CN103879669A - 一种生物可降解支架的存储方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医疗器械领域。具体而言，本发明一种生物可降解支架的存储方法。该方法通过不透气包装袋将生物可降解支架和脱氧剂、干燥剂中的一种或者两种进行密封包装，然后进行放射线灭菌，从而提高了生物可降解支架的稳定性。

Description

一种生物可降解支架的存储方法

技术领域

本发明涉及医疗器械领域。具体而言，本发明一种生物可降解支架的存储方法，旨在提高生物可降解支架的稳定性。

背景技术

支架作为治疗血管狭窄的重要器械已经在心血管疾病领域得到了越来越广阔的应用。但目前广泛应用于临床的金属支架，由于其在完成治疗任务后将永久存留于人体，存在削弱冠状动脉的MRI或CT影像、干扰外科血运重建、阻碍侧枝循环的形成、抑制血管正性重塑等缺陷。基于这些问题，生物可降解支架作为可能的一种替代解决方案引起了人们的广泛关注。

生物可降解支架由可降解的聚合物材料或金属材料制成，在植入病变位置后可以在短期内起到支撑血管的作用，实现血运重建。在治疗完成以后，生物可降解支架在人体环境内会降解成为可被人体吸收、代谢的有机物，最终该支架会消失。

生物可降解聚合物材料（如聚乳酸及其共聚物等）已被美国食品与药物管理局（FDA）批准为可应用于人体的生物工程材料。以生物可降解聚合物材料为原材料的生物可降解支架是目前的研究热点。

聚合物支架作为医疗器械，灭菌是不可缺少的一道工序，常用的灭菌工艺有高压蒸汽灭菌、环氧乙烷（EO）灭菌和放射线灭菌。聚合物支架一般不耐受高压蒸汽灭菌，高压蒸汽容易引起聚合物支架形状发生变化。而环氧乙烷灭菌后，聚合物支架中的环氧乙烷残留量高，很难去除，这对于支架的生物相容性有很大的安全隐患。放射线灭菌不会影响支架灭菌前后的形状，同时相比环氧乙烷灭菌更为环保，同时不引起环氧乙烷残留，已经逐渐成为医疗器械的主要灭菌方法之一。放射线灭菌包括α射线、β射线、γ射线、电子束、中子束和X射线。然而，放射线灭菌容易引起聚合物分解和性能劣化，放射线辐射聚合物会造成聚合物分解产生自由基，自由基与氧气反应，从而引起支架物理性能变化，同时由于水分的存在和影响，性能进一步恶化。

支架在生产完成后，在植入人体之前，需要经历一段时间的存储，聚合物在温度、时间和氧气的作用下，灭菌后的自由基与氧气、水分的反应会导致支架逐渐发生老化，影响支架的物理性能，如支架的抗挤压性能和径向回缩等。导致支架的存储寿命缩短，支架的稳定性变差，应用受到限制。

为了解决支架储存的稳定性，已有众多专利申请提出了解决方案。例如，WO2009155206提供了一种提高支架材料稳定性的方法，包括在支架材料中添加自由基捕捉剂，过氧化物分解剂，催化剂活性减弱剂，水分捕捉剂和金属捕捉剂等助剂。通过助剂捕获自由基从而提高材料的稳定性，该方法需要将助剂直接添加至聚合物支架中，对支架的生物学相容性有较大的影响。同时由于助剂的添加，对支架的物理性能，如力学强度等，也会有一定的削弱作用。

美国专利申请No.2005129570A1将生物体交联材料与脱氧剂一起密封灭菌，在常温下进行灭菌。该专利申请解决了交联材料，特别是胶原材料灭菌前后的强度下降，但并未提及灭菌环境对材料灭菌后存储稳定性改进方法。

美国专利No.7297758B2公开了将稳定剂材料和可降解聚酯共混制备成支架，避免支架制备过程中由于聚酯降解导致的支架性能劣化。但由于支架内存在稳定性材料，支架的生物学性能存在隐患。

美国专利No.7297758B2公开了将半结晶聚合物支架在材料玻璃化转变温度~熔融温度区域内进行退火，从而提高支架的货架寿命。该法能在一定程度上消除支架制备过程中的应力，但不能解决支架灭菌过程中产生的自由基从而引发的支架存储稳定性变差的问题。

美国专利申请No.2008010947A1公开了将支架置于密闭腔内，密闭腔内充入干冰或液氮等冷却气体进行低温（0°C以下）辐照灭菌，该法降温效果显著，但冷却气体不能保持较长的降温时间，材料辐射产生的自由基引发的老化时间较长，对支架的存储稳定性没有显著改善。

由此可见，本领域对如何改善和提高生物可降解支架的存储稳定性仍存在迫切的需求。

发明内容

本发明提供一种提高生物可降解支架稳定性的方法，包括灭菌和存储过程中的支架稳定性。支架在灭菌存储后，仍然能保持较高的力学性能。

具体而言，本发明提供一种提高生物可降解支架稳定性的方法，其特征在于，通过不透气包装袋将生物可降解支架和脱氧剂、干燥剂中的一种或者两种进行密封包装，然后进行放射线灭菌。

包装袋内可进行空气脱除并充入惰性气体。灭菌在低温下进行，效果会更好。

放射线灭菌包括α射线、β射线、γ射线、电子束、中子束和X射线。

生物可降解支架是指生物可降解材料，通过一系列步骤的加工成型制备而成的支架。加工成型的步骤包括但不限于：材料挤出、注塑或吹塑管材成型，支架的切割成型，支架表面药物涂层工艺，支架压握等工艺形成的支架等。

生物可降解材料包括但不限于聚乳酸（PLA）、聚乙醇酸（PGA）、聚乳酸-乙醇酸共聚物（PLGA）、聚己内酯（PCL）、聚对二氧环己酮（PPDO）、聚酸酐、聚三亚甲基碳酸酯（PTMC）、聚酯酰胺、聚丁二酸丁二醇酯（PBS）、聚羟基丁酸戊酯（PHBV）、聚乙酰谷氨酸和聚正酯（POE）及其共聚物、共混物等。

密封包装过程中，包装袋内可以有残余空气，但优选的是在脱气或填充惰性气体进行的状态下包装。

本发明中的脱氧剂是指能从对方物质中夺取氧气的物质，由于需要与可降解支架一起密封包装，所以必须是无毒，且具有一定生物学相容性。脱氧剂在夺取氧气或射线辐射时不释放其他气体。脱氧剂的材料包括但不限于下列材料中的一种或多种：可与氧气发生反应的聚合物材料，如

可与氧气发生反应的活泼金属及其氧化物，如铝、锌、铁等；糖类、多糖类、维生素C、抗坏血酸、壳聚糖、活性炭、沸石、分子筛和硅胶等具有吸收氧气能力的物质。

本发明中的干燥剂是指能够吸收水分的物质。干燥剂与可降解支架一起密封包装，所以和脱氧剂一样，需要无毒，且具有一定生物学相容性。在吸收水分或射线辐射时不释放其他气体。干燥剂的材料包括但不限于下列材料中的一种或多种：物理吸附剂，如硅胶、氧化铝凝胶、分子筛、活性炭、骨炭、木炭、矿物干燥剂，或活性白土等；化学干燥剂，如无水硫酸铜、氯化钙等。

本发明中脱氧剂、干燥剂是独立包装，和支架系统没有直接接触，不影响支架的生物相容性。

不透气包装材料是指氧气和水分难以透过的材料，具体是指在温度-20-40°C，湿度5~70%，大气压下的氧气透过系数小于0.1cm³/(m²·24h·0.1Mpa)，水蒸气透过量小于0.1cm³/(m²·24h·0.1Mpa)。包装材料包括但不限于铝箔袋、聚酯、聚乙烯等。

低温灭菌是指将支架置于低温环境下(低于室温环境，0°C以下较佳)进行灭菌。降温方式包括但不限于下列方法中的一种或多种：冰块、化学冰袋；低温箱等。

通过本发明方法，生物可降解支架的稳定性得到提高，支架灭菌前后以及支架存储一段时间后的支架物理性能不发生显著变化。例如，支架的力学性能在灭菌后以及存储一段时候后，相比灭菌前支架的性能不发生变化。

本发明通过改善支架的灭菌和存储环境，对支架自身的生物相容性没有任何影响，也不会降低支架的物理性能等。

具体实施方式

为了进一步理解本发明，下面将结合实施例对本发明的优选方案进行描述。这些描述只是举例说明本发明方法的特征和优点，而非限制本发明的保护范围。

实施例1

将聚乳酸材料通过加工成型，制备成生物可降解聚乳酸支架(PLA支架)。将PLA支架与脱氧剂(

KD-20)、干燥剂

一起用铝箔袋进行密封包装，包装过程中脱除空气，并充入氮气。铝箔袋容量约为1000ml，铝箔袋外面用冰床覆盖，在15kGy的辐射剂量下对PLA支架进行灭菌，灭菌后支架从冰床上取出。

PLA支架在常温下存储6个月后，将支架从铝箔袋中取出，进行支架的径向抗挤压性能和径向回缩性能测试。相比较灭菌前，支架的径向抗挤压性能下降5.2%左右，径向回缩性能下降4.5%左右，支架性能基本保持稳定。

实施例2

将PLGA材料通过加工成型，制备成生物可降解PLGA支架。将PLGA支架与脱氧剂(抗坏血酸)、干燥剂(分子筛)一起用铝箔袋进行密封包装，包装过程中脱除空气，并充入氦气。铝箔袋的容量约为1000ml，铝箔袋外面用化学冰袋覆盖，在25kGy的辐射剂量下对PLGA支架进行灭菌，灭菌后PLGA支架从化学冰袋中取出。

PLGA在常温下存储8个月，将支架从铝箔袋中取出，进行支架的径向抗挤压性能和径向回缩性能测试。相比较灭菌前，支架的径向抗挤压性能下降10.5%左右，径向回缩性能下降8.2%左右，支架性能基本保持稳定。

对比例1

将与实施例1相同的支架用铝箔袋进行密封包装，包装袋中不添加脱氧剂和干燥剂，包装过程中不去除空气和注入氮气。铝箔袋在常温下进行15kGy的辐射剂量灭菌。

支架在常温下存储6个月后，将支架从铝箔袋中取出，进行支架的径向抗挤压性能和径向回缩性能测试，相比较灭菌前，支架的径向抗挤压性能下降30%左右，径向回缩性能下降30%左右。可以很明显的看出，本发明能够较好的保持支架在灭菌后以及灭菌存储一段时间的支架性能稳定性。

本发明的有益效果

本发明可以使支架在灭菌过程中，处于一个低温、无氧、无水的环境，通过隔绝氧气和水分，并降低辐射反应的温度，使得支架在灭菌过程中因为辐射反应而导致的产品性能劣化得到降低，同时由于抑制了辐射反应的连锁反应，使得支架的存储稳定性提高。

本发明只是改变了支架灭菌的环境，不改变支架材料本体，对支架的生物学性能没有影响。同时具有工艺简便，可操作性强的特点。

以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的核心思想。应当指出，对于本领域的普通技术人员而言，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明方法进行若干改进和修饰，但这些改进和修饰也落入本发明权利要求请求保护的范围内。

Claims (9)

1.一种提高生物可降解支架稳定性的方法，其特征在于，通过不透气包装袋将生物可降解支架和脱氧剂、干燥剂中的一种或者两种进行密封包装，然后进行放射线灭菌。

2.权利要求1所述的方法，其中包装袋内可进行空气脱除并充入惰性气体。

3.权利要求1或2所述的方法，其中灭菌在低温下，优选0°C以下进行。

4.前述权利要求任一项所述的方法，其中放射线灭菌包括α射线、β射线、γ射线、电子束、中子束和X射线。

5.前述权利要求任一项所述的方法，其中密封包装过程中，包装袋内可以有残余空气，但优选的是在脱气或填充惰性气体进行的状态下包装。

6.前述权利要求任一项所述的方法，其中脱氧剂选自下列材料中的一种或多种：可与氧气发生反应的聚合物材料，如可与氧气发生反应的活泼金属及其氧化物，如铝、锌、铁等；糖类、多糖类、维生素C、抗坏血酸、壳聚糖、活性炭、沸石、分子筛和硅胶等具有吸收氧气能力的物质。

7.前述权利要求任一项所述的方法，其中干燥剂选自下列材料中的一种或多种：物理吸附剂，如硅胶、氧化铝凝胶、分子筛、活性炭、骨炭、木炭、矿物干燥剂，或活性白土等；化学干燥剂，如无水硫酸铜、氯化钙等。

8.前述权利要求任一项所述的方法，其中脱氧剂、干燥剂是独立包装，和支架系统没有直接接触。

9.前述权利要求任一项所述的方法，其中不透气包装材料选自铝箔袋、聚酯和聚乙烯。