CN106474507A - 一种提高聚合物支架药物涂层稳定性的灭菌工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种提高聚合物支架药物涂层稳定性的灭菌工艺，包括，取生物可降解聚合物加工制备成生物可降解支架，涂覆制备成药物洗脱支架，所述药物为雷帕霉素，干燥后，压握至球囊导管上，与干燥剂和脱氧剂一起放进纸塑袋内包装，用铝箔袋密封作外包装袋，包装过程中通过气体流量计定量充入外包装袋内适量的惰性气体，进行放射线灭菌。该工艺能够显著降低支架上药物发生的降解，从而提高药物洗脱支架上的药物含量，不需通过增加涂层厚度而达到目标载药含量。

Description

一种提高聚合物支架药物涂层稳定性的灭菌工艺
技术领域
本发明属于植入式医疗器械技术领域，特别涉及一种提高聚合物支架药物涂层稳定性的灭菌工艺。
背景技术
本发明涉及一种可植入人体管腔内的可径向扩张的管状器械，及其材料和制备方法。“管状器械”是指能够植入人体管腔内的人造器械；“管腔”是指管状器官的腔孔，如血管。支架是上述管状器械的一种，“支架”通常为圆柱状器械，用于将特定的一段血管保持打开的状态或将其撑开，以治疗血管因病变造成狭窄。“狭窄”指人体内管状器官腔体内径紧缩变小。在支架术治疗中，支架用于支撑管状腔体并防止血管成形术后管腔再狭窄的发生。“再狭窄”是指经成功的球囊血管成形术或支架术后血管再次发生狭窄的现象。
通过支架移植术治疗上述病变的支架通常包括支架输送及支架放置两部分。“支架输送”是指通过人体内管腔将支架输送至靶病变部位；“支架放置”是指待支架输送至靶病变部位后在管腔内打开并支撑靶病变部位的血管。采用上述输送和放置方式的常见支架为球囊扩张支架，即将支架装载在导管远端球囊上，装载支架通常通过压握的方式完成。
目前上市或在研的制备支架的材料主要有金属或聚合物等，金属支架如不锈钢、钴铬合金等由于其良好的机械性能，已被临床长期使用，但是，金属支架常会诱发一些不良血管反应，如炎性反应，晚期血栓等；生物可吸收聚合物材料因其可被人体生物降解吸收，逐渐被作为支架的材料使用，但其由于其本身性质，达到足够的机械性能存在一定难度，但随着技术的发展，聚合物实现金属支架机械性能问题已逐步通过材料改进及材料的改性处理等方式得到解决。
目前研究中较为适宜的聚合物支架材料，如左旋聚乳酸L-PLA，乙醇酸PGA，以及聚乳酸乙醇酸PLGA等。另外，支架还必须具有较高的生物相容性且不会诱发任何不良血管反应。为使支架具有良好的生物相容性和一定的血管病变治疗效果，常在支架平台表面涂覆多层聚合物载药层，该载药层中所含药物可缓慢的释放，维持较长时间的治疗效果，即“药物洗脱支架”。
药物洗脱支架是将药物直接或通过适当的载体涂覆或浸涂于金属支架表面，成为药物局部释放系统，载体有可降解和非降解材料两种，临床上多优选可降解的材料。聚合物支架作为一种植入医疗器械，灭菌是不可缺少的一道工序，常用的灭菌工艺有高压蒸汽灭菌、环氧乙烷(EO)灭菌和放射线，包括α射线、β射线、γ射线、电子束、中子束和X射线灭菌。聚合物支架一般不耐受高压蒸汽灭菌，高压蒸汽容易引起聚合物支架形状发生变化。而环氧乙烷灭菌后，聚合物支架中的环氧乙烷残留量高，很难去除，这对于支架的生物相容性有很大的安全隐患。放射线灭菌不会影响支架灭菌前后的形状，同时相比环氧乙烷灭菌更为环保，同时不引起环氧乙烷残留，已经逐渐成为医疗器械的主要灭菌方法之一。然而，放射线灭菌容易引起聚合物分解和性能劣化。
为了解决支架储存的稳定性，已有众多专利申请提出了解决方案。例如，WO2009155206提供了一种提高支架材料稳定性的方法，包括在支架材料中添加自由基捕捉剂，过氧化物分解剂，催化剂活性减弱剂，水分捕捉剂和金属捕捉剂等助剂。通过助剂捕获自由基从而提高材料的稳定性，该方法需要将助剂直接添加至聚合物支架中，对支架的生物学相容性有较大的影响。另外，美国专利申请No.2005129570A1将生物体交联材料与脱氧剂一起密封灭菌，在常温下进行灭菌，避免氧氛对材料的影响。美国专利No.7297758B2公开了将稳定剂材料和可降解聚酯共混制备成支架，避免支架制备过程中由于聚酯降解导致的支架性能劣化。但由于支架内存在稳定性材料，支架的生物学性能存在隐患。美国专利No.7297758B2公开了将半结晶聚合物支架在材料玻璃化转变温度～熔融温度区域内进行退火，从而提高支架的货架寿命。美国专利申请No.2008010947A1公开了将支架置于密闭腔内，密闭腔内充入干冰或液氮等冷却气体进行低温(0℃以下)辐照灭菌，该法降温效果显著。又如CN103879669A采用将生物可降解支架和脱氧剂、干燥剂中的一种或者两种进行密封包装，然后在选0℃以下进行放射线灭菌。以及CN103619365A采用暴露于含氧气体使经电子束辐射灭菌骨架的聚合物分子量稳定方法。
另外，电子束灭菌还应用于医疗器械药物涂层的改性处理，如CN102058893A将所述肝素涂层施加至医疗装置暴露于一个或多个剂量的电子束辐射，逆转该肝素涂层的药物填充过程期间的肝素活性损失。
现有技术电子束灭菌工艺多关注于灭菌对聚合物支架平台性能的影响，然而，在实际中，聚合物支架电子束灭菌还对药物涂层存在较为明显的影响，常规工艺将明显降低药物的含量，如何避免电子束灭菌对药物涂层的影响，是本发明考虑解决的难题。
发明内容
鉴于现有技术存在的问题，本发明提供了一种提高聚合物支架药物涂层稳定性的灭菌工艺，所述灭菌工艺优选为放射线灭菌。
具体而言，本发明提供一种提高聚合物支架药物涂层稳定性的灭菌工艺，包括，取生物可降解聚合物加工制备成生物可降解支架，涂覆制备成药物洗脱支架，所述药物为雷帕霉素，干燥后，压握至球囊导管上，与干燥剂一起放进纸塑袋内包装，用铝箔袋密封作外包装袋，包装过程中通过气体流量计定量充入外包装袋内适量的惰性气体，进行放射线灭菌。从而解决电子束灭菌对药物涂层的影响，药物洗脱支架的药物含量相比灭菌前和灭菌后，做HPLC检测，结果发现药物含量基本无变化。
优选灭菌在不脱除空气的情况下，向外包装袋充入氮气气体量，约为铝箔袋厚度的125～200倍(例如，一种实施方案为原始厚度大致为0.24mm，充氮后袋厚度约为3cm～5cm)。如在未充入相应量氮气情况下灭菌，则药物涂层显著下降。
铝箔袋容量范围约为1000ml～3000ml，在15kGy～25kGy的辐射剂量下对药物洗脱支架进行灭菌，灭菌时间范围为10min～40min。
放射线灭菌包括α射线、β射线、γ射线、电子束、中子束和X射线，优选为电子束灭菌。
制备成生物可降解支架的步骤包括但不限于：材料挤出、注塑或吹塑管材成型，支架的切割成型，支架表面预处理等等。
上述涂覆包括浸渍法或喷涂法。
上述灭菌在低温温度条件下进行，优选-20℃至-15℃，可以有效抵消灭菌过程的升温，避免升温对药物和聚合物的影响。
上述聚合物支架或药物涂层载体为可生物降解聚合物材料，可以是左旋聚乳酸(PLLA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、外消旋聚乳酸(PDLLA)，优选聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)。
上述聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的分子量为50,000～250,000，优选为50,000～100,000。
上述聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的分子乳酸和乙醇酸组成比例为，乳酸(LA)：乙醇酸(GA)＝50％～90％：50％～10％，优选LA：GA＝50％～85％：50％～15％，其中乳酸和乙醇酸摩尔百分比计。
上述药物与涂层载体质量比为1：10～2：1，优选为1：3～1：1，涂层厚度优选为5～10μm。
本发明中的干燥剂是指能够吸收水分的物质。干燥剂与可降解支架一起密封包装，所以和脱氧剂一样，需要无毒，且具有一定生物学相容性。在吸收水分或射线辐射时不释放其他气体。干燥剂的材料包括但不限于下列材料中的一种或多种：物理吸附剂，如硅胶、氧化铝凝胶、分子筛、活性炭、骨炭、木炭、矿物干燥剂，或活性白土等；化学干燥剂，如无水硫酸铜、氯化钙等。
所述铝箔袋为不透气包装材料，是指氧气和水分难以透过的材料，具体是指在温度-20-40℃，湿度5～70％，大气压下的氧气透过系数小于0.1cm3/(m2·24h·0.1Mpa)，水蒸气透过量小于0.1cm3/(m2·24h·0.1Mpa)，所述纸塑袋内包装属于透气包装材料，其大小根据支架和球囊导管的尺寸确定，一般为外包装尺寸的80％到90％。
另一优选方案为，为了避免包装在长期保存中可能漏气导致的氧氛升高，从而影响保存过程中的稳定性，优选包装中与干燥剂一起放入一种以上的脱氧剂，本发明中的脱氧剂是指能从对方物质中夺取氧气的物质，由于需要与可降解支架一起密封包装，所以必须是无毒，且具有一定生物学相容性。脱氧剂在夺取氧气或射线辐射时不释放其他气体。脱氧剂的材料包括但不限于下列材料中的一种或多种：可与氧气发生反应的聚合物材料，如可与氧气发生反应的活泼金属及其氧化物，如铝、锌、铁等；糖类、多糖类、维生素C、抗坏血酸、壳聚糖、活性炭、沸石、分子筛和硅胶等具有吸收氧气能力的物质。
通过大量研究发现，放射线辐射聚合物会造成聚合物分解产生自由基，由于自由基具有反应活性，在氧的存在下，就会得到加速，形成的过氧自由基不断夺取聚合物分子链的氢原子进而氧化降解连锁反应反复进行，加速聚合物分子链结构的变化，从而引起支架物理性能变化，同时由于水分的存在和影响，性能进一步恶化。本发明实现药物涂层稳定的原理可能是利用惰性气体如高纯氮等所具有的性能稳定、不与自由基、氧等物质发生反应的特点，使辐射过程产生的自由基不与高纯氮反应，同时通过脱氧剂吸收掉氧气，阻止氧自由基的形成，使之达到一种动态的平衡，使药物及对应涂层载体均能较好保持原来的性能。根据前述原理，该工艺属于各种包装和灭菌工艺参数结合的协同作用，最大程度上降低了灭菌工艺对药物涂层的影响。
因此，本发明提供了一种放射线灭菌提高聚合物支架药物涂层稳定性的新用途，所述放射线灭菌包括α射线、β射线、γ射线、电子束、中子束和X射线。所述用途依赖于前述包装组成和灭菌工艺。
本发明相比现有技术具有如下的优点及有益效果：
1、本发明的灭菌工艺能够显著降低支架上药物发生的降解，从而提高药物洗脱支架上的药物含量，不需通过增加涂层厚度而达到目标载药含量。按照技术常规，难以实现本发明相同的效果。
2、本发明的灭菌工艺，生物可降解支架的稳定性得到提高，支架灭菌前后以及支架存储一段时间后的支架物理性能不发生显著变化。
3、本发明的包装设计，实现了聚合物药物洗脱支架比较薄的涂层厚度，厚度范围为5～10μm，降低工艺要求，并满足植入后抑制狭窄的效果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但发明的实施方式不限于此。
注，下述HPLC检测参照文献：林红赛，雷帕霉素洗脱支架系统中雷帕霉素的含量测定临床医学工程2014年08期，7-9页的方法进行测定。
实施例1
将PLGA材料通过加工成型，聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的分子量为75000，LA：GA＝85％：15％，其中乳酸和乙醇酸摩尔百分比计，制备成生物可降解PLGA支架，通过涂层机喷涂，雷帕霉素与涂层载体质量比为1：2，涂层厚度5μm，涂层载体与支架材料相同，真空干燥箱干燥，最后将药物洗脱支架与干燥剂一起用纸塑袋内包装，再用铝箔袋进行密封包装，包装过程中通过氮气流量计定量充入氮气量，约为铝箔袋厚度的200倍，灭菌时间约30min，在低温-20℃环境下采用25kGy的辐射剂量对药物洗脱支架进行灭菌。灭菌后将药物支架取出，通过HPLC做药物含量的检测。
药物洗脱支架的药物含量相比灭菌前和灭菌后，通过HPLC检测，结果发现药物含量基本保持稳定(百分含量变化约小于5％)。通过球囊扩张器进行扩张，40倍显微镜下观察涂层表观，支架内表面和外表面的涂层表观完整。
将支架进行径向抗挤压性能和径向回缩性能测试，相比灭菌前和灭菌后，结果发现支架径向抗挤压性能下降约8.5％，径向回缩性能下降约4.7％，支架的物理性能基本保持稳定。
实施例2
将PLGA材料通过加工成型，聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的分子量为75000，LA：GA＝85％：15％，其中乳酸和乙醇酸摩尔百分比计，制备成生物可降解PLGA支架，通过涂层机喷涂，雷帕霉素与涂层载体质量比为1：2，涂层厚度5μm，涂层载体与支架材料相同，真空干燥箱干燥，最后将药物洗脱支架与干燥剂和脱氧剂一起用纸塑袋内包装，再用铝箔袋进行密封包装，包装过程中通过氮气流量计定量充入氮气量，约为铝箔袋厚度的125倍，灭菌时间约30min，在低温环境-20℃下采用15kGy的辐射剂量对药物洗脱支架进行灭菌。灭菌后将药物支架取出，做HPLC测定药物支架上的药物含量。
药物洗脱支架的药物含量相比灭菌前和灭菌后，做HPLC检测，结果发现药物含量基本保持稳定(百分含量变化约小于5％)。通过球囊扩张器进行扩张，40倍显微镜下观察涂层表观，支架内表面和外表面的涂层表观完整。
将支架进行径向抗挤压性能和径向回缩性能测试，相比灭菌前和灭菌后，结果发现支架径向抗挤压性能下降约9.4％，径向回缩性能下降约5.2％，支架的物理性能基本保持稳定。
实施例3
将PLGA材料通过加工成型，聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的分子量为75000，LA：GA＝50％：50％，其中乳酸和乙醇酸摩尔百分比计，制备成生物可降解PLGA支架，通过涂层机喷涂，雷帕霉素与涂层载体质量比为1：3，涂层厚度5μm，涂层载体与支架材料相同，真空干燥箱干燥，最后将药物洗脱支架与干燥剂和脱氧剂一起用纸塑袋内包装，再用铝箔袋进行密封包装，包装过程中通过氮气流量计定量充入氮气量，约为铝箔袋厚度的150倍，灭菌时间约20min，在低温-15℃环境下采用15kGy的辐射剂量对药物洗脱支架进行灭菌。灭菌后将药物支架取出，做HPLC测定药物支架上的药物含量。
药物洗脱支架的药物含量相比灭菌前和灭菌后，做HPLC检测，结果发现药物含量基本保持稳定(百分含量变化约小于5％)。通过球囊扩张器进行扩张，40倍显微镜下观察涂层表观，支架内表面和外表面的涂层表观完整。
将支架进行径向抗挤压性能和径向回缩性能测试，相比灭菌前和灭菌后，结果发现支架径向抗挤压性能下降约8.7％，径向回缩性能下降约5.1％，支架的物理性能基本保持稳定。
对比例1
将与实施例1相同的PLGA支架，用铝箔袋进行密封包装，包装袋中不放干燥剂和脱氧剂，包装过程铝箔袋不充入高纯氮，灭菌时间约30min，在低温环境下采用25kGy的辐射剂量进行电子束灭菌。灭菌后将药物支架取出，通过HPLC测定药物支架上的药物含量。
药物洗脱支架的药物含量相比灭菌前和灭菌后，做HPLC检测，结果发现药物含量显著降低(百分含量变化约大于28％)。通过球囊扩张器来进行扩张，40倍显微镜下观察涂层表观，支架内表面和外表面的涂层表观完整。
将支架进行径向抗挤压性能和径向回缩性能测试，相比灭菌前和灭菌后，结果发现支架径向抗挤压性能显著下降，径向回缩性能显著下降，支架的物理性能发生较大变化。
对比例2
将与实施例1相同的支架，通过涂层机喷涂，涂层厚度增加约0.6倍，真空干燥箱干燥，用铝箔袋进行密封包装，包装袋中不放干燥剂和脱氧剂，包装过程铝箔袋不充入高纯氮，灭菌时间约30min，在低温环境下采用25KGy的剂量进行电子束灭菌。灭菌后将药物支架取出，通过HPLC测定药物支架上的药物含量。
通过球囊扩张器来进行扩张，40倍显微镜下观察涂层表观，涂层支架的内表面保持完整，外表面及支架大波的涂层均有明显开裂。
将支架进行径向抗挤压性能和径向回缩性能测试，相比灭菌前和灭菌后，结果发现支架径向抗挤压性能显著下降，径向回缩性能显著下降，支架的物理性能发生较大变化。
对比例3
将与实施例2相同的PLGA支架，用铝箔袋进行密封包装，包装袋中不放干燥剂和脱氧剂，包装过程铝箔袋通过氮气流量计定量充入氮气量，约为铝箔袋厚度的60倍，灭菌时间约30min，在低温环境下采用25KGy的剂量进行电子束灭菌。灭菌后将药物支架取出，通过HPLC测定药物支架上的药物含量。
药物洗脱支架的药物含量相比灭菌前和灭菌后，做HPLC检测，结果发现药物含量显著降低(百分含量变化约大于29％)。
将支架进行径向抗挤压性能和径向回缩性能测试，相比灭菌前和灭菌后，结果发现支架径向抗挤压性能显著下降，径向回缩性能显著下降，支架的物理性能发生较大变化。
对比例4
将与实施例1相同的支架，通过涂层机喷涂，真空干燥箱干燥，用铝箔袋进行密封包装，包装袋中不放干燥剂、脱氧剂，不充入高纯氮，包装前将外包装袋抽真空后，灭菌时间约30min，在低温环境下采用25kGy的剂量进行电子束灭菌。灭菌后将药物支架取出，通过HPLC测定药物支架上的药物含量。
药物洗脱支架的药物含量相比灭菌前和灭菌后，做HPLC检测，结果发现药物含量显著降低(百分含量变化约大于27％)。通过球囊扩张器来进行扩张，40倍显微镜下观察涂层表观，涂层支架的内表面和外表面的涂层保持完整。
结果发现支架径向抗挤压性能显著下降，径向回缩性能显著下降，支架的物理性能发生较大变化。
对比例5
将与实施例2相同的PLGA支架，用铝箔袋进行密封包装，包装袋中放入干燥剂和脱氧剂，包装过程铝箔袋通过氮气流量计定量充入氮气量，约为铝箔袋厚度的60倍，灭菌时间约30min，在低温环境下采用25KGy的剂量进行电子束灭菌。灭菌后将药物支架取出，通过HPLC测定药物支架上的药物含量。
药物洗脱支架的药物含量相比灭菌前和灭菌后，做HPLC检测，结果发现药物含量显著降低(百分含量变化约大于25％)。
将支架进行径向抗挤压性能和径向回缩性能测试，相比灭菌前和灭菌后，结果发现支架径向抗挤压性能显著下降，径向回缩性能显著下降，支架的物理性能发生较大变化。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种提高聚合物支架药物涂层稳定性的灭菌工艺，其特征在于，包括，取生物可降解聚合物加工制备成生物可降解支架，涂覆制备成药物洗脱支架，所述药物为雷帕霉素，干燥后，压握至球囊导管上，与干燥剂一起放进纸塑袋内包装，用铝箔袋密封作外包装袋，包装过程中通过气体流量计定量充入外包装袋内适量的惰性气体，进行放射线灭菌。
2.根据权利要求1所述的灭菌工艺，其特征在于，优选灭菌在不脱除空气的情况下，向外包装袋充入氮气气体量，为铝箔袋厚度的125～200倍。
3.根据权利要求1所述的灭菌工艺，其特征在于，铝箔袋容量范围约为1000ml～3000ml，在15kGy～25kGy的辐射剂量下对药物洗脱支架进行灭菌，灭菌时间范围为10min～40min，放射线灭菌包括α射线、β射线、γ射线、电子束、中子束和X射线。
4.根据权利要求2所述的灭菌工艺，其特征在于，铝箔袋容量范围约为1000ml～3000ml，在15kGy～25kGy的辐射剂量下对药物洗脱支架进行灭菌，灭菌时间范围为10min～40min，放射线灭菌包括α射线、β射线、γ射线、电子束、中子束和X射线。
5.根据权利要求1—4任一权利要求所述的灭菌工艺，其特征在于，上述灭菌在低温温度条件下进行，优选-20℃至-15℃。
6.根据权利要求1—5任一权利要求所述的灭菌工艺，其特征在于，所述干燥剂选自硅胶、氧化铝凝胶、分子筛、活性炭、骨炭、木炭、矿物干燥剂、活性白土、无水硫酸铜、氯化钙。
7.根据权利要求1—6任一权利要求所述的灭菌工艺，其特征在于，进一步包括与干燥剂一起放入一种以上的脱氧剂，脱氧剂选自可与氧气发生反应的聚合物材料，如Pharma可与氧气发生反应的活泼金属及其氧化物，如铝、锌、铁等；糖类、多糖类、维生素C、抗坏血酸、壳聚糖、活性炭、沸石、分子筛和硅胶等具有吸收氧气能力的物质。
8.根据权利要求1—7任一权利要求所述的灭菌工艺，其特征在于，上述聚合物支架或涂层载体为可生物降解聚合物材料，可以是左旋聚乳酸(PLLA)、聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)、外消旋聚乳酸(PDLLA)，优选聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)；
上述聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的分子量为50,000～250,000，优选为50,000～100,000；
上述聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)的分子乳酸和乙醇酸组成比例为，乳酸(LA)：乙醇酸(GA)＝50％～90％：50％～10％，优选LA：GA＝50％～85％：50％～15％，其中乳酸和乙醇酸摩尔百分比计；
上述药物与涂层载体质量比为1：10～2：1，优选为1：3～1：1，涂层厚度优选为5～10μm。
制备成生物可降解支架的步骤包括但不限于：材料挤出、注塑或吹塑管材成型，支架的切割成型，支架表面预处理等等，上述涂覆包括浸渍法或喷涂法。
9.一种放射线灭菌提高聚合物支架药物涂层稳定性的新用途，其特征在于，所述放射线灭菌包括α射线、β射线、γ射线、电子束、中子束和X射线。
10.根据权利要求9所述的新用途，其特征在于，所述用途采用权利要求1—8任一权利要求所述的灭菌工艺。
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