KR20120034103A

KR20120034103A - 이차 포장 내의 사전충전된 용기의 표면 오염제거 방법

Info

Publication number: KR20120034103A
Application number: KR1020127001079A
Authority: KR
Inventors: 위르겐 지크
Original assignee: 노파르티스 아게
Priority date: 2009-07-14
Filing date: 2010-07-13
Publication date: 2012-04-09
Also published as: BR112012000912A2; CN102470185A; CL2012000107A1; SG176614A1; MX2012000703A; AU2010272645A1; AR078060A1; IL216745A0; US20120114524A1; WO2011006877A1; JP2012532715A; RU2012104884A; AU2010272645B2; EP2453928A1; CA2767753A1; TW201106993A; CO6480986A2

Abstract

온도 또는 방사선에 민감하여 증기 또는 감마선을 사용하는 전통적인 방법에 의한 최종 멸균에 적절하지 않은, 생물공학 약품과 같은 민감성 약품을 함유하는 사전충전된 용기의 최종 멸균 및 표면 오염제거를 위한 방법 및 시스템이 기재되어 있다. 이러한 방법과 시스템은 특히 이차 포장 내의 사전충전된 용기에 적절하다. 본 발명의 방법은 이차 포장 내의 사전충전된 용기를 가변성 베타선에 노출시켜 최종 멸균하는 것을 포함하며, 또한 기화된 과산화수소가 시스템 내로 확산하여 들어가는 것을 감소 또는 방지하는 수단을 포함하여, 사전충전된 용기를 조절가능한 기화된 과산화수소에 노출시켜 최종 멸균하는 것을 포함한다.

Description

이차 포장 내의 사전충전된 용기의 표면 오염제거 방법 {Surface Decontamination of Prefilled Containers in Secondary Packaging}

본 발명은 이차 포장 내 사전충전된 용기의 외부 표면을 최종 멸균 및/또는 표면 오염제거하는 방법 및 시스템에 관한 것으로, 사전충전된 용기는 약제 또는 생약품을 함유한다.

사전충전된 용기는 생산자에 의해서 조립시에 충전되어 멸균 상태로 최종 사용자, 일반적으로 건강관리 전문가 또는 치료를 요하는 환자에게 공급되는 의료 장치의 한 형태이다.

사전충전된 용기는 전통적인 치료제 포장에 비하여 몇 가지 이점을 제공하며, 여기에는 사용의 용이성, 감소된 오염 위기, 계량 실수 제거, 약물 공급 증가와 폐기량 감소가 포함된다. 여러 가지 형태의 사전충전된 용기 중에서, 사전충전 주사기는 가장 보편적이며, 치료제의 비경구 투여에 가장 적절하다.

의료 장치를 멸균하는 다양한 방법이 알려져 있으나, 모든 방법이 주사기, 특히 약물 또는 단백질 용액이 함유된 사전충전 주사기에 사용가능한 것은 아니다.

증기 멸균은 의료 장치를 멸균하는데 통상적으로 사용되며, 전형적으로는 증기 오토클레이브 중에서 장치를 가열하는 것을 포함한다. 그러나, 오토클레이브 내에 발생된 열과 압력은 장치에, 보다 중요하게는 장치 내로 충전된 약품의 완전성에 역효과를 나타낼 수 있다. 증기 멸균은 고온의 증기 처리에 의한 포장 열화에 기인하여 제품의 외관을 훼손할 수 있다. 더욱이, 고온 공정 (예를 들어, 120 ℃ 내지 132 ℃)은 이를 생물공학 약품, 특히 단백질 또는 기타 생물 용액과 같은 열 민감성 물질에 사용하는 것을 미리 배제시킨다.

방사선 노출 또한 의료 장치를 멸균시키는데 통상적으로 사용되며, 이러한 공정에서 제품은 감마선과 같은 이온화 방사선으로 처리된다. 방사선 노출은 민감성 용액에 유해한 손상을 일으키며, 구체적으로는, 단백질과 같은 민감성 생물질을 파괴시킬 뿐만 아니라 수용액 중에 2차 반응에서 활성 성분에 손상을 일으킬 수 있는 다량의 과산화물을 생성한다. 또한, 멸균량의 감마선은 장치의 유리 부분을 갈색화시키고, 플런저(plunger), 스토퍼(stopper)와 같은 탄성 재료를 손상시키기 쉽다. 탄성중합체의 파괴는 부품의 끈적거림을 증가시켜, 시스템 기능을 훼손시킨다. 따라서, 방사선은 생물공학 약품을 함유하는 주사기와 같은 사전충전된 용기를 멸균시키는 적절한 수단이 아니다.

냉멸균이란 실질적으로 증기 공정 온도 보다 낮은 온도에서 실시되는 멸균법에 총칭하여 사용되는 용어이다. 이러한 처리를 위해 멸균제로서 에틸렌 옥시드 및 과산화수소 증기를 사용하는 시도가 있었다. 그러나, 멸균 가스로 처리하는 것은 산화 가스가 불충분하게 제거되는 위험을 수반한다. 가스가 제품 용기 내로 확산하여 들어감에 따라 가스 증기에 의한 화학적 변형, 예를 들어, 알킬화 및 산화를 통해 약품의 안정성에 영향을 미친다.

사전충전 주사기는 무균 조건하에 충전되지만, 무균 환경에서 이차 포장으로 포장되는 것은 아니므로, 외부 표면이 미생물로 오염될 수 있다. 이차 포장 내의 사전충전된 용기의 최종 멸균은 최종 사용자가 제품을 안전하게 사용할 수 있도록 생물체 부착율이 낮고, 오염의 위험이 적은 장치를 제공하는 한 가지 방법이다. 또한, 안내(intravitreal) 주사에 사용하기 위한 사전충전 주사기와 같은, 최종 항미생물-처리된 의료 장치에 대한 시장의 강한 요구가 있다.

단백질과 같은 특정 약품은 민감한 특성을 가지므로, 그러한 약품으로 충전된 용기를 증기, 방사선 조사 또는 냉멸균과 같은 종래의 방법으로 최종 멸균 및 표면 오염제거를 수행하는 것은 가능하지 않다. 구체적으로, 고온은 단백질을 변성시키는 것으로 알려져 있고, 감마선은 생물 용액을 화학적으로 변형시키는 것으로 밝혀졌다. 감마선 또는 베타선을 사용하여 멸균시키는 것과 같은 조사 기술은 포장 재료의 변색을 가져와 단백질이나 펩티드 용액과 같은 치료제의 장기 안정성에 영향을 미친다. 상기 논의한 바와 같이, 산화 가스는 오염 세균을 죽이는데는 효과적이지만 민감성 치료제 용액 중의 생물 분자에 해가 된다.

단백질 및 생물 분자는 치료에 사용할 목적으로 더욱 개발될 것이므로, 그러한 약품에 유해하지 않은 최종 표면 멸균 및 표면 오염제거 방법은 가까운 장래에 더욱 증가할 것이다. 더욱이, 규제 기관은 보다 높은 수준의 멸균 보증을 요구할 수 있으므로, 제약 및 생물공학 회사는 약제의 안전성 및 효능을 손상하지 않으면서 법령의 미생물 순도 요구 수준에 근접하거나 이를 만족시키는 다른 방법을 찾게 될 것이다.

본 명세서에는, 사전충전된 용기의 최종 멸균 및 표면 오염제거 처리 방법, 구체적으로는, 약품 또는 생물 치료제와 같은 민감성 용액을 함유하는 사전충전된 용기를 이차 포장 내에서 멸균하는 방법이 기재되어 있다. 하나의 실시양태에서, 최종 멸균은 이차 포장 내의 사전충전된 용기를 조절가능한 기화된 과산화수소 (VHP)로 처리하는 것에 의해 달성된다. 원리는 밀폐된 공간에서 과산화수소의 증기를 생성시키고, 이어서 조절된 방식으로 증기를 제거 또는 불활성화시키는 것이다. 제거 또는 불활성화 전에 VHP는 모든 표면 상에서 응축하여, 용기 표면을 오염제거하는 미생물 살균막을 형성한다.

항미생물 처리의 파라미터, 예를 들어, 온도, 습도, 처리 시간, 압력 등을 변화시킴으로써 VHP가 주사기 내로 침투되는 것을 방지하는 상태가 생성된다는 것이 밝혀졌다. 예를 들어, 처리의 말기에 진공을 가하여 확산 방향을 반전시키고, 정지는 아닐지라도 과산화수소가 고무를 통해 침투되는 것을 감소시킬 것이다. 또한, 기화된 과산화수소 사이클 후에 가스 플라즈마 처리를 포함시켜 존재할 수 있는 과산화수소 잔류물을 추가로 분해시킬 수 있다. 유해한 농도의 과산화수소가 사전충전 주사기 내 단백질 용액으로 침투되어 들어가는 것을 증기의 제거 또는 증기의 불활성화를 통해 방지 또는 감소시키는 것은 단백질의 장기 안정성이 손상되지 않도록 보장한다. 시판되는 일차 포장 부품 중에서, 사전충전된 용기 내에 밀봉된 약액 내로 멸균 가스의 유입을 막는데 필요한 시스템의 밀폐성을 제공하는 포장재 조합은 단지 수 종에 불과한 것으로 밝혀졌다.

본 명세서에는 또한, 무균 검사 또는 무균 이차 포장 작업의 대안으로서 가변성 전자 빔 (저-에너지 베타선)에 의한 이차 포장 내 사전충전된 용기의 최종 위생 처리, 멸균 또는 표면 오염제거 방법이 기재되어 있다.

하나의 실시양태에서, 이차 포장된 약품 용기의 표면을 멸균하는데 새로이 사용하기 위해 저-에너지 전자 빔 발생기로부터의 낮은 투과 깊이의 방사선을 사용하는 것은 무균 포장을 사용하지 않아도 되게 한다. 또 다른 실시양태에서, 전자 빔 방사선의 투과 깊이는 방사선 발생기의 가속기 전압을 조정하여 변화시킬 수 있다.

일반적으로, 본 발명에 의해 제공되는 개념은 약품 용기 표면 상에 생유기체가 부재하는 것이 요구되거나 바람직한 모든 약품에 적용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 방법 및 시스템은 이차 포장 내의 일차 포장된 약품의 외부 표면을 오염제거하거나, 보다 바람직하게는 멸균 상태로 함으로써, 고도의 위생관리를 위해 (예를 들어, 외과 수술실에서 사용하거나 안내 주사를 위해) 제품 안전성을 개선시킨다.

상기 요약된 설명은 본 발명의 몇몇 측면을 예시적으로 개괄한 것이다. 다시 말해서, 본 발명을 광범위하게 설명하려거나 절대적으로 본질적/필수적 요건만을 기재하려 한 것이 아니다.

발명의 상세한 사항은 첨부된 도면을 참조하여 설명된다. 도면에서, 도면 부호 최좌측의 숫자는 그러한 부호가 처음으로 나오는 도면을 나타낸다.
도 1은 본 명세서에 상세히 설명된 방법에 따라 표면 상에서 오염제거된 이차 포장 내 사전충전된 용기를 예시한 것이다.
도 2는 기화된 과산화수소를 사용하여 사전충전된 용기를 표면 오염제거하는 예시적 시스템의 블록 다이아그램이다.
도 3은 가변성 베타선 조사를 사용하여 사전충전된 용기를 표면 오염제거하는 예시적 시스템의 블록 다이아그램이다.

본 명세서에 기재된 방법 및 시스템은 온도 또는 방사선에 민감하거나 미량의 산화 물질에 민감하여, 증기, 감마선 또는 베타선이나 산화 가스 또는 액체를 사용하는 것을 포함하는 전통적인 방법으로 최종 멸균하는데 적절하지 않은 약품과 같은, 민감성 용액을 함유하는 사전충전된 용기의 멸균 및 표면 오염제거를 위한 것이다. 본 명세서에 기재된 방법 및 시스템은 특히 무균 조건하에 충전되어 제품 라벨링 및 이어지는 이차 포장과 같은 추가의 공정을 거친 사전충전된 용기에 적합하다. 본 발명의 방법은 이차 포장 내의 사전충전된 용기를 가변성 베타-방사선에 노출시켜 최종 멸균 및 표면 오염제거하는 것을 포함하며, 또한 기화된 과산화수소가 사전충전된 용기 내로 확산되는 것을 감소 또는 방지하는 수단을 포함하여, 사전충전된 용기를 조절가능한 기화된 과산화수소에 노출시켜 최종 멸균 및 표면 오염제거하는 것을 포함한다. 본 발명의 방법은 또한 잔류하는 과산화물 분자를, 예컨대, 가스 플라즈마로 적극적으로 파괴하는 임의 단계를 포함한다.

정의

최종 멸균 및 표면 오염제거 방법을 설명하고 특허청구함에 있어, 하기와 같은 용어가 하기 정의된 바에 따라 사용될 것이다.

"무균" 조건이란 세균 또는 미생물 오염이 없는 상태를 이른다.

"투여"란 치료제를 그를 필요로 하는 대상이나 환자에게 투여하는 방법, 예컨대, 비경구 투여, 정맥내 투여 또는 안내 투여를 이른다.

"베타(β)선 조사"란 베타선을 사용한 멸균 방법을 이른다.

"냉멸균"이란 화학 멸균제, 가스 또는 조사를 사용한 멸균 기술을 이른다. 냉멸균의 요건은 그러한 기술이 오토클레이빙과 같은 증기 멸균에 사용되는 온도 보다 낮은 온도에서 실시되어야 한다는 것이다.

본 명세서에서, "용기"란 바이알, 주사기, 백(bag), 병, 또는 고체 또는 액체형의 약품, 또는 펩티드, 단백질 또는 재조합 생물질과 같은 고체 또는 액체형의 기타 생물제와 같은 의약 치료제를 저장하는데 유용한 기타 수단을 포함하도록 의도된다. 용기는 재사용 가능하거나 일회용일 수 있으며, 의료, 수의료 또는 비-의료용일 수 있다.

"사전충전된 용기"란 조립 및 포장 시에 용액으로 충전되어 최종 사용자, 예컨대, 건강관리 전문가 또는 치료제를 요하는 환자가 사용하도록 전달될 수 있는, 주사기와 같은 용기를 이른다. 이 용어는 또한 투여 장치 내로 통합된 사전충전된 용기를 이르기도 한다.

"지시" 또는 "지시물"은 인쇄물, 기록, 도표 또는 본 발명의 방법 또는 시스템을 지적된 용도로 사용함에 따른 유용성을 알리는데 사용될 수 있는 다른 표현 매체는 어느 것이나 포함한다. 지시 또는 지시물은 시스템의 일부로 함께 제공될 수 있거나, 별도로 제공될 수 있거나, 또는 공정과는 무관하게 최종 사용자에게 제공될 수 있다.

본 명세서에서, "격리"란 약제의 생산, 충전 및 포장 시의 프랙티스를 이르는 말로, 청정하거나 멸균의 환경이 비-멸균 환경으로부터 분리되어 미생물과 같은 감염원의 도입, 확산 또는 오염을 억제하거나 방지하는 것을 의미한다.

본 명세서에, "의료 장치"란 의약 치료제를 투여하는데 사용되는 장치로서, 그의 생산이나 판매가, 부분적으로는 식품의약청 (FDA)과 같은 정부 당국에 의해 제정된 안전성 요건 등의 요건에 부응하는 것이어야 한다.

"용액"이란 바이알 또는 충전형 주사기와 같은 용기의 내용물을 이르는 것으로, 생물 치료제의 용액, 약품, 단백질 제품, 펩티드 제품, 생물제품, 영상화 용액, 수용액을 포함한다. 바람직하게는, 용액은 그의 분자 조성에 기인하여 온도, 산화 또는 방사선에 민감한 용액이다.

"이차 포장"이란 사전충전된 용기를 싸는 포장, 예를 들어, 플라스틱 랩핑 (wrapping), 호일 랩핑, 종이 랩핑 또는 블리스터 팩 (blister pack)과 같은 기타 적절한 포장을 이른다.

"최종 항미생물 표면 처리"란 조립된 용기, 예를 들어, 주사기가 용액으로 채워지고 다시 이차 포장 내에 싸여진 것을 위생 처리 또는 멸균시키는 것을 이른다. 최종 항미생물 처리, 또는 멸균은 이차적으로 포장된 사전충전된 용기가 사용 시점에 멸균된 외부 상태로 제공되도록 한다.

"기화된 과산화수소"는 용기 또는 포장재의 표면과 같은 표면 상에 미생물 살균막을 생성할 수 있는 증기 형태의 과산화수소를 이른다.

"멸균", "오염제거", "위생처리" 및 "항미생물 처리"란 용어는 본 명세서에 서 서로 교환적으로 사용된다.

본 명세서에 "멸균"이란 비멸균 상태의 확률 또는 멸균 보증 수준 (SAL)에 의해 정의되는 바와 같은, 미생물체의 완전한 부재를 의미한다. 제공된 제품에 대한 요구되는 SAL은 규제 요건을 기준으로 한다. 예를 들어, 건강 관리 제품에 요구되는 SAL은 적어도 10^-6, 즉, 각각 무균적으로 제조되고 최종 멸균된 제품 백만개당 1개 미만의 비율의 비-멸균 제품에 해당한다.

본 명세서에서 "하나의 실시양태" 또는 "또 다른 실시양태"란 그러한 실시양태와 관련하여 기재된 구체적인 특징, 구조, 작업 또는 특성이 본 발명의 적어도 하나의 실시양태에 포함된다는 것을 의미한다. 따라서, 그러한 구절 또는 표현이 나왔을 때, 그것이 반드시 동일한 실시양태를 말하는 것은 아니다. 또한, 여러 가지 구체적인 특징, 구조, 작업 또는 특성이 하나 이상의 실시양태에서 임의의 적절한 방식으로 조합될 수 있다.

사전충전된 용기의 최종 멸균 및 표면 오염제거

최종 멸균은 최종 포장된 제품의 멸균 및/또는 오염제거 공정이다. 대조적으로, 무균 포장 공정은 개개의 제품 성분이 개별적으로 멸균되어 최종 포장이 멸균 환경에서 조립될 것을 요한다. 제품의 최종 멸균은 무균 공정보다 제품의 멸균을 더욱 보장할 수 있다. 최종 멸균이 또한 바람직하며, 안내 투여용 이차 포장된 사전충전된 주사기를 사용하는 것과 같이 특정 의료 장치를 사용하는 경우에 시장에서의 유리한 점을 제공한다.

본 명세서에는 생물공학(생물) 약물 용액과 같은 민감성 제품을 함유하는 사전충전된 용기에 적절한 최종 멸균 방법이 기재되어 있으며, 이와 같은 민감성 제품은 의약 생산 및 조립 라인에서 현재 사용되고 있는 증기, 감마선 조사 또는 냉멸균 공정과 같은 전통적인 최종 멸균 공정 사용시에 손상될 수 있다. 설명을 펩티드나 단백질과 같은 생물질을 함유하는 열 또는 방사선 민감성 약물 용액과 같은 약품과 관련하여 하고 있지만, 당업자는 용액형이든 고체형이든 간에 치료제라고 여겨질 수 있는 적절한 약품은 어느 것이나 사전충전된 용기에 봉해지거나 함유될 수 있다는 것을 잘 이해할 것이다. 따라서, 사전충전된 용기 그 자체는 약물과 관련성이 없다.

이차 포장 내의 사전충전된 용기에 기화된 과산화수소를 사용하고, 특정 처리후 수단에 의해 증기를 조절하여 처리하는 것 ,및 이차 포장 내로의 투과 깊이를 조절할 수 있는 가변성 베타 방사선에 노출시키는 것이 사전충전된 용기의 표면 오염제거에 적절하면서도 사전충전된 용기 내용물의 안정성 또는 완전성에 유해하지 않은 것으로 밝혀졌다.

본 명세서에 기재된 방법 및 실시양태는 격리실 또는 격리실 외부에서 약품 생산 및 포장에 사용하기에 적절하다. 또한, 본 명세서에 기재된 방법은 생산 공장 설계에 최소의 비용을 들여 상이한 용기 포맷 또는 형태에 적용할 수 있다. 이차 포장 내의 사전충전된 용기를 표면 오염제거하기 위한 시스템 뿐만 아니라, 본 명세서에 기재된 방법 및 시스템을 실시하기 위한 지시를 포함하는 키트가 또한 제공된다.

도 1에서, 무균 조건하에 미리 충전된 사전충전된 용기 (100)은 이차 포장 (104) 내에 봉입되거나 포장된 후에, 본 명세서에 기재된 기화된 과산화수소 또는 가변성 베타 방사선에 의해 표면 (102) 상에서 오염제거된다. 도 1은 예시적인 하나의 사전충전된 용기를 나타내고 있지만, 당업자는 주사기가 아닌 각종 용기가 또한 적절하다는 것을 이해하고 있을 것이다. 또한, 도 1에 도시된 예시적인 용기는 밀폐되고 조립된 위치의 주사기이지만, 다른 변수가 포함될 수 있다는 것이 이해되어야한다. 예를 들어, 스토퍼, 플런저 또는 다른 밀폐 메카니즘에 의해 밀폐되지 않은 사전충전된 용기가 용기의 내부에서 표면 오염제거될 수 있다.

하나의 실시양태에서, 사전충전된 용기는 주사기이다. 다른 적절한 사전충전된 용기는 바이알, 병, 백 및 멸균 용액 또는 멸균을 요하는 용액을 함유할 수 있는 기타 의료 장치이다.

하나의 실시양태에서, 주사기는 약품, 예를 들어, 액체, 용액, 분말 또는 고체 형태의 약품으로 충전되다. 또 다른 실시양태에서, 약품은 증기 멸균에서 사용되는 것과 같은 고온, 감마선 또는 베타선과 같은 이온화 에너지 또는 산화 가스에 노출되는 것에 민감한 약물 용액 또는 단백질 용액과 같은 용액이다. 또 다른 실시양태에서, 약품은 동결건조된, 다시 말해서, 고체로서 사용전 액체 또는 용액 중에 재생되어야 하는 종류의 것이다.

또 다른 실시양태에서, 용액은 약품 용기 표면의 멸균이 요구되거나 바람직한 어느 약품이나 가능하다. 하나의 특정 실시양태에서, 약품은 단백질 용액, 예를 들어, 안내 투여를 위한 라니비주맙 (ranibizumab) (예를 들어, 6 mg/ml 또는 10 mg/ml) 용액이다.

하나의 실시양태에서, 용기는 자동 또는 수동 공정으로 무균 조건하에 용액으로 충전되다. 따라서, 용기의 내용물은 멸균 상태이고, 본 명세서에 기재된 표면 오염제거 방법에 의해 영향을 받지 않는다. "충전"이란 용액과 같은 내용물을 적절한 양, 예를 들어, 적절한 부피 또는 농도로 용기 내에 채우는 것을 이른다. 적절한 양, 부피 또는 농도는 내용물의 특성 및 의도하는 용도에 따라 달라진다.

하나의 실시양태에서, 용기는 그 안에 함유된 용액에 대한 일차 포장으로 간주된다. 또 다른 실시양태에서, 사전충전된 용기는 이차 포장물 또는 사전충전된 용기를 담는 이차 포장 내에 포장된다. 적절한 이차 포장은 랩핑, 예를 들어, 종이, 플라스틱, 호일 랩핑 및 미생물 불침투성 블리스터 팩을 포함한다.

하나의 실시양태에서, 이차 포장 내의 사전충전된 용기는 이차 포장의 내용물, 구체적으로는 사전충전된 용기의 표면이 오염제거되고 최종 멸균되도록 오염제거 과정을 거친다. 따라서, 본 명세서에 기재된 방법에 의해 오염제거된 이차 포장 내에 봉입된 사전충전된 용기 표면이 수술실과 같은 극도로 위생적인 환경 또는 멸균 환경에 제공되어 그 안에서 개봉된다.

하나의 실시양태에서, 이차 포장 내의 사전충전된 용기의 최종 멸균 및 표면 오염제거는 오염제거 챔버 내에서 이차 포장 내의 사전충전된 용기의 표면을 기화된 과산화수소로 처리하고, 처리후 수단을 취하여 실시된다. 적절한 오염제거 챔버는, 오토클레이브와 같이, 폐쇄된 환경을 가역적으로 밀폐할 수 있는 수단을 가지며, 챔버 내의 압력, 온도, 공기의 유입 및 배출을 조작할 수 있는 수단이 장착된 어느 챔버나 가능하다. 적절한 챔버의 추가의 요소는 기화된 과산화수소로의 처리를 수용할 수 있는 수단, 및 기화된 과산화수소가 사전충전된 용기 내로 유입되는 것을 감소 또는 방지하는 수단을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 챔버는 최종 멸균을 요하는 용기의 용량을 수용하도록 구성된다. 따라서, 대규모 생산 및 조립 라인에서, 챔버는 대량의 용기를 수용하도록 구성될 수 있다.

기화된 과산화수소로의 처리는 오염제거 챔버 내에서 기화된 과산화수소를 가하거나 방출시켜 일어난다. 하나의 실시양태에서, 과산화수소의 증기는 조절가능하며, 다시 말해서, 기화된 과산화수소의 작용을 조작 또는 조절하는 특정의 처리후 수단이 사용된다. 하나의 실시양태에서, 증기가 사전충전된 용기 내로 들어가는 것을 방지하도록 증기 확산의 방향을 유도 (또는 반전)하는 처리후 수단이 사용된다. 또 다른 실시양태에서, 잔류하는 미량의 과산화물을 파괴하는 처리후 수단이 사용된다.

하나의 실시양태에서, 처리후 수단은 기화된 과산화수소의 작용에 의해 형성된 가스 라디칼을 감소 또는 제거하는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 처리후 수단은 기화된 과산화수소의 작용, 예를 들어, 산화 작용을 불활성화시키는 것을 포함한다.

또 다른 실시양태에서, 이차 포장 내의 사전충전된 용기의 최종 멸균 및 표면 오염제거는 가변성 베타선을 조사하여 달성된다. 하나의 실시양태에서, 이차 포장 내의 사전충전된 용기의 표면은 일차 포장은 투과하지 않으면서 이차 포장을 투과하기에 충분한 양의 베타선을 제공하도록 조사 발생기의 가속기 전압을 조정하여 오염제거된다.

또 다른 실시양태에서, 사전충전된 용기의 표면을 오염제거하는데 적절한 양의 베타선을 전달하는데 필요한 가속기 전압은 이차 포장 재료의 두께에 따라 달라진다. 예를 들어, 하나의 실시양태에서, 적절한 포장 재료는 두께가 0.05 mm 이하이다. 두께 0.05 mm 이하의 그러한 재료는 호일로 만들어진다.

또 다른 실시양태에서, 사전충전된 용기 내용물의 차폐보호는 일차 포장 재료에 의해 거의 완전하게 하면서, 이차 및 일차 포장 성분, 가속기 전압, 조사 플랜트 설계 및 처리 속도를 조합하여 이차 포장 내 사전충전된 용기의 표면 오염제거를 수행한다.

하나의 실시양태에서, 적절한 일차 포장은 그 안에 함유된 방사선 민감성 용액을 차폐보호할 수 있는 주사기이다. 차폐보호는 용기 벽의 두께 또는 용기의 재료 성분에 의해 제공된다. 차폐보호 효과는 가속기 전압을 조정하여, 즉, 사전충전된 용기 상으로 방사되는 베타선의 투과 깊이에 의해 결정될 수 있다. 또한, 차폐보호 효과는 흡수된 선량을, 예를 들어, 선량계로 측정하여 결정할 수 있다.

사전충전된 용기가 용기의 내용물이 멸균 상태가 되도록 무균 조건하에 조립된다는 것은 당업자에 의해 이해된다. 용기의 내용물이 멸균 상태인 반면, 용기의 표면은 표준 약품 포장 프로토콜 사용시에 추후의 포장 및 제품 라벨링 도중에 오염될 수 있다. 사전충전된 용기의 표면 오염제거를 위해서 본 발명의 멸균 방법은 격리실 내 또는 격리실 외에서 약품의 표준 생산 및 포장법에 사용될 수 있다.

하나의 실시양태에서, 수동 또는 자동 공정에 의해 무균 조건하에 미리 충전되고, 라벨링되어 이차 포장으로 포장된 사전충전된 용기는 최종 포장 제품의 최종 멸균 및 표면 오염제거를 위해 전자 빔 터널로 보내진다. 하나의 실시양태에서, 이차 포장 내의 사전충전된 용기는 수동 또는 자동 공정 또는 그 조합에 의해 입구를 통해 전자 빔 터널 내로 도입되며, 전자 빔 터널을 통하여 출구까지 수송되는 시간의 전부 또는 일부 동안 이차 포장 내의 사전충전된 용기의 표면은 저-에너지 베타선에 노출된다. 또 다른 실시양태에서, 이차 포장 내의 사전충전된 용기는 시간의 전부 또는 일부 동안 정지된 상태에서 그 표면이 저-에너지 베타선에 노출된다. 또 다른 실시양태에서, 전자 빔은 조사 대상물의 표면 전체가 전자 빔에 의해 스캐닝되도록, 예를 들어, 자기장을 인가하여 발진된다. 또 다른 실시양태에서, 조사 대상물은 이동하는 컨베이어와 같은 수송 메카니즘의 수단에 의해 스캐닝 전자 빔 아래로 통과된다. 또 다른 실시양태에서, 전자 빔 처리 챔버는 개방되어 있으나, 대상물이 챔버 내로 들어갔다 나오게 하는 구불구불한 경로에 의해 환경으로부터 차폐되어 있다.

기화된 과산화수소 ( VHP )에 의한 사전충전된 용기의 최종 멸균

하나의 실시양태에서, 이차 포장 내 사전충전된 용기의 최종 멸균은 챔버 내에서 기화된 과산화수소로의 항미생물 처리에 의해서 수행되며, 이는 "냉멸균"이라고도 불리운다.

멸균 및 표면 오염제거 공정에 포함되는 여러 가지 단계 또는 작업은 마이크로프로세서와 같은 시스템 매니저의 관리하에 자동으로 수행될 수 있다. 다른 방법으로서, 작업은 수동식으로 개별적으로 수행될 수도 있다. 또한, 작업은 자동 및 수공 공정을 조합하여 수행될 수 있다.

하나의 실시양태에서, 사전충전된 용기는 무균 조건하에 용기를 충전한 다음 이차 포장 내에 봉입된다. 또 다른 실시양태에서, 사전충전된 용기는 이차 포장에 담기기 전에 제품명, 사용 지시서 등과 같은 제품 정보가 라벨링된다.

하나의 실시양태에서, 이차 포장 내의 사전충전된 용기는 오염제거 챔버 내에 수동 또는 자동으로 제공된 다음, 그 안에 고정된다.

적절한 오염제거 챔버는 오토클레이브와 같이, 폐쇄된 환경을 가역적으로 밀폐할 수 있는 수단이 장착되어 있고, 챔버 내의 압력, 온도, 공기의 유입 및 배출을 조작할 수 있는 수단이 장착되어 있는 어느 용기나 가능하다. 적절한 챔버의 추가의 요소는 VHP에 의한 처리를 수용할 수 있는 수단 및 VHP가 사전충전된 용기 내로 들어가는 것을 감소시키거나 방지하는 처리후 수단을 포함한다. 챔버의 또 다른 추가적 요소는 잔류하는 미량의 과산화물을 파괴하는 수단이다.

하나의 실시양태에서, 과산화수소 증기는 챔버 내로 도입되어, 이차 포장 내 사전충전된 용기의 표면을 오염제거 또는 처리하기에 충분한 시간 동안 챔버 내에서 발생되거나 방출된다. 또 다른 실시양태에서, 기화된 과산화수소로의 처리는 증기 멸균에 사용되는 것보다 낮은 온도에서 실시된다.

액체 형태의 과산화수소는 오랜 기간 동안 살균제로서 인식되어 왔다. 쿠벡 (Koubek)의 미국 특허 제4,512,951호는 액체 과산화수소를 사용한 멸균 방법을 기재하고 있으며, 이 방법은 과산화수소의 수용액을 기화시키고, 생성된 과산화수소-물 증기 혼합물을 탈기된 멸균 챔버 내로 통과시켜, 멸균될 대상물과 접촉시에 증기가 응축되어 대상물 위에 액체 과산화수소 층을 형성시키는 것을 포함한다. 멸균될 대상물은 과산화수소-물 혼합물의 응축이 보장되도록 그의 이슬점 보다 낮은 온도에서 유지되어야 하나, 전체 챔버 온도는 유입되는 증기가 대상물에 도달하기 전에 응측되지 않도록 충분히 높아야한다. 적절한 시간 동안 멸균한 다음, 대상물 표면 위로 여과된, 바람직하게는 가열된 공기를 통과시켜 응축물을 재증발시킨다. 가스상 과산화수소를 사용하는 멸균은 무어 (Moore) 등의 미국 특허 제4,169,123호 및 포스트롬 (Forstrom) 등의 미국 특허 제4,169,124호에 기재되어 있다. 상기 두 특허에 기재되어 있는 방법은, 멸균될 제품을 증기상 과산화수소로 둘러싸고, 제품과 멸균제 사이의 접촉을 멸균이 달성될 때까지 80 ℃ 미만의 온도로 유지시키는 것을 포함한다. 상기 무어 또는 포스트롬 특허에 개시된 최저 온도는 20 ℃이다.

단백질 용액과 같은 민감성 용액에 있어서, 기화된 과산화수소가 사전충전된 용기 내로 침투되어 들어가는 것은, 용기 내로 들어간 과산화수소 증기가 산화와 같은 용액의 화학적 변화를 일으키기 때문에 용액의 분자적 완전성에 유해한 것으로 밝혀졌다.

처리후 또는 적용후 수단을 취하여 민감성 용액에 대한 VHP의 부정적 효과를 감소 또는 방지하고, 사전충전된 용기 중 민감성 용액의 완전성, 다시 말해서, 치료 효능을 보존할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 적용후 수단은 바람직하게는, 기화된 과산화수소를 제거하거나 과산화수소 증기를 불활성 상태로 만들어 과산화수소의 산화 작용을 불활성화시키는 수단이다.

하나의 실시양태에서, VHP가 사전충전된 용기 내로 침투되어 들어가는 것은 과산화수소 증기의 확산 방향을 반전시키기 위해 항미생물처리 말기에 챔버 내에 진공을 거는 것에 의해 방지된다. 증기 흐름의 방향을 역전시킴으로써, 과산화수소 증기가 사전충전된 용기 내로 들어가는 것이 방지되고, 따라서, 용기의 표면은 오염제거하면서 용기 내의 민감성 용액의 완전성을 유지한다.

또 다른 실시양태에서, 과산화수소는 사전충전된 용기 내에 함유된 용액을 화학적으로 변화시킬 수 없을 정도로 불활성화된다. 또 다른 실시양태에서, 처리후 수단은 과산화수소 증기의 산화 능력을 중화시키는 것을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 과산화수소 증기는 사전충전된 용기를 처리 이후 VHP에 충분한 시간 노출시킨 후, 용기에 자외선을 조사하여 불활성화시킨다. 따른 적절한 불활성화제, 예컨대, 화학제 또는 가스 플라즈마를 사전충전된 용기의 표면을 VHP에 충분한 시간 동안 노출시킨 후, VHP를 불활성화시키는데 사용할 수 있다.

최종 멸균 공정의 마무리로서, 이차 포장 내 사전충전된 용기를 챔버로부터 회수할 수 있으며, 이는 최종 사용자가 사용하기에 적절하다.

하나의 실시양태에서, 멸균 공정은 자동화 시스템에 의해 수행될 수 있다. 예를 들어, 도 2에는, 이차 포장 내의 사전충전된 용기의 표면을 오염제거하기 위한 시스템 (200)의 블록 다이아그램이 도시되어 있다. 시스템 (200)은 밀폐된 챔버 (202) 및 이에 직접 또는 간접적으로 커플링된 제어 장치 (204)를 포함한다.

하나의 실시양태에서, 밀폐된 챔버 (202)는 어떠한 적절한 오염제거 챔버라도 가능하다. 예를 들어, 챔버 (202)는 폐쇄 환경을 가역적으로 밀폐할 수 있는 능력을 갖는 오토클레이브를 포함한다. 챔버 (202)에는 또한 챔버 (202) 내의 온도, 압력 및 공기의 유입 및 배출을 조작할 수 있는 메카니즘이 장착되어 있다.

제어 장치 (204)는 미리 설정된 자동 방식으로 사전충전된 용기 (100) (예를 들어, 도 1에 도시된 바와 같은)를 멸균시키는 것과 관련된 작업을 수행하라는 지시를, 챔버 (202)에 신호의 형태로 제공한다. 제어 장치 (204)는 챔버 (202)에 신호를 전달하여 챔버 (202) (또는 관련 부품)로 하여금 기화된 과산화수소가 이차 포장 내의 사전충전된 용기의 표면과 접촉하는 것을 물리적으로 가능하게 하도록 유도할 수 있다.

예를 들어, 하나의 실시양태에서, 제어 장치 (204)는 기화된 과산화수소를 챔버 내로 수송하기 위한 저장기와 연결된 밸브 (도시되지 않음)에 신호를 보낼 수 있다. 제어 장치 (204)는 기화된 과산화수소가 사전충전된 용기 표면과 접촉을 유지하도록 미리 설정된 체류 시간을 측정한다. 미리 설정된 체류 시간이 지나면, 제어 장치 (204)는 챔버 (202) (또는 관련 장치)에 신호를 보내 챔버 내 기화된 과산화수소의 존재를 감소시키는 수단이 작동하게 하여 기화된 과산화수소가 표면 오염제거 중인 사전충전된 용기 내로 확산되어 들어가는 것을 방지한다.

예를 들어, 표면 오염제거 후에, 제어 장치 (204)는 진공 수단 (도시되지 않음)에 신호를 보내 과산화수소 증기의 방향을 반전시켜 챔버 (202) 바깥으로 향하게 함으로써 챔버로부터 이들 증기를 제거할 수 있다. 과산화수소 증기를 조절하기 위한 다른 적절한 제어 메카니즘은 중화 또는 불활성화제, 예를 들어, 화학제를 챔버 (202) 내로 도입시켜 과산화수소 증기와 접촉할 때 증기를 불활성화시켜 사전충전된 용기 내부의 용액에는 해가 되지 않게 하는 메카니즘을 포함한다.

사전충전된 용기를 최종 멸균하는데 충분한 처리 시간에 대해 언급할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 용기 표면을 충분히 오염제거하기에 충분한 처리 시간 또는 기화된 과산화수소의 챔버 내 체류 시간은 일상적인 검증법으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 기화된 과산화수소에 의해 처리된 용기를 대조와 비교하고, 표준 시험 프로토콜, 예컨대, 오염이 의심되는 대상을 세균 증식 배지에서 인큐베이션한 후, 일반적으로는 생물표시자를 사용하여 세균 증식 여부를 검사하는 방법을 사용하여, 세균 오염 여부를 검사할 수 있다. 세균 증식의 존재에 대하여 처리 시간을 플롯팅하여, 오염제거 즉, 세균 증식의 부재를 달성하는 처리 시간을 쉽게 결정할 수 있다. 검증 기술은 최종 멸균이 상기한 바와 같이 기화된 과산화수소에 의해 실시되거나 하기하는 바와 같이 베타선에 의해 실시되는 경우에 모두 적용된다.

하나의 실시양태에서, 제어 장치 (204)는 자동화되어, 프로세서를 실행하는 코드에 따라 작동한다. 제어 장치를 장착하는 것은 당업자 기술 수준 범위내 일 것이다. 예를 들어, 제어 장치는 개인용 컴퓨터 또는 마이크로프로세서 일 수 있거나, 물리적으로 멸균 공정을 실행하는 것과 관련된 장치에 신호를 보내도록 프로그래밍된 코드를 실행할 수 있는 다른 적절한 장치일 수 있다.

최종 멸균 및 표면 오염제거 공정에 포함되는 여러 가지 단계 또는 작업은 상기한 바와 같이 제어 장치의 관리하에 자동으로 수행될 수 있다는 것은 잘 이해될 것이다. 다른 방법으로는, 작업을 수동 작업으로 분리하여 개별적으로 수행할 수 있다. 또한, 작업은 자동 및 수동 공정을 조합하여 수행될 수 있다.

가변성 베타선 조사에 의한 사전충전된 용기의 최종 멸균

하나의 실시양태에서, 이차 포장 내 사전충전된 용기의 최종 멸균은 사전충전된 용기의 표면 상으로 적절한 양의 베타선을 발생시키도록 조정될 수 있는 하나 이상의 전자 빔 발생기가 장착된 챔버 내에서 오염제거 처리하여 실시된다.

최종 멸균 및 표면 오염제거 공정에 포함되는 여러 가지 단계 또는 작업은 마이크로프로세서와 같은 시스템 매니저의 관리하에 자동으로 수행될 수 있다. 다른 방법으로는, 작업을 수동 작업으로 분리하여 개별적으로 수행할 수 있다. 또한, 작업은 자동 및 수동 공정을 조합하여 수행될 수 있다.

하나의 실시양태에서, 사전충전된 용기는 무균 조건하에 충전된 후, 이차 포장 내에 봉입된다. 또 다른 실시양태에서, 사전충전된 용기는 이차 포장 내에 담기기 전에, 예컨대, 제품명, 표시, 사용 지시서 등의 제품 정보로 라벨링된다.

하나의 실시양태에서, 이차 포장 내의 사전충전된 용기는 입구쪽과 출구쪽을 갖는 오염제거 챔버에 수동 또는 자동으로 제공된다. 또 다른 실시양태에서, 오염제거 챔버는 전자 빔 터널이다. 또 다른 실시양태에서, 사전충전된 용기는 터널을 통해 입구쪽으로부터 출구쪽으로 컨베이어와 같은 이동 메카니즘 상에서 기계적으로 이동한다. 따라서, 사전충전된 용기가 챔버를 통해서 이동할 때, 사전충전된 용기 표면이 베타선에 노출된다.

또 다른 실시양태에서, 전자 빔은, 예컨대, 자기장의 인가에 의해 발진되어, 대상물의 표면 전체가 전자 빔에 의해 스캐닝되도록 한다. 또 다른 실시양태에서, 대상물은 이동 컨베이어와 같은 수송 메카니즘에 의해 스캐닝 전자 빔 아래로 통과한다.

하나의 실시양태에서, 이차 포장 내 사전충전된 용기 표면은 1초 미만, 바람직하게는 0.5초 미만의 저투과 베타선의 노출 시간 동안 오염제거된다. 따라서, 본 명세서에 기재된 가변성 베타선으로의 처리 시간은, 충분한 오염제거 및 멸균을 위해 수 시간 이상의 표면 처리 시간을 요하는 감마선을 사용하는 경우보다 상당히 짧은 것이다.

또 다른 실시양태에서, 전자 빔 터널은 전자 빔 발생기로 구성되며, 발생되는 에너지 전압은 가변적이다.

또 다른 실시양태에서, 이차 포장 내 사전충전된 용기는 용기의 표면 전체가 터널 내에서 방사되는 베타선에 노출되는 방식으로 수송 또는 주변으로 이동된다.

멸균 약품을 위한 일차 포장 용기는 이차 포장 재료보다 종종 약 30배 정도까지 더 두껍다. 하나의 실시양태에서, 일차 포장 재료의 벽 두께는 이차 포장 재료의 두께보다 20배 이상 더 두꺼우므로, 사전충전된 용기 중 내용물에 의해 흡수되는 양은 0.1 kGy 미만이다.

용기의 내용물은 본질적으로 일차 포장 재료에 의해 차폐보호되는 한편, 이차 포장 내 사전충전된 용기의 표면 오염제거 또는 표면 멸균을 가능하게 하는 포장 성분, 가속기 전압, 조사 플랜트 설계 및 처리 속도의 조합을 찾아낼 수 있다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 베타선은 일차 포장 재료 안쪽의 생물공학 약물 용액과 같은 민감성 생분자에 영향을 끼치지 않는다.

하나의 실시양태에서, 사전충전된 용기에의 베타선 조사는 용기 또는 그 내용물을 분해하지 않으면서, 유효 멸균을 제공하는데 유용한 양으로, 공지의 베타선 방사 장치, 예컨대, 저전압 발생기 또는 입자 가속기를 사용하여, 이차 포장의 두께에 따라 변화하는 방사선량으로 수행할 수 있다.

하나의 실시양태에서, 베타선의 최소 멸균량 (MSD)은 제품에 요구되는 SAL을 전달하는데 필요한 양이다. 하나의 실시양태에서, 멸균량은 그레이 (Gray:Gy) 또는 라드 (Rad: 방사선 흡수 선량)로 측정된다. 또 다른 실시양태에서, 흡수된 선량은 선량계, 바람직하게는 필름 선량계, 칼로리미터 또는 세륨 선량계로 측정된다.

또 다른 실시양태에서, 방사선량은 이차 포장의 존재 및 이차 포장의 두께에 따라 달라진다. 전형적인 사전충전된 용기에 있어서, 베타 방사선은 바람직하게는사전충전된 용기의 표면에 25 kGy의 선량으로 제공된다.

하나의 실시양태에서, 입자 가속기는 진공 튜브를 통하여 베타 입자 가속을 발생시킨다. 하나의 실시양태에서, 가속은 자기장 또는 정전하량에 의하거나, 고주파 전자파로부터의 에너지 이동에 의한다.

최종 멸균 공정의 마무리 단계로서, 이차 포장 내의 사전충전된 용기는 표면이 오염제거된 채로 출구에서 터널로부터 빠져나오며, 최종 사용자에 의해 사용되기에 적절하다. 표면 오염제거 처리 시간이 약 1초 정도로 짧으므로, 이차 포장 내 사전충전된 용기의 표면 오염제거는, 용기 내용물에 유해하고, 오염제거를 위해 상당히 긴 노출 시간을 요하며, 생산 라인을 따른 추가의 차폐보호를 요하고, 포장 성분의 변색을 유발하는, 감마 방사성을 사용하는 멸균 방법에 비하여 여러 가지 장점을 갖는다. 또한, 감마선을 포함하는 멸균 기술은 생산 조립 라인에서 상당한 병목현상을 유발하는데, 이는 전자 빔 터널 안에서의 가변성 베타선을 사용한 표면 오염제거에 의해 제거될 수 있다.

하나의 실시양태에서, 도 3에 도시된 바와 같이, 이차 포장 내의 사전충전된 용기의 표면-오염제거를 위한 시스템 (300)은 전압 발생기 (304)로 도시된 하나 이상의 가변성 전자 빔 발생기가 장착된 전자 빔 터널 (302)을 포함한다. 또 다른 실시양태에서, 시스템의 하나 이상의 가변성 전자 빔 발생기 (304)는 저-에너지 베타선을 가변적으로 발생시키도록 구성된다. 다른 방법으로는, 전자 빔이 사전충전된 용기의 보다 넓은 면적에 충돌하고 용기의 노출 표면을 증가시키도록 전자 빔이 발진된다.

또 다른 실시양태에서, 하나 이상의 발생기 (304)는 가속기 전압을 인가하여 사전충전된 용기의 표면을 오염제거하는데 충분한 양의 베타선을 발생시키며, 충분한 양의 베타선은 이차 포장의 두께 및 사전충전된 용기의 두께에 따라 달라진다. 따라서, 베타선은 이차 포장을 투과하게 되는 반면, 사전충전된 용기의 두께는 내용물을 베타선으로부터 차폐보호한다.

사전충전된 용기를 최종 멸균하는데 충분한 처리 시간에 대해 언급할 수 있다. 하나의 실시양태에서, 충분한 처리 시간 또는 용기 표면을 충분히 오염제거하기 위한 터널 내 저-에너지 베타선 존재 시간은 일상적인 검증법으로 결정될 수 있다. 예를 들어, 베타선으로 처리된 용기를 대조와 비교하고, 표준 시험 프로토콜, 예컨대, 오염이 의심되는 대상을 세균 증식 배지에서 인큐베이션한 후, 세균 증식 여부를 검사하는 방법을 사용하여, 세균 오염 여부를 검사할 수 있다. 세균 증식의 존재에 대하여 처리 시간을 플롯팅하여, 오염제거 즉, 세균 증식의 부재를 달성하는 처리 시간을 쉽게 결정할 수 있다. 검증 기술은 최종 멸균이 상기한 바와 같이 베타선에 의해 실시되거나, 또한 전술한 바와 같이 기화된 과산화수소에 의해 실시되는 경우에 모두 적용된다.

이제, 하기 실시예를 참조한다. 이들 실시예는 단지 예시의 목적으로 주어진 것으로서, 어느 의미에서든 본 발명이 이들 실시예로 한정되는 것으로 간주되어서는 안되며, 본 명세서에 제공된 교시 사항으로부터 명백한 본 발명의 모든 변형법을 포함하는 것으로 간주되어야 한다.

실시예 1

하기 실험에서, 사전충전된 주사기를 챔버 내에서 기화된 과산화수소로 멸균 처리하였으며, VHP 멸균 과정을 통해 1회 통과시키거나 VHP 멸균 과정을 통해 2회 통과 (하기 표에 2x로 표시)시켰다. VHP로 처리된 단백질 용액을 함유하는 주사기를 VHP로 처리된 대조 주사기와 비교하여, 용액 중에 존재하는 단백질의 완전성이 유지되는지 결정하였다.

VHP로 처리한 후 단백질 분해에 대해 시험하기 위하여, 미국 특허 제7,060,269호에 기재된 조성물을 사용하였다.

약 10 ml의 용액을 0.22 μm 주사기 필터 (밀렉스(Millex) GV 필터, 밀리포어(Millipore, Billerica, MA USA)제조)를 통하여 여과하였다. 과산화수소 처리를 위해 멸균 실험실에서 주사기에 0.5 ml씩 충전하였다.

VHP로 처리한 후의 분석은 HPLC 분석에 따라 가시화되는 하기와 같은 단백질 함량을 나타냈다: HPLC (IEC)에 의한 부생성물 및 분해 생성물 및 HPLC (SEC)에 의한 부생성물 및 분해 생성물.

결과는 요건을 만족시키는 것이었다. 비처리된 주사기와 과산화수소로 처리된 주사기의 결과 사이에는 차이가 없었다. 분석은 처리 후 상이한 시점에서, 예컨대, VHP로 처리 후 1개월, 3개월 및 6개월 후, 또는 사전충전된 용기 제품의 저장 기간 후에 실시하였다. 분석은 단백질 용액의 지속적인 안정성을 측정하기 위하여 수행될 수 있으며, 표준 HPLC 실험 프로토콜을 사용하여 부생성물의 존재 여부에 대한 HPLC 시험을 포함한다. 분석은 또한 물리적 변화의 존재에 의해 실시될 수 있으며, 예를 들어, 형광 검출 기능이 있는 장치와 함께 오버-더-카운터 (over-the-counter) 시판용 키트를 사용하여 형광 시험에 의해 용액 중 H₂O₂의 농도를 측정하는 것을 포함한다.

실시예 2

하기 실험은 베타선을 사용한 표면 오염제거의 효과를 측정하기 위해 실시되었다. 용기의 외부 오염제거를 위한, 리낙 테크놀로지즈 (Linac Technologies, Orsay, France)로부터의 KeVAC 가속기가 장착된 시판용 전자 빔 터널을 사용하여 상이한 재료들 중에서 전자 빔의 투과 깊이를 조사하였다. 예를 들어, 호일 두께가 50 μm인 폴리에틸렌 백, 호일 두께가 0.1 mm인 알루미늄 백, 및 1 mm 두께의 유리 슬라이드 중에서 투과를 측정하였다.

연구의 감도를 증가시키기 위하여, 터널을 통하여 샘플을 수 차례 통과시켰다. 파 웨스트 (Far West) 60 필름 선량계 (파 웨스트 테트놀로지즈 (Far West Technologies, Santa Barbara, CA, USA)로부터 구입 가능)를 사용하여 흡수된 방사선량을 기록하였다.

실행가능성 연구는 제품이 플라스틱 백 내로 포장되었을 때 적정화되지 않은 전자 빔 오염제거 터널의 세팅으로 처리하여 표면 멸균이 얻어질 수 있다는 것을 보여주었다(>= 25 kGy). 전자 빔 처리 터널을 통해 5회 통과시킨 후에도, 포장 재료 (1 mm 두께 유리 벽 뒤) 내에 흡수된 선량은 사용된 선량계에 있어서 1 kGy인 양적 한계 보다 훨씬 낮은 것이었다.

또한, 사전충전된 유리 주사기 (1 mL 길쭉한 형, ISO) 중 0.5% 폴리소르베이트 20 용액에 미치는 산화 스트레스를 표준 프로토콜에 따라 과산화물을 측정하여 조사하였다. 과산화물의 총량은 표준 프로토콜에 따라, 산화제1철 산화 (FOX) 시험에 의해 측정하였다.

전자 빔 처리가 유리 주사기 내에 봉입된 용액 중 과산화물의 함량에 아무런 의미있는 영향을 미치지 않는다는 것을 관찰할 수 있었다. 따라서, 베타선 조사는 사전충전된 용기 내 용액에 안전하다는 것이 증명되었다.

추가로, 사전충전된 유리 바이알 내 단백질 용액에 가해진 산화 스트레스를 표준 프로토콜에 따라 분해 생성물을 측정하여 검사하였다.

미국 특허 제7,060,269호에 기재된 조성물을 전자 빔 조사 처리 후 단백질 분해에 대해 시험하였다. 약 0.3 ml의 용액을 0.22 μm 필터를 통하여 여과하였고, 사전 멸균된 유리 바이알에 무균 조건하에 충전하고, 무균 조건하에 멸균 고무 마개로 밀봉한 다음, 알루미늄 크림프 캡 (crimp cap)으로 고정하였다.

용기를 상기 언급한 다른 실험과 동일하게 세팅한 상기 전자 빔 터널을 통해 통과시켰다. 전자 빔으로 조사 처리한 후에 단백질 함량을, 실시예 1에서 수행한 바와 같이, 부생성물에 대해서는 HPLC 분석에 의해, 분해 생성물에 대해서는 HPLC (IEC)에 의해 시각화하여 측정 분석하였다.

표 4에 나타난 바와 같이, 비처리된 주사기 및 전자 빔 위생처리 공정을 1회, 3회 또는 5회 통과 후의 전자 빔 멸균된 바이알의 결과 사이에는 차이가 없었다. 따라서, 본 명세서에 기재된 가변성 베타선 조사는 사전충전된 용기 내 용액에 안전한 것으로 증명되었다.

상기 실시양태는 어떠한 의미에서든 단지 본 발명의 예시를 위한 것일 뿐 그를 한정하는 것으로 간주되어서는 안된다. 본 발명의 범주는 따라서 상기 상세한 설명이 아닌 첨부된 특허청구범위에 의해 정의되어야 한다. 청구 발명과 균등한 의미 및 범위에 드는 모든 변화 또한 발명의 범주에 포함되는 것으로 간주되어야 한다.

Claims

기화된 과산화수소를 이차 포장 내의 사전충전된 용기의 표면에 가하고;
기화된 과산화수소가 상기 사전충전된 용기 표면을 오염제거하기에 충분한 시간 동안 사전충전된 용기 표면과 접촉되도록 하고;
기화된 과산화수소의 존재를 감소시키는 오염제거후 수단을 작동시켜 기화된 과산화수소가 사전충전된 용기 내로 확산하여 들어가는 것을 방지하는
것을 포함하는, 이차 포장 내의 사전충전된 용기의 표면 오염제거 방법.
제1항에 있어서, 사전충전된 용기가 감마선에 의한 멸균 처리, 증기에 노출시키는 것에 의한 멸균 처리 및 기화제 및 가스에 노출시키는 것에 의한 멸균 처리에 민감한 약품을 함유하는 주사기인 방법.
제1항 또는 제2항에 있어서, 사전충전된 용기가 치료 유효량의 라니비주맙 (ranibizumab)을 함유하는 주사기인 방법.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 사전충전된 용기의 표면을 오염제거하는데 충분한 시간이 처리 시간을 검증하고 대조 표준과 비교하여 결정되는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 오염제거후 수단이 기화된 과산화수소로의 처리 과정 후에 진공을 이용하여 기화된 과산화수소의 확산 방향을 역전시키고, 기화된 과산화수소가 사전충전된 용기 내로 침투하는 것을 방지하는 것을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 오염제거후 수단이 기화된 과산화수소로의 처리 과정 후에 자외선을 적용하여 과산화수소 증기의 산화 작용을 불활성화시키는 것을 포함하는 것인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 오염제거후 수단이 가스 플라즈마 처리를 포함하는 것인 방법.
이차 포장 내의 사전충전된 용기를, 저-에너지 베타선을 가변적으로 발생시킬 수 있고, 오염제거 과정 동안 사전충전된 용기의 보다 넓은 면적이 베타선에 노출되도록 전자 빔을 발진시킬 수 있는, 하나 이상의 가변성 전자 빔 발생기가 장착된 전자 빔 터널에 제공하고;
하나 이상의 가변성 전자 빔 발생기의 가속기 전압을 인가하여 사전충전된 용기의 표면을 오염제거하는데 충분한 양의 베타선을 발생시키는 것을 포함하며, 이때 충분한 양의 베타선은 사전충전된 용기의 두께가 그 안의 내용물을 베타선으로부터 차폐보호하는 한편 베타선이 이차 포장을 투과하도록 이차 포장의 두께 및 사전충전된 용기의 두께에 따라 달라지는 것인,
이차 포장 내의 사전충전된 용기의 표면 오염제거 방법.
제8항에 있어서, 일차 포장 재료의 벽 두께가 이차 포장 재료의 두께보다 20배 이상 더 두꺼워서 용기 내 제품에 의해 흡수되는 선량을 0.1 kGy 미만으로 감소시키는 것인 방법.
제8항 또는 제9항에 있어서, 사전충전된 용기가 감마선에 의한 멸균 처리, 증기에 노출시키는 것에 의한 멸균 처리 및 기화제, 가스 또는 과산화물 형성 물질에 노출시키는 것에 의한 멸균 처리에 민감한 용액 또는 고체로 충전된 바이알인 방법.
제8항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 사전충전된 용기가 감마선에 의한 멸균 처리, 증기에 노출시키는 것에 의한 멸균 처리 및 기화제, 가스 또는 과산화물 형성 물질에 의한 멸균 처리에 민감한 용액으로 충전된 주사기인 방법.
제8항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 사전충전된 용기가 치료 유효량의 라니비주맙을 함유하는 주사기인 방법.
제8항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 투과 깊이가 선량측정법에 의해 측정되는 것인 방법.
제8항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 사전충전된 용기의 표면을 오염제거하기에 충분한 에너지가 용기 표면에 약 25 kGy 이상의 베타선 선량을 제공하는 것인 방법.
제8항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 사전충전된 용기의 표면을 오염제거하기에 충분한 에너지가 용기 표면의 외부에 10^-6 멸균 보증 수준을 부여하는 베타선 선량을 제공하는 것인 방법.
밀폐된 챔버; 및
상기 챔버에 커플링된 제어 장치로서, 자동으로 (i) 기화된 과산화수소를 이차 포장 내의 사전충전된 용기의 표면과 접촉시킬 수 있고, (ii) 기화된 과산화수소가 예정된 시간 동안 상기 사전충전된 용기 표면과 접촉을 유지하도록 하며, (iii) 챔버 내에 기화된 과산화수소의 존재를 감소시키는 오염제거후 수단을 작동시켜 기화된 과산화수소가 사전충전된 용기 내로 확산하여 들어가는 것을 방지하도록 구성된 제어 장치
를 포함하는, 이차 포장 내의 사전충전된 용기의 표면을 오염제거하기 위한 시스템.
하나 이상의 가변성 전자 빔 발생기가 장착된 전자 빔 터널을 포함하며, 상기 가변성 전자 빔 발생기는 (i) 저-에너지 베타선을 가변적으로 발생시키고, (ii) 사전충전된 용기의 보다 넓은 면적이 베타선에 노출되도록 전자 빔을 발진시키며, (iii) 가속기 전압을 인가하여 사전충전된 용기의 표면을 오염제거하는데 충분한 양의 베타선을 발생시키도록 구성되며, 이때 충분한 양의 베타선은 사전충전된 용기의 두께가 그 안의 내용물을 베타선으로부터 차폐보호하는 한편 베타선이 이차 포장을 투과하도록 이차 포장의 두께 및 사전충전된 용기의 두께에 따라 달라지는 것인, 이차 포장 내의 사전충전된 용기의 표면을 오염제거하기 위한 시스템.
(i) 기화된 과산화수소를 가하여 이차 포장 내의 사전충전된 용기의 표면과 접촉시키고, (ii) 기화된 과산화수소가 밀폐된 챔버 내에서 예정된 시간 동안 상기 사전충전된 용기 표면과 접촉을 유지하도록 하며, (iii) 챔버 내의 기화된 과산화수소의 존재를 감소시키는 오염제거후 수단을 작동시켜 기화된 과산화수소가 사전충전된 용기 내로 확산하여 들어가는 것을 방지하도록 밀폐된 챔버를 사용하라는 지시를 포함하는, 밀폐된 챔버 내에서 이차 포장 내의 사전충전된 용기의 표면을 오염제거하기 위한 키트.
(i) 사전충전된 용기의 표면과 접촉하는 저-에너지 베타선을 가변적으로 발생시키고, (ii) 사전충전된 용기의 표면을 오염제거하기에 충분한 양의 베타선을 발생시키며, 이때 충분한 양의 베타선은 사전충전된 용기의 두께가 그 안의 내용물을 베타선으로부터 차폐보호하는 한편 베타선이 이차 포장을 투과하도록 이차 포장의 두께 및 사전충전된 용기의 두께에 따라 달라지는 것이라는 지시를 포함하는, 이차 포장 내의 사전충전된 용기의 표면을 오염제거하기 위한 키트.
제16항 또는 제18항에 있어서, 오염제거후 수단이 가스 플라즈마 처리를 포함하는 것인 시스템 또는 키트.