
[0139] 본 발명은 실시예 6에 나타낸 바와 같이 사람 TrkB 수용체를 발현하도록 사람화된 마우스에서 직접적인 해마 주사 후 TrkB 인산화에 의해 나타낸 바와 같이 TrkB 수용체를 활성화시키는 항-TrkB 항체를 포함한다.
[0140] 본 발명은 사람 TrkB 수용체를 발현하도록 사람화된 마우스에서 체중 손실을 촉진시키는 항-TrkB 항체를 포함한다. 본 발명의 항체는 또한 음식 및 물 섭취를 감소시키면서 체지방량 손실을 촉진시키고 보행운동 활성을 증가시키는 작용을 한다(실시예 7을 참조한다).
[0141] 본 발명의 항체는 시신경 절단 모델에서 시험되는 경우 사람 TrkB 수용체를 발현하도록 사람화된 래트에서 망막 신경절 세포 (RGC)의 생존을 촉진시킨다. 실시예 8을 참조한다.
[0142] 본 발명의 항체는 사람화된 TrkB 마우스로부터 수득된 1차 마우스 피질 뉴런의 본 발명의 항체로의 노출에 의해 나타낸 바와 같이 다운스트림 경로 MAPK/EPK 및 PI3K/Akt를 활성화시킨다. (실시예 9를 참조한다).
[0143] 본 발명의 효능제 항-TrkB 항체는 또한 실시예 10에 나타낸 바와 같이 용량 의존적 방식으로 SH-SY5Y 세포의 생존을 촉진시킨다.
[0144] 본 발명은 약 5nM 미만의 IC50으로 BDNF로의 TrkB 결합을 차단하는 항-TrkB 항체를 포함한다. 예를 들어, 실시예 12에 나타낸 바와 같이, 시험된 모든 3개의 항체는 BDNF로의 마우스 또는 래트 TrkB 결합의 >50%를 차단하였다. 실시예 12에 기재된 검정 포맷 또는 실질적으로 유사한 검정 포맷을 사용하여, IC50 값은 항체의 부재하에 관찰된 최대 신호와 비교하는 경우 BDNF로의 TrkB 결합으 차단하기 위해 요구되는 항체의 농도로서 계산될 수 있다. 따라서, 특정 구현예에 따라, 본 발명은 본원에 실시예 12에 기재된 검정 포맷 또는 실질적으로 유사한 검정을 사용한 측정시, 약 5nM 미만, 약 4 nM 미만, 약 3 nM 미만, 약 2 nM 미만, 약 1 nM 미만, 약 900 pM 미만, 약 800 pM 미만, 약 700 pM 미만, 약 600 pM 미만, 약 500 pM, 약 400 pM 미만, 약 300 pM 미만, 약 200 pM 미만, 약 100 pM 미만, 약 90 pM 미만, 약 80 pM 미만, 약 70 pM 미만, 약 60 pM 미만, 약 50 pM 미만, 약 40 pM 미만, 약 30 pM 미만 또는 약 20 pM 미만의 IC50으로 BDNF로의 TrkB 결합을 차단하는 항-TrkB 항체를 포함한다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 TrkB 항체는 약 180 pM 내지 약 4 nM 범위의 IC50으로 BDNF로의 TrkB 결합을 차단한다.
[0145] “표면 플라스몬 공명에 의해 측정되는” 관점에서 기재된 경우, 본 발명의 항체의 결합 특징(예를 들어, 상기 본원에 언급된 임의의 결합 특징)은 항체와 항원 간의 상호작용에 속하는 관련 결합 특징이 본원에서 실시예 3 및 4에 도시된 바와 같은 표준 바이아코어 검정 조건 또는 실질적으로 유사 검정 포맷을 사용하는 표면 플라스몬 공명 장비 (예를 들어, Biacore® 장비, GE Healthcare)를 사용하여 측정됨을 의미한다. 특정 구현예에서, 결합 파라미터는 25℃에서 측정되고, 다른 구현예에서 결합 파라미터는 37℃에서 측정된다.
[0146] 본 발명은 표 1에 열거된 임의의 HCVR 및/또는 LCVR 아미노산 서열로부터 선택된 아미노산 서열을 포함하는 HCVR 및/또는 LCVR을 포함하는, TrkB에 특이적으로 결합하는 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함한다.
[0147] 본 발명의 항체는 상기 언급된 생물학적 특성 또는 이의 임의의 조합 중 하나 이상을 가질 수 있다. 본 발명의 항체의 생물학적 특징 중 상기 목록은 완전한 것으로 의도되지 않는다. 본 발명의 항체의 다른 생물학적 특성들은 본원의 실시예를 비롯한 본 명세서의 검토로부터 당업자에게 분명해질 것이다.
에피토프 맵핑 및 관련 기법들
[0148] 본 발명의 항체가 결합하는 에피토프는 TrkB 단백질의 3개 이상 (예를 들어, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20개 이상)의 단일 연속 서열로 이루어질 수 있다. 대안적으로, 에피토프는 다수의 TrkB의 비연속 아미노산 (또는 아미노산 서열)로 이루어질 수 있다. 일부 구현예에서, 에피토프는 예를 들어, 이의 리간드 BDNF와 상호작용하는 도메인에서 TrkB의 표면 상에 또는 이의 근처에 위치한다. 다른 구현예에서, 에피토프는 TrkB 리간드와 상호작용하지 않는 TrkB의 표면 상에 또는 이의 근처 상에 위치하고, 예를 들어, 상기 에피토프에 결합된 경우 항체가 TrkB와 이의 리간드 간의 상호작용을 방해하지 않는 TrkB의 표면 상에 위치한다.
[0149] 당업계의 숙련자에게 공지된 다양한 기법들을 사용하여 항체가 폴리펩타이드 또는 단백질 내에서 "하나 이상의 아미노산과 상호작용하는지”의 여부를 결정할 수 있다. 예시적 기술은 예를 들어, 문헌(참조: Antibodies, Harlow and Lane (Cold Spring Harbor Press, Cold Spring Harb., NY))에 기재된 것과 같은 통상의 교차-차단 검정, 알라닌 스캐닝 돌연변이 분석, 펩타이드 블롯 분석 (문헌참조: Reineke, 2004, Methods Mol Biol 248:443-463), 및 펩타이드 절단 분석을 포함한다. 또한, 에피토프 절제, 에피토프 추출 및 항원의 화학적 변형과 같은 방법도 사용될 수 있다(문헌참조: Tomer (2000) Prot. Sci. 9: 487-496). 항체가 상호작용하는 폴리펩타이드 내에서 아미노산을 동정하는데 사용될 수 있는 또 다른 방법은 질량 분석법으로 검출되는 수소/중수소 교환법이다. 일반적으로, 상기 수소/중수소 교환법은 관심대상 단백질을 중수소-표지화한 후, 항체를 중수소-표지된 단백질에 결합시키는 단계를 포함한다. 이어서, 단백질/항체 복합체는 물에 첨가하여 항체에 의해 보호된 잔기 (중수소-표지된 상태로 남아있는)를 제외한 모든 잔기에서 수소-중수소 교환이 일어날 수 있게 한다. 항체의 해리 후, 표적 단백질을 프로테아제 절단 및 질량 분광측정 분석에 적용함으로써, 상기 항체가 상호작용하는 특이적 아미노산에 상응하는 중수소-표지된 잔기를 밝혀낸다. 예를 들어, 문헌(Ehring (1999) Analytical Biochemistry 267(2):252-259; Engen and Smith (2001) Anal. Chem. 73:256A-265A)을 참조한다.
[0150] 본 발명은 본원에 기재된 임의의 특이적인 예시적 항체 (예를 들어, 본원의 표 1에 제시된 바와 같은 임의의 아미노산 서열을 포함하는 항체)와 동일한 에피토프에 결합하는 항-TrkB 항체를 포함한다. 또한, 본 발명은 본원에 기재된 임의의 특이적인 예시적 항체 (예를 들어, 본원의 표 1에 제시된 바와 같은 임의의 아미노산 서열을 포함하는 항체)와 TrkB에 결합하는 것에 대해 경쟁하는 항-TrkB 항체를 포함한다.
[0151] 당업자는 당업계에 공지되고 본원에 예시된 통상의 방법을 사용하여 항체가 참조 항-TrkB 항체와 동일한 에피토프에 결합하거나 결합에 대하여 경쟁하는지의 여부를 용이하게 결정할 수 있다. 예를 들어, 시험 항체가 본 발명의 표준 항-TrkB 항체와 동일한 에피토프에 결합하는지를 결정하기 위해서, 참조 항체가 TrkB 단백질에 결합하도록 한다. 다음으로, TrkB 분자에 결합하는 시험 항체의 능력을 평가한다. 시험 항체가 표준 항-TrkB 항체와 포화 결합한 후에 TrkB에 결합할 수 있는 경우, 상기 시험 항체는 표준 항-TrkB 항체와 다른 에피토프에 결합한다는 결론을 내릴 수 있다. 한편, 시험 항체가 참조 항-TrkB 항체와 포화 결합한 후에 TrkB 분자에 결합할 수 없는 경우라면, 상기 시험 항체는 본 발명의 참조 항-TrkB 항체에 의해 결합된 에피토프와 동일한 에피토프에 결합할 수 있다. 이후에, 추가의 일반적인 실험 (예를 들어, 펩타이드 돌연변이 및 결합 분석)을 수행하여 시험 항체에서 관찰된 결합의 결여 문제가 실제로 표준 항체와 동일한 에피토프에 대한 결합으로 인한 것인지 또는 입체 차단(또는 또 다른 현상)이 관찰된 결합의 결여 문제의 원인인지를 확인할 수 있다. 이러한 종류의 실험은 ELISA, RIA, 바이아코어, 유동 세포 측정 또는 당업계에서 이용하는 임의의 기타 정량적 또는 정성적 항체 결합 검정을 사용하여 수행될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에 따라, 2개의 항체는 예를 들어, 1-, 5-, 10-, 20- 또는 100-배 과량의 하나의 항체가 경쟁 결합 검정에서 측정시 적어도 50% 그러나 바람직하게 75%, 90% 또는 심지어 99% 까지 다른 것의 결합을 억제하는 경우 동일한 (또는 중복) 에피토프에 결합한다(문헌참조: 예를 들어, Junghans et al., Cancer Res. 1990:50:1495-1502). 대안적으로, 2개의 항체는 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 항원 내 필수적으로 모든 아미노산 돌연변이가 다른 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우 동일한 에피토프에 결합하는 것으로 간주된다. 2개의 항체는 하나의 항체의 결합을 감소시키거나 제거하는 아미노산 돌연변이의 서브세트 만이 다른 것의 결합을 감소시키거나 제거하는 경우 “중복 에피토프”를 갖는 것으로 간주된다.
[0152] 항체가 참조 항-TrkB 항체와 결합에 대하여 경쟁하는지(또는 결합에 대해 교차 경쟁하는지)의 여부를 결정하기 위해, 상기된 결합 방법은 두 가지 방향으로 수행된다: 첫 번째 방향에서는, 상기 참조 항체를 포화 조건 하에 TrkB 단백질에 결합시킨 후, TrkB 분자에 대한 시험 항체의 결합에 대하여 평가한다. 두 번째 방향에서는, 상기 참조 항체를 포화 조건 하에 TrkB 분자에 결합시킨 후,TrkB 분자에 대한 참조 항체의 결합에 대하여 평가한다. 2가지 방향에서, 단지 제1 (포화) 항체가 TrkB 분자에 결합할 수 있는 경우, 시험 항체 및 참조 항체가 TrkB으로의 결합에 대해 경쟁함을 결론을 내렸다(문헌참조: 예를 들어, 본원의 실시예 4에 기재된 검정 포맷, 여기서 TrkB 단백질은 샌서 팁 상으로 포획되고 TrkB-코팅된 센서 팁은 참조 항체 [mAb-1] 및 후속적으로 및 결합 순서 둘다로 시험 항-TrkB 항체 [mAb-2]로 처리한다). 당업계의 숙련자라면 알 수 있듯이, 참조 항체와 결합에 대하여 경쟁하는 항체는 반드시 표준 항체와 동일한 에피토프에 결합하지 않을 수도 있으며, 중복되거나 인접하는 에피토프에 결합하여 참조 항체의 결합을 입체 구조적으로 차단할 수 있다.
사람 항체의 제조
[0153] 본 발명의 항-TrkB 항체는 완전히 사람 항체일 수 있지만 천연적으로 존재하지 않는 항체일 수 있다. 완전한 사람 모노클로날 항체를 포함하는, 모노클로날 항체를 생성하기 위한 방법은 당업계에 공지되어 있다. 이러한 공지된 임의의 방법은 본 발명의 내용과 관련하여 사람 TrkB에 특이적으로 결합하는 사람 항체를 제조하기 위해 사용될 수 있다.
[0154] VELOCIMMUNE® 기술 [예를 들어, US 6,596,541호, 리제네론 파마슈티컬즈(Regeneron Pharmaceuticals), VELOCIMMUNE® 참조] 또는 모노클로날 항체를 생성하기 위한 임의의 기타 공지된 방법을 사용하여, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는, 알레르겐에 대한 고친화성 키메라 항체를 처음에 단리한다. VELOCIMMUNE® 기법은 마우스가 항원의 자극에 반응하여 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 포함하는 항체를 생성하도록 내인성 마우스 불변 영역 유전자좌에 작동가능하게 연결된 사람 중쇄 및 경쇄 가변 영역을 포함하는 게놈을 갖는 유전자전이된 마우스의 생성을 수반한다. 항체의 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 단리시켜 사람 중쇄 및 경쇄 불변 영역을 암호화하는 DNA에 작동가능하게 연결시킨다. 다음으로, 상기 DNA를 완전한 사람 항체를 발현할 수 있는 세포 중에서 발현시킨다.
[0155] 일반적으로, VELOCIMMUNE® 마우스를 관심대상 항원으로 면역유발시키고, 항체를 발현하는 마우스로부터 림프성 세포 (예컨대, B-세포)를 회수한다. 상기 림프성 세포를 골수종 세포주와 융합시켜 불멸성 하이브리도마 세포주를 제조할 수 있으며, 이러한 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고 선별하여 관심대상 항원에 특이적인 항체를 생성하는 하이브리도마 세포주를 동정한다. 중쇄 및 경쇄의 가변 영역을 암호화하는 DNA를 단리하여 중쇄 및 경쇄의 원하는 동형 불변 영역에 연결시킬 수 있다. 이러한 항체 단백질은 CHO 세포와 같은 세포에서 생성할 수 있다. 다르게는, 항원 특이적 키메라 항체 또는 경쇄 및 중쇄의 가변 도메인을 암호화하는 DNA를 항원 특이 림프구로부터 직접 단리할 수도 있다.
[0156] 하기 실험 섹션에 기재된 바와 같이, 사람 가변 영역 및 마우스 불변 영역을 갖는, 단리된 고친화성 키메라 항체는 특징 분석하고 친화성, 선택성, 에피토프 등을 포함하는 바람직할 수 있는 특징에 대해 선택하였다. 이어서 상기 마우스 불변 영역들을 목적하는 사람 불변 영역으로 대체하여 본 발명의 완전한 사람 항체, 예를 들어 야생형 또는 변형된 IgG1 또는 IgG4를 제조한다. 선택된 불변 영역이 특정 용도에 따라 다양할 수 있지만, 높은 친화도의 항원 결합 및 표적 특이성 특징들은 가변 영역에 남아 있다.
[0157] 특정 구현예에서, 사람 TrkB 수용체를 발현하도록 가공된 마우스 또는 래트에서 항-사람 TrkB 항체를 시험하는 것이 바람직할 수 있다. 이들 마우스 또는 래트는 상기 항-TrkB 항체가 단지 사람 TrkB에 결합할 수 있지만 마우스 또는 래트 TrkB와 교차 반응하지 않는 상황에서 이로울 수 있다. 본 발명에서 특정 실시예는 사람 trkB를 발현하도록 유전학적으로 변형된 마우스 및 래트를 사용하여 수행하였다. 당업자에게 공지된 임의의 방법은 상기 TrkB 사람화된 마우스 및 래트를 생성시키기 위해 사용될 수 있다.
[0158] 일반적으로, 본 발명의 항체는 매우 높은 친화성을 갖고, 전형적으로 고형상에 또는 용액상에 고정화된 항원에 결합함에 의해 측정되는 경우 약 10-12 내지 약 10-9 M의 KD를 갖는다.
생등가물
[0159] 본 발명의 항-TrkB 항체 및 항체 단편은 상기된 항체의 것들과는 상이하지만 사람 TrkB에 결합할 수 있는 능력을 보유하는 아미노산 서열을 갖는 단백질을 포함한다. 이러한 변이체 항체 및 항체 단편은 모체 서열(parent sequence)과 비교했을 때 아미노산의 하나 이상의 부가, 결실 또는 치환을 포함하지만, 본원에 기술된 항체와 본질적으로 동등한 생물학적 활성을 나타낸다. 마찬가지로, 항-TrkB 항체-암호화 DNA 서열은 개시된 서열과 비교했을 때 뉴클레오티드의 하나 이상의 부가, 결실, 또는 치환을 포함하지만, 본 발명의 항-TrkB 항체 또는 항체 단편과 본질적으로 생등가인 항-TrkB 항체 또는 항체 단편을 암호화하는 서열을 포함한다. 상기 변이체 아미노산 및 DNA 서열의 예는 상기 논의된다.
[0160] 2개의 항원 결합 단백질 또는 항체는, 예를 들어, 이들을 유사한 실험 조건 하에 단일 용량으로든 다중 용량으로든 간에 동일한 몰 용량으로 투여했을 때, 흡수율 및 흡수 정도가 유의적인 차이를 보이지 않는 약제학적 등가물 또는 약제학적 대체물인 경우에 생등가성인 것으로 간주된다. 일부 항체는, 이들이 흡수 정도에서는 동등하지만 흡수율에서 동등하지 않다면 등가물 또는 약제학적 대체물로 간주될 것이고, 그럼에도 생등가인 것으로 간주될 수 있는데, 그 이유는 흡수율에 있어서의 이러한 차이가 의도적인 것이고, 표지화에 반영되며, 예를 들어 만성 사용시 유효 체내 약물 농도의 달성에 필수적인 것이 아니고, 연구되는 특정 약물 제품에 대해 의학적으로 무의미한 것으로 간주되기 때문이다.
[0161] 하나의 구현예에서, 두 항원-결합 단백질은 이들의 안전성, 순도 및 효능에 있어서 임상적으로 의미있는 차이가 없는 경우에 생등가성이다.
[0162] 하나의 구현예에서, 두 항원-결합 단백질은 환자가 참조 제품과 생물학적 제품 간에 1회 이상 전환될 수 있는 경우라도 이러한 전환이 없는 연속 치료법에 비해 면역원성에 있어서의 임상적으로 유의적인 변화 또는 감소된 효능을 비롯한 부작용 위험의 증가가 예상되지 않는다면 생등가성이다.
[0163] 하나의 구현예에서, 두 항원-결합 단백질은 이들이 둘다 사용 조건 또는 조건들에 대한 공통의 작용 기전들에 의해 이러한 기전이 알려져 있는 정도로 작용하는 경우라면 생등가성이다.
[0164] 생등가성은 생체내 및 시험관내 방법으로 입증될 수 있다. 생등가성 측정은 예를 들어, (a) 항체 또는 이의 대사산물의 농도를 시간의 함수로서 혈액, 혈장, 혈청 또는 기타 생물학적 체액 내에서 측정하는, 사람 또는 기타 포유동물에서의 생체내 시험; (b) 사람 생체내 생체이용률 데이터와 상관성이 있고 이를 합리적으로 예측하는 시험관내 시험; (c) 항체 (또는 이의 표적)의 적절한 단시간의 약리학적 효과를 시간의 함수로서 측정하는 사람 또는 다른 포유동물에서의 생체내 시험; 및 (d) 항체의 안전성, 효능, 또는 생체이용률 또는 생등가성을 확립하는 잘 제어된 임상 시험을 포함한다.
[0165] 본 발명의 항-TrkB 항체의 생등가성 변이체는 예를 들어, 잔기 또는 서열의 다양한 치환을 수행하거나 생물학적 활성에 필요치 않은 말단 또는 내부 잔기 또는 서열을 결실시킴으로써 작제될 수 있다. 예를 들어, 생물학적 활성에 필수적이지 않은 시스테인 잔기는 재생시 불필요하거나 부정확한 분자내 디설파이드 브릿지의 형성을 방지하기 위해 결실시키거나 다른 아미노산으로 대체할 수 있다. 다른 경우에서, 생등가성 항체들은 해당 항체의 당화 특성을 변형시키는 아미노산 변화, 예를 들어 당화를 없애거나 제거하는 돌연변이를 포함하는 항-TrkB 항체 변이체를 포함할 수도 있다.
종 선택성 및 종 교차-반응
[0166] 특정 구현예에 따라 본 발명은 사람 TrkB에 결합하지만 다른 종 기원의 TrkB에는 결합하지 않는 항-TrkB 항체를 제공한다. 본 발명은 또한 사람 TrkB 및 하나 이상의 비-사람 종 기원의 TrkB에 결합하는 항-TrkB 항체를 포함한다. 예를 들어, 본 발명의 항-TrkB 항체는 사람 TrkB에 결합할 수 있고 경우에 따라 마우스, 래트, 기니아 피그, 햄스터, 게르빌루스쥐, 돼지, 고양이, 개, 토끼, 염소, 양, 소, 말, 낙타, 시노몰로구스, 마모세트, 레서스 또는 침팬지 TrkB에 결합하거나 결합하지 않을 수 있다. 본 발명의 특정 예시적 구현예에 따라, 사람 TrkB에 특이적으로 결합하지만 마우스 또는 래트 TrkB에 결합하지 않거나 단지 약하게 결합하는 항-TrkB 항체가 제공된다.
다중 특이적 항체
[0167] 본 발명의 항체는 단일특이적이거나 다중특이적 (예를 들어, 이특이적)일 수 있다. 다중 특이적 항체는 하나의 표적 폴리펩타이드의 상이한 에피토프에 특이적일 수 있거나, 하나 초과의 표적 폴리펩타이드에 특이적인 항원 결합 도메인을 포함할 수 있다. 예를 들어, 문헌(Tutt et al., 1991, J. Immunol. 147:60-69; Kufer et al., 2004, Trends Biotechnol. 22:238-244)을 참조한다. 본 발명의 항-TrkB 항체는 또 다른 기능성 분자, 예를 들어, 또 다른 펩타이드 또는 단백질에 연결될 수 있거나 이와 함께 동시 발현될 수 있다. 예를 들어, 항체 또는 이의 단편은 제2 결합 특이성을 갖는 이특이적 또는 다중 특이적 항체를 생성하기 위해 또 다른 항체 또는 항체 단편과 같은, 하나 이상의 다른 분자 실체에 기능적으로 연결(예를 들어, 화학적 커플링, 유전학적 융합, 비공유 연합 또는 기타에 의해)될 수 있다.
[0168] 본 발명은 이특이적 항체를 포함하고, 여기서, 면역글로불린의 하나의 아암은 사람 TrkB에 결합하고 면역글로불린의 다른 아암은 제2 항원에 특이적이다. TrkB-결합 아암은 본원의 표 1에 제시된 바와 같은 임의의 HCVR/LCVR 또는 CDR 아미노산 서열을 포함할 수 있다.
[0169] 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 예시적인 이특이적 항체 포맷은 제1 면역글로불린 (Ig) CH3 도메인 및 제2 Ig CH3 도메인의 사용을 수반하는데, 여기서, 상기 제1 및 제2 Ig CH3 도메인은 서로 적어도 하나의 아미노산이 다르고, 적어도 하나의 아미노산 차이는 아미노산의 차이가 없는 이특이적 항체에 비해 단백질 A에 대한 이특이적 항체의 결합을 감소시킨다. 하나의 구현예에서, 제1 Ig CH3 도메인은 단백질 A에 결합하고 제2 Ig CH3 도메인은 H95R 변형(IMGT 엑손 넘버링에 의한; EU 넘버링에 따르면 H435R)과 같은 단백질 A 결합을 감소시키거나 폐지시키는 돌연변이를 함유한다. 제2 CH3은 Y96F 변형 (IMGT에 의한; EU에 따르면 Y436F)을 추가로 포함할 수 있다. 제2 CH3 내에서 발견될 수 있는 추가의 변형은 다음을 포함한다: IgG1 항체의 경우에 D16E, L18M, N44S, K52N, V57M, 및 V82I (IMGT에 의한; EU에 따르면 D356E, L358M, N384S, K392N, V397M, 및 V422I); IgG2 항체의 경우에 N44S, K52N, 및 V82I (IMGT; EU에 따르면 N384S, K392N, 및 V422I); 및 IgG4 항체의 경우에 Q15R, N44S, K52N, V57M, R69K, E79Q, 및 V82I (IMGT에 의한; EU에 따르면 Q355R, N384S, K392N, V397M, R409K, E419Q, 및 V422I). 상기된 이특이적 항체 포맷 상의 변화는 본 발명의 범위 내인 것으로 고려된다.
[0170] 본 발명과 관련하여 사용될 수 있는 기타 예시적인 이특이적 포맷으로는, 제한 없이, 예를 들어, scFv-기반 또는 디아바디 이특이적 포맷, IgG-scFv 융합체, 이중 가변 도메인 (DVD)-Ig, 콰드로마(Quadroma), 놉-인투-홀(knob-into-hole), 공통 경쇄 (예를 들어, 놉-인투-홀을 갖는 공통 경쇄 등), CrossMab, CrossFab, (SEED)바디, 류신 지퍼(zipper), 듀오바디(Duobody), IgG1/IgG2, 이중 작용성 Fab (DAF)-IgG 및 Mab2 이특이적 포맷을 포함한다 (상기 포맷들에 대해 살펴보려면, 예를 들어, 문헌 [Klein et al. 2012, mAbs 4:6, 1-11] 및 해당 문헌에 인용된 참고문헌들을 참조한다). 이특이적 항체는 또한 펩타이드/핵산 구성을 사용하여 작제될 수 있고, 예를 들어, 여기서, 직교 화학적 반응성을 갖는 비천연 아미노산을 사용하여 부위-특이적 항체-올리고뉴클레오타이드 접합체를 생성하고 이는 이어서 한정된 조성, 결합가 및 기하학적 구조를 갖는 다량체성 복합체로 자가 어셈블리한다. (문헌참조, 예를 들어, Kazane et al., J. Am. Chem. Soc. [Epub: Dec. 4, 2012] ).
치료학적 제형 및 투여
[0171] 본 발명은 본 발명의 항-TrkB 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 적합한 담체, 부형제, 및 개선된 이동, 전달, 관용성 등을 제공하는 다른 제제와 함께 제형화된다. 다수의 적당한 제형은 모든 약제학적 화학에 공지된 처방에서 발견될 수 있다: Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Company, Easton, PA. 이들 제형은 예를 들어, 산제, 페이스트, 연고, 젤리, 왁스, 오일, 지질, 지질(양이온성 또는 음이온성) 함유 소포(예를 들어 LIPOFECTIN™,Life Technologies, Carlsbad, CA), DNA 접합체, 무수 흡수 페이스트, 수중유 및 유중수 에멀젼, 에멀젼 카보왁스(다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜 ), 반-고체 겔, 및 카보 왁스를 함유하는 반-고체 혼합물을 포함한다. 또한 문헌(Powell et al. "Compendium of excipients for parenteral formulations" PDA (1998) J Pharm Sci Technol 52:238-311)을 참조한다.
[0172] 환자에게 투여되는 항체의 용량은 환자의 연령 및 크기, 표적 질환, 병태, 투여 경로 등에 따라 다양할 수 있다. 바람직한 용량은 전형적으로 체중 또는 체표면적에 따라 계산된다. 성인 환자에서, 본 발명의 항체를 정상적으로 약 0.01 내지 약 20 mg/kg 체중, 보다 바람직하게 약 0.02 내지 약 7, 약 0.03 내지 약 5, 또는 약 0.05 내지 약 3 mg/kg 체중의 단일 용량으로 정맥내로 투여하는 것이 유리할 수 있다. 질환의 중증도에 따라, 치료의 빈도 및 지속시간을 조절할 수 있다. 항-TrkB 항체를 투여하기 위한 유효 용량 및 스케줄은 경험적으로 결정될 수 있고; 예를 들어, 환자 경과는 주기적 평가에 의해 모니터링될 수 있고 용량은 상응하게 조정된다. 더욱이, 용량의 종간 스케일링은 당업계에 널리 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다(예를 들어, Mordenti et al., 1991, Pharmaceut. Res. 8:1351).
[0173] 다양한 전달 시스템이 공지되어 있고 이를 사용하여 예를 들어, 리포좀 내 캡슐화, 미세입자, 미세캡슐, 돌연변이체 바이러스를 발현할 수 있는 재조합 세포, 수용체 매개된 엔도시토시스(문헌참조: 예를 들어, Wu et al., 1987, J. Biol. Chem. 262: 4429-4432)에 의해 본 발명의 약제학적 조성물을 투여할 수 있다. 도입 방법은 유리체내, 안구내, 피내, 근육내, 복막내, 정맥내, 피하, 비강내, 경막외 및 경구 경로를 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 조성물은 임의의 간편한 경로에 의해, 예를 들어, 주입 또는 볼러스 주사에 의해, 상피 또는 점막피부 내벽(예를 들어, 경구 점막, 직장 및 장 점막 등)을 통한 흡수에 의해 투여될 수 있고 다른 생물학적 활성제와 함께 투여될 수 있다. 투여는 전신 또는 국소일 수 있다.
[0174] 본 발명의 약제학적 조성물은 표준 바늘 및 시린지로 피하 또는 정맥내 전달될 수 있다. 추가로, 피하 전달과 관련하여, 펜 전달 장치는 본 발명의 약제학적 조성물을 전달하는데 적용된다. 그러한 펜 전달 장치는 재사용가능하거나 1회용일 수 있다. 재사용가능한 펜 전달 장치는 일반적으로 약제학적 조성물을 함유하는 대체가능한 카트릿지를 사용한다. 일단 카트릿지 내 모든 약제학적 조성물이 투여되고 카트릿지가 속 빈 상태가 되면, 속 빈 카트릿지는 용이하게 처분될 수 있고 약제학적 조성물을 함유하는 새로운 카트릿지로 대체될 수 있다. 그렇게 한 후, 펜 전달 장치를 재사용할 수 있다. 1회용 펜 전달 장치에서는 대체가능한 카트릿지가 없다. 차라리, 1회용 펜 전달 장치는 장치내 저장소에 유지되는 약제학적 조성물로 미리 채워진다. 일단 저장소에 약제학적 조성물이 비워지면 전체 장치를 버린다.
[0175] 다양한 재사용 가능한 펜 및 자동주사 전달 장치가 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 사용된다. 이의 예로, 몇 가지만 들면, AUTOPEN™ [영국 우드스탁 소재의 오웬 멈포드 인코포레이티드(Owen Mumford, Inc.)사 제조] , DISETRONIC™ 펜 [스위스 버그도프 소재의 디세트로닉 메디컬 시스템즈(Disetronic Medical Systems)사 제조] , HUMALOG MIX 75/25™ 펜, HUMALOG™ 펜, HUMALIN 70/30™ 펜 [미국 인디애나주 인디애나폴리스 소재의 엘리 릴리 앤 컴퍼니(Eli Lilly and Co.)사 제조] , NOVOPEN™ I, II 및 III [덴마트 코펜하겐 소재의 노보 노디스크(Novo Nordisk)사 제조] , NOVOPEN JUNIOR™ (덴마트 코펜하겐 소재의 노보 노디스크사 제조), BD™ 펜 [미국 뉴저지주 플랭클린 레이크 소재의 벡톤 디킨슨(Becton Dickinson)사 제조] , OPTIPEN™, OPTIPEN PRO™, OPTIPEN STARLET™ 및 OPTICLIK™ [독일 프랑크푸르트 소재의 사노피-아벤티스(sanofi-aventis)사 제조] 를 포함하지만, 여기에 제한되는 것은 아니다. 본 발명의 약제학적 조성물의 피하 전달에 응용되는 1회용 펜 전달 장치의 예는 단지 일부 거론하자면, SOLOSTAR™ 펜 (사노피-아벤티스), FLEXPEN™ (노보 노디스크) 및 KWIKPEN™ (엘리 릴리), SURECLICK ™ 자동주사기 [미국 캘리포니아주 싸우전드 오크스 소재의 암젠(Amgen)사 제조] , PENLET ™ [독일 슈투트가르트 소재의 하셀마이어(Haselmeier)사 제조] , EPIPEN [데이 엘.피.(Dey, L.P.)사 제조] 및 HUMIRA ™ 펜 [미국 일리노이주 애보트 파크 소재의 애보트 랩스(Abbott Labs)사 제조] 를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
[0176] 특정 상황에서, 약제학적 조성물은 조절 방출 시스템으로 전달될 수 있다. 하나의 구현예에서, 펌프가 사용될 수 있다(문헌참조: Langer, supra; Sefton, 1987, CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201). 또 다른 구현예에서, 중합체 물질이 사용될 수 있고; 문헌(Medical Applications of Controlled Release, Langer and Wise (eds.), 1974, CRC Pres., Boca Raton, Florida)을 참조한다. 또 다른 구현예에서, 조절 방출 시스템은 조성물의 표적에 인접하게 위치할 수 있고 따라서 전신 용량의 분획만을 필요로 한다(문헌참조, 예를 들어, Goodson, 1984, in Medical Applications of Controlled Release, supra, vol. 2, pp. 115-138). 다른 조절 방출 시스템은 문헌 (Langer, 1990, Science 249:1527-1533)에 의한 검토에서 논의된다.
[0177] 주사가능한 제제는 정맥내, 유리체내, 안구내, 피하, 피내 및 근육내 주사, 점적 주입 등을 위한 투여 형태를 포함할 수 있다. 이들 주사가능한 제제는 대중에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 주사 가능한 제제는 예를 들어,, 주사를 위해 통상적으로 사용되는 멸균 수성 매질 또는 오일 매질 중에 상기된 바와 같은 항체 또는 이의 염을 용해시키거나, 현탁시키거나 유화시킴에 의해 제조될 수 있다. 주사를 위한 수성 매질로서 예를 들어, 생리학적 식염수, 글루코스를 함유하는 등장성 용액 및 다른 보조제 등이 있고, 이는 적당한 가용화제, 예를 들어, 알콜 (예를 들어, 에탄올), 폴리알콜 (예를 들어, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜), 비이온성 계면활성제[예를 들어, 폴리소르베이트 80, HCO-50 (수소화된 아주까리유의 폴리옥시에틸렌 (50 mol) 부가물)] 등과 조합하여 사용될 수 있다. 오일 매질로서, 예를 들어, 참깨유, 대두유 등이 사용되고, 이것은 벤질 벤조에이트, 벤질 알콜 등과 같은 가용화제와 조합하여 사용될 수 있다. 따라서 제조된 주사액은 바람직하게 적당한 앰푸울에 충전된다.
[0178] 유리하게, 상기된 경구 또는 비경구 사용을 위한 약제학적 조성물은 활성 성분의 용량에 맞도록 적합화된 유닛 용량 중 투여형으로 제조된다. 이러한 유닛 용량의 투여형으로는, 예를 들어, 정제, 환제, 캡슐, 주사제 (앰푸울), 좌제 등을 포함한다. 상기 함유된 상기 항체의 양은 일반적으로 유닛 용량의 투여형 당 약 5 내지 약 500 mg이고; 특히 주사제 형태에 있어서는, 상기 항체가 약 5 내지 약 100 mg으로, 다른 제형에 있어서는 약 10 내지 약 250 mg으로 함유되는 것이 바람직하다.
항체의 치료학적 용도
[0179] 본 발명은 항-TrkB 항체(예를 들어, 본원의 표 1에 제시된 바와 같은 임의의 HCVR/LCVR 또는 CDR 서열을 포함하는 항-TrkB 항체)를 포함하는 치료학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함한다. 치료학적 조성물은 본원에 기재된 임의의 하나 이상의 항-TrkB 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함할 수 있다.
[0180] 본 발명의 항체는 특히 TrkB 발현 또는 활성과 관련되거나 이에 의해 매개되는 임의의 질환 또는 장애의 치료, 예방 및/또는 개선을 위해 유용하다. 본 발명의 TrkB 효능제 항체를 사용하여 신경 기능을 개선시킬 수 있고 이를 사용하여 부분적으로 세포 분해, 특히, 신경 세포 손상 또는 신경 세포 변성, 예를 들어, 급성 신경계 손상 또는 만성 신경변성 질환에 의한 것을 특징으로 하는 임의의 질환 또는 병태를 치료하거나 예방할 수 있다.
[0181] 본 발명은 본원의 다른 곳에 기재된 바와 같은 항-TrkB 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함에 의해 안구의 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하는 방법을 포함한다.
[0182] 하나의 구현예에서, 본 발명의 항-TrkB 항체는 망막 뉴런의 손상 또는 사멸을 예방하는 방법을 제공할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 항-TrkB 항체는 망막의 변성이 일어난 병리학적 질환을 치료하는 방법을 제공할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 항-TrkB 항체는 안구 수술, 광 또는 다른 환경적 외상에 노출 전 또는 후에 눈을 치료함으로써 망막 세포의 변성을 예방하는 방법을 제공할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 항-TrkB 항체는 눈에서 광수용체 손상 및 변성을 예방하는 방법을 제공할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 항-TrkB 항체는 부작용의 유도 없이 망막 뉴런을 예방하는 방법을 제공할 수 있다. 하나의 구현예에서, 본 발명의 항-TrkB 항체는 손상된 광수용체가 회수되거나 재생되도록 하는 방법을 제공할 수 있다.
[0183] 특정 구현예에서, 본 발명의 항-TrkB 항체로 치료될 수 있는 눈 질환은 녹내장, 당뇨 망막병증, 노화 관련 황반 변성 또는 다른 황반병증, 허혈 시신경병증, 시신경염, 망막 허혈, 광수용체 변성, 망막색소변성증, 레베르 선천성 흑암시, 레베르 유전성 시신경병증, 어서 증후군(Usher Syndrome), 스타가르트 질환(Stargardt disease) 및 망막 동맥 또는 정맥 폐색증으로 이루어진 그룹으로부터 선택될 수 있다.
[0184] 본 발명의 하나 이상의 항-TrkB 항체로 치료될 수 있는 다른 병리학적 병태는 망막 탈착, 광 망막병증(photic retinopathies), 수술-유도된 망막병증(기계적으로 또는 광-유도된), 독성 망막병증, 미숙아 망막병증, AIDS와 관련된 CMV 또는 HIV 망막병증과 같은 바이러스 망막병증; 포도막염; 정맥 또는 동맥 폐색증 또는 다른 혈관 장애로 인한 허혈 망막병증, 눈의 외상 또는 침투 병변으로 인한 망막병증, 말초 유리체망막병증 또는 유전된 망막 변성을 포함한다.
[0185] 하나의 구현예에서, 본 발명의 항-TrkB 항체는 안구내 또는 유리체내 전달을 위해 제형화될 수 있다.
[0186] 본 발명은 또한 뇌졸중 또는 외상 뇌 손상과 같은 다른 중추 또는 말초 신경계 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법을 제공한다. 추가로, 본 발명의 항체는 뉴런 생존을 촉진시키는 작용을 하고 신경보호제로서 작용하기 때문에, 임의의 하나 이상의 이들 효능제 항체는 신경계 질환 또는 장애를 앓고 있어 뉴런 생존이 신경계에 손상에 의해 유발되거나 신경변성 질환을 포함하는 신경계에 대한 주요 효과를 갖는 질환에 의해 유발하는 세포 손상의 회복 또는 복구에서 제일 중요한 환자를 치료하는데 이로움을 입증할 수 있다.
[0187] 본원에 기재된 치료 방법과 관련하여, 항-TrkB 항체는 단독치료요법으로서 (즉, 치료학적 제제로서만) 또는 하나 이상의 추가의 치료학적 제제와 조합하여 투여될 수 있다.
조합 치료요법 및 제형
[0188] 본 발명은 하나 이상의 추가의 치료학적 활성 성분과 조합된 본원에 기재된 임의의 항-TrkB 항체를 포함하는 조성물 및 치료학적 제제, 및 상기 조성물을 이를 필요로 하는 대상체에게 투여함을 포함하는 치료 방법을 포함한다.
[0189] 본 발명의 항-TrkB 항체는 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 추가의 치료학적 활성 성분(들)와 동시 제형화될 수 있고/있거나 조합하여 투여될 수 있다: 안압의 저하를 도와주는 약물 (IOP 저하 약물), 뉴로트로핀 및 혈관 내피 성장 인자 (VEGF)의 길항제, 예를 들어, VEGF 트랩, 예를 들어, 아플리버셉트 (EYLEA®). 본 발명의 TrkB 항체와 조합될 수 있는 다른 의약은 프로스타글란딘 유사체 (예를 들어, ZIOPTAN™, XALATAN®), 베타 차단제 (예를 들어, TIMOPTIC XE®, ISTALOL®, BETOPTIC®S); 알파-2 아드레날린 효능제 (예를 들어, 아프라클로니딘), 카보닉 언하이드라제 억제제 (예를 들어, TRUSOPT®, AZOPT®), 콜린성 제제(예를 들어, ISOPTO®CARPINE, PILOPINE HS® 겔), 또는 조합된 치료제(베타 차단제 + 카보닉 언하이드라제 억제제, 예를 들어, COMBIGAN™, COSOPT®)를 포함하지만 이에 제한되지 않는다.
[0190] 본 발명의 항-TrkB 항체는 또한 항바이러스제, 항생제, 진통제, 항산화제, COX 억제제 및/또는 NSAID와 조합하여 투여되고/되거나 함께 동시 제형화될 수 있다. 항-TrkB 항체는 또한 줄기 세포 치료요법, 녹내장 여과 수술, 레이져 수술, 또는 유전자 치료요법을 포함하는 다른 유형의 치료요법과 연계하여 사용될 수 있다.
[0191] 추가의 치료학적 활성 성분(들)은 본 발명의 항-TrkB 항체의 투여 직전, 이와 동시에 또는 직후에 투여될 수 있다(본원 개시내용의 목적을 위해, 상기 투여 용법은 추가의 치료학적 활성 성분과 “조합된” 항-TrkB 항체의 투여를 고려한다). 본 발명은, 본 발명의 항-TrkB 항체가 본원의 다른 부분에 기재된 바와 같이 추가의 치료학적 활성 성분(들) 중 하나 이상과 동시 제형화된 약제학적 조성물을 포함한다.
투여 용법
[0192] 본 발명의 특정 구현예에 따르면, 항-TrkB 항체 (또는 항-TrkB 항체 및 본원에 언급한 임의의 추가의 치료적 활성제의 조합을 포함하는 약제학적 조성물)의 다중 용량을 한정된 기간에 이를 필요로 하는 대상체에게 투여할 수 있다. 본 발명의 상기 양상에 따른 방법은 본 발명의 항-TrkB 항체의 다중 용량을 대상체에게 연속적으로 투여하는 단계를 포함한다. 본원에 사용된 "연속적으로 투여"하는 이라는 말은, 항-TrkB 항체의 각각의 용량을 서로 다른 시점에, 예를 들면, 소정의 간격(예컨대, 수시간, 수일, 수주 또는 수개월)을 둔 서로 다른 날짜에 대상체에게 투여한다는 것을 의미한다. 본 발명은 항-TrkB 항체의 단일 초기 용량에 이어서 항-TrkB 항체의 하나 이상의 2차 용량 및 임의로 항-PTrkB 항체의 하나 이상의 3차 용량을 대상체에게 순차적으로 투여함을 포함하는 방법을 포함한다.
[0193] “초기 용량", "2차 용량" 및 "3차 용량"이라는 용어는 본 발명의 항-TrkB 항체 투여의 시간 순서를 가리킨다. 따라서, "초기 용량"은 치료 용법의 개시에 투여되는 용량(또한 “기준선 용량”으로서 언급됨)이고; "2차 용량"은 초기 용량 후 투여되는 용량이고; "3차 용량"은 2차 용량 후 투여되는 용량이다. 상기 초기, 2차 및 3차 용량은 모두 동일한 양의 항-TrkB 항체를 함유할 수 있으나, 일반적으로 투여 빈도의 관점에서는 서로 다를 수 있다. 그러나, 특정 구현예에서, 상기 초기, 2차 및/또는 3차 용량에 함유된 항-TrkB 항체의 양은 치료 과정 동안 서로 다르다 (예를 들면, 적절히 상향 또는 하향 조절됨). 특정 구현예에서, 2회 이상(예를 들면, 2회, 3회, 4회 또는 5회) 용량을 "부하 용량"으로서 치료 용법의 시작시 투여한 후, 후속 용량을 보다 적은 빈도로 투여한다(예를 들면, "유지 용량").
[0194] 본 발명의 특정 예시적 구현예에서, 각각의 2차 및/또는 3차 용량은 직전 선행 용량 이후 1시간 내지 26주(예를 들어, 1, 1½, 2, 2½, 3, 3½, 4, 4½, 5, 5½, 6, 6½, 7, 7½, 8, 8½, 9, 9½, 10, 10½, 11, 11½, 12, 12½, 13, 13½, 14, 14½, 15, 15½, 16, 16½, 17, 17½, 18, 18½, 19, 19½, 20, 20½, 21, 21½, 22, 22½, 23, 23½, 24, 24½, 25, 25½, 26, 26½시간 또는 그 이상) 후에 투여한다. 본원에 사용된 "직전 선행 용량”이라는 말은, 다중 용량 투여의 순서에 있어서, 개입된 용량(intervening dose)없이 순서상 바로 다음 용량의 투여 전에 환자에게 투여되는 항-TrkB 항체의 용량을 의미한다.
[0195] 본 발명의 상기 양상에 따른 방법은 임의의 횟수의 2차 및/또는 3차 용량의 항-TrkB 항체를 환자에게 투여하는 단계를 포함할 수 있다. 예를 들어, 특정 구현예에서, 단일 2차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 2차 용량이 환자에게 투여된다. 또한, 특정 구현예에서, 단일 3차 용량만이 환자에게 투여된다. 다른 구현예에서, 2개 이상(예를 들어, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 이상)의 3차 용량이 환자에게 투여된다. 투여 용법은 특정 대상체의 일생동안 무한적으로 수행될 수 있거나 상기 치료가 더 이상 치료학적으로 요구되거나 유리하지 않을 때까지 수행될 수 있다.
[0196] 다중 2차 용량을 포함하는 구현예에서, 각각의 2차 용량은 다른 2차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 2차 용량은 직전 선행 용량 후 1 내지 2주 또는 1 내지 2개월에 환자에게 투여될 수 있다. 유사하게, 다중 3차 용량을 포함하는 구현예에서, 각각의 3차 용량은 다른 3차 용량과 동일한 빈도로 투여될 수 있다. 예를 들어, 각각의 3차 용량은 직전 선행 용량 후 2 내지 12주에 환자에게 투여될 수 있다. 본 발명의 특정 구현예에서, 2차 및/또는 3차 용량이 환자에게 투여되는 빈도는 치료 용법의 과정 동안 달라질 수 있다. 또한, 상기 투여 빈도는 임상 실험 후 개개의 환자의 필요에 따라 담당의에 의해 치료 과정 동안 조절될 수도 있다.
[0197] 본 발명은 2 내지 6회 부하 용량이 제1 빈도 (예를 들어, 1주 1회, 2주 마다 1회, 3주 마다 1회, 1개월 마다 1회, 2개월 마다 1회 등)로 환자에게 투여됨에 이어서 2회 이상의 유지 용량이 빈도가 덜하게 환자에게 투여될 수 있다. 예를 들어, 발명의 상기 양상에 따라, 상기 부하 용량이 1개월 1회 빈도로 투여되는 경우, 유지 용량이 6주 마다 1회, 2개월 마다 1회, 3개월 마다 1회 등으로 환자에게 투여될 수 있다.
항체의 진단적 용도
[0198] 본 발명의 항-TrkB 항체는 예를 들어, 진단 목적으로 샘플에서 TrkB 또는 TrkB-발현 세포를 검출 및/또는 측정하는데 사용할 수 있다. 예를 들어, 항-TrkB 항체 또는 이의 단편을 사용하여 TrkB의 비정상적 발현 (예를 들어, 과발현, 소발현, 발현 부재 등)을 특징으로 하는 병태 또는 질환을 진단할 수 있다. TrkB에 대한 예시적인 진단 검정은, 예를 들어, 환자로부터 수득한 샘플을 본 발명의 항-TrkB 항체와 접촉시키는 단계를 포함할 수 있으며, 이 경우 상기 항-TrkB 항체를 검출가능한 표지 또는 리포터 분자로 표지시킨다. 대안적으로, 비표지된 항-TrkB 항체를 자체적으로 검출 가능하게 표지된 2차 항체와 함께 진단적 용도로 사용할 수 있다. 상기 검출가능한 표지 또는 리포터 분자는, 예를 들어, 3H, 14C, 32P, 35S 또는 125I와 같은 방사성 동위원소; 플루오레세인 이소티오시아네이트 또는 로다민과 같은 형광성 또는 화학발광성 모이어티; 또는 알칼린 포스파타제, β-갈락토시다제, 서양고추냉이(horseradish) 퍼옥시다제 또는 루시퍼라제와 같은 효소일 수 있다. 샘플 중에서 TrkB를 검출 또는 측정하는데 사용될 수 있는 특정 예시적인 검정으로는 효소 결합 면역흡착 검정법(ELISA), 방사성면역검정법(RIA) 및 형광 활성화 세포 분류법(FACS)을 포함한다.
[0199] 본 발명에 따른 TrkB 진단 검정에 사용될 수 있는 샘플로는 정상적인 상태 또는 병리적 상태 하에서 검출가능한 양의 TrkB 단백질 또는 이의 단편을 함유하는, 환자로부터 수득가능한 임의의 조직 또는 체액 샘플을 포함한다. 일반적으로, 건강한 환자(비정상적 TrkB와 관련된 질환 또는 병태에 걸리지 않은 환자)로부터 수득된 특정 샘플 중의 TrkB 수준을 측정하여 TrkB의 기준선 또는 표준 수준을 먼저 확립할 것이다. TrkB의 상기 기준선 수준을 TrkB 관련 질환 또는 병태를 갖는 것으로 의심되는 개체로부터 수득된 샘플 중에서 측정한 TrkB의 수준과 비교할 수 있다.
실시예
[0200] 하기의 실시예는 당업자에게 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 사용하는 범의 완전한 기재 및 기술을 제공하기 위해 제시된 것이고 발명자가 이들의 발명으로서 간주하는 것의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 사용되는 숫자(예를 들어, 양, 온도 등)와 관련하여 확실히 정확하게 하기 위해 노력하였지만 일부 실험 오차 및 편차가 고려되어야만 한다. 달리 지시하지 않는 한, 부는 중량부이고, 분자량은 평균 분자량이며, 온도는 섭씨 온도이고, 실온은 약 25℃이며, 압력은 대기압 또는 대기압 부근이다.
실시예 1: TrkB에 대한 사람 항체의 생성
[0201] 사람 면역글로불린 중쇄 및 카파 경쇄 가변 영역을 암호화하는 DNA를 포함하는 마우스에서 TrkB 단백질에 대한 사람 항체를 생성하였다. 하나의 구현예에서, 사람 항체는 VELOCIMMUNE® 마우스에서 생성하였다. 하나의 구현예에서, VelocImmune® (VI) 마우스는 사람 TrkB(ecto)mFc (서열번호 77)로 면역화시켰다. 하나의 구현예에서, VelocImmune® (VI) 마우스는 마우스 TrkB(ecto)mFc (서열번호 80)로 면역화시켰다. 상기 항체 면역 반응은 TrkB-특이적 면역검정으로 모니터링하였다. 예를 들어, 혈청은 정제된 전장 TrkB에 대한 특이적 항체 역가에 대해 검정하였다. 항체-생성 클론은 B-세포 분류 기술 (BST) 및 하이브리도마 방법 둘다를 사용하여 단리하였다. 예를 들어, 목적하는 면역 반응이 성취된 경우, 비장 세포를 수확하고 마우스 골수종 세포와 융합시켜 이들의 생존력을 보존하고 하이브리도마 세포주를 형성하였다. 상기 하이브리도마 세포주를 스크리닝하고 선별하여 TrkB-특이적 항체를 생성하는 세포주를 동정하였다. 특정 항-마우스 TrkB 항체는 상기 방식으로 생성하였고 M2aM14173N, M2aM14178N 및 M2aM14179N으로 지정하였다.
[0202] 또한, 항-TrkB 항체는 미국 특허 7,582,298호 (전문이 본원에 참조로 인용됨)에서 기재된 바와 같이, 골수종 세포에 융합시키지 않고 항원-양성 마우스 B 세포로부터 직접 단리하였다. 상기 방법을 사용하여, 수개의 완전한 사람 항-TrkB 항체 (즉, 사람 가변 도메인 및 사람 불변 도메인을 갖는 항체)를 수득하였고; 이러한 방식으로 생성된 예시적인 항체들을 H4H9780P, H4H9814P 및 H4H19816P2로 지정하였다.
[0203] 본 실시예의 방법에 따라 생성된 예시적인 항체들의 생물학적 특성에 대해서는 하기 제시된 실시예들에서 상세히 기술한다.
실시예 2: 중쇄 및 경쇄 가변 영역 아미노산 및 뉴클레오타이드 서열
[0204] 표 1a는 선택된 본 발명의 항-TrkB 항체의 중쇄 및 경쇄 가변 영역 및 CDR에 대한 아미노산 서열 식별기호(identifier)를 제시한다. 표 1b는 선택된 본 발명의 항-TrkB 항체의 전장 중쇄 및 경쇄에 대한 아미노산 서열 식별기호(identifier)를 제시한다. 선택된 본 발명의 항-TrkB 항체에 대한 상응하는 핵산 서열 식별기호는 표 2에 제시한다.
[표 1a]
[표 1b]
[표 2]
[0205] 항체는 전형적으로 본원에서 하기의 명명법에 따라 언급된다: Fc 접두사 (예컨대 "H4H," "H2M" 등)를 기재한 후, 수치 식별기호 (예컨대, 표 1 또는 2에 나타낸 바와 같이 "9780," "9816" 등)를 기재한 후, "P," "P2" 또는 "N" 접미사를 기재함. 항체의 지정에서 H4H 접두사는 상기 항체에 대한 특정 Fc 영역의 이소타입을 지적한다. 따라서, 이러한 명명법에 따라, 항체는 본원에서 예를 들어, " H4H9780P"로서 언급될 수 있고, 이는 사람 IgG4 Fc 영역 및 M2aM14179N을 지적하고, 예를 들어, 마우스 IgG2a Fc 영역을 지적한다. 가변 영역은 항체 지정에서 처음 “H”에 의해 지칭되는 바와 같이 완전한 사람이다. 'M' 접두사는 마우스 가변 영역을 지정한다. 당업자라면 누구나 알 수 있는 바와 같이, 특정 Fc 이소타입을 갖는 항체는 상이한 Fc 이소타입을 가진 항체 (예를 들어, 마우스 IgG1 Fc를 갖는 항체는 사람 IgG4를 갖는 항체 등으로 전환될 수 있음)로 전환될 수 있지만, 어떠한 경우가 됐던, (CDR을 포함하는) 가변 도메인 - 표 1 또는 2에서 나타낸 수치 식별기호로 표시됨 - 은 동일하게 유지될 것이고, 항원에 대한 결합 성질은 Fc 도메인의 성질에 관계없이 동일하거나 실질적으로 유사할 것으로 기대된다.
실시예 3. 25℃ 및 37℃에서 측정된 상이한 TrkB 시약에 결합하는 항-TrkB 모노클로날 항체에 대한 Biacore 결합 동력학
[0206] 정제된 항-TrkB 모노클로날 항체로의 TrkB 결합에 대한 평형 해리 상수 (KD 값)를 BiaCore 4000 장비를 사용한 실시간 표면 플라스몬 공명 바이오센서 를 사용하여 결정하였다. 모든 결합 연구는 25℃ 및 37℃에서 10mM Hepes pH 7.4, 150mM NaCl, 3mM EDTA 및 0.05% v/v 계면활성제 Tween-20 (HBS-ET 전개 완충액) 중에서 수행하였다. Biacore 센서 표면은 먼저 F(ab')2 단편 염소 항-사람 Fcγ 특이적 폴리클로날 항체(Jackson ImmunoResearch Laboratories, #109-006-098) 또는 토끼 항-마우스 Fc 폴리클로날 항체(GE Healthcare #BR-1008-38)와 아민 커플링시킴에 의해 유도체화하여 항-TrkB 모노클로날 항체를 포획하였다. 결합 연구는 하기의 TrkB 시약에 대해 수행하였다: C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 사람 TrkB 세포외 도메인 (hTRKB.mmH; 서열번호 76; 승인 번호NP_001018074.1), C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 마우스 TrkB 세포외 도메인(mTRKB.mmH; 서열번호 79; 승인 번호 NP_001020245), C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 래트 TrkB 세포외 도메인(rTRKB.mmH; 서열번호 84; 승인 번호 NP_036863.1), 및 C-말단 마우스 IgG2a Fc 태그와 함께 발현된 사람 TrkB 세포외 도메인(hTrkB-mFc; 서열번호 77; 승인 번호 NP_001018074.1). 상이한 농도의 TrkB 시약을 먼저 HBS-ET 전개 완충액(100nM - 1.23nM; 3-배 연속 희석) 중에서 제조하고 30μL/분의 유속으로 4분 동안 항-사람 Fc 포획된 항-TrkB 모노클로날 항체 표면 상에 주입하고, 모노클로날 항체 결합된 TrkB 시약의 해리는 HBS-ET 전개 완충액 중에서 10분동안 모니터링하였다. 동력학 결합 (Ka) 및 해리 (Kd) 속도 상수는 스크러버(Scrubber) 2.0c 곡선 피팅 소프트웨어를 사용하여 매쓰 수송이 제한된 1:1 결합 모델에 실시간 결합 센서그램을 피팅함으로써 결정하였다. 결합 해리 평형 상수 (KD) 및 해리 반감기 (t½)는 하기와 같이 동력학 속도 상수로부터 계산하였다:
[0207] 25℃ 및 37℃에서 본 발명의 상이한 항-TrkB 모노클로날 항체로의 hTrkB.mmH, mTrkB.mmH, rTrkB.mmH, 또는 hTrkB-mFc 결합에 대한 결합 동력학 파라미터는 표 3 내지 10에 나타낸다.
결과 요약:
[0208] 25℃에서, 항-TrkB 모노클로날 항체들은 표 3에 나타낸 것과 같이 545 pM 내지 41.3 nM 범위의 KD 값으로 hTrkB.mmH에 결합하였다. 37℃에서, 모노클로날 항체들은 표 4에 나타낸 것과 같이 2.28 nM 내지 135 nM 범위의 KD 값으로 hTrkB.mmH에 결합하였다.
[0209] 25℃에서, 항-TrkB 모노클로날 항체는 표 5에 나티낸 것과 같이 31.1pM 내지 4.48nM 범위의 KD 값으로 hTrkB-mFc에 결합하였다. 37℃에서, 항-TrkB 모노클로날 항체들은 표 6에 나타낸 것과 같이 73.3 pM 내지 3.46 nM 범위의 KD 값으로 hTrkB.mFc에 결합하였다.
[0210] 25℃에서, 본원에서 H1M8037C로서 언급된 비교기(comparator) 항-TrkB 모노클로날 항체 (문헌참조: US2010/0196390, C2로서 지정된 항체; 또한 문각각 비교기 중쇄 및 경쇄, 아미노산 서열에 대해 서열번호 97 및 98 참조)는 표 7에 나타낸 바와 같이 40.8nM의 KD 값으로 mTrkB.mmH에 결합하였다. 본 발명의 항-TrkB 항체는 표 7에 나타낸 바와 같이 25℃에서 mTrkB.mmH에 결합하지 않았다. 37℃에서, 비교기 항-TrkB 모노클로날 항체는 표 8에 나타낸 것과 같이 94.1 nM의 KD 값으로 mTrkB.mmH에 결합하였다. 본 발명의 항-TrkB 항체는 표 8에 나타낸 바와 같이 37℃에서 mTrkB.mmH에 결합하지 않았다.
[0211] 25℃에서, 비교기 항-TrkB 모노클로날 항체들은 표 9에 나타낸 것과 같이 31.8 nM의 KD 값으로 rTrkB.mmH에 결합하였다. 본 발명의 항-TrkB 항체는 표 9에 나타낸 바와 같이 25℃에서 rTrkB.mmH에 결합하지 않았다. 37℃에서, 비교기 항-TrkB 모노클로날 항체는 표 10에 나타낸 것과 같이 87.5 nM의 KD 값으로 rTrkB.mmH에 결합하였다. 본 발명의 항-TrkB 항체는 표 10에 나타낸 바와 같이 37℃에서 rTrkB.mmH에 결합하지 않았다.
[표 3]
[표 4]
[표 5]
[표 6]
[표 7]
[표 8]
[표 9]
[표 10]
실시예 4. 25℃에서 측정된 상이한 TrkB 시약에 결합하는 대용물 항-TrkB 모노클로날 항체에 대한 Biacore 결합 동력학
[0212] 정제된 항-TrkB 모노클로날 항체로의 TrkB 결합에 대한 평형 해리 상수 (KD 값)를 BiaCore T200 장비를 사용한 실시간 표면 플라스몬 공명 바이오센서 를 사용하여 결정하였다. 모든 결합 연구는 25℃에서 10mM Hepes pH 7.4, 150mM NaCl, 3mM EDTA 및 0.05% v/v 계면활성제 Tween-20 (HBS-ET 전개 완충액) 중에서 수행하였다. 상기 Biacore 센서 표면을 토끼 항-마우스 Fc 폴리클로날 항체 [GE, Healthcare # BR-1008-38]와의 아민 커플링으로 먼저 유도체화시켜 항-TrkB 모노클로날 항체를 포획하였다. 결합 연구는 하기의 TrkB 시약에 대해 수행하였다: C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 사람 TrkB 세포외 도메인 (hTRKB.mmH; 서열번호 76; NP_001018074.1), C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 마우스 TrkB 세포외 도메인(mTRKB.mmH; 서열번호 79; NP_001020245), 및 C-말단 myc-myc-헥사히스티딘 태그와 함께 발현된 래트 TrkB 세포외 도메인(rTRKB.mmH; 서열번호 84; XP_002721319.1). 상이한 농도의 TrkB 시약을 먼저 HBS-ET 전개 완충액(90nM - 3.33nM; 3-배 연속 희석) 중에서 제조하고 50μL/분의 유속으로 4분 동안 항-마우스 Fc 포획된 항-TrkB 모노클로날 항체 표면 상에 주입하고, 모노클로날 항체 결합된 TrkB 시약의 해리는 HBS-ET 전개 완충액 중에서 10분동안 모니터링하였다. 동력학 결합 (Ka) 및 해리 (Kd) 속도 상수는 스크러버(Scrubber) 2.0c 곡선 피팅 소프트웨어를 사용하여 매쓰 수송이 제한된 1:1 결합 모델에 실시간 결합 센서그램을 피팅함으로써 결정하였다. 결합 해리 평형 상수 (KD) 및 해리 반감기 (t½)는 하기와 같이 동력학 속도 상수로부터 계산하였다:
[0213] 25℃에서 본 발명의 상이한 항-TrkB 모노클로날 항체로의 hTrkB.mmH, mTrkB.mmH, 또는 rTrkB.mmH 결합에 대한 결합 동력학 파라미터는 표 11 내지 13에 나타낸다.
결과:
[0214] 25℃에서 본 발명의 대용물 항-TrkB 모노클로날 항체는 표 11에 나타낸 바와 같이 hTrkB.mmH에 결합하지 않았다.
[0215] 25℃에서, 본 발명의 대용물 항-TrkB 모노클로날 항체들은 표 12에 나타낸 것과 같이 2.39nM 내지 32.4nM 범위의 KD 값으로 mTrkB.mmH에 결합하였다.
[0216] 25℃에서, 본 발명의 대용물 항-TrkB 모노클로날 항체들은 표 13에 나타낸 것과 같이 2.56nM 내지 26.9 nM 범위의 KD 값으로 rTrkB.mmH에 결합하였다.
[표 11]
[표 12]
[표 13]
실시예 5. HEK293/SRE-luc/hTrkB 및 HEK293/SRE-luc/mTrkB(Ecto)-hTrkB (TM-Cyto) 세포를 사용한 생검정.
[0217] 생검정은 혈청 반응 요소(SRE) 및 리간드, 뇌 유래된 신경영양성 인자(BDNF, R & D Systems)의 제어하에 루시퍼라제 리포터 유전자를 사용한 TrkB의 활성화를 검출하기 위해 개발하였다. 사람 TrkB (hTrkB, NP_001018074.1 또는 Uniprot 번호 Q16620-1의 아미노산 32-429) 또는 사람 TrkB의 막관통 및 세포질 도메인에 융합된 마우스 TrkB 세포외 도메인(hTrkB, 아미노산 431 내지 822에 융합된 NP_001020245.1 또는 Uniprot 번호 P15209-1의 mTrkB, 아미노산 32 내지 429)와 함께 루시퍼라제 리포터 (SRE 반응 요소-루시퍼라제, SRE-luc, SA Bioscience, #CLS-010L)를 안정적으로 발현하는 HEK293 세포주를 제조하였다. 안정한 세포주, HEK293/SRE-Luc/hTrkB 및 HEK293/SRE-Luc/mTrkB는 10% FBS, 비-필수 아미노산, 페니실린/스트렙토마이신/글루타민, 1□g/mL 푸로마이신, 및 500□g/mL G418이 보충된 DMEM에서 유지하였다.
[0218] 생검정을 위해, 세포는 0.1% FBS, 페니실린/스트렙토마이신 및 L-글루타민이 보충된 Opti-MEMTM 중에서 20,000 세포/웰로 96-웰 검정 플레이트에 씨딩하고 이어서 5% CO2에서 밤새 37℃에서 항온처리하였다. 다음날 아침에, 사람 BDNF 또는 항체를 100nM에서 0.002nM (+ 리간드 없이 단독의 샘플 함유 완충액)까지 연속으로 희석하고 세포에 첨가하여 TrkB 신호전달의 활성화를 결정하였다. 연속 희석된 항체는 또한 100pM의 BDNF을 사용하여 시험하였다(R & D Systems, 248-BD/CF). 이어서 세포들을 5% CO2의 존재 하에 37℃에서 5.5시간 동안 항온처리하였다. 루시퍼라제 활성은 Victor X 장비 (Perkin Elmer)를 사용하여 OneGlo 시약 (Promega)의 첨가 후 측정하였다. 상기 결과들을 프리즘 5 소프트웨어 (GraphPad)와 함께 비선형 회귀 (4-파라미터 로지스틱스)를 사용해 분석하여 EC50과 IC50 값을 수득하였다. 항체의 최대 활성화는 하기를 사용하여 계산하였다:
결과 개요 및 결론:
[0219] 표 14에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 3개의 항-TrkB 항체 H4H9816P2, H4H9814P, H4H9780P는 BDNF의 부재하에 HEK293/SRE-luc/hTrkB 세포에서 사람 TrkB 신호전달의 활성화를 보여주었고 EC50s은 35 - 82pM이고 최대 활성화는 88 내지 92% 범위이다. 본 발명의 3개의 항체는 또한 100pM BDNF의 존재하에 시험하였다. 반면, 100pM BDNF는 관련 없는 대조군 mAb, 대조군 mAb2의 존재하에 56%의 활성화를 보여주었고, 본 발명의 항체는 추가의 활성화를 보여주었고 EC50은 45 - 76pM이고 최대 활성화는 77 내지 80%였다. 본 발명의 3개의 항-TrkB 항체는 BDNF의 부재 또는 100pM BDNF의 존재하에 HEK293/SRE-luc/mTrkB 세포에서 마우스 TrkB 신호전달의 활성화를 보여주지 않았다. 대조군 mAb 1, 항-TrkB 비교기 항체 H1M8037C는 BDNF의 부재하에, 사람 TrkB 신호전달의 활성화를 보여주었고 EC50은 76pM이고 최대 활성화는 78%였고 마우스 TrkB의 활성화를 보여주었고 EC50은 43pM이고 최대 활성화는 85%였다. 100pM BDNF의 존재하에, 대조군 mAb 1은 사람 TrkB 신호전달을 활성화시켰고 EC50은 110pM이고 최대 활성화는 79%이고, 마우스 TrkB를 활성화시켰고 EC50은 42pM이고 최대 활성화는 69%이고 100pM BDNF의 존재하에 대조군 mAb 2에 의한 활성화를 초과하였다. 대조군 mAb 2, 관련 없는 사람 IgG4 항체는 100pM BDNF의 부재 또는 존재하에 어떠한 활성화를 보여주지 않았다.
[0220] 표 15에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 3개의 항-TrkB 항체인 M2aM14173N, M2aM14178N, M2aM14179N는 BDNF의 부재하에 HEK293/SRE-luc/mTrkB 세포에서 마우스 TrkB 신호전달의 활성화를 보여주었고 EC50s은 34 - 190pM이고 최대 활성화는 76 내지 94% 범위이다. 본 발명의 3개의 항체는 또한 100pM BDNF의 존재하에 시험하였다. 100pM BDNF는 관련 없는 이소타입 대조군 mAb, 대조군 mAb4의 존재하에 60%의 활성화를 보여준 반면, 본 발명의 항체는 추가의 활성화를 보여주었고 EC50은 17 - 100pM이고 최대 활성화는 67 내지 75% 범위였다. 본 발명의 3개의 항-TrkB 항체는 BDNF의 부재 또는 100pM BDNF의 존재하에 HEK293/SRE-luc/hTrkB 세포에서 사람 TrkB 신호전달의 활성화를 보여주지 않았다. 대조군 mAb 1은 BDNF의 부재하에, 사람 TrkB 신호전달의 활성화를 보여주었고 EC50은 57pM이고 최대 활성화는 80%였고 마우스 TrkB의 활성화를 보여주었고 EC50은 43pM이고 최대 활성화는 85%였다. 100pM BDNF의 존재하에, 대조군 mAb 1은 사람 TrkB 신호전달을 활성화시켰고 EC50은 110pM이고 최대 활성화는 79%이고, 마우스 TrkB를 활성화시켰고 EC50은 42pM이고 최대 활성화는 69%이고 100pM BDNF의 존재하에 대조군 mAb 4에 의한 활성화를 초과하였다. 대조군 mAb 3 및 대조군 mAb 4, 관련 없는 사람 IgG2a 이소타입 대조군 항체는 100pM BDNF의 부재 또는 존재하에 어떠한 활성화를 보여주지 않았다.
표로 만들어진 데이터 요약:
[표 14]
[표 15]
실시예 6. TrkB
hu/hu
마우스에서 정위고정 주사 후 뇌에서 TrkB 인산화에 대한 TrkB 효능제 항체 H4H9816P2 및 IgG4 이소타입 대조군 REGN1945의 효과의 생체내 비교
[0221] TrkB 활성화 동력학에 대한 본 발명의 TrkB 효능제 항체인 H4H9816P2의 효과를 결정하기 위해, 직접적인 해마 주사 후 TrkB 인산화의 시간 과정 연구는 마우스 TrkB 수용체 대신 사람 TrkB 수용체에 대한 동형접합성 마우스(TrkBhu/hu 마우스로서 언급됨)에서 수행하였다. TrkBhu/hu 마우스(N=48)에 정수리의 전방 -2mm 및 후방 +1.5mm의 해마로 양측면 정위고정 주사에 의해 2μL의 비히클(PBS), IgG4 이소타입 대조군 항체로서 주지된 REGN1945(27.5 mg/mL의 최종 농도), 또는 TrkB 효능제 항체 H4H9816P2 (27.5 mg/mL의 최종 농도)를 투여하였다. 조직 손상을 최소화하기 위해, 주사 및 바늘 제거 둘다는 5-분 간격으로 점진적으로 수행하였다. TrkBhu/hu 마우스는 이어서 주사 후 대략 30분, 1시간, 4시간, 또는 18시간에 CO2 안락사로 희생시켰다. 최종 채혈은 심장천자를 통해 혈액을 수거하기 위해 수행하였고 이어서 마우스는 경심관류로 냉각 헤파린화된 식염수로 관류시켰다. 뇌는 두개골로부터 주의깊게 제거하였고, 주사 부위 주변의 2 mm3 섹션을 절개하고, 에펜도르프 튜브에 수거하고 빙상에 저장하였다. 이어서 뇌 섹션은 2x 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (ThermoFisher Scientific, Cat#78444)를 함유하는 300uL의 RIPA 용해 완충액(ThermoFisher Scientific, Cat#89901) 중에서 용해시키고 빙상에 저장하였다. 용해된 조직을 이어서 추가의 프로세싱을 위해 파쇄시키고 적정분취하고 -80℃에서 저장하였다.
[0222] 뇌 조직에서 TrkB 인산화를 평가하기 위해, 면역-침전 및 웨스턴 블롯을 수행하였다. H4H9816P2과 결합에 대해 경쟁하지 않는 항-사람 TrkB 항체 H4H10108N는 NHS-활성화된 세파로스 비드 (제조업자의 프로토콜을 사용하여 제조된; GE Healthcare, Cat# 17-0906)에 커플링시키고 DPBS로 3회 세척하여 임의의 잔류 보존 용액을 제거하였다. 파쇄된 뇌 용해물을 빙상에서 해동시키고 TBST 중의 1% NP-40, 0.1% Tween-20, 프로테아제 및 포스파타제 억제제로 구성된 완충액 중에서 1mg/mL의 농도 (완충액 용적에 대한 뇌 중량)로 희석시켰다. 파쇄된 뇌 용해물의 단백질 농도는 제조업자의 지침에 따라 표준 BCA 검정 (Thermo Scientific Pierce, Cat#23225)을 수행함에 의해 정량하였다. 모든 100 ug의 단백질에 대해, 15 uL의 항-사람 TrkB 항체 (H4H10108N) NHS-활성화된 세파로스 비드는 뇌 용해물 용액에 첨가하고 혼합물은 20rpm에서 약하게 진탕 (Thermo rotator)시키면서 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 다음 날, 샘플은 1분 동안 1000 x g에서 원심분리하고 상등액은 이어서 주의깊게 제거하였다. 비드는 이어서 1% Tween-20 (Sigma Aldrich, Cat#P9416) (TBST)을 갖는 400 uL의 Tris-완충 식염수(Bio-Rad, Cat#1706435)로 2회 세척하였다. 세척 완충액을 주의깊게 흡인제거한 후, pH 3.0에서 물 중에 60 uL의 0.1% 트리플루오로아세트산(TFA; Sigma-Aldrich, T62200)을 각각의 샘플에 첨가하였다. 용액을 혼합하고, 수거하고 별도의 튜브로 옮기기 전에 2분동안 방치하였다. 상기 프로세스는 pH 3.0에서 또 다른 60 uL의 0.1% TFA로 반복하였다. 이어서 각각의 샘플에 대한 2개의 0.1% TFA 용액을 조합하고 pH 8.5에서 2 uL의 1M Tris-HCl (ThermoFisher Scientific, Cat#15567-027)을 첨가하였다.
[0223] 용액은 스피드 진공을 사용하여 건조시키고 이어서 재현탁시키고 20 uL의 1x Laemmli 완충액 (Bio-Rad, Cat#1610737) + 355nM 2-머캅토에탄올 (BME; Gibco, Cat#21985-023)의 혼합물로 환원시켰다. 샘플은 10분동안 95℃에서 비등시키고 10-웰, 소형-단백질 4-15% Tris-글라이신 겔 (Bio-Rad, Cat#4561086) 상으로 부하하였다. 전기 영동 후, 단백질 샘플은 Tris-글라이신 겔로부터 PVDF 막(Bio-Rad, Cat#170-4156)으로 트랜스-블롯 터보 전달 시스템(Turbo Transfer System) (Bio-Rad, Cat#1704156)을 통해 1.3A 및 25 V의 일정 속도로 30분의 과정동안 전달하였다. 전달 후, 막을 실온에서 1시간 동안 TBST 중에서 2.5% 밀크(Bio-Rad, Cat#170-6406)로 차단시켰고, 이어서 30rpm에서의 진탕기 상에서 4℃에서 2.5% BSA의 용액 내에서 1:1000으로 희석된 항-포스포-TrkB 항체 (Novus, Cat#NB100-92656) 또는 2.5% 밀크 TBST 중에서 1:1000으로 희석된 항-TrkB 1차 항체 (Cell Signaling, Cat#4603)로 밤새 탐지하였다. 다음 날, 블롯을 TBST로 세척하고 실온에서 1시간 동안 TBST 중에서 1% 밀크 중에서 1:1000으로 서양고추냉이 퍼옥시다제 (Jackson, Cat#111-035-144)와 접합된 항-토끼 IgG 항체로 항온처리하였다. 이어서 블롯을 다시 세척하고, ECL 용액 (PerkinElmer, Inc. Cat# RPN2106)으로 현상하고, 후속적으로 이미지 노출은 30초 마다 취득하였다.
결과 개요 및 결론:
[0224] TrkBhu/hu 마우스 뇌 용해물로부터 유래된 단백질의 면역침전 및 후속적 웨스턴 블롯팅은 도 1에 나타낸 바와 같이, TrkB 효능제 항체인 H4H9816P2가 주사된 마우스에서 검출가능하지만, 비히클 또는 이소타입 대조군 항체로 처리된 마우스에서는 검출가능하지 않았다. 평가된 시점 중에서, TrkB 인산화는 H4H9816P2를 투여받은 마우스에서 정위고정 주사 후 4시간째에 피크였다. TrkB 인산화는 모든 마우스가 아닌 일부 마우스에서 투여 후 18시간 째에 웨스턴 블롯에 의해 검출되었다. 역으로, 비히클 및 IgG4 이소타입 대조군 항체의 주사는 임의의 시점에서 TrkB 인산화를 유도하지 않았다. 웨스턴 블롯팅은 또한 총 TrkB 수용체 수준이 비히클 및 이소타입 대조군 처리된 마우스에 비해 H4H9816P2가 투여된, 모든 TrkBhu/hu 마우스는 아니지만 일부 마우스에서 하향조절됨을 지적하였다. 총 TrkB 수준은 투여 후 18시간 째에 H4H9816P2-처리된 대상체에서 약하게 하향조절되는 것으로 나타났다. 따라서, 이들 결과는 TrkB 효능제 항체인 H4H9816P2의 직접적인 주사가 TrkBhu/hu 마우스에서 해마 TrkB 수용체의 인산화를 유도함을 지적한다.
실시예 7.
I
TrkB
hu/hu
마우스에서 체중 및 대사에 대한 H4H9816 및 이소타입 대조군 REGN1945 항체 효과의 생체내 비교.
[0225] 체중 및 조성물에 대한 본 발명의 TrkB 효능제 항체인 H4H9816P2의 효과를 결정하기 위해, 마우스 TrkB 수용체 대신 사람 TrkB 수용체의 발현에 대해 동형접합성 마우스(TrkBhu/hu mice)의 대사 연구는 단일 피하 항체 주사 후 수행하였다. TrkBhu/hu 마우스(수컷, 20주령)는 먼저 2주의 순응 동안 그룹-케이지로부터 단일-케이지 하우징으로 전달하였다. 상기 기간 후, 마우스는 대사 케이지(CLAMS, Columbus Instruments)로 전달하여 항체 투여 후 음식 및 물 소비, 보행운동, 에너지 소비 및 호흡에서의 벼변화를 평가하였다. 규칙적인 분말 음식물을 스프링-부하된 스케일 상에 바닥 챔버에 저장하여 (Mettler Toledo, PL602E) 총 음식물 중량에서의 변화를 통해 음식 소비를 측정하였다. 물은 케이지-상부 주둥이를 통해 접근가능하고 섭취는 펌프-라인 용적에서의 변화를 추적함에 의해 측정하였다(Oxymax®/CLAMS Liquid Unit). CLAMS 대사 케이지는 연구 기간 전반에 걸쳐 연속 16 내지 18분 간격으로 이들 파라미터 각각을 측정하였다. 대사 데이터는 단일 측정으로 분석하였고 OXYMAX®/CLAMS 소프트웨어(Columbus instruments, v5.35)를 사용하여 하나의 완전한 암 및 광 주기를 포함하는 24시간 간격으로 요약하였다. 2주 동안 케이지에 순응시킨 후, TrkBhu/hu 마우스에 pH 7.2의 PBS에서 TrkB 효능제 항체인 H4H9816P2, 또는 IgG4 이소타입 대조군 항체 중 하나의 단일 50mg/kg 피하 용량을 투여하였다. 순수 대조군 TrkBhu/hu 마우스 그룹에는 주사하지 않았다. 마우스는 투여 직전 및 투여 후 24, 48, 72, 96, 및 120 시간에 칭량하였다. 각각의 마우스의 신체 조성을 측정하기 위해, 정량적 자기 공명으로도 지칭되는 핵 자기 공명 완화 측정법을 EchoMRITM-500 분석기 (EchoMRI LLC)를 사용하여 수행하였다. 투여 전, 마우스는 투명 플라스틱 홀더에 위치시키고 NMR-MRI 장치에 삽입하여 각각의 대상체의 제지방, 체지방 및 수화 상태를 측정하였다. 마우스 당 0.5-3.2 분에 걸쳐 측정을 수행하고, 투여 후 대략 120시간 후에 다시 측정 하였다.
결과 개요 및 결론:
[0226] 매일 체중 모니터링을 수행하여 H4H9816P2의 단일 피하 주사가 TrkBhu/hu 마우스에서 체중 손실을 유도하는지를 결정하였다. 투여 전에 3개의 처리 그룹의 평균 체중에서의 유의적 차이가 없었고 각각은 28.39 내지 29.85g의 평균 투여전 체중을 가졌다(표 16). 투여 후 48시간에, 그러나, H4H9816P2-처리된 TrkBhu/hu 마우스는 이들의 투여 전 체중의 평균 1.70g 또는 5.96%가 감량되었다. 동일한 시점에서, 순수 및 이소타입 대조군 항체-처리된 TrkBhu/hu 마우스는 이들의 투여 전 체중의 1.79-2.37%가 증가되었다. H4H9816P2-처리된 TrkBhu/hu 마우스는 연구 전체 기간에 걸쳐 계속 체중이 감량되었고 투여 후 72 및 96 시간에 이들 마우스는 각각 이들의 투여 전 체중의 평균 8.42% 및 11.80%가 감량되었다. 투여 후 120시간에, H4H9816P2-처리된 TrkBhu/hu 마우스는 이들의 투여 전 체중의 평균 12.67%가 감량되었다. 역으로, 순수 및 이소타입 대조군 처리된 TrkBhu/hu 마우스는 연구 전반에 걸쳐 투여 전 체중에서 어떠한 감량을 나타내지 않았다. H4H9816P2-처리된 TrkBhu/hu 마우스에서의 체중이 투여 후 48, 72, 96 및 120 시간에 순수 및 이소타입 대조군 둘다와 비교하여 유의적으로 감소함에 따라, TrkB 효능제 항체 H4H9816P2가 TrkBhu/hu 마우스에서 유의적 체중 감량을 유도한 것으로 결정되었다.
[표 16]
[0227] 신체 조성에 대한 TrkB 효능제 항체 H4H9816P2 주사의 효과는 또한 투여 전 및 후에 각각의 대상체에 대해 NMR-MRI를 수행함에 의해 측정하였다. 투여 전, TrkBhu/hu 마우스의 3개의 처리 그룹은 체지방 또는 제지방에서 어떠한 유의적 차이를 나타내지 않았고 각각의 그룹은 평균 4.19 - 4.75g의 체지방 및 21.32 - 21.70g의 제지방을 가졌다(표 17). 항체 투여 후 그러나 H4H9816P2가 투여된 TrkBhu/hu 마우스는 연구 기간에 걸쳐 이들의 총 체지방의 평균 48.90%를 상실하였다(표 17). 순수 및 이소타입 대조군 항체-처리된 TrkBhu/hu 마우스는 각각 이들의 투여 전 체지방의 평균 8.49% 및 9.48%를 상실하였고, 이것은 H4H9816P2-처리된 대상체 보다 유의적으로 적었다(표 17). 추가로, H4H9816P2-처리된 TrkBhu/hu 마우스는 연구 전반에 걸쳐 이들의 제지방의 평균 7.84%를 상실하였고, 이것은 각각 순수 및 이소타입 대조군 항체-처리된 그룹에 의해 상실된 평균 투여전 제지방의 2.41% 및 1.75% 보다 유의적으로 높았다(표 17). 이와 같이, 기재된 체중 감량은 TrkBhu/hu 마우스에서 TrkB 효능제 항체 H4H9816P2의 주사 후 체지방의 유의적 상실 및 제지방의 약간의 상실에 의해 설명될 수 있다.
[표 17]
[0228] TrkBhu/hu 마우스의 체중 및 조성에 대한 TrkB 효능제 항체 H4H9816P2 주사의 효과를 평가하는 것 뿐만아니라, 식이공급, 음용 및 보행운동 활성은 대사 케이지에 의해 연속으로 측정하였다. 투여 전, TrkBhu/hu 마우스는 하루 평균 3.49 - 3.73g의 음식물을 소비하였다. 투여 24시간 내에, 그러나, H4H9816P2-처리된 TrkBhu/hu 마우스는 이들의 음식 섭취를 하루 당 2.20g의 음식물로 유의적으로 감소시켰다. H4H9816P2-처리된 TrkBhu/hu 마우스에서 음식 섭취의 평균 수준은 나머지 연구 전반에 걸쳐 하루에 2.49kg의 음식물을 초과하지 않았고, 순수 및 이소타입 항체-처리된 TrkBhu/hu 마우스는 일관되게 하루 평균 3.62 내지 4.07g의 음식물을 소비하였다(표 18).
[0229] 유사하게, 투여 전 처리 그룹 간의 하루 물 소비에서 어떠한 유의적 차이가 없었다. TrkBhu/hu 마우스는 각각의 처리 그룹에서 하루 평균 4.67 - 5.55 mL의 물을 소비하였다(표 19). 투여 후, H4H9816P2-처리된 TrkBhu/hu 마우스는 이들의 물 섭취를 하루 2.05 - 3.24 mL의 물로 감소시켰다. 이것은 연구 전반에 걸쳐 하루 4.50 내지 5.77mL을 일관되게 소비하는 순수 및 이소타입 대조군 항체-처리된 TrkBhu/hu 마우스 보다 유의적으로 낮았다(표 19). 따라서, TrkB 효능제 항체인 H4H9816P2의 주사는 순수 및 이소타입 대조군 둘다와 비교하여 TrkBhu/hu 마우스에서 음식 및 물 둘다의 섭취를 유의적으로 감소시키는 것으로 나타났다.
[표 18]
[표 19]
[0230] 활성에 대한 항체 처리 효과를 결정하기 위해, 보행운동은 OXYMAX®/CLAMS 소프트웨어(Columbus instruments, v5.35)에 의해 분석하였고, 이는 각각의 마우스의 x-면 이동의 총수를 연속으로 측정하였다. 하나의 마우스는 투여 전에 과활동을 나타냈고 투여 후 통계학적 분석으로부터 제거하였다. 순수 및 이소타입 항체-처리된 대상체는 연구 전반에 걸쳐 하루에 평균 11,000 -15,000회 이동을 등록한 반면, H4H9816P2-처리된 TrkBhu/hu 는 투여 후 24 내지 48시간에 28,260회 이동을 등록했고 투여 후 48 내지 72시간 및 72-96 시간에 각각 21,193회 및 27,028회 이동을 등록했다 (표 20). H4H9816P2-처리된 TrkBhu/hu 마우스는 항체 투여 후 각각의 시점에서 보다 많은 총 이동 수를 등록했고, 이는 과잉활동이 H4H9816P2 주사의 추가 효과임을 시사한다. 조합하여, 이들 효과는 TrkB 효능제 항체인 H4H9816P2의 단일 피하 주사가 TrkBhu/hu 마우스에서 체중, 신체 조성, 대사 및 보행운동에서 유의적 변화를 유도하였음을 시사한다.
[표 20]
실시예 8. 망막 신경절 세포 (RGC) 생존에 대한 항-TrkB의 효과를 결정하기 위한 시신경 절단 모델
[0231] 모든 과정은 연구소(Ophthalmic and Vision Research and the Regeneron Pharmaceutical Inc. IACUC)에서 동물의 사용에 대한 ARVO 성명에 따라 수행하였다. 각각 체중이 200-250g인 8 내지 10주령의 성숙한 암컷 TrkB 사람화된 래트(Velocigene, Regeneron Pharmaceutical Inc.)를 사용하였다. 래트에 대한 모든 수술적 과정은 케타민 (63 mg/kg) 및 크실라진 (6.0 mg/kg)의 복막내 주사를 사용하여 일반 진통제하에 수행하였다. 에리트로마이신 (0.5%, Bausch & Lomb)을 함유하는 눈 연고는 각막을 보호하기 위해 적용하였다.
안와내 시신경 축색 절단 및 유리체내 주사
[0232] 좌측 시신경(ON)은 안와내에 노출시키고 이의 경막을 개방하였다. ON은 글로브 뒤 약 1.5mmm에서 절단하였다. 망막으로의 혈액 공급의 손상을 회피하기 위해 주의하였다. 유리체내 주사는 50 μl 해밀턴 시린지에 연결된 당겨진 유리 피펫을 사용하여 평면부 (pars plana) 바로 후방에서 수행하였다. 렌즈를 손상시키지 않도록 주의하였다. 임의의 유의적 수술 후 합병증 (예를 들어, 망막 허혈, 백내장)을 갖는 래트는 추가의 분석으로부터 제외시켰다. 동물은 상이한 시험 그룹에 할당하였다. 하나의 대조군 그룹에 3μl 이소타입 대조군 REGN1945 (46.6 μg/μl)을 유리체내 주사하고; 다른 그룹에는 ON 축색 절단 후 3일 및 10일에 3μl의 항-사람 TrkB 항체 H4H9816P2 (45.7μg/μl)를 주사하였다.
[0233] 또 다른 실험에서, 항-사람 TrkB 항체 H4H9816P2의 용량 반응을 시험하였다. 1 내지 9개월령의 동형접합성 TrkB 사람화된 래트에 ON 축색 절단 후 3일 및 10일에 3ul의 항-사람 TrkB 항체 H4H9816P2 (0.01, 0.1, 1 또는 10 ug/ul)를 유리체내 주사하거나 이소타입 대조군 REGN1945 (10 μg/μl)을 유리체내 주사하였다.
생존 RGC의 면역조직화학적 염색 및 계수
[0234] Brn3a (뇌-특이적 호메오박스/POU 도메인 단백질 3A)는 생존 망막 신경절 세포 (RGC)에 대한 마커로서 사용하였는데 이는 ON 손상 후 망막 전체 탑재에서 생존 RGC의 선택적 표지화를 위해 효율적이고 신뢰할 수 있는 방법인 것으로 나타났기 때문이다(문헌참조: Nadal--Nicolas FM, Jimenez-Lopez L, Canovas-Martinez I. Salinas-Navrro M, Agudo M., Invest Ophthalmol Vis Sci. 2009 Aug;50(8):3860-8). Brn3a에 대한 면역염색을 위해, 망막은 10% 정상 당나귀 혈청 중 및 0.5 % Triton X-100 중에서 1시간 동안 차단시키고, 이어서 실온에서 2시간동안 Brn3a 항체 (1:400; Cat#: sc-31984, Santa Cruz)와 동일 배지에서 항온처리하였다. 추가 세척 후, 망막은 4℃에서 밤새 Alexa594-접합된 당나귀 항-염소 2차 항체 (1:400; Cat#: A-11058, Invitrogen)로 항온처리하였다.
결과 개요 및 결론:
[0235] 생체내 RGC 생존에 대한 TrkB 효능제 항체를 평가하기 위해, 본원 발명자는 완전한 시신경 절단 모델을 사용하였다. TrkB 효능제 항체 (H4H9816P2) 또는 이소타입(음성 대조군) 항체는 수술 후 3 및 10일에 적용하였다. 동물은 축색 절단 후 14일에 안락사시켰다. 손상되지 않은 대측성 눈에서의 RGC 밀도는 표 21에 나타낸 바와 같이 mm2 당 평균 약 1600으로 3개의 TrkB 유전자형에서 유사하다. 생존 RGC의 밀도는 Brn3a 염색을 사용하여 망막 전체 탑재에서 평가하였다. 동형접합성 TrkB 사람화된 래트에서, TrkB 효능제 항체(H4H9816P2)는 대조군 (mm2 당 685±106 대 255±66 RGC)과 비교하여 RGC 생존을 유의적으로(p<0.01, 만-휘트니 시험(Mann- Whitney test)) 증가시키는 것으로 관찰되었다. 이형접합성 TrkB 사람화된 래트에서, 또한 TrkB 효능제 항체 ( mm2 당 444±90 대 208±50 RGC)의 유의적 (p<0.05, 만-휘트니 시험)인 생존 효과가 있다. 야생형 TrkB 래트에서, 이소타입 대조군과 비교하여 TrkB 효능제 항체에서 RGC 수가 약간 증가하지만 유의적으로 증가하지 않는다(표 22). 용량-반응 실험에서, RGC 밀도는 축색 절단 후 14일에 Brn3a 염색을 사용하여 망막 전체 탑재에서 정량하였다. TrkB 효능제 항체의 명백한 용량-반응이 있다. 항체 대조군 그룹과 비교하여(mm2 당 168 ± 43 RGC), TrkB 효능제 항체 (H4H9816P2)는 유의적으로 (p<0.01, 터키 후 시험을 사용한 원-웨이 ANOVA) 주사 그룹 당 3 ug (mm2 당 564 +/- 124 RGC) 또는 30 ug (mm2 당 543 +/- 242 RGC)에서 RGC 생존을 증가시켰다. 3 및 30ug 그룹 간에는 어떠한 차이가 없다. 주사 그룹 당 0.03 ug (mm2 당 202+/- 96 RGC) 또는 0.3 ug (mm2 당 337 +/- 210 RGC)을 투여받은 그룹에서, RGC 생존에서 단지 경향이 있지만 유의적 증가는 없다(표 23). 결론적으로, TrkB 효능제 항체 H4H9816P2는 TrkBhu/hu 및 TrkB hu/+ 래트에서 유으적으로 증가된 RGC 생존을 보여주었다.
결론:
[0236] TrkB 효능제 Ab (H4H9816P2) 용량은 의존적으로 사람화된 TrkB 래트에서 RGC 생존을 유의적으로 증가시켰다.
[표 21]
[표 22]
[표 23]
실시예 9. Akt 및 Erk 신호전달 경로에 대한 항-TrkB 항체의 효과
[0237] 모든 과정은 연구소(Ophthalmic and Vision Research and the Regeneron Pharmaceutical Inc. IACUC)에서 동물의 사용에 대한 ARVO 성명에 따라 수행하였다. 1차 마우스 피질 뉴런을 단리하였고 사람화된 TrkB 마우스 (MAID 7139)로부터 배양하였다(문헌참조: Nat Protoc. 2012 Sep;7(9):1741-54. doi: 10.1038/nprot.2012.099). 웨스턴 블롯(WB)을 수행하여 Akt 및 Erk (p-Akt, p-Erk1/2)의 다운스트림 경로에 대한 TrkB 효능제 Ab의 효과를 결정하였다. 출생후 1일 (P1) 사람화된 TrkB 마우스 새끼로부터의 1차 피질 뉴런은 4일 동안 (DIV-4) GS21 신경 보충물(Global Stem, cat. # GSM-3100), 글루타맥스(Glutamax) (Invitrogen, cat. # 35050-061) 및 페니실린/스트렙토마이신이 보충된 NeuralQ 기본 배지 (Global Stem, cat. # GSM-9420)에서 배양하였다. 세포는 TrkB 효능제 Ab들: H4H9816P-L1 (10ug/ml), H4H9780P-L1 (10ug/ml), H4H9814P-L1 (10ug/ml), IgG4 이소타입 대조군 REGN1945 (10ug/ml), 대조군 항체 H1M8037C-L1 (10ug/ml), BDNF (1ug/ml)을 사용하여 15분 또는 2시간 동안 처리하였다. 웨스턴 블롯을 수행하여 효능제가 다운스트림 신호전달 유지 및 강도에서 차이를 갖는지를 결정하였다. 처리된 세포를 세정하고 1% 프로테아제 및 포스파타제 억제제 (Sigma)를 함유하는 냉 PBS에서 박리시켰다. 단백질 농도는 브래드포드 단백질 검정 (Pierce)에 의해 결정하였다. 샘플(50μg)은 3-8% Tris-아세테이트 환원된 겔 (Novex) 중에서 SDS-PAGE에 의해 분리하고 니트로셀룰로스 막(Bio-Rad)으로 이동시켰다.
[0238] 막은 5% 밀크 및 0.1% Tween-20을 함유하는 차단 용액, pH 7.6 중에서 1시간 동안 항온처리하였다. 이어서 5% BSA, 0.1% Tween-20 및 토끼 항-포스포 Trk (세포 신호전달, cat. # 9141, 1:500), 토끼 항-포스포-Akt (세포 신호전달, cat. # 9271, 1:1000) 또는 토끼 항-포스포-ERK1/2 항체 (Sigma, cat. # E7028, 1:5000)를 함유하는 차단 용액 중에서 4˚C에서 밤새 항온처리하였다. 후속적으로, 표지된 단백질은 서양고추냉이 퍼옥시다제 (HRP) 접합된 항-염소, 마우스 또는 토끼 IgG로 항온처리함에 이어서 HRP(Pierce)에 대한 화학발광 기질로 현상시켜 가시화하였다. 각각의 레인에 존재하는 TrkB, MAPK 또는 Akt의 총양을 결정하기 위해, 니트로셀룰로스 막은 박리 완충액 (Pierce) 중에서 20분동안 항체를 박리시키고 토끼 항-TrkB (세포 신호전달, cat. # 4603, 1:1000), 토끼 항-Erk1/2 (세포 신호전달, cat. # 06-182, 1:1000) 또는 토끼 항-Akt 항체(세포 신호전달, cat. # 9272, 1:1000)로 항온처리함에 이어서 상기된 바와 같이 가시화하였다. 베타-액틴 (Sigma, cat. # A5316, 1:20000) 및 GAPDH (Sigma, cat. # G9295)는 샘플 부하 대조군으로서 탐지하였다.
결과 개요 및 결론:
[0239] 도 2에 나타낸 바와 같이, 항온처리 후 15분째에, 모든 TrkB 효능제 Ab는 MAPK/ERK 및 PI3K/Akt 경로의 활성화를 부여주었고, BDNF 및 H4H9814P만이 TrkB 인산화를 보여주었다. 항온처리 2시간 후, 모든 TrkB 효능제 Ab는 TrkB의 활성화를 보여주었다.
실시예 10. SH-SY5Y 세포의 생존에 대한 효능제 항-TrkB 항체의 효과
사람 신경아세포종 SH-SY5Y 세포주 시험관내 배양:
[0240] 신경아세포종 세포주 SH-SY5Y (Sigma ATCC # 94030304, cat. # 11C016) 세포를 DMEM:F12 (Invitrogen cat#11330), Pen/Strep (Invitrogen cat.# 15140), FBS 10% (Invitrogen cat# 10082-147)를 함유하는 성장 배지에 5% CO2 중 37℃에서 분주하였다. 계대 23-27에서, 세포를 all-트랜스 10uM 레티노산 (Alfa Aesar cat. #44540), DMEM:F12 (Invitrogen cat#11330), Pen/Strep (Invitrogen cat#15140), FBS 10% (Invitrogen cat#10082-147)을 함유하는 분화 배지 중에서 96웰 플레이트에 씨딩하였다. 세포(30K/웰)는 4일동안 분화시켰다. 항체는 생존 생검정에서 스크리닝하였고, 여기서, 배양물은 상이한 용량의 항체 (100-0.01ug/ml)를 함유하는 무혈청 분화 배지 (100ul/웰)로 갈아주었다. 2일 후, CCK8 (Dojindo, cat. #CK04) 시약을 첨가(10ul/웰)하였고, 플레이트는 3 내지 4시간 동안 항온처리하였다. OD는 450nm (Victor 또는 FlexStation III)에서 측정하여 생존 세포의 퍼센트를 결정하였다. 데이터는 처리 없이 무혈청 배지로 규정화하였다. 항체 없이 무혈청 처리 = 100% 생존
결과 개요 및 결론:
[0241] 도 3 및 표 23에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 모든 효능제 TrkB 항체는 음성 이소타입 대조군 항체와 비교하여 SH-SY5Y 세포의 생존에서 유의적인 용량-의존적 증가를 보여주었다(투 웨이 ANOVA에 의해 p<0.0001).
[표 24]
실시예 11. 사람화된 TrkB 및 WT 마우스에서 항-TrkB 항체의 약동학 평가
[0242] 항-TrkB 항체, H4H9816P2의 약동학의 평가는 사람화된 TrkB 마우스 (사람 TrkB 발현에 대한 동형접합성 마우스, TrkB hu/hu) 및 야생형 (WT) 마우스에서 수행하였다. 코호트는 마우스 종 당 5마리의 마우스를 함유하였다. 모든 마우스에 단일 피하 (SC) 10 mg/kg 용량을 투여하였다. 혈액 샘플은 투여 후 6시간 및 1, 2, 3, 6, 9, 16, 21 및 30일에 수거하였다. 혈액을 혈청으로 가공처리한 후 분석시까지 -80℃에서 동결시켰다.
[0243] 순환 항체 농도는 GyroLab xPlore™ (Gyros, Uppsala, Sweden)을 사용하여 총 사람 IgG4/hIgG1 항체 분석에 의해 결정하였다. 간략하게, 항체 희석 완충액(0.05% Tween-20 + PBS) 중에서 100μg/mL으로 희석된 비오티닐화된 마우스 항-사람 IgG4/IgG1-특이적 모노클로날 항체(REGN2567)는 스트렙타비딘-코팅된 비드 (Dynospheres™)로 예비 부하된 친화성 칼럼을 함유하는 Gyrolab Bioaffy 200 CD 상에 포획하였다. 상기 검정에서 보정을 위해 사용된 표준물은 0.1% 정상 마우스 혈청(NMS)을 함유하는 희석 완충액 (0.5% BSA+PBS)에서 0.488 내지 2000 ng/mL 범위의 농도에서 H4H9816P이다. 혈청 샘플은 항체 희석 완충액 중에서 1:100으로 희석시켰다. 실온에서 전개되는 CD 상의 항-REGN2567-코팅된 친화성 컬럼 상에 포획된 사람 IgG는 검출 완충액 (Rexxip F 완충액) 중에 희석된 0.5 μg/mL Alexa-647-접합된 마우스 항-사람 카파(kappa) 모노클로날 항체(REGN654)를 첨가하여 검출하고; 수득한 형광성 신호는 GyroLab xPlore 장비에 의해 반응 유닛 (RU)으로 기록하였다. 샘플 농도는 Gyrolab Evaluator 소프트웨어를 사용한 5-파라미터 로지스틱 곡선 피트를 사용하여 피팅된 표준 곡선으로부터 내삽함에 의해 결정하였다. 2개 레프리케이트 실험으로부터의 평균 농도는 후속 PK 분석을 위해 사용하였다.
[0244] PK 파라미터는 Phoenix ® WinNonlin ® 소프트웨어 버젼 6.3 (Certara, L.P., Princeton, NJ) 및 혈관외 투여 모델을 사용한 비-구획 분석 (NCA)에 의해 결정하였다. 각각의 항체에 대한 각각의 평균 농도 값을 사용하여, 혈청 중 관찰된 최대 농도 (Cmax), 관찰된 평가된 반감기(t1/2), 및 마지막 측정가능한 농도까지의 시간에 대한 농도 곡선 이하 면적(AUClast)은 선형 내삽 및 균일한 칭량을 사용한 선형 사다리꼴 법칙을 사용하여 결정하였다.
결과 개요 및 결론:
[0245] 항-TrkB 항체, H4H9816P2의 10mg/kg s.c. 투여 후, 항체의 유사한 최대 농도(Cmax)는 TrkBhu/hu 및 WT 마우스 둘다(각각 135 및 131 mg/mL, 표 26을 참조한다)에서 1일 또는 2일에 의해 관찰되었다. 9일까지, H4H9816P2는 WT 마우스에서 보다 TrkBhu/hu 마우스에서 보다 급격한 약물 제거를 나타냈고, 이는 표적-매개된 효과를 지적한다. 30일 항체 농도는 TrkBhu/hu 마우스에서 약 35배 적었다. WT 마우스에서 H4H9816P2에 대한 항체 노출 (AUC마지막)은 TrkBhu/hu 마우스 (각각 1730 및 1020 d*㎍/mL)에서 나타난 것 보다 ~1.7-배 높았다. WT 마우스는 또한 TrkB hu/hu 마우스 (각각 8.4 및 2.9일) 보다 반감기(T1/2)에서 약 3배 증가를 나타냈다 .
[0246] 총 항-TrkB 항체 농도에 대한 데이터의 요약은 표 25에 요약한다. 평균 PK 파라미터는 표 26에 기재하고 시간에 대한 평균 총 항체 농도는 도 4에 나타낸다.
[표 25]
약어: 시간 = 단일-용량 주사 후 일수의 시간; d = 연구일; SD = 표준 편차
[표 26]
실시예 12: 마우스 또는 래트 TrkB와 이의 리간드 BDNF (뇌 유래된 신경영양성 인자)간의 상호작용을 차단시키는 항-마우스 TrkB 모노클로날 항체의 능력.
[0247] 항-마우스 TrkB 모노클로날 항체 (mAb)는 TrkB 사람화된 마우스를 마우스 TrkB 단백질로 면역화시킴에 의해 생성하였다. 상기 면역화로부터 동정된 3개의 주요 mAb는 M2aM14173N, M2aM14178N 및 M2aM14179N이다. 본 발명의 주요 mAb는 차단 ELISA 중에서 플레이트-결합 BDNF와 마우스 또는 래트 TrkB의 상호작용을 차단시키는 이들의 능력을 특징으로 한다.
[0248] 실험은 하기의 과정을 사용하여 수행하였다. 사람 BDNF는 96-웰 미세역가 플레이트 상에서 PBS 중 0.5 μg/mL의 농도(마우스 TrkB.hFc 상호작용을 차단시키기 위한) 또는 0.3 μg/mL (래트 TrkB.mmh 상호작용을 차단시키기 위한)로 코팅시키고 4℃에서 밤새 항온처리하였다. 비특이적 결합 부위는 후속적으로 PBS (검정 완충액) 중에서 BSA의 5% (w/v) 용액을 사용하여 차단시켰다. 96웰 희석 플레이트에서, 850 pM 마우스 TrkB.hFc 또는 래트 TrkB.mmh는 3배 연속으로 희석된 항-마우스 TrkB 항체 및 대조군 항체와 혼합하였다. 최종 항체 농도는 1.69 pM 내지 100 nM의 범위였다. 단백질-항체 혼합물은 실온 (RT)에서 1시간 동안 항온처리하였다. 이어서 예비-결합된 혼합물은 BDNF로 코팅된 미세역가 플레이트에 2회 전달하였다. 검정 완충액만을 함유하는 대조군은 검정의 기준선을 계산하기 위해 포함시켰다. ELISA 플레이트는 RT에서 1시간 동안 항온처리하고 이어서 플레이트 세척 용액으로 세척하였다. 플레이트-결합된 마우스 TrkB.hFc는 HRP-접합된 염소 항-사람 Fcγ 단편 특이적 항체 (Jackson Immunoresearch)로 검출하였고 래트 TrkB.mmh는 HRP-접합된 항-히스타민 항체(Qiagen)로 검출하였다. 플레이트는 RT에서 1시간 동안 검출 항체로 항온처리하고 이어서 플레이트 세척 용액으로 세척하였다. 검정 플레이트는 제조업자의 추천된 과정에 따라 TMB 비색측정 기질로 현상시켰다.
[0249] 각각의 웰에 대한 450nm에서의 흡광도를 기록하고 항체의 농도의 함수로서 플롯팅하였다. 데이터는 11-포인트 용량 반응 곡선에 대한 4개-파라미터 로지스틱 수학식을 사용하는 GraphPad Prism 소프트웨어에서 분석하고 IC50 값을 계산하였다. TrkB의 BDNF로의 결합의 50%를 감소시키기 위해 요구되는 항체의 농도로서 정의되는 계산된 IC50 값은 차단 효능의 지표로서 사용하였다. 시험된 항체의 최대 농도에서 퍼센트 차단은 검정의 기준선에 상대적으로 플레이트 상의 TrkB의 BDNF로의 결합을 차단시키는 항체 능력의 지표로서 계산하였다. 항체의 부재하에 850 pM 마우스 및 래트 TrkB의 결합 신호는 100% 결합 또는 0% 차단으로서 정의하였다. 검정 완충액 단독의 기준선 신호는 0% 결합 또는 100% 차단으로서 정의하였다.
결과 요약 및 결론
[0250] BDNF로의 마우스 또는 래트 TrkB 결합을 차단시키는 항-마우스 TrkB 항체의 능력은 차단 ELISA를 사용하여 평가하였다.
[0251] 차단 결과는 표 27 및 도 5a 및 b에 요약한다. % 차단은 모든 항체에 대해 보고하고 시험된 최고 항체 농도 (100nM)에서 계산하였다. IC50 값은 BDNF로의 마우스 또는 래트 TrkB 결합의 >50%를 차단시키는 항체에 대해서만 나타낸다. 본 발명의 3개의 항체 중에, 항-마우스 TrkB mAb, M2aM14178N은 BDNF로의 마우스 및 래트 TrkB 둘다 결합의 >50%를 차단시켰다. M2aM14178N은 426pM의 IC50 및 84.4%의 % 차단으로 850pM 마우스 TrkB.hFc의 결합을 차단시켰다. M2aM14178N은 184pM의 IC50 및 89.5%의 % 차단으로 850pM 래트 TrkB.mmh의 BDNF로의 결합을 차단시켰다. M2aM14173N은 BDNF로의 850 pM 마우스 TrkB.hFc 결합의 29.7% 차단을 보여주었다. M2aM14173N은 3.81nM의 IC50 값으로 850pM 래트 TrkB.mmh의 BDNF로의 결합의 80.7% 차단을 보여주었다. M2aM14179N은 BDNF로의 마우스 TrkB.hFc 결합의 11.6%를 차단시켰다. M2aM14179N은 1nM 초과의 농도에서 BDNF로의 래트 TrkB.mmh 결합 증가를 보여주었다.
[0252] 비교기 항-마우스 TrkB mAb, H1M8037C는 180pM의 IC50 값 및 91.5%의 % 차단으로 850pM 마우스 TrkB.hFc의 BDNF로의 결합을 차단시켰다. H1M8037C는 1.42nM의 IC50 값 및 83.3%의 % 차단으로 850pM 래트 TrkB.mmh 결합을 차단시켰다. mIgG2a 이소타입 대조군 mAb, REGN1097은 동일한 검정 조건하에서 마우스 또는 래트 TrkB의 어떠한 차단을 보여주지 않았다. 10nM 초과의 농도에서, REGN1027은 래트 TrkB 결합의 증가를 보여주었다.
[표 27]
실시예 13. 사람 TrkB와 이의 천연 리간드 사람 BDNF 및 NT4 간의 상호작용을 차단시키는 항-사람 TrkB 모노클로날 항체의 능력.
[0253] TrkB 단백질의 플레이트 포획된 BDNF 또는 NT-4로의 결합을 차단하는 H4H9814P, H4H9816P2 및 H4H9780P로서 지정된 항-사람 TrkB 항체의 능력은 2개의 경쟁 샌드위치 ELISA를 사용하여 측정하였다. 상기 검정에서, 다양한 농도의 항-TrkB 항체를 일정량의 이량체 TrkB 단백질과 미리 혼합하였고 항체의 존재로 인한, TrkB의 플레이트 고정화된 BDNF 또는 NT-4로의 결합 감소를 계산하였다.
[0254] 실험에 사용된 재조합 이량체 TrkB 단백질은 c-말단에서 사람 IgG1의 Fc 부분과 함께 발현된 사람 TrkB 세포외 도메인(aa Cys32-His430) 부분(hTrkB-hFc; Accession # NP_006171.2, 분자량 69,700 돌턴)으로 구성되었다. BDNF 및 NT-4 단백질은 각각 사람 BDNF (aa His129-Arg247, Accession # P23560, R&D Systems) 또는 NT-4 (aa Gly81-Ala210, Accession # P34130, R&D Systems)의 세포외 도메인으로 구성되었다. 2개의 이소타입 항체 대조군, 항-Fel d 1 사람 IgG4 항체 및 마우스 IgG1과 함께 Fel d 1 항체에 특이적인 항체는 IgG 배경 검출을 위한 대조군으로서 포함시켰다.
[0255] 실험은 하기의 과정을 사용하여 수행하였다. 사람 BDNF 또는 NT-4는 96웰 미세역가 플레이트상에서 4℃에서 밤새 PBS 중에서 각각 0.5 μg/mL 또는 2 μg/mL의 농도로 코팅하였다. 비특이적 결합 부위는 후속적으로 PBS 중에서 BSA 용액을 사용하여 차단시켰다. 차단 용액 및 희석 완충액은 BDNF 코트를 사용한 검정을 위해 PBS 중에서 BSA의 5% (w/v) 용액 또는 NT-4 코트와 함께 검정을 위한 PBS 중에서 BSA의 0.5% (w/v) 용액을 함유하였다. 별도의 미세역가 플레이트 상에서, 500pM의 hTrkB-hFc 단백질의 일정량은 항체의 연속 희석액에 첨가하였고 최종 농도는 1.7pM 내지 100nM 범위이고, 용액은 항체가 존재하지 않는다. (항체 억제 검정을 위한 hTrkB-hFc의 일정 농도는 hTrkB-hFc의 플레이트 코팅된 hBDNF 또는 hNT-4로의 개별 결합 곡선의 선형 부분 내에서 대략적인 중간 지점으로부터 선택하였다). 실온에서 1시간 항온처리 후, 500pM 일정 농도의 hTrkB-hFc 단백질과 항체-단백질 복합체는 hBDNF 또는 hNT-4로 코팅된 미세역가 플레이트에 전달한다. 실온에서 1시간 항온처리 후, 웰은 세척하고 플레이트-결합된 hTrkB-hFc는 서양고추냉이 퍼옥시다제 (JacksonImmunoResearch)와 접합된 항-사람 Fcγ 단편 특이적 염소 폴리클로날 항체를 사용하여 검출한다. 이어서 플레이트는 제조업자의 추천에 따라 TMB 기질 용액 (BD Biosciences)을 사용하여 현상시키고 450nm에서의 흡광도는 Victor X4 플레이트 판독기(PerkinElmerTM)상에서 측정하였다.
[0256] 데이터 분석은 Prism™ 소프트웨어 (GraphPad) 내에서 S자형 용량-반응 모델을 사용하여 수행하였다. hTrkB-hFc의 hBDNF 또는 hNT-4로의 결합의 50%를 감소시키기 위해 요구되는 항체의 농도로서 정의된, 계산된 IC50 값은 차단 효능의 지표로서 사용하였다. 시험된 항체의 최대 농도에서 퍼센트 차단은 검정의 기준선에 상대적으로 500pM의 hTrkB-hFc의 hBDNF 또는 hNT-4로의 결합을 차단하는 항체의 능력의 지표로서 계산하였다. 상기 계산에서, 항체의 존재 없이 500pM의 hTrkB-hFc의 샘플의 결합 신호는 100% 결합 또는 0% 차단으로서 언급되었고; hTrkB-hFc 또는 항체 부재의 완충액의 샘플의 기준선 신호는 0% 결합 또는 100% 차단으로서 언급되었다.
결과 개요 및 결론:
[0257] TrkB의 BDNF 또는 NT-4로의 결합을 차단하는 항-TrkB 항체의 능력은 2개의 경쟁 샌드위치 ELISA를 사용하여 평가하였다. 연속으로 희석된 항체의 존재 또는 항체 대조군의 부재하에 96웰 미세역가 플레이트 상에 코팅된 hBDNF 또는 hNT-4로의 사람 TrkB-hFc 결합은 HRP-접합된 항-사람 Fcγ 단편 특이적 염소 폴리클로날 항체를 사용하여 검출하였다. IC50 값을 계산하였고 hTrkB-hFc의 hBDNF 또는 hNT-4로의 결합을 차단하는 항체의 효능 지표로서 사용하였다. 추가로, 최고 시험된 농도에서 각각의 항체를 사용한 500pM hTrkB-hFc의 최대 차단을 계산하고 비교하였다.
[0258] 차단 결과는 표 28에 요약한다. % 차단은 모든 항체에 대해 보고하고 100nM의 시험된 최고 항체 농도에서 계산하였다. 음성 % 차단은 항체의 존재하에 검출된 TrkB 결합의 증가를 지적한다. IC50 값은 TrkB의 BDNF 또는 NT-4로의 결합의 >50%를 차단하는 항체에 대한 것으로 나타난다. IC50 값은 <50%를 차단하는 항체에 대해 정량적이지 않고 (-)로서 보고하였다.
[0259] 시험된 항체의 최고 농도에서, 3개의 항-TrkB 항체 중 하나(H4H9780P)는 hTrkB의 BDNF 또는 NT-4 리간드로의 결합을 >50% 차단시켰고 IC50 값은 각각 150pM 및 180pM이고 100nM 항체에서 퍼센트 차단은 BDNF에 대해 93%이고 NT-4에 대해 80%이다. 3.7nM에서, 상기 항체는 500pM hTrkB-hFc의 NT-4로의 결합을 99%로 차단시켰다. 최고 시험된 농도에서 % 차단의 감소는 미세역가 플레이트로의 H4H9780P 비특이적 결합 및 HRP-접합된 항-사람 Fcγ 단편 특이적 폴리클로날 항체와의 상기 결합의 검출에 기인할 수 있다.
[0260] 3개의 항-TrkB 항체 (H4H9814P 및 H4H9816P2) 및 관련 없는 차단 대조군 항체 중 2개는 BDNF 또는 NT-4로의 hTrkB 결합의 <50%를 차단하였다. 비교기는 BDNF 및 NT-4 둘다로의 500pM hTrkB-hFc의 >50% 결합을 차단시켰다.
[표 28]
실시예 14. 상이한 항-hTrkB 모노클로날 항체들 간의 옥텟(Octet) 교차-경쟁
[0261] 2개의 항체가 hTrkB-mmh 상의 이들의 에피토프로의 결합에 대해 서로 경쟁하는지를 평가하기 위해, 항-hTrkB 모노클로날 항체 간의 결합 경쟁은 옥텟 RED384 바이오센서 (Pall ForteBio Corp.) 상에서 실시간 표지-부재 바이오-층 간섭계 검정을 사용하여 결정하였다. 교차 경쟁 실험은 0.01 M HEPES pH 7.4, 0.15 M NaCl, 3.4mM EDTA, 0.05% v/v 계면활성제 Tween-20, 0.1 mg/mL BSA (HBS-EP 완충액) 중에서 플레이트를 1000 rpm의 속도로 진탕시키면서 25℃에서 수행하였다. 시험된 모든 항-hTrkB 항체 및 hTrkB-mmh 용액은 옥텟 HBS-EP 완충액 중에서 제조하였다. 2개의 항체 hTrkB-mmh 상에 이들의 각각의 에피토프에 결합하기 위해 서로 경쟁할 수 있는지를 평가하기 위해, 대략 ~0.14 - 0.24 nm의 hTrkB-mmh를 먼저 50μg/mL의 hTrkB-mmh를 함유하는 웰로부터 5분 동안 항-His 코팅된 옥텟 바이오센서 팁 상에 포획하였다. hTrkB-mmh 포획된 옥텟 바이오센서 팁은 50 ug/ml의 제1 항-hTrkB 모노클로날 항체 (이로써 mAb-1으로서 언급됨)를 함유하는 웰에 5분동안 침지시킴에 이어서 추가로 5분 동안 제2 항-HTrkB 모노클로날 항체 (이로써 mAb-2로서 언급됨)를 함유하는 웰에 침지시킴에 의해 포화시켰다. 단계 사이에, 옥텟 바이오센서 팁은 30초 동안 HBS-EP 완충액에서 세척하였다.
[0262] 실시간 결합 반응을 실험 과정 동안 모니터링하였고, 매 단계의 종료시에 결합 반응을 기록하였다. mAb-1와 예비-복합체화된 hTrkB.mmh로의 mAb-2 결합 반응을 비교하고 상이한 항-hTrkB 모노클로날 항체의 경쟁/비-경쟁 거동은 60% 억제 역치를 사용하여 결정하였다.
[0263] 표 29는 결합의 순서와는 독립적으로, 양 방향 모두로 경쟁하는 항체들의 관계를 분명하게 규정하고 있다.
결과:
[표 29]
실시예 15. 25℃에서 측정된 상이한 TrkB 시약에 결합하는 대용물 항-마우스 TrkB 모노클로날 항체의 Biacore 결합 동력학
[0264] 2개의 항체가 mTrkB-mmh 상의 이들의 에피토프로의 결합에 대해 서로 경쟁하는지를 평가하기 위해, 항-hTrkB 모노클로날 항체 간의 결합 경쟁은 옥텟 HTX 바이오센서 (Pall ForteBio Corp.) 상에서 실시간 표지-부재 바이오-층 간섭계 검정을 사용하여 결정하였다. 교차 경쟁 실험은 0.01 M HEPES pH 7.4, 0.15 M NaCl, 3.4mM EDTA, 0.05% v/v 계면활성제 Tween-20, 0.1 mg/mL BSA (HBS-EP 완충액) 중에서 플레이트를 1000 rpm의 속도로 진탕시키면서 25℃에서 수행하였다. 시험된 모든 항-mTrkB 항체 및 mTrkB-mmh 용액은 옥텟 HBS-EP 완충액 중에서 제조하였다. 2개의 항체가 mTrkB-mmh 상에 이들의 각각의 에피토프에 결합하기 위해 서로 경쟁할 수 있는지를 평가하기 위해, 대략 ~0.20 - 0.27 nm의 mTrkB-mmh를 먼저 20μg/mL의 mTrkB-mmh를 함유하는 웰로부터 5분 동안 항-His 코팅된 옥텟 바이오센서 팁 상에 포획하였다. mTrkB-mmh 포획된 옥텟 바이오센서 팁은 50 ug/ml의 제1 항-hTrkB 모노클로날 항체 (이로써 mAb-1으로서 언급됨)를 함유하는 웰에 5분동안 침지시킴에 이어서 추가로 3분 동안 제2 항-mTrkB 모노클로날 항체 (이로써 mAb-2로서 언급됨)를 함유하는 웰에 침지시킴에 의해 포화시켰다. 단계 사이에, 옥텟 바이오센서 팁은 30초 동안 HBS-EP 완충액에서 세척하였다.
[0265] 실시간 결합 반응을 실험 과정을 진행하는 동안 모니터링하였고, 매 단계의 종료시마다 결합 반응을 기록하였다. mAb-1와 예비-복합체화된 mTrkB.mmh로의 mAb-2 결합 반응을 비교하고 상이한 항-mTrkB 모노클로날 항체의 경쟁/비-경쟁 거동은 50% 억제 역치를 사용하여 결정하였다.
[0266] 표 30는 결합의 순서와는 독립적으로, 양 방향 모두로 경쟁하는 항체들의 관계를 분명하게 규정하고 있다.
결과:
[표 30]
실시예 16: 옥텟 차단: BDNF 또는 NT-4에 의한 TrkB로의 결합으로부터 항-사람 TrkB 또는 항-마우스 TrkB 항체의 차단
실험 1.
[0267] BDNF 또는 NT-4에 의한 TrkB로의 결합으로부터 항-사람 TrkB 또는 항-마우스 TrkB 항체의 차단은 옥텟 HTX 장비를 기준으로 실시간 바이오-층 간섭계(BLI)를 사용하여 평가하였다. 전반적 연구는 25℃에서 10mM HEPES pH 7.4, 300mM NaCl, 3mM EDTA, 1mg/mL BSA, 0.02% NaN3 및 0.05% v/v 계면활성제 Tween-20 (HBS-EBT 전개 완충액) 중에서 수행하였다. 모든 샘플은 384 기울어진 웰 플레이트에 분배하고 상기 플레이트는 1000rpm의 진탕 속도로 회전 진탕기 상에 위치시켰다. hTrkB.mFc는 항-mFc (AMC) 옥텟 센서 상에 포획하고 hTrkB.hFc 또는 mTrkB.hFc는 2분 동안 10μg/mL의 TrkB 시약을 함유하는 웰에 침지시킴에 의해 항-hFc(AHC) 옥텟 센서 상에 포획하였다. hTrkB.mFc 또는 hTrkB.hFc 포획된 옥텟 바이오센서는 2분동안 20nM의 BDNF, hNT-4, 또는 mNT-4를 함유하는 웰에 침지시킴에 이어서 4분 동안 300nM의 상이한 TrkB mAb를 함유하는 웰에 침지시킴에 의해 포화시켰다. TrkB mAb의 TrkB 및 BDNF, hNT-4, 또는 mNT-4의 복합체로의 결합은 스크루버 (Scrubber) 2.0c 분석 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
[0268] 본 발명의 임의의 항-사람 TrkB 또는 항-마우스 TrkB 항체의 결합은 표 31 및 표 32에 보고된 바와 같이 BDNF 및 NT-4 둘다에 의해 차단되지 않았다.
[표 31]
[표 32]
실험 2.
[0269] 항-사람 TrkB 또는 항-마우스 TrkB 항체에 의한 TrkB로의 결합으로부터 BDNF 또는 NT-4의 차단은 실시간 바이오-층 간섭계 (BLI) 기반 옥텟 HTX 장비를 사용하여 평가하였다. 전반적 연구는 25℃에서 10mM HEPES pH 7.4, 300mM NaCl, 3mM EDTA, 1mg/mL BSA, 0.02% NaN3 및 0.05% v/v 계면활성제 Tween-20 (HBS-EBT 전개 완충액) 중에서 수행하였다. 모든 샘플은 384 기울어진 웰 플레이트에 분배하고 상기 플레이트는 1000rpm의 진탕 속도로 회전 진탕기 상에 위치시켰다. hTrkB.mFc는 항-mFc (AMC) 옥텟 센서 상에 포획하고 hTrkB.hFc 또는 mTrkB.hFc는 2분 동안 10μg/mL의 TrkB 시약을 함유하는 웰에 침지시킴에 의해 항-hFc(AHC) 옥텟 센서 상에 포획하였다. hTrkB.mFc 또는 hTrkB.hFc 포획된 옥텟 바이오센서는 4분동안 300nM의 상이한 TrkB mAb를 함유하는 웰에 침지시킴에 이어서 2분 동안 20nM의 BDNF, hNT-4 또는 mNT-4를 함유하는 웰에 옥텟 바이오센서를 침지시킴에 의해 포화시켰다. TrkB와 상이한 TrkB mAb의 복합체로의 BDNF, hNT-4, 또는 mNT-4의 결합은 스크루버 (Scrubber) 2.0c 분석 소프트웨어를 사용하여 결정하였다.
[0270] 본 발명의 3개의 항-사람 TrkB 항체 중 1개의 결합은 표 33에 보고된 바와 같이 BDNF 및 hNT-4의 결합을 차단시켰다. 본 발명의 3개 항-마우스 TrkB 항체 중 1개의 결합은 부분적으로 표 34에 보고된 바와 같이 BDNF 및 mNT-4의 결합을 차단시켰다.
[표 33]
[표 34]
[0271] 본 발명은 본원에 기재된 구체적 구현예에 의한 범위로 제한되지 말아야 한다. 정확히 말하자면, 본원에 기술된 것들 이외의 이에 대한 다양한 변형들은 상기 상세한 설명과 첨부한 도면으로부터 당업계의 숙련자들에게는 명백해질 것이다. 상기 변형은 첨부된 청구항의 범위내에 있는 것으로 의도된다.
<110> Regeneron Pharmaceuticals, Inc.
<120> Anti-TrkB Monoclonal Antibodies and
Methods of Use
<130> 10395WO01 (REGN-029WO)
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<141> 2018-11-28
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<151> 2017-11-30
<160> 104
<170> FastSEQ for Windows Version 4.0
<210> 1
<211> 354
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 1
caggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc gtggtccagc ctgggaggtc cctgagactc 60
tcctgtgcag cctctggatt cagcttcagt agctttggca tgcactgggt ccgccaggct 120
ccaggcaagg gactggagtg ggtgtcagtt atatcatatg atggaattaa tacatactat 180
acagactccg tgaagggccg attcaccatc tccagagaca attccaagaa cacgctgtat 240
ctgcaaatga acggcctgag agctgaggac acggctcttt attactgtgt gcaagggtca 300
attggaaccg tttttgaata ctggggccag ggaaccctgg tcaccgtctc ctca 354
<210> 2
<211> 118
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 2
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ile Asn Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Gln Gly Ser Ile Gly Thr Val Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser
115
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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ggattcagct tcagtagctt tggc 24
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<211> 8
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 4
Gly Phe Ser Phe Ser Ser Phe Gly
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 6
Ile Ser Tyr Asp Gly Ile Asn Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 7
gtgcaagggt caattggaac cgtttttgaa tac 33
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<211> 11
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Val Gln Gly Ser Ile Gly Thr Val Phe Glu Tyr
1 5 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 9
gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcgagtca gggcattagc aattatttag cctggtatca gcagaaacca 120
gggaaagttc ctaaactcct gatctatgct gcatccactt tacaatcagg ggtcccatct 180
cggttcggtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag cctgcagcct 240
gaagatgttg caacttatta ctgtcaaaag tataccagtg ccccattcac tttcggccct 300
gggaccaaag tggatatcaa a 321
<210> 10
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 10
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Gly Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Thr Ser Ala Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys
100 105
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<213> Artificial Sequence
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<213> Artificial Sequence
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Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
1 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 13
gctgcatcc 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ala Ala Ser
1
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 15
caaaagtata ccagtgcccc attcact 27
<210> 16
<211> 9
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Gln Lys Tyr Thr Ser Ala Pro Phe Thr
1 5
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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gcatatggtg cgtcggtgac aggcaggttc accatctcca gagatgattc aaagaacacg 240
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ccgggtgtag tgggacgagg aggttttgac tactggggcc agggcaccct ggtcaccgtc 360
tcctca 366
<210> 18
<211> 122
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 18
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser
20 25 30
Val Ile His Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Ala Tyr Gly Ala
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Ser Val Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
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Tyr Cys Thr Phe Pro Gly Val Val Gly Arg Gly Gly Phe Asp Tyr Trp
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Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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gggttcacct tcagtggctc tgtt 24
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<220>
<223> synthetic
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Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser Val
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<212> DNA
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<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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Ile Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 24
Thr Phe Pro Gly Val Val Gly Arg Gly Gly Phe Asp Tyr
1 5 10
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
<400> 25
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atcaacagcc tgcagactga agatgtggca gtttattact gtctccaata ttatagtatt 300
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
<400> 26
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Gly Ala Thr Ile Asn Cys Met Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Gly Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr
65 70 75 80
Ile Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Ile Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
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Lys
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<223> synthetic
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
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1
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<212> DNA
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<220>
<223> synthetic
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<220>
<223> synthetic
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Leu Gln Tyr Tyr Ser Ile Pro Trp Thr
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<212> DNA
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<220>
<223> synthetic
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gaggtgcagc tggtggagtc tgggggaggc ttggtacagc ctggagggtc cctgacactc 60
tcctgtgcag cctctggatt caatttccgt gattatgaaa tgatctgggt ccgccagact 120
ccagggaagg ggctggagtg gatttcatac attagtaata gtggttatac catatactac 180
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
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Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Glu Met Ile Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Asn Ser Gly Tyr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ser Ile Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Val Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Arg Thr Thr Met Ile Arg Gly Ile Arg Ala Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<211> 8
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<211> 24
<212> DNA
<213> Artificial Sequence
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<223> synthetic
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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<212> DNA
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<223> synthetic
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<211> 20
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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Ser Arg Arg Thr Thr Met Ile Arg Gly Ile Arg Ala Tyr Tyr Tyr Tyr
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Gly Leu Asp Val
20
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<212> DNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> synthetic
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gacatccaga tgacccagtc tccatcctcc ctgtctgcat ctgtaggaga cagagtcacc 60
atcacttgcc gggcaagtca gagcattagc agctatttaa attggtatca gcagaaacca 120
gggaaagccc ctaagctcct gatctatgct gcatccagtt tgcaaagtgg ggtcccgtca 180
aggttcagtg gcagtggatc tgggacagat ttcactctca ccatcagcag tctgcaacct 240
gaagattttg caacttacta ctgtcaacag agttacagta cccctccgat caccttcggc 300
caagggacac gactggagat taaa 324
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<220>
<223> synthetic
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50 55 60
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65 70 75 80
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50 55 60
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<220>
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399-426 myc-myc-hexahistidine tag
<400> 84
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35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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<220>
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399-631 Mouse Fc domain
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195 200 205
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210 215 220
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245 250 255
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260 265 270
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275 280 285
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290 295 300
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305 310 315 320
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325 330 335
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340 345 350
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355 360 365
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<211> 605
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
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V263L, C300S; aa 376-378 GPG Linker; aa 379-605
human Fc domain
<400> 86
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<220>
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<220>
<223> Mouse TrkC(C32-T429).mmH
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<213> Artificial Sequence
<220>
<223> MF TrkC(C32-T429).mmH
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> BDNF_isoform A
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Met added on the N-term
<400> 90
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100 105 110
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115 120
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<211> 791
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> TrkB (pRG984.hTrkB ecto-hTrkB TM/Cyto)
aa 1-792: aa 32 through 822 of NP_001018074.1 or
Uniprot number Q16620-1 TM/Cyto 399-790
<400> 91
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50 55 60
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100 105 110
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115 120 125
Lys Thr Leu Gln Glu Ala Lys Ser Ser Pro Asp Thr Gln Asp Leu Tyr
130 135 140
Cys Leu Asn Glu Ser Ser Lys Asn Ile Pro Leu Ala Asn Leu Gln Ile
145 150 155 160
Pro Asn Cys Gly Leu Pro Ser Ala Asn Leu Ala Ala Pro Asn Leu Thr
165 170 175
Val Glu Glu Gly Lys Ser Ile Thr Leu Ser Cys Ser Val Ala Gly Asp
180 185 190
Pro Val Pro Asn Met Tyr Trp Asp Val Gly Asn Leu Val Ser Lys His
195 200 205
Met Asn Glu Thr Ser His Thr Gln Gly Ser Leu Arg Ile Thr Asn Ile
210 215 220
Ser Ser Asp Asp Ser Gly Lys Gln Ile Ser Cys Val Ala Glu Asn Leu
225 230 235 240
Val Gly Glu Asp Gln Asp Ser Val Asn Leu Thr Val His Phe Ala Pro
245 250 255
Thr Ile Thr Phe Leu Glu Ser Pro Thr Ser Asp His His Trp Cys Ile
260 265 270
Pro Phe Thr Val Lys Gly Asn Pro Lys Pro Ala Leu Gln Trp Phe Tyr
275 280 285
Asn Gly Ala Ile Leu Asn Glu Ser Lys Tyr Ile Cys Thr Lys Ile His
290 295 300
Val Thr Asn His Thr Glu Tyr His Gly Cys Leu Gln Leu Asp Asn Pro
305 310 315 320
Thr His Met Asn Asn Gly Asp Tyr Thr Leu Ile Ala Lys Asn Glu Tyr
325 330 335
Gly Lys Asp Glu Lys Gln Ile Ser Ala His Phe Met Gly Trp Pro Gly
340 345 350
Ile Asp Asp Gly Ala Asn Pro Asn Tyr Pro Asp Val Ile Tyr Glu Asp
355 360 365
Tyr Gly Thr Ala Ala Asn Asp Ile Gly Asp Thr Thr Asn Arg Ser Asn
370 375 380
Glu Ile Pro Ser Thr Asp Val Thr Asp Lys Thr Gly Arg Glu His Leu
385 390 395 400
Ser Val Tyr Ala Val Val Val Ile Ala Ser Val Val Gly Phe Cys Leu
405 410 415
Leu Val Met Leu Phe Leu Leu Lys Leu Ala Arg His Ser Lys Phe Gly
420 425 430
Met Lys Gly Pro Ala Ser Val Ile Ser Asn Asp Asp Asp Ser Ala Ser
435 440 445
Pro Leu His His Ile Ser Asn Gly Ser Asn Thr Pro Ser Ser Ser Glu
450 455 460
Gly Gly Pro Asp Ala Val Ile Ile Gly Met Thr Lys Ile Pro Val Ile
465 470 475 480
Glu Asn Pro Gln Tyr Phe Gly Ile Thr Asn Ser Gln Leu Lys Pro Asp
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610 615 620
Ala Glu Gly Asn Pro Pro Thr Glu Leu Thr Gln Ser Gln Met Leu His
625 630 635 640
Ile Ala Gln Gln Ile Ala Ala Gly Met Val Tyr Leu Ala Ser Gln His
645 650 655
Phe Val His Arg Asp Leu Ala Thr Arg Asn Cys Leu Val Gly Glu Asn
660 665 670
Leu Leu Val Lys Ile Gly Asp Phe Gly Met Ser Arg Asp Val Tyr Ser
675 680 685
Thr Asp Tyr Tyr Arg Val Gly Gly His Thr Met Leu Pro Ile Arg Trp
690 695 700
Met Pro Pro Glu Ser Ile Met Tyr Arg Lys Phe Thr Thr Glu Ser Asp
705 710 715 720
Val Trp Ser Leu Gly Val Val Leu Trp Glu Ile Phe Thr Tyr Gly Lys
725 730 735
Gln Pro Trp Tyr Gln Leu Ser Asn Asn Glu Val Ile Glu Cys Ile Thr
740 745 750
Gln Gly Arg Val Leu Gln Arg Pro Arg Thr Cys Pro Gln Glu Val Tyr
755 760 765
Glu Leu Met Leu Gly Cys Trp Gln Arg Glu Pro His Met Arg Lys Asn
770 775 780
Ile Lys Gly Ile His Thr Leu Leu Gln Asn Leu Ala Lys Ala Ser Pro
785 790 795 800
Val Tyr Leu Asp Ile Leu Gly
805
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<211> 447
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H1M8037C heavy chain
<400> 97
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Lys Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Val Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Tyr
20 25 30
Asp Ile Ile Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Met
35 40 45
Gly Tyr Ile Asn Pro Tyr Asn Asp Gly Thr Lys Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Gly Arg Val Thr Met Thr Arg Asp Thr Ser Thr Ser Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Glu Leu Ser Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Arg Leu Leu Lys Tyr Arg Arg Phe Arg Tyr Tyr Ala Ile Asp Tyr
100 105 110
Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro
115 120 125
Pro Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser
130 135 140
Met Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val
145 150 155 160
Thr Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe
165 170 175
Pro Ala Val Leu Gln Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Thr Trp Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala
195 200 205
His Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp
210 215 220
Cys Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val
225 230 235 240
Phe Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr
245 250 255
Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu
260 265 270
Val Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln
275 280 285
Thr Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser
290 295 300
Glu Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys
305 310 315 320
Cys Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile
325 330 335
Ser Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro
340 345 350
Pro Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met
355 360 365
Ile Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn
370 375 380
Gly Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asp Thr
385 390 395 400
Asp Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn
405 410 415
Trp Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu
420 425 430
His Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440 445
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<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H1M8037C light chain
<400> 98
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Thr Ser Glu Asn Val Tyr Ser Asn
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Asn Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Thr Phe Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln His Phe Trp Gly Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190
Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 99
<211> 445
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H4H9780P Full length heavy chain
<400> 99
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Val Val Gln Pro Gly Arg
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Ser Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ser Val Ile Ser Tyr Asp Gly Ile Asn Thr Tyr Tyr Thr Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ser Lys Asn Thr Leu Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Met Asn Gly Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Leu Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Gln Gly Ser Ile Gly Thr Val Phe Glu Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys
210 215 220
Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu
290 295 300
Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys
305 310 315 320
Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser
340 345 350
Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys
355 360 365
Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly
385 390 395 400
Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln
405 410 415
Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn
420 425 430
His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
435 440 445
<210> 100
<211> 214
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H4H9780P Full length light chain
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Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Val Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Thr Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Gly Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Val Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Lys Tyr Thr Ser Ala Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Pro Gly Thr Lys Val Asp Ile Lys Arg Thr Val Ala Ala
100 105 110
Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser Gly
115 120 125
Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu Ala
130 135 140
Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser Gln
145 150 155 160
Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val Tyr
180 185 190
Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210
<210> 101
<211> 449
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H4H9814P Full length heavy chain
<400> 101
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Lys Leu Ser Cys Thr Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Gly Ser
20 25 30
Val Ile His Trp Val Arg Gln Ala Ser Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile Arg Asn Lys Ala Asn Ser Tyr Ala Thr Ala Tyr Gly Ala
50 55 60
Ser Val Thr Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asp Ser Lys Asn Thr
65 70 75 80
Ala Tyr Leu Gln Met Asn Ser Leu Lys Thr Glu Asp Thr Ala Val Tyr
85 90 95
Tyr Cys Thr Phe Pro Gly Val Val Gly Arg Gly Gly Phe Asp Tyr Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Thr Leu Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro
115 120 125
Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser Thr Ser Glu Ser Thr
130 135 140
Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr
180 185 190
Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr Thr Cys Asn Val Asp
195 200 205
His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg Val Glu Ser Lys Tyr
210 215 220
Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Phe Leu Gly Gly Pro
225 230 235 240
Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser
245 250 255
Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser Gln Glu Asp
260 265 270
Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn
275 280 285
Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Tyr Arg Val
290 295 300
Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu
305 310 315 320
Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro Ser Ser Ile Glu Lys
325 330 335
Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr
340 345 350
Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr
355 360 365
Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu
370 375 380
Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu
385 390 395 400
Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg Leu Thr Val Asp Lys
405 410 415
Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu
420 425 430
Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Leu Gly
435 440 445
Lys
<210> 102
<211> 220
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H4H9814P Full length light chain
<400> 102
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Pro Asp Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Glu Gly Ala Thr Ile Asn Cys Met Ser Ser Gln Ser Val Leu Phe Ser
20 25 30
Ser Asn Asn Lys Asn Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Pro Pro Lys Leu Leu Phe Tyr Trp Ala Ser Thr Arg Glu Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Gly Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Ser Leu Thr
65 70 75 80
Ile Asn Ser Leu Gln Thr Glu Asp Val Ala Val Tyr Tyr Cys Leu Gln
85 90 95
Tyr Tyr Ser Ile Pro Trp Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Val Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp
115 120 125
Glu Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu
145 150 155 160
Gln Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr
180 185 190
Glu Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser
195 200 205
Ser Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215 220
<210> 103
<211> 454
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H4H9816P2 Full length heavy chain
<400> 103
Glu Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Thr Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Asn Phe Arg Asp Tyr
20 25 30
Glu Met Ile Trp Val Arg Gln Thr Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ser Tyr Ile Ser Asn Ser Gly Tyr Thr Ile Tyr Tyr Ala Asp Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Ala Arg Asn Ser Ile Tyr
65 70 75 80
Leu Gln Val Asn Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ser Arg Arg Thr Thr Met Ile Arg Gly Ile Arg Ala Tyr Tyr Tyr Tyr
100 105 110
Gly Leu Asp Val Trp Gly Gln Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser Ala
115 120 125
Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg Ser
130 135 140
Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe
145 150 155 160
Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly
165 170 175
Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu
180 185 190
Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr Tyr
195 200 205
Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys Arg
210 215 220
Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu
225 230 235 240
Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp
245 250 255
Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly
275 280 285
Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn
290 295 300
Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu Pro
325 330 335
Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys Asn
355 360 365
Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile
370 375 380
Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr
385 390 395 400
Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Arg
405 410 415
Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser Cys
420 425 430
Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn Arg Phe Thr Gln Lys Ser Leu
435 440 445
Ser Leu Ser Pro Gly Lys
450
<210> 104
<211> 215
<212> PRT
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> H4H9816P2 Full length light chain
<400> 104
Asp Ile Gln Met Thr Gln Ser Pro Ser Ser Leu Ser Ala Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Thr Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Ser Tyr
20 25 30
Leu Asn Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Lys Ala Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Ala Ala Ser Ser Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Ser Leu Gln Pro
65 70 75 80
Glu Asp Phe Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Tyr Ser Thr Pro Pro
85 90 95
Ile Thr Phe Gly Gln Gly Thr Arg Leu Glu Ile Lys Arg Thr Val Ala
100 105 110
Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln Leu Lys Ser
115 120 125
Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Arg Glu
130 135 140
Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser Gly Asn Ser
145 150 155 160
Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Leu
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys His Lys Val
180 185 190
Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro Val Thr Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
Claims (32)
- 트로포미오신 수용체 키나제 B (TrkB)에 특이적으로 결합하는 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편으로서, 여기서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열번호 2, 18, 34, 49, 59 및 68로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 중쇄 가변 영역 (HCVR)내에 함유된 3개의 중쇄 상보성 결정 영역 (CDR) (HCDR1, HCDR2 및 HCDR3); 및
서열번호 10, 26, 42, 53, 63 및 72로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 포함하는 경쇄 가변 영역 (LCVR)내에 함유된 3개의 경쇄 CDR (LCDR1, LCDR2 및 LCDR3)을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편. - 제1항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 서열번호 2/10, 18/26, 34/42, 49/53, 59/63 및 68/72로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍의 CDR을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 서열번호 2/10, 18/26, 34/42, 49/53, 59/63 및 68/72로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 HCVR/LCVR 아미노산 서열 쌍을 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
(a) 서열번호 4, 20, 36, 50, 60 및 69로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 HCDR1 도메인;
(b) 서열번호 6, 22, 38, 51, 61 및 70으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 HCDR2 도메인;
(c) 서열번호 8, 24, 40, 52, 62 및 71로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 HCDR3 도메인;
(d) 서열번호 12, 28, 44, 54, 64 및 73으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 LCDR1 도메인;
(e) 서열번호 14, 30, 46, 55, 65 및 74로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 LCDR2 도메인; 및
(f) 서열번호 16, 32, 48, 56, 66 및 75로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 아미노산 서열을 갖는 LCDR3 도메인. - 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 (a) 서열번호 4-6-8-12-14-16; (b) 서열번호 20-22-24-28-30-32; (c) 서열번호 36-38-40-44-46-48; (d) 서열번호 50-51-52-54-55-56; (e) 서열번호 60-61-62-64-65-66; 및 (f) 서열번호 69-70-71-73-74-75로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 6개의 CDR (HCDR1-HCDR2-HCDR3-LCDR1-LCDR2-LCDR3) 세트를 포함하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시 약 300nM 미만의 KD로 사람 TrkB에 결합하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제6항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시 약 150nM 미만, 약 50pM 미만, 약 100pM 미만으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 KD로 사람 TrkB에 결합하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 25℃ 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시 약 10분 초과, 약 40분 초과, 약 120분 초과로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 해리 반감기 (t½)로 사람 TrkB에 결합하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 TrkB를 발현하도록 가공된 세포에서 BDNF의 부재하에 사람 TrkB 신호전달을 약 100pM 미만의 EC50으로 활성화시키는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 TrkB를 발현하도록 가공된 세포에서 BDNF의 존재하에 사람 TrkB 신호전달의 활성화를 약 100pM 미만의 EC50으로 증진시키는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 사람화된 TrkB 마우스의 해마에 주사되는 경우, TrkB 인산화에서의 증가로 나타난 바와 같이 TrkB 활성화를 입증하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 1차 마우스 피질 뉴런을 효능제 항-TrkB 항체로 항온처리한 후 입증된 바와 같이, MAPK/ERK 및 PI3K/Akt 신호전달 경로의 활성화를 입증하는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 TrkB 사람화된 래트에서 시신경 절단 모델에서 나타난 바와 같이, 망막 신경절 세포의 생존을 증진시키는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 사람화된 TrkB 마우스에서 체중 감량을 촉진시키는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 사람화된 TrkB 마우스에서 체지방 손실을 촉진시키는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 사람화된 TrkB 마우스에서 음식 및 물 소비에서의 감소를 촉진시키는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 사람화된 TrkB 마우스에서 보행운동(locomotor) 활성에서의 증가를 촉진시키는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편이 하기로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 성질을 나타내는, 단리된 항체 또는 이의 항원-결합 단편:
(a) 효능제 항체이고;
(b) 25℃에서 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시 약 200nM 미만의 KD로 사람 TrkB에 결합하고;
(c) 25℃에서 또는 37℃에서 표면 플라스몬 공명에 의한 측정시 약 10분 초과의 해리 반감기 (t½)로 사람 TrkB에 결합하고;
(d) 사람 TrkB를 발현하도록 가공된 세포에서 뇌 유래된 신경영양성 인자 (BDNF)의 부재하에 사람 TrkB 신호전달을 약 100 pM 미만의 EC50으로 활성화시키고;
(e) 사람 TrkB 수용체 (TrkBhu/hu)에 대해 동형접합성인 마우스의 해마로 주사된 경우 TrkB 인산화를 증진시키고;
(f) 사람 TrkB 수용체 (TrkBhu/hu)에 대해 동형접합성인 마우스로 주사되는 경우 체중 손실을 촉진시키고;
(g) 사람화된 TrkB 래트에서 시신경 절단 모델에서 평가된 바와 같이 망막 신경절 세포 (RGC) 생존을 증가시키고;
(h) MAPK/ERK 및 PI3K/Akt 신호전달 경로를 활성화시키고;
(i) 시험관내 뉴런 세포의 생존을 증진시키고/증가시키고;
(j) 5nM 미만의 IC50 으로 TrkB의 BDNF 및/또는 NT-4로의 결합을 차단한다. - 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 항체 또는 이의 항원-결합 단편, 및 약제학적으로 허용되는 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 따른 항-TrkB 항체 또는 이의 단편을 암호화하는 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 단리된 핵산 분자.
- 제20항의 폴리뉴클레오타이드 서열을 포함하는 벡터.
- 제21항의 벡터를 발현하는 세포.
- TrkB에 의해 매개된 생물학적 활성을 증진시키기 위한 조성물의 용도로서, 상기 용도가 TrkB를 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 생물학적 유효량의 효능제 항-TrkB 항체와 접촉시키거나 TrkB를 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항의 생물학적 유효량의 효능제 항-TrkB 항체를 포함하는 약제학적 조성물과 접촉시킴을 포함하는, 용도.
- 제23항에 있어서, 상기 생물학적 활성이 뉴런 보호 또는 뉴런 생존이고, 뉴런 보호 및 뉴런 생존이 TrkB와 효능제 항-TrkB 항체의 접촉시 증진되는, 용도.
- 제23항에 있어서, TrkB와 효능제 항-TrkB 항체의 접촉이 신경보호 및 망막 신경절 세포 (RGC)의 생존을 유도하는, 용도.
- TrkB 활성 또는 발현과 관련된 질환 또는 장애를 치료하거나 예방하기 위한 또는 TrkB 활성 또는 발현과 관련된 질환 또는 장애와 관련된 적어도 하나의 증상을 개선시키기 위한 조성물의 용도로서, 상기 용도가 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 치료학적 유효량의 효능제 항-TrkB 항체 또는 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항의 치료학적 유효량의 효능제 항-TrkB 항체를 포함하는 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 상기 대상체에게 투여함을 포함하는, 용도.
- 제26항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 녹내장, 당뇨 망막병증, 노화 관련 황반 변성, 허혈 시신경병증, 시신경염, 망막 허혈, 광수용체 변성, 망막색소변성증 및 망막 동맥 또는 정맥 폐색증으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 눈의 질환 또는 장애인, 용도.
- 제27항에 있어서, 상기 질환 또는 장애가 녹내장인, 용도.
- 대상체에서 체중 감소를 성취하기 위한 조성물의 용도로서, 상기 용도가 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 TrkB에 특이적인 항체 또는 이의 항원-결합 단편인 TrkB 효능제 또는 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함하는, 용도.
- 대상체에서 체지방 감소를 성취하기 위한 조성물의 용도로서, 상기 용도가 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 TrkB에 특이적인 항체 또는 이의 항원-결합 단편인 TrkB 효능제 또는 상기 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함하는, 용도.
- 대상체에서 뉴런 생존을 촉진시키기 위한 조성물의 용도로서, 상기 방법이 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 TrkB에 특이적인 항체 또는 이의 항원-결합 단편인 TrkB 효능제 또는 상기 항체 또는 항원-결합 단편을 포함하는 약제학적 조성물을 상기 대상체에게 투여함을 포함하는, 용도.
- 제23항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, TrkB의 접촉이 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 청구된 바와 같은 항체 또는 이의 항원-결합 단편을 포함하는 주사가능한 제형을 환자에게 주사함에 의해 수행되는, 용도.
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