KR20240023702A - 폴리에스테르 멸균 공정을 위한 방법 및 장치 - Google Patents

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Abstract

본원에서, 멸균 공정 동안 폴리에스테르를 배향 및 냉각시키기 위한 패키지, 및 패키지를 보관, 운반 및 냉각시키기 위한 용기가 기술된다. 또한, 폴리에스테르를 멸균하는 방법이 본원에 기술되어 있다.

Description

폴리에스테르 멸균 공정을 위한 방법 및 장치{METHOD AND DEVICE FOR A POLYESTER STERILIZATION PROCESS}
의학적 적용을 위해 의도된 생체물질은 사용 전에 멸균을 필요로 한다. 하나의 멸균 기술은 전자 빔 (E-빔) 방사선의 사용을 통한 것이다. 그러나, 생분해성 폴리에스테르와 같은 생체물질의 E-빔 멸균은 그의 사용을 방해할 수 있는 유해한 부작용을 야기할 수 있다.
미국 특허공보 제8,252,228호 미국 공개특허공보 제2005/0003007호
한 면에서, 본 발명은 폴리에스테르 멸균 공정 동안 폴리에스테르를 배향시키고 냉각시키기 위한 패키지를 제공한다. 패키지는, 각각 폴리에스테르 과립을 함유하는 다수의 패킷, 및 다수의 패킷을 수용하기 위한 리셉터클을 규정하는 하우징을 포함한다. 하우징은 리셉터클 위에 배치된 상부 영역, 일반적으로 상부 영역과 반대쪽인 리셉터클 아래에 배치된 하부 영역, 및 상부 영역과 하부 영역 사이의 리셉터클 주위에 배치된 다수의 면을 규정한다. 하우징은 패킷을 분리하기 위해 인접한 패킷들 사이에 배치된 하나 이상의 분할기, 및 다수의 면들 중 하나 이상에 배치된 구획을 포함한다. 구획은 냉각제를 수용한다. 냉각제는 리셉터클 바로 위에 배치되지 않고 리셉터클 바로 아래에 배치되지 않아서, 방사선이 냉각제를 통과하지 않고 상부에서 하부로 또는 하부에서 상부로 리셉터클이 조사될 수 있다.
또 다른 면에서, 본 발명은 유리 전이 온도 (Tg)를 갖는 폴리에스테르를 전자 빔으로 조사하는 것을 포함하며, 여기에서 폴리에스테르는 냉각제에 의해 그의 Tg 미만의 온도에서 유지되고, 전자 빔은 냉각제를 통과하지 않는, 폴리에스테르를 멸균하는 방법을 제공한다.
또 다른 면에서, 본 발명은 산소가 실질적으로 없는 패킷에 패키징된 폴리에스테르를 전자 빔으로 조사하는 것을 포함하는, 폴리에스테르를 멸균하는 방법을 제공한다.
도 1은 멸균 공정 동안 폴리에스테르를 배향하고 냉각시키기 위한 패키지, 및 패키지를 보관 및 운반하기 위한 용기를 갖는 패키징 시스템의 분해도이다.
도 2는 도 1의 패키지의 측면도이다.
도 3은 도 2의 선 3-3을 따라 취한 패키지의 단면도이다.
도 4는 도 2의 선 4-4를 따라 취한 패키지의 단면도이다.
도 5는 도 2의 패키지를 위한 제1 분할기의 평면도이다.
도 6은 도 2의 패키지를 위한 제2 분할기의 평면도이다.
도 7은 상이한 폴리에스테르의 고유 점도 (IV)에 대한 E-빔 선량의 효과를 보여주는 플롯이다.
도 8은, A: 미처리 폴리에스테르; B: 25 kGy로 처리된 폴리에스테르; C: 냉각제로서 드라이 아이스와 함께 25 kGy로 처리된 폴리에스테르를 보여주는 일련의 이미지이다.
본 발명의 임의의 실시양태를 상세하게 설명하기 전에, 본 발명은 그의 적용이 하기 상세한 설명에 기술되어 있거나 하기 도면에 도시된 성분의 배열 및 구성 세부사항에 제한되지 않는 것으로 이해되어야 한다. 본 발명은 다른 실시양태가 가능하고, 다양한 방식으로 실시되거나 수행될 수 있다.
1. 정의
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자가 통상적으로 이해하는 것과 동일한 의미를 갖는다. 상충되는 경우, 정의를 포함하여, 본 명세서에 따를 것이다. 비록 본원에 기술된 것과 유사하거나 동등한 방법 및 물질이 본 발명의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 하기에 기술되어 있다. 본원에 언급된 모든 간행물, 특허 출원, 특허, 및 기타 참고문헌은 그 전문이 참고로써 포함된다. 본원에 개시된 물질, 방법, 및 실시예는 단지 도시적인 것이며, 제한하고자 의도된 것은 아니다.
본원에서 사용된 용어 "포함하는", "포함하다", "갖는", "갖는다", "할 수 있다", "함유하는", 및 그의 변화형은, 추가의 작용 또는 구조의 가능성을 배제하지 않는 개방형 이행 구절, 용어, 또는 단어인 것으로 의도된다. 단수 형태의 "한", "하나", "그"는 문맥상 명확하게 달리 지시하지 않는 한, 복수의 지칭을 포함한다. 본 개시내용은 또한 명시적으로 제시되든지 그렇지 않든지 간에 본원에 제시된 실시양태 또는 요소를 "포함하는", "~로 이루어지는", 및 "로 본질적으로 이루어지는" 다른 실시양태도 고려한다.
접속 용어 "또는"은 접속 용어와 관련된, 하나 이상의 열거된 요소의 임의 및 모든 조합을 포함한다. 예를 들어, "A 또는 B를 포함하는 장치"라는 구절은, B가 존재하지 않는 A를 포함하는 장치, A가 존재하지 않는 B를 포함하는 장치, 또는 A 및 B 둘 다가 존재하는 장치를 지칭할 수 있다. 구절 "A, B, … 및 N 중 하나 이상" 또는 "A, B, … N, 또는 그 조합 중 하나 이상"은 가장 넓은 의미로, A, B, … 및 N을 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 요소, 즉, 임의의 하나의 요소를 단독으로 또는 열거되지 않은 추가의 요소를 조합하여 또한 포함할 수 있는 하나 이상의 다른 요소와 조합하여 포함하는 A, B, … 또는 N 중 하나 이상의 요소의 임의의 조합을 의미하는 것으로 정의된다.
양과 관련하여 사용된 수식어 "약"은 언급된 값을 포함하고, 문맥에 의해 지시된 의미를 갖는다 (예를 들어, 특정 양의 측정과 관련된 최소한의 오차 정도를 포함한다). 수식어 "약"은 또한 두 종점의 절대값에 의해 정의되는 범위를 개시하는 것으로 간주되어야 한다. 예를 들어, 표현 "약 2 내지 약 4"는 또한 "2 내지 4"의 범위를 개시한다. 용어 "약"은 표시된 수의 ±10 %를 지칭할 수 있다. 예를 들어, "약 10 %"는 9 % 내지 11 %의 범위를 나타낼 수 있고, "약 1"은 0.9 내지 1.1을 의미할 수 있다. "약"의 다른 의미는, 예컨대 반올림과 같이 문맥으로부터 명백할 수 있어서, 예를 들어 "약 1"은 또한 0.5 내지 1.4를 의미할 수 있다.
용어 "실질적으로 무산소" 또는 "실질적으로 산소가 없는"은, 거의 무산소 또는 진공 패킹 공정이 공간으로부터 산소를 제거하는 능력에 대한 고유한 한계의 관점에서 산소가 없는 것에 가까운 것으로 본원에서 정의된다. 실질적으로 무산소란, 산소가 5 ppm 미만, 4 ppm 미만, 3 ppm 미만, 2 ppm 미만, 1 ppm 미만, 0.9 ppm 미만, 0.8 ppm 미만, 0.7 ppm 미만, 0.6 ppm 미만, 0.5 ppm 미만, 0.4 ppm 미만, 0.3 ppm 미만, 0.2 ppm 미만, 0.1 ppm 미만, 0.05 ppm 미만, 0.01 ppm 미만, 또는 0 ppm으로 존재하는 것을 지칭할 수 있다.
2. 패키징 시스템
도 1은 멸균 공정 동안 폴리에스테르를 배향시키고 냉각시키기 위한 패키지(12) 및 패키지(12)를 보관, 운반, 및 냉각시키기 위한 용기(14)를 갖는 패키징 시스템(10)을 도시한다.
용기(14)는 내부(18) 및 외부(20)를 규정하는 프레임(16), 예컨대 카드보드 박스 또는 다른 구조를 포함한다. 다른 구성에서 프레임(16)은, 다른 종이 제품으로부터 또는 중합체와 같은 다른 물질로부터 형성될 수 있다. 프레임(16)은 일반적으로 패키지(12)를 위한 프레임(16)의 내부(18) 상의 인클로저를 형성한다. 도시된 구성에서, 프레임 16은 직사각형 직육면체와 같은 6-면 평행육면체이다. 다른 구성에서 프레임(16)은 다른 형상을 가질 수 있다. 도시된 구성에서, 용기(14)는 약 26 인치 (길이 L1) × 약 15 인치 (높이 H1) × 약 24 인치 (폭 W1)의 전체적 치수를 갖는다. 용어 "약"은 패키징 시스템, 패키지, 용기, 등의 치수를 지칭할 때 ±2 인치를 의미하는 것으로 이해되어야 한다. 다른 구성에서, 길이 L1은 22 내지 30 인치, 높이 H1은 11 내지 19 인치, 및 폭 W1은 20 내지 28 인치이다. 또 다른 구성에서, 임의의 방향으로 60 인치 이하와 같은, 임의의 적합한 치수가 가능하다.
프레임 16은 스티로폼 (STYROFOAM)® (예를 들어, 독립-기포 압출된 폴리스티렌 발포체) 라이너 또는 프레임 물질보다 더 적은 열 전도성을 갖는 다른 적합한 절연 물질과 같은 절연 라이너(22)를 포함할 수 있다. 절연 라이너(22)는 프레임(16)의 6 개의 면 중 하나 이상에 인접하게, 프레임(16)의 내부에 배치될 수 있다. 도시된 구성에서, 절연 라이너(22)는 프레임(16)의 모든 6 개의 면 내부에 배치된다. 다른 구성에서, 절연 라이너(22)는 프레임(16)의 외부에 배치될 수 있다. 용기(14)는 또한, 라이너(22)에 인접하여 프레임(16)의 내부에 배치된, 드라이 아이스 (이산화탄소)와 같은 용기 냉각제(24)를 포함한다. 용기 냉각제(24)는 펠렛, 슬래브 등과 같은 임의의 적합한 형태의 드라이 아이스를 포함할 수 있다. 다른 구성에서, 용기 냉각제(24)는 아이스 블랭킷, 겔 아이스 팩 등과 같은 다른 재료를 포함할 수 있다. 용기 냉각제(24)는 절연 라이너(22)의 6 개의 면 중 하나 이상에 인접하여 배치될 수 있다. 도시된 구성에서, 용기 냉각제(24)는 절연 라이너(22)의 모든 6 개의 면 내부에 배치된다.
패키지(12)가 용기(14)에 수용될 때, 코너 블록(26)은 패키지(12) 및 용기(14) 사이의 갭을 제공한다. 또한 코너 블록(26)은 하기에서 보다 상세히 기술되는 바와 같이 패키지(12)를 고정시킨다. 코너 블록(26)은 발포체 물질, 또는 임의의 다른 적합한 물질로부터 형성될 수 있다. 도시된 구성에서, 8 개의 코너 블록(26)이 사용된다. 그러나, 다른 구성에서 코너 블록(26)의 수는 용기(14) 및 패키지(12)의 다양한 기하학적 구조에 가장 적합한 바와 같이 다양해질 수 있다.
패키지(12)는 하우징(28)을 포함하고 (도 1 내지 4), 이는 기저부(30) 및/또는 내부(34) 및 외부(36)를 규정하는 뚜껑(32)을 포함할 수 있다. 도시된 구성에서 하우징(28)은 직사각형 직육면체와 같은 6-면 평행육면체이되, 다른 구성에서는 다른 기하학적 구조 및 다른 개수의 면을 가질 수 있다. 도시된 구성에서, 패키지(12)는 약 20 인치 (길이 L2) × 약 8 인치 (높이 H2) × 약 17 인치 (폭 W2)의 전체적 치수를 갖는다. 다른 구성에서, 길이 L2는 16 내지 24 인치이고, 높이 H2는 4 내지 12 인치이고, 폭 W2는 13 내지 21 인치이다. 또 다른 구성에서, 임의의 방향으로 48 인치 이하와 같은 임의의 적합한 치수가 가능하다.
하우징(28)은, 내부(34) 상에 다수의 패킷(40) (하기에서 더 상세히 설명될 것임)을 수용하기 위한 리셉터클(38)을 규정한다. 도 2를 참고하면, 하우징(28)은 일반적으로 리셉터클(38) 위에 배치된 상부 영역(42) (예를 들어, 6 개의 면 중 제1면), 일반적으로 상부 영역(42)의 반대쪽인 리셉터클(38) 아래에 배치된 하부 영역(44) (예를 들어, 제1면 반대쪽인 6 개의 면 중 다른 하나), 및 리셉터클(38) 둘레를 따라 상부 영역(42) 및 하부 영역(44) 사이에 배치된 다수의 면(46) (예를 들어, 6 개의 면 중 남은 부분)을 규정한다. 다수의 면(46)은 일반적으로 상부 영역(42) 및 하부 영역(44) 사이의 리셉터클(38)을 따라 환을 형성한다. 본원에서 사용될 수 있는 용어 "상부," "하부," "위," 및 "아래"는, 임의의 고정된 기준점에 기초한 상대적인 용어이며, 중력에 대한 배향을 필요로 하지 않는다는 것을 이해해야 한다. 오히려, 이들 용어는 일반적으로 서로에 대해 영역 및 방향을 규정한다.
패키지(12)는 패킷(40)을 분리하기 위한 인접한 패킷(40) 사이에 배치된 하나 이상의 분할기(48) (또는 삽입체)을 포함한다. 도시된 구성에서, 하나 이상의 분할기(48)은 실질적으로 평면인 면(50)을 갖는 다수의 분할기(48)을 포함한다 (도 5). 분할기(48)은, 패킷(40) 중 하나가 배치된 인접한 분할기(48)의 각각의 쌍 사이의 갭(52)를 규정하며, 리셉터클(38) 내에서 열로 대면하고 서로 평행하게 배열된다. 도시된 구성에서, 각각의 갭(52)는 1 내지 2 인치 (예를 들어, 약 1.5 인치)이지만, 다른 구성에서는 더 크거나 더 작을 수 있다. 분할기(48)의 열은 다수의 면(46) 중 하나로부터 반대쪽 면일 수 있는 다수의 면(46) 중 다른 하나의 방향으로 연장된다. 도시된 구성에서, 11 개의 분할기 사이에 10 개의 패킷이 배치된다. 그러나, 다른 구성에서는 임의의 적합한 개수의 패킷(40)이 사용될 수 있다. 예를 들어, 8 내지 12 개의 패킷, 6 내지 14 개의 패킷, 등이 다른 구성에서 사용될 수 있다. 패키지(12)는 또한 다수의 분할기(48)에 대해 횡방향으로 배치된 (예를 들어, 다수의 분할기(48)에 대해 수직으로) 한 쌍의 삽입체(54) (도 3, 및 도 6에 도시된 것)를 포함한다.
패키지(12)는 또한 다수의 면(46) 중 하나 이상에 배치된 구획(56) (도 1, 3, 및 4)을 포함한다. 구획(56)은 다수의 면(46) 중 하나의 일부분을 따라, 다수의 면(46) 중 1 개를 따라, 다수의 면(46) 중 2 개를 따라, 다수의 면(46) 중 3 개를 따라, 또는 다수의 면(46) 모두를 따라 연장될 수 있다. 예를 들어, 구획(56)은 도 1에 도시된 바와 같이 하우징(28)의 다수의 면(46) 중 4 개 모두에 배치되어, 상부(42) 또는 하부(44)가 아닌 면(46) 상에서 리셉터클(38)의 둘레에 환을 형성한다. 구획(56)은 리셉터클(38)의 말단에 배치된 분할기(48) 및 하우징(28) 사이, 및 추가로 삽입체(54) 및 하우징(28) 사이로 규정될 수 있다. 다른 구성에서, 구획(56)을 리셉터클(38)로부터 분리하기 위해 다른 삽입체, 분할기, 벽, 또는 구조가 사용될 수 있다.
구획(56)에는, 하우징(28)의 내부 및 리셉터클(38)의 외부로 배치된 드라이 아이스 (이산화탄소)와 같은 냉각제(58)가 수용된다. 냉각제(58)는 펠렛, 슬랩, 등과 같은 임의의 적합한 형태의 드라이 아이스를 포함할 수 있다. 다른 구성에서, 냉각제(58)는 다른 재료를 포함할 수 있다. 하기에서 보다 상세히 기술되는 바와 같이, 냉각제(58)는 리셉터클(38) 바로 위에 배치되지 않고 리셉터클(38) 바로 아래에 배치되지 않아서, 방사선이 냉각제(58)를 통과하지 않고도 리셉터클(38)이 상부에서부터 하부 또는 하부에서부터 상부로 조사될 수 있게 한다.
하우징(28)은 냉각제(58)를 배기시키기 위한 구획(56)과 유체연통하는 다수의 배기구(60)를 포함한다. 도시된 구성에서, 배기구(60)는 기저부(30) 및 뚜껑(32)에 개구로서 형성되고, 각각의 배기구(60)은 상부로부터 하부의 방향으로 연장되고 일반적으로 가늘고 긴 슬롯의 형태를 갖는다. 각각의 패킷(40)에 하나의 배기구(60)가 제공되도록, 도시된 구성에 10 개의 배기구(60)가 사용된다. 그러나, 다른 구성에서 배기구(60)의 개수, 크기, 및 형상은 다양할 수 있고, 패킷(40)에 상응할 필요는 없다.
또한 패키지(12)는 리셉터클(38)을 덮음으로써 (및 따라서 패킷(40)을 덮어서) 구획(56)에서부터 리셉터클(38)로 냉각제(58)가 넘치는 것을 억제하는 트레이(62) (도 1)를 포함한다. 트레이(62)는 리셉터클(38)을 덮기 위해 리셉터클(38) 위에 배치된, 실질적으로 평면일 수 있는 커버 부분(64)을 포함한다. 덮개 부분(64)의 치수는 일반적으로 리셉터클(38)의 상부 경계의 상응하는 치수에 일치한다. 트레이(62)는 또한 덮개 부분(64)에 달려있고 덮개 부분(64)에 횡방향일 수 있는, 플랩(66)을 포함한다. 플랩(66)은 리셉터클(38) 말단의 분할기(48)에 직접적으로 인접한 리셉터클(38) 내로 연장된다. 따라서, 트레이(62)는 패킷(40)을 리셉터클(38)에 고정하고, 냉각제(58)가 리셉터클(38)로 들어가는 것을 억제하는 장벽을 제공한다. 트레이(62)는 카드보드, 카드 스톡, 등과 같은 종이 제품으로부터, 또는 중합체, 섬유 등과 같은, 다른 구성에서의 다른 적합한 물질로부터 형성될 수 있다. 패키지(12)가 용기(14) 내에 배치될 때, 코너 블록(26)은 냉각제(58)가 패킷(40)을 보유하는 리셉터클(38)로 이동하는 것을 방지하기 위해 용기(14) 내에 패키지(12)를 고정한다.
각각의 패킷(40)은, 서로에 대해 및 인접한 분할기(48)에 대해 대면하여 배열되고, 제1 및 제2 패킷 면(68)을 규정한다. 패킷(40)은 호일, 중합체, 또는 다른 적합한 물질로부터 형성될 수 있고, 하기에서 보다 상세히 기술되는 공정에서 멸균되는 폴리에스테르 과립 (하기에서 더 상세히 정의될 것)을 각각 함유한다. 각각의 패킷(40)은 폴리에스테르 과립이 패킷(40) 내부에 실질적으로 무산소 환경에 있도록 진공 패킹되고 밀봉된다.
3. 폴리에스테르의 멸균 방법
전자 빔 방사선의 사용을 통해 중합체, 특히 폴리에스테르를 멸균하는 방법이 본원에 개시된다. 한 측면에서, 유리 전이 온도 (Tg)를 갖는 폴리에스테르를 전자 빔으로 조사하는 것을 포함하며, 여기에서 폴리에스테르는 냉각제에 의해 그의 Tg 미만의 온도에서 유지되고, 전자 빔은 냉각제를 통과하지 않는 것인, 폴리에스테르를 멸균하는 방법이 개시된다.
전자 빔 멸균 동안, 멸균될 중합체에 다량의 에너지가 도입될 수 있다. 이 에너지는 중합체의 온도를 상승시키고 중합체의 융합을 야기할 수 있는 열을 발생시키는 효과를 가질 수 있다. 멸균 동안 중합체를 냉각시킴으로써 (예를 들어, Tg 미만으로), 샘플의 융합을 최소화할 수 있다. 그러나, 중합체는 냉각제에 직접 패킹될 수 없는데, 왜냐하면 이는 전자 흡수 및 산란을 야기할 수 있으며, 이는 멸균되는 중합체에 적용되는 선량의 불규칙성을 야기할 수 있기 때문이다. 폴리에스테르를 그의 Tg 미만에서 유지하고 전자 빔이 냉각제를 통과하지 않도록 하는 것인 본 개시 방법은, 멸균하는 동안 중합체가 융합하는 문제를 완화시킬 수 있다. 따라서, 개시된 방법에서 폴리에스테르 (예를 들어, 과립 형태)는 조사 동안 함께 융합되지 않을 수 있다.
본 방법에는 다양한 용량의 전자 빔 조사가 사용될 수 있다. 예를 들어, 폴리에스테르는 약 10 kGy 내지 약 300 kGy, 예컨대 약 15 kGy 내지 약 250 kGy, 약 10 kGy 내지 약 200 kGy, 또는 약 15 kGy 내지 약 50 kGy로 조사될 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리에스테르는 10 kGy 초과, 12 kGy 초과, 15 kGy 초과, 또는 17 kGy 초과로 조사될 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리에스테르는 300 kGy 미만, 250 kGy 미만, 200 kGy 미만, 또는 150 kGy 미만으로 조사될 수 있다.
폴리에스테르는 증가된 온도 하에서 응집에 민감한 임의의 폴리에스테르 뿐만 아니라 산소 매개된 중합체 사슬 절단 및/또는 중합체 사슬의 가교에 민감한 임의의 폴리에스테르일 수 있다. 폴리에스테르의 예시는 폴리락트산, 폴리글리콜산, 폴리카프로락톤, 폴리(디옥사논), 폴리(트리메틸렌 카르보네이트), 폴리락트산, 폴리글리콜산 및/또는 폴리카프로락톤의 공중합체 (예를 들어, 폴리(락트-코-글리콜산) - PLGA), PLGA 및 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)의 공중합체, PLGA 및 폴리(디옥사논)의 공중합체, PLGA 및 폴리(트리메틸렌 카르보네이트)의 공중합체, 및 이들의 조합을 포함하나, 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서, 폴리에스테르는 폴리락트산, PLGA 또는 이들의 조합일 수 있다. 폴리에스테르는 약 1 kDa 내지 약 500 kDa, 예컨대 약 2 kDa 내지 약 400 kDa 또는 약 3 kDa 내지 약 300 kDa의 Mw를 가질 수 있다. 또한, 공중합체를 포함하는 실시양태에서, 공중합체는 최종 생성물의 의도된 목표에 따라 상이한 단량체의 다양한 공급비를 가질 수 있다.
또한, 폴리에스테르는 상이한 형태로 다양하게 존재할 수 있다. 예를 들어, 폴리에스테르는 과립, 분말, 펠렛, 벌크, 또는 이들의 조합의 형태로 존재할 수 있다. 폴리에스테르는 또한 상기 기술한 바와 같은 패킷에 패키징될 수 있고, 패킷은 산소가 실질적으로 없을 수 있다. 일부 실시양태에서, 폴리에스테르는 과립 형태일 수 있고, 과립은 산소가 실질적으로 없는 패킷에 패키징된다. 패킷은 진공 밀봉되기 때문에 산소가 실질적으로 없을 수 있다. 일부 실시양태에서, 패킷은 진공 밀봉된 다음 질소 및/또는 아르곤과 같은 불활성 기체로 퍼징될 수 있다. 다른 실시양태에서, 패킷은 불활성 기체로 퍼징된 다음 진공 밀봉될 수 있다. 패킷은 내부 파우치 및 외부 파우치를 포함할 수 있다. 내부 파우치는 폴리에틸렌, 나일론, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다. 외부 파우치는 호일을 포함할 수 있다.
패킷은 폴리에스테르의 조사에 유용하게 하는 유리한 특성을 가질 수 있다. 예를 들어, 내부 파우치는 전자 빔 조사 전, 동안 및/또는 후에, 약 10 lbf/in 내지 약 15 lbf/in의 밀봉 강도를 가질 수 있다. 또한, 외부 파우치는 전자 빔 조사 전, 동안 및/또는 후에, 약 13 lbf/in 내지 약 20 lbf/in의 밀봉 강도를 가질 수 있다. 내부 파우치 및 외부 파우치의 밀봉 강도 값은, 파우치의 임의의 면 (예를 들어, 상단, 하단, 등)을 통해 측정될 수 있다.
개시된 방법은, 사슬 절단 및/또는 중합체 사슬의 가교와 같이 전자 빔 방사선에 의해 유도된 산소 매개 부작용을, 폴리에스테르가 피할 수 있도록 할 수 있다. 따라서, 개시된 방법은 폴리에스테르가 조사 공정 동안에 고유 점도, 분자량, 및/또는 다분산도와 같은 특정 물리적 특성을 유지하도록 허용할 수 있다. 예를 들어, 조사 후의 폴리에스테르는 폴리에스테르의 조사 전의 고유 점도에 비해 약 0 % 내지 약 15 %의 고유 점도의 변화, 예컨대 폴리에스테르의 조사 전의 고유 점도에 비해 약 0.1 % 내지 약 13 %의 변화 또는 약 0 % 내지 약 12 %의 변화를 가질 수 있다. 또한, 조사 후의 폴리에스테르는 폴리에스테르의 조사 전의 Mw에 비해 약 0 % 내지 약 20 %의 Mw 변화, 예컨대 폴리에스테르의 조사 전의 Mw에 비해 약 0.1 % 내지 약 17 %의 변화 또는 약 0 % 내지 약 16 %의 변화를 가질 수 있다.
개시된 방법은 폴리에스테르의 온도를 그의 Tg 미만으로 유지하기 위해 (상기 기술된 바와 같은) 다수의 상이한 냉각제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 적합한 냉각제에는 드라이 아이스, 아이스 블랭킷, 겔 아이스 팩, 또는 이들의 조합이 포함되나 이에 제한되지는 않는다. 일부 실시양태에서 냉각제는 드라이 아이스일 수 있다.
개시된 방법은 상기 기술된 바와 같이, 조사 전에 패키지에 폴리에스테르를 첨가하는 것을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 개시된 방법은 조사 전에 패키지에 폴리에스테르를 첨가하는 것을 추가로 포함할 수 있고, 여기에서 패키지는 다수의 패킷을 수용하는 리셉터클을 규정하는 하우징, 및 추가로 리셉터클 위에 배치된 상부 영역, 일반적으로 상부 영역 반대쪽인 리셉터클 아래에 배치된 하부 영역, 및 상부 영역과 하부 영역 사이 리셉터클 주변에 배치된 다수의 면을 포함하고, 하우징은 패킷을 분리하기 위해 인접한 패킷들 사이에 배치된 하나 이상의 분할기, 및 다수의 면 중 하나 이상에 배치된 구획을 포함하고, 구획은 냉각제를 수용하고, 냉각제는 리셉터클 바로 위에 배치되지 않고 리셉터클 바로 아래에 배치되지 않아서, 방사선이 냉각제를 통과하지 않고 상부에서 하부로 또는 하부에서 상부로 리셉터클이 조사될 수 있다.
또 다른 측면에서, 산소가 실질적으로 없는 패킷에 패키징된 폴리에스테르를 전자 빔으로 조사하는 것을 포함하는, 폴리에스테르를 멸균하는 방법이 본원에 개시된다.
일반적으로, 폴리에스테르, 패킷, 전자 빔 조사의 선량, 및 조사 후의 폴리에스테르 특성에 관한 상기 기술은 폴리에스테르를 전자 빔으로 조사하는 것을 포함하는 방법에 적용 가능하며, 여기에서 폴리에스테르는 산소가 실질적으로 없는 패킷에 패키징된다. 간결성의 목적을 위해, 본 기술은 여기에서 반복되지 않을 것이다.
4. 실시예
실시예 1 & 2에 사용된 중합체의 명명:
중합체 1: 폴리(D,L-락티드) - 0.22 dL/g의 IV - 19 kDa의 Mw;
중합체 2: 폴리(D,L-락티드) - 0.33 dL/g의 IV - 32 kDa의 Mw;
중합체 3: 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) - 0.20 dL/g의 IV -
18 kDa의 Mw - 50:50의 락티드:글리콜리드 공급비;
중합체 4: 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) - 0.37 dL/g의 IV -
41 kDa의 Mw - 50:50의 락티드:글리콜리드 공급비;
중합체 5: 중합체 3과 동일 및 치밀화됨;
중합체 6: 중합체 4와 동일 및 치밀화됨;
중합체 7: 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) - 0.20 dL/g의 IV -
14 kDa의 Mw - 75:25의 락티드:글리콜리드 공급비;
중합체 8: 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) - 0.38 dL/g의 IV -
38 kDa의 Mw - 75:25의 락티드:글리콜리드 공급비;
중합체 9: 글루코스 개시제와 분지된 폴리(D,L-락티드-코-글리콜리드) - 0.50 dL/g의 IV - 66 kDa의 Mw - 55:45의 락티드:글리콜리드 공급비.
실시예 1 - 전자 빔 멸균 실험 I
중합체 분해의 가장 직접적인 효과는 분자량 손실 및 고유 점도의 감소이다. 샘플을　25 ℃의 클로로포름 (0.1 w/v%)에서 용해시키고 우벨호드 (Ubbelhode)모세관에서 측정하는, 조화된 고유 점도 (IV) 방법을 사용하여 비노출 및 노출된 샘플을 시험하였다. 구체적으로, 3 개의 상이한 패킹 방법을 수행하였다: 1) 진공 패킹, 2) N2 퍼징을 갖는 진공 패킹, 및 3) 공기 패킹. 상이한 패킹 방법으로부터의 샘플을 40 kGy 및 200 kGy의 2 개의 상이한 선량의 E-빔 조사를 통해 멸균하였다. 노출된 물질의 IV 데이터를 표 1에 열거하였다. 목록 1-3에 나타난 바와 같이, E-빔 노출 후에 공기 패킹 샘플은, N2 퍼징을 갖는 진공 패킹 및 진공 패킹 샘플들과 비교했을 때, 더 낮은 IV를 갖는다. 선량을 40 kGy에서 200 kGy로 증가시킬 때, 진공 패킹 샘플의 IV는 0.29 dL/g로 머무른다 (목록 4). 그러나, 공기 패킹 샘플의 IV는 0.25 dL/g로 추가로 감소하였다 (목록 5). 이는 산소 제거가, 중합체 분해 감소의 원인이 될 수 있음을 나타낸다. 중합체 10의 멸균에서 유사한 경향이 관찰되었다. 진공 패킹 샘플 (목록 6)에서의 IV 강하가, 공기 패킹 샘플 (목록 7)의 그것보다 적음이 추가로 관찰된다.
전자 빔 처리에 의해 야기되는 사슬 절단 및 분해 때문에, IV는 선량이 증가함에 따라 유의하게 감소할 것으로 예상되었지만, IV의 감소는 최소한이었다. 샘플의 진공 패킹이 산소 자유 라디칼의 양을 감소시킴으로써, 자유 라디칼 손상의 양을 감소시키는 것으로 가정된다.
<표 1> 폴리에스테르의 E-빔 멸균에 대한 패킹의 영향
실시예 2 - 전자 빔 멸균 실험 II
본 실시예는 다수의 중합체에 대한 전자 빔 멸균의 영향을 추가로 평가한다. 특히, 본 실험은 여러 조절 방출 중합체를 평가하였고, 중합체의 외관, 분자량, 및 고유 점도에서의 그의 변화를 조사하였다. 패키지의 밀봉 강도 또한 시험하였다.
방법
물질의 수령: 멸균 설비로부터 중합체 샘플을 수용하고, 냉장 조건에서 보관하였다. 아래 표 2는 수용된 중합체를 열거한다.
<표 2> 실시예 2를 위해 수용된 중합체
샘플은 가시적인 결함 없이 온전하게 수용되었다. 샘플은 만졌을 때 차가운 정도였고, 4 ℃에서 보관하였다.
패키징: 표 3에 열거된 바와 같은 샘플 20 g을 내부 패킹 및 호일 라이닝 된 파우치로서, 폴리에틸렌/나일론 파우치에 패키징하였다. 내부 및 외부 파우치 둘 다 진공 밀봉되었다.
<표 3> 라벨링된 패키징 샘플
운송: 표 3에 열거된 각각 샘플에서 3 개씩 수집하고, 각 샘플의 한 세트를 그룹화하고 특정한 노출 선량이 라벨링 된 백에 위치시켰다. 노출 후에 이들이 혼합되지 않도록, 각각의 샘플상의 라벨에 노출 선량을 표시하였다. 노출 선량은 17.5 kGy, 25 kGy, 및 35 kGy였다. 패키지를 4 ℃의 냉장고에서 보관한 후, 8 개의 냉동된 차가운 팩을 갖는 적격의 적재기에 위치시켰다. 샘플을 투여시까지 4 ℃에서 보관하였다.
투여: 샘플은 4 ℃에서 보관되고, 분류되고, 샘플에 17.5 kGy, 25 kGy, 및 35 kGy의 전자 빔 조사를 투여하였다. 이어서, 샘플을 냉실로 복귀시키고, 8 개의 냉동 아이스 팩이 있는 동일한 적격의 적재기에 수송하였다.
전자 빔 처리 후 물질의 수용: 샘플은 차갑게 수용되었고 호일 파우치로부터 제거되었다. (일부 샘플에서) 발생된 물질의 응집이 존재하는 것으로 나타났다. 응집은 선량이 증가함에 따라 증가하는 것으로 보였다. 샘플을 개방하고 분석을 보내기 위해, 각각 샘플의 약 2-3 g을 플라스틱 스크류캡을 갖는 라벨링 된 유리 바이알에 위치시켰다.
결과
보유한 한 세트의 비노출 샘플과 함께 노출된 샘플을 IV 분석 시험 및 겔 투과 크로마토그래피 (GPC) (용매로서 클로로포름 사용 및 폴리스티렌 표준에 대해 보정됨)를 위해 보내졌다. 결과를 하기 표 4에 열거하였다.
<표 4> 충격 연구로부터의 분석 결과
모든 분석 데이터가 검토되었고, 불일치가 잘못된 결과를 초래할 수 있는 기준선을 표준화하기 위해 본래의 GPC 데이터 일부의 적분을 재평가하였다.
저분자량 산 중합체에 대해, GPC의 "테일링"에 의해 야기되는 Mn 및 다분산도의 분석으로 인한 몇몇의 왜곡된 결과가 존재함이 확인되었다. 이는 이러한 중합체에 대한 GPC의 공지된 문제이다. 이는 높은 PDI를 제공하는 중합체 3, 중합체 5, 및 중합체 7의 데이터에서 현저하였다. 이러한 데이터는 경향을 나타내기 위한 상대적 데이터로서 사용될 수 있다.
고유 점도: 중합체 분해의 가장 직접적인 효과는 분자량 손실 및 고유 점도의 감소이다. 전자 빔 처리에 의해 야기되는 사슬 절단 및 분해 때문에, IV는 선량이 증가함에 따라 유의하게 감소할 것으로 예상되었지만, IV의 감소는 최소한이었다. 실시예 1과 유사하게, 샘플의 진공 패킹은 산소 자유 라디칼의 양을 감소시킴으로써, 자유 라디칼 손상의 양을 감소시키는 것으로 가정된다. 표 5의 데이터는 사전 노출 및 노출된 물질의 IV와 함께 그 생성물의 사양을 열거한다. IV에 대한 효과가 최소한이었고, 모든 생성물의 IV가 사양의 범위 내에 머물렀다.
<표 5> 다양한 E-빔 선량에서의 생성물 사양 및 생성물 IV
도 7의 그래프에서 효과를 확인할 수 있다. 보다 높은 출발 IV를 갖는 중합체에 의해 IV의 보다 큰 변화가 실현된다는 것이 주목할 만하다.
입자 융합: 전자 빔 멸균은 열 생성량이 낮기 때문에, 중합체 물질을 멸균하는 바람직한 방법이다. 생성된 일부 열은 중합체의 비열로부터 계산될 수 있다. 식 ㅿ℃=0.239*kGy/h, 및 h= 0.27964 cal/g℃ 및 0.5497 cal/g℃를 사용해서 (참고로서 전문이 본원에 포함된 문헌[Thomas S, Yang W, Advances in Polymer Processing: From Macro- To Nano- Scales. Cambridge UK: Woodhead Publishing: 2009: p. 414]에 의해 공개된 바와 같다), 35 kGy에서의 중합체 온도의 최대 증가는 약 15.2 ℃ 내지 약 29.9 ℃일 것으로 예상되었다.
중합체를 4 ℃의 멸균기에 위치시켰으나, 심지어 더 낮은 선량에서도 융합이 일어났다. 온도가 유리 전이 온도보다 높은 온도로 증가하였기 때문에 융합이 일어났다고 추정된다. 예상보다 높은 온도 변화는, 패킹 및 호일 라이닝된 코팅과 같은 시스템의 구조에 의해 야기될 수 있다. 이러한 융합을 피하기 위해, 두 번째 세트의 물질이 드라이 아이스에 패킹하라는 지시사항과 함께 보내졌다. 드라이 아이스에 노출된 샘플은, 심지어 35 kGy에서도 융합을 보이지 않았다 (도 8 참고).
폐쇄 시스템: 20 g의 중합체 9 샘플을 상기 기술된 바와 같이 패킷으로 패키징하였다. 노출된 및 비노출된 샘플을 가요성 장벽 물질의 밀봉 강도를 위한 ASTM F88/F88M - 15 표준 시험법을 통해 분석하였다. 결과는, 전자 빔 멸균에 선량 의존하지 않고 파우치간의 외부 폐쇄 밀봉 강도에 작은 변동성이 있음을 나타내었다 (표 6 참고). 내부 파우치는 유의한 변동성을 나타내지 않았다. 이러한 데이터는 폐쇄 시스템에 대한 제조자의 데이터에 의해 지지된다. 따라서, 폐쇄 시스템은 폴리에스테르의 멸균에 적합해야 한다.
<표 6> 시험된 파우치의 밀봉 강도
본 실시예에서는 중합체에 대한 17.5, 25, 및 35 kGy의 선량의 전자 빔 멸균의 효과를 연구했다. 추정된 바이오버든에 기초했을 때, 17.5 또는 25 kGy의 선량이 멸균에 적합할 것으로 예상되고, 35 kGy는 과량의 노출을 나타낼 것이다. 이온화 멸균은 사슬 절단, 가교, 또는 이들 둘 다의 조합을 야기할 수 있는 자유 라디칼을 생성할 수 있으며, 이는 중합체 분자량의 증가 또는 감소에 반영될 수 있다. IV는 분자량에 비례하기 때문에, IV에서도 유사한 변화가 보여야 한다.
모든 선량에서, IV 값은 변화되지 않고 유지되었거나 또는 약간의 감소를 나타내었다. 표 5에서 볼 수 있는 바와 같이, 모든 중합체 IV는 본래의 사양 내에 머물렀다. 표 7에서 볼 수 있는 바와 같이 관찰된 분자량에서 유사한 감소가 있었다. 분자량이 높은 중합체에서 분자량 퍼센트 감소가 가장 높은 것으로 보여졌다.
패킹은 시험된 선량에서 적합한 것으로 나타났다. 샘플은 산소 함량을 감소시키기 위해 진공 밀봉되고 이에 의해 산소 자유 라디칼의 영향을 감소시키고, 이는 E-빔 멸균 동안 보호적 인자인 것으로 가정된다.
또한, 모든 제품 IV가 사양에 머물러 있는 동안, 상온에서 멸균된 생성물은 공정에서 생성된 열로 인한 물리적 융합을 나타낸다는 것을 볼 수 있었다. 이러한 문제는 시스템 및 공정에 드라이 아이스를 포함시킴으로써 완화되었다.
<표 7> 분자량의 퍼센트 변화
실시예 3 - 전자 빔 멸균 실험 III
전자 빔 조사에 노출된 중합체를 위해 공정-중 냉각 담체가 개발되었다. 담체는 전자 빔에 대한 특정 배향으로 샘플을 고정한다. 담체는 또한 냉각제가 샘플을 통과하는 전자 빔으로부터 격리되는 특정 배향으로 냉각제를 고정한다. 따라서, 샘플은 전자 빔으로부터 생성된 열이 샘플의 응집, 집합, 또는 융합을 야기하지 않도록 냉각된다. 이 경우에, 멸균된 샘플은 유동성 분말 또는 과립형 재료로서 사용 가능하다.
폴리락트산 중합체 및 폴리락티드-코-글리콜리드산 중합체의 샘플은 분말 또는 과립 형태로 패키징되었다. 샘플은 카드보드 상자 안에 패키징되었다. 상자는 냉각제와의 혼합을 방지하기 위한 물리적 장벽을 갖는 또 다른 상자 안에 위치된다. 물질은 17.6, 25, 35, 50, 100, 또는 200 kGy에서의 전자 빔 멸균을 위한 노출에 보내졌다. 전자 빔 멸균의 결과는 표 8에서 볼 수 있다.
<표 8> 전자 빔 조사 후의 융합 분석
따라서, 물리적 특성에 최소한의 변화를 갖는 멸균 중합체를 갖는 장점을 제공하는 환경을 담체가 제공한다. 이는 생성물을 분쇄 또는 연삭하는 것과 같은 추가의 가공을 필요로 하지 않으면서, 무균성 과정으로 멸균 부형제(들)을 혼입시킬 수 있다.

Claims (16)

  1. 유리 전이 온도 (Tg)를 갖는 폴리에스테르를 전자 빔으로 조사하고, 여기에서 폴리에스테르는 냉각제에 의해 그의 Tg 미만의 온도에서 유지되고, 전자 빔은 냉각제를 통과하지 않는 것
    을 포함하는 폴리에스테르의 멸균 방법이며,
    폴리에스테르를 포함하는 2 이상의 패킷을 수용하기 위한 리셉터클을 규정하고, 및 추가로 리셉터클 위에 배치된 상부 영역, 상부 영역과 반대쪽인 리셉터클 아래에 배치된 하부 영역, 및 상부 영역과 하부 영역 사이의 리셉터클 둘레에 배치된 2 이상의 면을 규정하며,
    패킷을 분리하기 위해 인접한 패킷들 사이에 배치된 하나 이상의 분할기, 및
    2 이상의 면 중 하나 이상에 배치되고, 방사선이 냉각제를 통과하지 않고 상부에서 하부로 또는 하부에서 상부로 리셉터클을 조사할 수 있도록 리셉터클 바로 위에 배치되지 않고 리셉터클 바로 아래에 배치되지 않는 냉각제를 수용하는 구획을 포함하는 하우징
    을 포함하는 패키지에, 조사 전에 폴리에스테르를 첨가하는 것을 추가로 포함하는 폴리에스테르의 멸균 방법.
  2. 제1항에 있어서, 폴리에스테르가 폴리락트산; 폴리글리콜산; 폴리카프로락톤; 락트산, 글리콜산 및 카프로락톤 중 적어도 2종의 공중합체; 락트-코-글리콜산 및 에틸렌 글리콜의 공중합체; 락트-코-글리콜산 및 디옥사논의 공중합체; 락트-코-글리콜산 및 트리메틸렌 카르보네이트의 공중합체; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 멸균 방법.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 냉각제가 드라이 아이스, 겔 아이스 팩, 아이스 블랭킷, 또는 이들의 조합인 것인 멸균 방법.
  4. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리에스테르를 10 kGy 내지 300 kGy로 조사하는 것인 멸균 방법.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리에스테르가 과립 분말, 펠렛, 벌크, 또는 이들의 조합의 형태인 멸균 방법.
  6. 제1항 또는 제2항에 있어서, 폴리에스테르가 산소가 5 ppm 미만으로 존재하는 패킷에 패키징된 것인 멸균 방법.
  7. 제6항에 있어서, 패킷을 진공 밀봉하거나 또는 진공 밀봉한 다음 질소로 퍼징하는 멸균 방법.
  8. 제6항에 있어서, 패킷이 내부 파우치 및 외부 파우치를 포함하는 것인 멸균 방법.
  9. 제8항에 있어서, 내부 파우치가 폴리에틸렌, 나일론, 또는 이들의 조합을 포함하고, 외부 파우치가 호일을 포함하는 것인 멸균 방법.
  10. 산소가 5 ppm 미만으로 존재하는 패킷에 패키징된 폴리에스테르를 전자 빔으로 조사하는 것
    을 포함하는 폴리에스테르의 멸균 방법.
  11. 제10항에 있어서, 폴리에스테르가 폴리락트산; 폴리글리콜산; 폴리카프로락톤; 락트산, 글리콜산 및 카프로락톤 중 적어도 2종의 공중합체; 락트-코-글리콜산 및 에틸렌 글리콜의 공중합체; 락트-코-글리콜산 및 디옥사논의 공중합체; 락트-코-글리콜산 및 트리메틸렌 카르보네이트의 공중합체; 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 멸균 방법.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, 폴리에스테르를 10 kGy 내지 300 kGy로 조사하는 것인 멸균 방법.
  13. 제10항 또는 제11항에 있어서, 폴리에스테르가 과립 분말, 펠렛, 벌크, 또는 이들의 조합의 형태인 멸균 방법.
  14. 제10항 또는 제11항에 있어서, 패킷을 진공 밀봉하거나 또는 진공 밀봉한 다음 질소로 퍼징하는 멸균 방법.
  15. 제10항 또는 제11항에 있어서, 패킷이 내부 파우치 및 외부 파우치를 포함하는 것인 멸균 방법.
  16. 제15항에 있어서, 내부 파우치가 폴리에틸렌, 나일론, 또는 이들의 조합을 포함하고, 외부 파우치가 호일을 포함하는 것인 멸균 방법.
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