CN102223884B - 固体药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了固体制剂，其包含化合物(I)或其盐、pH调节剂和钙拮抗剂，其在溶出性质、稳定性等等方面具有优越性。

Description

固体药物组合物
技术领域
本发明涉及固体制剂，其包含如下所示的式(I)代表的化合物、pH调节剂和钙拮抗剂(calcium antagonist)，其在式(I)所代表的化合物和钙拮抗剂的稳定性和溶出性质方面具有优越性。
技术背景
药品的有效和安全极为重要。即使药品在刚制备之后是有效和安全的，但如果药物在药品的流通过程中容易分解或变质，则不认为是有效和安全的药品。因此，药物的稳定性对于药品来说是极其重要的。
为了保证药品的有效性和安全性，不仅活性组分本身的有效性和安全性是重要的，而且药物制剂的性能如在体内的溶出性质等等也极其重要。例如，当药物制剂中的药物溶出太迟，则血药浓度不能达到有效水平，也不能充分地显示出预期的药效。另一方面，当药物制剂中的药物溶出过快，则血药浓度急剧提高，导致副作用风险增高。
换言之，除了有效和安全性之外，还要求药品确保药物的稳定性和一定水平的溶出性质。
公知的是药物溶出性质与其溶解度有关。一般而言，公知的是药物的溶解性越低，则药物的溶出性质越慢。
式(I)所代表的苯并咪唑衍生物或其盐(下文有时被称作化合物(I))，具有强烈的血管紧张素II受体拮抗活性，
其中，R1是具有能去质子化的氢原子的单环状含氮杂环基团，R2是酯化羧基，R3是任选被取代的低级烷基，该化合物(I)特别是2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯盐(专利文献1)，这样的化合物被认为有望用作高血压等的治疗药物。药物制剂通常在中性pH范围内制备，然而，化合物(I)在中性pH范围内不稳定，因此，需要对包含化合物(I)的药物制剂的性质进行控制以稳定化合物(I)。然而，化合物(I)在其稳定存在的pH范围内，溶解度较低。而且，由于化学性质不同，难以将包含化合物(I)和其他活性成分例如钙拮抗剂等的复方药品配制成在稳定性和溶出性质方面优异的制剂。
作为复方药品，已知的有：具有血管紧张素II拮抗活性的化合物和具有钙离子拮抗作用的化合物的组合(专利文献2)，和包含对乙酰氨基酚颗粒的内服固体制剂，后者通过分别制粒法得以抑制对乙酰氨基酚的不愉快气味以及防止其变色(专利文献3)。然而，还未发现可以同时提供药物稳定性和溶解性即溶出性质的包含化合物(I)和钙拮抗剂的复方药品。
引用列表
专利文献
专利文献1：WO2005/080384
专利文献2：US-B-5721263
专利文献3：JP-A-2001-294524
发明内容
本发明要解决的问题
包含化合物(I)和钙拮抗剂的制剂对于预防或治疗循环系统疾病如高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病、动脉硬化等有效，并具有很高的临床疗效。
本发明所要解决的问题在于提供一种在化合物(I)和钙拮抗剂稳定性及其溶出性质方面优异的固体制剂。
解决问题的方法
本发明人进行深入地研究，试图同时实现化合物(I)在制剂中的稳定性及其在制剂中的溶出性质，发现：通过pH调节剂和化合物(I)的共存，并进一步使用pH调节剂将其固体制剂的pH调节至化合物(I)溶解度较低的范围，可以出乎意料地实现上述目的。此外，在并用化合物(I)和钙拮抗剂的情况下，发现化合物(I)和钙拮抗剂的稳定性优异，此外，研究发现：将钙拮抗剂和添加了pH调节剂的化合物(I)分别制粒可以使两者更加稳定，因此，可以获得化合物(I)溶出性质比一般颗粒制剂更加优异的制剂，从而完成了本发明。相应地，本发明涉及：
(1)一种固体制剂，其包含式(I)代表的化合物或其盐、pH调节剂和钙拮抗剂，
其中R1是具有能去质子化的氢原子的单环状含氮杂环基团，R2是酯化羧基，R3是任选被取代的低级烷基；
(2)上述(1)的固体制剂，其中式(I)代表的化合物或其盐是2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯钾盐；
(3)上述(1)或(2)的固体制剂，其中钙拮抗剂是氨氯地平或其酸加成盐；
(4)上述(1)或(2)的固体制剂，其中钙拮抗剂是苯磺酸氨氯地平；
(5)上述(1)的固体制剂，其中式(I)代表的化合物或其盐是2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯钾盐，钙拮抗剂是苯磺酸氨氯地平；
(6)上述(1)的固体制剂，其中pH调节剂的pH值为2至5；
(7)上述(1)的固体制剂，其中pH调节剂是选自酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、琥珀酸、磷酸、苹果酸、抗坏血酸、乙酸和酸性氨基酸中的酸性物质，或其盐，或其溶剂合物；
(8)上述(1)的固体制剂，其中pH调节剂是富马酸单钠或富马酸与钠离子供体的组合；
(9)一种固体制剂，其包含第一部分和第二部分，
第一部分包含式(I)代表的化合物或其盐和pH调节剂，
其中R1是具有能去质子化的氢原子的单环状含氮杂环基团，R2是酯化羧基，R3是任选被取代的低级烷基，
第二部分包含钙拮抗剂，
该固体制剂是通过对第一部分和第二部分分别制粒得到的；
(10)上述(1)的固体制剂，其中，该固体制剂为包含由第一部分形成的第一层和由第二部分形成的第二层的多层片剂，
第一部分包含式(I)代表的化合物或其盐和pH调节剂，
其中R1是具有能去质子化的氢原子的单环状含氮杂环基团，R2是酯化羧基，R3是任选被取代的低级烷基，
第二部分包含钙拮抗剂；
(11)上述(1)的固体制剂，其中所述pH调节剂在制剂中所占比例为0.01～20重量％；
(12)一种稳定固体制剂中的式(I)所代表的化合物或其盐和钙拮抗剂的方法，
其中R1是具有能去质子化的氢原子的单环状含氮杂环基团，R2是酯化羧基，R3是任选被取代的低级烷基，
所述方法包括向所述包含式(I)所代表的化合物或其盐和钙拮抗剂的固体制剂中添加pH调节剂。
(13)一种改善式(I)所代表的化合物或其盐从固体制剂中溶出的方法，
其中R1是具有能去质子化的氢原子的单环状含氮杂环基团，R2是酯化羧基，R3是任选被取代的低级烷基，其包括向所述包含式(I)所代表的化合物或其盐和钙拮抗剂的固体制剂中添加pH调节剂，等等。
附图的简要说明
图1所示为参考例1和比较例1所获得的片剂的药物溶出率。
图2所示为制剂例14和比较例2所获得的片剂的药物溶出率。
发明的具体实施方式
以下将对本发明的固体制剂进行详细说明。
本发明的固体制剂是包含化合物(I)、pH调节剂和钙拮抗剂的固体制剂。本发明的固体制剂在化合物(I)的稳定性方面优异，且在化合物(I)的溶出性质方面也优异。钙拮抗剂的稳定性同样优异。
在上述式(I)中，R1代表具有能去质子化的氢原子的单环状含氮杂环基团，例如优选四唑基或者下式代表的基团，
其中，i是-O-或-S-，j是＞C＝O、＞C＝S或＞S(O)m，其中，m为0、1或2(例如，4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑-3-基，等)等。需要说明的是，4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑-3-基包含下式代表的三个互变异构体(a’，b’和c’)：
并且4，5-二氢-5-氧代-1，2，4-二唑-3-基包含上述全部的a’，b’和c’。
在上述式(I)中，R2是酯化的羧基，例如，优选被低级(C1-4)烷基酯化的羧基(例如，(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲氧基羰基，1-(环己基氧基羰基氧基)乙氧基羰基等)等，所述低级(C1-4)烷基任选被选自羟基、氨基、卤原子、低级(C2-6)烷酰基氧基(例如，乙酰基氧基，新戊酰基氧基等)，低级(C4-7)环烷酰基氧基，(低级(C1-6)烷氧基)羰基氧基(例如，甲氧基羰基氧基，乙氧基羰基氧基等)，(低级(C3-7)环烷氧基)羰基氧基(例如，环己基氧基羰基氧基等)，低级(C1-4)烷氧基和5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基的取代基取代。
在上述式(I)中，R3是任选被取代的低级烷基，优选被取代基取代的低级(C1-5)烷基(优选低级(C2-3)烷基，特别优选乙基)，所述取代基选自羟基、氨基、卤原子和低级(C1-4)烷氧基。
式(I)所代表化合物的盐，是例如药学上可接受的盐，例如，可以列举式(I)所代表的化合物与无机碱形成的盐，与有机碱形成的盐，与无机酸形成的盐，与有机酸形成的盐，与碱性或酸性氨基酸形成的盐，等等。与无机碱形成的盐的优选例子包括：碱金属盐，例如钠盐，钾盐等等；碱土金属盐，例如钙盐，镁盐等等；铝盐，铵盐等等。与有机碱形成的盐的优选例子包括与三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己胺，N，N′-二苄基乙二胺等等形成的盐。与无机酸形成的盐的优选例子包括与盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸，磷酸等等形成的盐。与有机酸形成的盐的优选例子包括与甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，琥珀酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，对甲苯磺酸等等形成的盐。与碱性氨基酸形成的盐的优选例子包括与精氨酸，赖氨酸，鸟氨酸等等形成的盐。与酸性氨基酸形成的盐的优选例子包括与天冬氨酸，谷氨酸等等形成的盐。
作为式(I)所代表的化合物或其盐，优选(2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯的盐，特别优选2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯钾盐。
式(I)所代表化合物的盐可以是水合物或非水合物。
另外，化合物(I)可以是包括水合物的溶剂合物或非溶剂合物。
化合物(I)优选是晶体形式，且优选熔点为100～250℃，更优选120～200℃，特别优选130～180℃。
化合物(I)在本发明的固体制剂中含有的比例为0.1～60重量％，优选1～40重量％，更优选5～30重量％。
本发明中使用的pH调节剂可以是任意的pH调节剂，只要能够同时实现化合物(I)在制剂中的稳定性以及化合物(I)在制剂中的溶出性质且可以适用于药品即可。此外，可以组合使用多种pH调节剂。本发明中使用的pH调节剂的pH值为约2～约5，优选为约3～约5，更优选为约3～约4。可以使用例如，酸性物质如酒石酸、柠檬酸、乳酸、富马酸、磷酸、苹果酸、琥珀酸、抗坏血酸、乙酸，酸性氨基酸(例如，谷氨酸、天冬氨酸)等，上述酸性物质的无机盐(例如，碱金属盐，碱土金属盐，铵盐等)，上述酸性物质与有机碱(例如，碱性氨基酸如赖氨酸、精氨酸等，葡甲胺等)形成的盐，及其溶剂合物(例如，水合物)等。pH调节剂能够同时满足制剂中钙拮抗剂的稳定性以及钙拮抗剂在制剂中的溶出性质。
在此，按照下述条件测定pH调节剂的pH值。具体而言，其为在25℃以浓度1％w/v将pH调节剂溶解或悬浮于水中得到的溶液或悬浮液的pH值。
作为本发明中使用的pH调节剂，可以组合使用酸性物质和碱性物质，当将该组合的pH调节剂在25℃以1％w/v的浓度溶解或悬浮于水中时，可以调节所得到的pH调节剂，使得溶液或悬浮液的pH为约2～约5，优选为约3～约5，更优选为约3～约4。组合使用的酸性物质的实例，除了上述的pH为约2～约5的酸性物质及其盐之外，还包括强酸，例如盐酸、硫酸、磷酸等。组合使用的碱性物质的实例包括无机碱(例如，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸镁，碳酸钙，氧化镁，氨，合成水滑石)，有机碱(例如，碱性氨基酸，例如赖氨酸、精氨酸等，葡甲胺等)等。
本发明中使用的pH调节剂优选在该pH下具有缓冲能力的溶液，例如磷酸二氢钠、富马酸单钠、富马酸和钠离子供体的组合等。
本发明中使用的pH调节剂优选富马酸单钠、富马酸和钠离子供体的组合。此外，也可以组合使用富马酸和氢氧化钠。
在本发明的固体制剂中，pH调节剂的含有比例是0.01～20重量％，优选0.05～10重量％，更优选0.1～5重量％。
发明中的钙拮抗剂的例子包括马尼地平(manidipine)，硝苯地平(nifedipine)，氨氯地平(amlodipine)，依福地平(efonidipine)，尼卡地平(nicardipine)等等。本发明中的钙拮抗剂还包括上述钙拮抗剂所举例化合物的盐。
对于本发明中的钙拮抗剂，优选氨氯地平或其盐，更优选氨氯地平或其酸加成盐，进一步优选氨氯地平的盐。作为氨氯地平的盐，优选苯磺酸氨氯地平(amlodipine besylate)、马来酸氨氯地平(amlodipine maleate)，更优选苯磺酸氨氯地平。
本发明的钙拮抗剂在固体制剂中的含有比例通常为0.05～60重量％(适当地调节使得化合物(I)和pH调节剂的总量不超过100％)，优选0.1～40重量％，更优选0.5～20重量％。具体而言，氨氯地平(换算为游离形式)在固体制剂中的的含有比例通常为0.05～60重量％，优选0.1～40重量％，更优选0.5～20重量％。
本发明固体制剂的优选形式为如下的制剂，其中化合物(I)是2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯钾盐，并且钙拮抗剂是苯磺酸氨氯地平。
本发明的固体制剂的实例包括适用于口服给药的固体制剂，如片剂、颗粒剂、细粒剂(fine granules)、胶囊、丸剂等。
因此，本发明的固体制剂的实施方案包括下述制剂等。
(1)固体制剂，其通过将化合物(I)、pH调节剂和钙拮抗剂的混合物制粒得到(单一制粒制剂)。
(2)含有第一部分和第二部分的固体制剂，其中第一部分含有化合物(I)和pH调节剂，第二部分含有钙拮抗剂，该固体制剂通过将第一部分和第二部分分别制粒得到(分别制粒制剂-单层片剂)。
(3a)通过将分别制粒的第一部分和第二部分压制所获得的固体制剂(分别制粒制剂-多层片剂)。
(3b)在分别制粒的第一部分和第二部分中，通过将一部分用另一部分进行包衣所获得的固体制剂(分别制粒制剂-包衣片剂)。
上述(1)中所述的固体制剂(单一制粒制剂)通过添加pH调节剂，同时实现了化合物(I)和钙拮抗剂各自在制剂中的溶出性质与稳定性。在上述(2)、(3a)和(3b)中所述的固体制剂(分别制粒制剂)中，化合物(I)和钙拮抗剂的溶出性质与稳定性分别得到进一步改善。
上述(1)中所述的固体制剂可以按照公知的方法制造(例如，日本药局方第14版的制剂总则中所述方法)。
例如，通过将化合物(I)、pH调节剂、钙拮抗剂、添加剂等混合，并向混合物中添加粘合剂以制备颗粒，向所得颗粒中加入润滑剂等，并将混合物压片制备片剂。颗粒剂和细粒剂可以按照与制造片剂类似的方法来制造。
对于胶囊剂，可以将上述的颗粒和细粒填充至包含明胶与羟丙基甲基纤维素等的胶囊中，或者，将有效成分和赋形剂一起填充至包含明胶与羟丙基甲基纤维素等的胶囊中。
制造固体制剂时，固体制剂中可以含有药物制剂领域中常用的添加剂。添加剂的实例包括赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂、pH调节剂、表面活性剂、稳定剂、酸化剂、香料、助流剂等。所述添加剂以药物制剂领域中常规用量来使用。赋形剂的例子包括：淀粉，如玉米淀粉、土豆淀粉、小麦淀粉、米淀粉、部分预胶凝淀粉、预胶凝淀粉、多孔淀粉等；糖和糖醇，如乳糖、果糖、葡萄糖、甘露醇(例如，D-甘露醇)、山梨醇(例如，D-山梨醇)、赤藓醇(例如，D-赤藓醇)、蔗糖等；无水磷酸钙，结晶纤维素，微晶纤维素，甘草，碳酸氢钠，磷酸钙，硫酸钙，碳酸钙，沉淀碳酸钙，硅酸钙等。
崩解剂的实例包括：氨基酸、淀粉、玉米淀粉、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基淀粉钠、羧甲纤维素钠、羧甲纤维素钙、交联羧甲纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素、羟丙基淀粉、羧甲基淀粉钠等。
粘合剂的实例包括结晶纤维素(例如，微晶纤维素)，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，明胶，淀粉，阿拉伯胶粉末，黄蓍胶，羧甲基纤维素，藻酸钠，支链淀粉，甘油等。
润滑剂的优选实例包括：硬脂酸镁，硬脂酸，硬脂酸钙，滑石(纯化滑石)，脂肪酸的蔗糖酯，十八烷基富马酸单钠盐等。
着色剂的实例包括：食品色素，如食品色素黄5号，食品色素红2号，食品色素蓝2号等，食用色淀，三氧化二铁等。
表面活性剂的实例包括：十二烷基硫酸钠，聚山梨酯80，聚氧乙烯(160)聚氧丙烯(30)二醇等。
稳定剂的实例包括：生育酚，依地酸四钠，烟酰胺，环糊精类等。
酸化剂的实例包括：抗坏血酸，柠檬酸，酒石酸，苹果酸等。
香料的实例包括：薄荷醇，薄荷油，柠檬油，香草醛等。
助流剂的实例包括：轻质二氧化硅(light anhydrous silicic acid)，水合二氧化硅等。
上述添加剂可以是以适当比例混合的两种或两种以上的混合物。
上述(2)所述的固体制剂，包含通过分别制粒得到的第一部分和第二部分，其可以通过公知的方法制造。
在上述(2)所述的固体制剂中，本发明的第一部分是包含化合物(I)和pH调节剂的部分(组合物)。
相对于上述第一部分100重量份，本发明中使用的pH调节剂的用量优选0.01～20重量份，进一步优选0.05～10重量份，更优选0.1～5重量份。
化合物(I)与pH调节剂的重量比(化合物(I)：pH调节剂)优选0.1～50∶1，进一步优选1～30∶1，更优选5～25∶1。
上述第一部分并无限定，只要其具有一定的形状和尺寸，可以与下述的第二部分一起制成固体制剂即可。
上述第一部分可以进一步含有药物制剂领域常规使用的添加剂。作为添加剂，可以使用与上述相同的添加剂。
上述第一部分可以按照公知的方法，将化合物(I)、pH调节剂，以及如果需要的上述添加剂混合在一起，并将混合物制粒得到。
上述第一部分优选含有化合物(I)(优选：2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯钾盐，以下称为化合物A)；pH调节剂(优选富马酸和氢氧化钠)；赋形剂(优选甘露醇和结晶纤维素)和粘合剂(优选羟丙基纤维素)。
本发明的第二部分是包含钙拮抗剂的部分(组合物)。
上述第二部分并无限定，只要其具有一定的形状和尺寸，可以与上述的第一部分一起制成固体制剂即可。
上述第二部分可以进一步含有药物制剂领域常规使用的添加剂。作为添加剂，可以使用与上述相同的添加剂。
具体而言，其包含钙拮抗剂(优选苯磺酸氨氯地平)；赋形剂(优选甘露醇和结晶纤维素)；和粘合剂(优选羟丙基纤维素)。
上述第二部分可以按照公知的方法，将钙拮抗剂、如果需要的上述添加剂混合在一起，并将混合物制粒得到。
相对于上述第二部分100重量份，钙拮抗剂优选0.1～60重量份，进一步优选0.5～40重量份，更优选1～30重量份。
在本发明的固体制剂中，第二部分与第一部分的重量比(第二部分：第一部分)优选0.03～10∶1，进一步优选0.1～5∶1，更优选0.3～3∶1。
通过将分别制粒的第一部分和第二部分以及进一步的在药物制剂领域中常规使用的添加剂混合并压制该混合物所制得的单层片剂也包括在本发明的固体制剂中。将上述单层片剂填充至胶囊(例如，羟丙基甲基纤维素胶囊)中制得的胶囊剂也包括在本发明的固体制剂中。
通过将分别制粒的第一部分和第二部分直接填充或与上述添加剂一起混合后填充在胶囊(例如，羟丙基甲基纤维素胶囊)中所制备的胶囊剂也包括在本发明的固体制剂中。
上述(3a)的固体制剂可以如下制备：将第一部分和第二部分分别制粒，并将上述部分压模。上述(3b)的固体制剂可以如下制备：将第一部分和第二部分分别制粒，并用其中一部分对另一部分进行包衣。
作为上述(3b)的固体制剂的具体实例，可以列举如下：[1]包含由第一部分形成的内核和由第二部分形成的外层的包衣片剂(A)；[2]包含由第二部分形成的内核和由第一部分形成的外层的包衣片剂(B)；作为上述(3a)的固体制剂的具体实例，可以列举如下：[3]包含由第一部分形成的第一层和由第二部分形成的第二层的多层片剂。
第一部分形成的内核，可以由例如将化合物(I)、pH调节剂和如有需要的添加剂制粒而得到。制粒后，根据需要，可以采取干燥、筛分、压制等操作。
第二部分形成的外层，可以通过将例如钙拮抗剂(例如氨氯地平或其盐)与如有需要的添加剂制粒而得到。
所述包衣可以通过例如压制、包衣等实施。添加剂优选粘合剂等。
在制造包衣制剂(A)时，可以在内核和外层之间插入非活性的中间层以避免直接的接触。中间层包含，例如，下述的包衣基质和包衣用添加剂。中间层优选含有水溶性膜包衣基质和助流剂。
除了将第二部分用作内核并将第一部分用作外层以外，上述包衣制剂(B)可以按照与包衣制剂(A)相同的方式制造。
本发明的多层片剂包括含有式(I)代表的化合物或其盐和pH调节剂的第一部分，和含有钙拮抗剂的第二部分，其中所述第一层由第一部分形成，第二层由第二部分形成。
本发明的多层片剂没有特别限定，只要是将由至少第一部分形成的第一层和由第二部分形成的第二层经过一体化而形成的制剂即可。
此外，本发明的多层片剂可以在第一层和第二层之间具有非活性的中间层。
当本发明的多层片剂具有上述中间层时，可以进一步有效地抑制活性成分之间相互作用带来的不良影响(保存稳定性降低，例如活性成分的经时分解，活性降低等，溶出稳定性降低，例如活性成分溶出形式的经时变化等，等)。
多层片剂可以通过例如下述生产步骤制造。
化合物(I)和pH调节剂与视情况所需要的添加剂混合，将上述得到的混合物制粒得到第一部分。制粒后，视需要实施干燥、筛分等操作。然后，视需要与添加剂混合得到第一层。
然后，将钙拮抗剂与所需要的添加剂一起制粒，将得到的第二部分与所需要的添加剂混合制得第二层，将其置于上述第一层上并压制为层状(优选压片)。
为了防止各层之间直接接触，可以在各层之间设置非活性的中间层。该中间层包括例如，上述赋形剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、着色剂等。本发明的固体制剂还包括：通过将上述包衣片剂(A)或(B)或者多层片剂填充在胶囊(例如，羟丙基甲基纤维素胶囊)中制得的胶囊剂。
此外，本发明的固体制剂还包括：使用下述包衣基质和包衣用添加剂将上述固体制剂(1)、(2)、(3a)和(3b)进行膜包衣制得的膜包衣制剂。
包衣基质的优选实例包括：糖包衣基质，水溶性膜包衣基质，肠溶膜包衣基质，缓释膜包衣基质等。
作为糖包衣基质，使用蔗糖。此外，还可以同时使用选自滑石、沉淀碳酸钙、明胶、阿拉伯胶、支链淀粉、巴西棕榈蜡等的一种或两种以上。
水溶性膜包衣基质的实例包括：纤维素聚合物，如羟丙基纤维素[例如，等级：L，SL，SL-T，SSL(商品名称)；Nippon Soda Co.，Ltd.]，羟丙基甲基纤维素[例如，TC-5(等级：MW，E，EW，R，RW)(商品名称)；Shin-Etsu ChemicalCo.，Ltd.]，羟乙基纤维素，甲基羟乙基纤维素等；合成聚合物，如聚乙烯乙缩醛二乙基氨基乙酸酯，氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物E[Eudragit E(商品名称)]，聚乙烯吡咯烷酮等；多糖类，如支链淀粉等，等。
肠溶膜包衣基质的实例包括：纤维素聚合物，如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，羧甲基乙基纤维素，醋酸邻苯二甲酸纤维素等；丙烯酸类聚合物，如甲基丙烯酸共聚物L[EudragitL(商品名称)]，甲基丙烯酸共聚物LD[Eudragit L-30D55(商品名称)]，甲基丙烯酸共聚物S[Eudragit S(商品名称)]等；天然产物，如虫胶等，等。
缓释膜包衣基质的实例包括：纤维素聚合物，如乙基纤维素等；丙烯酸聚合物，如氨基烷基甲基丙烯酸酯共聚物RS[Eudragit RS(商品名称)]，丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物悬浮液[Eudragit NE(商品名称)]等，等。
包衣添加剂的优选实例包括：遮光剂，如氧化钛等；助流剂，如滑石等和/或着色剂，如红色三氧化二铁，黄色三氧化二铁等；增塑剂，如聚乙二醇[例如，聚乙二醇6000(商标名称)]，柠檬酸三乙酯，蓖麻油，聚山梨酯类等；有机酸，如柠檬酸，酒石酸，苹果酸，抗坏血酸等；等。
此外，可以对本发明的固体制剂实施用于识别的刻印或者印刷文字，也可以赋予分割用的割线。
从便于服用和制剂强度等方面来说，本发明的固体制剂优选膜包衣等。
在上述生产步骤中，例如混合、压制、包衣等可以按照药物制剂技术领域中的常规方法实施。
混合可以使用混合机实施，例如V-型混合机、转鼓混合机等；也可以使用制粒机等实施，如高速搅拌制粒机、流动床制粒机、挤出制粒机、碾压机等。
压制可以使用例如单冲压片机、旋转式压片机等实施。
需要说明的是，当使用单冲压片机、旋转式压片机等压制时，压片的压力通常优选为1-20kN/cm2(优选5-15kN/cm2)。此外，使用锥形模头以避免顶裂。
包衣是通过使用例如膜包衣装置等实施的。
本发明的固体制剂可以安全地被用作哺乳动物的药物(例如，人，狗，兔，大鼠，小鼠等)。
尽管给予患者的化合物(I)的剂量，需要综合考虑年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、清除速度、药物组合等，同时还要考虑到正经历治疗的患者的病症严重程度，但是对于成年人(体重60kg)来说，日剂量约为约0.05～500毫克，优选0.1～100毫克。
尽管给予患者的钙拮抗剂的剂量，需要综合考虑年龄、体重、一般健康状况、性别、饮食、给药时间、清除速度、药物组合等，同时还要考虑到正经历治疗的患者的病症严重程度，但对于成年人(体重60kg)来说，氨氯地平(换算为游离形式)的日剂量约为1-50毫克，优选2.5-10毫克。
由于化合物(I)可以使作为胰岛素抵抗性的主要原因的胞内胰岛素信息传导机理正常化，降低胰岛素抵抗性和增加胰岛素作用，并且具有改善葡糖耐量的作用，因此，化合物(I)可以用作对哺乳动物(例如，人，猴子，猫，猪，马，牛，小鼠，大鼠，豚鼠，狗，兔等等)的涉及胰岛素抵抗性的疾病的改善剂或预防和/或治疗剂。上述疾病的例子包括：胰岛素抵抗性，葡糖耐量削弱；糖尿病，例如非胰岛素依赖型糖尿病，II型糖尿病，与胰岛素抵抗性相关的II型糖尿病，与葡糖耐量削弱相关的II型糖尿病等等；各种并发症，例如高胰岛素血症，与胰岛素抵抗性相关的高血压，与葡糖耐量削弱相关的高血压，与糖尿病(例如，II型糖尿病等等)相关的高血压，与高胰岛素血症相关的高血压，与高血压并发的胰岛素抵抗性，与高血压并发的葡糖耐量削弱，与高血压并发的糖尿病和与高血压并发的高胰岛素血症，糖尿病性并发症[例如，微血管病，糖尿病性神经病变，糖尿病性肾病，糖尿病性视网膜病，糖尿病性白内障，巨血管病，骨质减少，高渗性糖尿病性昏迷，感染(例如，呼吸道感染，尿路感染，肠胃传染，真皮软组织感染，下肢感染等等)，糖尿病性坏疽，口腔干燥，听觉减退，糖尿病性脑血管障碍，糖尿病性周围血液循环障碍，糖尿病性高血压等等]，糖尿病性恶病体质等等。化合物(I)还可以用于治疗显示正常高血压的糖尿病发病患者。
此外，由于化合物(I)具有强烈的血管紧张素II拮抗作用，因此，化合物(I)用作哺乳动物(例如，人，猴子，猫，猪，马，牛，小鼠，大鼠，豚鼠，狗，兔等等)的下述疾病的预防或治疗剂有用，如：由血管紧张素II受体表达的血管收缩和增殖或器官病症、由于血管紧张素II的存在或者由于血管紧张素II的存在诱发的因子导致发病的疾病(或促进发病的疾病)。
这种疾病的例子包括：高血压，昼夜节律性血压异常，心脏病(例如，心脏肥大，急性心力衰竭，包括充血性心力衰竭的慢性心力衰竭，心肌病，心绞痛，心肌炎，心房纤颤，心律失常，心动过速，心肌梗塞等等)，脑血管病症(例如，无症状的脑血管病症，一时性脑缺血发作，脑中风，脑血管性痴呆，高血压性脑病，脑梗塞，蛛网膜下出血等等)，脑水肿，大脑循环系统病症，脑血管病症的复发和后遗症(例如，神经症状，精神症状，主观症状，日常活动中的病症，等等)，缺血性外周循环病症，心肌缺血，静脉机能不全，心肌梗塞之后的心机能不全的发展，肾疾病(例如，肾炎，肾小球肾炎，肾小球硬化症，慢性肾衰竭，急性肾衰竭，血栓性微血管病变，透析的并发症，包括由于放射物照射所产生的肾病的器官病症，等等)，包括动脉粥样硬化的动脉硬化，(例如，动脉瘤，冠状动脉硬化症，大脑动脉硬化症，周围动脉硬化症等等)，血管过度增大，介入(例如，经皮冠状动脉血管成形术，支架，冠脉血管透照，血管内超声，冠状动脉内血栓溶解疗法等等)之后的血管过度增大或堵塞和器官病症，旁路手术之后的血管再堵塞和再狭窄，移植之后的红血球增多症、高血压、器官病症和血管过度生长，移植之后的排斥反应，眼睛疾病(例如，青光眼，高眼压症等等)，血栓，多器官不全，内皮功能障碍，高血压性耳鸣，其它循环系统疾病(例如，深静脉血栓形成，梗阻性的周围循环病症，闭塞性动脉硬化，闭塞性血栓血管炎，缺血性大脑循环病症，雷诺氏病，柏格氏症等等)，代谢和/或营养失调(例如，肥胖症，高脂质血症，高胆固醇血症，血尿酸过多，高钾血，高钠血等等)，神经变性疾病(例如，阿尔海默氏疾病，帕金森氏症，肌萎缩性侧索硬化，AIDS脑病等等)，中枢神经系统病症(例如脑出血和脑梗塞等损伤及其后遗症和并发症，颅脑损伤，脊椎伤损，脑水肿，感觉机能障碍，感觉功能性失调，植物神经系统障碍，植物神经系统机能失调，多发性脑硬化等等)，痴呆，记忆障碍，意识障碍，健忘症，焦虑症状，紧张症状，不适精神状态，精神病(例如，忧郁症，癫痫，酒精中毒等等)，炎症性疾病(例如，关节炎，例如慢性类风湿性关节炎，变形性关节炎，类风湿病性脊髓炎，骨膜炎等等；手术和损伤后的炎症；肿胀的症状缓解；咽炎；膀胱炎；肺炎；特异性皮炎；炎症性的肠疾病例如克罗恩病(Crohn’s disease)，溃疡性结肠炎等等；脑膜炎；炎症性眼睛疾病；炎症性肺疾病例如肺炎、矽肺、肺部的结节病、肺结核等等)，变态反应性疾病(例如，过敏性鼻炎，结膜炎，胃肠过敏，花粉病，过敏等等)，慢性阻塞性肺病，间质性肺炎，卡氏肺囊虫病，胶原病(例如，系统性红斑狼疮，硬皮病，多动脉炎等等)，肝脏疾病(例如，非酒精性脂肪肝炎(NASH)，非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)，包括慢性肝炎的肝炎，肝硬化等等)，门脉高压，消化系统病症(例如，胃炎，胃溃疡，胃癌，手术后的胃障碍，消化不良，食管溃疡，胰腺炎，结肠息肉，胆结石，痔疾病，食管和胃的静脉曲张性破裂等等)，血液和/或髓细胞生成疾病(例如，红细胞增多，血管性紫癜，自身免疫性溶血性贫血，弥漫性血管内凝血综合征，多脊髓病等等)，骨疾病(例如，骨折，再骨折，骨质疏松症，骨软化症，骨的佩吉特氏病，间质性脊髓炎，慢性类风湿性关节炎，变形性膝关节炎和由于上述疾病的类似疾病所引起的关节组织破坏等等)，实体瘤，肿瘤(例如，恶性黑色素瘤，恶性淋巴瘤，消化器官(例如，胃，肠管等等)癌症，等等)，癌症和癌症之后的恶病质，癌的转移，内分泌病(例如，艾迪生病，库欣综合征(Cushing’s syndrome)，嗜铬细胞瘤，原发性醛甾酮增多症等等)，克-雅综合征(Creutzfeldt-Jakob disease)，泌尿器官和男性生殖器疾病(例如，膀胱炎，前列腺肥大，前列腺癌，性传染病等等)，妇科疾病(例如，更年期失调，妊娠中毒，子宫内膜异位，子宫肌瘤，卵巢疾病，乳腺疾病，性传染病等等)，与环境和职业因素有关的疾病(例如，辐射危害，紫外、红外或激光束造成的危害，高山病等等)，呼吸系统疾病(例如，寒证，肺炎，哮喘，肺动脉高血压，肺动脉血栓形成和肺栓塞等等)，感染病(例如，巨细胞病毒、流感病毒、疱疹病毒等等的病毒感染，立克次氏体病，细菌感染病等等)，血毒症(例如，败血症，脓毒性休克，内毒素休克，革兰氏阴性败血症，中毒性休克综合症等等)，耳鼻喉疾病(例如美尼尔综合症，耳鸣，味觉障碍，眩晕，平衡障碍，咽下困难等等)，皮肤病(例如，瘢痕瘤，血管瘤，牛皮癣等等)，透析低血压，重症肌无力，例如慢性疲劳综合症的全身疾病，等等，等等。
由于化合物(I)可以在整个白天和夜晚保持一定的降血压作用，所以不仅可以减少给药量和次数，此外，还可以更有效地抑制高血压患者中特别存在的问题即醒来前后的血压升高。
另外，通过化合物(I)对血管紧张素II长期连续的抑制作用，可以对作为成人病与衰老等等相关联的各种疾病原因，即生物功能和生理作用障碍或异常有所改善，或者抑制其发展，可以对引发上述疾病或病态的起因进行初级和二级预防，或者抑制其发展。作为上述生物功能和生理作用的障碍或异常，例如，可以列举大脑循环和/或肾循环的自动调节能力的失调或异常，循环(例如，周围、大脑、微循环等等)障碍，血脑屏障障碍，盐敏性，凝固和纤维蛋白溶解系统的异常状态，血液和血细胞组分的异常状态(例如，血小板凝聚作用的亢进，红细胞变形性的机能异常，白细胞粘附性的亢进，血粘度升高，等等)，生长因子和细胞素(例如，PDGF，VEGF，FGF，白细胞间介素，TNF-α，MCP-1等等)的产生与功能亢进，炎性细胞的产生和渗透亢进，自由基的产生亢进，脂沉积增强，内皮功能失调，内皮、细胞和器官功能障碍，浮肿，平滑肌等等的细胞形态改变(形态变成增生类型，等等)，血管活性物质和血栓诱发物质(例如，内皮素，血栓烷A2等等)的产生与功能亢进，血管等等的异常收缩，代谢异常(例如，血清脂质异常，血糖代谢异常等等)，细胞等等的异常增殖，血管生成(包括在动脉硬化病变的外膜中异常毛细管网状结构形成期间的异常血管发生)，等等。在它们当中，化合物(I)可以用作下述疾病的初级和二级预防或治疗剂，疾病如下：与各种疾病有关的器官病症，(例如，脑血管病症和与此有关的器官障碍，与心血管疾病有关的器官障碍，与糖尿病有关的器官障碍，干预之后的器官障碍，等等)，尤其是，由于化合物(I)具有抑制蛋白尿的活性，因此，化合物(I)可以用作肾保护剂。因此，当患有胰岛素抵抗性、葡糖耐量削弱、糖尿病或高胰岛素血症的患者同时并发上述疾病或临床病症时，可以有利地使用化合物(I)。
由于化合物(I)具有抑制体重增加的活性，因此，化合物(I)可以用作哺乳动物的体重增加抑制剂。靶向哺乳动物可以是希望避免体重增加的任何哺乳动物，哺乳动物可以具有遗传性地体重增加的危险，或可以患有生活方式相关的疾病，例如糖尿病、高血压和/或高脂质血症等等。体重增加可以由过量摄食或营养失衡的饮食所引起，或可以由并用药物(combination drug)(例如，具有PPARγ-激动剂活性的胰岛素抵抗性的改善剂，例如曲格列酮，罗格列酮，恩格列酮，环格列酮，吡格列酮等等)所引起。另外，体重增加可以是肥胖症的开端，或可以是肥胖症患者的体重增加。本文中，将肥胖症定义为：对于日本人，BMI(体重指数；体重(kg)/[身高(m)]2)在25以上(按照日本肥胖学会的标准)，或对于西方人，BMI在30以上(按照WHO标准)。
另外，化合物(I)可以用作与肥胖症相关的高血压的预防或治疗剂，或与高血压相关的肥胖的预防或治疗剂.
至于糖尿病的诊断标准，在1999年，Japan Diabetes Society报道了新的诊断标准。
根据该报道，糖尿病是显示下列任一项的病症：空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于126mg/dl，75g口服葡萄糖耐量试验(75gOGTT)2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl和非空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl。不属于上述糖尿病和不同于“空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于110mg/dl或75g口服葡萄糖耐量试验(75g OGTT)2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于140mg/dl”(正常型)的病症被称作“边界类型”。
另外，ADA(American Diabetes Association)在1997年、WHO在1998年报道了糖尿病的新的诊断标准。
根据上述报道，糖尿病是显示空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于126mg/dl和75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于200mg/dl的病症。
按照上述报道，葡糖耐量削弱是显示空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于126mg/dl和75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于140mg/dl并且小于200mg/dl的病症。按照ADA的报道，显示空腹血糖水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)不小于110mg/dl和小于126mg/dl的病症被称作IFG(空腹葡萄糖受损)。按照WHO的报道，在IFG(空腹葡萄糖受损)之中，显示75g口服葡萄糖耐量试验2小时水平(静脉内血浆的葡萄糖浓度)小于140mg/dl的病症被称作IFG(空腹血糖障碍)。
按照新的诊断标准，化合物(I)还可以用作改善或预防或治疗糖尿病、边界类型、葡糖耐量削弱、IFG(空腹葡萄糖受损)和IFG(空腹血糖障碍)的药剂，进一步的，作为治疗具有不小于上述诊断标准(例如，空腹血糖水平126mg/dl)的高血压患者的高血压的治疗剂。此外，化合物(I)可以防止边界类型、葡糖耐量削弱、IFG(空腹葡萄糖受损)或IFG(空腹血糖障碍)发展为糖尿病。
化合物(I)可用作预防或治疗代谢性综合症的药剂。与患有单一生活方式相关疾病的患者相比较，由于患有代谢性综合症的患者具有极高的心血管疾病发生率，所以，对预防心血管疾病说来，代谢性综合症的预防或治疗是非常重要的。
WHO在1999年、NCEP在2001年发表了代谢性综合症的诊断标准。按照WHO的标准，将高胰岛素血症或葡糖耐量减弱作为基本条件，在此基础上将患有腹位肥胖症、血脂异常(高TG或低HDL)和高血压中的至少两种的患者诊断为代谢综合症(World Health Organization：Definition，Diagnosisand Classification of Diabetes Mellitus and Its Complications.Part I：Diagnosisand Classification of Diabetes Mellitus，World Health Organization，Geneva，1999)。按照Adult Treatment Panel III of National Cholesterol EducationProgram的标准(其为美国的管理缺血性心脏病的指标)，将患有腹位肥胖症、高甘油三酯、低HD胆固醇、高血压和葡糖耐量减弱中的至少三种的患者诊断为代谢综合症(National Cholesterol Education Program：Executive Summaryof the Third Report of National Cholesterol Education Program(NCEP)ExpertPanel on Detection，Evaluation，and Treatment of High Blood Cholesterol inAdults(Adults Treatment Panel III).The Journal of the American MedicalAssociation，Vol.285，2486-2497，2001)。
化合物(I)可以用于治疗患有代谢综合症的高血压患者。
由于化合物(I)具有抗炎作用，因此化合物(I)可以用作消炎剂，以及炎症性疾病的预防或治疗剂。炎症性疾病的例子包括：由于各种疾病造成的炎症性疾病，例如关节炎(例如慢性类风湿性关节炎，变形性关节炎，类风湿性脊髓炎，痛风性关节炎，滑膜炎)，哮喘，变态反应性疾病，包括动脉粥样硬化的动脉硬化，(例如，动脉瘤，冠状动脉硬化，大脑动脉硬化症，周围动脉硬化症等等)，消化道疾病，例如炎症性的肠疾病(例如，克罗恩病，溃疡性结肠炎)，糖尿病性并发症(糖尿病性神经障碍，糖尿病性血管障碍)，特异性皮炎，慢性阻塞性肺病，系统性红斑狼疮，内脏炎症性疾病(肾炎，肝炎)，自身免疫性溶血性贫血，牛皮癣，神经变性疾病(例如，阿尔海默氏疾病，帕金森疾病，肌萎缩性侧索硬化，AIDS脑病)，中枢神经紊乱(例如，脑血管病症，例如脑出血和脑梗塞，头外伤，脊椎损伤，脑水肿，多发性脑硬化)，脑膜炎，心绞痛，心肌梗塞，充血性心力衰竭，介入(经皮冠状动脉的血管成形术，支架，冠脉血管透照，血管内超声，冠状动脉内血栓溶解疗法等等)之后的血管过度生长或堵塞和器官病症，旁路手术之后的血管再堵塞和再狭窄，内皮功能病症，其它循环系统疾病(间歇性跛行，闭塞性周围循环系统病症，闭塞性动脉硬化，闭塞性血栓血管炎，缺血性大脑循环系统病症，雷诺氏病，柏格氏症)，炎症性眼睛疾病，炎症性肺病(例如，慢性肺炎，矽肺，肺结节病，肺结核)，子宫内膜炎，血毒症(例如，败血症，脓毒性休克，内毒素休克，格兰氏阴性败血症，中毒性休克综合症)，恶病质(例如，由于感染造成的恶病质，癌性恶病质，由于获得性免疫缺陷综合症造成的恶病质)，癌症，艾迪生病，克-雅综合征，病毒感染(例如，病毒感染，例如巨细胞病毒，流感病毒，疱疹病毒等等)，弥漫性血管内凝血综合症等等。
由于化合物(I)具有镇痛作用，所以它可以用作镇痛药，疼痛的预防或治疗药。疼痛疾病的例子包括：由于炎症造成的急性疼痛，与慢性炎症相关的疼痛，与急性炎相关的疼痛，手术后疼痛(切口疼痛，深部痛觉，器官疼痛，手术后慢性疼痛，等等)，肌肉疼痛(与慢性疼痛疾病相关的肌肉疼痛，肩僵硬等等)，关节痛，牙痛，下颌关节痛，头痛(偏头痛，紧张性头痛，与发热相关的头痛，与高血压相关的头痛)，器官疼痛(心痛，心绞痛，腹痛，肾疼痛，泌尿器官疼痛，膀胱疼痛)，产科区域疼痛(经间痛，痛经，阵痛)，神经痛(椎间盘突出，神经根疼痛，带状疱疹之后的神经痛，三叉神经痛)，癌疼痛，反射交感神经萎缩，复杂的局部疼痛综合症，等等。化合物(I)可直接和快速地有效减轻各种疼痛，例如神经性疼痛、癌疼痛和炎症性疼痛，并且对痛觉阈值已经降低的患者和病变(例如，高血压，糖尿病等等，和它们的并发症等等)显示出尤其高的镇痛作用。化合物(I)尤其用作与慢性炎相关的疼痛或与高血压相关的头痛的镇痛药，或用作由下列所引起的炎症性疾病或疼痛的预防或治疗药物：(1)包括动脉粥样硬化的动脉硬化，(2)介入之后的血管过度生长、血管闭塞和器官病症，(3)旁路手术之后的血管再堵塞和再狭窄，内皮功能病症，(4)间歇性跛行，(5)梗阻性的周围循环障碍，或(6)闭塞性动脉硬化。
通过将化合物(I)与钙拮抗剂组合时，本发明的固体制剂可以用作预防或治疗上述疾病的药物(优选，高血压、心力衰竭、糖尿病性肾病或动脉硬化的预防或治疗药物，更优选，高血压的预防或治疗药物)，能够降低化合物(I)和钙拮抗剂单独使用时的给药量，且可以抑制副作用的产生。
化合物(I)可以与一种以上的其他种类的药物(在下文有时缩写为“并用药物(concomitant drug)”)组合使用。
作为具体例，化合物(I)可以与选自糖尿病治疗剂，糖尿病性并发症治疗剂，高脂质血症的治疗剂，降压药，抗肥胖药，利尿剂，抗血栓形成剂的一种或多种药物(并用药物)组合使用等等。
本文中，作为糖尿病的治疗剂，可以列举例如，胰岛素制剂(例如，从牛和猪的胰腺提取的动物胰岛素制剂；使用大肠杆菌、酵母菌遗传合成的人胰岛素制剂；锌胰岛素；鱼精蛋白锌胰岛素；胰岛素的片段或衍生物(例如，INS-1)，口服胰岛素制剂)，胰岛素增敏剂(例如，吡格列酮或其盐(优选盐酸盐)，罗格列酮或其盐(优选，马来酸盐)，metaglidasen，AMG-131，巴格列酮，MBX-2044，Rivoglitazone，阿格列扎(Aleglitazar)，西格列羧(Chiglitazar)，洛贝格列酮(Lobeglitazone)，PLX-204，PN-2034，GFT-505，THR-0921，描述在WO2007/013694、WO2007/018314、WO2008/093639或WO2008/099794中的化合物)，α-葡糖苷酶抑制剂(例如，伏格列波糖，阿卡波糖，米格列醇，乙格列酯)，双缩胍(例如，二甲双胍，丁福明或其盐(例如，盐酸盐，富马酸盐，琥珀酸盐))，胰岛素促泌剂(例如，磺酰脲(例如，甲苯磺丁脲，格列本脲，格列齐特，氯磺丙脲，甲磺吖庚脲，醋酸己脲，格列吡脲，格列美脲，格列甲嗪，格列丁唑)，瑞格列奈，那格列萘，米格列奈或其钙盐水合物]，二肽基肽酶IV抑制剂(例如Alogliptin或其盐(优选苯甲酸盐)，维格列汀，西他列汀，沙格列汀，BI1356，GRC8200，MP-513，PF-00734200，PHX1149，SK-0403，ALS2-0426，TA-6666，TS-021，KRP-104，2-[[6-[(3R)-3-氨基-1-哌啶基]-3，4-二氢-3-甲基-2，4-二氧代-1(2H)-嘧啶基]甲基]-4-氟代苄腈或其盐)，β3激动剂(例如，N-5984)，GPR40激动剂(例如，描述在WO2004/041266、WO2004/106276、WO2005/063729、WO2005/063725、WO2005/087710、WO2005/095338、WO2007/013689或WO2008/001931中的化合物)，GLP-1受体激动剂(例如，GLP-1，GLP-1MR药剂，利拉鲁肽(Liraglutide)，艾塞那肽(Exenatide)，AVE-0010，BIM-51077，Aib(8，35)hGLP-1(7，37)NH2，CJC-1131，阿必鲁泰(Albiglutide))，糊精激动剂(例如，普兰林肽)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(phosphotyrosine phosphatase inhibitors)(例如，钒酸钠)，糖原异生抑制剂(例如，糖原磷酸化酶抑制剂，葡萄糖-6-磷酸酯酶抑制剂，胰高血糖素拮抗剂，FBP酶抑制剂)，SGLT2(钠-葡萄糖协同转运蛋白2)抑制剂(例如，Depagliflozin，AVE2268，TS-033，YM543，TA-7284，Remogliflozin，ASP1941)，SGLT1抑制剂，11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，BVT-3498，INCB-13739)，脂联素或其激动剂，IKK抑制剂(例如，AS-2868)，瘦素耐受性改善药物，抑生长素受体激动剂，葡糖激酶活化剂(例如，Piragliatin，AZD1656，AZD6370，TTP-355，描述在WO2006/112549、WO2007/028135、WO2008/047821、WO2008/050821、WO2008/136428或WO2008/156757中的化合物)，GIP(糖依赖性胰岛素释放肽)，GPR119激动剂(例如，PSN821)，FGF21，FGF类似物等等。
作为糖尿病性并发症的治疗剂，可以提及醛糖还原酶抑制剂(例如，脱瑞司他，依帕司他，唑泊司他，法地司他，CT-112，Ranirestat(AS-3201)，利多司他(lidorestat))，神经营养因子和其增强药剂(例如，NGF，NT-3，BDNF，描述在WO01/14372中的神经营养产生/分泌增进剂(例如，4-(4-氯苯基)-2-(2-甲基-1-咪唑基)-5-[3-(2-甲基苯氧基)丙基]唑)，描述在WO2004/039365中的化合物)，PKC抑制剂(例如，鲁伯斯塔甲磺酸盐)，AGE抑制剂(例如，ALT946，N-苯甲酰基噻唑溴化物(ALT766)，EXO-226，Pyridorin，吡哆胺)，GABA受体激动剂(例如，加巴喷丁，普加巴林)，血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(例如，度洛西汀)，钠通道抑制剂(例如，拉科酰胺(lacosamide))，活性氧清除剂(例如，硫辛酸)，大脑血管扩张剂(例如，tiapuride，慢心律)，抑生长素受体激动剂(例如，BIM23190)，细胞程序死亡信号调节激酶-1(ASK-1)抑制剂，等等。
作为高脂质血症的治疗剂，可以提及HMG-CoA还原酶抑制剂(例如，普伐他汀，西伐他汀，洛伐他汀，阿托伐他汀，氟伐他汀，罗苏伐他汀，匹伐他汀或其盐(例如，钠盐，钙盐))，鲨烯合成酶抑制剂(例如，描述在WO97/10224中的化合物，例如，N-[[(3R，5S)-1-(3-乙酰氧基-2，2-二甲丙基)-7-氯-5-(2，3-二甲氧基苯基)-2-氧代-1，2，3，5-四氢-4，1-苯并氧氮杂-3-基]乙酰基]哌啶-4-乙酸)，贝特类化合物(例如，苯扎贝特，氯贝特，双贝特(Simfibrate)，克利贝特)，阴离子交换树脂(例如，考来烯胺)，普罗布考，烟酸药物(例如，烟酸环己醇酯，烟酸戊四醇酯，niaspan)，廿六烷五烯酸乙酯，植物甾醇(例如，soysterol，γ-谷维素)，胆固醇吸收抑制剂(例如，zechia)，CETP抑制剂(例如，达塞曲匹(dalcetrapib)，anacetrapib)，ω-3脂肪酸制剂(例如，ω-3-酸乙酯90)等等。
作为抗高血压药，可以提及血管紧张肽转化酶抑制剂(例如，卡托普利，依那普利，地拉普利等等)，血管紧张素II拮抗剂(例如，坎地沙坦西酯，坎地沙坦，氯沙坦，氯沙坦钾，依普罗沙坦，丙戊沙坦，替米沙坦，伊贝沙坦，他索沙坦，olmesart，奥美沙坦酯，阿齐沙坦(azilsartan)等等)，钙拮抗剂(例如，马尼地平，硝苯地平，氨氯地平，依福地平，尼卡地平，氨氯地平，西尼地平等等)，β阻断剂(例如，美托洛尔，阿替洛尔，普奈洛尔，卡维地洛，吲哚洛尔等等)，可乐定等等。
作为抗肥胖药剂，可以提及单胺吸收抑制剂(例如，苯丁胺，西布曲明，氯苯咪吲哚，氟西汀，tesofensine)，血清素2C受体激动剂(例如，氯卡色林(lorcaserin))，血清素6受体拮抗剂，组胺H3受体，GABA调节药物(例如，托吡酯)，神经肽Y拮抗剂(例如，韦利贝特(velneperit))，大麻素受体拮抗剂(例如，利莫那班，泰伦那班(taranabant))，ghrelinant激动剂，生长素释放肽受体拮抗剂，生长素释放肽酰化酶抑制剂，阿片样物质受体拮抗剂(例如，GSK-1521498)，食欲素受体拮抗剂，黑皮质素4受体激动剂，11β-羟甾醇脱氢酶抑制剂(例如，AZD-4017)，胰脂肪酶抑制剂(例如，奥利司他，赛利司他(cetilistat))，β3激动剂(例如，N-5984)，二酰甘油酰基转移酶1(DGAT1)抑制剂，乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂，硬脂酰-辅酶A脱氢酶抑制剂，微粒体甘油三酯转运蛋白抑制剂(例如，R-256918)，钠-葡萄糖协同转运蛋白抑制剂(例如，JNJ-28431754，remogliflozin)，NFκB抑制剂(例如，HE-3286)，PPAR激动剂(例如，GFT-505，DRF-11605)，磷酸酪氨酸磷酸酶抑制剂(phosphotyrosine phosphatase inhibitor)(例如，钒酸钠，Trodusquemin)，GPR119激动剂(例如，PSN-821)，葡糖激酶活化剂(例如，AZD-1656)，瘦素，瘦素衍生物(例如，美曲普汀(metreleptin))，CNTF(睫状神经营养因子)，BDNF(脑衍生神经营养因子)，缩胆囊肽激动剂，胰高血糖素样肽-1(GLP-1)制剂(例如，从牛或猪的胰腺提取的动物GLP-1制剂；使用大肠杆菌或酵母遗传合成的人GLP-1制剂；GLP-1的片段或衍生物(例如，艾塞那肽(exenatide)，利拉鲁肽(liraglutide)))，糊精制剂(例如，普兰林肽，AC-2307)，神经肽Y激动剂(例如，PYY3-36，PYY3-36的衍生物，obinepitide，TM-30339，TM-30335)，胃泌酸调节素(oxyntomodulin)制剂；FGF21制剂(例如，从牛或猪的胰腺提取的动物FGF21制剂；使用大肠杆菌或酵母遗传合成的人FGF21制剂；FGF21的片段或衍生物))，拒食剂(例如，P-57)等等。
作为利尿药，可以提及，例如，黄嘌呤衍生物(例如，可可碱水杨酸钠，可可碱离子水杨酸钙等等)，噻嗪制剂(例如，乙噻嗪，环戊噻嗪，三氯噻嗪，双氢氯噻嗪，双氢氟噻嗪，苄基双氢氯噻嗪，戊氟噻嗪，多噻嗪，氯甲噻嗪等等)，抗醛甾酮制剂(例如，螺甾内酯，三氨蝶啶等等)，碳酸酐酶抑制药(例如，乙酰唑胺等等)，氯苯磺酰胺药剂(例如，氯噻酮，美夫西特，吲达帕胺等等)，阿佐寒米，异山梨醇，依他尼酸，吡咯他尼，布美他尼，利尿磺胺等等。
作为抗血栓形成的药剂，可以提及，例如，肝素(例如，肝素钠，肝素钙，依诺肝素钠，达肝素钠)，华法林(例如，华法林钾)，抗凝血酶药物(例如，阿加曲班，达比加群(dabigatran))，FXa抑制剂(例如，利伐沙班(rivaroxaban)，艾吡沙班(apixaban)，伊多塞班(edoxaban)，YM150，描述在WO02/06234、WO2004/048363、WO2005/030740、WO2005/058823或WO2005/113504中的化合物)，溶解血栓剂药剂(例如，尿激酶，替来激酶(tisokinase)，阿替普酶，那替普酶，孟替普酶，帕米普酶)，血小板聚集抑制剂(例如，噻氯匹定盐酸盐，氯吡格雷，普拉格雷(prasugrel)，E5555，SHC530348，西洛他唑，廿六烷五烯酸乙酯，贝前列素钠，沙格雷酯盐酸盐)等等。
当本发明的固体制剂和伴随药物组合使用时，对其给药时间没有限制，它们可以同时给予患者，或以一定时间间隔给予患者。
此外，本发明的固体制剂和并用药物可以以分开的制剂形式给予，或以包含本发明的固体制剂和伴随药物的单一制剂形式给予。
以各个药物的临床情况中的使用剂量作为基准，可以适当地确定并用药物的剂量。可以根据给药对象、给药途径、靶向疾病、症状、组合物等等，适当地确定本发明的固体制剂和并用药物的混合比例。当给药患者是人时，例如，相对于1重量份的本发明的固体制剂，可以使用0.01至100重量份数的并用药物。
按照上述，通过使用并用药物，可以获得下列更优异的效果：
1)化合物(I)或并用药物作用的效果增加(药物作用的协同效应)；
2)化合物(I)或并用药物的剂量降低的效果(与单独给药相比较，药物剂量降低的效果)；
3)化合物(I)或并用药物的副作用降低的效果；
等等。
本发明提供了使式(I)所代表化合物或其盐和钙拮抗剂在固体制剂中稳定的方法，其中该固体制剂包含式(I)所代表的化合物或其盐和钙拮抗剂，该方法包括：加入pH调节剂。按照本发明的稳定方法，可以显著地稳定固体制剂中的化合物(I)。
另外，本发明还提供了改善式(I)所代表化合物或其盐从固体制剂中溶出的方法，其中该方法包括向包含式(I)代表的化合物或其盐和钙拮抗剂的固体制剂中加入pH调节剂。按照本发明中的改善溶出性质的方法，可以显著地改善化合物(I)在固体制剂中的溶出性质。
在下文中，通过列举制剂例、参考例、比较例和实验例来更详细地解释本发明，其不限制本发明范围。
制剂例、参考例和比较例中所述处方中的活性组分以外的成分(添加物)，还使用日本药典(Japanese Pharmacopoeia)、日本药局方外医药品成分规格(Japanese Pharmaceutical Codex)或日本医药品添加物规格(JapanesePharmaceutical Excipients)中收载的产品。
实施例
制剂例1
(1)将羟丙基纤维素(5124g)溶解于纯化水(80280g)中制备粘合液I。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)内，将苯磺酸氨氯地平(2984g)、甘露醇(55840g)和结晶纤维素(3870g)均匀混合，并通过喷雾粘合液I(38700g)制粒，并干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7200g)，交聚维酮(3600g)，硬脂酸镁(720g)和整粒颗粒(60480g)混合，制备混合颗粒A。
(2)将氢氧化钠(405.8g)和富马酸(1176g)溶解在纯化水(38230g)中得到缓冲溶液。将羟丙基纤维素(3018g)溶解在纯化水(47280g)中得到粘合液II。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)中，将化合物A(20060g)，甘露醇(40860g)和结晶纤维素(4230g)均匀混合，并通过喷雾缓冲溶液(31810g)以及进一步喷雾粘合液II(42300g)制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7380g)，交聚维酮(5535g)，硬脂酸镁(738g)和整粒颗粒(60150g)混合，制备混合颗粒B。
(3)使用具有8.5mmφ的冲头(打片压力：8kN，片重：270mg)的旋转式压片机(AQUA 08242L2JI，Kikusui Seisakusho，Ltd.)将混合颗粒A(180mg)和混合颗粒B(90mg)压片，得到素片。
(4)将羟丙基甲基纤维素(468g)和滑石(72g)溶解并分散于纯化水(4320g)得到分散液I。将氧化钛(54g)和氧化铁(6g)分散于纯化水(900g)中制备分散液II。将分散液II和纯化水(180g)加入分散液I中混合，制备包衣液。使用包衣机(DRC-650，POWREX CORPORATION))将包衣液喷雾至上述(3)中得到的素片上，直至素片的重量每片增加10毫克为止，从而得到具有下述组成的膜包衣片。然后，将膜包衣片在40℃下，减压干燥18小时。
制剂组分(280mg)
苯磺酸氨氯地平：6.94mg
甘露醇：129.86mg
结晶纤维素：9mg
羟丙基纤维素：5.4mg
结晶纤维素：18mg
交聚维酮：9mg
硬脂酸镁：1.8mg
化合物A：21.34mg
甘露醇：43.465mg
结晶纤维素：4.5mg
氢氧化钠：0.345mg
富马酸：1mg
羟丙基纤维素：2.7mg
结晶纤维素：9mg
交聚维酮：6.75mg
硬脂酸镁：0.9mg
羟丙基甲基纤维素：7.8mg
滑石：1.2mg
氧化钛：0.9mg
氧化铁：0.1mg
合计：280mg
制剂例2
(1)将羟丙基纤维素(5124g)溶解于纯化水(80280g)中制备粘合液I。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)内，将苯磺酸氨氯地平(5964g)、甘露醇(52860g)和结晶纤维素(3870g)均匀混合，并通过喷雾粘合液I(38700g)制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7200g)，交聚维酮(3600g)，硬脂酸镁(720g)和整粒颗粒(60480g)混合，制备混合颗粒A。
(2)将氢氧化钠(405.8g)和富马酸(1176g)溶解在纯化水(38230g)中得到缓冲溶液。将羟丙基纤维素(3018g)溶解在纯化水(47280g)中得到粘合液II。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)中，将化合物A(20060g)，甘露醇(40860g)和结晶纤维素(4230g)均匀混合，并通过喷雾缓冲溶液(31810g)以及进一步喷雾粘合液II(42300g)制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7380g)，交聚维酮(5535g)，硬脂酸镁(738g)和整粒颗粒(60150g)混合，制备混合颗粒B。
(3)使用具有8.5mmφ的冲头(打片压力：8kN，片重：270mg)的旋转式压片机(AQUA 08242L2JI，Kikusui Seisakusho，Ltd.)将混合颗粒A(180mg)和混合颗粒B(90mg)压片，得到素片。
(4)将羟丙基甲基纤维素(468g)和滑石(72g)溶解并分散于纯化水(4320g)得到分散液I。将氧化钛(54g)和氧化铁(6g)分散于纯化水(900g)中制备分散液II。将分散液II和纯化水(180g)加入分散液I中并混合，制备包衣液。使用包衣机(DRC-650，POWREX CORPORATION))将包衣液喷雾至上述(3)中得到的素片上，直至素片的重量每片增加10毫克为止，从而得到具有下述组成的膜包衣片。然后，将膜包衣片在40℃下，减压干燥18小时。
制剂组分(280mg)
苯磺酸氨氯地平：13.87mg
甘露醇：122.93mg
结晶纤维素：9mg
羟丙基纤维素：5.4mg
结晶纤维素：18mg
交聚维酮：9mg
硬脂酸镁：1.8mg
化合物A：21.34mg
甘露醇：43.465mg
结晶纤维素：4.5mg
氢氧化钠：0.345mg
富马酸：1mg
羟丙基纤维素：2.7mg
结晶纤维素：9mg
交聚维酮：6.75mg
硬脂酸镁：0.9mg
羟丙基甲基纤维素：7.8mg
滑石：1.2mg
氧化钛：0.9mg
氧化铁：0.1mg
合计：280mg
制剂例3
(1)将羟丙基纤维素(5124g)溶解于纯化水(80280g)中制备粘合液I。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)内，将苯磺酸氨氯地平(2984g)、甘露醇(55840g)和结晶纤维素(3870g)均匀混合，通过喷雾粘合液I(38700g)制粒，并干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7200g)，交聚维酮(3600g)，硬脂酸镁(720g)和整粒颗粒(60480g)混合，制备混合颗粒A。
(2)将氢氧化钠(405.8g)和富马酸(1176g)溶解在纯化水(38230g)中得到缓冲溶液。将羟丙基纤维素(3018g)溶解在纯化水(47280g)中得到粘合液II。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)中，将化合物A(20060g)，甘露醇(40860g)和结晶纤维素(4230g)均匀混合，并通过喷雾缓冲溶液(31810g)以及进一步喷雾粘合液II(42300g)制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7380g)，交聚维酮(5535g)，硬脂酸镁(738g)和整粒颗粒(60150g)混合，制备混合颗粒B。
(3)使用具有长轴14mm，短轴8mm的冲头(打片压力：9kN，片重：540mg)的旋转式压片机(AQUA 08242L2JI，Kikusui Seisakusho，Ltd.)将混合颗粒A(180mg)和混合颗粒B(360mg)压片，得到素片。
(4)将羟丙基甲基纤维素(468g)和滑石(72g)溶解并分散于纯化水(4320g)得到分散液I。将氧化钛(54g)和氧化铁(6g)分散于纯化水(900g)中制备分散液II。将分散液II和纯化水(180g)加入分散液I中，制备包衣液。使用包衣机(DRC-650，POWREX CORPORATION))将包衣液喷雾至上述(3)中得到的素片上，直至素片的重量每片增加10毫克为止，从而得到具有下述组成的膜包衣片。然后，将膜包衣片在40℃下，减压干燥18小时。
制剂组分(560mg)
苯磺酸氨氯地平：6.94mg
甘露醇：129.86mg
结晶纤维素：9mg
羟丙基纤维素：5.4mg
结晶纤维素：18mg
交聚维酮：9mg
硬脂酸镁：1.8mg
化合物A：85.36mg
甘露醇：173.86mg
结晶纤维素：18mg
氢氧化钠：1.38mg
富马酸：4mg
羟丙基纤维素：10.8mg
结晶纤维素：36mg
交聚维酮：27mg
硬脂酸镁：3.6mg
羟丙基甲基纤维素：15.6mg
滑石：2.4mg
氧化钛：1.8mg
氧化铁：0.2mg
合计：560mg
制剂例4
(1)将羟丙基纤维素(5124g)溶解于纯化水(80280g)中制备粘合液I。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)内，将苯磺酸氨氯地平(5964g)、甘露醇(52860g)和结晶纤维素(3870g)均匀混合，通过喷雾粘合液I(38700g)制粒，并干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7200g)，交聚维酮(3600g)，硬脂酸镁(720g)和整粒颗粒(60480g)混合，制备混合颗粒A。
(2)将氢氧化钠(405.8g)和富马酸(1176g)溶解在纯化水(38230g)中得到缓冲溶液。将羟丙基纤维素(3018g)溶解在纯化水(47280g)中得到粘合液II。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)中，将化合物A(20060g)，甘露醇(40860g)和结晶纤维素(4230g)均匀混合，通过喷雾缓冲溶液(31810g)以及进一步喷雾粘合液II(42300g)制粒，并干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，ShowaChemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，ShowaChemical Machinery)内，将结晶纤维素(7380g)，交聚维酮(5535g)，硬脂酸镁(738g)和整粒颗粒(60150g)混合，制备混合颗粒B。
(3)使用具有长轴14mm，短轴8mm的冲头(打片压力：9kN，片重：540mg)的旋转式压片机(AQUA 08242L2JI，Kikusui Seisakusho，Ltd.)将混合颗粒A(180mg)和混合颗粒B(360mg)压片，得到素片。
(4)将羟丙基甲基纤维素(468g)和滑石(72g)溶解并分散于纯化水(4320g)得到分散液I。将氧化钛(54g)和氧化铁(6g)分散于纯化水(900g)中制备分散液II。将分散液II和纯化水(180g)加入分散液I中混合，制备包衣液。使用包衣机(DRC-650，POWREX CORPORATION))将包衣液喷雾至上述(3)中得到的素片上，直至素片的重量每片增加20毫克为止，从而得到具有下述组成的膜包衣片。然后，将膜包衣片在40℃下，减压干燥18小时。
制剂组分(560mg)
苯磺酸氨氯地平：13.87mg
甘露醇：122.93mg
结晶纤维素：9mg
羟丙基纤维素：5.4mg
结晶纤维素：18mg
交聚维酮：9mg
硬脂酸镁：1.8mg
化合物A：85.36mg
甘露醇：173.86mg
结晶纤维素：18mg
氢氧化钠：1.38mg
富马酸：4mg
羟丙基纤维素：10.8mg
结晶纤维素：36mg
交聚维酮：27mg
硬脂酸镁：3.6mg
羟丙基甲基纤维素：15.6mg
滑石：2.4mg
氧化钛：1.8mg
氧化铁：0.2mg
合计：560mg
制剂例5
(1)将羟丙基纤维素(5124g)溶解于纯化水(80280g)中制备粘合液I。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)内，将苯磺酸氨氯地平(2984g)、甘露醇(55840g)和结晶纤维素(3870g)均匀混合，通过喷雾粘合液I(38700g)制粒，并干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，制备整粒颗粒A。
(2)将氢氧化钠(405.8g)和富马酸(1176g)溶解在纯化水(38230g)中得到缓冲溶液。将羟丙基纤维素(3018g)溶解在纯化水(47280g)中得到粘合液II。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)中，将化合物A(20060g)，甘露醇(40860g)和结晶纤维素(4230g)均匀混合，并通过喷雾缓冲溶液(31810g)以及进一步喷雾粘合液II(42300g)制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，ShowaChemical Machinery)研磨，制备整粒颗粒B。
(3)使用转鼓混合机(TM-100，Showa Chemical Machinery)将结晶纤维素(1620g)、交聚维酮(945g)、硬脂酸镁(162g)、整粒颗粒A(9072g)和整粒颗粒B(4401g)混合，得到混合颗粒。
(4)使用具有8.5mmφ的冲头(打片压力：7kN，片重：270mg)的旋转式压片机(AQUA 512SS2AI，Kikusui Seisakusho，Ltd.)将混合颗粒压片，得到素片。
(5)将羟丙基甲基纤维素(468g)和滑石(72g)溶解并分散于纯化水(4320g)中得到分散液I。将氧化钛(54g)和氧化铁(6g)分散于纯化水(900g)中制备分散液II。将分散液II和纯化水(180g)加入分散液I中，制备包衣液。使用包衣机(DRC-650，POWREX CORPORATION))将包衣液喷雾至上述(4)中得到的素片上，直至素片的重量每片增加10毫克为止，从而得到具有下述组成的膜包衣片。然后，将膜包衣片在40℃下，减压干燥18小时。
制剂组分(280mg)
苯磺酸氨氯地平：6.94mg
甘露醇：129.86mg
结晶纤维素：9mg
羟丙基纤维素：5.4mg
化合物A：21.34mg
甘露醇：43.465mg
结晶纤维素：4.5mg
氢氧化钠：0.345mg
富马酸：1mg
羟丙基纤维素：2.7mg
结晶纤维素：27mg
交聚维酮：15.75mg
硬脂酸镁：2.7mg
羟丙基甲基纤维素：7.8mg
滑石：1.2mg
氧化钛：0.9mg
氧化铁：0.1mg
合计：280mg
制剂例6
(1)将羟丙基纤维素(5124g)溶解于纯化水(80280g)中制备粘合液I。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)内，将苯磺酸氨氯地平(5964g)、甘露醇(52860g)和结晶纤维素(3870g)均匀混合，通过喷雾粘合液I(38700g)制粒，并干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，制备整粒颗粒A。
(2)将氢氧化钠(405.8g)和富马酸(1176g)溶解在纯化水(38230g)中得到缓冲溶液。将羟丙基纤维素(3018g)溶解在纯化水(47280g)中得到粘合液II。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)中，将化合物A(20060g)，甘露醇(40860g)和结晶纤维素(4230g)均匀混合，并通过喷雾缓冲溶液(31810g)以及进一步喷雾粘合液II(42300g)制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，制备整粒颗粒B。
(3)使用转鼓混合机(TM-60S，Showa Chemical Machinery)将结晶纤维素(1620g)、交聚维酮(945g)、硬脂酸镁(162g)、整粒颗粒A(9072g)和整粒颗粒B(4401g)混合，得到混合颗粒。
(4)使用具有8.5mmφ的冲头(打片压力：7kN，片重：270mg)的旋转式压片机(AQUA 512SS2AI，Kikusui Seisakusho，Ltd.)将混合颗粒压片，得到素片。
(5)将羟丙基甲基纤维素(468g)和滑石(72g)溶解并分散于纯化水(4320g)
中得到分散液I。将氧化钛(54g)和氧化铁(6g)分散于纯化水(900g)中制备分散液II。将分散液II和纯化水(180g)加入分散液I中混合，制备包衣液。使用包衣机(DRC-650，POWREX CORPORATION))将包衣液喷雾至上述(4)中得到的素片上，直至素片的重量每片增加10毫克为止，从而得到具有下述组成的膜包衣片。然后，将膜包衣片在40℃下，减压干燥18小时。
制剂组分(280mg)
苯磺酸氨氯地平：13.87mg
甘露醇：122.93mg
结晶纤维素：9mg
羟丙基纤维素：5.4mg
化合物A：21.34mg
甘露醇：43.465mg
结晶纤维素：4.5mg
氢氧化钠：0.345mg
富马酸：1mg
羟丙基纤维素：2.7mg
结晶纤维素：27mg
交聚维酮：15.75mg
硬脂酸镁：2.7mg
羟丙基甲基纤维素：7.8mg
滑石：1.2mg
氧化钛：0.9mg
氧化铁：0.1mg
合计：280mg
制剂例7
(1)将羟丙基纤维素(5124g)溶解于纯化水(80280g)中制备粘合液I。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)内，将苯磺酸氨氯地平(2984g)、甘露醇(55840g)和结晶纤维素(3870g)均匀混合，通过喷雾粘合液I(38700g)制粒，并干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，制备整粒颗粒A。
(2)将氢氧化钠(405.8g)和富马酸(1176g)溶解在纯化水(38230g)中得到缓冲溶液。将羟丙基纤维素(3018g)溶解在纯化水(47280g)中得到粘合液II。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)中，将化合物A(20060g)，甘露醇(40860g)和结晶纤维素(4230g)均匀混合，并通过喷雾缓冲溶液(31810g)以及进一步喷雾粘合液II(42300g)制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，制备整粒颗粒B。
(3)。使用转鼓混合机(TM-60S，Showa Chemical Machinery)将结晶纤维素(1620g)、交聚维酮(1080g)、硬脂酸镁(162g)、整粒颗粒A(4536g)和整粒颗粒B(8802g)混合，得到混合颗粒。
(4)使用具有长轴14mm，短轴8mm的冲头(打片压力：9kN，片重：540mg)的旋转式压片机(AQUA 512SS2AI，Kikusui Seisakusho，Ltd.)将混合颗粒压片，得到素片。
(5)将羟丙基甲基纤维素(468g)和滑石(72g)溶解并分散于纯化水(4320g)中得到分散液I。将氧化钛(54g)和氧化铁(6g)分散于纯化水(900g)中制备分散液II。将分散液II和纯化水(180g)加入分散液I中混合，制备包衣液。使用包衣机(DRC-650，POWREX CORPORATION))将包衣液喷雾至上述(4)中得到的素片上，直至素片的重量每片增加20毫克为止，从而得到具有下述组成的膜包衣片。然后，将膜包衣片在40℃下，减压干燥18小时。
制剂组分(560mg)
苯磺酸氨氯地平：6.94mg
甘露醇：129.86mg
结晶纤维素：9mg
羟丙基纤维素：5.4mg
化合物A：85.36mg
甘露醇：173.86mg
结晶纤维素：18mg
氢氧化钠：1.38mg
富马酸：4mg
羟丙基纤维素：10.8mg
结晶纤维素：54mg
交聚维酮：36mg
硬脂酸镁：5.4mg
羟丙基甲基纤维素：15.6mg
滑石：2.4mg
氧化钛：1.8mg
氧化铁：0.2mg
合计：560mg
制剂例8
(1)将羟丙基纤维素(5124g)溶解于纯化水(80280g)中制备粘合液I。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)内，将苯磺酸氨氯地平(5964g)、甘露醇(52860g)和结晶纤维素(3870g)均匀混合，通过喷雾粘合液I(38700g)制粒，并干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，制备整粒颗粒A。
(2)将氢氧化钠(405.8g)和富马酸(1176g)溶解在纯化水(38230g)中得到缓冲溶液。将羟丙基纤维素(3018g)溶解在纯化水(47280g)中得到粘合液II。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)中，将化合物A(20060g)，甘露醇(40860g)和结晶纤维素(4230g)均匀混合，并通过喷雾缓冲溶液(31810g)以及进一步喷雾粘合液II(42300g)制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，ShowaChemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒B。
(3)使用转鼓混合机(TM-60S，Showa Chemical Machinery)将结晶纤维素(1620g)、交聚维酮(1080g)、硬脂酸镁(162g)、整粒颗粒A(4536g)和整粒颗粒B(8802g)混合，得到混合颗粒。
(4)使用具有具有长轴14mm，短轴8mm的冲头(打片压力：9kN，片重：540mg)的旋转式压片机(AQUA 512SS2AI，Kikusui Seisakusho，Ltd.)将混合颗粒压片，得到素片。
(5)将羟丙基甲基纤维素(468g)和滑石(72g)溶解并分散于纯化水(4320g)中得到分散液I。将氧化钛(54g)和氧化铁(6g)分散于纯化水(900g)中制备分散液II。将分散液II和纯化水(180g)加入分散液I中混合，制备包衣液。使用包衣机(DRC-650，POWREX CORPORATION))将包衣液喷雾至上述(4)中得到的素片上，直至素片的重量每片增加20毫克为止，从而得到具有下述组成的膜包衣片。然后，将膜包衣片在40℃下，减压干燥18小时。
制剂组分(560mg)
苯磺酸氨氯地平：13.87mg
甘露醇：122.93mg
结晶纤维素：9mg
羟丙基纤维素：5.4mg
化合物A：85.36mg
甘露醇：173.86mg
结晶纤维素：18mg
氢氧化钠：1.38mg
富马酸：4mg
羟丙基纤维素：10.8mg
结晶纤维素：54mg
交聚维酮：36mg
硬脂酸镁：5.4mg
羟丙基甲基纤维素：15.6mg
滑石：2.4mg
氧化钛：1.8mg
氧化铁：0.2mg
合计：560mg
制剂例9
(1)将羟丙基纤维素(162g)溶解于纯化水(2538g)中制备粘合液I。在流化床制粒机(FD-5S，POWREX CORPORATION)内，将苯磺酸氨氯地平(416.9g)、甘露醇(3687g)和结晶纤维素(270g)均匀混合，并通过喷雾粘合液I制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-3，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-60S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(396g)、交聚维酮(198g)、硬脂酸镁(39.6g)和整粒颗粒(3326g)混合，得到混合颗粒A。
(2)将氢氧化钠(62.1g)和富马酸(180g)溶解在纯化水(5850g)中得到缓冲溶液。将羟丙基纤维素(486g)溶解在纯化水(7614g)中得到粘合液II。在流化床制粒机(FD-5S，POWREX CORPORATION)中，将化合物A(1196g)、甘露醇(2433g)和结晶纤维素(252g)均匀混合，并通过喷雾缓冲溶液(1895g)以及进一步喷雾粘合液II(2520g)制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-3，Showa ChemicalMachinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-60S，Showa ChemicalMachinery)内，将结晶纤维素(792g)、交聚维酮(594g)、硬脂酸镁(79.2g)和整粒颗粒(6455g)混合，得到混合颗粒B。
(3)使用具有长轴14.8mm，短轴8mm的冲头(打片压力：11kN，片重：540mg)的旋转式压片机(AQUA 08242L2JI，Kikusui Seisakusho，Ltd.)将混合颗粒A(180mg)和混合颗粒B(360mg)压片，得到素片。
(4)将羟丙基甲基纤维素(390g)和滑石(60g)溶解并分散于纯化水(3500g)中得到分散液I。将氧化钛(45g)和氧化铁(5g)分散于纯化水(750g)中制备分散液II。将分散液II和纯化水(250g)加入分散液I中混合，制备包衣液。使用包衣机(DRC-650，POWREX CORPORATION))将包衣液喷雾至上述(3)中得到的素片上，直至素片的重量每片增加20毫克为止，从而得到具有下述组成的膜包衣片。然后，将膜包衣片在40℃下，减压干燥16小时。
制剂组分(560mg)
苯磺酸氨氯地平：13.87mg
甘露醇：122.93mg
结晶纤维素：9mg
羟丙基纤维素：5.4mg
结晶纤维素：18mg
交聚维酮：9mg
硬脂酸镁：1.8mg
化合物A：85.36mg
甘露醇：173.86mg
结晶纤维素：18mg
氢氧化钠：1.38mg
富马酸：4mg
羟丙基纤维素：10.8mg
结晶纤维素：36mg
交聚维酮：27mg
硬脂酸镁：3.6mg
羟丙基甲基纤维素：15.6mg
滑石：2.4mg
氧化钛：1.8mg
氧化铁：0.2mg
合计：560mg
参考例1
在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)内将化合物A(42.68g)、乳糖(217.32g)、结晶纤维素(32g)和富马酸单钠(10g)均匀混合，通过喷雾包含羟丙基纤维素(12g)和富马酸单钠(10g)的水溶液进行制粒，而后在流化床制粒机中干燥。使用16目筛(筛孔1.0mm)将所得制粒颗粒过筛，得到筛分的整粒颗粒。在玻璃瓶中，将低取代的羟丙基纤维素(0.8g)和得到的整粒颗粒(16.2g)混合。使用具有9.5mmφ的冲头(打片压力：7.5KN/冲，片重：398.3mg)的Autograph(SHIMADZU Corporation制造，AG-5000B)将得到的混合颗粒进行压片，得到具有下述组分的素片。然后，在40℃条件下，对素片实施减压干燥16小时。
制剂组分(398.3mg)
化合物A：50mg
乳糖：254.6mg
结晶纤维素：37.5mg
羟丙基纤维素：14.1mg
富马酸单钠：23.4mg
低取代的羟丙基纤维素：18.7mg
合计：398.3mg
制剂例11
(1)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)内，将化合物A(85.36g)、苯磺酸氨氯地平(13.87g)、甘露醇(184.89g)和结晶纤维素(22.5g)均匀混合，并通过喷雾包含羟丙基甲基纤维素(12.0g)、富马酸(4.0g)和氢氧化钠(1.38g)的水溶液进行制粒，而后在流化床制粒机中干燥。使用16目筛(筛孔1.0mm)将所得颗粒过筛，得到筛分的整粒颗粒A。在袋中，将交联羧甲纤维素钠(25.6g)、结晶纤维素(32.0g)、硬脂酸镁(3.2g)和得到的整粒颗粒A(259.2g)混合。
(2)使用具有9.5mmφ的冲头(打片压力：7KN/冲，片重：400mg)的旋转式压片机(VEL50306SS2MZ，Kikusui Seisakusho，Ltd.)将得到的混合颗粒进行压片，得到具有下述组分的素片。然后，在40℃条件下，对素片实施减压干燥16小时。
制剂组分(400mg)
化合物A：85.36mg
苯磺酸氨氯地平：13.87mg
甘露醇：184.89mg
结晶纤维素：22.5mg
羟丙基甲基纤维素：12mg
富马酸：4mg
氢氧化钠：1.38mg
交联羧甲纤维素钠：40mg
结晶纤维素：32mg
硬脂酸镁：4mg
合计：400mg
制剂例12
(1)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)内，将苯磺酸氨氯地平(41.61g)、结晶纤维素(35.1g)和甘露醇(349.89g)均匀混合，并通过喷雾羟丙基甲基纤维素(16.2g)的水溶液进行制粒，而后在流化床制粒机中干燥。使用16目筛(筛孔1.0mm)将所得制粒颗粒过筛，得到筛分的整粒颗粒A。在袋中，将交联羧甲纤维素钠(15.12g)、结晶纤维素(21.6g)、硬脂酸镁(2.16g)和得到的整粒颗粒A(177.12g)混合，得到混合颗粒A。
(2)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)内，将化合物A(136.58g)和甘露醇(306.98g)均匀混合，并通过喷雾包含羟丙基纤维素(17.3g)、富马酸(6.4g)和氢氧化钠(2.21g)的水溶液进行制粒，而后在流化床制粒机中干燥。使用16目筛(筛孔1.0mm)将所得制粒颗粒过筛，得到筛分的整粒颗粒B。在袋中，将交联羧甲纤维素钠(32.4g)、结晶纤维素(43.2g)、硬脂酸镁(4.3g)和得到的整粒颗粒B(352.1g)混合，得到混合颗粒B。
(3)使用具有11mmφ的冲头(打片压力：9KN/冲，片重：540mg)的Autograph(Shimadzu Corporation制造，AG-5000B)将得到的混合颗粒A(180mg)和B(360mg)进行压片，得到具有下述组分的素片。然后，在40℃条件下，对素片实施减压干燥16小时。
制剂组分(540mg)
化合物A：85.36mg
苯磺酸氨氯地平：13.87mg
甘露醇：308.49mg
结晶纤维素：11.7mg
羟丙基纤维素：10.8mg
羟丙基甲基纤维素：5.4mg
富马酸：4mg
氢氧化钠：1.38mg
交联羧甲纤维素钠：39.6mg
结晶纤维素：54mg
硬脂酸镁：5.4mg
合计：540mg
比较例1
在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)内，将化合物A(42.68g)、乳糖(217.32g)和结晶纤维素(32g)均匀混合，并通过喷雾羟丙基纤维素(12g)的水溶液进行制粒，而后在流化床制粒机中干燥。使用16目筛(筛孔1.0mm)将所得制粒颗粒过筛，得到筛分的整粒颗粒。在玻璃瓶中，将低取代的羟丙基纤维素(0.8g)和筛分的整粒颗粒(15.2g)混合。使用具有9.5.mmφ的冲头(打片压力：7.5KN/冲，片重：374.9mg)的Autograph(ShimadzuCorporation制造，AG-5000B)将得到的混合颗粒进行压片，得到具有下述组分的素片。然后，在40℃条件下，对素片实施减压干燥16小时。
制剂组分(374.9mg)
化合物A：50mg
乳糖：254.6mg
结晶纤维素：37.5mg
羟丙基纤维素：14.1mg
低取代的羟丙基纤维素：18.7mg
合计：374.9mg
制剂例13
(1)在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)内，将化合物A(136.58g)和甘露醇(306.98g)均匀混合，并通过喷雾包含羟丙基纤维素(17.3g)、富马酸(6.4g)和氢氧化钠(2.21g)的水溶液进行制粒，而后在流化床制粒机中干燥。使用16目筛(筛孔1.0mm)将所得制粒颗粒过筛，得到筛分的整粒颗粒A。在袋中，将交联羧甲纤维素钠(32.4g)、结晶纤维素(43.2g)、硬脂酸镁(4.3g)和筛分的整粒颗粒A(352.1g)混合，得到混合颗粒A。
(2)向旋转式流化床制粒机(SPIR-A-FLOW，Freund Corporation)中加入结晶纤维素(粒状)(212.5g)，并喷雾包含苯磺酸氨氯地平(34.675g)、结晶纤维素(7.825g)、低取代的羟丙基纤维素(15g)和羟丙基甲基纤维素(30g)的分散液，进行分层，然后在旋转式制粒机中干燥。使获得的微粒通过筛网，得到150～350μm的细粒B。
(3)将低取代的羟丙基纤维素(18g)、羟丙基甲基纤维素(25.2g)、滑石(10.8g)、氧化钛(10.8g)和甘露醇(25.2g)溶解并分散在纯化水(810g)中，得到分散液。将获得的细B(180g)在旋转式流化床制粒机(SPIR-A-FLOW，Freund Corporation)中包衣，直到总重量增加50％为止，并在旋转式流化床制粒机中干燥。使获得的细粒通过筛网，得到150～425μm的细粒C。
(4)在袋中将得到的混合颗粒A(126g)与细粒C(63g)混合。利用旋转式压片机(VEL50306SS2MZ，Kikusui Seisakusho，Ltd.)将获得的混合颗粒压片，使用10.5mmφ的冲头(打片压力：8.5KN/冲，片重：540mg)进行压片，得到具有下述组分的素片。然后，在40℃条件下，对素片实施减压干燥16小时，得到含有细粒的片剂。
制剂组分(540mg)
化合物A：85.36mg
甘露醇：191.86mg
羟丙基纤维素：10.8mg
富马酸：4mg
氢氧化钠：1.38mg
苯磺酸氨氯地平：13.87mg
结晶纤维素(粒状)：85mg
结晶纤维素：3.13mg
低取代的羟丙基纤维素：18mg
羟丙基甲基纤维素：28.8mg
滑石：7.2mg
氧化钛：7.2mg
甘露醇：16.8mg
交联羧甲纤维素钠：27mg
结晶纤维素：36mg
硬脂酸镁：3.6mg
合计：540mg
制剂例14
(1)将羟丙基纤维素(2802g)溶解于纯化水(43900g)中制备粘合液I。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)内，将苯磺酸氨氯地平(5464g)、甘露醇(52860g)和结晶纤维素(3870g)均匀混合，并通过喷雾粘合液I(38700g)制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7290g)，交聚维酮(3645g)，硬脂酸镁(729g)和整粒颗粒(61240g)混合，制备混合颗粒A。
(2)将氢氧化钠(2.76g)和富马酸(8g)溶解在纯化水(260g)中得到缓冲溶液。将羟丙基纤维素(16.2g)溶解在其中的一部分(203.1g)得到粘合液II。在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中，将化合物A(128g)、甘露醇(260.8g)和结晶纤维素(27g)均匀混合，并通过喷雾粘合液II进行制粒，干燥得到制粒颗粒。使用16目筛(筛孔1.0mm)将所得到的一部分制粒颗粒过筛，得到整粒颗粒。在袋中将结晶纤维素(36g)、交聚维酮(27g)、硬脂酸镁(3.6g)和整粒颗粒(293.4g)进行混合，得到混合粉末B。
(3)使用具有长轴14mm，短轴8mmφ的冲头的Autograph(AG-500B，Shimadzu Corporation制造)(打片压力：8kN，片重：540mg)将混合颗粒A(180mg)和混合颗粒B(360mg)压片，得到素片。然后，将素片在40℃减压干燥15小时。
制剂组分(540mg)
苯磺酸氨氯地平：13.87mg
甘露醇：122.93mg
结晶纤维素：9mg
羟丙基纤维素：5.4mg
结晶纤维素：18mg
交聚维酮：9mg
硬脂酸镁：1.8mg
化合物A：85.36mg
甘露醇：173.86mg
结晶纤维素：18mg
氢氧化钠：1.38mg
富马酸：4mg
羟丙基纤维素：10.8mg
结晶纤维素：36mg
交聚维酮：27mg
硬脂酸镁：3.6mg
合计：540mg
比较例2
(1)将羟丙基纤维素(2802g)溶解于纯化水(43900g)中制备粘合液I。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)内，将苯磺酸氨氯地平(5464g)、甘露醇(52860g)和结晶纤维素(3870g)均匀混合，并通过喷雾粘合液I(38700g)制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7290g)，交聚维酮(3645g)，硬脂酸镁(729g)和整粒颗粒(61240g)混合，制备混合颗粒A。
(2)将羟丙基纤维素(16.2g)溶解在纯化水(253.8g)中，得到粘合液II。在流化床制粒机(Lab-1，POWREX CORPORATION)中，将化合物A(128g)、甘露醇(268.9g)和结晶纤维素(27g)均匀混合，并通过喷雾粘合液II进行制粒，干燥得到制粒颗粒。使用16目筛(筛孔1.0mm)将所得到的一部分制粒颗粒过筛，得到整粒颗粒。在袋中将结晶纤维素(36g)、交聚维酮(27g)、硬脂酸镁(3.6g)和整粒颗粒(293.4g)进行混合，得到混合粉末B。
(3)使用具有长轴14mm，短轴8mmφ的冲头的Autograph(AG-500B，Shimadzu Corporation制造)(打片压力：8kN，片重：540mg)将混合颗粒A(180mg)和混合颗粒B(360mg)压片，得到素片。然后，将素片在40℃减压干燥15小时。
制剂组分(540mg)
苯磺酸氨氯地平：13.87mg
甘露醇：122.93mg
结晶纤维素：9mg
羟丙基纤维素：5.4mg
结晶纤维素：18mg
交聚维酮：9mg
硬脂酸镁：1.8mg
化合物A：85.36mg
甘露醇：179.24mg
结晶纤维素：18mg
羟丙基纤维素：10.8mg
结晶纤维素：36mg
交聚维酮：27mg
硬脂酸镁：3.6mg
合计：540mg
制剂例15
(1)将羟丙基纤维素(2802g)溶解于纯化水(43900g)中制备粘合液I。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)内，将苯磺酸氨氯地平(2982g)、甘露醇(55840g)和结晶纤维素(3870g)均匀混合，并通过喷雾粘合液I(38700g)制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7290g)，交聚维酮(3645g)，硬脂酸镁(729g)和整粒颗粒(61240g)混合，制备混合颗粒A。
(2)将氢氧化钠(405.8g)和富马酸(1176g)溶解在纯化水(38230g)中，得到缓冲溶液。将羟丙基纤维素(3018g)溶解在纯化水(47280g)中，得到粘合液II。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)中，将化合物A(20060g)、甘露醇(40860g)和结晶纤维素(4230g)均匀混合，并通过喷雾缓冲液(31810g)和进一步喷雾粘合液II(42300g)进行制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7380g)，交聚维酮(5535g)，硬脂酸镁(738g)和整粒颗粒(60150g)混合，制备混合颗粒B。
(3)使用具有9.5mmφ的冲头(打片压力：10kN，片重：360mg)的旋转式压片机(HT-CVX54LS-UW/C&3L，HATA IRON WORKS CO.，LTD)将混合颗粒A(180mg)和混合颗粒B(180mg)压片，得到素片。
(4)将羟丙基甲基纤维素(3978g)和滑石(612g)溶解并分散在纯化水(36720g)中，得到分散液I。将氧化钛(459g)和氧化铁(51g)分散在纯化水(9180g)中制备分散液II。将分散液II加入分散液I中，搅拌混合得到包衣液。使用包衣机(DRC-650，POWREX CORPORATION)将包衣液喷雾至上述(3)中得到的素片上，直至素片的重量每片增加10毫克为止，从而得到具有下述组成的膜包衣片。然后，将膜包衣片在40℃下，减压干燥15小时。
制剂组分(370mg)
苯磺酸氨氯地平：6.935mg
甘露醇：129.865mg
结晶纤维素：9mg
羟丙基纤维素：5.4mg
结晶纤维素：18mg
交聚维酮：9mg
硬脂酸镁：1.8mg
化合物A：42.68mg
甘露醇：86.93mg
结晶纤维素：9mg
氢氧化钠：0.69mg
富马酸：2mg
羟丙基纤维素：5.4mg
结晶纤维素：18mg
交聚维酮：13.5mg
硬脂酸镁：1.8mg
羟丙基甲基纤维素：7.8mg
滑石：1.2mg
氧化钛：0.9mg
氧化铁：0.1mg
合计：370mg
制剂例16
(1)将羟丙基纤维素(2802g)溶解于纯化水(43900g)中制备粘合液I。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)内，将苯磺酸氨氯地平(5964g)、甘露醇(52860g)和结晶纤维素(3870g)均匀混合，并通过喷雾粘合液I(38700g)制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7290g)，交聚维酮(3645g)，硬脂酸镁(729g)和整粒颗粒(61240g)混合，制备混合颗粒A。
(2)将氢氧化钠(405.8g)和富马酸(1176g)溶解在纯化水(38230g)中，得到缓冲溶液。将羟丙基纤维素(3018g)溶解在纯化水(47280g)中，得到粘合液II。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)中，将化合物A(20060g)、甘露醇(40860g)和结晶纤维素(4230g)均匀混合，并通过喷雾缓冲液(31810g)和进一步喷雾粘合液II(42300g)进行制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7380g)，交聚维酮(5535g)，硬脂酸镁(738g)和整粒颗粒(60150g)混合，制备混合颗粒B。
(3)使用具有9.5mmφ的冲头(打片压力：10kN，片重：360mg)的旋转式压片机(HT-CVX54LS-UW/C&3L，HATA IRON WORKS CO.，LTD)将混合颗粒A(180mg)和混合颗粒B(180mg)压片，得到素片。
(4)将羟丙基甲基纤维素(3978g)和滑石(612g)溶解并分散在纯化水(36720g)中，得到分散液I。将氧化钛(459g)和氧化铁(51g)分散在纯化水(9180g)中制备分散液II。将分散液II加入分散液I中，搅拌混合得到包衣液。使用包衣机(DRC-1200，POWREX CORPORATION)将包衣液喷雾至上述(3)中得到的素片上，直至素片的重量每片增加10毫克为止，从而得到具有下述组成的膜包衣片。然后，将膜包衣片在40℃下，减压干燥15小时。
制剂组分(370mg)
苯磺酸氨氯地平：13.87mg
甘露醇：122.93mg
结晶纤维素：9mg
羟丙基纤维素：5.4mg
结晶纤维素：18mg
交聚维酮：9mg
硬脂酸镁：1.8mg
化合物A：42.68mg
甘露醇：86.93mg
结晶纤维素：9mg
氢氧化钠：0.69mg
富马酸：2mg
羟丙基纤维素：5.4mg
结晶纤维素：18mg
交聚维酮：13.5mg
硬脂酸镁：1.8mg
羟丙基甲基纤维素：7.8mg
滑石：1.2mg
氧化钛：0.9mg
氧化铁：0.1mg
合计：370mg
制剂例17
(1)将羟丙基纤维素(2802g)溶解于纯化水(43900g)中制备粘合液I。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)内，将苯磺酸氨氯地平(2982g)、甘露醇(55840g)和结晶纤维素(3870g)均匀混合，并通过喷雾粘合液I(38700g)制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7290g)，交聚维酮(3645g)，硬脂酸镁(729g)和整粒颗粒(61240g)混合，制备混合颗粒A。
(2)将氢氧化钠(405.8g)和富马酸(1176g)溶解在纯化水(38230g)中，得到缓冲溶液。将羟丙基纤维素(3018g)溶解在纯化水(47280g)中，得到粘合液II。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)中，将化合物A(20060g)、甘露醇(40860g)和结晶纤维素(4230g)均匀混合，并通过喷雾缓冲液(31810g)和进一步喷雾粘合液II(42300g)进行制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7380g)，交聚维酮(5535g)，硬脂酸镁(738g)和整粒颗粒(60150g)混合，制备混合颗粒B。
(3)使用具有8.5mmφ的冲头(打片压力：9kN，片重：270mg)的旋转式压片机(HT-CVX54LS-UW/C&3L，HATA IRON WORKS CO.，LTD)将混合颗粒A(180mg)和混合颗粒B(90mg)压片，得到素片。
(4)将羟丙基甲基纤维素(3978g)和滑石(612g)溶解并分散在纯化水(36720g)中，得到分散液I。将氧化钛(494.7g)和氧化铁(15.3g)分散在纯化水(9180g)中制备分散液II。将分散液II加入分散液I中，搅拌混合得到包衣液。使用包衣机(DRC-1200，POWREX CORPORATION)将包衣液喷雾至上述(3)中得到的素片上，直至素片的重量每片增加10毫克为止，从而得到具有下述组成的膜包衣片。然后，将膜包衣片在40℃下，减压干燥15小时。
制剂组分(280mg)
苯磺酸氨氯地平：6.935mg
甘露醇：129.865mg
结晶纤维素：9mg
羟丙基纤维素：5.4mg
结晶纤维素：18mg
交聚维酮：9mg
硬脂酸镁：1.8mg
化合物A：21.34mg
甘露醇：43.465mg
结晶纤维素：4.5mg
氢氧化钠：0.345mg
富马酸：1mg
羟丙基纤维素：2.7mg
结晶纤维素：9mg
交聚维酮：6.75mg
硬脂酸镁：0.9mg
羟丙基甲基纤维素：7.8mg
滑石：1.2mg
氧化钛：0.97mg
氧化铁：0.03mg
合计：280mg
制剂例18
(1)将羟丙基纤维素(2802g)溶解于纯化水(43900g)中制备粘合液I。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)内，将苯磺酸氨氯地平(2982g)、甘露醇(55840g)和结晶纤维素(3870g)均匀混合，并通过喷雾粘合液I(38700g)制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7290g)，交聚维酮(3645g)，硬脂酸镁(729g)和整粒颗粒(61240g)混合，制备混合颗粒A。
(2)将氢氧化钠(405.8g)和富马酸(1176g)溶解在纯化水(38230g)中，得到缓冲溶液。将羟丙基纤维素(3018g)溶解在纯化水(47280g)中，得到粘合液II。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)中，将化合物A(20060g)、甘露醇(40860g)和结晶纤维素(4230g)均匀混合，并通过喷雾缓冲液(31810g)和进一步喷雾粘合液II(42300g)进行制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7380g)，交聚维酮(5535g)，硬脂酸镁(738g)和整粒颗粒(60150g)混合，制备混合颗粒B。
(3)使用具有9.5mmφ的冲头(打片压力：10kN，片重：360mg)的旋转式压片机(HT-CVX54LS-UW/C&3L，HATA IRON WORKS CO.，LTD)将混合颗粒A(180mg)和混合颗粒B(180mg)压片，得到素片。
(4)将羟丙基甲基纤维素(3978g)和滑石(612g)溶解并分散在纯化水(36720g)中，得到分散液I。将氧化钛(494.7g)和氧化铁(15.3g)分散在纯化水(9180g)中制备分散液II。将分散液II加入分散液I中，搅拌混合得到包衣液。使用包衣机(DRC-1200，POWREX CORPORATION)将包衣液喷雾至上述(3)中得到的素片上，直至素片的重量每片增加10毫克为止，从而得到具有下述组成的膜包衣片。然后，将膜包衣片在40℃下，减压干燥15小时。
制剂组分(370mg)
苯磺酸氨氯地平：6.935mg
甘露醇：129.865mg
结晶纤维素：9mg
羟丙基纤维素：5.4mg
结晶纤维素：18mg
交聚维酮：9mg
硬脂酸镁：1.8mg
化合物A：42.68mg
甘露醇：86.93mg
结晶纤维素：9mg
氢氧化钠：0.69mg
富马酸：2mg
羟丙基纤维素：5.4mg
结晶纤维素：18mg
交聚维酮：13.5mg
硬脂酸镁：1.8mg
羟丙基甲基纤维素：7.8mg
滑石：1.2mg
氧化钛：0.97mg
氧化铁：0.03mg
合计：370mg
制剂例19
(1)将羟丙基纤维素(2802g)溶解于纯化水(43900g)中制备粘合液I。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)内，将苯磺酸氨氯地平(2982g)、甘露醇(55840g)和结晶纤维素(3870g)均匀混合，并通过喷雾粘合液I(38700g)制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7290g)，交聚维酮(3645g)，硬脂酸镁(729g)和整粒颗粒(61240g)混合，制备混合颗粒A。
(2)将氢氧化钠(405.8g)和富马酸(1176g)溶解在纯化水(38230g)中，得到缓冲溶液。将羟丙基纤维素(3018g)溶解在纯化水(47280g)中，得到粘合液II。在流化床制粒机(WSG-60，POWREX CORPORATION)中，将化合物A(20060g)、甘露醇(40860g)和结晶纤维素(4230g)均匀混合，并通过喷雾缓冲液(31810g)和进一步喷雾粘合液II(42300g)进行制粒，干燥得到制粒颗粒。将所得到的一部分制粒颗粒，使用具有1.5mmφ冲筛的电磨碎机(P-7S，Showa Chemical Machinery)研磨，得到整粒颗粒。在转鼓混合机(TM-400S，Showa Chemical Machinery)内，将结晶纤维素(7380g)，交聚维酮(5535g)，硬脂酸镁(738g)和整粒颗粒(60150g)混合，制备混合颗粒B。
(3)使用具有长轴14mm、短轴8mm的冲头(打片压力：11kN，片重：540mg)的旋转式压片机(HT-CVX54LS-UW/C&3L，HATA IRON WORKSCO.，LTD)将混合颗粒A(180mg)和混合颗粒B(360mg)压片，得到素片。
(4)将羟丙基甲基纤维素(3978g)和滑石(612g)溶解并分散在纯化水(36720g)中，得到分散液I。将氧化钛(494.7g)和氧化铁(15.3g)分散在纯化水(9180g)中制备分散液II。将分散液II加入分散液I中，搅拌混合得到包衣液。使用包衣机(DRC-1200，POWREX CORPORATION)将包衣液喷雾至上述(3)中得到的素片上，直至素片的重量每片增加20毫克为止，从而得到具有下述组成的膜包衣片。然后，将膜包衣片在40℃下，减压干燥15小时。
制剂组分(560mg)
苯磺酸氨氯地平：6.935mg
甘露醇：129.865mg
结晶纤维素：9mg
羟丙基纤维素：5.4mg
结晶纤维素：18mg
交聚维酮：9mg
硬脂酸镁：1.8mg
化合物A：85.36mg
甘露醇：173.86mg
结晶纤维素：18mg
氢氧化钠：1.38mg
富马酸：4mg
羟丙基纤维素：10.8mg
结晶纤维素：36mg
交聚维酮：27mg
硬脂酸镁：3.6mg
羟丙基甲基纤维素：15.6mg
滑石：2.4mg
氧化钛：1.94mg
氧化铁：0.06mg
合计：560mg
实验例1
通过溶出试验(含有0.5w/w％十二烷基硫酸钠的磷酸盐缓冲液(pH6.8，900mL)，桨法，50rpm，37℃)评价参考例1和比较例1中得到的干燥素片(化合物A的游离形式)的药物溶出性质，按照Japanese Pharmacopoeia14th Edition溶出试验方法2(桨法)进行该溶出试验。结果如图1所示。其中-●-所示为参考例1得到的干燥素片的结果(包含在参考例1的干燥素片中化合物A的游离形式的溶出率(％))，-○-所示为比较例1得到的干燥素片的结果(包含在比较例1的干燥素片中化合物A的游离形式的溶出率(％))。
如图1所示，通过添加pH调节剂，改善了溶出性质。
实验例2
将参考例1和比较例1所获得的干燥素片和干燥剂一起保存在密闭玻璃瓶内，使其在40℃保存1个月。按照下述方法测定分解产物的增加量。
将化合物A以约1μg/mL的浓度溶解在提取液中，然后使用非水滤器(0.45μm)过滤溶液，并在下述条件下通过高效液相柱色谱(HPLC)进行含量测定。
HPLC条件
检测器：紫外吸收光度计
测定波长：240nm
柱：YMC-Pack Pro C18，5μm，内径：4.6mm，长度：150mm
柱温：25℃
流动相(A)：0.05mol/L磷酸缓冲液(pH3.0)/乙腈混合溶液(9∶1)
流动相(B)：0.05mol/L磷酸缓冲液(pH3.0)/乙腈混合溶液(3∶7)
流速：1mL/min
梯度方案(线型)
结果示于表1中。如表1所示，表明通过加入pH调节剂可以抑制化合物A的分解。
表1
实验例3
将制剂例11和制剂例12所获得的干燥素片和干燥剂一起保存在密闭玻璃瓶内，使其在60℃保存2个月。按照下述方法测定分解产物的增加量。
将化合物A以约1μg/mL的浓度溶解在提取液中，然后使用非水滤器(0.45μm)过滤溶液，并在下述条件下通过高效液相柱色谱(HPLC)进行含量测定。
HPLC条件
检测器：紫外吸收光度计
测定波长：237nm
柱：YMC-Pack Pro C18，5μm，内径：4.6mm，长度：150mm
柱温：25℃
流动相(A)：0.05mol/L磷酸缓冲液(pH3.0)
流动相(B)：乙腈
流速：1mL/min
梯度方案(线型)
结果示于表2中。如表2所示，表明通过将各个化合物分别制粒可以抑制化合物A的分解。
表2
实验例4
按照与实验例1相同的方法评价制剂例14和比较例2所获得的干燥素片的药物(化合物的游离形式)的溶出性质。结果示于图2中，其中，-●-表示制剂例14的干燥素片的结果(包含在制剂例14的干燥素片中化合物A的游离形式的溶出率(％))，-○-表示比较例2的干燥素片的结果(包含在比较例2的干燥素片中化合物A的游离形式的溶出率(％))。
如图2所示，表明通过加入pH调节剂，改善了溶出性质。
实验例5
将制剂例14和比较例2所获得的干燥素片和干燥剂一起保存在密闭玻璃瓶内，使其在60℃保存2周。按照下述方法测定分解产物的增加量。
将化合物A以约1.6mg/mL的浓度溶解在提取液中，然后使用非水滤器(0.45μm)过滤溶液，并在下述条件下通过高效液相柱色谱(HPLC)进行含量测定。
HPLC条件
检测器：紫外吸收光度计
测定波长：240nm
柱：YMC-Pack Pro C18，5μm，内径：4.6mm，长度：250mm
柱温：25℃
流动相(A)：0.05mol/L磷酸缓冲液(pH3.0)/乙腈混合溶液(4∶1)
流动相(B)：0.05mol/L磷酸缓冲液(pH3.0)/乙腈混合溶液(3∶7)
流速：1mL/min
梯度方案(线型)
结果示于表3中。如表3所示，表明通过加入pH调节剂，可以抑制化合物A的分解。
表3
工业实用性
由于本发明可以提供在化合物(I)的溶出性质、稳定性等等方面优异的固体制剂，因此具有优势。另外，本发明可以提供并用化合物(I)和钙拮抗剂的固体制剂，其中化合物(I)和钙拮抗剂的稳定性均优异，因此具有优势。
尽管上面已经详细描述了本发明的一些实施方案，但本领域普通技术人员可以在基本上不背离本发明的教导和优越性的条件下，对具体实施方案进行各种修订和改变。因此，上述修订和改变也包括在提出的权利要求所列出的本发明的精神和范围内。
本申请是以美国临时申请61/100,108为基础的，其内容也全部包含在本发明说明书内。

Claims (2)

1.一种固体制剂，其包含第一部分和第二部分，
第一部分包含化合物2-乙氧基-1-{[2’-(5-氧代-4，5-二氢-1，2，4-二唑-3-基)联苯-4-基]甲基}-1H-苯并咪唑-7-羧酸(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧杂环戊烯-4-基)甲酯或其盐、具有pH为2-5的pH调节剂、第一赋形剂和第一粘合剂，所述第一赋形剂是甘露醇与结晶纤维素的组合，所述第一粘合剂是羟丙基纤维素，且所述pH调节剂是富马酸与钠离子供体的组合或富马酸单钠，所述pH调节剂的含有比例是：相对于每100重量份第一部分，所述pH调节剂为0.1～5重量份；
第二部分包含钙拮抗剂、第二赋形剂和第二粘合剂，所述第二赋形剂是甘露醇与结晶纤维素的组合，所述第二赋形剂是羟丙基纤维素，所述钙拮抗剂是苯磺酸氨氯地平。
其中该固体制剂是通过对第一部分和第二部分分别制粒得到的。
2.按照权利要求1的固体制剂，其中，该固体制剂为包含由第一部分形成的第一层和由第二部分形成的第二层的多层片剂，第一部分包含所述化合物或其盐和所述pH调节剂，第二部分包含所述钙拮抗剂。
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