KR20100133976A - 조영제의 약학적 제제를 제조하는 공정 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 란타나이드와의 거대고리 킬레이트 착물 및 0.002% 내지 0.4% 사이, 유리하게는 0.02% 내지 0.3% 사이, 매우 유리하게는 0.025% 내지 0.25% 사이의 mol/mol 양의 자유 거대고리 킬레이트를 포함하는 액상 약학적 제제를 제조하는 공정에 관한 것으로, 상기 거대고리 킬레이트는 유리하게는 DOTA, NOTA, DOTAGA, DO3A, BT-DO3A, HP-DO3A 및 PCTA에서 선택되는데, 유리하게는 DOTA이며, 상기 공정은 다음의 연속적인 단계를 포함한다: b) 첫 번째로, 란타나이드와의 거대고리 킬레이트 착물, 및 두 번째로, 자유 거대고리 킬레이트 및/또는 자유 란타나이드를 포함하는 액상 약학적 조성물을 제조하는 단계; c) 단계 b)에서 얻은 약학적 제제에서 자유 거대고리 킬레이트의 농도 Cch l 및/또는 자유 란타나이드의 농도 Clan l를 측정하는 단계; d) Cch l = Ct ch l 및 Clan l = 0을 얻기 위하여 Cch l 및/또는 Clan l를 조정하는 단계(여기서, Ct ch l은 최종 액상 약학적 제제에서 자유 거대고리 킬레이트의 타겟 농도임).

Description

조영제의 약학적 제제를 제조하는 공정{PROCESS FOR PREPARING A PHARMACEUTICAL FORMULATION OF CONTRAST AGENTS}
본 발명은, 특히 자기 공명 영상에 있어서, 조영제의 약학적 제제, 특히 상자성 금속 이온과의 킬레이트 착물의 약학적 제제, 및 이러한 제제를 얻기 위한 산업적으로 효율적인 공정에 관한 것이다.
란타나이드(lanthanide)(상자성 금속), 특히 가돌리늄(gadolinium)과의 킬레이트 착물에 기반한 많은 조영제가 알려져 있으며, 예컨대, 문헌 제 US　4　647　447호에 서술되어 있다. 특히 DOTA 가도테레이트(gadoterate)(1,4,7,10-테트라아자사이클로-도데칸-N,N',N",N'"-테트라아세트산) 및 가도테리돌(gadoteridol) HPDO3A와 같은 거대고리 킬레이트(macrocyclic chelate), 및 DTPA(디에틸렌트리아민펜타아세트산) 및 DTPA-BMA(가도디아미드(gadodiamide))와 같은 선형 킬레이트에 기반하는, 몇 가지 제품이 판매되고 있다.
신체에서, 란타나이드와의 킬레이트 착물은 화학적 평형의 상태에 있고, 이것은 란타나이드, 특히 가돌리늄(gadolinium)의 원하지 않는 방출의 위험을 야기할 수 있다. 따라서 당해 분야의 기술자가 환자에서의 내성에 대한 복잡한 문제를 가능한 안전하게 해결하기 위하여, 이러한 위험을 제한하는 기술적 해답을 찾기에 이르렀다. 진단 시험의 동안에 및/또는 치료적 처리의 효능을 안내하고 모니터하는 동안에 조영제가 종종 반복적으로 투여되기 때문에, 이러한 문제는 더욱 더 어렵다.
가돌리늄과의 킬레이트 착물의 내성을 개선시키기 위한 몇 가지의 접근법이 종래 기술에서 서술되어 있다.
20년 이상 전에(제 US 5 876 695호), 당해 분야의 기술자들은, 란타나이드 착물화성 킬레이트(lanthanide-complexing chelate)에 킬레이트, 즉 란타나이드에 의하여 비착물화된 킬레이트의 양을 과잉으로 첨가하여 구성한 제제에 대하여 연구하였다. 이러한 과잉 킬레이트는 란타나이드의 원하지 않는 방출을 보상하고자 하는 것이며, 이 때 과잉 킬레이트는 방출된 란타나이드(Gd3+ 금속 이온)와 착물화한다.
제 US 5 876 695호에서, 거대고리 킬레이트에 있어서 과잉으로 첨가된 킬레이트(리간드 L)가 화학식 X[X',L]을 가지는 부형제의 형태로 서술되어 있는데, 여기서, X 및 X'는 금속 이온(특히, 칼슘, 나트륨, 아연 또는 마그네슘)이고 L은 과잉의 킬레이트이다. 이 부형제들은 자유 란타나이드를 소기(scavenge)하고자 하는 것이다.
예를 들어, 킬레이트 DOTA의 경우에 부형제는 Na2[Ca-DOTA]인데, 여기서 과잉의 DOTA 킬레이트는 킬레이트에 의하여 형성된 가두리(cage) 내에서 칼슘 이온 Ca2+에 의하여 착물화되고, 결과의 전하 2+는 두 개의 Na+ 이온에 의하여 중성화된다.
몇 년 후에, 이러한 부형제 X[X',L]의 개선은 개선된 X[X',L](여기서, X 및 X'은 둘 다 칼슘 또는 아연임)가 있는 특허 제 EP 454 078 (제 US 7 385 041호)호에 제시되었으며, 이 부형제는 낮은 용량(0,1% mol/mol))에서도 자유 란타나이드 및 자유 유기 리간드 킬레이트 둘 다를 소기할 수 있다. 이 문헌은 이러한 부형제, 특히 예를 들어, 칼슘 킬레이트화 착물(calcium chelated complex)의 칼슘염, 특히 Na[Ca-HPDO3A] 대신에 Ca[Ca-HPDO3A]2을 포함하며, 그러한 부형제 X[X',L] 대신에 자유 거대고리 리간드 L은 자유 킬레이트 L의 독성으로 인하여 안전상의 이유로 사용되어서는 안된다는 것을 (특히 컬럼 1, 라인 21~40에서 자세히) 설명한다.
특히, 제 US 7 385 041호의 표 1은 LD50 값을 통하여, 자유 거대고리 킬레이트(HP-DO3A, DO3A, DOTA)가 형태 X[X',L]로 있는 이러한 거대고리들보다 적어도 약 10배 더 독성이 있다는 것을 설명한다. 특히 DOTA에 있어서, LD50은 자유 DOTA에서보다 Na2[Ca-DOTA]에서 적어도 약 40배 더 뛰어나다.
Figure pct00001
판매 제품 갈도테리돌(Prohance Bracco)의 제제는 0.1% Ca[Ca-HPDO3A]2을 포함하고, 가도부트롤 제품(Gadovist Bayer Schering)은 Na[Ca-BT DO3A] 부형제를 포함한다.
결론적으로, 종래 기술에 따른 어떠한 문헌도, 환자에게 투여되는 거대고리 킬레이트의 제제가, 란타나이드에 의하여 착물화된 거대고리 킬레이트를 제외하고, 임의의 금속 이온으로 착물화되지 않은 자유 킬레이트 L의 형태로 있으며 특히 부형제의 형태 X[X',L]로 있지 않는, 과잉의 자유 거대고리 킬레이트(특정한 그리고 낮은 범위로)를 포함하거나 포함해야 한다고 서술하지 않았다. 오히려 자유 거대고리 킬레이트의 내성에 있어서 위험성으로 인하여 당해 분야의 기술자가 그렇게 하지 못하게 하였다.
거대고리 킬레이트에 대한 종래 기술(후에 기술되는 본 발명과는 반대)에서는, 란타나이드에 의한 킬레이트의 착물화 후에 전용 부형제 X[X',L]를 첨가하였다(제 US　5　876　695호 및 제 US 7 385 041호의 많은 실시예를 참조). 킬레이트 L(예컨대, HP-DO3A) 및 란타나이드 "lan" (예컨대 Gd3+)의 화학양론적 비율에 따라 착물화를 실현하였다. 다음의 반응식 I은 종래 기술의 제조 공정을 설명한다(sp는 화학양론적 비율을 의미함):
Figure pct00002

이러한 모든 종래 기술의 연구에 불구하고, 내성의 복합적인 문제가, 특히 MRI 조영제 제품의 투여에서 더 확연한 내성의 위험에 있는 상황에서, 여전히 존재한다. 예를 들어, 금속에 대한 킬레이트의 친화성을 증가시키기 위한 킬레이트 화학기 상으로의 그라프팅(grafting)이 제 WO 2007/106 544호에 서술된 바와 같이, 매우 다른 접근법을 최근에 테스트하였다.
더욱이, 내성에 관하여 새로운 문제, 즉 NSF(nephrologic systemic fibrosis(신장계 섬유종), 또는 fibrogenic dermopathy(피브루겐 피부병증), 인체 피부에 매우 심각한 영향을 줌)로 알려진 병리 증상이 나타났는데, 이것은, 신체에서, 자유 가돌리늄, 즉 비착물화된 가돌리늄의 존재와 적어도 부분적으로 연관성이 있을 수 있다. 이 질환으로 인하여 보건 당국은 시판되는 가돌리늄-기반 조영제에 대한 환자들의 소정 카테고리와 관련하여 변경하였다. 간략히, NSF는 아연과 같은 내부 이온에 의하여 착물[란타나이드-킬레이트]로부터 일부 란타나이드의 금속교환(transmetallation)과 관련이 있을 수 있으며, 그 결과로 자유 란타나이드의 원하지 않는 방출을 야기한다.
요약하면, 이러한 란타나이드와의 킬레이트 착물에 있어서 내성의 문제는 복합적이고 중요하게 남아 있으며, 그 결과로 더욱 안전한 제품에 대한 연구가 필요하고 약학적 용액 내의 완전히 제어된 비율의 상이한 개체들(entities)이 필요하게 되었다.
출원인은 거대고리 킬레이트의 특정 경우에 관하여 연구하였으며, 기대되었던 것과는 반대로, 특정 저 용량 범위에서 그리고 종래 기술의 부형제 X[X',L]의 형태가 아닌, 과량의 거대고리 킬레이트를 사용할 때 얻어지는 매우 만족스런 내성을 입증하였다.
출원인은, 거대고리 킬레이트, 특히 DOTA를 가지고, 매우 낮은 과잉의 자유 킬레이트 L을 이용하여 결과가 매우 유익하게 나왔는데, 그렇게 하여, 환자에게 투여된 약학적 조성물이 더 자세하게는 자유 거대고리 킬레이트 L의 0.02% 내지 0.4%의 사이 및 특히 0.025% 내지 0.25% 사이를 포함한다는 것을 입증하였다.
이후 본 발명의 목적을 위하여, 용어 "자유 거대고리 킬레이트"는, 란타나이드 또는 다른 금속 이온과 착화되지 않은, 그리고 특히 부형제 X[X',L](여기서 X 및 X'는 상기에서 서술되어 있음)의 형태가 아닌, 임의의 거대고리 킬레이트 L을 의미한다.
간략히 출원인에 의하여 선택된 자유 거대고리를 가지는 제제는, 특히 NSF의 관점에 있어서, 이 출원에서 자세히 더 설명된 바와 같이, 종래의 부형제 X[X',L]에 비하여, 잠재적인 자유 가돌리늄의 소기 능력을 크게 증가시키는 강한 장점을 가지고 있다.
결과적으로, 이러한 소량의 자유 과잉의 관점에 있어서, 종래의 기술에서는 알려지지 않은 새로운 문제가 생기는데, 즉 자유 거대고리 킬레이트의 농도를 산업적 규모로 극히 정밀하고 정교하게 조절하여 자유 킬레이트의 양에 대하여 목적 값의 범위에 도달하도록 제품을 제조할 필요가 있으며, 이러한 값은, 몇 개월 또는 몇 년 동안의 저장 후를 포함하여, 안정적일 필요가 있다.
자세하게, 수십 톤 단위의 활성원(active principle)이라는 생산량을 고려하여, 출원인은 상품화 배치(commercialized batch)의 조성물의 신뢰성과 재현성을 확보할 수 있게 하는 새로운 그리고 특별히 최적화된 제조 공정을 개발해야 했다.
특히, 출원인은, 이론적 계산에 근거한 화학양론적 양으로 혼합하는 것이, 약학적 제제 내에서 낮은 농도로 란타나이드와의 킬레이트의 착물 및 자유 킬레이트의 각각의 양을 충분히 만족스럽게 산업적 규모로 제공하지 않는다는 것을 알아냈다. 이것의 이유는, 그러면, 수 시간이 걸리는 몇 개의 분석 단계를 실시해야 할 필요가 있고, 제품의 산업 비용 가격을 상당히 증가시키기 때문이다. 반면에, 출원인의 공정은 특히 분석 장치를 미리 준비하고 최적화할 수 있는데, 이것은 최종 제품의 질에 영향을 준다는 점에 있어서 중요하다.
더 자세하게는,
1) 소량의 과잉 킬레이트를 고려해 볼 때, 킬레이트와 과잉 킬레이트 사이의 비율(1000 단위)을 정확하게 확보할 수 없는, 산업적 규모로의 검량(weighing)의 부정확성;
2) 킬레이트의 흡습 특성(그의 산 기능과 관련됨)의 변동성
을 특히 고려해 볼 때, 화학양론적 비율을 준수함으로써 그리고 란타나이드와 착화되지 않을 과량의 DOTA를 첨가하여, 산업적 규모로 최종 약학적 용액 내에서 과량의 자유 DOTA를 타겟 범위 내에서 충분히 재현성있게 성취할 수 없다.
특히, 산업적 규모의 양, 일반적으로, 예를 들어 200리터의 0.5M 가돌리늄 킬레이트(예를 들면 DOTA-Gd) 용액을 준비하는 데 있어서, 란타나이드와의 DOTA의 착물화 후에 과잉으로 첨가될 DOTA의 양은, 0.1mol/mol%의 자유 DOTA의 과량을 얻기 위하여, 약 200리터의 DOTA 용액 내에서 약 40g의 DOTA(용액에 초기에 두었던 40kg의 DOTA에 더하여 40g)일 것인데, 이것은 산업적 규모로 충분하게 신뢰성이 있는 재현성을 주지 않는다.
액상 약학적 제제에서 자유 거대고리 킬레이트의 농도(Cch l) 및/또는 자유 란타나이드의 농도(Clan l)를 측정하는 적어도 하나의 단계와, Cch l의 원하는 농도 및 Clan l= 0을 얻기 위하여 Cch l 및/또는 Clan l를 조정하는 적어도 하나의 단계를 이용하는 것에 의하여, 유리하게는 약학적 조성물에서 거대고리 킬레이트 또는 란타나이드의 양을 변경함으로써, 출원인은 이 문제를 해결하였다.
약어 Cch l은 자유 킬레이트의 농도를 지칭한다.
약어 Clan l은 자유 란타나이드의 농도를 지칭한다.
출원 전체를 통하여, 등식 Clan l = 0은 환자에 주입되는 제제 내의 Clan l 가 0 또는 실질적으로 0(일반적으로 10-10M 미만, 유리하게는 10-12M 또는 10-14M 미만)인 것으로 정의하는데 사용되는데, 용액 내에서의 극소량의 란타나이드의 존재 가능성을 완전히 배제할 수 없다. 이러한 이유는 현재의 분석 방법으로는 10-10M 미만의 농도를 충분히 신뢰성 있게 측정할 수 없기 때문이다.
따라서, 한 양태에 따르면, 본 발명은 란타나이드와 거대고리 킬레이트의 착물의 액상 약학적 제제를 제조하는 공정에 관한 것으로, 상기 공정은, 0.002% 내지 0.4% 사이, 유리하게는 0.02% 내지 0.3% 사이, 매우 유리하게는 0.025% 내지 0.25% 사이의 mol/mol 양의 자유 거대고리 킬레이트를 (최종 약학적 용액, 즉 환자에 투여하려 한 약학적 제제에서 충분히 안정적으로) 얻기 위하여, 액상 약학적 제제에서 자유 거대고리 킬레이트(Cch l) 및/또는 자유 란타나이드(Clan l)의 농도를 측정하는 적어도 하나의 단계 및 Cch l 및/또는 Clan l을 조정하는 적어도 하나의 단계를 포함한다.
따라서 본 발명은 란타나이드와의 거대고리 킬레이트 착물 및 0.002% 내지 0.4% 사이, 유리하게는 0.02% 내지 0.3% 사이, 매우 유리하게는 0.025% 내지 0.25% 사이의 mol/mol 양의 자유 거대고리 킬레이트를 포함하는 액상 약학적 제제를 제조하는 공정에 관한 것으로, 거대고리 킬레이트는 유리하게는 DOTA, NOTA, DOTAGA, DO3A, BT-DO3A(가도부트롤), HP-DO3A 및 PCTA에서 선택되는데, 유리하게는 DOTA이며, 상기 공정은 다음의 연속적인 단계를 포함한다:
b) 첫 번째로, 란타나이드와의 거대고리 킬레이트 착물, 및 두 번째로, 유리하게는 부형제 X[X',L](여기서, L은 거대고리 킬레이트이고, X 및 X'은 특히, 칼슘, 나트륨, 아연 및 마그네슘 및/또는 자유 란타나이드로부터 독립적으로 선택되는 금속 이온임)의 형태가 아닌, 자유 거대고리 킬레이트를 포함하는 액상 약학적 조성물을 제조하는 단계;
c) 단계 b)에서 얻은 약학적 제제에서 자유 거대고리 킬레이트의 농도 Cch l 및/또는 자유 란타나이드의 농도 Clan l를 측정하는 단계;
d) Cch l = Ct ch l 및 Clan l = 0을 얻기 위하여 Cch l 및/또는 Clan l를 조정하는 단계(Ct ch l은 최종 액상 약학적 제제에서 자유 거대고리 킬레이트의 타겟 농도임).
유리하게는, 본 발명에 따른 공정은 최종 액상 약학적 제제에서 자유 거대고리 킬레이트의 이론적 타겟 농도 Ct ch l를 결정하는 이전 단계 a)를 포함한다.
반응은 다음과 같이 반응식 II에 제시되어 있다(예를 들어, 리간드 킬레이트 "L" 및 란타나이드 가돌리늄 Gd3+ "lan"을사용함):
Figure pct00003

반응은 두 단계이다:
단계 1:
[L]자유 + [lan]초기 --> [L-lan]초기 + [L]자유 또는 [lan]자유
[L]자유의 농도 Cch l 및 [lan]자유의 농도 Clan l을 측정
단계 2 :
[L-lan]초기 + [L]자유 또는 [lan]자유 + [L] 조정 또는 [ lan ] 조정
--> [L-lan] + [L]타겟 자유
농도 Cch l = [L] 타겟 자유의 Ct ch l 및 [lan] 자유의 Clan l = 0
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "자유 거대고리 킬레이트의 양"은, mol/mol로 제제에 존재하는 착물화된 거대고리 킬레이트(DOTA-Gd의 경우에 가도테르산)의 양에 상대적인 자유 거대고리 킬레이트의 비율을 의미한다. 설명의 나머지 부분에서, 그것은 "자유 거대고리 킬레이트의 양" 또는 "과잉 자유 거대고리 킬레이트"로 구별 없이 지칭될 것이다. 이전에 언급한 바와 같이, 거대고리 킬레이트 L은 부형제 X[X',L]의 형태가 아니며, 임의의 금속 이온(즉 X 및 X')과 착물화되지 않는다.
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "자유 란타나이드"는 거대고리 킬레이트와 착물화되지 않은 임의의 란타나이드를 의미한다.
선형 DTPA 킬레이트에 대하여 문헌 제 US 5 876 695호에서, 실시예 2에서 과잉 킬레이트의 양은 화학양론의 계산에 근거하여 처음부터, 그리고 농도의 사전 조정 또는 측정의 단계 없이 정의된다는 것이 본 명세서에서 나타나 있다. 더욱 상세하게, 상기 실시예에서, 0.5mol의 DTPA 및 0.25mol의 산화 가돌리늄(Gd2O3)을 화학양론적 비율에 따라 혼합하고, 0.1mol/mol%(0.5mmol) 과잉의 리간드를 첨가하는데, 이것은 거대고리 킬레이트에 있어서 대규모의 산업적 제조의 경우에 출원인이 희망하는 리간드의 타겟 양을 보장하지 않는다.
과잉의 자유 선형 리간드 DTPA를 사용하여, 그렇지 않다면 제제의 보존 동안에 유리될 것인 자유 란타나이드를 소기할 예정인 것이 정확하다.
거대고리에 대한 본 발명의 조정 공정은 유리하게는, 자유 개체의 수준이 완전히 조절되며, 특히 제조된 약학적 용액 내에 자유 가돌리늄이 없다는 것을 (특히 사용 양 및 이용가능한 분석 공구의 검출 제한 능력으로 인하여) 확실히 확증하도록 예정되어 있다. 이 조정 방법은 용액 내의 킬레이트와 란타나이드의 혼합물로부터 나온 산업적 착물화에 있어서 특히 유리하다.
또한, 종래 기술의 기술자에 의하여 알려진 바와 같이, 출원인의 조정 공정은, 부형제 X[X',L]를 가지고, 그러한 부형제의 열역학적 및 동적 평형의 관점에 있어서, 아마도 추가적으로 매우 복잡한 방법들이 이용되었는 것을 제외하고는, 산업적 규모로 적용할 수 없을 것이다(제조자는 금속 이온과 란타나이드 동적 및 열역학적 상수를 다루어야 할 것임)는 것을 기억해야 한다.
자유 거대고리 킬레이트의 분석/검정을 위한 장치로서, 임의의 적절한 장비가 이용된다. 유리하게는, 전위차계 또는 모세관 전기영동(capillary electrophoresis)이 거대고리 킬레이트에 이용된다. 더 자세히는, 황화 구리가 있을 때에, 착물화 단계(대량으로)에서 얻은 용액 내에 함유된 자유 DOTA가 구리와 착물화한다. 구리 지시용 전극 및 기준 전극의 존재 하에 EDTA의 용액을 사용하여, 전위차법에 의하여, 바람직하게는 pH 5 완충 매질에서 과잉 황화 구리를 검정한다.
자유 란타나이드의 분석/검정은, 예를 들어, 반환점 표시자(turning-point indicator)로서 자이레놀 오렌지 아르세네조(Arsenezo)의 존재 하에 EDTA의 용액을 사용하여 실시한다. 자유 가돌리늄은, 유리하게는, 표시자로서 자이레놀 오렌지의 존재 하에 0.01M 에데테이트 디소듐(edetate disodium) 적정 용액을 이용하여 비색 방법(colorimetric method)으로 검정한다. 적정은 표시자가 적색에서 황색으로 색이 변할 때까지 pH=5 아세트산 나트륨/아세트산 완충 용액에서 20mL의 DOTAREM 제품에 대하여 실시한다. 0.1ml의 0.01M 에데테이트 디소듐 용액은 0.0008% 중량/부피의 자유 Gd(8ppm)에 상응한다. 이 방법은 8 내지 100ppm의 자유 가둘리늄에서 유효하다.
출원인에게 비색 방법들은 잘 알려져 있으나, 본 발명의 매우 낮은 수준에서 조영제 내의 가돌리늄 Gd3+을 측정하는 데 이 방법들을 사용하는 것은 알려져 있지도 제안되지도 않았는데, 이것은 본 발명의 조정 공정에 있어서 큰 관심사항이며 동일한 발명 개념에 속한다. 이와 같이, 본 발명은 또한 다른 양태에 따르면, 본 출원의 낮은 범위의 자유 란타나이드를 측정하고 비색 방법(전위차계 방법이라고도 불림)으로 이루어진 분석 방법에 관한 것이다.
본 발명은 란타나이드와의 거대고리 킬레이트 착물 및 0.002% 내지 0.4% 사이의 mol/mol 양의 자유 거대고리 킬레이트를 포함하는 액상 약학적 제제 내에서의 자유 란타나이드의 수준을 측정하는 분석적 비색 방법에 관한 것이다.
단계 d)를 실시하기 위하여, 몇 가지 해결책이 단계 c)에서 측정된 Clan l 및 Cch l의 함수로서 가능하다.
특히, 다음 해결책이 관련되어 있다.
- Clan l > 0 및/또는 Cch l < Ct ch l이면, 하기 본 명세서에 기술된 바와 같이, 유리하게는, 자유 거대고리 킬레이트를 첨가함으로써 및/또는 자유 란타나이드를 제거함으로써 및/또는 pH를 변경함으로써 조정을 실시할 수 있다;
- Clan l = 0 및 Cch l > Ct ch l이면, 하기 본 명세서에 기술된 바와 같이, 유리하게는, 자유 거대고리 킬레이트를 제거함으로써 및/또는 자유 란타나이드를 첨가함으로써 및/또는 pH를 변경함으로써 조정을 실시할 수 있다.
자유 란타나이드의 제거 상황에서, 반응식 2의 [ lan ] 조정 은 자유 란타나이드 lan이 제거된다는 것을 의미한다.
자유 킬레이트의 제거 상황에서, 반응식 2의 [L] 조정 은 자유 킬레이트 L이 제거된다는 것을 의미한다.
유리하게는, 자유 란타나이드의 제거는 이온-교환 수지를 통과시킴으로써 실시한다. 따라서, 예를 들어, 금속 이온(특히, Gd3 +)과의 결합에서 킬레이트기로서 작용하는 이미노디아세테이트 이온(iminodiacetate ion)을 포함하는 스티렌/디비닐벤젠 코폴리머의 수지를 이용할 수 있다.
유리하게는, 자유 거대고리 킬레이트의 제거는, 예를 들면, 여과, 유리하게는 수지(예를 들면 음이온 수지)를 이용하여 실시한다.
한 특정 구체예에서, 단계 b)는 거대고리 킬레이트에 의하여 란타나이드의 착물화를 얻기 위하여, 유리하게는 란타나이드(바람직하게는 고형 란타나이드)를 자유 거대고리 킬레이트의 용액에 첨가함으로써, 자유 거대고리 킬레이트의 용액(초기)과 자유 란타나이드의 용액(초기)을 혼합하는 것으로 구성되어 있다. 착물화의 최적화(자유 과잉 리간드의 타겟 양에 도달하기 위함)가 출원인의 조정 방법을 요구한다는 것은 종래의 기술이 제시하지지 않았다는 것을 강조한다.
란타나이드는 유리하게 산화물(특히 산화 가돌리늄)의 형태로 첨가하나, 본 발명은 또한 란타나이드의 다른 가능한 형태, 특히 당해 분야의 기술자에게 알려진 란타나이드 염들을 포함한다.
단계 b)의 정밀한 실험 조건은 실시예에서 상세히 설명되어 있다. 유리하게는, 단계 b)에서의 온도는 60 내지 100℃ 사이이며, 유리하게는 약 80℃이다. 유리하게는, 이어서 약학적 제제를 조정 단계 d) 전에 냉각한다. 단계 b)의 기간은, 예를 들면, 1시간 내지 3시간 사이이다.
더욱이, 단계 d)의 조정 변형에 대한 상기 및 하기 설명을 통하여, 착물화 단계 b)를 전체 착물화 단계와 동일하게 되는 몇 개의 서브-단계로 실시할 수 있음을 안다. 착물화는, 예를 들면, 탱크의 최종 부피의 약 반을 준비한 후 산성 pH에서 산화 가돌리늄을 첨가하는 것에 의하여, 실시할 수 있다.
제조 공정을 다음과 같이 이용할 수 있다:
- 단계 b)에서, 첨가된 자유 거대고리 킬레이트의 양(초기) 및 자유 란타나이드의 양(초기)은 화학양론적 비율과 같으며;
- 단계 c)는 Cch l 및/또는 Clan l을 측정하는 것으로 구성되며;
- 단계 d)는 단계 b)에서 얻은 제제에 필요한 자유 거대고리 킬레이트의 양을 첨가하여, 첫 번째로, 필요하면, 자유 란타나이드의 착물화를 완성하고 Clan l = 0 (또는 실질적으로 0과 같음)을 얻으며, 두 번째로, Cch l = Ct ch l을 얻는 것으로 구성된다.
본 발명의 목적을 위하여, 표현 "첨가된 자유 거대고리 킬레이트의 양 및 자유 란타나이드의 양은 화학양론적 비율에 동일하다"는 첨가된 양들이, 착물화 반응의 화학양론에 견지에서, 모든 란타나이드 및 모든 킬레이트가 착물 형태로 존재하여야 하고 자유 거대고리 킬레이트가 없어야 한다는 것을 의미한다.
그러나, 유리하게는, 본 발명에 따른 공정에서,
- 화학양론적 비율과 단계 b)에서 첨가된 자유 란타나이드의 양 및 자유 거대고리 킬레이트의 양 사이의 차이를 이용함으로써,
- 또는 pH를 변경하여 착물화에 유리하게 또는 불리하게 화학 평형을 이동시킴으로써,
농도 측정의 단계 c)를 단계 b)의 착물화 반응이 실시되는 매질에서 실시하는 것이 바람직하다.
본 발명의 목적을 위하여, 표현 "화학양론적 비율과 단계 b)에서 첨가된 자유 란타나이드의 양 및 자유 거대고리 킬레이트의 양 사이의 차이"는, 단계 b)에서 첨가된 자유 란타나이드의 양과 자유 킬레이트의 양이, 착물화 반응의 화학양론의 견지에 있어서, 모든 란타나이드가 킬레이트와 착물화되는 것이 아니거나(화학양론에 관하여 과잉 란타나이드 및/또는 킬레이트의 부족), 모든 킬레이트가 란타나이드와 착물화되는 것이 아닌(과잉 킬레이트 및/또는 란타나이드의 부족) 것임을 의미한다.
유리하게는, 이 차이는 거대고리 킬레이트/란타나이드 또는 란타나이드/거대고리 킬레이트 mol/mol 비율이 1.4보다 작거나 동일하고, 유리하게는 1.001 내지 1.3 사이, 특히 유리하게는 1.005 내지 1.2 사이, 그리고 특히 1.005 내지 1.02 사이에 있는 것이다. 또한, 이 비율은 과잉의 킬레이트 또는 과잉의 란타나이드가 사용되는지의 여부에 따라 채택될 수 있음이 지적되어 있다. 과잉의 란타나이드가 착물화에 사용될 때, 유리하게는 란타나이드/거대고리 킬레이트 mol/mol 비율은 일반적으로 1.2보다 작거나 동일하다. 과잉의 킬레이트가 착물화에 사용될 때, 거대고리 킬레이트/란타나이드 mol/mol 비율은 유리하게는 1.4보다 작거나 동일하다.
따라서, 한 유리한 구체예에서, 첨가된 자유 거대고리 킬레이트의 양 및 자유 란타나이드의 양은 모든 거대고리 킬레이트가 란타나이드와 착물화되는 것이 아니거나 모든 란타나이드가 거대고리 킬레이트와 착물화되는 것이 아닌 양이다. 결과적으로, 이 단계 b) 후에, 약학적 제제는 일반적으로, 거대고리 킬레이트-란타나이드 착물 그리고, 자유 거대고리 킬레이트 또는 자유 란타나이드 중의 하나를 포함할 것이다.
이 경우에, 본 발명에 따른 제조 공정은, 단계 b)에서, 첨가된 자유 거대고리 킬레이트의 양 및 자유 란타나이드의 양과 화학양론적 비율 사이의 차이가 있는 것이 특징인데, 이 차이는 유리하게는 거대고리 킬레이트/란타나이드 또는 란타나이드/거대고리 킬레이트 mol/mol 비율이 1.4보다 작거나 동일하고, 유리하게는 1.001 내지 1.3 사이, 특히 유리하게는 1.005 내지 1.2 사이, 특히 1.005 내지 1.02 사이에 있다.
특정 구체예에 따르면, 이 비율은, 예를 들면, 1.01, 1.02, 1.03 또는 1.04일 것이다. 이것은, 예를 들면, 하기 표 1에 제시된 농도를 제공하는데, 이것은 과잉의 초기 자유 란타나이드의 경우를 보여 주며, 과잉의 초기 킬레이트도 사용할 수 있음을 알려 준다.

단계 b)에서 첨가된
자유 거대고리 킬레이트(초기)의 농도(M)
단계 b)에서 첨가된
자유 란타나이드(초기)(1)의 농도(M)
란타나이드/킬레이트
비율
0.480 0.520 1.083
0.487 0.513 1.053
0.492 0.508 1.032
0.497 0.504 1.014
(1) 이것은 Gd2O3이 아닌 Gd3 +의 양이다.
예를 들어, 킬레이트 DOTA의 경우에, 0.497M의 킬레이트의 농도에 대응하는 자유 킬레이트의 양 및 0.504M의 란타나이드의 농도에 대응하는 자유 란타나이드의 양은 단계 b)에서 첨가될 것인데, 이것은 x=1.014(x = 0.504/0.497)의 란타나이드/DOTA의 mol/mol 비율에 해당한다.
화학양론적 비율에 관한 이 차이를 표현하는 다른 방법은 그것을 최종 용액 내의 란타나이드 농도에 관하여 정의하는 것이다.
과잉의 란타나이드를 설명하는 이 실시예의 경우에, 화학양론에서 0.5M의 가돌리늄의 제제에서는 그 차이가 0.6% = 100 * [(0.5 - 0.497)/0.5)]이다. 따라서, 이 차이는, 예를 들면, 유리하게는, 약학적 제제의 화학양론에서 0.1mol% 내지 2mol% 사이의 농도이다.
또한 유리한(바람직한 모드) 한 구체예에서, 제제 내에 존재하는 란타나이드의 총 양을 손대지 않고, 즉 임의의 란타나이드를 첨가하가나 제거하지 않고서 조정 단계 d)를 실시한다. 이 경우, 거대고리 킬레이트의 총 양 및/또는 pH 만을 변경한다.
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "란타나이드의 총 양"은 자유 형태 및 착물화된 형태로 존재하는 모든 란타나이드를 의미한다.
본 발명의 목적을 위하여, 용어 "거대고리 킬레이트의 총 양"은 자유 형태 및 착물화된 형태로 존재하는 모든 거대고리 킬레이트를 의미한다.
따라서, 첫 번째 경우(바람직한 모드의 A의 경우)에서, 거대고리 킬레이트에 대한 과잉의 란타나이드를 단계 b)에서 첨가하고; 단계 d)는 자유 거대고리 킬레이트를 첨가하는 것으로 구성된다.
이 경우에, 본 발명에 따른 제조 공정은 다음을 특징으로 한다:
- 단계 b)에서, 첨가된 자유 거대고리 킬레이트의 양 및 자유 란타나이드의 양은 모든 란타나이드가 착물화되도록 하는 것이 아닌 양이고, 란타나이드/거대고리 킬레이트 비율(mol/mol)은 유리하게는 1.2보다 작으며;
- 단계 c)는 Clan l을 단독으로 측정하는 것으로 구성되며, Cch l은 일반적으로 0과 같으며(또는 실질적으로 0과 같음);
- 단계 d)는, 단계 b)에서 얻은 제제에 필요한 자유 거대고리 킬레이트의 양을 첨가하여, 첫 번째로, Clan l = 0을 얻기 위하여 자유 란타나이드의 착물화를 완성시키고, 두 번째로, 과잉의 자유 거대고리 킬레이트 Cch l = Ct ch l을 얻는다.
두 번째 경우(바람직함 모드의 B 경우), 란타나이드에 대하여 과잉의 거대고리 킬레이트를 단계 b)에서 첨가한다. 이 경우에, 과잉의 킬레이트에 따라, 단계 d)는 거대고리 킬레이트를 첨가하거나 제거하는 것으로 구성된다.
상세하게는, 단계 b)에서 첨가된 과잉 킬레이트가 Cch l < Ct ch l을 얻는 것을 가능하게 할 때, Cch l = Ct ch l을 얻기 위하여 단계 d)에서 추가의 자유 거대고리 킬레이트를 첨가하는 것이 적절하다.
다른 한 편으로, 단계 b)에서 첨가된 과잉 킬레이트가 Cch l > Ct ch l을 얻는 것을 가능하게 할 때, Cch l = Ct ch l을 얻기 위하여 단계 d)에서 자유 거대고리 킬레이트를 제거하는 (적절한 상황에서, 자유 Gd를 첨가하는) 것이 적절하다.
후자의 경우, 본 발명에 따른 제조 공정은 다음을 특징으로 한다:
- 단계 b)에서, 첨가된 자유 거대고리 킬레이트의 양 및 자유 란타나이드의 양은 모든 란타나이드가 착물화되는 것이 아니며 Cch l > Ct ch l인 양이고, 거대고리 킬레이트/란타나이드 비율(mol/mol)은 유리하게는 1.2보다 작으며;
- 단계 c)는 Cch l을 단독으로 측정하는 것으로 구성되며, Clan l은 0과 같으며;
- 단계 d)는, Cch l = Ct ch l을 얻기 위하여 자유 거대고리 킬레이트의 적절한 양을 제거하는 것으로 구성된다.
A) 및 B) 경우에서, 실시예 2에 자세히 설명된 바와 같이, 조정 단계 d)는, 결국에 유리하게는 DOTA를 위한 메글루민(meglumine)으로 pH 및 부피를 조정하는 단계를 포함하는 것으로 지적되어 있다.
세 번째 경우(C 경우), 결국에 타겟 약학적 용액(과잉 양의 타겟 리간드)을 얻기 위하여 반응 평형을 이동시키고자 제제의 pH(및 선택적으로는 다른 기능적으로 동등한 화학적 변수)를 조절한다.
한 구체예에 따르면, 제조 공정은 다음과 같은 것이다:
- 단계 b)에서, 첨가된 자유 거대고리 킬레이트의 양 및 자유 란타나이드의 양이 화학양론적 비율과 같으며;
- 단계 b)와 단계 c) 사이에, 착물화에 유리하게 또는 불리하게 화학 평형을 이동시키기 위하여 단계 b)에서 얻는 약학적 제제의 pH를 변경하는 중간 단계 b1)을 포함하며;
- 단계 c)는 단계 b1)에서 얻은 제제에 대하여 실시하며;
- 단계 d)는, Cch l = Ct ch l 및 Clan l = 0(또는 실질적으로 0)을 얻기 위하여, 단계 b1)의 평형에 반대 방향으로 평형을 이동시키기 위하여 pH를 변경함으로써, 및 선택적으로는 자유 거대고리 킬레이트를 첨가하거나 제거함으로써, Cch l 및/또는 Clan l을 조정하는 것으로 구성된다.
예를 들면, 본 발명에 따른 공정은 다음의 특징을 가지고 있다:
- 단계 b)에서, 4 내지 7 사이, 유리하게는 5 내지 6.5 사이의 pH에서 혼합을 실시하며,
- 단계 b1)은 염기를 사용하여 10 내지 13 사이 및 유리하게는 11 내지 12 사이의 값까지 pH를 올리는 것으로 구성되며,
- 단계 d)는 pH를 6.5 내지 7.5 사이 및 유리하게는 6.8 내지 7.4 사이의 값으로 낮추고 선택적으로는 자유 거대고리 킬레이트를 첨가하거나 제거하는 것으로 구성된다.
예를 들면, 6 미만의 pH(예컨대, 3 내지 6 사이 및 유리하게는 5 내지 6 사이)에서 착물화를 실시하고 나서, pH를, 예를 들면, 약 12(예컨대 NaOH를 이용)로 올리고, 이어서 pH를 약 7로 조정한다.
pH 조정 없는 공정의 변형에서, 본 특허 출원의 실시예 2에 자세히 서술된 바와 같이, 단계 2에서, 착물화는 일반적으로 6 미만(예컨대, 3 내지 6 사이의 pH)에서 실시하는데, pH는 바로 약 7에 이른다. 착물화 메커니즘에 들어가지 않고서도, pH에 따라 변하는 열동력학적 상수를 고려하면, pH 조정이 있는 공정의 단계 b1)은 적어도 약학적 용액의 저장 수명의 만료 시까지 약학적 용액 내에서 과잉 자유 킬레이트의 타겟 범위를 성취할 수 있음을 보여 준다. pH를 증가시키면 과잉의 거대고리 킬레이트에서 타겟 과잉 양과 실질적으로 동일한 수준에 이르는 방향으로 평형을 이동시킬 수 있다. 다음에, pH를 감소시킴으로써, 매우 낮은 속도로 자유 거대고리 킬레이트 양의 감소를 얻으며, 따라서, 제품의 저장 기간을 넘어도, 자유 란타나이드/거대고리 킬레이트의 양은 불리하게 변하지 않는다. 이것은 pH 변경과 관련되어 암시된 열동력학적 상수에서 기인할 것이다.
또한, 자유 란타나이드 측정을 실시할 때(pH 7에서), pH 변화가 만들어지지 않는다면 농도는 더 낮게 될 것이고, 그러면 정확한 양의 킬레이트로 조정이 이루어진다는 것이 지적될 수 있다.
또한, 몇 가지의 상태에서 분자 수준으로 일어나는 착물화 메커니즘에 대한 상세한 설명(특히 Chem. Eur. J., 2004, 10, 5218-5232에 설명됨)에 들어가지 않고서, 출원인은 조정이 있는 공정으로 이러한 결과를 얻을 수 있음이 전혀 명백하지 않다는 것을 지적한다.
다른 유리한 구체예에서, 단계 b)는 고형 착물[킬레이트-란타나이드]을 제조하고 그것을 (물에) 용해하는 것으로 구성된다.
이 경우, 고형 [킬레이트-란타나이드] 착물을 용해함으로써 얻은 액상 제제에 대하여 단계 d)를 실시한다.
본 구체예에 따르면, 본 발명에 따른 공정의 단계 b)는 다음의 두 서브-단계를 포함한다:
i) 고형 착물[킬레이트-란타나이드]의 제조 및
ii) 단계 i)에서 얻은 착물의 용해.
단계 d)에서의 조정을 이전에 상세히 설명한 바와 같이(킬레이트 또는 란타나이드의 첨가, 킬레이트 또는 란타나이드의 제거, pH 변경에 의한 조정), 실시할 수 있다.
유리하게는 결정질[킬레이트-란타나이드]인 고형 착물의 제조는, 적절한 상황에서, 특히 용해도 및 순도에 있어서, 적절한 물리화학적 특성을 얻기 위한 적어도 하나의 처리 단계(여과, 농축, 결정화, 건조, 분사 등등)를 포함한다.
결론적으로, 출원인의 제조 방법은 임상의에게 중요한, 자유 리간드 과잉의 적절한 범위를 최적으로 제어할 수 있게 한다. 생체 내에서, 자유 가돌리늄에 대한 소기 능력은 아마도 부형제 X[X',L](예컨대 DOTA-Ca의 나트륨염)에서보다 자유 리간드(예컨대 DOTA)에서 훨씬 더 높을 것이다. 거대고리 킬레이트로서 DOTA를 예로 하자면, 부형제 X[X',DOTA]의 착물화/비착물화의 동력학이 자유 DOTA의 동력학보다 훨씬 적다는 것을 고려하면, 이 부형제는 DOTA를, 자유 DOTA와 비교하여, 생리학적 상황에서 단지 천천히 및/또는 조금 유리시켰을 것이다. 따라서, 출원인의 제제의 자유 DOTA는, 자유 Gd 착물화에 관하여, 특히 생물학적 격실(biological compartment)에서의 착물의 축적의 경우에 있어서, 부형제 X[X',DOTA]의 DOTA보다 상당히 더 이용가능하다. 그 결과, 자유 DOTA 과잉은 생체 내에서 자유 가돌리늄으로 인하여 금속 교환을 회피하는 데 있어서 부형제 X[X',DOTA]보다 훨씬 더 우수하다.
이것은 선형 킬레이트(특히 DTPA-BMA)의 경우와는 다르다는 것이 정확한데, 그 이유는, 부형제 X[X',L]가 매우 빠르게 비착물화하고(또는 빠른 금속 교환에 이르고) 따라서 자유 Gd를 소기할 수 있기 때문에, 이 부형제를 사용한다. 선형 킬레이트에서 부형제 X[X',L]의 이러한 효과는 생체 내에서 인간 피부 NSF 환자 상에서 최근 입증되었는데, 이 부형제는 높은 양(5 내지 10% mol/mol)으로 첨가된다.
덧붙여, 또 다른 특히 유리한 구체예에서, 출원인은, 거대고리 킬레이트-란타나이드 착물에 기반하는 조영제의 약학적 제제의 산업적 제조에 있어서 추가적인 기술 문제를 해결하였고, 또한 동시에 조영제 제품의 내성 프로파일(tolerance profile)을 최대화할 수 있게 하였다. 더 자세하게는, 종래 기술의 내용, 예를 들면, 약학적 제제에서 제 US 5 876 695호(다량의 칼슘 킬레이트를 사용함)를 완성시킨 제 US 5 082 649호(1 내지 25%의 과잉의 자유 칼슘)와는 대조적으로, 출원인은, 본 발명에 따른 공정의 경우에, 극소량의 칼슘이 이 공정의 산업적 제어를 보장하고 매우 효과 있는 제품을 얻을 수 있을 것임을 입증하였다.
더 자세하게는, 사용된 성분에서(특히 단계 b)에서 사용된 거대고리 킬레이트, 란타나이드 및 물에서) 칼슘의 양이 대략 15 내지 200ppm의 매우 낮은 타겟 값보다 작을 때, 통상의 산업용 분석 도구를 가지고 킬레이트 및/또는 란타나이드의 양을 측정하는 단계 c)의 신뢰성은 현저하게 향상된다. 단계 b)에서 사용된 거대고리 킬레이트 내의 칼슘의 양(칼슘량)은 유리하게는 200ppm 미만 및 유리하게는 50ppm 미만의 범위, 더 바람직하게는 15ppm 미만이다. 예를 들어, DOTA 내의 칼슘의 양[단계 b)에서 물로 보충된 분말의 형태의 활성원 - 실시예 2의 용해 단계 1의 상세한 설명 참조]이 너무 높으면(특히 200ppm 초과이면), 칼슘은 킬레이트를 착물화할 수 있으며 자유 킬레이트의 양의 조정은 충분히 만족스럽게 실시되지 않을 것이다.
약학적 용액 내의 소량의 칼슘은 자유 거대고리 킬레이트의 검정에 관하여 가능한 불리한 간섭을 피하게 할 수 있고(예를 들어 칼슘을 킬레이트와 착물화함으로써), 따라서 요구된 높은 수준의 질로 산업적 규모로 제조하는데 특히 효과적인 방식으로 자유 킬레이트의 검정 및 조정을 얻는다. 또한, 임의의 항상성 불균형을 피할 수 있는 한, 환자에 투여된 최종 제품 내의 제어된 매우 낮은 칼슘 농도(특히 가돌리늄 DOTA의 메글루민 염)는 환자의 칼슘혈증(calcaemia)에 대하여 유리한데, 즉 칼슘혈증에 대한 주입된(일반적으로 20ml 미만의 용량으로) 제품의 영향은 많아야 0.5% 의 범위이다. 투여된 조영제 제품에서 칼슘의 양은 유리하게는 50ppm 미만, 특히 20ppm 미만, 예를 들면, 1 내지 5ppm 사이이다. 예를 들면, 가돌리늄 DOTA의 메글루민 염에 대하여, 단계 b)에서 사용된 15㎍의 Ca/DOTA 분말의 g(15ppm)의 한계는 환자에게 투여된 3㎍ Ca/액상 조영제 제품의 ml(투여된 액상 조영제 제품의 ml 당 약 0.202g DOTA가 있음), 즉 이 조영제 제품 내에서의 3ppm에 해당한다.
따라서 이전에 서술된 바와 같이 본 발명에 따른 공정의 상이한 변형은 유리하게는, 측정 및 조정 단계 c) 및 d) 전에, 단계 b)에서 얻은 제제 내의 칼슘의 양을 제어하는 중간 단계 b2)를 포함한다.
적절한 상황에서, 특히 최종 용액 내의 칼슘의 양이 15ppm 초과 또는 유리하게는 10ppm 초과이면, 중간 단계는 이러한 제어 후에 과잉 칼슘을 제거하는 것을 포함한다.
따라서, 한 양태에 따르면, 본 발명에 따른 공정은 환자에 투여된 액상 약학적 제제 내의 칼슘의 양이 50ppm 미만, 특히 20ppm 미만, 바람직하게는 5ppm 미만인 것이 특징이며, 공정은 유리하게는 단계 c) 전에, 칼슘의 양을 측정하고, 적절한 상황에서, 과잉 칼슘을 제거하는 중간 단계 b2)를 포함한다.
또한, 이전에 서술된 바와 같이 본 발명에 따른 공정의 상이한 변형은 유리하게는, 단계 b) 전에, 단계 b)에서 사용된 성분, 특히 용해하려 하는 거대고리 킬레이트, 란타나이드(일반적으로 산화물 형태로 사용됨), 및 물 내에서의 칼슘의 양을 조절하는 것을 포함한다. 유리하게는, 이러한 성분들 내의 칼슘의 양은 150ppm 미만, 바람직하게는 15ppm 미만이다. 따라서, 한 양태에 따르면, 본 발명에 따른 공정은 이러한 성분들(일반적으로 DOTA 분말, 가돌리늄 Gd2O3 분말, 물) 내의 칼슘의 양이 150ppm 미만, 바람직하게는 15ppm 미만인 것이 특징이다.
한 양태에 따르면, 본 발명은 적어도 150ppm, 바람직하게는 50ppm 미만, 바람직하게는 15ppm 미만의 칼슘을 함유하는 중간 제품(DOTA 분말 또는 수성 용액 내의 DOTA)으로서의 DOTA에 관한 것이다.
매우 유리하게, 출원인은, 특히 DOTA에서, 물-에탄올 혼합물을 이용하는 결정화에 의한 정제에 의하여, 단계 b)에서 사용된 킬레이트(분말) 내의 과잉 칼슘을 제거하는 데 성공하였는데, 이것은 유리하게는 50ppm 미만의 칼슘의 양을 얻을 수 있게 한다. 또한 임의의 원하지 않는 양의 칼슘을 방지하기 위하여 단계 b)에서 사용된 물을 유리하게는 적절한 상황에서, 적절한 처리, 예를 들면 산을 이용한 디스케일링(descaling)에 의하여 정제한다.
특히 바람직하게는, 100%에 매우 가까운, 실질적으로는 99.999%의 순도를 가지는 산화 가돌리늄을 사용할 것이다.
또한, 조정 단계 d)의 끝에서 사용된 메글루민이 소량의 칼슘을 포함하는 지를 체크하는 것이 바람직할 것이다.
또한 공정은 유리하게는 킬레이트와 상호작용하기 쉬워 검정을 방해하는 극히 소량의 금속(예를 들어 니켈 및 알루미늄)을 가지는 성분을 사용하는 것이다. 따라서, 공정은 유리하게는 측정 및 조정 단계 b) 및/또는 c) 및/또는 d) 전에, 이들 금속의 양을 체크하는 단계를 포함한다.
마지막으로, 또한 본 발명에 따른 공정은 유리하게는 상기에 서술된 변형에 관계없이, Cchl 및 Clanl을 체크하는 추가 단계 e)를 포함한다.
본 발명에 따른 공정은, 한 바람직한 구체예에 따르면, 약학적 제제가 DOTA-가돌리늄 착물의 메글루민 염의 약학적 제제인 것이 특징이다.
출원인의 공정은 타겟 제제을 안전하게 얻을 수 있게 한다. 이 공정은, 약학적 제조 반응기(약학적 제제 물질이 첨가됨)에서, 인시튜(in situ) 착물화에 의하여 나타난 문제를 해결할 수 있게 한다. 상세하게는, 란타나이드가 Gd3 +일 때, 메글루민은 제제 물질로서 이용될 것이다. 그러나, 가도테르산(gadoteric acid)의 물리화학적 특성을 고려하면, 동일한 반응기에서의 상기 세가지 성분(비착물화된 킬레이트의 분말, 란타나이드 분말 및 메글루민 분말)의 혼합은 충분히 만족스럽지 않을 것이다. 따라서, 이 문제를 해결하기 위한 본 발명에 따른 공정은 착물화에 관여하고, 타겟에 대하여 차이를 측정하고, 조정하는 것으로 구성된다.
따라서 종합적으로, 출원인의 공정은, 특히 비용 가격 및 품질에 있어서의 유리함을 가지고, 킬레이트화 공정을 약학적 생산에 병합할 수 있게 한다.
한 유리한 구체예에서, 자유 거대고리 킬레이트 외에, 자유 란타나이드를 차단하는 제제를 단계 b)에서 첨가한다. 유리하게는, 이 차단제는 폴리카르복실산, 특히 디카르복실산, 트리카르복실산 또는 테트라카르복실산, 특히 구연산염(citrate) 또는 그의 유도체이다.
자유 거대고리 킬레이트의 양의 타겟 범위(0.002% 내지 0.4%, 유리하게는 0.02% 내지 0.3% 및 특히 0.025% 내지 0.25%)의 일반적인 발명 개념에 관하여, 출원인은, 이 범위가 적어도 다음의 이유로, 특히 그의 실시예로 설명된 특허 제 US 5 876 695호의 설명과 다르다는 것을 지적한다.
출원인의 타겟 범위는 매우 좁으며, 상기 문헌에서 제시된 매우 넓은 범위 내에서의 선택에 해당한다.
거대고리 킬레이트에 관한 제 US 5 876 695호에 설명된 제제들(특히 실시예 3 및 4)은, 킬레이트의 염을 가지며(칼슘 디소듐, 징크 디소듐 DOTA) 자유 킬레이트를 가지지 않는 제제들이다. 더욱이 그것들 내의 과잉 염의 양은 매우 높은데, 적어도 10%이다. 그러나, 본 특허 출원에서는 자유 킬레이트만이 사용되며, 염의 형태가 아니다.
약 0.1%의 자유 킬레이트의 양을 가지는 제 US 5 876 695호에 제시된 제제는 단지 선형 킬레이트(DTPA)에 관한 것이며, 설명된 0.08%에서의 DTPA 제제는 대조군 용액으로서 분명하게 지시되어 있으며, 상기 문헌은, 반대로, 훨씬 더 높은, 2% 또는 아마도 더 많은 양을 이용할 것을 제안한다.
상세하게는, 킬레이트의 사용에 대한 내성에 관하여 제시된 유일한 테스트는, 상기 문헌의 표 2 및 컬럼 6(라인 62~67)에서, 독성의 감소가, 유리한 제제(0.5mmol Gd DTPA 내지 0.01mmol DTPA/kg 사이의 비율에 근거하여 양이 설정되는 제제 B)에 해당하며 낮은 값으로서 설명되는(컬럼 6, 라인 61) 2% 양과 비교하여, 0.08mol/mol%의 선형 자유 킬레이트(0.5mmol Gd DTPA 내지 0.0004mmol DTPA/kg 사이의 비율에 근거하여 양이 설정되는 제제 A)의 양에 현저히 덜 유리하다는 것을 보여 준다.
따라서 출원인은 문헌 제 US 5 876 695호에 의하여 명백하게 권고된 것보다 약 5 내지 100 배의 자유 거대고리 킬레이트의 양을 가지는 제제에 대하여 연구하였다. 따라서, 출원인은 놀랍게도, 거대고리 킬레이트, 특히 DOTA가 내성에 관하여 DTPA와 같은 선형 킬레이트와는 다르게 거동하여, 그 결과로 과잉의 자유 킬레이트가 존재하게 된다는 것을 입증하였다.
더 상세하게는, 0.08%에서 2%로 과잉 자유 킬레이트를 증가시키면 내성이 DTPA와 함께 향상된 것처럼 보이는 반면에, 매우 낮은 값(0.025% 내지 0.25%)에서 2%의 값을 지나면서 과잉 자유 킬레이트를 증가시키면 DOTA에 있어서 내성은 열화된다. 결과적으로, 선형 킬레이트(특히 DTPA)와 거대고리 킬레이트(특히 DOTA) 사이에서, 독성의 위험을 줄이는 값의 변이는 완전히 확실한 것은 아니다. 더욱이 이것은 사람에게 이미 주입된 수 천만 용량의 조영제에 관하여, NSFs에 의한 과학 커뮤니티에서 현재의 착물 논의, 즉 착물화 동력학의 주제 및/또는 킬레이트 간 구조의 비교에 대한 논의를 통하여 설명되는 것이다. 예를 들어, 일부 선형 킬레이트에 있어서 NSF(가돌리늄이 축적하는 인간 피부 상에서의 결과)의 위험성을 줄이기 위하여, 선형 킬레이트에 있어서 매우 높은 양의 부형제 X,X'L, 즉 그러한 부형제의 5 내지 10%를 사용할 것을 강력히 권고하고 있으며, DTPA-BMA와 같은 자유 킬레이트는 확실히 사용하지 않음을 최근에 보여 주었다.
이 목표를 위하여, 다른 양태에 따르면, 본 발명은, 0.002 내지 0.4mol/mol% 사이, 더 자세히는 0.02 내지 0.3mol/mol% 사이, 매우 유리하게는 0.025 내지 0.25mol/mol% 사이의 자유 거대고리 킬레이트, 유리하게는 자유 DOTA를 포함하는 것을 특징으로 하는, 본 발명에 따른 공정을 통하여 얻을 수 있는 약학적 제제에 관한 것이다.
과잉 자유 거대고리 킬레이트, 특히 자유 DOTA의 범위를 채택한 선택을 통하여, 생리학적 pH에서 약 10-10M 내지 10-14M의, 용액 내의 자유 란타나이드의 값, 특히 가돌리늄의 값을 얻는다.
제제 내의 착물화된 킬레이트의 농도는 약 0.01 내지 5mmol/kg의 투여 용량과 함께, 일반적으로는 1μM 내지 1M 사이이다. 주입된 제제의 농도는 일반적으로 약 0.5M이다.
공정은 DOTA-가돌리늄 착물의 메글루민 염의 약학적 제제의 제조에 특히 유리하게 관련이 있는데, 거대고리 킬레이트 및 자유 거대고리 킬레이트는 DOTA이고, 란타나이드는 가돌리늄이고, 제조된 염은 메글루민 염이다.
유리하게는, 본 발명에 따른 약학적 제제는 거대고리 킬레이트가 DOTA이고 제제가 자유 DOTA의 0.02 내지 0.08mol/mol% 사이를 포함하는 것을 특징으로 한다.
이러한 더 낮은 범위는 몇 가지 생리학적 장점을 가지기 쉽다:
- 지나치게 큰 과잉의 거대고리 킬레이트의 존재에 의하여 내재성 양이온(예를 들어 아연 또는 구리)의 소정 질환에서 킬레이트화의 위험을 제한함,
- 예를 들어, 동맥성 고혈압의 조절에 영향을 주는, 금속 효소, 특히 ACE의 저해를 제한함,
- 리튬, 비스무트, 플라티늄, 등등의 금속성 활성원과의 불리한 약물적 상호작용을 피함,
- 내재성 금속의 세릭 투여(seric dosage)에 장애를 주는 것을 피함,
- 착물화하는, 예를 들어 해독하는 활성원(데페록사민(deferroxamine), 사이클람(cyclam), 등등)과의 약물적 상호작용을 피함.
다른 유리한 구체예에서, 본 발명에 따른 약학적 제제는, 거대고리 킬레이트가 DOTA이고 제제가 0.15 내지 0.25mol/mol% 사이의 과잉량의 자유 DOTA를 포함한다는 것을 특징으로 한다.
이러한 더 높은 범위는 몇 가지의 생리학적 장점을 가지기 쉽다:
- 주입된 자유 가돌리늄의 양을 최적으로 제한함, 여기서, 자유 가돌리늄은 독성 위험이 있으며 소정 질환과 연관된 식균작용 메커니즘에 관여될 수 있음,
- 병리학적 상황에서의 생체내 금속 교환, 특히 철에 의한 금속 교환을 최소화(세릭 철(seric iron)의 증가).
또한 이러한 더 높은 범위는 시간이 흐르면서 주입될 제제의 안정성을 더 향상시키는 데 있어서 유리하다(부적당한 저장 조건 하에서의 디킬레이트화: 열, 항공기에서의 감압, 빛에서의 과잉 노출, 등등)
한 구체예에 따르면, 자유 거대고리 킬레이트의 양은 0.09% 내지 0.15% 사이이다. 이 중간 범위는 더 낮은 범위 및 더 높은 범위의 장점들을 조합하기 쉽다.
자유 거대고리 킬레이트의 양의 선택은 특히 상기에 제시된 메커니즘과 관련된 다양한 병리 또는 병리적 위험에 있어서 환자의 위험의 함수로서 최적화될 수 있다. 예를 들어, NSF의 위험을 나타내는 환자의 경우, 중간 또는 높은 범위의 과잉의 거대고리 킬레이트는 가돌리늄의 임의의 방출을 최소화는 데 있어서 바람직할 수 있다.
그러나, 이 병리가 내성에 있어서 불리한 생체내 금속 교환 또는 유사한 현상에 관여하는 자유 킬레이트의 존재와 부분적으로 연관되어 있음이 소정 카테고리의 환자(특히 신장 손상 환자)에게서 나타난다면, 매우 낮은 값의 과잉의 자유 킬레이트 또한 병리 NSF에서 유익한 효과를 가지기 쉽다.
다른 양태에 따르면, 본 발명에 따른 약학적 제제(환자에게 투여됨)의 칼슘 함량은 50ppm 미만, 유리하게는 30ppm 미만, 유리하게는 15ppm 미만이다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 조영제 제품 제제의 이용에 관한 것으로, 상기 제제는, 내성의 개선을 위하여, 유리하게는 본 발명에 따른 제제에서의, 상자성 금속 이온과의 거대고리 킬레이트의 착물 및, 0.025% 내지 0.25% 사이의 양의 자유 거대고리 킬레이트를 포함한다.
다른 양태에 따르면, 본 발명은 거대고리 킬레이트, 더 상세하게는 DOTA에 근거한 MRI 조영제 제품의 생체내 내성을 개선시키기 위한 방법에 관한 것으로, 과잉의 자유 킬레이트를 0.025 내지 0.25mol/mol% 사이, 특히 0.025~0.08%, 0.09~0.15%, 0.16~0.25%의 양으로 사용하는 것으로 구성된다.
유리하게는, 제제 내의 킬레이트(착물화된 킬레이트)의 농도는 0.5 내지 0.9M 사이이다.
본 발명의 문맥에 있어서 유용한 거대고리 킬레이트는 유리하게는 DOTA, NOTA, DO3A, BT-DO3A, HPDO3A, PCTA, DOTAGA 및 그의 유도체에서 선택되며, 가장 특별하게는 DOTA이다. 이들 킬레이트의 화학식은 당해 분야의 기술자들에게 널리 알려져 있으며, 예를 들면, 제 WO 2007/042 504호, 20 내지 23쪽, 그리고 제 WO 2003/011 115호, 8 내지 11쪽에 나와 있다.
또한 본 발명은 의료 영상을 위한, 또는 치료적 처치의 효능을 진단적으로 모니터링 하기 위한 진단 조성물을 제조하기 위한 본 발명에 따른 약학적 제제의 이용 및 본 발명에 따른 제제를 약학적으로 허용가능한 양으로 투여하는 것을 포함하는 진단 방법에 관한 것이다.
MRI에서의 진단을 위하여, 통상 식염수로서 주사에 의한 정맥 투여를 일반적으로 1 내지 500μmol Gd/kg의 용량으로 실시하였다. 약학적으로 허용가능한 단위 용량은 킬레이트의 성질, 투여의 경로, 및 환자, 특히 연구될 장애의 성질에 따라 다를 것이다. 정맥 주사 및 자기 공명에 의한 관찰을 위하여, 용액의 농도는 일반적으로 0.001 내지 0.5mol/리터 사이일 것이고, 경우에 따라 0.001 내지 0.1millimol/kg의 양이 환자에게 투여될 것이다. 또한 더 높은 임상적 용량, 예를 들어 삼중 용량(0.3millimol/kg)이 투여될 수 있다. 투여 비율, 농도, 주입 속도는 임상 표시 및 제품 사양에 따라서, 그리고 또한 결과적으로 MRI 과정의 동안에 조영제의 반응을 고려하여 채택한다. 첫 번째 테스트 주입 실시하고 개선 곡선을 얻은 환자 데이터를 고려하여 투여의 조정이 가능하도록 하면서, 임의의 적절한 프로토콜을 이용한다. 프로토콜에 따라 그리고 획득의 과정 동안에 이완도 곡선(relaxivity curve)을 고려한 프로토콜의 동안(데이터 처리 도구에 의하여 유리하게는 자동적으로) 주입 속도를 계산할 수 있는데, 예를 들어, 투여 비율/속도가 데이터 베이스를 고려할 때 최적 개선에 충분하지 않으면, 주입기는 MRI 과정 동안에 이 비율을 자동적으로 증가시킨다.
유리한 진단 표시들 중에서, 임상적으로 이미 사용된 표시 및, 본 발명에 따른 제제에 의하여 결과가 개선된다는 표시가 언급될 것이다. 따라서 다음의 표시 및 그의 개선이 언급될 것이다: 혈관조영술(angiography), 뇌 영상(cerebral imaging), 혈관 영상(vascular imaging), 심혈관, 암, 신경퇴화성 및 염증성 병리의 영상, 관류 영상을 이용한 표시, 몇 가지의 조영제 제품, 특히 MRI, X-레이 스캐너, SPECT, PET, PET CT의 이용을 조합하는 표시, 동일한 또는 상이한 농도로, 또는 다중모드 영상으로 조영제 제품를 연속적으로 투여하는 표시.
구체예에 따르면, 이러한 신규한 제제는 환자의 진단 프로파일, 특히 조영제 제품에 대한 환자의 내성 프로파일의 함수로서 종래 기술의 제제와 조합하여 또는 그 대신에 투여되도록 선택할 수 있다. 숙련자 및/또는 임의의 태깅 시스템(tagging system)(환자에 의하여 운반되는 RFID 태그 등)에 의하여 자동적으로 선택이 이루어질 수 있으며, 투여의 타입, 예를 들어 본 출원의 제제와 같은 최상으로 채택된 조영제의 선택을 조절한다.
따라서, 환자의 내성을 평가하기 위한 장치, 및 평가 장치에 의하여 주어진 결과의 함수로서 조영제 제품의 제제를 투여하기 위한 주입기와 같은 장치를 포함하는 장비를 사용할 수 있다. 몇 가지 위험, 특히 NSF(nephrogenic fibrosis, 신장 섬유증)의 위험이 평가될 수 있다. 적절한 상황에서, MRI 제품은 적어도 하나의 항-NSF 치료제(예를 들며, 치료적으로 알려진 항-섬유증 제제, 특히 스테로이드, 항염증 또는 비타민)와 동시에 또는 연속적으로 공동 투여된다.
적절한 상황에서, NSF에 대한 환자의 위험의 평가를 실시하여 주입된 조영제 제품의 용량/농도를 최적화한다(예를 들어, 임의의 위험을 피하는 동안에, 만약 가능하다면, 용량은 보통 임상 용량에 비하여 줄일 수 있어서 영상 내의 신호를 얻기 위한 만족할 만한 정보를 충분히 얻음).
위험 중의 환자의 경우에 란타나이드의 독성의 위험을 추가적으로 줄이기 위하여, 출원인은 또한 다음을 포함하는 제제를 연구하였다.
- 종래의 기술에서와 같이, 란타나이드의 킬레이트(예를 들어 가도테르산 DOTA-Gd 착물 또는 선형 Gd-킬레이트) 및 킬레이트를 중성화시키기 위한 염화제, 예를 들어 메글루민(유기 염기),
- 그러나, 추가적으로, 제제 내에 유리되어 잔존할 수 있는 임의의 란타나이드(Gd3+)를 차단하려 하는, 적어도 하나의 생적합성 보충적인 과잉 차단제.
특히 사용될 차단제들 중에는 모노카르복실산 또는 폴리카르복실산(유리하게는 구연산염 및 그의 유도체와 같은, 트리카르복실산 또는 테트라카르복실산)과 같은 유기 음이온, 하이드록시산(락테이트, 말테이트 등), 또는 란타나이드와 유리하게 배위 상호작용할 수 있는 기타 제제가 있다.
따라서 차단제를 제제 내로 도입하며 및/또는 환자에게로 공동 투여할 수 있다.
상세한 실시예
1) 실시예 1: 생체내 내성
표 2의 내성 결과는(DOTA의 진단 용액에서 마우스 내의 급성 독성; 이 용액은 주입되는 약학적 용액이며 Gd3+와의 DOTA의 착물을 포함하고, 과잉의 자유 DOTA는 Gd3+에 의하여 착물화되지 않으며 부형제로서 금속 이온에 의하여 착물화되지 않음), 자유 거대고리 킬레이트 DOTA의 0.025 내지 0.25mol/mol%를 함유하는 제제가 2%에 가까운 제제보다 세배 덜 유독하다는 것을 보여 준다.

테스트
과잉의
자유 DOTA
mol/mol %
수컷 LD50
Mmol/kg
암컷 LD50
Mmol/kg
1 0.05 12.41 13.59
2 0.09 13.06 13.50
3 0.25 12.02 12.07
4 1.98 4.80 4.80
출원인에 의하여 실시된 추가적인 안정성 연구는 긴 보존 시간 동안 가돌리늄의 방출이 없어서 제제가 매우 만족스러운 것임을 보여 준다.
실시예 2: 란타나이드 킬레이트의 제제를 제조하는 공정(킬레이트의 용액과 란타나이드의 용액의 혼합물)
거대고리 킬레이트가 DOTA인 제제의 제조가 더 상세하게 설명되어 있다. 하기 표 3은 100리터의 DOTA의 용액(산업적인 양)의 제조에 사용되는 양의 예를 제공한다.
성분 양
DOTA (1) 20.100kg (즉, 0.497M)
산화 가돌리늄(무수물 제품으로서 표현됨) 9.135kg (즉, 0.504M)
메글루민(무수물 제품으로서 표현됨) 9.215kg
DOTA를 5%로 조정하기 위한 용액 qs 자유 DOTA의 양 100ml 당 15~35mg
3N 메글루민 용액 qs
20℃에서 pH=6.8~7.4
주입용급(injection-grade) 물 qs 100리터
(1) 1,4,7,10-테트라아자사이클로도데칸-N,N',N",N'"-테트라아세트산
단계 1: 용해
80℃에서 40리터의 주입용급(injection-grade) 물을 100리터 제조 탱크에 놓고, 질소의 주입을 시작한 다음, 20.100kg의 DOTA와 9.135kg의 산화 가돌리늄을 교반하면서 결합시킨다. 6미만, 예를 들어 3 내지 6 사이의 pH, 예를 들어 pH 4에서 착물화를 실시한다. DOTA가 있을 때에 산화 가돌리늄은 수용성 산 착물을 형성한다.
단계 2: 측정
단계 1 후에, 샘플을 취하여 자유 가돌리늄을 분석한다.
단계 3: 자유 종(free species)의 조정
용액의 조정을 유리하게는 산화 가돌리늄 또는 DOTA를 이용하여 실시한다.
따라서 DOTA-조정 용액을 100ml 당 15~35mg의 양으로 충분히(qs) 첨가한다.
단계 4: 냉각
단계 3에서의 최종 용액을 30℃에서, 예를 들어 탱크 쟈켓(tank jacket)에서 냉수를 순환시킴으로써 냉각한다.
단계 5: pH 및 단위 부피당 질량의 조정
형성된 착물의 산 기능을 메글루민으로 염화하고, 20℃에서 pH를 6.8~7.4로 조정한다. 농도를 주입용급 물을 첨가함으로써 조정한다.
이렇게 해서 다음의 것들을 제조 탱크에 도입한다:
- 9.125kg의 메글루민
- 3N, pH = 6.8~7.4의 메글루민의 용액
- 주입용급 물, qs
이어서 최종 용액을 여과하고 그 다음 가압멸균처리기에 의하여 일반적으로 살균된 병에 넣는다.
2) 실시예 3: 란타나이드 킬레이트의 제제를 제조하는 공정(고형 착물[킬레이트-란타나이드]의 용해)
Figure pct00004
이 실시예는 소량의 제품의 제조를 설명하는데, 적절한 변경을 산업적 규모로 실시한다.
Figure pct00005
응축기, 온도계 및 pH계측기가 설치된 세 개의 목이 있는 플라스크(three-necked flask)에서, 10g(0.025mol; 1eq)의 거대고리 킬레이트 DOTA를 80℃로 가열함으로써 200ml의 물에 용해한다. 측정된 pH는 3.7이다. 2N NaOH 용액을 사용하여 그것을 6으로 조정한다. 4.48g(0.0125mol; 0.5eq)의 산화 가돌리늄을 첨가한다. 1N HCl을 첨가함으로써 pH를 재조정하고 6 내지 7 사이에서 안정하게 유지시킨다. 교반하면서 80℃에서 반응을 방치한다.
물로 미리 세정된 킬레이팅 수지(chelex resin)에 의하여 잔여 자유 가돌리늄을 제거한다. 이를 위하여, 반응 혼합물을 pH 5가 되게 한다(수지가 더 효율적임). 그 전체를 실온에서 교반하면서 2시간 동안 방치한다. pH가 6.5 내지 7사이로 올라간다. 수지를 여과에 의하여 제거한다.
착물을 에탄올 내에서 침전시켜 염을 제거한다(물 1 부피당 EtOH 5 부피).
0.05N의 질산은 용액을 사용한 적정에 의하여 염의 검정을 실시한다. 또한 아르세나조(Arsenazo) (III)을 이용하는 발색 분석에 의하여 자유 가돌리늄의 정량을 실시한다. 11.5g의 제품을 얻는다(흰색 분말).
수율 = 80%, HPLC 순도: 98%; LC/MS (ES+ 모드): z =1 (m/z = 559).
이어서, 적절한 방법, 예를 들어 45℃에서 물을 이용하여, 약 30분동안 교반하면서 그리고 pH를 조정하면서, 물에서의 용해를 실시한다.
본 발명은 상세하게 제시된 것들 중에서 유래한 다른 구체예들을 넓게 포함한다. 예컨대, 가돌리늄에 의한 DOTA 착물화의 단계를 위하여 메글루민을 DOTA의 용액에 첨가하고 후에 가돌리늄을 첨가한다.

Claims (37)

  1. 란타나이드와의 거대고리 킬레이트 착물을 함유하고 0.002% 내지 0.4% 사이의 자유 거대고리 킬레이트의 mol/mol 양을 포함하는 액상 약학적 제제를 제조하는 공정으로서, 상기 공정은 다음의 연속적인 단계를 포함하는 공정:
    b) 첫 번째로, 란타나이드와의 거대고리 킬레이트 착물, 및 두 번째로, 부형제 X[X',L](여기서, L은 거대고리 킬레이트이고 X 및 X'은 특히, 칼슘, 나트륨, 아연 및 마그네슘 및/또는 자유 란타나이드로부터 독립적으로 선택되는 금속 이온임)의 형태가 아닌 자유 거대고리 킬레이트를 포함하는 액상 약학적 조성물을 제조하는 단계;
    c) 단계 b)에서 얻은 약학적 제제에서 자유 거대고리 킬레이트의 농도 Cch l 및/또는 자유 란타나이드의 농도 Clan l를 측정하는 단계;
    d) Cch l = Ct ch l 및 Clan l = 0을 얻기 위하여 Cch l 및/또는 Clan l를 조정하는 단계(Ct ch l은 최종 액상 약학적 제제에서의 자유 거대고리 킬레이트의 타겟 농도임).
  2. 제1항에 있어서,
    최종 액상 약학적 제제 내의 자유 거대고리 킬레이트의 이론적 타겟 농도 Ct ch l를 결정하는 이전 단계 a)를 포함하는 공정.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 단계 b)는, 거대고리 킬레이트에 의한 란타나이드의 착물화(complexation)를 얻기 위하여 자유 거대고리 킬레이트의 용액과 자유 란타나이드의 용액을 혼합하는 것으로 구성되어 있는 것을 특징으로 하는 공정.
  4. 제3항에 있어서, 상기 단계 b)에서, 첨가된 자유 거대고리 킬레이트의 양 및 자유 란타나이드의 양과 화학양론적 비율 사이에 차이가 있는 것을 특징으로 하는 공정.
  5. 제4항에 있어서, 첨가된 자유 거대고리 킬레이트 양의 및 자유 란타나이드의 양과 화학양론적 비율 사이의 차이는, 거대고리 킬레이트/란타나이드 또는 란타나이드/거대고리 킬레이트의 mol/mol 비율이 1.4보다 작거나 동일하도록 하는 것을 특징으로 하는 공정.
  6. 제4항에 있어서,
    - 단계 b)에서, 첨가된 자유 거대고리 킬레이트 및 자유 란타나이드의 양들은 모든 란타나이드가 착물화되는 것은 아닌 양이고;
    - 단계 c)는 Clan l을 측정하는 것으로 구성되며, Cch l은 0과 같고;
    - 단계 d)는, 필요한 자유 거대고리 킬레이트의 양을 단계 b)에서 얻은 제제에 첨가하여, 첫 번째로, Clan l = 0을 얻기 위하여 자유 란타나이드의 착물화를 완성시키고, 두 번째로, Cch l　=　Ct ch l을 얻는 것으로 구성되어 있는 것
    을 특징으로 하는 공정.
  7. 제6항에 있어서, 단계 b)에서 란타나이드/거대고리 킬레이트 비율(mol/mol)은 1.2보다 작은 것을 특징으로 하는 공정.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서,
    - 단계 b)에서, 첨가된 자유 거대고리 킬레이트의 양 및 자유 란타나이드의 양은 모든 란타나이드가 착물화되며 Cch l > Ct ch l인 양이고;
    - 단계 c)는 Cch l을 측정하는 것으로 이루어지며, Clan l은 0과 같고;
    - 단계 d)는 Cch l = Ct ch l을 얻기 위하여 자유 거대고리 킬레이트의 적정한 양을 제거하는 것으로 구성되는 것
    을 특징으로 하는 공정.
  9. 제8항에 있어서, 단계 b)에서, 거대고리 킬레이트/란타나이드 비율(mol/mol)은 1.2보다 작은 것이 특징인 공정.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    - 단계 b)에서, 첨가된 자유 거대고리 킬레이트의 양 및 자유 란타나이드의 양은 화학양론적 비율과 동일하고;
    - 단계 c)는 Cch l 및/또는 Clan l을 측정하는 것으로 구성되어 있고;
    - 단계 d)는 필요한 자유 거대고리 킬레이트의 양을 단계 b)에서 얻은 제제에 첨가하여, 첫 번째로, 필요하면, 자유 란타나이드의 착물화를 완성시키며 Clan l = 0을 얻고, 두 번째로, Cch l = Ct ch l을 얻는 것으로 구성되는 것
    을 특징으로 하는 공정.
  11. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서,
    - 단계 b)에서, 첨가된 자유 거대고리 킬레이트의 양 및 자유 란타나이드의 양은 화학양론적 비율과 동일하고;
    - 단계 b)와 단계 c) 사이에, 착물화에 유리하거나 불리하게 화학 평형을 이동시키기 위하여 단계 b)에서 얻은 약학적 제제의 pH를 변경하는 중간 단계 b1)을 포함하고;
    - 단계 c)를 단계 b1)에서 얻은 제제에 대하여 실시하고;
    - 단계 d)는, 단계 b1)의 화학 평형에 반대되는 방향으로 평형을 이동시키기 위하여 pH를 변경함으로써 그리고 선택적으로 자유 거대고리 킬레이트를 첨가하거나 제거함으로써, Cch l = Ct ch l 및 Clan l　=　0을 얻기 위하여 Cch l 및/또는 Clan l을 조정하는 것으로 구성되는 것
    을 특징으로 하는 공정.
  12. 제11항에 있어서,
    - 단계 b)에서, 상기 혼합은 4 내지 7 사이의 pH에서 실시하고,
    - 단계 b1)은 염기를 사용하여 pH를 10 내지 13 사이의 값까지 증가시키는 것으로 구성되어 있고,
    - 단계 d)는 pH를 6.5 내지 7.5 사이의 값으로 낮추며, 선택적으로는 자유 거대고리 킬레이트를 첨가하거나 제거하는 것으로 구성되는 것
    을 특징으로 하는 공정.
  13. 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 b)는 고형 착물 [킬레이트-란타나이드]를 제조하고 그것을 용해하는 것으로 구성되는 것이 특징인 공정.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 있어서, 환자에게 투여되는 상기 액상 약학적 제제 내의 칼슘의 양은 50 ppm 미만인 것을 특징으로 하는 공정.
  15. 제13항에 있어서, 환자에게 투여되는 상기 액상 약학적 제제 내의 칼슘의 양은 20ppm 미만인 것을 특징으로 하는 공정.
  16. 제15항에 있어서, 환자에게 투여되는 상기 액상 약학적 제제 내의 칼슘의 양은 5ppm 미만인 것을 특징으로 하는 공정.
  17. 제14항에 있어서, 상기 약학적 용액에 사용되는 성분, 즉 킬레이트 분말, 특히 DOTA, 물 및 메글루민 내의 칼슘의 양은 50ppm 미만, 유리하게는 20ppm 미만인 것을 특징으로 하는 공정.
  18. 제14항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 c) 전에, 칼슘의 양을 측정하고, 적절한 상황에서, 과잉 칼슘을 제거하는 중간 단계 b2)를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
  19. 제1항 내지 제18항 중 어느 하나의 항에 있어서, Cch l 및 Clan l을 확인하는 추가 단계 e)를 포함하는 것을 특징으로 하는 공정.
  20. 제1항 내지 제19항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 거대고리 킬레이트를 유리하게는 DOTA, NOTA, DOTAGA, DO3A, BT-DO3A, HP-DO3A 및 PCTA에서 선택하는 것을 특징으로 하는 공정.
  21. 제20항에 있어서, 상기 거대고리 킬레이트는 DOTA인 것을 특징으로 하는 공정.
  22. 제21항에 있어서, 상기 약학적 제제는 DOTA-가돌리늄 착물의 메글루민 염의 약학적 제제인 것을 특징으로 하는 공정.
  23. 제1항 내지 제22항 중 어느 하나의 항에 있어서, 상기 자유 란타나이드를 차단하기 위한 제제를 단계 b)에서 첨가하는 것을 특징으로 하는 공정.
  24. 제23항에 있어서, 상기 자유 란타나이드를 차단하기 위한 제제는 폴리카르복실산인 것을 특징으로 하는 공정.
  25. 0.002 내지 0.4mol/mol% 사이의 자유 거대고리 킬레이트를 함유하는 것을 특징으로 하는, 제1항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 따른 공정에 의하여 얻을 수 있는 약학적 제제.
  26. 제25항에 있어서, 상기 자유 거대고리 킬레이트는 자유 DOTA인 것을 특징으로 하는 제제.
  27. 제25항 또는 제26항에 있어서, 0.02 내지 0.3mol/mol% 사이의 자유 거대고리 킬레이트를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  28. 제25항 또는 제26항에 있어서, 0.025 내지 0.25mol/mol% 사이의 자유 거대고리 킬레이트를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  29. 제26항에 있어서, 0.02 내지 0.08mol/mol% 사이의 자유 DOTA를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  30. 제26항에 있어서, 0.15 내지 0.25mol/mol% 사이의 자유 DOTA를 함유하는 것을 특징으로 하는 제제.
  31. 제25항 내지 제30항 중 어느 하나의 항에 있어서, 칼슘 함량이 50ppm 미만인 것을 특징으로 하는 제제.
  32. 제31항에 있어서, 칼슘 함량이 20ppm 미만인 것을 특징으로 하는 제제.
  33. 제32항에 있어서, 칼슘 함량이 5ppm 미만인 것을 특징으로 하는 제제.
  34. 제25항 내지 제33항 중 어느 하나의 항에 있어서, 자유 란타나이드를 배위할 수 있으며 모노 또는 폴리 카르복실산 또는 하이드록시산 중에 선택되는, 보충적인 화합물을 더 포함하거나 이와 함께 공동 투여되는 제제.
  35. 제25항 내지 제34항 중 어느 하나의 항에 있어서, 스테로이드, 항염증제, 비타민 중에서 선택된 항섬유종 제제를 더 포함하는 제제.
  36. 제14항 내지 제16항 중 어느 하나의 항에 따른 공정에서의 중간체로서 사용되는 킬레이트 분말, 특히 DOTA 분말로서, 상기 분말의 칼슘의 양이 50ppm 미만, 유리하게는 20ppm 미만인 것을 특징으로 하는 킬레이트 분말.
  37. 란타나이드와의 거대고리 킬레이트 착물 및 0.002% 내지 0.4% 사이의 mol/mol 양의 자유 거대고리 킬레이트를 함유하는 액상 약학적 제제 내에서 자유 란타나이드의 수준을 측정하기 위한 분석적 발색 방법.

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