ES2963981T3

ES2963981T3 - Método y dispositivo para un proceso de esterilización de poliéster

Info

Publication number: ES2963981T3
Application number: ES18801132T
Authority: ES
Inventors: Edward Parent; Boris Obermeier; Jie Lu
Original assignee: Evonik Corp
Current assignee: Evonik Corp
Priority date: 2017-10-23
Filing date: 2018-10-23
Publication date: 2024-04-03
Anticipated expiration: 2038-10-23
Also published as: EP3700572B1; CA3079689A1; AU2018355217A1; EP3700572A1; FI3700572T3; JP2023081925A; JP7508616B2; WO2019083985A1; CN111246887A; IL274022A; RU2020134622A; KR20200077540A; JP7263338B2; RU2020134622A3; CN111246887B; IL274022B; US20200316236A1; KR20240023702A; IL274022B2; KR102700340B1

Abstract

En el presente documento se describen paquetes para orientar y enfriar poliésteres durante un proceso de esterilización, y contenedores para almacenar, transportar y enfriar el paquete. También se describen en el presente documento métodos para esterilizar poliésteres. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN

Método y dispositivo para un proceso de esterilización de poliéster

ANTECEDENTES

Los biomateriales que están destinados a aplicaciones médicas necesitan esterilizarse antes de su uso. Una técnica de esterilización es mediante el uso de radiación con haz de electrones (haz E). Sin embargo, la esterilización por haz de electrones de biomateriales tales como poliésteres biodegradables pueden provocar efectos secundarios nocivos que pueden dificultar su uso.

El documento US 8.252.228 B1 describe un método que comprende: introducir una cantidad predeterminada de soportes biodegradables que tienen un agente de tratamiento dispuesto en su interior en un recipiente, en el que los soportes biodegradables comprenden nanopartículas o micropartículas y se introducen en el recipiente en forma de una solución; liofilizar la cantidad predeterminada de soportes biodegradables para formar un polvo dentro del recipiente, en donde liofilizar comprende exponer los soportes biodegradables a una presión reducida de menos de 10-5 MPa; después de liofilizar, acondicionar el polvo de soportes biodegradables para eliminar la humedad, en donde el acondicionamiento comprende aplicar un vacío al recipiente, seguido de la introducción de un gas inerte en el recipiente, en donde el gas inerte es uno de entre un gas nitrógeno y un gas argón; después del acondicionamiento, enfriar el polvo de soportes biodegradables; y después de enfriar, esterilizar el recipiente y el polvo acondicionado de soportes biodegradables, en donde esterilizar comprende exponer el recipiente y los soportes biodegradables a uno de entre un rayo gamma o un haz de electrones.

El documento US 2005/003007 A, entre otros, describe un método para esterilizar un material polimérico para uso en un cuerpo de un mamífero, que comprende irradiar dicho material polimérico con enfriamiento externo del material polimérico así como un material polimérico esterilizado para uso en un cuerpo de un mamífero. en donde dicho material polimérico se esteriliza mediante irradiación a una temperatura inferior a 25 grados centígrados.

SUMARIO

En un aspecto, la invención proporciona un envase para orientar y enfriar un poliéster durante un proceso de esterilización de poliéster como se define en la reivindicación 1. El envase incluye una pluralidad de paquetes, cada uno de los cuales contiene poliéster, y un alojamiento que define un receptáculo para recibir la pluralidad de paquetes. El alojamiento define una región superior dispuesta sobre el receptáculo, una región inferior dispuesta debajo del receptáculo generalmente opuesta a la región superior, y una pluralidad de lados dispuestos alrededor del receptáculo entre la región superior y la región inferior. El alojamiento incluye al menos un divisor dispuesto entre paquetes adyacentes para separar los paquetes, y un compartimiento dispuesto en al menos uno de la pluralidad de lados. El compartimiento aloja un refrigerante. El refrigerante no está dispuesto directamente encima del receptáculo y no está dispuesto directamente debajo del receptáculo de manera que el receptáculo pueda irradiarse de arriba a abajo o de abajo a arriba sin que la radiación pase a través del refrigerante.

En otro aspecto, la invención proporciona métodos para esterilizar un poliéster, comprendiendo el método irradiar un poliéster que tiene una temperatura de transición vítrea (T<g>) con un haz de electrones, en donde el poliéster se mantiene a una temperatura por debajo de su T<g>mediante un refrigerante, y en donde el haz de electrones no pasa a través del refrigerante, en donde el método comprende, además, la etapa de añadir el poliéster a un envase antes de irradiarlo, comprendiendo el envase: un alojamiento que define un receptáculo para recibir una pluralidad de paquetes que comprenden el poliéster y que define, además, una región superior dispuesta sobre el receptáculo, una región inferior dispuesta debajo del receptáculo generalmente opuesta a la región superior, y una pluralidad de lados dispuestos alrededor del receptáculo entre la región superior y la región inferior, incluyendo el alojamiento al menos un divisor dispuesto entre paquetes adyacentes para separar los paquetes, y un compartimiento dispuesto en al menos uno de la pluralidad de lados, alojando el compartimiento el refrigerante, en donde el refrigerante no está dispuesto directamente encima del receptáculo y no está dispuesto directamente debajo del receptáculo de manera que el receptáculo pueda ser irradiado de arriba hacia abajo o de abajo hacia arriba sin que la radiación pase a través del refrigerante.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

La Fig. 1 es una vista en despiece ordenado de un sistema de envasado que tiene un envase para orientar y enfriar un poliéster durante un proceso de esterilización y un recipiente para almacenar y transportar el envase.

La Fig. 2 es una vista lateral del envase de la Fig. 1.

La Fig. 3 es una vista en sección transversal del envase tomada a lo largo de la línea 3-3 de la Fig. 2.

La Fig. 4 es una vista en sección transversal del envase tomada a lo largo de la línea 4-4 de la Fig. 2.

La Fig. 5 es una vista en planta de un primer divisor para el envase de la Fig. 2.

La Fig. 6 es una vista en planta de un segundo divisor para el envase de la Fig. 2.

La Fig. 7 es un gráfico que muestra el efecto de la dosis del haz E sobre la viscosidad inherente (VI) de diferentes poliésteres.

La Fig. 8 es una serie de imágenes que muestran A: poliéster sin tratar; B: poliéster tratado de 25 kGy; y C: poliéster tratado de 25 kGy con hielo seco como refrigerante.

DESCRIPCIÓN DETALLADA

Antes de explicar en detalle cualquier realización de la invención, debe entenderse que la invención no se limita en su aplicación a los detalles de construcción y la disposición de los componentes recogidos en la siguiente descripción o ilustrados en los siguientes dibujos. La invención es susceptible de otras realizaciones y de ponerse en práctica o llevarse a cabo de diversas maneras dentro del alcance de las reivindicaciones independientes.

1. Definiciones

A menos que se defina lo contrario, todos las expresiones y términos técnicos y científicos utilizados en esta memoria tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto ordinario en la técnica. En caso de conflicto, prevalecerá el presente documento, incluidas las definiciones. Los materiales, métodos y ejemplos descritos en esta memoria y dentro del alcance de las reivindicaciones independientes son únicamente ilustrativos y no pretenden ser limitantes.

Los términos "comprenden(s)", "incluyen(s)", "teniendo", "tiene", "puede", "contienen(s)" y variantes de los mismos, tal como se utilizan en esta memoria, pretenden ser expresiones, términos o palabras de transición de extremos abiertos, que no excluyen la posibilidad de actos o estructuras adicionales. Las formas en singular "un", "una" y "el" , "la" incluyen referencias en plural, a menos que el contexto indique claramente lo contrario. La presente divulgación también contempla otras realizaciones "que comprenden", "que consisten en" y "que consisten esencialmente en" las realizaciones o elementos presentados en esta memoria, ya sea que se establezcan explícitamente o no.

El término conjuntivo "o" incluye todas y cada una de las combinaciones de uno o más elementos enumerados asociados por el término conjuntivo. Por ejemplo, la expresión "un aparato que comprende A o B" puede referirse a un aparato que incluye A en donde B no está presente, un aparato que incluye B en donde A no está presente, o un aparato en donde tanto A como B están presentes. Las expresiones "al menos uno de A, B,... y N" o "al menos uno de A, B,... N, o combinaciones de los mismos" se definen en el sentido más amplio para dar a entender uno o más elementos seleccionados del grupo que comprende A, B,... y N, es decir, cualquier combinación de uno o más de los elementos A, B,... o N incluyendo cualquier elemento solo o en combinación con uno o más de los otros elementos que también pueden incluir, en combinación, elementos adicionales no enumerados.

El modificador "aproximadamente" utilizado en relación con una cantidad incluye el valor establecido y tiene el significado dictado por el contexto (por ejemplo, incluye al menos el grado de error asociado con la medición de la cantidad particular). También se debe considerar que el modificador "aproximadamente" describe el intervalo definido por los valores absolutos de los dos puntos finales. Por ejemplo, la expresión "de aproximadamente 2 a aproximadamente 4" también describe el intervalo "de 2 a 4". El término "aproximadamente" puede referirse a más o menos el 10 % del número indicado. Por ejemplo, "aproximadamente 10 %" puede indicar un intervalo de 9 % a 11 %, y "aproximadamente 1" puede significar de 0,9-1,1. Otros significados de "aproximadamente" pueden resultar evidentes a partir del contexto, tal como redondeo, por lo que, por ejemplo, "aproximadamente 1" también puede significar de 0,5 a 1,4.

La expresión sustancialmente libre de oxígeno se define en esta memoria como mayoritariamente libre de oxígeno, o casi libre de oxígeno a la vista de las limitaciones inherentes de los procesos de envasado al vacío en su capacidad para eliminar oxígeno de un espacio. Sustancialmente libre de oxígeno puede referirse a la presencia de oxígeno en menos de 5 ppm, menos de 4 ppm, menos de 3 ppm, menos de 2 ppm, menos de 1 ppm, menos de 0,9 ppm, menos de 0,8 ppm, menos de 0,7 ppm, menos de 0,6 ppm, menos de 0,5 ppm, menos de 0,4 ppm, menos de 0,3 ppm, menos de 0,2 ppm, menos de 0,1 ppm, menos de 0,05 ppm, menos de 0,01 ppm o 0 ppm.

2. Sistemas de Envasado

La Fig. 1 ilustra un sistema de envasado 10 (que no está dentro de la presente invención) que tiene un envase 12 para orientar y enfriar un poliéster durante un proceso de esterilización y un recipiente 14 para almacenar, transportar y enfriar el envase 12.

El recipiente 14 incluye una carcasa 16, tal como una caja de cartón u otra estructura o material que define un interior 18 y un exterior 20. La carcasa 16 puede formarse a partir de otros productos de papel o de otros materiales, tales como un polímero, en otras construcciones. La carcasa 16 define generalmente un recinto para el envase 12 en el interior 18 de la carcasa 16. En la construcción ilustrada la carcasa 16 es un paralelepípedo de seis lados, tal como un cuboide rectangular. En otras construcciones, la carcasa 16 puede tener otras formas. En la construcción ilustrada, el recipiente 14 tiene unas dimensiones totales de aproximadamente 26 pulgadas (66 centímetros) (longitud L1) por aproximadamente 15 pulgadas (38 centímetros) (altura H1) por aproximadamente 24 pulgadas (61 centímetros) (anchura W1). Se debe entender que el término "aproximadamente" significa más o menos 2 pulgadas (5 centímetros) cuando se hace referencia a las dimensiones del sistema de envasado, envase, recipiente, etc. En otras construcciones, la longitud L1 es de 22 a 30 pulgadas (56 a 76 centímetros), la altura H1 es de 11 a 19 pulgadas (28 a 48 centímetros) y la anchura W1 es de 20 a 28 pulgadas (51 a 71 centímetros). En aún otras construcciones, son posibles cualesquiera dimensiones adecuadas, tales como no más de 60 pulgadas (152 centímetros) en cualquier dirección.

La carcasa 16 puede incluir un revestimiento aislante 22, tal como un revestimiento STYROFOAM ® (p. ej., espuma de poliestireno extrudido de celdillas cerradas) u otro material aislante adecuado que sea menos conductor del calor que el material de la carcasa. El revestimiento aislante 22 puede estar dispuesto adyacente a uno o más de los seis lados de la carcasa 16, en el interior de la carcasa 16. En la construcción ilustrada, el revestimiento aislante 22 está dispuesto dentro de los seis lados de la carcasa 16. En otras construcciones, el revestimiento aislante 22 puede estar dispuesto por fuera de la carcasa 16. El recipiente 14 también incluye un refrigerante 24 del recipiente, tal como hielo seco (dióxido de carbono), dispuesto adyacente al revestimiento 22, en el interior de la carcasa 16. El refrigerante 24 del recipiente puede incluir cualquier forma adecuada de hielo seco, tal como gránulos, planchas, etc. En otras construcciones, el refrigerante 24 del recipiente puede incluir otras sustancias, tales como mantas de hielo, bolsas de hielo en gel, etc. El refrigerante 24 del recipiente puede estar dispuesto adyacente a uno o más de los seis lados del revestimiento 22 aislante. En la construcción ilustrada, el aislante 24 del recipiente está dispuesto dentro de los seis lados del revestimiento 22 aislante.

Bloques de esquina 26 proporcionan un hueco entre el envase 12 y el recipiente 14 cuando el envase 12 está alojado en el recipiente 14. Los bloques de esquina 26 también aseguran el envase 12, como se describirá con mayor detalle más adelante. Los bloques de esquina 26 pueden formarse a partir de un material de espuma o cualquier otro material adecuado. En la construcción ilustrada, se emplean ocho bloques de esquina 26. Sin embargo, en otras construcciones, el número de bloques de esquina 26 puede variar según sea mejor para geometrías variadas del recipiente 14 y el envase 12.

El envase 12 incluye un alojamiento 28 (Figs. 1 -4), que puede incluir una base 30 y/o una tapa 32 que define un interior 34 y un exterior 36. En la construcción ilustrada, el alojamiento 28 es un paralelepípedo de seis lados tal como un cuboide rectangular, pero puede tener otras geometrías y otros números de lados en otras construcciones. En la construcción ilustrada, el envase 12 tiene unas dimensiones totales de aproximadamente 20 pulgadas (51 centímetros) (longitud L2) por aproximadamente 8 pulgadas (20 centímetros) (altura H2) por aproximadamente 17 pulgadas (43 centímetros) (anchura W2). En otras construcciones, la longitud L2 es de 16 a 24 pulgadas (41 a 61 centímetros), la altura H2 es de 4 a 12 pulgadas (10 a 30 centímetros) y la anchura W2 es de 13 a 21 pulgadas (33 a 53 centímetros). En aún otras construcciones, son posibles cualesquiera dimensiones adecuadas, tales como no más de 48 pulgadas (122 centímetros) en cualquier dirección.

El alojamiento 28 define un receptáculo 38 para alojar una pluralidad de paquetes 40 (que se describirán con mayor detalle más adelante) en el interior 34. Con referencia a la Fig. 2, el alojamiento 28 define generalmente una región superior 42 (p. ej., una primera de los seis lados) dispuesta encima del receptáculo 38, una región inferior 44 (p. ej., otra de los seis lados opuestos al primer lado) dispuesta debajo del receptáculo 38 generalmente opuesta a la región superior 42, y una pluralidad de lados 46 (p. ej., el resto de los seis lados) dispuestos alrededor del receptáculo 38 entre la región superior 42 y la región inferior 44. La pluralidad de lados 46 forman generalmente un anillo alrededor del receptáculo 38 entre la región superior 42 y la región inferior 44. Debe entenderse que los términos "superior", "inferior", "arriba" y "abajo", como pueden utilizarse en esta memoria, son términos relativos basados en cualquier punto de referencia fijo y no requieren una orientación con respecto a la gravedad. Más bien, estos términos definen generalmente las regiones y direcciones entre sí.

El envase 12 incluye al menos un divisor 48 (o inserción) dispuesto entre paquetes 40 adyacentes para separar los paquetes 40. En la construcción ilustrada, el al menos un divisor 48 incluye una pluralidad de divisores 48 que tienen caras 50 sustancialmente planas (Fig. 5). Los divisores 48 están dispuestos cara a cara y paralelos entre sí en una fila dentro del receptáculo 38, definiendo un hueco 52 entre cada par de divisores 48 adyacentes en los que está dispuesto uno de los paquetes 40. En la construcción ilustrada, cada uno de los huecos 52 es de 1 a 2 pulgadas (2,5 a 5 centímetros) (p. ej., aproximadamente 1,5 pulgadas (3,8 centímetros)), pero puede ser mayor o menor en otras construcciones. La fila de divisores 48 se extiende en una dirección desde uno de la pluralidad de lados 46 a otro de la pluralidad de lados 46, que pueden ser lados opuestos. En la construcción ilustrada, se disponen 10 paquetes entre 11 divisores. Sin embargo, en otras construcciones, se puede emplear cualquier número adecuado de paquetes 40. Por ejemplo, en otras construcciones se pueden emplear entre 8 y 12 paquetes, entre 6 y 14 paquetes, etc. El envase 12 también incluye un par de inserciones 54 (Fig. 3 y una mostrada en la Fig. 6) dispuestas transversalmente a la pluralidad de divisores 48 (p. ej., perpendicularmente a la pluralidad de divisores 48).

El envase 12 también incluye un compartimiento 56 (Figs. 1, 3 y 4) dispuesto en al menos uno de la pluralidad de lados 46. El compartimiento 56 puede extenderse a lo largo de una porción de uno de la pluralidad de lados 46, a lo largo de uno de los pluralidad de lados 46, a lo largo de dos de la pluralidad de lados 46, a lo largo de tres de la pluralidad de lados 46 o a lo largo de toda la pluralidad de lados 46. Por ejemplo, el compartimiento 56 está dispuesto en los cuatro de la pluralidad de lados 46 del alojamiento 28, formando un anillo que rodea el receptáculo 38 en los lados 46 pero no en la parte superior 42 o en la parte inferior 44, como se ilustra en la Fig. 1. El compartimiento 56 puede definirse entre los divisores 48 dispuestos en los extremos del receptáculo 38 y el alojamiento 28 y, además, entre las inserciones 54 y el alojamiento 28. En otras construcciones, se pueden emplear otras inserciones, divisores, paredes o estructuras para separar el compartimiento 56 del receptáculo 38.

El compartimiento 56 aloja un refrigerante 58, tal como hielo seco (dióxido de carbono), dispuesto en el interior del alojamiento 28 y en el exterior del receptáculo 38. El refrigerante 58 puede incluir cualquier forma adecuada de hielo seco, tal como gránulos, planchas, etc. En otras construcciones, el refrigerante 58 puede incluir otras sustancias. El refrigerante 58 no está dispuesto directamente encima del receptáculo 38 y no está dispuesto directamente debajo del receptáculo 38, de modo que el receptáculo 38 pueda irradiarse desde la parte superior a la parte inferior o de la parte inferior a la parte superior sin que la radiación pase a través del refrigerante 58, como se describirá en mayor detalle. detalle más adelante.

El alojamiento 28 incluye una pluralidad de respiraderos 60 en comunicación fluida con el compartimiento 56 para ventilar el refrigerante 58. En la construcción ilustrada, los respiraderos 60 están formados como aberturas en la base 30 y la tapa 32, teniendo cada uno de los respiraderos 60 la forma de una ranura generalmente alargada que se extiende en una dirección desde la parte superior a la parte inferior. En la construcción ilustrada se emplean diez respiraderos 60, de modo que se proporciona un respiradero 60 para cada uno de los paquetes 40. Sin embargo, en otras construcciones, el número, tamaño y forma de los respiraderos 60 pueden variar y no necesitan corresponderse con los paquetes 40.

El envase 12 también incluye una bandeja 62 (Fig. 1) que cubre el receptáculo 38 (y, por lo tanto, cubre los paquetes 40) e inhibe la inundación de refrigerante 58 desde el compartimiento 56 al receptáculo 38. La bandeja 62 incluye una porción de cubierta 64, que puede ser sustancialmente plana, dispuesto encima del receptáculo 38 para cubrir el receptáculo 38. Las dimensiones de la porción de cubierta 64 coinciden generalmente con las dimensiones correspondientes de un límite superior del receptáculo 38. La bandeja 62 también incluye pestañas 66 que cuelgan de la porción de cubierta 64, que pueden ser transversales a la porción de cubierta 64. Las pestañas 66 se extienden dentro del receptáculo 38 directamente adyacente a los divisores 48 en los extremos del receptáculo 38. De este modo, la bandeja 62 asegura los paquetes 40 en el receptáculo 38 y proporciona una barrera que impide que el refrigerante 58 entre en el receptáculo 38. La bandeja 62 puede formarse a partir de un producto de papel, tal como cartón, cartulina, etc., o de otros materiales adecuados en otras construcciones, tales como un polímero, fibras, etc. Cuando el envase 12 está dispuesto dentro del recipiente 14, los bloques de esquina 26 aseguran el envase 12 en el recipiente 14 para impedir que el refrigerante 58 se mueva hacia el receptáculo 38 que contiene los paquetes 40.

Cada uno de los paquetes 40 define una primera y una segunda cara 68 del paquete, estando dispuestos los paquetes 40 cara a cara entre sí y con respecto a los divisores 48 adyacentes. Los paquetes 40 pueden formarse a partir de una lámina, un polímero u otro material adecuado, y cada uno contiene gránulos de poliéster (que se definirán con mayor detalle más adelante) para ser esterilizados en un proceso que se describirá con mayor detalle más adelante. Cada uno de los paquetes 40 se envasa al vacío y se sella de manera que los gránulos de poliéster se encuentren en un entorno sustancialmente libre de oxígeno dentro del paquete 40.

p3. Métodos de Esterilizar un Poliéster

En esta memoria se describen métodos para esterilizar poliésteres mediante el uso de radiación por haz de electrones. En un aspecto, se describen métodos para esterilizar un poliéster como se define en la reivindicación 6, comprendiendo el método, entre otras cosas, irradiar un poliéster que tiene una temperatura de transición vítrea (T<g>) con un haz de electrones, en el que el poliéster se mantiene a una temperatura por debajo de su T<g>por un refrigerante, y en el que el haz de electrones no pasa a través del refrigerante.

Durante la esterilización por haz de electrones se pueden introducir grandes cantidades de energía en el polímero que se va a esterilizar. Esta energía puede tener el efecto de generar calor que puede elevar la temperatura del polímero y provocar la fusión del polímero. Enfriar el polímero (p. ej., por debajo de su T<g>) durante la esterilización puede minimizar la fusión en las muestras. Sin embargo, el polímero no se puede empaquetar directamente en el refrigerante porque esto puede provocar la absorción y dispersión de electrones, lo que puede provocar irregularidades en la dosis aplicada al polímero que se está esterilizando. Los métodos descritos, que mantienen el poliéster por debajo de su T<g>y no hacen que el haz de electrones atraviese el refrigerante, pueden aliviar los problemas de fusión del polímero durante la esterilización. Por consiguiente, en los métodos descritos el poliéster (p. ej., en forma de gránulos) puede no fusionarse durante la irradiación.

Los métodos pueden utilizar dosis variables de irradiación con haz de electrones. Por ejemplo, el poliéster puede ser irradiado a aproximadamente 10 kGy a aproximadamente 300 kGy, tal como aproximadamente 15 kGy a aproximadamente 250 kGy, aproximadamente 10 kGy a aproximadamente 200 kGy o aproximadamente 15 kGy a aproximadamente 50 kGy. En algunas realizaciones, el poliéster puede ser irradiado a más de 10 kGy, más de 12 kGy, más de 15 kGy o más de 17 kGy. En algunas realizaciones, el poliéster puede ser irradiado a menos de 300 kGy, menos de 250 kGy, menos de 200 kGy o menos de 150 kGy.

El poliéster puede ser cualquier poliéster, con la condición de que tenga una temperatura de transición vítrea (T<g>) que sea susceptible de aglomerarse bajo temperaturas elevadas, así como cualquier poliéster que sea susceptible a la escisión de cadenas poliméricas y/o reticulación de cadenas poliméricas mediadas por oxígeno. Ejemplos de poliésteres incluyen, pero no se limitan a ácido poliláctico, ácido poliglicólico, policaprolactona, poli(dioxanona), poli(carbonato de trimetileno), copolímeros de ácido poliláctico, ácido poliglicólico y/o policaprolactona (p. ej., poli(ácido láctico-co-glicólico) - PLGA), copolímeros de PLGA y polietilenglicol (PEG), copolímeros de PLGA y poli(dioxanona), copolímeros de PLGA y poli(carbonato de trimetileno) y combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el poliéster puede ser ácido poliláctico, PLGA o combinaciones de los mismos. El poliéster puede tener un M<w>de aproximadamente 1 kDa a aproximadamente 500 kDa, tal como de aproximadamente 2 kDa a aproximadamente 400 kDa o de aproximadamente 3 kDa a aproximadamente 300 kDa. Además, en realizaciones que incluyen un copolímero, el copolímero puede tener diferentes proporciones de alimentación de diferentes monómeros dependiendo del objetivo previsto del producto final.

Además, el poliéster puede estar presente en una diversidad de formas diferentes. Por ejemplo, el poliéster puede estar presente en forma de gránulos, polvo, nódulos, a granel o combinaciones de los mismos. El poliéster se envasa en un paquete como se describió anteriormente, y el paquete puede estar sustancialmente libre de oxígeno. En algunas realizaciones, el poliéster puede estar en forma de gránulos, envasándose los gránulos en un paquete sustancialmente libre de oxígeno. El envase puede estar sustancialmente libre de oxígeno debido a que está sellado al vacío. En algunas realizaciones, el paquete puede sellarse al vacío y luego purgarse con un gas inerte, tal como nitrógeno y/o argón. En otras realizaciones, el paquete puede purgarse con un gas inerte y luego sellarse al vacío. El paquete puede comprender una bolsa interior y una bolsa exterior. La bolsa interior puede comprender polietileno, nailon o una combinación de los mismos. La bolsa exterior puede comprender una lámina.

El paquete puede tener propiedades ventajosas que le permitan ser útil para la irradiación de poliésteres. Por ejemplo, la bolsa interior puede tener una resistencia de sellado de aproximadamente 10 Ibf/in (1,13 Nm) a aproximadamente 15 Ibf/in (1,69 Nm) antes, durante y/o después de la irradiación con haz de electrones. Además, la bolsa exterior puede tener una resistencia de sellado de aproximadamente 13 Ibf/in (1,46 Nm) a aproximadamente 20 Ibf/in (2,25 Nm) antes, durante y/o después de la irradiación con haz de electrones. El valor de resistencia de sellado de la bolsa interior y de la bolsa exterior se puede medir a través de cualquier cara de la bolsa (p. ej., superior, inferior, etc.).

Los métodos descritos pueden permitir que el poliéster evite los efectos secundarios mediados por el oxígeno inducidos por la radiación del haz de electrones, tales como la escisión de cadenas y/o la reticulación de cadenas poliméricas. Por consiguiente, los métodos descritos pueden permitir que el poliéster mantenga determinadas propiedades físicas durante el proceso de irradiación, tales como viscosidad inherente, peso molecular y/o polidispersidad. Por ejemplo, el poliéster después de la irradiación puede tener un cambio en la viscosidad inherente de aproximadamente 0 % a aproximadamente 15 % con respecto a la viscosidad inherente del poliéster antes de la irradiación, tal como un cambio de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 13 % o un cambio de aproximadamente 0 % a aproximadamente 12 % con respecto a la viscosidad inherente del poliéster antes de la irradiación. Además, el poliéster después de la irradiación puede tener un cambio en el M<w>de aproximadamente 0 % a aproximadamente 20 % con respecto al M<w>del poliéster antes de la irradiación, tal como un cambio de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 17 % o un cambio de aproximadamente 0 % a aproximadamente 16 % con respecto al M<w>del poliéster antes de la irradiación.

Los métodos pueden utilizar un cierto número de refrigerantes diferentes (como se describe anteriormente) para mantener la temperatura del poliéster por debajo de su T<g>. Por ejemplo, refrigerantes adecuados incluyen, pero no se limitan a hielo seco, mantas de hielo, bolsas de hielo en gel o combinaciones de los mismos. En algunas realizaciones, el refrigerante puede ser hielo seco.

El método incluye añadir el poliéster a un envase como se describió anteriormente antes de irradiar. Por ejemplo, el método incluye añadir el poliéster a un envase antes de irradiarlo, en donde el envase comprende un alojamiento que define un receptáculo para alojar una pluralidad de paquetes y que define, además, una región superior dispuesta por encima del receptáculo, una región inferior dispuesta por debajo del receptáculo generalmente opuesta a la región superior, y una pluralidad de lados dispuestos alrededor del receptáculo entre la región superior y la región inferior, incluyendo el alojamiento al menos un divisor dispuesto entre paquetes adyacentes para separar los paquetes, y un compartimiento dispuesto en al menos uno de la pluralidad de lados, alojando el compartimento el refrigerante, en donde el refrigerante no está dispuesto directamente por encima del receptáculo y no está dispuesto directamente por debajo del receptáculo de manera que el receptáculo pueda irradiarse de la parte superior a la parte inferior o de la parte inferior a la parte superior sin que la radiación pase a través del refrigerante.

Generalmente, la descripción anterior con respecto al poliéster, el paquete, las dosis de irradiación con haz de electrones y las propiedades del poliéster después de la irradiación son aplicables a los métodos que comprenden irradiar un poliéster con un haz de electrones, en donde el poliéster se envasa en un paquete sustancialmente libre de oxígeno. Por motivos de brevedad, esta descripción no se repetirá aquí.

4. Ejemplos

NOMENCLATURA PARA LOS POLÍMEROS UTILIZADOS EN LOS EJEMPLOS 1 Y 2:

Polímero 1: Poli(D,L-lactida) - VI de 0,22 dL/g - M<w>de 19 kDa;

Polímero 2: Poli(D,L-lactida) - VI de 0,33 dL/g - M<w>de 32 kDa;

Polímero 3: Poli(D,L-lactida-co-glicolida) - VI de 0,20 dL/g - M<w>de 18 kDa - relación de alimentación de lactida:glicolida 50:50;

Polímero 4: Poli(D,L-lactida-co-glicolida) - VI de 0,37 dL/g - M<w>de 41 kDa - relación de alimentación de lactida:glicolida 50:50;

Polímero 5: Igual que el Polímero 3 y también estando densificado;

Polímero 6: Igual que el Polímero 4 y también estando densificado;

Polímero 7: Poli(D,L-lactida-co-glicolida) - VI de 0,20 dL/g - M<w>de 14 kDa - relación de alimentación de lactida:glicolida 75:25;

Polímero 8: Poli(D,L-lactida-co-glicolida) - VI de 0,38 dL/g - M<w>de 38 kDa - relación de alimentación de lactida:glicolida 75:25;

Polímero 9: Poli(D,L-lactida-co-glicolida) con un iniciador de glucosa - VI de 0,50 dL/g - M<w>de 66 kDa -relación de alimentación de lactida:glicolida 55:45.

Ejemplo 1: Experimento I de Esterilización por Haz de Electrones

El efecto más directo de la degradación de los polímeros es la pérdida de peso molecular y la reducción de la viscosidad inherente. Las muestras no expuestas y expuestas se testaron utilizando el método armonizado de viscosidad inherente (VI), en el que las muestras se disolvieron en cloroformo (al 0,1 % p/v) a 25 °C y se midieron en un capilar de Ubbelhode. Específicamente, se realizaron tres métodos de envasado diferentes: 1) envasado al vacío, 2) envasado al vacío con purga de N<2>y 3) envasado con aire. Se esterilizaron muestras de diferentes métodos de envasado mediante irradiación con haz E en dos dosis diferentes, 40 kGy y 200 kGy. Los datos de la VI de los materiales expuestos se enumeran en la Tabla 1. Como se muestra en las entradas 1-3, después de la exposición al haz E, la muestra de envasado con aire tiene una VI más baja en comparación con el envasado al vacío y el envasado al vacío con muestras de purga de N<2>. Al aumentar la dosis de 40 kGy a 200 kGy, la VI de la muestra envasada al vacío se mantiene en 0,29 dL/g (entrada 4). Sin embargo, la VI de la muestra de envasado de aire disminuyó aún más a 0,25 dUg (entrada 5). Esto indica que la eliminación de oxígeno puede ser responsable de reducir la degradación del polímero. Se observó una tendencia similar en la esterilización del Polímero 10. Se observa, además, que la caída de la VI en la muestra de envasado al vacío (entrada 6) es menor que la de la muestra de envasado al aire (entrada 7).

Debido a la escisión de la cadena y la degradación provocada por el tratamiento con haz de electrones, se esperaba que la VI disminuyera significativamente al aumentar la dosis; sin embargo, la reducción de la VI fue mínima. Se plantea la hipótesis de que el envasado al vacío de las muestras redujo la cantidad de radicales libres de oxígeno, reduciendo con ello la cantidad de daño de los radicales libres.

Tabla 1: Impacto en el envasado por la esterilización con haz E de poliésteres

Ejemplo 2 - Experimento II de Esterilización por Haz de Electrones

Este ejemplo evalúa, además, el impacto de la esterilización por haz de electrones en múltiples polímeros. Específicamente, este experimento evaluó varios polímeros de liberación controlada y examinó sus cambios en la apariencia, el peso molecular y la viscosidad inherente del polímero. También se testó la resistencia del sellado del envase.

MÉTODOS

Recepción de Materiales: Se recibieron muestras de polímeros de la instalación de esterilización y se almacenaron en condiciones de refrigeración. La Tabla 2 que figura a continuación enumera los polímeros recibidos.

T l 2: P lím r r i i r l E m l 2

Las muestras se recibieron intactas y sin defectos visibles. Las muestras estaban frías al tacto y se almacenaron a 4 °C.

Envasado:Se envasaron veinte gramos de muestra como se enumera en la Tabla 3 en bolsas de polietileno/nailon como el envase interior y bolsas forradas con papel de aluminio. Tanto la bolsa interior como la exterior estaban selladas al vacío.

Tabla 3: Muestras envasadas con etiquetado

Envío:Se recolectaron tres de cada una de las muestras enumeradas en la Tabla 3 y un conjunto de cada una de las muestras se agrupó y se colocó en una bolsa con una dosis de exposición específica etiquetada para esa bolsa. La etiqueta de cada una de las muestras estaba marcada con la dosis de exposición para no mezclarlas después de la exposición. Las dosis de exposición fueron 17,5 kGy, 25 kGy y 35 kGy. Los envases se almacenaron en el refrigerador a 4 °C antes de colocarlos en un transportista calificado con 8 paquetes fríos congelados. Las muestras se almacenaron a 4 °C hasta su dosificación.

Dosificación:Las muestras se almacenaron a 4 °C, se clasificaron y se dosificaron con irradiación con haz de electrones a 17,5 kGy, 25 kGy y 35 kGy. Luego, las muestras se devolvieron a la cámara fría y se enviaron en los mismos transportistas calificados con 8 paquetes congelados.

Recepción de Materiales Después del Tratamiento con Haz de Electrones:Las muestras se recibieron en frío y se retiraron de la bolsa de aluminio. Se notó (en algunas muestras) que se había producido una aglomeración de los materiales. La aglomeración pareció aumentar al aumentar la dosis. Se abrieron las muestras y aproximadamente 2 3 gramos de cada una de las muestras se colocaron en viales de vidrio etiquetados con tapones de rosca de plástico para enviarlos a análisis.

RESULTADOS

Las muestras expuestas junto con un conjunto de muestras no expuestas retenidas se enviaron a la analítica para testar la VI y la cromatografía de permeación en gel (GPC) (cloroformo como disolvente y calibradas con patrones de poliestireno). Los resultados se enumeran en la Tabla 4 que figura a continuación.

Tabla 4: Resultados analíticos de los estudios de impacto

Se revisaron todos los datos analíticos y se re-evaluó la integración de algunos de los datos originales del GPC con el fin de normalizar los valores de referencia en los que las discrepancias pueden dar lugar a resultados erróneos. Se observó que había algunos resultados sesgados debido a la analítica del Mn y la polidispersidad provocada por la "cola" en la GPC para polímeros ácidos de bajo peso molecular. Este es un problema conocido de GPC para estos polímeros. Esto se manifiesta en los datos del Polímero 3, Polímero 5 y Polímero 7 que dieron un PDI alto. Estos datos se pueden utilizar como datos relativos para mostrar tendencias.

Viscosidad Inherente:El efecto más directo de la degradación de los polímeros es la pérdida de peso molecular y la reducción de la viscosidad inherente. Debido a la escisión de la cadena y la degradación provocada por el tratamiento con haz de electrones, se esperaba que la VI disminuyera significativamente al aumentar la dosis; sin embargo, la reducción de la VI fue mínima. De manera similar al Ejemplo 1, se plantea la hipótesis de que el envasado al vacío de las muestras redujo la cantidad de radicales libres de oxígeno, reduciendo con ello la cantidad de daño de los radicales libres. Los datos de la Tabla 5 enumeran la VI de los materiales pre-expuestos y expuestos junto con la especificación de ese producto. Hubo un efecto mínimo en la VI y todas las VIs del producto permanecieron dentro del intervalo de la especificación.

Tabla 5: Especificación del producto y la VI del producto a diversas dosis de haces E

Los efectos también se pueden ver gráficamente en la Fig. 7. Se observa que los polímeros con una VI inicial más alta realizan cambios mayores en la VI.

Fusión de Partículas:La esterilización por haz de electrones es un método preferido para esterilizar materiales poliméricos debido a la baja cantidad de calor generada. Parte del calor generado se puede calcular a partir del calor específico del polímero. Utilizando la ecuación A°C=0,239* kGy/h, y h= 0,27964 cal /g °C y 0,5497 cal/g °C (como se describe por Thomas S, Yang W, Advances in Polymer Processing: From Macro- To Nano- Scales. Cambridge Reino Unido: Woodhead Publishing: 2009: p. 414) se esperaba que el aumento máximo en la temperatura del polímero a 35 kGy estuviera entre aproximadamente 15,2 °C y aproximadamente 29,9 °C.

El polímero se colocó en el esterilizador a 4 °C; sin embargo, la fusión se produjo incluso en dosis más bajas. Se supuso que la fusión se produjo porque la temperatura aumentó por encima de la temperatura de transición vítrea. El cambio de temperatura superior al esperado puede deberse a la estructura del sistema tal como el envasado y el revestimiento de aluminio. Para evitar esta fusión, se envió un segundo conjunto de materiales con instrucciones de envasarlos en hielo seco. Las muestras expuestas en hielo seco no mostraron fusión, ni siquiera a 35 kGy. (Véase la Fig. 8).

Sistema de Cierre:Se envasaron en paquetes muestras de 20 gramos de Polímero 9 como se describió arriba. Las muestras expuestas y no expuestas se analizaron mediante el Método de Ensayo Estándar ASTM F88/F88M - 15 para la Resistencia del Sellado de Materiales de Barrera Flexibles. Los resultados indicaron que había pequeñas variaciones en la fuerza del sello de una bolsa a otra en el cierre exterior sin dependencia de la dosis de la esterilización por haz de electrones (véase la Tabla 6). Las bolsas interiores no mostraron una variabilidad significativa. Estos datos están respaldados por los datos del fabricante sobre el sistema de cierre. Por consiguiente, el sistema de cierre debería ser adecuado para la esterilización de poliésteres.

Tabla 6: Resistencia sellado de bolsas testadas

Este ejemplo estudió el efecto de la esterilización por haz de electrones a dosis de 17,5, 25 y 35 kGy sobre polímeros. Se espera que las dosis de 17,5 o 25 kGy sean adecuadas para la esterilización basado en la carga biológica estimada, y 35 kGy representarían una exposición excesiva. La esterilización por ionización puede producir radicales libres que pueden provocar escisiones de cadenas, reticulaciones o una combinación de ambos, lo que puede reflejarse en un aumento o disminución del peso molecular del polímero. Dado que la VI es proporcional al peso molecular, deberían ser visibles cambios similares para la VI.

En todas las dosis, los valores de la VI permanecieron sin cambios o demostraron una ligera disminución. Todas las VIs de los polímeros permanecieron dentro de la especificación original como se ve en la Tabla 5. Se notó una disminución similar en el peso molecular, como se puede ver en la tabla 7. Los polímeros con el peso molecular más alto experimentaron la reducción porcentual más alta en el peso molecular.

El envasado se muestra adecuado a las dosis testadas. Las muestras se sellaron al vacío para reducir el contenido de oxígeno y con ello reducir los efectos de los radicales libres de oxígeno, que se supone que son un factor protector durante la esterilización por haz de E.

Además, si bien todas las VIs de los productos permanecieron dentro de las especificaciones, se observó que los productos esterilizados a temperatura ambiente mostraban una fusión física debido al calor generado por el proceso. Este problema se mitigó mediante la inclusión de hielo seco en el sistema y el proceso.

Tabla 7: Porcentaje Cambio en Peso Molecular

Ejemplo 3 - Experimento III de Esterilización por Haz de Electrones

Se desarrolló un soporte de enfriamiento durante el proceso para polímeros expuestos a la irradiación con haces de electrones. El soporte mantiene las muestras en una orientación específica con respecto al haz de electrones. El soporte también mantiene el refrigerante en una orientación específica de modo que el refrigerante quede aislado del haz de electrones que pasará a través de las muestras. Por lo tanto, las muestras se enfrían de manera que el calor generado por el haz de electrones no provoque aglomeración, agregación o fusión de la muestra. En este caso, las muestras esterilizadas se pueden utilizar como un polvo o sustancia granular que se puede verter.

Se envasaron muestras de polímero de ácido poliláctico y polímero de ácido polilactida-co-glicolida en forma de polvo o granular. Las muestras fueron envasadas en una caja de cartón. La caja se colocó en otra caja con una barrera física para evitar que se mezclara con el refrigerante. Los materiales se enviaron para exposición a esterilización por haz de electrones a 17,6, 25, 35, 50, 100 o 200 kGy. Los resultados de la esterilización por haz de electrones se pueden ver en la Tabla 8.

Tabla 8: Análisis de Fusión Después de la Irradiación con Haz de Electrones

Por consiguiente, el soporte proporciona un entorno que proporciona la ventaja de tener un polímero estéril con cambios mínimos en las características físicas. Esto puede permitir la incorporación de excipiente(s) estéril(es) en un proceso aséptico sin la necesidad de un procesamiento adicional, tal como triturar o moler el producto.

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un envase (12) para orientar y enfriar un poliéster durante un proceso de esterilización de poliéster, comprendiendo el envase (12):

una pluralidad de paquetes (40), cada uno de los cuales contiene poliéster; y

un alojamiento (28) que define un receptáculo (38) para alojar la pluralidad de paquetes (40) y que define, además, una región superior (42) dispuesta por encima del receptáculo (38), una región inferior (44) dispuesta por debajo del receptáculo (38) generalmente opuesta a la región superior (42), y una pluralidad de lados (46) dispuestos alrededor del receptáculo (38) entre la región superior (42) y la región inferior (44), incluyendo el alojamiento (28)

al menos un divisor (48) dispuesto entre paquetes (40) adyacentes para separar los paquetes (40), y caracterizado por

un compartimiento (56) dispuesto en al menos uno de la pluralidad de lados (46), alojando el compartimiento (56) un refrigerante (58), en donde el refrigerante (58) no está dispuesto directamente encima del receptáculo (38) y no está dispuesto directamente debajo del receptáculo (38) de manera que el receptáculo (38) pueda irradiarse de la parte superior a la parte inferior o de la parte inferior a la parte superior sin que la radiación pase a través del refrigerante (58).

2. El envase de la reivindicación 1, en donde el alojamiento (28) incluye, además, una pluralidad de respiraderos (60) en comunicación fluida con el compartimiento (56) para ventilar el refrigerante (58).

3. El envase de la reivindicación 1, en donde los paquetes están sustancialmente libres de oxígeno, en donde el oxígeno está presente en menos de 5 ppm.

4. El envase de la reivindicación 1, en donde el al menos un divisor incluye una pluralidad de divisores generalmente planos dispuestos en paralelo, estando dispuesto un paquete entre divisores adyacentes.

5. El envase de la reivindicación 4, en donde los divisores y los paquetes están dispuestos cara a cara en una fila que se extiende en una dirección desde uno de la pluralidad de lados a otro de la pluralidad de lados.

6. Un método para esterilizar un poliéster, comprendiendo el método:

- irradiar un poliéster que tiene una temperatura de transición vítrea (T<g>) con un haz de electrones, en donde el poliéster se mantiene a una temperatura por debajo de su T<g>mediante un refrigerante, y en donde el haz de electrones no pasa a través del refrigerante, en donde el método comprende, además, la etapa de añadir el poliéster a un envase antes de irradiarlo, comprendiendo el envase:

un alojamiento que define un receptáculo para alojar una pluralidad de paquetes que comprenden el poliéster y que define, además, una región superior dispuesta por encima del receptáculo, una región inferior dispuesta por debajo del receptáculo generalmente opuesta a la región superior, y una pluralidad de lados dispuestos alrededor del receptáculo entre la región superior y la región inferior, incluyendo

al menos un divisor dispuesto entre paquetes adyacentes para separar los paquetes ycaracterizado porun compartimiento dispuesto en al menos uno de la pluralidad de lados, alojando el compartimiento el refrigerante, en donde el refrigerante no está dispuesto directamente encima del receptáculo y no está dispuesto directamente debajo del receptáculo de manera que el receptáculo pueda irradiarse de la parte superior a la parte inferior o de la parte inferior a la parte superior sin que la radiación pase a través del refrigerante.

7. El método de la reivindicación 6, en el que el poliéster se selecciona del grupo que consiste en ácido poliláctico, ácido poliglicólico, policaprolactona, copolímeros de ácido poliláctico, ácido poliglicólico y/o policaprolactona, copolímeros de poli(ácido láctico-co-glicólico) (PLGA) y polietilenglicol (PEG), copolímeros de PLGA y poli(dioxanona), copolímeros de PLGA y poli(carbonato de trimetileno) y combinaciones de los mismos.

8. El método de la reivindicación 6 o 7, en el que el refrigerante es hielo seco, bolsas de hielo en gel, mantas de hielo o combinaciones de los mismos.

9. El método de cualquiera de las reivindicaciones 6-8, en el que el poliéster se irradia a aproximadamente 10 kGy hasta aproximadamente 300 kGy.

10. El método de cualquiera de las reivindicaciones 6-9, en el que el poliéster está en forma de gránulos en polvo, nódulos, a granel o combinaciones de los mismos.

11. El método de cualquiera de las reivindicaciones 6-10, en el que el poliéster se envasa en un paquete sustancialmente libre de oxígeno, en donde el oxígeno está presente en menos de 5 ppm.

12. El método de la reivindicación 11, en el que el paquete se sella al vacío o se sella al vacío y luego se purga con nitrógeno.

13. El método de la reivindicación 11 o 12, en el que el paquete comprende una bolsa interior y una bolsa exterior.

14. El método de la reivindicación 13, en el que la bolsa interior comprende polietileno, nailon o una combinación de los mismos, y la bolsa exterior comprende una lámina.