KR20110063557A - 고형 의약 조성물 - Google Patents

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KR20110063557A
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crystalline cellulose
salt
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KR1020117009104A
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가즈히로 히라타
준야 노무라
유타카 다노우에
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

본 발명은 화합물 (I) 또는 그 염, pH 조정제 및 칼슘 길항제를 포함하는, 용출성, 안정성 등이 우수한 고형 제제를 제공한다.

Description

고형 의약 조성물 {SOLID PHARMACEUTICAL COMPOSITION}
본 발명은 이하에 제시되는 식 (I) 로 나타내는 화합물, pH 조정제 및 칼슘 길항제를 포함하는, 식 (I) 로 나타내는 화합물 및 칼슘 길항제의 안정성 및 용출성이 우수한 고형 제제에 관한 것이다.
의약품은 유효하고 안전하다는 것이 중요하다. 비록 의약품이 제조 직후에 유효하고 안전하더라도, 의약품의 유통 과정에서 약물이 용이하게 분해 또는 변질되면 의약품으로서 유효하고 안전하다고 말할 수 없다. 따라서, 약물의 안정성은 의약품에 있어서 매우 중요하다.
의약품의 유효성과 안전성을 담보하기 위해서는 활성 성분 자체의 유효성 및 안전성이 중요할 뿐만 아니라, 체내에 있어서의 약물 용출성 등과 같은 의약 제제의 특성도 매우 중요하다. 예를 들어, 의약 제제로부터의 약물의 용출이 너무 느리면, 혈중 약물 농도가 유효 수준에 이르지 않고 기대된 효능이 충분히 발휘되지 않을 수 있다. 한편, 의약 제제로부터의 약물의 용출이 너무 빠르면, 혈중 약물 농도가 급격하게 상승하여 부작용의 위험성이 높아진다.
즉, 의약품에는, 유효성 및 안전성에 더하여, 약물의 안정성과 일정한 수준의 약물 용출성이 확보되도록 요구된다.
한편, 약물 용출성은 그의 용해도와 상관하는 것이 알려져 있다. 일반적으로, 약물의 용해도가 낮을수록 약물의 용출성을 늦추는 것으로 알려져 있다.
그런데, 강력한 안지오텐신 II 수용체 길항 작용을 갖는 벤즈이미다졸 유도체 (I):
Figure pct00001
(식 중, R1 은 탈프로톤화될 수 있는 수소 원자를 갖는 단고리형 질소-포함 헤테로고리기이고, R2 는 에스테르화된 카르복실기이고, R3 은 임의로 치환된 저급 알킬이다)
또는 그 염 (이하, 화합물 (I) 로 칭하기도 함), 특히 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트의 염 (특허문헌 1) 은, 고혈압증 등의 치료약으로서 유망시 되고 있다. 한편, 화합물 (I) 은 통상적으로 의약 제제를 제조하는 중성의 pH 범위에서는 불안정하기 때문에, 화합물 (I) 을 안정화시키도록 의약 제제의 특성을 조정할 필요가 있다. 그러나, 화합물 (I) 이 안정한 pH 범위에서는 화합물 (I) 의 용해도가 낮다. 또한, 화합물 (I) 과 칼슘 길항제 등과 같은 활성 성분으로 구성된 복합약은 화학적 특성의 차이로 인해 안정성 및 용출성이 우수한 의약 제제로 용이하게 제제화될 수 없다.
복합약 제품으로서는, 안지오텐신 II 길항 작용을 갖는 화합물과 칼슘 길항 작용을 갖는 화합물과의 조합 (특허문헌 2), 및 아세트아미노펜의 불쾌한 맛을 억제하고 그의 변색을 방지하기 위해 별도의 과립화법에 의해 수득한, 아세트아미노펜을 함유하는 경구 고형 제제 (특허문헌 3) 가 알려져 있다. 그러나, 화합물 (I) 과 칼슘 길항제와의 복합약으로서 약물의 안정성과 용해도, 즉 용출성을 동시에 달성하는 것은 알려져 있지 않다.
WO2005/080384 US-B-5721263 JP-A-2001-294524
화합물 (I) 및 칼슘 길항제를 포함하는 제제는, 고혈압증, 심부전, 당뇨병성 신부전, 동맥경화증 등과 같은 순환기 질환의 예방 또는 치료에 유효하고, 임상상의 유용성이 매우 높다.
본 발명의 목적은 화합물 (I) 및 칼슘 길항제의 안정성이 우수하고 또한 그들의 용출성도 우수한, 고형 제제를 제공하는 것이다.
본 발명자들은, 제제 중의 화합물 (I) 의 안정성과 제제로부터의 그의 용출성을 동시에 달성하기 위해 예의 연구를 실시하여, pH 조정제와 화합물 (I) 을 공존시킴으로써, 나아가서는 pH 조정제에 의해, 고형 제제의 pH 범위를 화합물 (I) 의 용해도가 낮아지는 pH 범위로 조정함으로써, 예상 밖에도 상기 목적이 달성되는 것을 발견하였다. 또한, 화합물 (I) 과 칼슘 길항제를 병용했을 경우에도, 둘 모두는 우수한 안정성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 더욱이, pH 조정제가 첨가된 화합물 (I) 및 칼슘 길항제를 별도로 과립화함으로써, 화합물 (I) 및 칼슘 길항제를 추가로 안정화시킬 수 있고, 통상의 과립 제제에 비해 화합물 (I) 의 용출성이 보다 우수한 제제가 얻어질 수 있다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 다음을 제공한다.
(1) 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염, pH 조정제 및 칼슘 길항제를 포함하는 고형 제제:
Figure pct00002
(식 중, R1 은 탈프로톤화될 수 있는 수소 원자를 갖는 단고리형 질소-포함 헤테로고리기이고, R2 는 에스테르화된 카르복실기이고, R3 은 임의로 치환된 저급 알킬이다).
(2) 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염이 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 칼륨 염인, 상기 (1) 의 고형 제제.
(3) 칼슘 길항제가 암로디핀 또는 그 산부가 염인, 상기 (1) 또는 (2) 의 고형 제제.
(4) 칼슘 길항제가 암로디핀 베실레이트인, 상기 (1) 또는 (2) 의 고형 제제.
(5) 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염이 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 칼륨 염이고, 칼슘 길항제가 암로디핀 베실레이트인, 상기 (1) 의 고형 제제.
(6) pH 조정제가 pH 2 내지 5 를 갖는, 상기 (1) 의 고형 제제.
(7) pH 조정제가 타르타르산, 시트르산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 인산, 말산, 아스코르브산, 아세트산 및 산성 아미노산으로부터 선택되는 산성 물질, 또는 그 염, 또는 그 용매화물인, 상기 (1) 의 고형 제제.
(8) pH 조정제가 푸마르산 1나트륨, 또는 푸마르산과 나트륨 이온 공여체의 조합인, 상기 (1) 의 고형 제제.
(9) 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 및 pH 조정제를 포함하는 제 1 부분, 및 칼슘 길항제를 포함하는 제 2 부분을 포함하는 고형 제제로서, 제 1 부분 및 제 2 부분이 개별적으로 과립화되는 고형 제제:
Figure pct00003
(식 중, R1 은 탈프로톤화될 수 있는 수소 원자를 갖는 단고리형 질소-포함 헤테로고리기이고, R2 는 에스테르화된 카르복실기이고, R3 은 임의로 치환된 저급 알킬이다).
(10) 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 및 pH 조정제를 포함하는 제 1 부분을 포함하는 제 1 층, 및 칼슘 길항제를 포함하는 제 2 부분을 포함하는 제 2 층을 갖는 다층 정제인, 상기 (1) 의 고형 제제:
Figure pct00004
(식 중, R1 은 탈프로톤화될 수 있는 수소 원자를 갖는 단고리형 질소-포함 헤테로고리기이고, R2 는 에스테르화된 카르복실기이고, R3 은 임의로 치환된 저급 알킬이다).
(11) pH 조정제가 제제의 0.01 내지 20 중량% 의 비율로 함유되는, 상기 (1) 의 고형 제제.
(12) 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 및 칼슘 길항제를 포함하는 고형 제제에 pH 조정제를 첨가하는 것을 포함하는, 고형 제제에서의 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 및 칼슘 길항제의 안정화 방법:
Figure pct00005
(식 중, R1 은 탈프로톤화될 수 있는 수소 원자를 갖는 단고리형 질소-포함 헤테로고리기이고, R2 는 에스테르화된 카르복실기이고, R3 은 임의로 치환된 저급 알킬이다).
(13) 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 및 칼슘 길항제를 포함하는 고형 제제에 pH 조정제를 첨가하는 것을 포함하는, 고형 제제로부터의 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의 용출 개선 방법:
Figure pct00006
(식 중, R1 은 탈프로톤화될 수 있는 수소 원자를 갖는 단고리형 질소-포함 헤테로고리기이고, R2 는 에스테르화된 카르복실기이고, R3 은 임의로 치환된 저급 알킬이다).
도 1 은 참고예 1 및 비교예 1 에서 수득된 정제의 약물 용출율을 나타낸다.
도 2 는 제제예 14 및 비교예 2 에서 수득된 정제의 약물 용출율을 나타낸다.
이하에, 본 발명의 고형 제제를 상세하게 설명한다.
본 발명의 고형 제제는, 화합물 (I), pH 조정제 및 칼슘 길항제를 포함한다. 본 발명의 고형 제제는, 화합물 (I) 의 안정성이 우수하고, 또한 그 화합물의 용출성도 우수하다. 또한, 칼슘 길항제의 안정성도 우수하다.
상기 식 (I) 에 있어서, R1 은 탈프로톤화될 수 있는 수소 원자를 갖는 단고리형 질소-포함 헤테로고리기이고, 예를 들어 테트라졸릴기 또는 하기 식으로 나타내는 기 (예컨대, 4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기 등) 등이 바람직하다:
Figure pct00007
[식 중, i 는 -O- 또는 -S- 이고, j 는 >C=O, >C=S 또는 >S(O)m (여기서, m 은 0, 1 또는 2 임) 이다].
4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기는 하기 식들
Figure pct00008
로 나타내는 3 개의 호변이성체 (a', b' 및 c') 를 포함하고, 4,5-디히드로-5-옥소-1,2,4-옥사디아졸-3-일기는 상기 a', b' 및 c' 모두를 포함한다.
상기 식 (I) 에서, R2 는 에스테르화된 카르복실기이고, 예를 들어, 바람직하게는 히드록실기, 아미노기, 할로겐 원자, 저급(C2 -6) 알카노일옥시 (예, 아세틸옥시, 피발로일옥시 등), 저급(C4 -7) 시클로알카노일옥시, (저급(C1 -6)알콕시)카르보닐옥시 (예, 메톡시카르보닐옥시, 에톡시카르보닐옥시 등), (저급(C3-7)시클로알콕시)카르보닐옥시 (예, 시클로헥실옥시카르보닐옥시 등), 저급(C1 -4)알콕시 및 5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 저급(C1 -4) 알킬로 에스테르화된 카르복실기 (예를 들어, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메톡시카르보닐기, 1-(시클로헥실옥시카르보닐옥시)에톡시카르보닐기) 등이다.
상기 식 (I) 에서, R3 은 임의로 치환된 저급 알킬이고, 바람직하게는 히드록실기, 아미노기, 할로겐 원자 및 저급(C1-4)알콕시기로부터 선택되는 치환기로 임의로 치환된 저급(C1-5)알킬 (바람직하게는, 저급(C2-3)알킬; 특히 바람직하게는 에틸) 이다.
식 (I) 로 나타내는 화합물의 염으로서는, 약학적으로 허용되는 염을 들 수 있으며, 예를 들어, 식 (I) 로 나타내는 화합물의, 무기 염기와의 염, 유기 염기와의 염, 무기 산과의 염, 유기 산과의 염, 염기성 또는 산성 아미노산과의 염 등을 들 수 있다. 무기 염기와의 염의 바람직한 예로서는, 나트륨염, 칼륨염 등과 같은 알칼리 금속염; 칼슘염, 마그네슘염 등과 같은 알칼리 토금속염; 알루미늄염, 암모늄염 등을 들 수 있다. 유기 염기와의 염의 바람직한 예로서는, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민, N,N'-디벤질에틸렌디아민 등과의 염을 들 수 있다. 무기산과의 염의 바람직한 예로서는, 염산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산 등과의 염을 들 수 있다. 유기 산과의 염의 바람직한 예로서는, 포름산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰 산 등과의 염을 들 수 있다. 염기성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 아르기닌, 리신, 오르니틴 등과의 염을 들 수 있다. 산성 아미노산과의 염의 바람직한 예로서는, 아스파르트산, 글루탐산 등과의 염을 들 수 있다.
식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염으로서는, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트가 바람직하고, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 칼륨 염이 특히 바람직하다.
식 (I) 로 나타내는 화합물의 염은 수화물 또는 비수화물일 수 있다.
또한, 화합물 (I) 은 수화물을 포함하는 용매화물 또는 비용매화물일 수 있다.
화합물 (I) 은 결정성인 것이 바람직하고, 또한 융점이 100 내지 250℃, 그 중에서도 120 내지 200℃, 특히 130 내지 180℃ 인 것이 바람직하다.
화합물 (I) 은 본 발명의 고형 제제 중에 0.1 내지 60 중량%, 바람직하게는 1 내지 40 중량%, 보다 바람직하게는 5 내지 30 중량% 의 비율로 함유된다.
본 발명에 사용되는 pH 조정제로서는, 화합물 (I) 의 제제 중의 안정성과 제제로부터의 용출성을 동시에 달성할 수 있고 의약품에 적용가능한 것이면 어떠한 pH 조정제도 사용될 수 있다. 복수의 pH 조정제를 조합하여 사용할 수 있다. 본 발명에 사용되는 pH 조정제로서는, pH 가 약 2 내지 약 5, 바람직하게는 약 3 내지 약 5, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 4 를 나타내는 pH 조정제가 바람직하게 이용된다. 예를 들어, 타르타르산, 시트르산, 락트산, 푸마르산, 인산, 말산, 숙신산, 아스코르브산, 아세트산, 산성 아미노산 (예를 들어, 글루탐산, 아스파르트산) 등과 같은 산성 물질, 이들 산성 물질의 무기 염 (예를 들어, 알칼리 금속염, 알칼리 토금속염, 암모늄염 등), 이들 산성 물질의 유기 염기 (예를 들어, 리신, 아르기닌 등과 같은 염기성 아미노산, 메글루민 등) 와의 염, 및 그들의 용매화물 (예를 들어, 수화물) 등이 사용된다. 또한, 상기 pH 조정제는 칼슘 길항제의 제제 중의 안정성과 제제로부터의 용출성을 동시에 달성한다.
여기서, pH 조정제의 pH 는 다음의 조건하에 측정된 것이다. 상세하게는, 이는 25℃ 에서 1% w/v 의 농도로 수중에 pH 조정제를 용해 또는 현탁시켜 수득된 용액 또는 현탁액의 pH 이다.
본 발명에 사용되는 pH 조정제로서는, 산성 물질과 염기성 물질을 조합하여, 조합된 pH 조정제를 25℃ 에서 1% w/v 의 농도로 수중에 용해 또는 현탁시켰을 경우에, 수득한 pH 조정제를 용액 또는 현탁액의 pH 가 약 2 내지 약 5, 바람직하게는 약 3 내지 약 5, 보다 바람직하게는 약 3 내지 약 4 가 되도록 조절할 수 있다. 조합하여 사용되는 산성 물질의 예로서는, 상기의 pH 가 약 2 내지 약 5 인 산성 물질 및 그들의 염 이외에도, 염산, 황산, 인산 등과 같은 강산을 들 수 있다. 조합하여 사용되는 염기성 물질의 예로서는, 무기 염기 (예를 들어, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 산화마그네슘, 암모니아, 합성 히드로탈사이트), 유기 염기 (예를 들어, 리신, 아르기닌 등과 같은 염기성 아미노산, 메글루민 등) 등을 들 수 있다.
더욱이, 본 발명에 사용되는 pH 조정제의 바람직한 예로서는, 인산2수소나트륨, 푸마르산 1나트륨 또는 푸마르산과 나트륨 이온 공여체의 조합 등과 같이, 용액이 상기 pH 에서 완충 능력을 갖는 것을 들 수 있다.
본 발명에 사용되는 pH 조정제로서는, 푸마르산 1나트륨 또는 푸마르산과 나트륨 이온 공여체의 조합이 바람직하고, 푸마르산과 수산화나트륨을 조합하여 사용할 수 있다.
본 발명의 고형 제제는 pH 조정제를 0.01 내지 20 중량%, 바람직하게는 0.05 내지 10 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 5 중량% 의 비율로 함유한다.
본 발명에서의 칼슘 길항제의 예로서는, 마니디핀, 니페디핀, 암로디핀, 에포니디핀, 니카르디핀 등을 들 수 있다. 본 발명에서의 칼슘 길항제에는 또한 상기한 칼슘 길항제로서 예시한 화합물의 염도 포함된다.
본 발명에서의 칼슘 길항제로서는 암로디핀 또는 그 염이 바람직하고, 암로디핀 또는 그 산부가 염이 보다 바람직하고, 암로디핀의 염이 추가로 바람직하다. 암로디핀의 염으로서는 암로디핀 베실레이트, 암로디핀 말레에이트 등이 바람직하고, 암로디핀 베실레이트가 보다 바람직하다.
본 발명에서의 칼슘 길항제는, 고형 제제 중에, 통상 0.05 내지 60 중량% (화합물 (I) 및 pH 조정제의 합계가 100% 를 넘지 않도록 적절히 조정됨), 바람직하게는 0.1 내지 40 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 20 중량% 의 비율로 함유된다. 구체적으로는, 암로디핀 (유리체를 기준으로 함) 은 통상 0.05 내지 60 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 40 중량%, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 20 중량% 의 비율로 함유된다.
본 발명의 고형 제제의 바람직한 형태는, 예를 들어, 화합물 (I) 이 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 칼륨 염이고, 칼슘 길항제가 암로디핀 베실레이트인 제제이다.
본 발명의 고형 제제의 예로서는, 정제, 과립제, 세립제, 캡슐제, 알약 등과 같은 경구 투여에 적합한 고형 제형을 들 수 있다.
따라서, 본 발명에서의 고형 제제의 구현예로서는 다음의 제제 등을 들 수 있다.
(1) 화합물 (I), pH 조정제와 칼슘 길항제의 혼합물을 과립화하여 수득되는 고형 제제 (단일 과립 제제).
(2) 화합물 (I) 및 pH 조정제를 포함하는 제 1 부분 및 칼슘 길항제를 포함하는 제 2 부분을 포함하는 고형 제제로서, 제 1 부분 및 제 2 부분을 별도로 과립화함으로써 수득되는 고형 제제 (분리형 과립 제제 - 단층 정제).
(3a) 각각 독립적으로 과립화된 제 1 부분과 제 2 부분을 압축 성형함으로써 수득되는 고형 제제 (분리형 과립 제제 - 다층 정제).
(3b) 개별적으로 과립화된 제 1 부분과 제 2 부분에 있어서, 한 부분을 다른 부분으로 코팅함으로써 수득되는 고형 제제 (분리형 과립 제제 - 코팅 정제).
상기 (1) 의 고형 제제 (단일 과립 제제) 는, pH 조정제의 첨가에 의해, 화합물 (I) 및 칼슘 길항제 각각의 제제로부터의 용출성 및 그의 안정성을 동시에 달성한다. 상기 (2), (3a) 및 (3b) 의 고형 제제 (분리형 과립 제제) 에 있어서는, 화합물 (I) 및 칼슘 길항제 각각의 용출성 및 그의 안정성이 보다 개선된다.
상기 (1) 의 고형 제제는 자체 공지된 방법 (예를 들어, the General Rules for Preparations, The Japanese Pharmacopoeia 14th Edition 에 기재된 방법) 에 의해 제조할 수 있다.
예를 들어, 정제를 제조하는 경우, 화합물 (I), pH 조정제, 칼슘 길항제, 첨가제 등을 혼합하고, 결합제를 첨가하여 과립을 생성하고, 상기 과립에 윤활제 등을 첨가하고, 그 혼합물을 타정하여 정제를 생성한다. 또한, 과립제 및 세립제도 정제와 거의 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다.
캡슐제는, 상기의 과립제 또는 세립제를 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 함유하는 캡슐에 충전하거나, 또는 활성 성분을 충전제와 함께, 젤라틴, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 함유하는 캡슐에 충전함으로써 제조할 수 있다.
고형 제제의 제조의 경우에는, 의약 제제 분야에 있어서 관용의 첨가제를 첨가할 수 있다. 상기 첨가제의 예로서는, 충전제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 착색제, pH 조정제, 계면활성제, 안정화제, 산미료, 풍미제, 유동화제 등을 들 수 있다. 이들 첨가제는 의약 제제 분야에 있어서 관용되는 양으로 사용된다.
충전제의 예로서는, 옥수수 전분, 감자 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 부분 알파화 전분, 알파화 전분, 다공성 전분 등과 같은 전분류; 락토오스, 프룩토오스, 글루코오스, 만니톨 (예, D-만니톨), 소르비톨 (예, D-소르비톨), 에리트리톨 (예, D-에리트리톨), 수크로오스 등과 같은 당 또는 당 알코올류; 및 무수 인산칼슘, 결정성 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 감초, 탄산수소나트륨, 인산칼슘, 황산칼슘, 탄산칼슘, 침강 탄산칼슘, 규산칼슘 등을 들 수 있다.
붕괴제의 예로서는, 아미노산, 전분, 옥수수 전분, 카르복시메틸셀룰로오스, 칼슘 카르복시메틸셀룰로오스, 나트륨 카르복시메틸 전분, 카멜로오스 나트륨, 카멜로오스 칼슘, 크로스카멜로오스 나트륨, 크로스포비돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 전분, 나트륨 카르복시메틸 전분 등을 들 수 있다.
결합제의 예로서는, 결정성 셀룰로오스 (예, 미세결정성 셀룰로오스), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 전분, 아라비아 고무 분말, 트라가칸트, 카르복시메틸셀룰로오스, 알긴산나트륨, 풀루란, 글리세롤 등을 들 수 있다.
윤활제의 바람직한 예로서는, 스테아르산마그네슘, 스테아르산, 스테아르산칼슘, 활석 (정제 활석), 지방산의 수크로오스 에스테르, 푸마르산 스테아릴 나트륨 등을 들 수 있다.
착색제의 예로서는, 식용 황색 5 호, 식용 적색 2 호, 식용 청색 2 호 등과 같은 식용 색소, 식용 레이크 색소, 적색 산화제2철 등을 들 수 있다.
계면활성제의 예로서는, 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 80, 폴리옥시에틸렌(160)폴리옥시프로필렌(30)글리콜 등을 들 수 있다.
안정화제의 예로서는, 토코페롤, 에데트산4나트륨, 니코틴아미드, 시클로덱스트린류 등을 들 수 있다.
산미료의 예로서는, 아스코르브산, 시트르산, 타르타르산, 말산 등을 들 수 있다.
풍미제의 예로서는, 멘톨, 박하유, 레몬유, 바닐린 등을 들 수 있다.
유동화제의 예로서는, 경질 무수 규산, 수화 이산화규소 등을 들 수 있다.
상기한 첨가제들은 2 종 이상을 적절한 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
상기 (2) 의 고형 제제는, 개별적으로 과립화된 제 1 부분과 제 2 부분을 포함하는 제제로서, 자체 공지된 방법에 의해 제조할 수 있다.
상기 (2) 의 고형 제제에 있어서, 본 발명의 제 1 부분은 화합물 (I) 및 pH 조정제를 포함하는 부분 (조성물) 이다.
본 발명에 있어서, pH 조정제는 상기 제 1 부분 100 중량부에 대해 바람직하게는 0.01 내지 20 중량부, 보다 바람직하게는 0.05 내지 10 중량부, 추가로 바람직하게는 0.1 내지 5 중량부의 양으로 사용된다.
pH 조정제에 대한 화합물 (I) 의 중량비 (화합물 (I) : pH 조정제) 는, 바람직하게는 0.1 ~ 50 : 1, 보다 바람직하게는 1 ~ 30 : 1, 더욱 바람직하게는 5 ~ 25 : 1 이다.
상기 제 1 부분은 후술하는 제 2 부분과 함께 고형 제제를 형성할 수 있는 형상 및 크기를 갖는 한 제한되지 않는다.
상기 제 1 부분은 추가로 의약 제제 분야에서 관용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 첨가제로서는 상기한 것과 유사한 것이 사용된다.
상기 제 1 부분은, 화합물 (I) 과 pH 조정제를, 필요에 따라서는 상기한 첨가제와 함께, 자체 공지된 방법에 따라 혼합하여 과립화함으로써 제조될 수 있다.
상기 제 1 부분은, 바람직하게는 화합물 (I) (바람직하게는, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 칼륨 염, 이하 화합물 A); pH 조정제 (바람직하게는 푸마르산 및 수산화나트륨); 충전제 (바람직하게는 만니톨 및 결정성 셀룰로오스); 및 결합제 (바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스) 를 함유한다.
본 발명에 있어서, 제 2 부분 (조성물) 은 칼슘 길항제를 함유하는 것이다.
상기 제 2 부분은 전술한 제 1 부분과 함께 고형 제제를 형성할 수 있는 형상 및 크기를 갖는 한 제한되지 않는다.
상기 제 2 부분은 추가로 의약 제제 분야에서 관용되는 첨가제를 함유할 수 있다. 첨가제로서는 상기한 것과 유사한 것이 사용된다.
구체적으로는, 칼슘 길항제 (바람직하게는 암로디핀 베실레이트); 충전제 (바람직하게는 만니톨 및 결정성 셀룰로오스); 및 결합제 (바람직하게는 히드록시프로필셀룰로오스) 를 함유한다.
상기 제 2 부분은, 칼슘 길항제를, 필요에 따라서는 상기 첨가제와 함께, 자체 공지된 방법에 따라 혼합하여 과립화함으로써 제조할 수 있다.
당해 칼슘 길항제는, 상기 제 2 부분 100 중량부에 대해 바람직하게는 0.1 내지 60 중량부, 보다 바람직하게는 0.5 내지 40 중량부, 추가로 바람직하게는 1 내지 30 중량부의 양으로 사용된다.
본 발명의 고형 제제 중의 제 1 부분에 대한 제 2 부분의 중량비 (제 2 부분 : 제 1 부분) 는 바람직하게는 0.03 ~ 10 : 1, 보다 바람직하게는 0.1 ~ 5 : 1, 추가로 바람직하게는 0.3 ~ 3 : 1 이다.
개별적으로 과립화된 제 1 부분과 제 2 부분을, 의약 제제 분야에서 관용되는 첨가제와 함께 혼합한 후, 그 혼합물을 압축함으로써 제조되는 단층 정제도 또한 본 발명의 고형 제제에 포함된다. 상기 단층 정제를 캡슐 (예, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 캡슐) 에 충전함으로써 제조되는 캡슐제도 본 발명의 고형 제제에 포함된다.
또한, 별도로 과립화된 제 1 부분과 제 2 부분을 그대로 또는 상기 첨가제와 함께 캡슐 (예, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 캡슐) 에 충전함으로써 제조되는 캡슐제도 본 발명의 고형 제제에 포함된다.
상기 (3a) 의 고형 제제는 제 1 부분과 제 2 부분을 개별적으로 과립화하고, 이들 부분을 압축 성형함으로써 제조될 수 있다. 상기 (3b) 의 고형 제제는 제 1 부분과 제 2 부분을 개별적으로 과립화하고, 한 부분을 다른 부분으로 코팅함으로써 제조될 수 있다.
상기 고형 제제 (3b) 의 구체예로서는, [1] 제 1 부분을 포함하는 내핵 및 제 2 부분을 포함하는 외층을 포함하는 코팅 정제 (A); 및 [2] 제 2 부분을 포함하는 내핵 및 제 1 부분을 포함하는 외층을 포함하는 코팅 정제 (B) 를 들 수 있다. 상기 고형 제제 (3a) 의 구체예로서는, [3] 제 1 부분을 포함하는 제 1 층 및 제 2 부분을 포함하는 제 2 층을 갖는 다층 정제를 들 수 있다.
제 1 부분을 포함하는 내핵은, 예를 들어, 화합물 (I) 과 pH 조정제를, 필요에 따라 첨가제와 함께 과립화함으로써 제조될 수 있다. 또한, 과립화 후, 필요한 경우 건조, 체질, 압축 등과 같은 조작을 실시할 수 있다.
제 2 부분을 포함하는 외층은 칼슘 길항제 (예를 들어, 암로디핀 또는 그 염) 를, 필요에 따라서는 첨가제와 함께 과립화함으로써 제조될 수 있다.
당해 코팅은, 예를 들어, 압축, 코팅 등에 의해 행해진다. 또한, 당해 첨가제는 바람직하게는 결합제 등이다.
코팅 정제 (A) 의 제조 과정에서, 내핵과 외층 간의 직접 접촉을 방지하기 위해 이들 사이에 불활성 중간층을 형성할 수 있다. 상기 중간층은, 예를 들어, 하기 코팅 기제 및 코팅 첨가제를 함유한다. 상기 중간층은 바람직하게는 수용성 필름 코팅 기제 및 유동화제를 함유한다.
상기 코팅 정제 (B) 는, 내핵으로서 제 2 부분을, 외층으로서 제 1 부분을 사용하는 것 외에는, 코팅 정제 (A) 와 같은 방식으로 제조될 수 있다.
본 발명에 있어서의 다층 정제는, 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 및 pH 조정제를 포함하는 제 1 부분, 및 칼슘 길항제를 포함하는 제 2 부분을 포함하는 고형 제제로서, 제 1 부분을 포함하는 제 1 층 및 제 2 부분을 포함하는 제 2 층을 갖는 고형 제제이다.
본 발명에 있어서의 다층 정제는, 제 1 부분을 포함하는 제 1 층과 제 2 부분을 포함하는 제 2 층이 일체적으로 형성되는 한 특별히 제한되지 않는다.
또한, 본 발명에 있어서의 다층 정제는, 제 1 층과 제 2 층 사이에, 불활성 중간층을 가질 수 있다.
본 발명의 다층 정제가 이와 같은 중간층을 갖는 경우, 활성 성분들 간의 상호 작용에 의한 악영향 (시간 경과에 따른 활성 성분의 분해, 유효성 저하 등과 같은 보존 안정성의 저하, 시간 경과에 따른 활성 성분의 용출 패턴의 변화 등과 같은 용출 안정성의 저하 등) 을 보다 효과적으로 억제할 수가 있다.
다층 정제는, 예를 들어, 이하의 제조 단계에 따라 제조될 수 있다.
화합물 (I) 과 pH 조정제를, 필요에 따라 첨가제와 함께 혼합하고, 수득한 혼합물을 과립화하여 제 1 부분을 얻는다. 과립화 후, 필요한 경우 건조, 체질 등과 같은 조작을 행할 수 있다. 그 후, 필요에 따라 첨가제와 혼합하여 제 1 층을 얻는다.
이 후, 칼슘 길항제를, 필요에 따라 첨가제와 함께 과립화하여 제 2 부분을 얻는다. 상기 제 2 부분을, 필요에 따라 첨가제와 혼합하여 제 2 층을 얻는다. 상기한 제 1 층에 제 2 층을 올려 놓고 압축한다 (바람직하게는 타정한다).
이 경우, 층들간의 직접 접촉을 회피하기 위해서, 각각의 층 사이에 불활성 중간층을 형성할 수 있다. 그 중간층은, 예를 들어, 상기한 충전제, 붕괴제, 결합제, 윤활제, 착색제 등을 함유한다.
상기한 코팅 정제 (A) 또는 (B) 또는 다층 정제를, 캡슐 (예, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 캡슐) 에 충전함으로써 제조되는 캡슐제도 본 발명의 고형 제제에 포함된다.
또한, 상기한 (1), (2), (3a) 및 (3b) 의 고형 제제를 하기 코팅 기제 및 코팅 첨가제에 의해 필름 코팅함으로써 제조되는 필름 코팅 제제도 본 발명의 고형 제제에 포함된다.
코팅 기제의 바람직한 예로서는, 당의 기제, 수용성 필름 코팅 기제, 장용성 필름 코팅 기제, 서방성 필름 코팅 기제 등을 들 수 있다.
당의 기제로서는, 수크로오스가 사용된다. 게다가, 활석, 침강 탄산칼슘, 젤라틴, 아라비아 고무, 풀루란, 카르나우바 납 등으로부터 선택되는 1 종 이상을 병용할 수 있다.
수용성 필름 코팅 기제의 예로서는, 히드록시프로필셀룰로오스 [예, 등급: L, SL, SL-T, SSL (상품명); Nippon Soda Co., Ltd], 히드록시프로필메틸셀룰로오스 [예, TC-5 (등급: MW, E, EW, R, RW)(상품명); Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.], 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 중합체; 폴리비닐아세탈 디에틸아미노아세테이트, 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 E [Eudragit E (상품명)], 폴리비닐피롤리돈 등과 같은 합성 중합체; 풀루란 등과 같은 다당류 등을 들 수 있다.
장용성 필름 코팅 기제의 예로서는, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트 등과 같은 셀룰로오스 중합체; 메타크릴산 공중합체 L [Eudragit L (상품명)], 메타크릴산 공중합체 LD [Eudragit L-30D55 (상품명)], 메타크릴산 공중합체 S [Eudragit S (상품명)] 등과 같은 아크릴산 중합체; 셸락 등과 같은 천연물 등을 들 수 있다.
서방성 필름 코팅 기제의 예로서는, 에틸셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 중합체; 아미노알킬메타크릴레이트 공중합체 RS [Eudragit RS (상품명)], 에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트 공중합체 현탁액 [Eudragit NE (상품명)] 등과 같은 아크릴산 중합체 등을 들 수 있다.
코팅 첨가제의 바람직한 예로서는, 산화티탄 등과 같은 차광제, 활석 등과 같은 유동화제, 및/또는 적색 산화제2철, 황색 산화제2철 등과 같은 착색제; 폴리에틸렌 글리콜 [예, macrogol 6000 (상품명)], 시트르산 트리에틸, 피마자유, 폴리소르베이트류 등과 같은 가소제; 시트르산, 타르타르산, 말산, 아스코르브산 등과 같은 유기 산 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 고형 제제는 식별가능한 엠보싱 혹은 인쇄 문자, 또는 분할용 할선을 가질 수 있다.
본 발명의 고형 제제는 투여 용이성, 기계적 강도 등의 관점에서 필름 코팅되는 것이 바람직하다.
상기 제조 단계에 있어서, 혼합, 압축, 코팅 등과 같은 조작은 제제 분야에서 관용되는 방법에 따라 행해진다.
혼합의 경우, 예를 들어, V 형 혼합기, 텀블러 혼합기 등과 같은 배합기; 및 고속 혼합 과립화기, 유동층 과립화기, 압출 과립화기, 롤러 콤팩터 등과 같은 과립화기가 이용된다.
압축은, 예를 들어, 단발 타정기, 회전식 타정기 등을 이용하여 행해진다.
또한, 단발 타정기, 회전식 타정기 등을 이용하여 압축이 행해지는 경우, 통상 1 내지 20 KN/cm2 (바람직하게는 5 내지 15 KN/cm2) 의 타정압을 이용하는 것이 바람직하고, 게다가 캡핑 방지를 목적으로, 테이퍼 (taper) 커팅 다이를 이용하는 것이 바람직하다.
코팅은, 예를 들어, 필름 코팅 장치 등을 이용하여 행해진다.
본 발명의 고형 제제는 포유 동물 (예를 들어, 인간, 개, 토끼, 래트, 마우스 등) 의 의약으로서 안전하게 사용될 수 있다.
본 발명의 고형 제제는 경구 혹은 비경구적 (예, 직장) 으로 안전하게 투여될 수 있다.
환자에 대한 화합물 (I) 의 투여량은, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 배설 속도, 약물의 조합 등, 또한 환자가 치료를 받고 있는 질환의 경중도를 고려하여 결정할 수 있지만, 성인 (체중 60 kg) 한 명에 대한 1 일 투여량은 약 0.05 내지 500 mg, 바람직하게는 0.1 내지 100 mg 이다.
환자에 대한 칼슘 길항제의 투여량은, 연령, 체중, 일반적 건강 상태, 성별, 식사, 투여 시간, 배설 속도, 약물의 조합 등, 또한 환자가 치료를 받고 있는 질환의 경중도를 고려하여 결정할 수 있지만, 암로디핀 (유리체를 기준으로 함) 의 성인 (체중 60 kg) 한 명에 대한 1 일 투여량은 약 1 내지 50 mg, 바람직하게는 2.5 내지 10 mg 이다.
화합물 (I) 은 인슐린 저항성의 주된 요인인 세포내 인슐린 정보 전달 메카니즘을 정상화하고, 인슐린 저항성을 경감하고 인슐린 작용을 증강시켜 내당능 개선 효과를 제공하므로, 포유 동물 (예, 인간, 원숭이, 고양이, 돼지, 말, 소, 마우스, 래트, 기니아 피그, 개, 토끼 등) 에서의 인슐린 저항성이 관여하는 질환의 개선제 또는 예방 및/또는 치료제로서 사용될 수 있다. 이와 같은 질환으로서는, 예를 들어, 인슐린 저항성, 내당능 장애; 인슐린 비의존성 당뇨병, II 형 당뇨병, 인슐린 저항성과 관련되는 II 형 당뇨병, 내당능 이상과 관련되는 II 형 당뇨병 등과 같은 당뇨병; 고인슐린혈증, 인슐린 저항성과 관련되는 고혈압증, 내당능 장애와 관련되는 고혈압증, 당뇨병 (예, II 형 당뇨병 등) 과 관련되는 고혈압증, 고인슐린혈증과 관련되는 고혈압증, 고혈압증과 관련되는 인슐린 저항성, 고혈압증과 관련되는 내당능 장애, 고혈압증과 관련되는 당뇨병, 및 고혈압증과 관련되는 고인슐린혈증, 당뇨병성 합병증 [예, 미세혈관병증, 당뇨병성 신경병증, 당뇨병성 신부전, 당뇨병성 망막증, 당뇨병성 백내장, 대혈관병증, 골감소증, 당뇨병성고 삼투압 혼수, 감염증 (예, 호흡기 감염증, 요로 감염증, 소화기 감염증, 피부 연부 조직 감염증, 하지 감염증 등), 당뇨병성 괴저, 구강 건조증, 청각 저하, 당뇨병성 뇌혈관 질환, 당뇨병성 말초 혈행 장해, 당뇨병성 고혈압증 등], 당뇨병성 악액질 등과 같은 각종 합병증을 들 수 있다. 또한, 화합물 (I) 은 정상 고혈압을 보이는 당뇨병 환자의 치료에도 사용될 수 있다.
화합물 (I) 은 강력한 안지오텐신 II 길항 작용을 가지므로, 이는 또한 포유 동물 (예, 인간, 원숭이, 고양이, 돼지, 말, 소, 마우스, 래트, 기니아 피그, 개, 토끼 등) 에서, 안지오텐신 II 수용체를 통해 발현되는 혈관의 수축 및 증식 또는 장기 장해에 의해, 안지오텐신 II 의 존재에 의해, 또는 안지오텐신 II 의 존재에 의해 유발되는 인자에 의해 발병하는 질환 (또는 이들에 의해 발증이 촉진되는 질환) 의 예방 또는 치료약으로서 유용하다.
이와 같은 질환의 예로서는, 고혈압증, 일주기성 혈압 이상, 심장병 (예, 심비대, 급성 심부전 및 울혈성 심부전을 포함하는 만성 심부전, 심근증, 협심증, 심근염, 심방세동, 부정맥, 빈맥, 심근경색 등), 뇌혈관 장애 (예, 무증상 뇌혈관 장애, 일과성 뇌허혈 발작, 뇌졸중, 뇌혈관성 치매, 고혈압성 뇌병, 뇌경색, 지주막하 출혈 등), 뇌부종, 뇌순환 장애, 뇌혈관 장애의 재발 및 후유증 (예, 신경 증상, 정신 증상, 자각 증상, 일상생활 활동 장애 등), 허혈성 말초 순환 장애, 심근 허혈, 정맥 기능부전, 심근경색 후의 심부전 진행, 신장 질환 (예, 신장염, 사구체신염, 사구체경화증, 만성 신부전, 급성 신부전, 혈전성 미소혈관병증, 투석 합병증, 방사선 조사에 의한 신부전을 포함하는 장기 장해 등), 죽상동맥경화증을 포함하는 동맥경화증 (예, 동맥류, 관동맥경화증, 뇌동맥경화증, 말초동맥경화증 등), 혈관비후, 인터벤션 (예, 경피적 관동맥 혈관형성, 스텐트 유치, 관동맥 내시경, 혈관내 초음파, 관상동맥 혈전 용해 등) 후의 혈관비후 또는 폐색 및 장기 장해, 바이패스 수술 후의 혈관재폐색 및 재협착, 이식 후의 적혈구증가증, 고혈압, 장기 장해 및 혈관비후, 이식 후의 거절반응, 안질환 (예, 녹내장, 고안압증 등), 혈전증, 다장기부전, 내피 기능 장애, 고혈압성 이명, 그 밖의 순환기 질환 (예, 심부정맥 혈전증, 폐색성 말초 순환 장해, 폐색성 동맥경화증, 폐색성 혈전혈관염, 허혈성 뇌순환 장애, 레이노병 (Raynaud's disease), 버거병 (Berger disease) 등), 대사 및/또는 영양 장애 (예, 비만증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 고요산혈증, 고칼륨혈증, 고나트륨혈증 등), 신경 변성 질환 (예, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 에이즈 뇌증 등), 중추 신경계 장애 (예, 뇌출혈 및 뇌경색 등의 장해, 및 그 후유증 및 합병증, 두부 손상, 척추 손상, 뇌부종, 지각 기능장애, 지각 기능 이상, 자율 신경계 장애, 자율 신경 기능장애, 다발성 경화증 등), 치매증, 기억 장해, 의식 장애, 건망증, 불안 증상, 긴장 증상, 불쾌 정신 상태, 정신 질환 (예, 우울증, 간질, 알코올 의존증 등), 염증성 질환 (예, 만성 관절 류머티즘, 골관절염, 류머티즘성 척수염, 골막염 등과 같은 관절염; 수술 또는 외상 후 염증; 종창의 완화; 인두염; 방광염; 폐렴; 아토피성 피부염; 크론병, 궤양성 대장염 등과 같은 염증성 장질환; 수막염; 염증성 안질환; 폐렴, 규폐증, 폐사르코이드증, 폐결핵 등과 같은 염증성 폐질환 등), 알레르기 질환 (예, 알레르기성 비염, 결막염, 소화관 알레르기, 꽃가루 알레르기, 아나필락시스 등), 만성 폐색성 폐질환, 간질성 폐렴, 카리니 폐렴, 교원병 (예, 전신성 홍반성 낭창, 피부경화증, 다발 동맥염 등), 간 질환 (예, 비알코올성 지방간염 (NASH), 비알코올성 지방간 질환 (NAFLD), 만성 간염을 포함하는 간염, 간경변 등), 문맥압 항진증, 소화기계 질환 (예, 위염, 위궤양, 위암, 위수술 후 위 장애, 소화불량, 식도 궤양, 췌장염, 대장 폴립, 담석증, 치질 질환, 식도 및 위의 정맥류 파열 등), 혈액 및/또는 골수형성 질환 (예, 적혈구 증가증, 혈관성 자색반증, 자기면역성 용혈성 빈혈, 파종성 혈관내 응고 증후군, 다발성 골수증 등), 골 질환 (예, 골절, 재골절, 골다공증, 골연화증, 골 파제트병, 경화성 척수염, 만성 관절 류머티즘, 무릎 골관절염 및 그들의 유사 질환에 의한 관절 조직 기능장애 등), 고형 종양, 종양 (예, 악성 흑색종, 악성 임파종, 소화기 (예, 위, 장 등) 의 암 등), 암 및 암에 따르는 악액질, 암의 전이, 내분비 질환 (예, 애디슨병, 쿠싱 증후군, 갈색 세포종, 원발성 알도스테론증 등), 크로이츠펠트-야콥 병, 비뇨기 및/또는 남성 생식기 질환 (예, 방광염, 전립선 비대증, 전립선암, 성감염증 등), 부인과 질환 (예, 갱년기 장애, 임신중독증, 자궁내막증, 자궁근종, 난소 질환, 유방 질환, 성감염증 등), 환경 및 직업성 인자에 의한 질환 (예, 방사선 재해, 자외선, 적외선 또는 레이저 빔에 의한 재해, 고산병 등), 호흡기 질환 (예, 감기 증후군, 폐렴, 천식, 폐고혈압증, 폐혈전 및 폐색전 등), 감염증 (예, 사이토메갈로바이러스, 인플루엔자바이러스, 헤르페스바이러스 등의 바이러스 감염증, 리케차증, 세균 감염증 등), 독혈증 (예, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독소 쇼크 증후군 등), 이비인후 질환 (예, 메니에르 증후군, 이명, 미각이상, 현기증, 평형장애, 삼킴곤란 등), 피부 질환 (예, 켈로이드, 혈관종, 건선 등), 투석 저혈압, 중증근무력증, 만성 피로 증후군 등과 같은 전신 질환 등을 들 수 있다.
화합물 (I) 은 일정한 강압 작용을 밤낮을 불문하고 유지할 수 있으므로, 투여량 및 횟수를 경감시킬 수 있고 또한 고혈압 환자에서 특히 문제가 되는 기상 전후의 혈압 상승을 보다 효과적으로 억제할 수 있다.
또한, 화합물 (I) 에 의해 장시간 동안 안지오텐신 II 의 작용을 지속적으로 억제함으로써, 성인병 및 노화 등과 관련되는 각종 질환의 원인이 되는, 생체기능 및 생리 작용의 장애 또는 이상을 개선하거나 또는 항진을 억제하여, 결국 이에 의해 야기되는 질환 또는 병의 상태를 1 차적 및 2 차적으로 예방하거나 또는 그의 진전을 억제하게 된다. 상기 생체 기능 및 생리 작용의 장애 또는 이상으로서는, 예를 들어, 뇌 순환 및/또는 신장 순환의 자동 조절능의 장애 또는 이상, 순환 장애 (예, 말초, 뇌, 미소순환 등), 뇌혈액 관문의 장애, 식염 감수성, 응고 및 섬유소용해계의 이상 상태, 혈액 및 혈구 성분의 이상 상태 (예, 혈소판 응집 작용의 항진, 적혈구 변형능의 이상, 백혈구 점착능의 항진, 혈액 점도의 상승 등), 증식 인자 또는 사이토카인 (예, PDGF, VEGF, FGF, 인터류킨, TNF-α, MCP-1 등) 의 생성 및 작용 항진, 염증 세포의 생성 및 침윤 항진, 유리 라디칼의 생성 항진, 지방증 항진, 내피 기능 장애, 내피, 세포 및 장기 장해, 부종, 평활근 등의 세포의 형태 변화 (증식형 등으로의 형태 변화), 혈관작용성 성분 및 혈전증 유발 인자 (예, 엔도텔린, 트롬복산 A2 등) 의 생성 및 기능 항진, 혈관 등의 이상 수축, 대사 이상 (예, 혈청 지방질 이상, 혈당 이상 등), 세포 등의 이상 증식, 혈관 신생 (죽상동맥경화 병변 외막의 이상 모세혈관 망 형성에 있어서의 비정상적 맥관형성을 포함) 등을 들 수 있다. 그 중에서도, 화합물 (I) 은, 각종 질환과 관련되는 장기 장해 (예, 뇌혈관 장애 및 그와 관련되는 장기 장해, 순환기 질환과 관련되는 장기 장해, 당뇨병과 관련되는 장기 장해, 인터벤션 후의 장기 장해 등) 의 1 차 및 2 차 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다. 특히, 화합물 (I) 은 단백뇨 억제 작용을 가지므로, 상기 화합물은 신장 보호제로서 사용될 수 있다. 따라서, 인슐린 저항성, 내당능 장애, 당뇨병, 고인슐린혈증의 환자가 상기한 질환 또는 병의 용태를 동시에 발병하고 있는 경우에도 화합물 (I) 을 유리하게 사용할 수 있다.
화합물 (I) 은 체중의 증가를 억제하는 작용을 갖기 때문에, 포유 동물에 대해 체중 증가 억제제로서 사용될 수 있다. 대상이 되는 포유 동물은 체중 증가를 회피하려는 동물이면 임의의 동물일 수 있다. 유전적으로 체중 증가의 리스크를 가지고 있는 포유 동물일 수도 있고, 또는 당뇨병, 고혈압증 및/또는 고지혈증 등과 같은 생활 습관병을 앓고 있는 포유 동물일 수도 있다. 체중 증가는 섭취 과다 또는 영양 밸런스가 없는 식생활에 의해 야기될 수 있거나, 또는 복합약 (예를 들어, 트로글리타존, 로시글리타존, 엔글리타존, 시글리타존, 피오글리타존 등과 같은 PPARγ-아고니스트 작용을 갖는 인슐린 저항성 개선제 등) 에 유래하는 것일 수 있다. 또한, 체중 증가는 비만에 이르기 전일 수 있거나, 비만 환자의 체중 증가일 수 있다. 여기서, 비만이란, 일본인의 경우 BMI (신체 질량 지수; 체중 (kg)/[신장 (m)]2) 이 25 이상 (일본 비만 학회에 의한 기준), 또는 서양인의 경우는 BMI 가 30 이상 (WHO 에 의한 기준) 으로 정의된다.
또한, 화합물 (I) 은 비만과 관련되는 고혈압증의 예방 또는 치료제, 고혈압증과 관련되는 비만의 예방 또는 치료제로서 사용될 수 있다.
당뇨병의 판정 기준에 대해서는, 1999 년에 일본 당뇨병 학회로부터 새로운 판정 기준이 보고되었다.
이 보고에 의하면, 당뇨병이란, 공복시 혈당치 (정맥 혈장의 포도당 농도) 가 126 mg/dl 이상, 75 g 경구 포도당 부하 시험 (75 g OGTT) 2 시간치 (정맥 혈장의 포도당 농도) 가 200 mg/dl 이상, 비공복시 혈당치 (정맥 혈장의 포도당 농도) 가 200 mg/dl 이상인 것 중 어느 하나를 나타내는 상태이다. 상기 당뇨병에 속하지 않고 "공복시 혈당치 (정맥 혈장의 포도당 농도) 가 110 mg/dl 미만 또는 75 g 경구 포도당 부하 시험 (75 g OGTT) 2 시간치 (정맥 혈장의 포도당 농도) 가 140 mg/dl 미만을 나타내는 상태" (정상형) 와 상이한 상태를 "경계형" 이라고 부른다.
또한, 1997 년에 ADA (미국 당뇨병 학회) 로부터, 1998 년에 WHO 로부터, 새로운 판정 기준이 보고되고 있다.
이들 보고에 의하면, 당뇨병이란, 공복시 혈당치 (정맥 혈장 포도당 농도) 가 126 mg/dl 이상, 또는 75 g 경구 포도당 부하 시험 2 시간치 (정맥 혈장의 포도당 농도) 가 200 mg/dl 이상을 나타내는 상태이다.
상기 보고에 의하면, 내당능 장애란, 공복시 혈당치 (정맥 혈장의 포도당 농도) 가 126 mg/dl 미만이고, 또한 75 g 경구 포도당 부하 시험 2 시간치 (정맥 혈장의 포도당 농도) 가 140 mg/dl 이상 200 mg/dl 미만을 나타내는 상태이다. ADA 의 보고에 의하면, 공복시 혈당치 (정맥 혈장의 포도당 농도) 가 110 mg/dl 이상 126 mg/dl 미만을 나타내는 상태를 IFG (Impaired Fasting Glucose) 라고 부른다. WHO 의 보고에 의하면, IFG (Impaired Fasting Glucose) 중 75 g 경구 포도당 부하 시험 2 시간치 (정맥 혈장의 포도당 농도) 가 140 mg/dl 미만을 나타내는 상태를 IFG (Impaired Fasting Glycemia) 라고 부른다.
화합물 (I) 은 또한 상기한 판정 기준에 따라 결정되는 당뇨병, 경계형, 내당능 장애, IFG (Impaired Fasting Glucose) 및 IFG (Impaired Fasting Glycemia) 의 개선제 또는 예방 또는 치료제로서, 및 추가로 상기 판정 기준 (예를 들어, 공복시 혈당치가 126 mg/dl) 이상의 수준의 고혈압증 환자의 고혈압증 치료제로서 사용될 수 있다. 게다가, 화합물 (I) 은, 경계형, 내당능 장애, IFG (Impaired Fasting Glucose) 또는 IFG (Impaired Fasting Glycemia) 로부터 당뇨병으로의 진전을 방지할 수도 있다.
화합물 (I) 은 대사 증후군의 예방 또는 치료제로서 유용하다. 대사 증후군 환자에서는, 단일의 생활 습관병을 앓고 있는 환자에 비해 심혈관 질환의 발병 정도가 매우 높기 때문에, 대사 증후군의 예방 또는 치료는 심혈관 질환을 예방하기 위해서 매우 중요하다.
대사 증후군의 판정 기준은 1999 년에 WHO 에 의해, 2001 년에 NCEP 에 의해 발표되고 있다. WHO 의 기준에 의하면, 고인슐린혈증 또는 내당능 장애에 더하여 내장 비만, 이상지질혈증 (고 TG 또는 저 HDL) 및 고혈압 중 2 개 이상을 앓고 있는 환자는 대사 증후군으로서 진단된다 (World Health Organization: Definition, Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications. Part I: Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus, World Health Organization, Geneva, 1999). 미국에서 허혈성 심질환을 관리하는 지표인, National Cholesterol Education Program 의 Adult Treatment Panel III 의 기준에 의하면, 내장 비만, 고중성지방혈증, 저 HDL 콜레스테롤혈증, 고혈압 및 내당능 장애 중 3 개 이상을 앓고 있는 환자는 대사 증후군으로서 진단된다 (National Cholesterol Education Program: Executive Summary of the Third Report of National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adults Treatment Panel III). The Journal of the American Medical Association, Vol. 285, 2486-2497, 2001).
화합물 (I) 은 대사 증후군을 앓고 있는 고혈압증 환자의 치료에 사용될 수 있다.
화합물 (I) 은 항염증 작용을 갖기 때문에, 항염증제로서 염증성 질환의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다. 염증성 질환의 예로서는, 관절염 (예, 만성 관절 류머티즘, 골관절염, 류머티즘성 척수염, 통풍성 관절염, 활막염), 천식, 알레르기 질환, 죽상동맥경화증을 포함하는 동맥경화증 (동맥류, 관동맥경화 증, 뇌동맥경화증, 말초동맥경화증 등), 염증성 장질환 등 소화기 질환 (예, 크론병, 궤양성 대장염), 당뇨병성 합병증 (당뇨병성 신경 장애, 당뇨병성 혈관 장애), 아토피성 피부염, 만성 폐색성 폐질환, 전신홍반루프스, 내장 염증성 질환 (신장염, 간염), 자기면역성 용혈성 빈혈, 건선, 신경 변성 질환 (예, 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증, 에이즈 뇌증), 중추 신경 장애 (예, 뇌출혈 및 뇌경색 등의 뇌혈관 장애, 두부 손상, 척수 손상, 뇌부종, 다발성 경화증), 수막염, 협심증, 심근경색, 울혈성 심부전, 인터벤션 (경피적 관동맥 혈관형성, 스텐트 유치, 관동맥 내시경, 혈관내 초음파, 관상동맥 혈전 용해 등) 후의 혈관비후 또는 폐색 및 장기 장해, 바이패스 수술 후의 혈관 재폐색 및 재협착, 내피 기능 장애, 그 밖의 순환기 질환 (간헐성 파행, 폐색성 말초 순환 장해, 폐색성 동맥경화증, 폐색성 혈전혈관염, 허혈성 뇌순환 장애, 레이노병, 버거병 등), 염증성 안질환, 염증성 폐질환 (예, 만성 폐렴, 규폐, 폐사르코이드증, 폐결핵), 자궁 내막증, 독혈증 (예, 패혈증, 패혈증성 쇼크, 내독소성 쇼크, 그램 음성 패혈증, 독성 쇼크 증후군), 악액질 (예, 감염에 의한 악액질, 암성 악액질, 후천성 면역결핍 증후군에 의한 악액질), 암, 애디슨병, 크로이츠펠트-야콥병, 바이러스 감염 (예, 사이토메갈로바이러스, 인플엔자바이러스, 헤르페스바이러스 등의 바이러스 감염), 파종성 혈관내 응고 등과 같은 각종 질환에 의한 염증성 질환을 들 수 있다. 또한, 화합물 (I) 은 진통 작용을 갖기 때문에, 진통제로서 동통의 예방 또는 치료를 위해 사용될 수 있다. 동통 질환의 예로서는, 염증과 관련되는 급성 동통, 만성 염증과 관련되는 동통, 급성 염증과 관련되는 동통, 수술후 동통 (절개 동통, 심부통, 내장통, 수술후 만성통 등), 근육통 (만성통 질환과 관련되는 근육통, 어깨결림 등), 관절통, 치통, 악관절통, 두통 (편두통, 긴장형 두통, 발열과 관련되는 두통, 고혈압과 관련되는 두통), 장기 동통 (심장통, 협심증통, 복통, 신장통, 요관통, 방광통), 산부인과 영역의 동통 (배란통, 월경곤란, 분만통), 신경통 (척추간판 헤르니아, 신경근통, 대상포진 후 신경통, 삼차 신경통), 암성 동통, 반사성 교감 신경성 위축증, 복합 국소 동통 증후군 등을 들 수 있다. 화합물 (I) 은 신경성 동통, 암성 동통 및 염증성 동통과 같은 각종 동통을 직접적이고도 즉효적으로 진정시키는데 유효하며, 통각 임계값이 저하되어 있는 환자 및 병태 (예, 고혈압증, 당뇨병 등, 및 이들의 합병증 등) 에 대해 특히 우수한 진통 효과를 나타낸다. 화합물 (I) 은 특히 만성 염증과 관련되는 동통 또는 고혈압과 관련되는 두통의 진통제로서, 또는 (1) 죽상동맥경화증을 포함하는 동맥경화증, (2) 인터벤션 후의 혈관비후, 폐색 또는 장기 장해, (3) 바이패스 수술 후의 혈관 재폐색 및 재협착, 내피 기능 장애, (4) 간헐성 파행, (5) 폐색성 말초 순환 장해 또는 (6) 폐색성 동맥경화증에 의한 염증성 질환 또는 동통의 예방 또는 치료제로서 유용하다.
본 발명의 고형 제제는, 화합물 (I) 과 칼슘 길항제를 조합하는 경우, 상기 질환의 예방 또는 치료약 (바람직하게는 고혈압증, 심부전, 당뇨병성 신부전 또는 동맥경화증의 예방 또는 치료약, 보다 바람직하게는 고혈압증의 예방 또는 치료약) 으로서 유용하고, 화합물 (I) 및 칼슘 길항제를 단독으로 사용하는 경우 투여량을 줄이는 것이 가능하고, 부작용을 억제할 수 있다.
화합물 (I) 은 하나 이상 다른 종류의 약제 (이하, "병용 약물" 로 약기하기도 함) 와 조합하여 사용될 수 있다.
구체예로서, 화합물 (I) 은 당뇨병 치료제, 당뇨병성 합병증 치료제, 고지혈증 치료제, 강압제, 항비만제, 이뇨제, 항혈전제 등으로부터 선택되는 1 종 이상의 약물 (병용 약물) 과 조합하여 사용될 수 있다.
여기서, 당뇨병 치료제로서는, 예를 들어, 인슐린 제제 (예, 소, 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물 인슐린 제제; 대장균 또는 이스트를 이용하여 유전자적으로 합성한 인간 인슐린 제제; 인슐린 아연; 프로타민 인슐린 아연; 인슐린의 프래그먼트 또는 유도체 (예, INS-1), 경구 인슐린 제제), 인슐린 민감제 (예, 피오글리타존 또는 그 염 (바람직하게는, 염산염), 로시글리타존 또는 그 염 (바람직하게는, 말레산염), 메타글리다센 (Metaglidasen), AMG-131, 발라글리타존 (Balaglitazone), MBX-2044, 리보글리타존 (Rivoglitazone), 알레글리타자르 (Aleglitazar), 치글리타자르 (Chiglitazar), 로베글리타존 (Lobeglitazone), PLX-204, PN-2034, GFT-505, THR-0921, WO2007/013694, WO2007/018314, WO2008/093639또는 WO2008/099794 에 기재된 화합물), α-글루코시다아제 저해제 (예, 보글리보스, 아카르보스, 미글리톨, 에미글리테이트), 비구아니드제 (예, 메트포르민, 부포르민 또는 그들의 염 (예, 염산염, 푸마르산염, 숙신산염)), 인슐린 분비촉진제 (예, 술포닐우레아 (예, 톨부타미드, 글리벤클라미드, 글리클라지드, 클로르프로파미드, 톨라자미드, 아세토헥사미드, 글리클로피라미드, 글리메피리드, 글리피지드, 글리부졸), 레파글리니드, 나테글리니드, 미티글리니드 또는 그 칼슘염 수화물), 디펩티딜 펩티다아제 IV 저해제 (예, 알로글립틴 (Alogliptin) 또는 그 염 (바람직하게는, 벤조산염), 빌다글립틴 (Vildagliptin), 시타글립틴 (Sitagliptin), 삭사글립틴 (Saxagliptin), BI1356, GRC8200, MP-513, PF-00734200, PHX1149, SK-0403, ALS2-0426, TA-6666, TS-021, KRP-104, 2-[[6-[(3R)-3-아미노-1-피페리디닐]-3,4-디히드로-3-메틸-2,4-디옥소-1(2H)-피리미디닐]메틸]-4-플루오로벤조니트릴 또는 그 염), β3 아고니스트 (예, N-5984), GPR40 아고니스트 (예, WO2004/041266, WO2004/106276, WO2005/063729, WO2005/063725, WO2005/087710, WO2005/095338, WO2007/013689 또는 WO2008/001931 에 기재된 화합물), GLP-1 수용체 아고니스트 (예, GLP-1, GLP-1MR 제제, 리라글루티드 (Liraglutide), 엑세나티드 (Exenatide), AVE-0010, BIM-51077, Aib(8,35)hGLP-1(7,37)NH2, CJC-1131, 알비글루티드 (Albiglutide)), 아밀린 아고니스트 (예, 프람린티드), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예, 바나드산나트륨), 당생성 저해제 (예, 글리코겐 포스포릴라아제 저해제, 글루코오스-6-포스파타아제 저해제, 글루카곤 안타고니스트, FBPase 저해제), SGLT2 (나트륨-포도당 공수송체 2; sodium-glucose cotransporter 2) 저해제 (예, 데파글리플로진 (Depagliflozin), AVE2268, TS-033, YM543, TA-7284, 레모글리플로진 (Remogliflozin), ASP1941), SGLT1 저해제, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 저해제 (예, BVT-3498, INCB-13739), 아디포넥틴 또는 그 아고니스트, IKK 저해제 (예, AS-2868), 렙틴 저항성 개선약, 소마토스타틴 수용체 아고니스트, 글루코키나아제 활성화제 (예, 피라글리아틴 (Piragliatin), AZD1656, AZD6370, TTP-355, WO2006/112549, WO2007/028135, WO2008/047821, WO2008/050821, WO2008/136428 또는 WO2008/156757 에 기재된 화합물), GIP (포도당-의존성 인슐린친화성 펩티드; Glucose-dependent insulinotropic peptide), GPR119 아고니스트 (예, PSN821), FGF21, FGF 유사체 등을 들 수 있다.
당뇨병 합병증 치료제로서는, 알도스 환원효소 저해제 (예, 톨레스타트 (tolrestat), 에팔레스타트 (epalrestat), 조폴레스타트 (zopolrestat), 피다레스타트 (fidarestat), CT-112, 라니레스타트 (ranirestat) (AS-3201), 리도레스타트 (lidorestat)), 신경영양 인자 및 그 증가제 (예, NGF, NT-3, BDNF, WO01/14372 에 기재된 신경영양성 생성/분비 촉진제 (예, 4-(4-클로로페닐)-2-(2-메틸-1-이미다졸릴)-5-[3-(2-메틸페녹시)프로필]옥사졸), WO2004/039365 에 기재된 화합물), PKC 저해제 (예, 루복시스타우린 메실레이트 (ruboxistaurin mesylate)), AGE 저해제 (예, ALT946, N-페나실티아졸륨 브로마이드 (ALT766), EXO-226, 피리도린 (Pyridorin), 피리독사민 (pyridoxamine)), GABA 수용체 아고니스트 (예, 가바펜틴 (gabapentin), 프레가발린 (pregabalin)), 세로토닌 및 노레피네프린 흡수 저해제 (예, 둘록세틴 (duloxetine)), 나트륨 채널 저해제 (예, 라코사미드 (lacosamide)), 활성 산소 소거제 (예, 티옥트산), 뇌혈관 확장제 (예, 티아푸리드 (tiapuride), 멕실레틴 (mexiletine)), 소마토스타틴 수용체 아고니스트 (예, BIM23190), 아폽토시스 시그널 조절 키나아제-1 (ASK-1) 저해제 등을 들 수 있다.
고지혈증 치료제로서는, HMG-CoA 환원효소 저해제 (예, 프라바스타틴 (pravastatin), 심바스타틴 (simvastatin), 로바스타틴 (lovastatin), 아토르바스타틴 (atorvastatin), 플루바스타틴 (fluvastatin), 로수바스타틴 (rosuvastatin), 피타바스타틴 (pitavastatin) 또는 그 염 (예, 나트륨염, 칼슘염)), 스쿠알렌 합성효소 저해제 (예, WO97/10224 호에 기재된 화합물, 예를 들어, N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤족사제핀-3-일]아세틸]피페리딘-4-아세트산), 피브레이트계 화합물 (예, 베자피브레이트 (bezafibrate), 클로피브레이트 (clofibrate), 심피브레이트 (simfibrate), 클리노피브레이트 (clinofibrate)), 음이온 교환 수지 (예, 콜레스티라민 (colestyramine)), 프로부콜 (probucol), 니코틴산 약물 (예, 니코몰 (nicomol), 니세리트롤 (niceritrol), 니아스판 (niaspan)), 에틸 이코사펜테이트, 식물스테롤 (예, 소이스테롤, 감마 오리자놀 (γ-oryzanol)), 콜레스테롤 흡수 저해제 (예, 제치아 (zechia)), CETP 저해제 (예, 달세트라피브 (dalcetrapib), 아나세트라피브 (anacetrapib), ω-3 지방산 제제 (예, ω-3-산 에틸 에스테르 90) 등을 들 수 있다.
강압제로서는, 안지오텐신 변환 효소 저해제 (예, 캅토프릴 (captopril), 에날라프릴 (enalapril), 델라프릴 (delapril) 등), 안지오텐신 II 안타고니스트 (예, 칸데사르탄 실렉세틸 (candesartan cilexetil), 칸데사르탄 (candesartan), 로사르탄 (losartan), 로사르탄 칼륨 (losartan potassium), 에프로사르탄 (eprosartan), 발사르탄 (valsartan), 텔미사르탄 (telmisartan), 이르베사르탄 (irbesartan), 타소사르탄 (tasosartan), 올메사르탄 (olmesart), 올메사르탄 메독소밀 (medoxomil), 아질사르탄 (azilsartan) 등), 칼슘 길항제 (예, 마니디핀 (manidipine), 니페디핀 (nifedipine), 암로디핀 (amlodipine), 에포니디핀 (efonidipine), 니카르디핀 (nicardipine), 암로디핀 (amlodipine), 실니디핀 (cilnidipine) 등), β 차단약 (예, 메토프롤롤 (metoprolol), 아테노롤롤 (atenolol), 프로프라놀롤 (propranolol), 카르베딜롤 (carvedilol), 핀돌롤 (pindolol) 등), 클로니딘 (clonidine) 등을 들 수 있다.
항비만제로서는, 모노아민 흡수 저해제 (예, 펜테르민 (phentermine), 시부트라민 (sibutramine), 마진돌 (mazindol), 플루옥세틴 (fluoxetine), 테소펜신 (tesofensine)), 세로토닌 2C 수용체 아고니스트 (예, 로르카세린 (lorcaserin)), 세로토닌 6 수용체 안타고니트스, 히스타민 H3 수용체, GABA 조절약 (예, 토피라메이트 (topiramate)), 뉴로펩티드 Y 안타고니스트 (예, 벨네페리트 (velneperit)), 칸나비노이드 수용체 안타고니스트 (예, 리모나반트 (rimonabant), 타라나반트 (taranabant)), 그렐리난트 아고니스트, 그렐린 수용체 안타고니스트, 그렐린 아실화 효소 저해제, 오피오이드 수용체 안타고니스트 (예, GSK-1521498), 오렉신 수용체 안타고니스트, 멜라노코르틴 4 수용체 아고니스트, 11β-히드록시스테로이드 데히드로게나아제 저해제 (예, AZD-4017), 췌장 리파아제 저해제 (예, 오를리스타트 (orlistat), 세틸리스타트 (cetilistat)), β3 아고니스트 (예, N-5984), 디아실글리세롤 아실트랜스페라아제 1 (DGAT1) 저해제, 아세틸 CoA 카르복실라아제 (ACC) 저해제, 스테아로일-CoA 탈포화효소 저해제, 미크로솜 트리글리세리드 전송 단백질 저해제 (예, R-256918), Na-포도당 공수송체 저해제 (예, JNJ-28431754, 레모글리플로진 (remogliflozin)), NFκB 저해제 (예, HE-3286), PPAR 아고니스트 (예, GFT-505, DRF-11605), 포스포티로신 포스파타아제 저해제 (예, 바나드산나트륨, 트로두스퀘민 (Trodusquemin)), GPR119 아고니스트 (예, PSN-821), 글루코키나아제 활성화제 (예, AZD-1656), 렙틴, 렙틴 유도체 (예, 메트렐렙틴 (metreleptin)), CNTF (모양체 신경영양 인자), BDNF (뇌-유래 신경영양 인자), 콜레사이토키닌 아고니스트, 글루카곤형 펩티드-1 (GLP-1) 제제 (예, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물 GLP-1 제제; 대장균 또는 이스트를 이용하여 유전자적으로 합성한 인간 GLP-1 제제; GLP-1 의 프래그먼트 또는 유도체 (예, 엑세나티드 (exenatide), 리라글루티드 (liraglutide)), 아밀린 제제 (예, 프람린티드 (pramlintide), AC-2307), 뉴로펩티드 Y 아고니스트 (예, PYY3-36, PYY3-36 의 유도체, 오비네피티드 (obinepitide), TM-30339, TM-30335), 옥신토모둘린 제제; FGF21 제제 (예, 소 또는 돼지의 췌장으로부터 추출된 동물 FGF21 제제; 대장균 또는 이스트를 이용하여 유전자적으로 합성한 인간 FGF21 제제; FGF21 의 프래그먼트 또는 유도체)), 섭식 저해약 (예, P-57) 등을 들 수 있다.
이뇨제로서는, 예를 들어, 잔틴 유도체 (예, 테오브로민 나트륨 살리실레이트, 테오브로민 칼슘 살리실레이트 등), 티아지드 제제 (예, 에티아지드, 시클로펜티아지드, 트리클로로메티아지드, 히드로클로로티아지드, 히드로플루메티아지드, 벤질히드로클로로티아지드, 펜플루티아지드, 폴리 5 티아지드, 메틸클로로티아지드 등), 항알도스테론 제제 (예, 스피로노락톤, 트리암테렌 등), 탄산 탈수효소 저해제 (예, 아세타졸라미드 등), 클로로벤젠술폰아미드 제제 (예, 클로르탈리돈 (chlortalidone), 메프루시드 (mefruside), 인다파미드 (indapamide) 등), 아조세미드 (azosemide), 이소소르비드 (isosorbide), 에타크린산, 피레타니드 (piretanide), 부메타니드 (bumetanide), 푸로세미드 (furosemide) 등을 들 수 있다.
항혈전제로서는, 예를 들어, 헤파린 (예, 헤파린 나트륨, 헤파린 칼슘, 에녹사파린 나트륨 (enoxaparin sodium), 달테파린 나트륨 (dalteparin sodium)), 와르파린 (예, 와르파린 칼륨), 항트론빈약 (예, 아라가트로반 (aragatroban), 다비가트란 (dabigatran)), FXa 저해제 (예, 리바록사반 (rivaroxaban), 아픽사반 (apixaban), 에독사반 (edoxaban), YM150, WO02/06234, WO2004/048363, WO2005/030740, WO2005/058823 또는 WO2005/113504 에 기재된 화합물), 혈전 용해약 (예, 우로키나아제 (urokinase), 티소키나아제 (tisokinase), 알테플라아제 (alteplase), 나테플라아제 (nateplase), 몬테플라아제 (monteplase), 파미테플라아제 (pamiteplase)), 혈소판 응집 저해제 (예, 티클로피딘 염산염 (ticlopidine hydrochloride), 클로피도그렐 (clopidogrel), 프라수그렐 (prasugrel), E5555, SHC530348, 실로스타졸 (cilostazol), 에틸 이코사펜테이트, 베라프로스트 나트륨, 사르포그렐레이트 염산염) 등을 들 수 있다.
본 발명의 고형 제제와 병용 약물을 조합하여 사용하는 경우, 이들의 투여 기간은 한정되지 않고, 투여 대상에 동시에 투여 또는 시간차를 두어 투여할 수 있다.
또한, 본 발명의 고형 제제와 병용 약물을 별도 제제로서 투여할 수 있거나, 본 발명의 고형 제제와 병용 약물을 포함하는 단일의 제제로서 투여할 수 있다.
병용 약물의 투여량은, 각 약물의 임상 상황에 이용되는 투여량을 기준으로 적절히 선택할 수 있다. 본 발명의 고형 제제와 병용 약물의 혼합비는, 투여 대상, 투여 경로, 대상 질환, 증상, 조합 등에 따라 적절히 선택할 수 있다. 예를 들어, 투여 대상이 인간인 경우, 병용 약물은 본 발명의 고형 제제 1 중량부에 대해 0.01 내지 100 중량부로 이용될 수 있다.
이와 같이 병용 약물을 사용하면,
1) 화합물 (I) 또는 병용 약물의 작용의 증강 효과 (약제 작용의 상승 효과);
2) 화합물 (I) 또는 병용 약물의 투여량의 저감 효과 (단독 투여와 비교시 약제 투여량-저감 효과);
3) 화합물 (I) 또는 병용 약물의 2 차 작용의 저감 효과;
등의 우수한 효과가 얻어질 수 있다.
본 발명은, 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염, 및 칼슘 길항제를 포함하는 고형 제제에 있어서, 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 및 칼슘 길항제를 안정화시키는 방법으로서, 상기 방법이 pH 조정제를 첨가하는 것을 포함하는 안정화 방법을 제공한다. 본 발명의 안정화 방법에 의하면, 고형 제제 중의 화합물 (I) 이 현저히 안정화될 수 있다. 게다가, 본 발명은 또한 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염, 및 칼슘 길항제를 포함하는 고형 제제로부터의 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의 용출 개선 방법으로서, 상기 방법이 pH 조정제를 첨가하는 것을 포함하는 용출 개선 방법을 제공한다. 본 발명에서의 용출성 개선 방법에 의하면, 고형 제제로부터의 화합물 (I) 의 용출성이 현저히 개선된다.
이하에서, 제제예, 참고예, 비교예 및 실험예를 들어 본 발명을 보다 상세히 설명하지만, 본 발명은 이에 한정되는 것은 아니다.
제제예, 참고예 및 비교예에 기재된 의약 제제 중의 활성 성분 이외의 성분들 (첨가제) 로서는, 일본 약전, 일본 의약품 규격 또는 일본 의약품 부형제 규격의 양립 제품을 사용하였다.
실시예
제제예 1
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (5124 g) 를 정제수 (80280 g) 에 용해하여 결합액 I 을 수득하였다. 암로디핀 베실레이트 (2984 g), 만니톨 (55840 g) 및 결정성 셀룰로오스 (3870 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 결합액 I (38700 g) 을 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득하였다. 결정성 셀룰로오스 (7200 g), 크로스포비돈 (3600 g), 스테아르산마그네슘 (720 g) 및 분쇄 과립 (60480 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 A 를 수득하였다.
(2) 수산화나트륨 (405.8 g) 및 푸마르산 (1176 g) 을 정제수 (38230 g) 에 용해하여 완충액을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (3018 g) 를 정제수 (47280 g) 에 용해하여 결합액 II 를 수득하였다. 화합물 A (20060 g), 만니톨 (40860 g), 결정성 셀룰로오스 (4230 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 완충액 (31810 g) 및 추가로 결합액 II (42300 g) 를 분무하여 과립화하고, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득하였다. 결정성 셀룰로오스 (7380 g), 크로스포비돈 (5535 g), 스테아르산마그네슘 (738 g) 및 분쇄 과립 (60150 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 B 를 수득하였다.
(3) 혼합 과립 A (180 mg) 및 혼합 과립 B (90 mg) 를 회전식 타정기 (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) 에 의해 8.5 mmφ 펀치 (타정압 8 KN, 1 정당 중량: 270 mg) 를 이용하여 이중층 형태로 타정하여 플레인 정제 (plain tablet) 를 수득하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (468 g) 및 활석 (72 g) 을 정제수 (4320 g) 에 용해하고 분산시켜 분산액 I 을 수득하였다. 산화티탄 (54 g) 및 산화철 (6 g) 을 정제수 (900 g) 에 분산시켜 분산액 II 를 수득하였다. 분산액 I 을 분산액 II 및 정제수 (180 g) 와 혼합하여 코팅 분산액을 수득하였다. 팬코팅기 (DRC-650, POWREX CORPORATION) 를 이용하여, 코팅 분산액을 (3) 에서 수득한 플레인 정제의 중량이 1 정당 10 mg 증가할 때까지 분무함으로써, 하기 조성의 필름 코팅정을 수득하였다. 그 후, 필름 코팅정을 40℃ 에서 18 시간 감압 건조하였다.
제제의 조성 (280 mg 당)
암로디핀 베실레이트 6.94 mg
만니톨 129.86 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
크로스포비돈 9 mg
스테아르산마그네슘 1.8 mg
화합물 A 21.34 mg
만니톨 43.465 mg
결정성 셀룰로오스 4.5 mg
수산화나트륨 0.345 mg
푸마르산 1 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.7 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
크로스포비돈 6.75 mg
스테아르산마그네슘 0.9 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 7.8 mg
활석 1.2 mg
산화티탄 0.9 mg
산화철 0.1 mg
합계 280 mg
제제예 2
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (5124 g) 를 정제수 (80280 g) 에 용해하여 결합액 I 을 수득하였다. 암로디핀 베실레이트 (5964 g), 만니톨 (52860 g) 및 결정성 셀룰로오스 (3870 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 결합액 I (38700 g) 을 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득하였다. 결정성 셀룰로오스 (7200 g), 크로스포비돈 (3600 g), 스테아르산마그네슘 (720 g) 및 분쇄 과립 (60480 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 A 를 수득하였다.
(2) 수산화나트륨 (405.8 g) 및 푸마르산 (1176 g) 을 정제수 (38230 g) 에 용해하여 완충액을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (3018 g) 를 정제수 (47280 g) 에 용해하여 결합액 II 를 수득하였다. 화합물 A (20060 g), 만니톨 (40860 g) 및 결정성 셀룰로오스 (4230 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고 완충액 (31810 g) 및 이어서 결합액 II (42300 g) 를 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득하였다. 결정성 셀룰로오스 (7380 g), 크로스포비돈 (5535 g), 스테아르산마그네슘 (738 g) 및 분쇄 과립 (58680 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 B 를 수득하였다.
(3) 혼합 과립 A (180 mg) 및 혼합 과립 B (90 mg) 를 회전식 타정기 (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) 에 의해 8.5 mmφ 펀치 (타정압 8 KN, 1 정당 중량: 270 mg) 를 이용하여 이중층 형태로 타정하여 플레인 정제를 수득하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (468 g) 및 활석 (72 g) 을 정제수 (4320 g) 에 용해하고 분산시켜 분산액 I 을 수득하였다. 산화티탄 (54 g) 및 산화철 (6 g) 을 정제수 (900 g) 에 분산시켜 분산액 II 를 수득하였다. 분산액 I 을 분산액 II 및 정제수 (180 g) 와 혼합하여 코팅 분산액을 수득하였다. 팬코팅기 (DRC-650, POWREX CORPORATION) 를 이용하여, 코팅 분산액을 (3) 에서 수득한 플레인 정제의 중량이 1 정당 10 mg 증가할 때까지 분무함으로써, 하기 조성의 필름 코팅정을 수득하였다. 그 후, 필름 코팅정을 40℃ 에서 18 시간 감압 건조하였다.
제제의 조성 (280 mg 당)
암로디핀 베실레이트 13.87 mg
만니톨 122.93 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
크로스포비돈 9 mg
스테아르산마그네슘 1.8 mg
화합물 A 21.34 mg
만니톨 43.465 mg
결정성 셀룰로오스 4.5 mg
수산화나트륨 0.345 mg
푸마르산 1 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.7 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
크로스포비돈 6.75 mg
스테아르산마그네슘 0.9 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 7.8 mg
활석 1.2 mg
산화티탄 0.9 mg
산화철 0.1 mg
합계 280 mg
제제예 3
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (5124 g) 를 정제수 (80280 g) 에 용해하여 결합액 I 을 수득하였다. 암로디핀 베실레이트 (2984 g), 만니톨 (55840 g) 및 결정성 셀룰로오스 (3870 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 결합액 I (38700 g) 을 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득하였다. 결정성 셀룰로오스 (7200 g), 크로스포비돈 (3600 g), 스테아르산마그네슘 (720 g) 및 분쇄 과립 (60480 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 A 를 수득하였다.
(2) 수산화나트륨 (405.8 g) 및 푸마르산 (1176 g) 을 정제수 (38230 g) 에 용해하여 완충액을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (3018 g) 를 정제수 (47280 g) 에 용해하여 결합액 II 를 수득하였다. 화합물 A (20060 g), 만니톨 (40860 g) 및 결정성 셀룰로오스 (4230 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 완충액(31810 g) 및 이어서 결합액 II (42300 g) 를 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득하였다. 결정성 셀룰로오스 (7380 g), 크로스포비돈 (5535 g), 스테아르산마그네슘 (738 g) 및 분쇄 과립 (60150 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 B 를 수득하였다.
(3) 혼합 과립 A (180 mg) 및 혼합 과립 B (360 mg) 를 회전식 타정기 (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) 에 의해 장축 14 mm, 단축 8 mm 의 펀치 (타정압 9 KN, 1 정당 중량: 540 mg) 를 이용하여 이중층 형태로 타정하여 플레인 정제를 수득하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (468 g) 및 활석 (72 g) 을 정제수 (4320 g) 에 용해하고 분산시켜 분산액 I 을 수득하였다. 산화티탄 (54 g) 및 산화철 (6 g) 을 정제수 (900 g) 에 분산시켜 분산액 II 를 수득하였다. 분산액 I 을 분산액 II 및 정제수 (180 g) 와 혼합하여 코팅 분산액을 수득하였다. 팬코팅기 (DRC-650, POWREX CORPORATION) 를 이용하여, 코팅 분산액을 (3) 에서 수득한 플레인 정제의 중량이 1 정 당 20 mg 증가할 때까지 분무함으로써, 하기 조성의 필름 코팅정을 수득하였다. 그 후, 필름 코팅정을 40℃ 에서 18 시간 감압 건조하였다.
제제의 조성 (560 mg 당)
암로디핀 베실레이트 6.94 mg
만니톨 129.86 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
크로스포비돈 9 mg
스테아르산마그네슘 1.8 mg
화합물 A 85.36 mg
만니톨 173.86 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
수산화나트륨 1.38 mg
푸마르산 4 mg
히드록시프로필셀룰로오스 10.8 mg
결정성 셀룰로오스 36 mg
크로스포비돈 27 mg
스테아르산마그네슘 3.6 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 15.6 mg
활석 2.4 mg
산화티탄 1.8 mg
산화철 0.2 mg
합계 560 mg
제제예 4
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (5124 g) 를 정제수 (80280 g) 에 용해하여 결합액 I 을 수득하였다. 암로디핀 베실레이트 (5964 g), 만니톨 (52860 g) 및 결정성 셀룰로오스 (3870 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 결합액 I (38700 g) 을 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득하였다. 결정성 셀룰로오스 (7200 g), 크로스포비돈 (3600 g), 스테아르산마그네슘 (720 g) 및 분쇄 과립 (60480 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 A 를 수득하였다.
(2) 수산화나트륨 (405.8 g) 및 푸마르산 (1176 g) 을 정제수 (38230 g) 에 용해하여 완충액을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (3018 g) 를 정제수 (47280 g) 에 용해하여 결합액 II 를 수득하였다. 화합물 A (20060 g), 만니톨 (40860 g) 및 결정성 셀룰로오스 (4230 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 완충액 (31810 g) 및 이어서 결합액 II (42300 g) 을 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득하였다. 결정성 셀룰로오스 (7380 g), 크로스포비돈 (5535 g), 스테아르산마그네슘 (738 g) 및 분쇄 과립 (60150 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 B 를 수득하였다.
(3) 혼합 과립 A (180 mg) 및 혼합 과립 B (360 mg) 를 회전식 타정기 (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) 에 의해 장축 14 mm, 단축 8 mm 의 펀치 (타정압 9 kN, 1 정당 중량: 540 mg) 를 이용하여 이중층 형태로 타정하여 플레인 정제를 수득하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (468 g) 및 활석 (72 g) 을 정제수 (4320 g) 에 용해하고 분산시켜 분산액 I 을 수득하였다. 산화티탄 (54 g) 및 산화철 (6 g) 을 정제수 (900 g) 에 분산시켜 분산액 II 를 수득하였다. 분산액 I 을 분산액 II 및 정제수 (180 g) 와 혼합하여 코팅 분산액을 수득하였다. 팬코팅기 (DRC-650, POWREX CORPORATION) 를 이용하여, 코팅 분산액을 (3) 에서 수득한 플레인 정제의 중량이 1 정 당 20 mg 증가할 때까지 분무함으로써, 하기 조성의 필름 코팅정을 수득하였다. 그 후, 필름 코팅정을 40℃ 에서 18 시간 감압 건조하였다.
제제의 조성 (560 mg 당)
암로디핀 베실레이트 13.87 mg
만니톨 122.93 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
크로스포비돈 9 mg
스테아르산마그네슘 1.8 mg
화합물 A 85.36 mg
만니톨 173.86 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
수산화나트륨 1.38 mg
푸마르산 4 mg
히드록시프로필셀룰로오스 10.8 mg
결정성 셀룰로오스 36 mg
크로스포비돈 27 mg
스테아르산마그네슘 3.6 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 15.6 mg
활석 2.4 mg
산화티탄 1.8 mg
산화철 0.2 mg
합계 560 mg
제제예 5
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (5124 g) 를 정제수 (80280 g) 에 용해하여 결합액 I 을 수득하였다. 암로디핀 베실레이트 (2984 g), 만니톨 (55840 g) 및 결정성 셀룰로오스 (3870 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 결합액 I (38700 g) 을 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립 A 를 수득하였다.
(2) 수산화나트륨 (405.8 g) 및 푸마르산 (1176 g) 을 정제수 (38230 g) 에 용해하여 완충액을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (3018 g) 를 정제수 (47280 g) 에 용해하여 결합액 II 를 수득하였다. 화합물 A (20060 g), 만니톨 (40860 g) 및 결정성 셀룰로오스 (4230 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고 완충액 (31810 g) 및 이어서 결합액 II (42300 g) 를 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립 B 를 수득하였다.
(3) 결정성 셀룰로오스 (1620 g), 크로스포비돈 (945 g), 스테아르산마그네슘 (162 g), 분쇄 과립 A (9072 g) 및 분쇄 과립 B (4401 g) 를 텀블러 혼합기 (TM-100, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립을 수득하였다.
(4) 혼합 과립을 회전식 타정기 (AQUA 512SS2AI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) 에 의해 8.5 mmφ 펀치 (타정압: 7 KN, 1 정당 중량: 270 mg) 를 이용하여 타정하여 플레인 정제를 수득하였다.
(5) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (468 g) 및 활석 (72 g) 을 정제수 (4320 g) 에 용해하고 분산시켜 분산액 I 을 수득하였다. 산화티탄 (54 g) 및 산화철 (6 g) 을 정제수 (900 g) 에 분산시켜 분산액 II 를 수득하였다. 분산액 I 을 분산액 II 및 정제수 (180 g) 와 혼합하여 코팅 분산액을 수득하였다. 팬코팅기 (DRC-650, POWREX CORPORATION) 를 이용하여, 코팅 분산액을 (4) 에서 수득한 플레인 정제의 중량이 1 정당 10 mg 증가할 때까지 분무함으로써, 하기 조성의 필름 코팅정을 수득하였다. 그 후, 필름 코팅정을 40 ℃ 에서 18 시간 감압 건조하였다.
제제의 조성 (280 mg 당)
암로디핀 베실레이트 6.94 mg
만니톨 129.86 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
화합물 A 21.34 mg
만니톨 43.465 mg
결정성 셀룰로오스 4.5 mg
수산화나트륨 0.345 mg
푸마르산 1 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.7 mg
결정성 셀룰로오스 27 mg
크로스포비돈 15.75 mg
스테아르산마그네슘 2.7 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 7.8 mg
활석 1.2 mg
산화티탄 0.9 mg
산화철 0.1 mg
합계 280 mg
제제예 6
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (5124 g) 를 정제수 (80280 g) 에 용해하여 결합액 I 을 수득하였다. 암로디핀 베실레이트 (5964 g), 만니톨 (52860 g) 및 결정성 셀룰로오스 (3870 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 결합액 I (38700 g) 을 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립 A 를 수득하였다.
(2) 수산화나트륨 (405.8 g) 및 푸마르산 (1176 g) 을 정제수 (38230 g) 에 용해하여 완충액을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (3018 g) 를 정제수 (47280 g) 에 용해하여 결합액 II 를 수득하였다. 화합물 A (20060 g), 만니톨 (40860 g) 및 결정성 셀룰로오스 (4230 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고 완충액 (31810 g) 및 이어서 결합액 II (42300 g) 를 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립 B 를 수득하였다.
(3) 결정성 셀룰로오스 (1620 g), 크로스포비돈 (945 g), 스테아르산마그네슘 (162 g), 분쇄 과립 A (9072 g) 및 분쇄 과립 B (4401 g) 를 텀블러 혼합기 (TM-60S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립을 수득하였다.
(4) 혼합 과립을 회전식 타정기 (AQUA 512SS2AI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) 에 의해 8.5 mmφ 펀치 (타정압: 7 KN, 1 정당 중량: 270 mg) 를 이용하여 타정하여 플레인 정제를 수득하였다.
(5) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (468 g) 및 활석 (72 g) 을 정제수 (4320 g) 에 용해하고 분산시켜 분산액 I 을 수득하였다. 산화티탄 (54 g) 및 산화철 (6 g) 을 정제수 (900 g) 에 분산시켜 분산액 II 를 수득하였다. 분산액 I 을 분산액 II 및 정제수 (180 g) 와 혼합하여 코팅 분산액을 수득하였다. 팬코팅기 (DRC-650, POWREX CORPORATION) 를 이용하여, 코팅 분산액을 (4) 에서 수득한 플레인 정제의 중량이 1 정당 10 mg 증가할 때까지 분무함으로써, 하기 조성의 필름 코팅정을 수득하였다. 그 후, 필름 코팅정을 40℃ 에서 18 시간 감압 건조하였다.
제제의 조성 (280 mg 당)
암로디핀 베실레이트 13.87 mg
만니톨 122.93 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
화합물 A 21.34 mg
만니톨 43.465 mg
결정성 셀룰로오스 4.5 mg
수산화나트륨 0.345 mg
푸마르산 1 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.7 mg
결정성 셀룰로오스 27 mg
크로스포비돈 15.75 mg
스테아르산마그네슘 2.7 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 7.8 mg
활석 1.2 mg
산화티탄 0.9 mg
산화철 0.1 mg
합계 280 mg
제제예 7
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (5124 g) 를 정제수 (80280 g) 에 용해하여 결합액 I 을 수득하였다. 암로디핀 베실레이트 (2984 g), 만니톨 (55840 g) 및 결정성 셀룰로오스 (3870 g) 룰 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 결합액 I (38700 g) 을 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립 A 를 수득하였다.
(2) 수산화나트륨 (405.8 g) 및 푸마르산 (1176 g) 을 정제수 (38230 g) 에 용해하여 완충액을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (3018 g) 를 정제수 (47280 g) 에 용해하여 결합액 II 를 수득하였다. 화합물 A (20060 g), 만니톨 (40860 g) 및 결정성 셀룰로오스 (4230 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고 완충액 (31810 g) 및 이어서 결합액 II (42300 g) 를 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립 B 를 수득하였다.
(3) 결정성 셀룰로오스 (1620 g), 크로스포비돈 (1080 g), 스테아르산마그네슘 (162 g), 분쇄 과립 A (4536 g) 및 분쇄 과립 B (8802 g) 를 텀블러 혼합기 (TM-60S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립을 수득하였다.
(4) 혼합 과립을 회전식 타정기 (AQUA 512SS2AI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) 에 의해 장축 14 mm, 단축 8 mm 의 펀치 (타정압: 9 KN, 1 정당 중량: 540 mg) 를 이용하여 타정하여 플레인 정제를 수득하였다.
(5) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (468 g) 및 활석 (72 g) 을 정제수 (4320 g) 에 용해하고 분산시켜 분산액 I 을 수득하였다. 산화티탄 (54 g) 및 산화철 (6 g) 을 정제수 (900 g) 에 분산시켜 분산액 II 를 수득하였다. 분산액 I 을 분산액 II 및 정제수 (180 g) 와 혼합하여 코팅 분산액을 수득하였다. 팬코팅기 (DRC-650, POWREX CORPORATION) 를 이용하여, 코팅 분산액을 (4) 에서 수득한 플레인 정제의 중량이 1 정 당 20 mg 증가할 때까지 분무함으로써, 하기 조성의 필름 코팅정을 수득하였다. 그 후, 필름 코팅정을 40℃ 에서 18 시간 감압 건조하였다.
제제의 조성 (560 mg 당)
암로디핀 베실레이트 6.94 mg
만니톨 129.86 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
화합물 A 85.36 mg
만니톨 173.86 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
수산화나트륨 1.38 mg
푸마르산 4 mg
히드록시프로필셀룰로오스 10.8 mg
결정성 셀룰로오스 54 mg
크로스포비돈 36 mg
스테아르산마그네슘 5.4 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 15.6 mg
활석 2.4 mg
산화티탄 1.8 mg
산화철 0.2 mg
합계 560 mg
제제예 8
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (5124 g) 를 정제수 (80280 g) 에 용해하여 결합액 I 을 수득하였다. 암로디핀 베실레이트 (5964 g), 만니톨 (52860 g) 및 결정성 셀룰로오스 (3870 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 결합액 I (38700 g) 을 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립 A 를 수득하였다.
(2) 수산화나트륨 (405.8 g) 및 푸마르산 (1176 g) 을 정제수 (38230 g) 에 용해하여 완충액을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (3018 g) 를 정제수 (47280 g) 에 용해하여 결합액 II 를 수득하였다. 화합물 A (20060 g), 만니톨 (40860 g), 결정성 셀룰로오스 (4230 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고 완충액 (31810 g) 및 이어서 결합액 II (42300 g) 를 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립 B 를 수득하였다.
(3) 결정성 셀룰로오스 (1620 g), 크로스포비돈 (1080 g), 스테아르산마그네슘 (162 g), 분쇄 과립 A (4536 g) 및 분쇄 과립 B (8802 g) 를 텀블러 혼합기 (TM-60S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립을 수득하였다.
(4) 혼합 과립을 회전식 타정기 (AQUA 512SS2AI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) 에 의해 장축 14 mm, 단축 8 mm 의 펀치 (타정압: 9 KN, 1 정당 중량: 540 mg) 를 이용하여 타정하여 플레인 정제를 수득하였다.
(5) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (468 g) 및 활석 (72 g) 을 정제수 (4320 g) 에 용해하고 분산시켜 분산액 I 을 수득하였다. 산화티탄 (54 g) 및 산화철 (6 g) 을 정제수 (900 g) 에 분산시켜 분산액 II 를 수득하였다. 분산액 I 을 분산액 II 및 정제수 (180 g) 와 혼합하여 코팅 분산액을 수득하였다. 팬코팅기 (DRC-650, POWREX CORPORATION) 를 이용하여, 코팅 분산액을 (4) 에서 수득한 플레인 정제의 중량이 1 정 당 20 mg 증가할 때까지 분무함으로써, 하기 조성의 필름 코팅정을 수득하였다. 그 후, 필름 코팅정을 40℃ 에서 18 시간 감압 건조하였다.
제제의 조성 (560 mg 당)
암로디핀 베실레이트 13.87 mg
만니톨 122.93 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
화합물 A 85.36 mg
만니톨 173.86 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
수산화나트륨 1.38 mg
푸마르산 4 mg
히드록시프로필셀룰로오스 10.8 mg
결정성 셀룰로오스 54 mg
크로스포비돈 36 mg
스테아르산마그네슘 5.4 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 15.6 mg
활석 2.4 mg
산화티탄 1.8 mg
산화철 0.2 mg
합계 560 mg
제제예 9
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (162 g) 를 정제수 (2538 g) 에 용해하여 결합액 I 을 수득하였다. 암로디핀 베실레이트 (416.9 g), 만니톨 (3687 g) 및 결정성 셀룰로오스 (270 g) 를 유동층 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 결합액 I 을 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-3, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득하였다. 결정성 셀룰로오스 (396 g), 크로스포비돈 (198 g), 스테아르산마그네슘 (39.6 g) 및 분쇄 과립 (3326 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-60S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 A 를 수득하였다.
(2) 수산화나트륨 (62.1 g) 및 푸마르산 (180 g) 을 정제수 (5850 g) 에 용해하여 완충액을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (486 g) 를 정제수 (7614 g) 에 용해하여 결합액 II 를 수득하였다. 화합물 A (1196 g), 만니톨 (2433 g) 및 결정성 셀룰로오스 (252 g) 를 유동층 과립화기 (FD-5S, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 완충액 (1895 g) 및 이어서 결합액 II (2520 g) 를 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-3, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득하였다. 결정성 셀룰로오스 (792 g), 크로스포비돈 (594 g), 스테아르산마그네슘 (79.2 g) 및 분쇄 과립 (6455 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-60S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 B 를 수득하였다.
(3) 혼합 과립 A (180 mg) 및 혼합 과립 B (360 mg) 를 회전식 타정기 (AQUA 08242L2JI, Kikusui Seisakusho, Ltd.) 에 의해 장축 14.8 mm, 단축 8 mm 인 펀치(타정압 11KN, 1 정당 중량: 540 mg) 를 이용하여 이중층 형태로 타정하여 플레인 정제를 수득하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (390 g) 및 활석 (60 g) 을 정제수 (3500 g) 에 용해하고 분산시켜 분산액 I 을 수득하였다. 산화티탄 (45 g) 및 산화철 (5 g) 을 정제수 (750 g) 에 분산시켜 분산액 II 를 수득하였다. 분산액 I 을 분산액 II 및 정제수 (250 g) 와 혼합하여 코팅 현탁액을 수득하였다. 팬코팅기 (DRC-500, POWREX CORPORATION) 를 이용하여, 코팅 분산액을 (3) 에서 수득한 플레인 정제의 중량이 1 정 당 20 mg 증가할 때까지 분무함으로써, 하기 조성의 필름 코팅정을 수득하였다. 그 후, 필름 코팅정을 40℃ 에서 16 시간 감압 건조하였다.
제제의 조성 (560 mg 당)
암로디핀 베실레이트 13.87 mg
만니톨 122.93 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
크로스포비돈 9 mg
스테아르산마그네슘 1.8 mg
화합물 A 85.36 mg
만니톨 173.86 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
수산화나트륨 1.38 mg
푸마르산 4 mg
히드록시프로필셀룰로오스 10.8 mg
결정성 셀룰로오스 36 mg
크로스포비돈 27 mg
스테아르산마그네슘 3.6 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 15.6 mg
활석 2.4 mg
산화티탄 1.8 mg
산화철 0.2 mg
합계 560 mg
참고예 1
화합물 A (42.68 g), 락토오스 (217.32 g), 결정성 셀룰로오스 (32 g) 및 푸마르산 1나트륨 (10 g) 을 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (12 g) 및 푸마르산 1나트륨 (10 g) 의 수용액을 분무함으로써 과립화한 후, 유동층 과립화기에서 건조하였다. 수득한 과립을 16 메쉬 체 (구멍 1.0 mm) 를 통과시켜 체질한 과립을 수득하였다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (0.8 g) 및 체질한 과립 (16.2 g) 을 유리병에서 혼합하였다. 수득한 혼합 과립을 Autograph (Shimadzu Corporation 제조, AG-5000B) 으로 9.5 mmφ 펀치 (타정압: 7.5 KN/펀치, 1 정당 중량: 398.3 mg) 를 이용하여 하기 조성을 갖는 플레인 정제를 수득하였다. 그 후, 플레인 정제를 40℃ 에서 16 시간 감압 건조하였다.
제제의 조성 (398.3 mg 당)
화합물 A 50 mg
락토오스 254.6 mg
결정성 셀룰로오스 37.5 mg
히드록시프로필셀룰로오스 14.1 mg
푸마르산 1나트륨 23.4 mg
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 18.7 mg
합계 398.3 mg
제제예 11
(1) 화합물 A (85.36 g), 암로디핀 베실레이트 (13.87 g), 만니톨 (184.89 g) 및 결정성 셀룰로오스 (22.5 g) 를 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (12.0 g), 푸마르산 (4.0 g) 및 수산화나트륨 (1.38 g) 의 수용액을 분무함으로써 과립화한 후, 유동층 과립화기에서 건조하였다. 수득한 과립을 16 메쉬 체 (구멍 1.0 mm) 를 통과시켜 체질한 과립 A 를 수득하였다. 크로스카멜로오스 나트륨 (25.6 g), 결정성 셀룰로오스 (32.0 g), 스테아르산마그네슘 (3.2 g) 및 체질한 과립을 폴리에틸렌 백에서 혼합하였다.
(2) 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (VEL50306SS2MZ, Kikusui Seisakusho, Ltd.) 에 의해 9.5 mmφ 펀치 (타정압: 7 KN/펀치, 1 정당 중량: 400 mg) 를 이용하여 타정하여 하기 조성을 갖는 플레인 정제를 수득하였다. 그 후, 플레인 정제를 40℃ 에서 16 시간 감압 건조하였다.
제제의 조성 (400 mg 당)
화합물 A 85.36 mg
암로디핀 베실레이트 13.87 mg
만니톨 184.89 mg
결정성 셀룰로오스 22.5 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 12 mg
푸마르산 4 mg
수산화나트륨 1.38 mg
크로스카멜로오스 나트륨 40 mg
결정성 셀룰로오스 32 mg
스테아르산마그네슘 4 mg
합계 400 mg
제제예 12
(1) 암로디핀 베실레이트 (41.61 g), 결정성 셀룰로오스 (35.1 g) 및 만니톨 (349.89 g) 을 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (16.2 g) 의 수용액을 분무함으로써 과립화한 후, 유동층 과립화기에서 건조하였다. 수득한 과립을 16 메쉬 체 (구멍 1.0 mm) 를 통과시켜 체질한 과립 A 를 수득하였다. 크로스카멜로오스 나트륨 (15.12 g), 결정성 셀룰로오스 (21.6 g), 스테아르산마그네슘 (2.16 g) 및 체질한 과립 (177.12 g) 을 폴리에틸렌 백에서 혼합하여 혼합 과립 A 를 수득하였다.
(2) 화합물 A (136.58 g) 및 만니톨 (306.98 g) 을 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 히드록시프로필셀룰로오스 (17.3 g), 푸마르산 (6.4 g) 및 수산화나트륨 (2.21 g) 의 수용액을 분무함으로써 과립화한 후, 유동층 과립화기에서 건조하였다. 수득한 과립을 16 메쉬 체 (구멍 1.0 mm) 를 통과시켜 체질한 과립 B 를 수득하였다. 크로스카멜로오스 나트륨 (32.4 g), 결정성 셀룰로오스 (43.2 g), 스테아르산마그네슘 (4.3 g) 및 체질한 과립 (352.1 g) 을 폴리에틸렌 백에서 혼합하여 혼합 과립 B 를 수득하였다.
(3) 수득한 혼합 과립 A (180 mg) 및 B (360 mg) 를 Autograph (Shimadzu Corporation 제조, AG-5000B) 로 11 mmΦ 펀치 (타정압: 9 KN/펀치, 1 정당 중량: 540 mg) 를 이용하여 하기 조성을 갖는 플레인 정제를 수득하였다. 그 후, 플레인 정제를 40℃ 에서 16 시간 감압 건조하였다.
제제의 조성 (540 mg 당)
화합물 A 85.36 mg
암로디핀 베실레이트 13.87 mg
만니톨 308.49 mg
결정성 셀룰로오스 11.7 mg
히드록시프로필셀룰로오스 10.8 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 5.4 mg
푸마르산 4 mg
수산화나트륨 1.38 mg
크로스카멜로오스 나트륨 39.6 mg
결정성 셀룰로오스 54 mg
스테아르산마그네슘 5.4 mg
합계 540 mg
비교예 1
화합물 A (42.68 g), 락토오스 (217.32 g), 및 결정성 셀룰로오스 (32 g) 를 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고 히드록시프로필셀룰로오스 (12 g) 의 수용액을 분무함으로써 과립화한 후, 유동층 과립화기에서 건조하였다. 수득한 과립을 16 메쉬 체 (구멍 1.0 mm) 를 통과시켜 체질한 과립을 수득하였다. 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (0.8 g) 및 체질한 과립 (15.2 g) 을 유리병에서 혼합하였다. 수득한 혼합 과립을 Autograph (Shimadzu Corporation 제조, AG-5000B) 로 9.5 mmφ 펀치 (타정압: 7.5 KN/펀치, 1 정당 중량: 374.9 mg) 를 이용하여 타정하여 하기 조성을 갖는 플레인 정제를 수득하였다. 그 후, 플레인 정제를 40℃ 에서 16 시간 감압 건조하였다.
제제의 조성 (374.9 mg 당)
화합물 A 50 mg
락토오스 254.6 mg
결정성 셀룰로오스 37.5 mg
히드록시프로필셀룰로오스 14.1 mg
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 18.7 mg
합계 374.9 mg
제제예 13
(1) 화합물 A (136.58 g) 및 만니톨 (306.98 g) 을 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고 히드록시프로필셀룰로오스 (17.3 g), 푸마르산 (6.4 g) 및 수산화나트륨 (2.21 g) 의 수용액을 분무함으로써 과립화한 후, 유동층 과립화기에서 건조하였다. 수득한 과립을 16 메쉬 체 (구멍 1.0 mm) 를 통과시켜 체질한 과립 A 를 수득하였다. 크로스카멜로오스 나트륨 (32.4 g), 결정성 셀룰로오스 (43.2 g), 스테아르산마그네슘 (4.3 g) 및 체질한 과립 A (352.1 g) 를 폴리에틸렌 백에서 혼합하여 혼합 과립 A 를 수득하였다.
(2) 결정성 셀룰로오스 (구형상) (212.5 g) 를 회전식 과립화기 (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation) 에 충진하고, 암로디핀 베실레이트 (34.675 g), 결정성 셀룰로오스 (7.825 g), 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (15 g) 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (30 g) 의 현탁액을 분무하여 레이어링 (layering) 한 구형상으로 하여, 상기 레이어링한 구형상을 회전식 과립화기에서 건조하였다. 수득한 세립자를 체를 통과시켜 150 내지 350 μm 세립자 B 를 수득하였다.
(3) 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 (18 g), 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (25.2 g), 활석 (10.8 g), 산화티탄 (10.8 g) 및 만니톨 (25.2 g) 을 정제수 (810 g) 에 용해하고 분산시켜 분산액을 수득하였다. 수득한 세립자 B (180 g) 를 회전식 과립화기 (SPIR-A-FLOW, Freund Corporation) 에서 총 중량이 50% 증가할 때까지 코팅하고 회전식 과립하기에서 건조하였다. 수득한 세립자를 체를 통과시켜 150 내지 425 μm 세립자 C 를 수득하였다.
(4) 혼합 과립 A (126 g) 및 세립자 C (63 g) 를 폴리에틸렌 백에서 혼합하였다. 수득한 혼합 과립을 회전식 타정기 (VEL50306SS2MZ, Kikusui Seisakusho, Ltd.) 로 10.5 mmφ 펀치 (타정압: 8.5 KN/펀치, 1 정당 중량: 540 mg) 를 이용하여 타정하여 하기 조성을 갖는 플레인 정제를 수득하였다. 그 후, 플레인 정제를 40℃ 에서 16 시간 감압 건조하였다.
제제의 조성 (540 mg 당)
화합물 A 85.36 mg
만니톨 191.86 mg
히드록시프로필셀룰로오스 10.8 mg
푸마르산 4 mg
수산화나트륨 1.38 mg
암로디핀 베실레이트 13.87 mg
결정성 셀룰로오스 (구형상) 85 mg
결정성 셀룰로오스 3.13 mg
저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 18 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 28.8 mg
활석 7.2 mg
산화티탄 7.2 mg
만니톨 16.8 mg
크로스카멜로오스 나트륨 27 mg
결정성 셀룰로오스 36 mg
스테아르산마그네슘 3.6 mg
합계 540 mg
제제예 14
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (2802 g) 를 정제수 (43900 g) 에 용해하여 결합액 I 을 수득하였다. 암로디핀 베실레이트 (5464 g), 만니톨 (52860 g) 및 결정성 셀룰로오스 (3870 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고 결합액 I (38700 g) 을 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득하였다. 결정성 셀룰로오스 (7290 g), 크로스포비돈 (3645 g), 스테아르산마그네슘 (729 g) 및 분쇄 과립을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 A 를 수득하였다.
(2) 수산화나트륨 (2.76 g) 및 푸마르산 (8 g) 을 정제수 (260 g) 에 용해하여 완충액을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (16.2 g) 를 그 일부 (203.1 g) 에 용해하여 결합액 II 를 수득하였다. 화합물 A (128 g), 만니톨 (260.8 g) 및 결정성 셀룰로오스 (27 g) 를 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고 결합액 II 를 분무함으로써 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 16 메쉬 체 (구멍 1.0 mm) 를 통과시켜 체질한 과립을 수득하였다. 결정성 셀룰로오스 (36 g), 크로스포비돈 (27 g), 스테아르산마그네슘 (3.6 g) 및 체질한 과립 (293.4 g) 을 폴리에틸렌 백에서 혼합하여 혼합 과립 B 를 수득하였다.
(3) 혼합 과립 A (180 mg) 및 혼합 과립 B (360 mg) 를 Autograph (AG-500B, Shimadzu Corporation 제조) 를 이용하여 장축 14 mm, 단축 8 mmφ 펀치 (타정압 8 KN, 1 정당 중량: 540 mg) 로 이중층 형태로 타정하여 플레인 정제를 수득하였다. 그 후, 플레인 정제를 40℃ 에서 15 시간 감압 건조하였다.
제제의 조성 (540 mg 당)
암로디핀 베실레이트 13.87 mg
만니톨 122.93 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
크로스포비돈 9 mg
스테아르산마그네슘 1.8 mg
화합물 A 85.36 mg
만니톨 173.86 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
수산화나트륨 1.38 mg
푸마르산 4 mg
히드록시프로필셀룰로오스 10.8 mg
결정성 셀룰로오스 36 mg
크로스포비돈 27 mg
스테아르산마그네슘 3.6 mg
합계 540 mg
비교예 2
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (2802 g) 를 정제수 (43900 g) 에 용해하여 결합액 I 을 수득하였다. 암로디핀 베실레이트 (5464 g), 만니톨 (52860 g) 및 결정성 셀룰로오스 (3870 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고 결합액 I (38700 g) 을 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득하였다. 결정성 셀룰로오스 (7290 g), 크로스포비돈 (3645 g), 스테아르산마그네슘 (729 g) 및 분쇄 과립 (61240 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 A 를 수득하였다.
(2) 히드록시프로필셀룰로오스 (16.2 g) 를 정제수 (253.8 g) 에 용해하여 결합액 II 를 수득하였다. 화합물 A (128 g), 만니톨 (268.9 g) 및 결정성 셀룰로오스 (27 g) 를 유동층 과립화기 (Lab-1, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고 결합액 II 을 분무함으로써 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 16 메쉬 체 (구멍 1.0 mm) 를 통과시켜 체질한 과립을 수득하였다. 결정성 셀룰로오스 (36 g), 크로스포비돈 (27 g), 스테아르산마그네슘 (3.6 g) 및 체질한 과립 (293.4 g) 을 폴리에틸렌 백에서 혼합하여 혼합 과립 B 를 수득하였다.
(3) 혼합 과립 A (180 mg) 및 혼합 과립 B (360 mg) 를 Autograph (AG-500B, Shimadzu Corporation 제조) 를 이용하여 장축 14 mm, 단축 8 mmφ 의 펀치 (타정압 8 KN, 1 정당 중량: 540 mg) 로 이중층 형태로 타정하여 플레인 정제를 수득하였다. 그 후, 플레인 정제를 40℃ 에서 15 시간 감압 건조하였다.
제제의 조성 (540 mg 당)
암로디핀 베실레이트 13.87 mg
만니톨 122.93 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
크로스포비돈 9 mg
스테아르산마그네슘 1.8 mg
화합물 A 85.36 mg
만니톨 179.24 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
히드록시프로필셀룰로오스 10.8 mg
결정성 셀룰로오스 36 mg
크로스포비돈 27 mg
스테아르산마그네슘 3.6 mg
합계 540 mg
제제예 15
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (2802 g) 를 정제수 (43900 g) 에 용해하여 결합액 I 을 수득하였다. 암로디핀 베실레이트 (2982 g), 만니톨 (55840 g) 및 결정성 셀룰로오스 (3870 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고 결합액 I (38700 g) 을 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득하였다. 결정성 셀룰로오스 (7290 g), 크로스포비돈 (3645 g), 스테아르산마그네슘 (729 g) 및 분쇄 과립 (61240 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 A 를 수득하였다.
(2) 수산화나트륨 (405.8 g) 및 푸마르산 (1176 g) 을 정제수 (38230 g) 에 용해하여 완충액을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (3018 g) 를 정제수 (47280 g) 에 용해하여 결합액 II 를 수득하였다. 화합물 A (20060 g), 만니톨 (40860 g) 및 결정성 셀룰로오스 (4230 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고 완충액 (31810 g) 및 이어서 결합액 II (42300 g) 을 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득하였다. 결정성 셀룰로오스 (7380 g), 크로스포비돈 (5535 g), 스테아르산마그네슘 (738 g) 및 분쇄 과립 (60150 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 B 를 수득하였다.
(3) 혼합 과립 A (180 mg) 및 혼합 과립 B (180 mg) 를 회전식 타정기 (HT-CVX54LS-UW/C&3L, HATA IRON WORKS CO., LTD) 를 이용하여 9.5 mmφ 펀치 (타정압 10 KN, 1 정당 중량: 360 mg) 로 이중층 형태로 타정하여 플레인 정제를 수득하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (3978 g) 및 활석 (612 g) 을 정제수 (36720 g) 에 용해하여 분산액 I 을 수득하였다. 산화티탄 (459 g) 및 산화철 (51 g) 을 정제수 (9180 g) 에 분산시켜 분산액 II 를 수득하였다. 분산액 II 를 분산액 I 에 첨가하고, 이를 교반하여 코팅 분산액을 수득하였다. 팬코팅기 (DRC-1200, POWREX CORPORATION) 를 이용하여, 코팅 분산액을 (3) 에서 수득한 플레인 정제의 중량이 1 정당 10 mg 증가할 때까지 분무함으로써, 하기 조성의 필름 코팅정을 수득하였다. 그 후, 필름 코팅정을 40℃ 에서 15 시간 감압 건조하였다.
제제의 조성 (370 mg 당)
암로디핀 베실레이트 6.935 mg
만니톨 129.865 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
크로스포비돈 9 mg
스테아르산마그네슘 1.8 mg
화합물 A 42.68 mg
만니톨 86.93 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
수산화나트륨 0.69 mg
푸마르산 2 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
크로스포비돈 13.5 mg
스테아르산마그네슘 1.8 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 7.8 mg
활석 1.2 mg
산화티탄 0.9 mg
산화철 0.1 mg
합계 370 mg
제제예 16
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (2802 g) 를 정제수 (43900 g) 에 용해하여 결합액 I 을 수득하였다. 암로디핀 베실레이트 (5964 g), 만니톨 (52860 g) 및 결정성 셀룰로오스 (3870 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고 결합액 I (38700 g) 을 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득하였다. 결정성 셀룰로오스 (7290 g), 크로스포비돈 (3645 g), 스테아르산마그네슘 (729 g) 및 분쇄 과립 (61240 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 A 를 수득하였다.
(2) 수산화나트륨 (405.8 g) 및 푸마르산 (1176 g) 을 정제수 (38230 g) 에 용해하여 완충액을 수득하였다. 히드록시프로필셀룰로오스 (3018 g) 를 정제수 (47280 g) 에 용해하여 결합액 II 를 수득하였다. 화합물 A (20060 g), 만니톨 (40860 g), 결정성 셀룰로오스 (4230 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고 완충액 (31810 g) 및 이어서 결합액 II (42300 g) 를 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득하였다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득하였다. 결정성 셀룰로오스 (7380 g), 크로스포비돈 (5535 g), 스테아르산마그네슘 (738 g) 및 분쇄 과립 (60150 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 B 를 수득하였다.
(3) 혼합 과립 A (180 mg) 및 혼합 과립 B (180 mg) 를 회전식 타정기 (HT-CVX54LS-UW/C&3L, HATA IRON WORKS CO., LTD) 를 이용하여 9.5 mmφ 펀치 (타정압 10 KN, 1 정당 중량: 360 mg) 로 이중층 형태로 타정하여 플레인 정제를 수득하였다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (3978 g) 및 활석 (612 g) 을 정제수 (36720 g) 에 용해하고 분산시켜 분산액 I 을 수득하였다. 산화티탄 (459 g) 및 산화철 (51 g) 을 정제수 (9180 g) 에 분산시켜 분산액 II 를 수득하였다. 분산액 II 를 분산액 I 에 첨가하고, 이를 교반하여 코팅 분산액을 수득하였다. 팬코팅기 (DRC-1200, POWREX CORPORATION) 를 이용하여, 코팅 분산액을 (3) 에서 수득한 플레인 정제의 중량이 1 정당 10 mg 증가할 때까지 분무함으로써, 하기 조성의 필름 코팅정을 수득하였다. 그 후, 필름 코팅정을 40℃ 에서 15 시간 감압 건조하였다.
제제의 조성 (370 mg 당)
암로디핀 베실레이트 13.87 mg
만니톨 122.93 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
크로스포비돈 9 mg
스테아르산마그네슘 1.8 mg
화합물 A 42.68 mg
만니톨 86.93 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
수산화나트륨 0.69 mg
푸마르산 2 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
크로스포비돈 13.5 mg
스테아르산마그네슘 1.8 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 7.8 mg
활석 1.2 mg
산화티탄 0.9 mg
산화철 0.1 mg
합계 370 mg
제제예 17
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (2802 g) 를 정제수 (43900 g) 에 용해하여 결합액 I 을 수득한다. 암로디핀 베실레이트 (2982 g), 만니톨 (55840 g) 및 결정성 셀룰로오스 (3870 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하고 혼합하고 결합액 I (38700 g) 을 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득한다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득한다. 결정성 셀룰로오스 (7290 g), 크로스포비돈 (3645 g), 스테아르산마그네슘 (729 g) 및 분쇄 과립 (61240 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 A 를 수득한다.
(2) 수산화나트륨 (405.8 g) 및 푸마르산 (1176 g) 을 정제수 (38230 g) 에 용해하여 완충액을 수득한다. 히드록시프로필셀룰로오스 (3018 g) 를 정제수 (47280 g) 에 용해하여 결합액 II 를 수득한다. 화합물 A (20060 g), 만니톨 (40860 g) 및 결정성 셀룰로오스 (4230 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 완충액 (31810 g) 및 이어서 결합액 II (42300 g) 를 분무함으로써 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득한다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득한다. 결정성 셀룰로오스 (7380 g), 크로스포비돈 (5535 g), 스테아르산마그네슘 (738 g) 및 분쇄 과립 (60150 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 B 를 수득한다.
(3) 혼합 과립 A (180 mg) 및 혼합 과립 B (90 mg) 를 회전식 타정기 (HT-CVX54LS-UW/C&3L, HATA IRON WORKS CO., LTD) 를 이용하여 8.5 mmφ 펀치 (타정압 9 KN, 1 정당 중량: 270 mg) 로 이중충 형태로 타정하여 플레인 정제를 수득한다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (3978 g) 및 활석 (612 g) 을 정제수 (36720 g) 에 용해하고 분산시켜 분산액 I 을 수득한다. 산화티탄 (494.7 g) 및 산화철 (15.3 g) 을 정제수 (9180 g) 에 분산시켜 분산액 II 를 수득한다. 분산액 II 를 분산액 I 에 첨가하고, 이를 교반함으로써 혼합하여 코팅 분산액을 수득한다. 팬코팅기 (DRC-1200, POWREX CORPORATION) 를 이용하여, 코팅 분산액을 (3) 에서 수득한 플레인 정제의 중량이 1 정당 10 mg 증가할 때까지 분무하여 하기 조성의 필름 코팅정을 수득한다. 그 후, 필름 코팅정을 40 ℃ 에서 15 시간 감압 건조한다.
제제의 조성 (280 mg 당)
암로디핀 베실레이트 6.935 mg
만니톨 129.865 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
크로스포비돈 9 mg
스테아르산마그네슘 1.8 mg
화합물 A 21.34 mg
만니톨 43.465 mg
결정성 셀룰로오스 4.5 mg
수산화나트륨 0.345 mg
푸마르산 1 mg
히드록시프로필셀룰로오스 2.7 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
크로스포비돈 6.75 mg
스테아르산마그네슘 0.9 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 7.8 mg
활석 1.2 mg
산화티탄 0.97 mg
산화철 0.03 mg
합계 280 mg
제제예 18
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (2802 g) 를 정제수 (43900 g) 에 용해하여 결합액 I 을 수득한다. 암로디핀 베실레이트 (2982 g), 만니톨 (55840 g) 및 결정성 셀룰로오스 (3870 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 결합액 I (38700 g) 을 분무함으로써 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득한다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득한다. 결정성 셀룰로오스 (7290 g), 크로스포비돈 (3645 g), 스테아르산마그네슘 (729 g) 및 분쇄 과립 (61240 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 A 를 수득한다.
(2) 수산화나트륨 (405.8 g) 및 푸마르산 (1176 g) 을 정제수 (38230 g) 에 용해하여 완충액을 수득한다. 히드록시프로필셀룰로오스 (3018 g) 를 정제수 (47280 g) 에 용해하여 결합액 II 를 수득한다. 화합물 A (20060 g), 만니톨 (40860 g) 및 결정성 셀룰로오스 (4230 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 완충액 (31810 g) 및 이어서 결합액 II (42300 g) 를 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득한다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득한다. 결정성 셀룰로오스 (7380 g), 크로스포비돈 (5535 g), 스테아르산마그네슘 (738 g) 및 분쇄 과립 (60150 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 B 를 수득한다.
(3) 혼합 과립 A (180 mg) 및 혼합 과립 B (180 mg) 를 회전식 타정기 (HT-CVX54LS-UW/C&3L, HATA IRON WORKS CO., LTD) 를 이용하여 9.5 mmφ 펀치 (타정압 10 KN, 1 정당 중량: 360 mg) 로 이중층 형태로 타정하여 플레인 정제를 수득한다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (3978 g) 및 활석 (612 g) 을 정제수 (36720 g) 에 용해하고 분산시켜 분산액 I 을 수득한다. 산화티탄 (494.7 g) 및 산화철 (15.3 g) 을 정제수 (9180 g) 에 분산시켜 분산액 II 를 수득한다. 분산액 II 를 분산액 I 에 첨가하고, 이를 교반함으로써 혼합하여 코팅 분산액을 수득한다. 팬코팅기 (DRC-1200, POWREX CORPORATION) 를 이용하여, 코팅 분산액을 (3) 에서 수득한 플레인 정제의 중량이 1 정당 10 mg 증가할 때까지 분무하여 하기 조성의 필름 코팅정을 수득한다. 그 후, 필름 코팅정을 40 ℃ 에서 15 시간 감압 건조한다.
제제의 조성 (370 mg 당)
암로디핀 베실레이트 6.935 mg
만니톨 129.865 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
크로스포비돈 9 mg
스테아르산마그네슘 1.8 mg
화합물 A 42.68 mg
만니톨 86.93 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
수산화나트륨 0.69 mg
푸마르산 2 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
크로스포비돈 13.5 mg
스테아르산마그네슘 1.8 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 7.8 mg
활석 1.2 mg
산화티탄 0.97 mg
산화철 0.03 mg
합계 370 mg
제제예 19
(1) 히드록시프로필셀룰로오스 (2802 g) 를 정제수 (43900 g) 에 용해하여 결합액 I 을 수득한다. 암로디핀 베실레이트 (2982 g), 만니톨 (55840 g) 및 결정성 셀룰로오스 (3870 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 결합액 I (38700 g) 을 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득한다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득한다. 결정성 셀룰로오스 (7290 g), 크로스포비돈 (3645 g), 스테아르산마그네슘 (729 g) 및 분쇄 과립 (61240 g) 을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 A 를 수득한다.
(2) 수산화나트륨 (405.8 g) 및 푸마르산 (1176 g) 을 정제수 (38230 g) 에 용해하여 완충액을 수득한다. 히드록시프로필셀룰로오스 (3018 g) 를 정제수 (47280 g) 에 용해하여 결합액 II 를 수득한다. 화합물 A (20060 g), 만니톨 (40860 g) 및 결정성 셀룰로오스 (4230 g) 를 유동층 과립화기 (WSG-60, POWREX CORPORATION) 에서 균일하게 혼합하고, 완충액 (31810 g) 및 이어서 결합액 II (42300 g) 를 분무하여 과립화한 후, 건조하여 과립을 수득한다. 수득한 과립 중 일부를 파워밀 분쇄기 (P-7S, Showa Chemical Machinery) 에서 1.5 mmφ 펀칭 스크린을 이용하여 분쇄하여 분쇄 과립을 수득한다. 결정성 셀룰로오스 (7380 g), 크로스포비돈 (5535 g), 스테아르산마그네슘 (738 g) 및 분쇄 과립을 텀블러 혼합기 (TM-400S, Showa Chemical Machinery) 에서 혼합하여 혼합 과립 B 를 수득한다.
(3) 혼합 과립 A (180 mg) 및 혼합 과립 B (360 mg) 를 회전식 타정기 (HT-CVX54LS-UW/C&3L, HATA IRON WORKS CO., LTD) 를 이용하여 장축 14 mm, 단축 8 mm 의 펀치 (타정압 11 KN, 1 정당 중량: 540 mg) 로 이중층 형태로 타정하여 플레인 정제를 수득한다.
(4) 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (3978 g) 및 활석 (612 g) 을 정제수 (36720 g) 에 용해하고 분산시켜 분산액 I 을 수득한다. 산화티탄 (494.7 g), 산화철 (15.3 g) 을 정제수 (9180 g) 에 분산시켜 분산액 II 를 수득한다. 분산액 II 를 분산액 I 에 첨가하고, 이를 교반함으로써 혼합하여 코팅 분산액을 수득한다. 팬코팅기 (DRC-1200, POWREX CORPORATION) 를 이용하여, 코팅 분산액을 (3) 에서 수득한 플레인 정제의 중량이 1 정 당 20 mg 증가할 때까지 분무하여 하기 조성의 필름 코팅정을 수득한다. 그 후, 필름 코팅정을 40 ℃ 에서 15 시간 감압 건조한다.
제제의 조성 (560 mg 당)
암로디핀 베실레이트 6.935 mg
만니톨 129.865 mg
결정성 셀룰로오스 9 mg
히드록시프로필셀룰로오스 5.4 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
크로스포비돈 9 mg
스테아르산마그네슘 1.8 mg
화합물 A 85.36 mg
만니톨 173.86 mg
결정성 셀룰로오스 18 mg
수산화나트륨 1.38 mg
푸마르산 4 mg
히드록시프로필셀룰로오스 10.8 mg
결정성 셀룰로오스 36 mg
크로스포비돈 27 mg
스테아르산마그네슘 3.6 mg
히드록시프로필메틸셀룰로오스 15.6 mg
활석 2.4 mg
산화티탄 1.94 mg
산화철 0.06 mg
합계 560 mg
실험예 1
참고예 1 및 비교예 1 에서 수득한 건조 플레인 정제 (화합물 A 의 유리체) 의 약물 용출성을 용출 시험 (0.5 w/w% 도데실황산나트륨-포함 인산염 완충액 (pH 6.8), 900 mL, 패들법, 50 rpm, 37 ℃) 에 의해 평가했다. 용출 시험은 일본 약전 14 차 개정 용출 시험법 2 (패들법) 에 따라 실시했다. 결과를 도 1 에 나타내며, 여기서 -●- 는 참고예 1 의 건조 플레인 정제의 결과 (참고예 1 의 건조 플레인 정제에 함유되는 화합물 A 의 유리체의 용출율 (%)) 를 나타내고, -○- 는 비교예 1 의 건조 플레인 정제의 결과 (비교예 1 의 건조 플레인 정제에 함유되는 화합물 A 의 유리체의 용출율 (%)) 를 나타낸다.
도 1 에 나타내는 바와 같이, pH 조정제의 첨가에 의해 용출성이 개선되는 것으로 나타났다.
실험예 2
참고예 1 및 비교예 1 에서 수득한 건조 플레인 정제를, 40 ℃ 에서 1 개월간 밀폐 유리병에 건조제와 함께 보존하였다. 분해물의 증가량을 이하의 방법으로 측정했다.
화합물 A 를 약 1 μg/mL 로 추출액에 용해하고, 그 용액을 비수성 필터 (0.45 μm) 를 이용하여 여과하고, 이하의 조건으로 고속 액체 칼럼 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 정량화하였다.
HPLC 조건
검출기: 자외선 흡광 광도계,
측정 파장: 240 nm
칼럼: YMC-Pack Pro C18, 5 μm, 내경: 4.6 mm, 길이: 150 mm
칼럼 온도: 25 ℃
이동상 (A): 0.05 mol/L 인산염 완충액 (pH 3.0)/아세토니트릴 혼합액 (9:1)
이동상 (B): 0.05 mol/L 인산염 완충액 (pH 3.0)/아세토니트릴 혼합액 (3:7)
유량: 1 mL/분
구배 프로그램 (선형)
Figure pct00009
결과를 표 1 에 나타낸다. 표 1 에 나타내는 바와 같이, pH 조정제의 첨가에 의해 화합물 A 의 분해가 억제되는 것으로 나타났다.
Figure pct00010
실험예 3
제제예 11 및 제제예 12 에서 수득한 건조 플레인 정제를, 60 ℃ 에서 2 주간 밀폐 유리병에 건조제와 함께 보존하였다. 분해물의 증가량을 이하의 방법으로 측정했다.
화합물 A 를 약 1 μm/mL 로 추출액에 용해하고, 비수성 필터 (0.45 μm) 를 통해 여과하고, 이하의 조건으로 고속 액체 칼럼 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 측정을 실시하였다.
HPLC 조건
검출기: 자외선 흡광 광도계,
측정 파장: 237 nm
칼럼: YMC-Pack Pro C18, 5 μm, 내경: 4.6 mm, 길이: 150 mm
칼럼 온도: 25 ℃
이동상 (A): 0.05 mol/L 인산염 완충액 (pH 3.0)
이동상 (B): 아세토니트릴
유량: 1 mL/분
구배 프로그램 (선형)
Figure pct00011
결과를 표 2 에 나타낸다. 표 2 에 나타내는 바와 같이, 각각의 화합물의 과립화에 의해 화합물 A 의 분해가 억제되는 것으로 나타났다.
Figure pct00012
실험예 4
제제예 14 및 비교예 2 에서 수득한 건조 플레인 정제 (화합물 A 의 유리체) 의 약물 용출성을 실험예 1 에서와 유사한 방법에 따라 평가했다. 결과를 도 2 에 나타내며, 여기서 -●- 는 제제예 14 의 건조 플레인 정제의 결과 (제제예 14 의 건조 플레인 정제에 함유되는 화합물 A 의 유리체의 용출율 (%)) 를 나타내고, -○- 는 비교예 2 의 건조 플레인 정제의 결과 (비교예 2 의 건조 플레인 정제에 함유되는 화합물 A 의 유리체의 용출율 (%)) 를 나타낸다.
도 2 에 나타내는 바와 같이, pH 조정제의 첨가에 의해 용출성이 개선되는 것으로 나타났다.
실험예 5
제제예 14 및 비교예 2 에서 수득한 건조 플레인 정제를, 60 ℃ 에서 2 주간 밀폐 유리병에 건조제와 함께 보존하였다. 분해물의 증가량을 이하의 방법으로 측정했다.
화합물 A 를 약 1.6 mg/mL 로 추출액에 용해하고, 비수성 필터 (0.45 μm) 를 통해 여과하고, 이하의 조건으로 고속 액체 칼럼 크로마토그래피 (HPLC) 에 의해 측정을 실시하였다.
HPLC 조건
검출기: 자외선 흡광 광도계,
측정 파장: 240 nm
칼럼: YMC-Pack Pro C18, 5 μm, 내경: 4.6 mm, 길이: 250 mm
칼럼 온도: 25 ℃
이동상 (A): 0.05 mol/L 인산염 완충액 (pH 3.0)/아세토니트릴 혼합액 (4:1)
이동상 (B): 0.05 mol/L 인산염 완충액 (pH 3.0)/아세토니트릴 혼합액 (3:7)
유량: 1 mL/분
구배 프로그램 (선형)
Figure pct00013
결과를 표 3 에 나타낸다. 표 3 에 나타내는 바와 같이, pH 조정제의 첨가에 의해 화합물 A 의 분해가 억제되는 것으로 나타났다.
Figure pct00014
산업상 이용가능성
본 발명은, 화합물 (I) 의 용출성, 안정성 등이 우수한 고형 제제를 제공할 수 있다는 이점을 갖는다. 또한, 화합물 (I) 과 칼슘 길항제의 조합을 함유하는 고형 제제로서, 화합물 (I) 및 칼슘 길항제의 안정성이 우수한 고형 제제를 유리하게 제공할 수 있다.
이상, 본 발명의 구현예 중 일부를 상세하게 설명했지만, 당업자라면, 제시된 특정 구현예에, 본 발명의 신규한 교시와 이점으로부터 실질적으로 벗어나지 않으면서 여러 수정 및 변경을 이루는 것이 가능하다. 이러한 수정 및 변경은 첨부된 청구의 범위에서 청구되는 본 발명의 정신과 범위내에 포함되는 것이다.
본 출원은, 미국 가출원 제 61/100,108 호를 기초로 하고 있으며, 그 내용은 본원에 참조로 포함된다.

Claims (13)

  1. 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염, pH 조정제 및 칼슘 길항제를 포함하는 고형 제제:
    Figure pct00015

    (식 중, R1 은 탈프로톤화될 수 있는 수소 원자를 갖는 단고리형 질소-포함 헤테로고리기이고, R2 는 에스테르화된 카르복실기이고, R3 은 임의로 치환된 저급 알킬이다).
  2. 제 1 항에 있어서, 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염이 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 칼륨 염인 고형 제제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 칼슘 길항제가 암로디핀 또는 그 산부가 염인 고형 제제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 칼슘 길항제가 암로디핀 베실레이트인 고형 제제.
  5. 제 1 항에 있어서, 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염이 (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 2-에톡시-1-{[2'-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메틸}-1H-벤즈이미다졸-7-카르복실레이트 칼륨 염이고, 칼슘 길항제가 암로디핀 베실레이트인 고형 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, pH 조정제가 pH 2 내지 5 를 갖는 고형 제제.
  7. 제 1 항에 있어서, pH 조정제가 타르타르산, 시트르산, 락트산, 푸마르산, 숙신산, 인산, 말산, 아스코르브산, 아세트산 및 산성 아미노산으로부터 선택되는 산성 물질, 또는 그 염, 또는 그 용매화물인 고형 제제.
  8. 제 1 항에 있어서, pH 조정제가 푸마르산 1나트륨, 또는 푸마르산과 나트륨 이온 공여체의 조합인 고형 제제.
  9. 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 및 pH 조정제를 포함하는 제 1 부분, 및 칼슘 길항제를 포함하는 제 2 부분을 포함하는 고형 제제로서, 제 1 부분 및 제 2 부분이 개별적으로 과립화되는 고형 제제:
    Figure pct00016

    (식 중, R1 은 탈프로톤화될 수 있는 수소 원자를 갖는 단고리형 질소-포함 헤테로고리기이고, R2 는 에스테르화된 카르복실기이고, R3 은 임의로 치환된 저급 알킬이다).
  10. 제 1 항에 있어서, 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 및 pH 조정제를 포함하는 제 1 부분을 포함하는 제 1 층, 및 칼슘 길항제를 포함하는 제 2 부분을 포함하는 제 2 층을 갖는 다층 정제인 고형 제제:
    Figure pct00017

    (식 중, R1 은 탈프로톤화될 수 있는 수소 원자를 갖는 단고리형 질소-포함 헤테로고리기이고, R2 는 에스테르화된 카르복실기이고, R3 은 임의로 치환된 저급 알킬이다).
  11. 제 1 항에 있어서, pH 조정제가 제제의 0.01 내지 20 중량% 의 비율로 함유되는 고형 제제.
  12. 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 및 칼슘 길항제를 포함하는 고형 제제에 pH 조정제를 첨가하는 것을 포함하는, 고형 제제에서의 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 및 칼슘 길항제의 안정화 방법:
    Figure pct00018

    (식 중, R1 은 탈프로톤화될 수 있는 수소 원자를 갖는 단고리형 질소-포함 헤테로고리기이고, R2 는 에스테르화된 카르복실기이고, R3 은 임의로 치환된 저급 알킬이다).
  13. 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염 및 칼슘 길항제를 포함하는 고형 제제에 pH 조정제를 첨가하는 것을 포함하는, 고형 제제로부터의 식 (I) 로 나타내는 화합물 또는 그 염의 용출 개선 방법:

    (식 중, R1 은 탈프로톤화될 수 있는 수소 원자를 갖는 단고리형 질소-포함 헤테로고리기이고, R2 는 에스테르화된 카르복실기이고, R3 은 임의로 치환된 저급 알킬이다).
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