TW201106993A - Surface decontamination of prefilled containers in secondary packaging - Google Patents

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201106993 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於用於次級包裝内預充填容器之外表面最終 殺菌及/或表面除污之方法及系統，其中該預充填容器包 含醫藥或生物藥品。 【先前技術】 預充填容器為-種醫療裝置，其係在無菌條件下，由製 造商在裝配時充填並提供給最終使用者（一般係保健提供 者或需要治療之患者）。 預充填容器提供若干超越傳統治療包裝之優點（包括使 用容易、遭受污染之風險減小、消除給量過失、藥物供鹿 增加及廢料減少）。在各種預充填容器中，預充填注射器 係最普遍且最適用於治療產品之注射投藥。 、悉知各種醫療裝置之殺菌方法，然而，並非所有方法皆 j用於左射s (尤其係預充填有藥物或蛋白質溶液之注射 器）。 就醫療裝置殺菌而言，通常係利用蒸汽殺菌，其一般包 括f蒸汽高壓釜t加熱該裝置。然而，高壓釜中所產生之 …$及壓力會對襄置’及更重要地會對該裝置内所充填藥 t之完整性具有不利影響。蒸汽殺菌會因高溫蒸汽處理所 之包裝降解而有損產品的美觀性。此外，製程之高溫 — c)會妨礙其用於熱敏材料（諸如生物技術 樂品’具體言之蛋白質或其他生物溶液）之用途。 亦常利用輕射曝露於醫療裝置殺菌，其中使該產品接受 H9060.doc 201106993 游離輻射（諸如γ輻射）。輻射曝露會對敏感性溶液導致有害 損壞（特定言之會對敏感性生物產品（諸如蛋白質）產生破 壞），以及在進一步之副反應中，在水溶液中產生大量過 氧化物可損壞活性成分。此外，殺菌劑量之γ輻射會使裝 置玻璃部件之棕色變色，且易損壞彈性體材料（例如柱塞 止擋器）。彈性體之該破壞導致組件黏著力增加，因此減 損系統功能性。因此，輻射並非係用於使預充填容器（諸 如含有生物技術藥品之注射器）殺菌之合適方法。 低溫殺菌係統稱用於在實質上低於蒸汽製程之該等溫度 之溫度下進行之殺菌方法之術語；已嘗試使用環氧乙烷及 過氧化氫蒸氣作為供該處理用之殺菌劑。然而，利用殺菌 氣體進行處理會有氧化氣體之不完全移除之風險。氣體擴 散進入產品容器會通過藉由氣體蒸氣進行化學改質（諸如 烧基化及氧化）而影響藥品之安定性。 預充填注射器儘管係在無菌條件下充填，然而並非係在 無菌環境中包裝於彼者之次級包裝内，且因此極可能在彼 者外部遭受微生物污染。就最終㈣者安全施用產品而 言，次級包裝内預充填容器之最終殺菌係一種以低生物負 荷及低污染風險將裝置提供給最終❹者之方法。此外， 市場強烈需要經最終抗微生物處理之醫療裂置，諸如用於 玻璃體内注射之預充填注射器。 由於某些藥品（諸如蛋白質）之敏感性，使用現行方法（例 如蒸汽、輻射或低溫殺菌）不可能進行充填有該等產品之 容器之最終殺菌及表面除污。具體言之，悉知高溫會使蛋 149060.doc 201106993 白質變性且γ輻射經證實會化學改質生物溶液。輻射技術 (諸:i使用γ或β輪射進行殺菌）會使包裝材料槐色並影響治 療劑（諸如蛋白質或肽溶液）之長期安定性。如上所述，氧 化氣體雖然可有效殺死細菌污染’但亦會損傷敏感性治療 溶液中之生物.分子。 由於蛋白質及生物分子將會越來越多地被發展用於治療 用途’因此在不久的將來，關於對藥品無害之最終表面殺 菌及表面除污方法的需求將會持續增加。此外，由於管理 機構可能要求較高水平之無菌保證，因此在不損及醫藥製 剑之女全及效能下，醫藥及生物技術公司將欲尋求替代性 程序以實現或滿足規定的微生物純度水平。 【發明内容】 文中所描述者係預充填容器之最終殺菌及表面除污處 理’具體言之，係有關於次級包裝内之含有敏感性溶液 (諸如藥品或生物治療劑）之預充填容器之殺菌。在一個實 施例中’ Ι終殺菌係藉由利用可控汽化過氧化氫(猜)處 理次級包裝内之預充填容器而實現。原理係以容納形式形 成過氧化氫蒸氣’且隨後以控制方式移除或鈍化蒸氣。在 =或鈍化之前，VHP冷凝於所有表面上，從而建立可將 容器表面除污之殺菌膜。 已發現經由改變抗微生物處理的參數（例如，溫度 '濕 度 '㈣處理時間、壓力等等）’產生可防止醫溶出至 注射器内之條件H實例，在處理最終施加真空可使 擴散方向反向並減少（若未停止的話）過氧化氫通過橡膠之 149060.doc 201106993 冷出。此外，在汽化過氧化氫 虛理# 4、# 虱僱％凡成之後納入氣體電漿 處理將會進一步降解 殘留的過氧化氫殘餘物。藉 由移除崧氧或鈍化蒸氣來防止 ψ 5 ^ ^ 度之過氧化氫 冷出至注射器内之蛋白質 欣τ 了確保不減損該蛋白質之 古女疋性。進一步發現，在市售之一級包裝組份中，僅 有極少數之包裝材料組合可提供系統所需之不穿透性，諸 如以避免殺菌氣體進入由預充填容器密封之醫藥液體中。 文中進纟#田述藉由可調電子束（低能β射線）輕射技術 作為無菌檢查及無菌次級包裝操作之替代進行次級包裝内 預充填容器之最終衛生處理或殺菌及表面除污。 在個實施例中，對於經次級包裝之藥品容器表面殺菌 之新穎應用，使用炎白彻+ 用果自低旎電子束產生器之低穿透深度輻 射可避免無菌包裝。在另一個實施例中，電子束輻射之該 穿透冰度係可藉由調―輕射產生器之加速器電壓來調整。 —般而。文中提出之概念係可適用於需要或期望藥品 容器表面不存在活菌生物之之所有藥品。文中所述之方法 及系統可將次級包裝内經一級包裝之藥品外表面除污，或 更佳使其無菌，藉此對於關鍵投藥（例如用於外科成套器 械中或供玻璃體内注射用），改良產品的安全。 前面概述提供本發明一些態樣之例示性綜覽。其並不欲 為王面地’或絕對需要本發明之任何重要/關鍵因素。 【實施方式】 文中所述之方法及系統係用於含有敏感性溶液（諸如藥 品）之預充填容器之殺菌及表面除污，該等敏感性溶液另 149060.doc 201106993 夕卜具溫度或輻射敏感性或係對微量的氧化物質敏感，且因 此不適用於藉由典型之、.击 络 ^及蒸夂、丫或β射線之方法進行最 …3 ·用氧化氣體或液體殺菌。文中所述之該等方法 =統特料用於已在無菌條件下充填且已經過額外處理 古 》標籤及隨後之次級包裝）之預充填容器。方法 ^藉^將次級包裝内之預充填容器曝露於可調ρ輕射進 二：奴菌，表面除巧，且進—步包括藉由將預充填容器 "洛於可控汽化過氧化氫進行最終殺菌及表面除污，包括 減^或防止汽化過氧化氫擴散進入預充填容器内之措施。 =方法亦包括視需要之例如藉由氣體電裝主動破壞任何 殘餘過氧化物分子之步驟。 述及主張最終殺菌及表面除污方法時，將根據下述 定義使用以下術語。 「無菌」條件係指無細菌或微生物污染之條件。 法 「投藥」係指對於需要其之主體或患者之投藥治療方 諸士非、·.！腸道投藥、靜脈内投藥及玻璃體内投藥。 β輻射」係指使用β射線之殺菌方法。 術 低溫殺菌」係指利用化學劑、氣體或輻射之殺菌技 低溫殺菌之要求係該技術係於低於用於蒸汽殺菌（諸 如熱壓處理）之該等溫度之溫度下進行。

文中所採用之「宠哭 A 益」意釦包括適用於儲存醫療處理劑 (諸如呈固體或液體形式之藥品及其他生物劑（諸如呈固體 或液體形式之狀、蛋白質或重組生物產品））之小瓶 '注射 I49060.doc 201106993 器、袋、瓶或其他構件。容器可重複使用或可丢棄 具有醫療、獸醫或非醫療用途。 、可 「預充填容器」係指-種容器（諸如注射器），其 液且可遞送供最終使用者(諸如健康 保健專業人士或需要治療之患者）使用。該術語亦指 於投藥裝置内之預充填容器。 〇 ㈣」或^明材料」包括可用以傳達本發明方法 系統針對其指定用途之有用性的公告、記錄、圖、或任何 其他表示媒體。該說明或說明材料可共同存在作為系統之 部为或將其與製程分開或獨立地提供給最終使用者。 勺=H用Λ「隔離J係指醫藥製造中之實務（充填及 匕裝），其十使〉月潔或無菌環境與非無菌環境隔離以限制 或防止感染性因子（諸如微生物）之引入或散佈或污染。 文中所採用之「醫瘗奘罟_ 晉廢裝置」係才曰用於投與醫療處理劑之 裝置，且其生產或銷售必須部分遵從要求(諸如由政府機 構（諸如食物及藥物管理局）所述之安全要求 文中所採用之「溶液」係指容器（例如小瓶或預充填注 射器）之内容物，且包括生物治療劑及藥品之溶液、蛋白 質製品'肽製品、生物產品、成像溶液及水溶液。理想 地，溶液係彼等由於溶液之分子組成而為溫度、氧化或輻 射敏感性者。 「次級包裝」係指密封預充填容器之包裝，諸如塑料包 裝V白包裝、紙包裝或其他合適之包裝（諸如發泡 裝）。 149060.doc 201106993 「最終抗微生物表面處理」係指經裝配之容器(諸如依 次密封於次級包裝内之充填有溶液之注射器）之衛生處理 或殺菌。最終抗微生物處理或殺菌容許使經次級包裝之預 充填谷器在其使用點處以無菌外部條件提供。 π化過氧化氫」係指可於表面（諸如容器或包裝材料 之表面）上建立微生物膜之呈蒸氣形式之過氧化氮。 文中’術語「殺菌」、「除污」、「衛生處理」、「抗微生物 處理」可互換使用。 文中所採用之「無菌」係意指如由非無菌概率或無菌保 證水平（SAL)所定義完全不存在微生物生命。給定產品所 要求之SAL係以法規要求為基礎。例如，保健品所要求之 AL係限定為至v ig，亦即，就經無菌製造及經最終殺 菌之產品而言，非無菌產品概率分別小於丨：i百萬。 文中，參照「-個實施例」或「_實施例」意指本發明 之至少-個實施例包括聯繫該實施例所描述之具體特徵、 結構、操作或特性H文中’該等短語或式之呈現未 必係指同-實施例。此外’在一或多個實施例中，各種具 體特徵、結構、操作或特性可以任何合適之方式組合。 預充填容器之最終殺菌及表面除污 最終殺菌係一種使最終經包裝之產品無菌及/或除污之 製程。相反地’無菌包裝製程要求個別產品組件經各別殺 菌且在無菌環境中裝配最終包裝。產品之最終殺菌可提供 較無菌製程大之無菌保證。最終殺菌亦為吾人期望且在一 些針對特定醫療裝置用途（諸如供破璃體内投藥用之經次 -10· 149060.doc

201106993 級包裝之預充填注射器之用途）之情況中可提供市場優 勢。 文中所述者係適用於含有敏感性產品（諸如生物技術（生 物）藥物溶液）之預充填容器之最終殺菌方法，在當使用現 仃用於醫藥生產及裝配線中之典型之最終殺菌製程（諸如 蒸π、γ輻射或低溫殺菌製程）時，可能會使該等敏感性產 受知。雖然參照諸如含有生物產品（諸如肽或蛋白質）之 熱或輻射敏感性藥物溶液之藥品，但熟習此項相關技術者 當瞭解’被視為係治療劑之任—合適之藥品（無論其係溶 液或固體形式）皆可封裝或包含於預充填容器内。因此， 该預充填容器本身並不具藥物特異性。 見已發現京尤預充填容器之表面除污而言，理想的係： 藉由施加π化過氧化氫進行次級包裝内預充填容器之處理 (其中蒸氣可藉由特定後處理措施控制），繼而曝露於可御 輕射（其中可控制β射線穿透至次級包裝中之深度）；然其不 會有害於該預充填容器之内容物之安定性或完整性。 文中所述之方法及實施例適用於醫藥生產及隔離内或隔 離外部之包裝。，^ , 匕外，文中所述之該等方法係適用於不同 ^器樣式或類型’且使製造裝置設計之成本增加最低。亦 提供種允卉次級包裝内預充填容器之表面除污之系統， 及包括用於實踐文中所述方法及系、統之說明材料之套組。 乡 、呈預先於無菌條件下充填之預充填容器100在 密封或W欠級包裝⑽内之後，#由如文中所述之汽 過氧氫或可調β轄射於表面上進行除污。圖1顯示 149060.doc 201106993 一種例示性預充填容器，然而，熟f此項相關技術者應瞭 解’除了注射器之外之各種容器亦合適。此外，雖然^ 所示之該例示性容器係在經密封且經裝配位置之注射器， 但應瞭解亦可設想其他變型。例如，未藉由止擋器、柱塞 或其他密封機構密封之預充填容器可於容器内部部件上進 行表面除污。 在一個實施例中，該預充填容器係注射器。其他合適之 預充填容器包括小瓶、瓶、袋及其他可容納無菌溶液或需 要殺菌之溶液之醫療裝置。 在一個實施例中，該注射器係充填有諸如呈液體、溶 液籾末或固體形式之藥品。在另一個實施例中，該藥品 係另外對曝露於高溫（諸如蒸汽殺菌所採用之該等溫度、)及 游離能（諸如γ或β射線及氧化氣體）敏感之溶液（諸如藥物溶 液或蛋白質溶液）。在又一實施例中，該藥品係已凍乾之 藥品（換言之為固體），且在使用之前需在液體或溶液中進 行複水。 在另一個實施例中，溶液係要求或期望藥品容器表面無 菌之任一藥品。在一個具體實施例中，該藥品係蛋白質溶 液，諸如用於玻璃體内注射之蘭尼單抗（ranibizumab)(例如 6 mg/ml 或 1〇 mg/ml)溶液。 在個M施例中，谷器係藉由自動化或人工製程於無菌 條件下充填溶液。因此，容胃之内容物係#菌且不受文中 所述表面除污方法之影響。術語「經充填」係意指以適量 (諸如合適體積或合適濃度）將内容物（諸如溶液）置放於 149060.doc •12- 201106993 器内。該適量(體積或濃度)將根據該等内容物之性質及其 等之預定用途而改變。 在-個實施例中’容器被視為係其中所容納溶液之一級 包裝°在另―個實施例巾’預充填容器係包裝於次級包裝 可密封該預充填容器之包裝内。合適之次級包裝包括諸如 紙、塑料或猪之包褒’及不渗透微生物之發泡式包裝。 在-個實施射，次級包裝内之難填容器經歷除污， 以致次級包裝之内容物（具體言之預充填容器之表面）經除 污及最終殺菌》因& ’可將藉由文中所述方法除污之密封 於次級包裝内之預充填容器表面送入關鍵或無菌環境（諸 如外科手術室）中並於其内打開。 在一個實施例巾，次、級包裝内預充填容器之最終殺菌及 表面除污係藉由在除污室内利用汽化過氧化氫處理次級包 裝内該預充填容器之表面並施行後處理措施而進行。合適 之除污室係具有用於可逆地密封密閉環境之構件且裝備有 可操控腔室内之壓力、溫度、空氣入流及出流之構件之任 —腔室，諸如高壓釜。合適腔室之額外元件包括用於接納 藉由汽化過氧化氫之處理及減少或防止汽化過氧化氫進入 預充填容器中之後處理措施之構件。 在另一個實施例中’腔室係經組態以可接納需要最終殺 菌之容器數量。因此’在大規模生產及裝配線中，該腔室 可經組態以相應地接納大量容器。 利用汽化過氧化氫進行處理係在除污室内藉由施加或釋 放過氧化氫蒸氣而產生。在一個實施例中，過氧化氮蒸氣 I49060.doc •13- 201106993 換言之’施行特定的後處理措施以操控或控制 方作用°在―個實施例中，施行使蒸氣擴散 容反向之後處理措施，以致防止蒸氣進入預充填 。 另個實施例中，額外地施行破壞任何殘餘微 量過氧化物的後處理措施。 ⑯衷任打殘餘以 氧：：個實施例中，後處理措施包括減少或除去由汽化過 理二：用形成之氣體自由基。在又-實施例，，後處

措施包括鈍化汽化過氧化氣作用（諸如氧化作W 在另一個實施例中，今热6壯h 为人級包裝内預充填容器之最終殺菌 施^ ㈣由施加可調㈣線輕射來實現。在一個實 2中’次級包裝内預充填容器之表面係藉由調節輻射產 =加：器電壓以提供足夠劑量之β輕射來在不穿透一 、及包裝下穿透次級包裝而進行除污。 在另一個實施例中，傳遞適量_射以將預充填容器之 2面除5所需要之加速器電壓係取決於次級包裝材料之厚 如’在-個實施例中’合適包裝材料之厚度係小於 等於〇.05_厚度之該等材料可由 在另-個實施例中，次級包裝及—級包^件、加“ 電壓、輻射裝置設計及生產速度之組合允許對次級包農内 :預充填容器進行表面除污’同時仍藉由一級包裝材料幾 乎完全保護該預充填容器之内容物。 =一個實施例中’合適之一級包裝係可保護其中所容納 之輪射敏感性溶液之注射器。保護可藉由容器壁之厚度或 149060.doc •14· 201106993 =之材料組份提供。保護有效性可藉由調節加速器電 因此調節發射於預充填容器上之p射線之穿透深度來 決疋。此外，保護係諸如利用劑量叶， 來測定。 w置冲，藉由測定吸收劑量 熟習此項相關技術者應瞭解， 肝預充填谷盗係在無菌條件 下裝配’以致該容器之内容物係無菌。雖然該容器之内容 物係無菌’在採用標準醫藥包裝方案進—步進行包裳及產 品加標籤期間，該容器表面易受污染。就預充填容器之表 面除污而言’ x中之殺菌方法適用於標準生產及隔離内或 隔離外部之醫藥產品包裝。 在-個實施例中，將已在無菌條件下預先充填繼而藉由 人工或自動化製程加標籤並包裝於次級包裝内之預充填容 器送至電子束隧道中以進行最終包裝產品之最終殺菌及表 面除污。在-個實施例中，次級包裝内之預充填容器係經 由入口藉由人工製程或自動化製程中之任一者、或兩者之 組合引入電子束隧道中，並在次級包裝内預充填容器之表 面曝露於低能β輻射時，隨時或在一段時間内穿過該電子 束隧道傳輸至出口。在另一個實施例中，次級包裝内之預 充填容器在次級包裝内預充填容器之表面曝露於低能^輻 射時隨時或在一段時間内保持靜止。在另一個實施例中， 例如可藉由磁場之施加使電子束振盪，以致整個物體表面 可藉由電子束掃描出。在另一個實施例中，藉由傳輸機制 (例如移動的輸送機）使物體通過掃描電子束下方。在另— 個實施例中’打開用於電子束處理之腔室，但藉由該等物 149060.doc 15 201106993 體進㈣曲路耗護以遠離環境。 藉由rL化過氧化氣（VHp)進行預充填容器之最終殺菌 在一個實施你丨士 , , ^ 別中’次級包裝内預充填容器之最終殺菌係 9】用^化過氧化氫在一腔室中進行抗微生物處理（亦 稱為「低溫㈣」）的方式進行。 ，菌及表面除污製程中所涉及之各種步驟或操作可在系 ,e理員(諸如微處理器)之管理下自動進行。或者，操作 〇 #作形式個別進行。此外’操作可以自動化及人 工製程之組合進行。 在一個貫施例中，預充填容器係在無菌條件下 =封於次=裝卜在^個實施例中，預充填容器係 *自預充填Μ裝人次級包裝内之前先貼上具有任何產品 〜諸如產品名稱、指示、使用說明等等之標籤。 :個實施例中’將次級包裝内之預充填容器係人工或 自動地送入除污室並緊固於除污室内。 合適之除污室係裝備有用於可逆密封—密閉環境之構 盖：裝備有操控壓力、溫度、腔室内空氣之入流及出流 括用;^任—腔室，諸如高祕。合適腔室之額外元件包 括用叫供藉由VHp之處理及減少或防止卿 之後處理措施之構件。合適腔室之另—個元=可真 破壞任何殘餘微量之過氧化物之構件。 今在:個實施例中’過氧化氫蒸氣係經弓I入至腔室内、在 «亥腔至内產生或釋放達— — •"足以除4或處理次級包裝内預 充真…表面之時間。在另一個實施例中，施加汽化過 149060.doc 201106993 氧化氫係在低於彼等用於蒸汽殺菌之溫度下進行。 液態過氧化氫早已被視為係一種消毒劑。Koubek之美國 專利第4,5 12,951號描述一種利用液態過氧化氫殺菌之方 法’該方法包括使過氧化氫水溶液蒸發且將所得之過氧化 氫-水蒸氣混合物傳入一真空殺菌室内，其中與待殺菌物 品接觸時，該蒸氣即冷凝而於該等物品上形成一液態過氧 化氫層。使該等待殺菌之物品維持於低於過氧化氫-水混 &物之露點之溫度下以確保冷凝，但整個腔室溫度必須高 得足以防止引入的蒸氣在其到達該等物品之前冷凝。在一 •k合適之殺菌時間後，藉使經過濾、較佳經加熱之空氣通 過該等物品表面上而使冷凝物重新汽化。利用氣態過氧化 氫進行殺菌係由Moore等人之美國專利第4，169，123號及 1?〇1^1'〇111等人之美國專利第4，169，124號描述。該兩專利中 所描述之方法包括利用汽相過氧化氫包圍待殺菌之製品， 且在低於80°C之溫度下使該製品及殺菌劑之間維持接觸直 到殺菌完成為止。Mo〇re或Forstrom專利中所揭示之最低 溫度為20°C。 已確定將汽化過氧化氫溶出至具有敏感性溶液（諸如蛋 白質溶液）之預充填容器中對該等溶液之分子完整性係有 害的，因為進入容器之過氧化氫蒸氣可引起溶液之化學改 質，諸如氧化。 現已發現’施用後處理（或後施加）措施可減少或防止 VHP於敏感性溶液上之副作用且保持預充填容器内其他敏 感！·生冷液之疋整性，且因此保持療效。後施加措施理想的 149060.doc -17- 201106993 係該等可藉由移除汽化過氧化氫或使過氧化氩蒸氣呈現鈍 化狀態而使過氧化氫之氧化作用減活化之措施。 在個實知例中，可在腔室内之抗微生物處理結束時藉 由“真工以使過氧化氫蒸氣之擴散方向反向而防止VHp 溶出至預充填容器中。藉由使汽流方向反向，彳防止過氧 化氫蒸氣進人預充填容器，藉此維持該容器内敏感性溶液 之完整性，同時將該容器之表面除污。 在又實施例中，過氧化氫蒸氣係經鈍化，以致其無法 將預充填容器内所包含之溶液化學改質。在另-個實施例 中丄後處理措施包括中和過氧化氫蒸氣之氧化能力。在又 貫施例中，處理後使預充填容器曝露於VHP —段足夠時 間之後，藉由施加紫外線至該容器使過氧化氫蒸氣鈍化。 在將預充填容器之表面曝露於VHP—段足夠時間之後，可 鉍用其他合適之鈍化劑（諸如化學劑或氣體電漿）後處理以 鈍化VHP 〇 在最終殺菌製程結束時，可將次級包裝中之預充填容器 從腔室移出，且其適合由最終使用者使用。 在一個實施例中，殺菌製程可由自動化系統執行。例 如，參照圖2，所列示者係用於將次級包裝内預充填容器 之表面除污之系統2〇〇之方塊圖。系統200包括密閉腔室 202及直接或間接耦合至該腔室202之控制單元204。 在一個實施例中，密閉腔室202可為任一合適之除污腔 室°例如，腔室202可包括高壓釜，且具有可逆地密封密 閉環境之能力。腔室202亦可裝備有操控壓力、溫度、及 149060.doc 201106993 該腔室202内空氣入流及出流之機構。 控制單元204提供訊號形式之指令給腔室2〇2，而以指定 的自動方式執行與預充填容器1〇〇(諸如^所示）之殺菌相 . 關之操作。控制單元2〇4可將訊號傳輸至腔室2〇2,以直接 令腔室2〇2(或㈣部件）在物理上使汽化過氧化氫接觸次級 包裝内預充填容器之表面。 例如’在-個實施例中，控制單元2G4可將訊號傳輸至 與儲存器連接之閥（未示出）以將汽化過氧化氮傳入腔室 内-亥控制單凡204測量汽化過氧化氫要與預充填容器表 面隹持接觸的預设持續時間。在預設持續時間期滿時，該 控制單疋204將訊號傳輸至腔室2〇2(或相關裝置），而進行 後除/亏丸施發生以減少腔室中汽化過氧化氫之存在量，藉 此防止八化過氧化氫擴散進入正經歷表面除污之預充填容 器内。 “士在表面除污後，控制單元204可將訊號傳輸至真 (未示出）以使過氧化氳蒸氣反向流出腔室2〇2而從該腔 室移除該等蒸氣。用於控制過氧化氯蒸氣之其他合適之控 . ^機構包括將中和劑或純化劑（諸如化學劑）引人腔室202之 機構々，4等中和劑或純化劑一旦接觸過氧化氫蒸氣時即可 使°玄等蒸氣純化，且因此對預充填容器之内部溶液無害。 —參照可足以將預充填容器最終殺菌之處理時間。在一個 貝施例中’由例行確認確定可將容器表面充分除污之足夠 的處理時間或腔室内持續存在汽化過氧化氫之時間。例 如使已經過汽化過氧化氫處理之容器與對照組作比較， 149060.doc -19- 201106993 且可使用標準實驗室方案檢測細菌污染，諸如利用細菌生 長培養基培養可疑之經污染之目標物，然後—般藉由使用 生物學指標進行細菌生長之檢測。藉由將處理時間對細菌 生長之存在繪圖，可容易確定實現除污(因此不存在細菌 生長）之處理時間。確認技術適用於藉由如上述之汽化過 氧化氫或藉由如下述之曝露於P輪射進行最終殺菌之情 況。 在^實施例中’控制單元204係自動化，且係根據於 處理器上執行之編碼操作。批在丨 料控制早兀之執行將係在熟悉此 項相關技術者之範圍内。例如， 歧控制単兀可為可執行編 碼之任—個人電腦、微處理器、或其他合適之装置，該編 =經程式化以將訊號傳輸至與實際執行殺菌製程相關之 當瞭解’殺帛及表岐污製程 可在上述控制單元之：各種步驟或插作 工描竹… 下自動進仃。或者，操作可以人 工#作方地進行。此外，操 程之組合進行。 ’、 自動化及人工製 猎由可輪射進行預充填容器之最終殺菌 在一個實施例t，次級包裝 藉由於裝備有— 預充填各器之最終殺菌係 衙有或多個可調以在該笤箱☆姑— 生合適劑量β輻射之電充真谷器表面上產 行。 電子束產“之腔室中之除污處理進 殺菌及表面除污製程所涉及 管理員(諸如微處理器)之管理下自動進：或=可在系統 曰助進仃。或者，操作可 J49060.doc •20- 201106993 以人工操作方式個別地進行。此外，操作可以自動化及人 工製程之絚合進行。 在一個實施例中’預充填容器係在無菌條件下進行容器 之士:真之後密封於次級包裝内。在另-個實施例中，預充 真今：係在預充填容器之密封於次級包裝内之前，貼上任 :可產°°讯息之標籤，諸如產品名稱、指示、使用說明等 在個實施例中，次級包裝内之預充填容器係人工或自 $地，具有人口側及出σ側之除污室。在另—個實施例 5!将^除5 1係電子束随道。在又—實施例中，預充填容 …可移動構件（諸如輸送機）上從入口側穿過隨道機械 =動至出°側。因&，預充填容器係在預充填容器之表面 曝露於β轄射下移動穿過腔室。 在另個實施例中，例如藉由施加磁場使電子束振靈， ㈣物體的整個表面經電子束掃描。在另_個實施例中， 輸機構(例如移動輸送機)使物體在掃描之電子束下 二-個實施例中，次級包裝内預充填容器之表面係在小 二、理想地小於半秒之低穿透β輻射之曝露時間内進行 …田 用文中所述之可調嶋之處理時間明顯 用γ射線之除污，就充分的除污及殺菌而言，該使 γ ’線之除需要數小時或更長之表面處理時間。 在Γ㈣施例中，電子㈣道係經㈣為具有電子束 產生态’猎此可調節所產生之能量電壓。 149060.doc * 21 · 201106993 。。在又f知例中，次級包裝内之預充填容器係以可使容 斤有表面曝露於隧道内所發射P輻射之方式輸送或 動0 用於無菌醫藥藥品之一級包裝容器通常比次級包裝材料 =多約30倍。在一個實施例中，一級包裝材料壁之厚度 級匕裝材料之厚度厚2〇或更多倍，因此使所得之經預 充填容器内内容物吸收之劑量小於0.1 kGy。 已發現，有可能找到一種包裝組份、加速器電壓、輻射 “十及生產速度之組合，其允許次級包裝内預充填容 器之表面除巧或表面殺菌，同時該容器之内容物仍基本上 受一級包裝材料保護。因此，β轄射不會影響-級包裝材 料内。ρ之敏感性生物分子’諸如生物技術藥物溶液。 在一個實施例中1充填容器之p輻射可使用任何悉知 之β輻射設備（諸如低電壓產生器或粒子加速器），在任何可 有用於提供有效殺菌’而不使容器或其内容物降解之劑量 下進行，其輻射量係取決於次級包裝的厚度。 在個實施例中，β輻射之最小殺菌劑量（MSD)為遞送 產:口所需之SAL所需要之劑量。在一個實施例巾，殺菌劑 量係利用Gray(Gy)或Rad(輻射吸收劑量）測量。在另一個實 %例中，吸收劑量係藉由劑量計（較佳藉由薄膜劑量計、 熱$計或飾劑量計）測量。 在另一個實施例中’輻射量取決於次級包裝之存在及該 次級包裝之厚度。就一般之預充填容器而言，在該預充填 容器之表面處，期望以25 kGy之劑量提供β輻射。 149060.doc •22· 201106993 在個實施例中，粒子加速器通過真空管產生β粒子加 、、在個實施例中，藉由諸如磁場、靜電荷之方法或藉 由自巧頻電磁波之能量轉移加速。 在最終殺菌製程結束時，經表面除污且適合最終使用者 使用之次級包裝内之預充填容器經由出口離開随道。因為 表面除/亏之處理時間短至約1秒，因此次級包裝内預充填 容器之表面除污提供超越涉及γ輻射之殺菌方法之許多優 點，該γ輻射殺菌方法係有害於容器内容物，需要明顯較 長之除污曝露時間，並需要沿著生產線之額外保護，且會 導致包裳組件褪色。此外，涉及γ輻射之殺菌技術在生產 裝配線中產生明顯的瓶頸，該等瓶頸藉由採用電子束隧道 中之可調β輻射進行表面除污而消除。 在一個實施例中’如圖3所描繪，用於次級包裝内預充 填容器之表面除污之系統300包括裝備有一或多個可調電 子束產生器（顯示為電壓產生器304)之電子束隧道3〇2。在 另個實施例中，該系統之一或多個可調電子束產生器 3〇4係經組態以可變地產生低能ρ輻射。或者，使電子束振 盈，以使該等電子束衝擊預充填容器之較大表面並增加該 容器之曝露表面。 在又一實施例_，該一或多個產生器3〇4施加一加速器 電壓以產生足量之β輻射來將預充填容器之表面除污，其 中該足量之β輕射絲決於次級包裝之厚纟及預充填容器 之厚度。因此’ β輻射可穿透次級包裝’同時預充填容器 之厚度保護其中之内容物遠離β輻射e I49060.doc .23- 201106993 參照可充分將預充填容器最终殺菌及表面除污之處理時 間。在-個實施例中，可將容器表面充分除污之足夠的處 理時間或隧道内存在低能p賴射之持續時間係由例行確認 確r例如’使已經過β輻射處理之容器與對照組作比 較且可使用；^準貫驗至方案檢測細菌污染，諸如利用細 菌生長培養基培養可疑之經污染之目標物，然後檢測細菌 生長。藉由將處理時間對細菌生長之存在繪圖，可容易地 確定達成除污（因此不存在細菌生長）之處理時間。確認技 術適用於藉由如上述之β輻射進行或藉由如上述之曝露於 VHP進行之最終殺菌。 現參照以下貫例。5亥等實例僅僅係為了說明目的提供且 不應視為受限於该等實例，反而應視為包括任何及所有變 化’此點因文中所提供之教示而變得明顯。 實例1 在以下實驗中，預充填注射器係藉由單次通過VHP殺菌 耘序或雙次（於下表示為2x)通過VHP殺菌程序，利用汽化 過氧化氫殺菌處理在腔室内進行處理。將經VHP處理之含 有蛋白質溶液之注射器與經VHP處理之對照組注射器比 較’以確定存於溶液中之蛋白質是否維持完整。 測5式美國專利第7,060,269號中所述之調配物於經VHP處 理後之蛋白質降解。 通過0-22 μηι之注射器式過濾器（購自Millip〇re，Billerica， MA USA.之Mi Ilex GV過遽器）過遽約1 〇 mL溶液。在無菌 實驗室中進行0.5 mL3射器之充填以進行過氧化氫處理。 J49060.doc -24- 201106993 藉由HPLC分析觀察，VHP處理後之分析顯示以下蛋白 質含量：由HPLC(IEC)測得之副產物及降解產物及由 HPLC(SEC)測得之副產物及降解產物。 表1 : VHP處理後之蛋白質安定性 批次 IEC(%主峰） IEC (%基峰） SEC (%單體） 對照組 9823.01 CSi 98 2 100 9823.02 CSi 98 2 100 1χ處理 9823.04 CSi 98 2 100 9823.05 CSi 98 2 100 2χ處理 9823.07 98 2 100 9823.08 98 2 100 所見結果係在要求之内；未經處理之注射器及經過氧化 氫處理之注射器之結果之間沒有差異。亦可在處理後之不 同時間點（諸如VHP處理後之1個月、3個月及6個月），或在 預充填容器產品之存放期内進行分析。可進行分析以測定 蛋白質溶液之延續安定性，其包括使用標準HPLC實驗室 方案藉由HPLC測試副產物之存在。分析亦可依據物理變 化之存在進行，諸如使用市售套組結合具有螢光檢測之設 備藉由螢光試驗測定溶液中H202之濃度。 實例2 進行以下實驗以測得使用β輻射進行表面除污之有效 性。使用裝備有獲自 Linac Technologies (Orsay，France)之 KeVAC加速器之用於容器外部除污之市售電子束隨道來研 究電子束在不同材料中之穿透深度。例如，在箔厚度為50 149060.doc •25· 201106993 μιη之聚乙烯袋、箔厚度為0.1 mm之紹袋及1 mm厚之玻璃 載片中測定穿透。 為增加該研究之敏感性，研究穿過隧道多次之樣本。使 用獲自 Far West Technologies (Santa Barbara, CA，USA)之 Far West 60薄膜劑量計來記錄吸收輻射。 表2:包裝材料之P輻射吸收 穿過除污隧道之次數 聚乙烯袋中之 劑量計 吸收劑量 鋁袋中之 劑量計 經1 mm玻璃載片 保護之劑量計 1次 30 kGy 1.3 kGy <LOQ(0.1 kGy) 3次 97 kGy 64 kGy <LOQ(0.1 kGy) 5次 207 kGy 105 kGy <LOQ(0.1 kGy) 該可行性研究顯示，在已具有該等未經最優化之電子束 除污隧道設定下，當產品係包裝於塑料袋内時，可獲得表 面殺菌（>=25 kGy)。即使在通過電子束處理隧道5次之 後，包裝材料内（在1 mm厚玻璃壁後面）之吸收劑量仍遠低 於所使用劑量計之1 kGy之定量極限。 另外，依據標準方案藉由測量過氧化物研究於預充填玻 璃注射器（1111[長，180)中0.5%聚山梨醇醋20(?〇1>^〇1^316 20)溶液上所施加之氧化壓力。過氧化物之總含量係依據 標準方案，藉由氧化亞鐵氧化（FOX)試驗測得。 表3:預充填容器之p輻射後之過氧化物含量 穿過電子束隧道之次數 1 mL長玻璃注射器(ISO)中在水中之0.5%聚 山梨醇酯20溶液之過氧化物含量[μΜοΙ/mL] 參照組(未經處理） 0.04 1次 0.04 3次 0.03 5次 0.05 149060.doc -26- 201106993 未觀察到電子束處理明顯影響玻璃注射器中所密封溶液 之過氧化物含量。因此’證實P輻射對預充填容器内之溶 液安全。 另外，依據標準方案藉由測定降解產物來研究於預充填 玻璃瓶中之蛋白質溶液上所施加之氧化壓力。 測》式美國專利第7,060,269號中所述之調配物於經電子束 輕射處理後之蛋白質降解。通過〇22㈣之過器過遽約 0.3 mL之溶液並將其無菌充填於經預先殺菌之玻璃瓶内， 利用無菌橡皮塞無菌密封並利用鋁質卷邊帽緊固。 使容器通過具有如以上提及之其他實驗之相同設定之上 述電子束隧道。容器係在經電子束輻射處理之後進行分析 以確定蛋白質含量，如以上實例i所進行，藉由Ηριχ分析 觀察經HPLC(IEC)測得之副產物及降解產物。 m充填容器之p輻射後之蛋白質安定性 穿過電子束隧道之次數 IEC(%主峰） IEC (%基峰） 參照組(未經處理） 98 (97.8) ~| T(L2)-- 1次 ,1 " ----—- ··.·.··.---------------^ 98 (97.8) 1 (1.3] -~ 3次 98 (97.5) 2(1.5) ~- 5次 98 (97.6) "ΰΠ) --- 如表4結果所示，未經處理之注射器及在通過電子束殺 菌製程1次、3次或5次後之經電子束殺菌之瓶之結果之間 沒有差異。因11匕，證實文中所述之可調β輻射對預充填容 器内之溶液安全。 ' 所述實施例在所有方面皆僅應被視為例示^非限制 性。因此，本發明之範圍係由隨附申請專利範圍而非由前 149060.doc -27- 201106993 面描述指日月。在申請專利範圍之等價含義及範圍内之所有 變化係包括於其等之範圍内。 【圖式簡單說明】 。於圖中，元件符號最左邊之 現的圖。 方法於表面上進行除污之次級 已參照附圖進行詳細描述 數字指示該元件符號首次出 圖1顯示根據文中詳述之 包裝内之例示性預充填容器 圖2列示用於制汽化過氧化以行職填容 除污之例示性系統之方塊圖；及 < 表面 圖3列示用於使用可調陳射進行預充填容 之例示性系統之方塊圖。 表面除污 【主要元件符號說明】 100 預充填容器 102 表面 104 次級包裝 2〇〇 系統 202 腔室 204 控制單元 3〇〇 系統 3〇2 電子束隧道 3〇4 電壓產生器 149060.doc -28-

Claims (1)

1. 201106993 七、申請專利範圍·· 1. 一種用於次級包裝内預充 包括： ^之表面除污之方法，其 將汽化過氧化氫施加至次級包裝内預充填容器之表 使汽化過氧化氫與該預充填容器表面維持接觸達—段 足以使該預充填容器表面除污之時間；及 又 ，後除污措施以減少汽化過氧化氫之存在，藉此防 止汽化過氧化氫擴散進入預充填容器。 2.如請求们之方法，其中該預充填容器係含有另外對作 射之殺菌處理、曝露於蒸汽之殺菌處理、及曝露於蒸發 劑及氣體之殺菌處理敏感之藥品之注射器。 3·如凊求項1或2之方法，其中該預充填容器係含有治療有 效里之蘭尼單抗（ranibizumab)之注射器。 4. 如明求項丨之方法，其中可足以將預充填容器之該表面 除〉可之時間係藉由確認處理時間並與對照標準作比較而 確定。 5. 如請求項1之方法，其中該後除污措施包括在利用汽化 過氧化氫之處理期間後施加真空，藉此使汽化過氧化氣 之擴散方向反向且防止汽化過氧化氫侵入預充填容器。 6. 如請求項1之方法，其中該後除污措施包括在利用汽化 過氧化氫之處理期間後施加紫外線，藉此鈍化過氧化氫 蒸氣之氧化作用β 7. 如請求項1之方法，其中該後除污措施包括氣體電漿處 149060.doc 201106993 理。 8· 一種用於次級包裝内預充填容器之表面除污之方法該 方法包括： 將次級包裝内之預充填容器送至裝備有一或多個可調 電子束產生器之電子束隧道，該等可調電子束產生器能 可f地產生低能β輻射，且可使電子束振盪以使該預充 填容器之較大表面在除污期間曝露於^輻射中；及 施加該一或多個可調電子束產生器之一加速器電壓以 產生足量之β輻射來將該預充填容器之表面除污，其中 該足量之β輻射係取決於次級包裝之厚度及預充填容器 ^厚度，以致可允許β輻射穿透次級包裝並使預充填容 益之厚度保護其中之内容物遠離Ρ輻射。 9· :¾明求項8之方法’其中一級包裴材料壁之厚度較次級 包裝材料之厚度厚20或更多倍，因此使容器中產品所吸 收之劑量減少至0.1 kGy以下。 10·如μ求項8或9之方法’其中該預充填容器係充填有另外 對γ輻射之殺菌處理、曝露於蒸汽之殺菌處理、及曝露 於洛發劑、氣體或過氧化物形成物質之殺 溶液或固體之小瓶。 之 η.如凊求項8之方法，其中該預充填容器係充填有另外對丫 輻射之殺菌處理、曝露於蒸汽之殺菌處理、及曝露於蒸 發劑及氣體或過氧化物形成物f之殺菌處理敏感之洛 之注射器。 / 12’如印求項8之方法，其中該預充填容器係含有治療有效 149060.doc 201106993 量之蘭尼單抗之注射器。 13. 如請求項8之方法，其中該穿透深度係藉由劑量測定法 測得。 14. 如請求項8之方法，其中可足以將預充填容器表面除污 之能量為可提供該容器表面至少約25 kGy之β輻射劑量 之能量。 15. 如請求項8之方法，其中可足以將預充填容器表面除污 之能量為可提供使該容器表面外部得到1〇-6殺菌保證值 (Sterility Assurance Level)之β輻射劑量之能量。 16. —種用於將次級包裝内之預充填容器表面除污之系統， 該系統包括： 一密封腔室；及 一耦合至該腔室之控制單元，該控制單元經組態以自 動地執行：⑴使汽化過氧化氫與次級包裝内預充填容器 之表面接觸；（ii)使該汽化過氧化氫與該預充填容器表面 維持接觸達一段預定的時間；及（iii)進行後除污措施以 減少腔室中汽化過氧化氫之存在，藉此防止汽化過氧化 氫擴散進入預充填容器。 17. -種用於使次級包裝内之預充填容器進行表面除污之系 統，該系統包括：一裝備有一或多個可調電子束產生器 之電子束随道，該等可調電子束產生器經組態以：⑴可 變地產生低能β輻射，（Π)使電子束振盈，以使預充填容 器之較大表面曝露於電子束申；及㈣施加一加速二 壓以產生足量之β輻射以使該預充填容器之表面除污’ 149060.doc 201106993 其中該足量之β輻射係取決於次級包裝之厚度及預充填 容器之厚度，以致容許β輻射穿透次級包裝並使預充填 容器之厚度可保護其中之内容物遠離β輻射。 18· /—種用於使密封腔室中次級包裝内預充填容器之表面進 仃除3之套組，該套組包括：使用該密封腔室於執行下 列操作之說明：⑴施加汽化過氧化氫以與次級包裝内預 充填容器之表面接觸；（ii)在該密封腔室内，使汽化過氧 /丁後除污措施以減少該腔室内汽化過氧化氫之存 藉此防止汽化過氧化氫擴散進入預充填容器。 入預充填容器。

   措施包括氣體電漿處理。 化虱與該預充填容器表面維持接觸達—段預定時間；及 (⑴）進行後除污措施以诚，丨》社_ #〜 149060.doc