ES2597782T3 - Proceso para preparar una formulación farmacéutica de agentes de contraste - Google Patents

Abstract

Proceso para preparar una formulación farmacéutica líquida que contiene un complejo de quelato macrocíclico con un lantánido y una cantidad mol/mol de quelato macrocíclico libre de entre el 0,002% y el 0,4%, comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas sucesivas: b) preparación de una composición farmacéutica líquida que contiene el complejo de quelato macrocíclico con un lantánido, y quelato macrocíclico libre que no está bajo la forma de un excipiente X[X',L] en el que L es el quelato macrocíclico y X y X' son un ion de metal, en particular elegido independientemente de calcio, sodio, zinc y magnesio, y/o lantánido libre, mezclando una solución de DOTA libre como quelato macrocíclico libre y de gadolinio libre como lantánido libre, para obtener la complejación del lantánido por el quelato macrocíclico, siendo las cantidades de quelato macrocíclico libre y de lantánido libre tales que todo el lantánido esté complejado y que Cch l > Ct ch l, representando Cch l la concentración de quelato macrocíclico libre y representando Ct ch l la concentración diana del quelato macrocíclico libre en la formulación farmacéutica líquida final, estando Ct ch l seleccionado en el intervalo de entre el 0,002 % y el 0,4 % en mol/mol; c) medición en la formulación farmacéutica obtenida en la etapa b) de Cch l; siendo la concentración de lantánido libre Clan l igual a 0; d) ajuste de Cch l y de Clan l eliminando el quelato macrocíclico libre de y/o añadiendo lantánido libre a y/o modificando el pH de la formulación obtenida en la etapa b) para obtener Cch l >= Ct ch l y Clan l >= 0, en el que Ct ch l es la concentración diana del quelato macrocíclico libre en la formulación farmacéutica líquida final y se selecciona en el intervalo de entre el 0,002% y el 0,4% mol/mol, en el que la cantidad de quelato macrocíclico libre en la formulación farmacéutica líquida final corresponde a la proporción de quelato macrocíclico libre en relación con la cantidad de quelato macrocíclico DOTA-Gd complejado en la formulación farmacéutica líquida final en mol/mol, en el que el quelato macrocíclico es DOTA y el lantánido es gadolinio.

Description

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

DESCRIPCION

Proceso para preparar una formulacion farmaceutica de agentes de contraste

La invencion divulga formulaciones farmaceuticas de agentes de contraste, en particular de complejos de quelatos con iones de metales paramagneticos, especialmente para obtencion de imagenes por resonancia magnetica, y a procesos industrialmente eficaces para obtener estas formulaciones.

Se conocen muchos agentes de contraste basados en complejos de quelatos con lantanidos (metal paramagnetico), en particular con gadolinio, y se describen, por ejemplo, en el documento US 4 647 447. Se comercializan varios productos, especialmente basados en quelatos macroclclicos tales como DOTA gadoterato (acido 1,4,7,10- tetraazaciclo-dodecano-N,N',N”,N”'-tetraacetico) y gadoteridol HPD03A, y quelatos lineales tales como DTPA (acido dietilentriaminapentaacetico) y DTPA-BMA (gadodiamida).

En el cuerpo, los complejos de quelatos con lantanido estan en una situacion de equilibrio qulmico, lo que puede conducir a un riesgo de liberacion no deseada del lantanido, y mas especialmente de gadolinio. Por tanto, esto lleva al experto en la tecnica a buscar soluciones tecnicas que limiten este riesgo con el fin de solucionar el complejo problema de tolerancia en el paciente de manera tan segura como sea posible. Este problema es el mas diflcil de todos puesto que la administracion de agentes de contraste se repite a menudo durante examenes de diagnostico y/o para el guiado y la monitorizacion de la eficacia de un tratamiento terapeutico.

Se describen en la tecnica anterior varios enfoques para mejorar la tolerancia de complejos de quelatos con gadolinio. Hace mas de veinte anos (documento Us 5 876 695), los expertos en la tecnica estaban trabajando en formulaciones que consistlan en la adicion a un quelato de complejacion de lantanido de una cantidad de quelato en exceso, es decir quelato no complejado por el lantanido. Se pretende que este quelato en exceso compense una liberacion no deseada de lantanido, complejandose entonces el quelato en exceso con el lantanido liberado (ion de metal Gd3+).

En el documento US 5 876 695 los quelatos (ligandos L) anadidos en exceso para quelatos macroclclicos se describen bajo la forma de un excipiente que tiene la formula X[X',L], en la que X y X' son iones de metales (especialmente calcio, sodio, zinc o magnesio) y L es el quelato en exceso. Estos excipientes estan disenados para eliminar lantanido libre. Por ejemplo para el quelato DOTA, un excipiente es Na2[Ca-DOTA]: el quelato DOTA en exceso se compleja por el ion de calcio Ca2+ en la jaula formada por el quelato, con una carga 2+ resultante que va a neutralizarse por dos iones Na+. Unos cuantos anos mas tarde, se presento una mejora de estos excipientes X[X',L] en la patente EP 454.078 (documento US 7 385 041) con X[X',L] mejorada en el que tanto X como X' son calcio o zinc, pudiendo eliminar esto excipientes incluso a dosificacion baja (el 0,1% mol/mol) tanto lantanido libre como quelato de ligando organico libre. Este documento cubre estos excipientes, en particular por ejemplo las sales de calcio sales de complejo quelado con calcio, en particular Ca[Ca-HPDO3A]2 en lugar de Na[Ca-HPDO3A], y explica (en detalle en particular columna 1 llneas 21-40) que no debe usarse un ligando macroclclico libre L en lugar de tal excipiente X[X',L] por motivos de seguridad debido a la toxicidad del quelato libre L. En particular, la tabla 1 del documento Us 7 385 041 ilustra con valores de DL50 que quelatos macroclclicos libres (HP-DO3A, DO3A, DOTA) son aproximadamente al menos 10 veces mas toxicos que estos macrociclos bajo la forma X[X',L]. En particular para DOTA, la DL50 es al menos aproximadamente 40 veces mejor para Na2[Ca-DOTA] que para DOTA libre.

Quelato Dosis letal (DL 50) mMol/Kg

HP-DO3A 0,11

Quelato macroclclico libre L (no usado como ligando en exceso)

DO3A 0,12

DOTA 0,18

Ca[Ca-HPDO3A]2 1,3

Excipiente X[X',L]

Ca[Ca-DO3A]2. 1,6

Na2 [Ca-DOTA] >7

DOTA-Gd 14

Quelato-Gd

HP-DO3A-Gd 12

La formulacion del producto comercializado gadoteridol (Prohance Bracco) incluye Ca[Ca-HPDO3A]2 al 0,1%, y el producto gadobutrol (Gadovist Bayer Schering) incluye excipiente de Na[Ca-BT DO3A].

Como conclusion, ningun documento de la tecnica anterior describe que la formulacion de un quelato macroclclico administrado al paciente contenga o deba contener, ademas del quelato macroclclico complejado por el lantanido, un exceso de quelato macroclclico libre (en un intervalo especlfico y bajo) que esta bajo la forma de un quelato libre

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

L que no se complejo con ningun ion de metal y en particular que no esta bajo la forma de un excipiente X[X',L]. Por el contrario, se disuadio al experto en la tecnica de que lo hiciera debido a un riesgo en cuanto a la tolerancia del quelato macroclclico libre.

Tambien se enfatiza que en la tecnica anterior para el quelato macroclclico (contrariamente a la invencion tal como se describe mas adelante), el excipiente especial X[X',L) se anadio tras la complejacion del quelado por el lantanido (veanse los numerosos ejemplos de los documentos US 5 876 695 y US 7 385 041). Se realizo la complejacion segun las proporciones estequiometricas del quelato L (HP-DO3A por ejemplo) y lantanido “lan” (Gd3+ por ejemplo). El siguiente esquema I describe el proceso de fabricacion de la tecnica anterior (sp significa proporciones estequiometricas):

imagen1

TECNICA ANTERIOR: QUELATOS MACROCICLICOS uso de L macrociclico libre como excipiente no deseado

A pesar de todos estos estudios de la tecnica anterior, existe todavla el complejo problema de tolerancia, especialmente en situaciones en riesgo de tolerancia mas pronunciada para la administracion de productos de contraste de IRM. Por ejemplo, se sometio a prueba recientemente un enfoque muy diferente tal como se ilustra en el documento WO 2007/106 544 con injerto sobre los quelatos de grupos qulmicos destinados a aumentar la afinidad del quelato por el metal. Ademas, recientemente ha aparecido un nuevo problema en la cuestion de la tolerancia, concretamente una patologla conocida como FSN (dermopatla fibrogenica o fibrosis sistemica nefrologica, con efectos muy graves sobre la piel humana), que puede correlacionarse al menos parcialmente con la existencia de gadolinio libre, es decir gadolinio no complejado, en el cuerpo. Esta enfermedad ha llevado a las autoridades sanitarias a estar alerta en relacion con determinadas categorlas de pacientes con respecto a agentes de contraste a base de gadolinio comercializados. En resumen, FSN podrla estar asociada con la transmetalacion parte del lantanido a partir del complejo [lantanido-quelato] por iones endogenos tales como zinc y que da como resultado liberation no deseada de lantanido libre. En resumen, este problema de tolerancia de complejos de quelatos con lantanidos sigue siendo complejo e importante, conduciendo a la investigation de productos incluso mas seguros, y a la necesidad de una tasa perfectamente controlada de las diferentes entidades en las disoluciones farmaceuticas. El solicitante ha trabajado en el caso especlfico de quelatos macroclclicos, y ha demostrado, contrariamente a lo que se esperaba, la tolerancia muy satisfactoria obtenida cuando se usa una cantidad de quelato macroclclico libre en exceso a un intervalo de dosis baja particular, y no bajo la forma de un excipiente X[X',L] de la tecnica anterior. El solicitante ha mostrado que con quelatos macroclclicos, y en particular DOTA, los resultados son muy ventajosos, usando un exceso muy bajo de quelato libre L, de modo que la composition farmaceutica administrada al paciente contiene mas especlficamente entre el 0,02% y el 0,4% y en particular entre el 0,025% y el 0,25% del quelato macroclclico libre L. Para los fines de la presente invencion a continuation en el presente documento, el termino “quelato macroclclico libre” significa cualquier quelato macroclclico L no complejado con lantanido o con otros iones de metales, y en particular no bajo la forma de un excipiente X[X',L] en el que X y X' son tal como se describieron anteriormente. En resumen, la formulation seleccionada por el solicitante con macrociclo libre tiene la fuerte ventaja, en particular en vista de la FSN, de aumentar altamente la capacidad de elimination de posible gadolinio libre, en comparacion con los excipientes X[X',L] anteriores, tal como se explica adicionalmente en detalle en la solicitud.

En consecuencia, en vista de esta baja cantidad de exceso libre, surge un nuevo problema, que se desconoce en la tecnica anterior, concretamente la necesidad de un control a escala industrial extremadamente preciso y delicado de las concentraciones de quelato macroclclico libre y por tanto de la fabricacion del producto para llegar a este intervalo de valores diana de cantidad de quelato libre, necesitandose que estos valores sean estables, incluyendo tras su almacenamiento durante varios meses o anos.

Especlficamente, teniendo en cuenta los volumenes de production, que son del orden de varias decenas de toneladas de principio activo, el solicitante ha desarrollado un proceso de preparation nuevo y particularmente

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

optimizado que hace posible garantizar la fiabilidad y reproducibilidad de la composicion de lotes comercializados. En particular, el solicitante encontro que el mezclado de cantidades estequiometricas basandose en el calculo teorico no proporciona de manera suficientemente satisfactoria a escala industrial las respectivas cantidades de complejo de quelato con el lantanido y de quelato libre en baja concentration en la formulation farmaceutica. El motivo de esto es que entonces es necesario realizar varias etapas de analisis, lo que lleva varias horas, y aumenta significativamente el precio de coste industrial del producto. En cambio, el proceso del solicitante hace posible especialmente preparar de antemano y optimizar el dispositivo analltico, lo que es importante en relation con su impacto sobre la calidad del producto final.

Mas especlficamente, respetando las proporciones estequiometricas y anadiendo un exceso de DOTA no destinado a complejarse con el lantanido, no es posible a escala industrial lograr una reproducibilidad suficiente en la disolucion farmaceutica final de un exceso de DOTA libre en el intervalo diana, especialmente dada:

1) la incertidumbre del pesaje a escala industrial, lo que no hace posible garantizar correctamente la razon (del orden de 1000) entre el quelato y el quelato en exceso, dada la pequena cantidad de quelato en exceso;

2) la variabilidad de las caracterlsticas higroscopicas del quelato (asociadas con sus funciones acidas).

Se indica, especlficamente, que para preparar una cantidad industrial, normalmente, por ejemplo 200 litros de una disolucion 0,5 M de quelato de gadolinio (por ejemplo DOTA-Gd), la cantidad de DOTA que va a anadirse en exceso tras la complejacion del DOTA con el lantanido, para obtener un exceso de DOTA libre del 0,1% mol/mol, sera de aproximadamente 40 g de DOTA en 200 litros de la disolucion de DOTA (40 g ademas de los 40 kg de DOTA inicialmente puestos en la disolucion), lo que no permite una reproducibilidad suficientemente fiable al nivel industrial.

Corot et al. (Journal of Magnetic Resonance Imaging, vol 8, n° 3, mayo 1998, paginas 695-702) describe el uso en el producto gadoteridol (Prohance®) de un exceso de quelato bajo la forma de un excipiente de formula Ca[Ca- HPDO3A]2 en la que el cation Ca2+ del complejo Ca-HpDO3A esta complejado por el quelato, y el otro cation Ca2+ se usa para obtener un complejo de sal [Ca-HPDO3A]2. Asl, esta formulacion contiene una sal de quelato. Este problema lo ha solucionado el solicitante por medio del uso de al menos una etapa de medicion en la formulacion farmaceutica llquida de las concentraciones de quelato macroclclico libre (Cch i) y al menos una etapa de ajuste de la Cch l y/o la Clan l para obtener la concentracion deseada de Cch l y Clan l = 0, modificando las cantidades de quelato macroclclico o de lantanido en la composicion farmaceutica.

La abreviatura Cch i se refiere a la concentracion de quelato libre.

La abreviatura Clan i se refiere a la concentracion de lantanido libre.

A lo largo de toda la solicitud, se usa la igualdad Clan i = 0 para definir que Clan i en la formulacion inyectada en el paciente es cero o sustancialmente cero (normalmente menos de 10"10 M y ventajosamente menos de 10"12 M o 10"14 M), no pudiendose excluir totalmente la posible presencia en la disolucion de una cantidad extremadamente baja de lantanido. El motivo de esto es que concentraciones inferiores a 10"10 M no pueden medirse de manera suficientemente fiable mediante los metodos anallticos actuales.

Por tanto, segun un aspecto, la presente invention se refiere a un proceso para preparar una formulacion farmaceutica llquida de complejo de quelato macroclclico con lantanido, comprendiendo dicho proceso al menos una etapa de medicion en la formulacion farmaceutica llquida de las concentraciones de quelato macroclclico libre (Cch i) y al menos una etapa de ajuste de la Cch i y/o la Clan i, para obtener (de manera suficientemente estable en la disolucion farmaceutica final, es decir la formulacion farmaceutica destinada a administrarse al paciente) una cantidad mol/mol de quelato macroclclico libre de entre el 0,002% y el 0,4%, ventajosamente entre el 0,02% y el 0,3% y muy ventajosamente entre el 0,025% y el 0,25%.

Por tanto, la presente invencion se refiere a un proceso para preparar una formulacion farmaceutica llquida que contiene un complejo de quelato macroclclico con un lantanido y una cantidad mol/mol de quelato macroclclico libre de entre el 0,002% y el 0,4%, ventajosamente entre el 0,02% y el 0,3% y muy ventajosamente entre el 0,025% y el 0,25%, el quelato macroclclico es DOTA y el lantanido es Gd, comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas sucesivas:

b) preparation de una composicion farmaceutica llquida que contiene, en primer lugar, el complejo de quelato macroclclico, con un lantanido, y, en segundo lugar, quelato macroclclico libre, ventajosamente que no esta bajo la forma de un excipiente X[X',L] en el que L es el quelato macroclclico y X y X' son un ion de metal, en particular elegido independientemente de calcio, sodio, zinc y magnesio, y lantanido libre;

c) medicion en la formulacion farmaceutica obtenida en la etapa b) de la concentracion de quelato macroclclico libre Cch i la concentracion de lantanido libre Clan i es 0;

5

10

15

20

25

30

35

40

d) ajuste de Cch i y de Clan i para obtener Cch i = Ct ch i y Clan i = 0, en el que Ct ch i es la concentracion diana del quelato macrocfclico libre en la formulacion farmaceutica lfquida final.

Ventajosamente, el proceso segun la presente invencion comprende una etapa previa a) de determinacion de la concentracion diana teorica de quelato macrocfclico libre Ct ch i en la formulacion farmaceutica lfquida final.

La reaccion se representa tal como sigue en el esquema II (con “L” el quelato de ligando, y “lan” el lantanido gadolinio Gd3+ por ejemplo):

imagen2

Etapa 1:

[Ljiniciai + [lanjiniciai -> [L-lan]iniciai + [Ljiibre midiendose la concentracion Cch i de [L]iibre

Etapa 2:

[L-lan]inicial + [L]libre o [lan]libre + [L]ajuste o [lan]ajuste --> [L-lan] + [L]diana libre

con la concentracion Cch i = Ct ch i de [L]diana iibre y Cian i = 0 de [lan]iibre

Para los fines de la presente invencion, el termino “cantidad de quelato macrocfclico libre” significa la proporcion de quelato macrocfclico libre en relacion con la cantidad de quelato macrocfclico complejado (acido gadoterico en el caso de DOTA-Gd) presente en la formulacion en mol/mol. En el resto de la descripcion, se denominara sin preferencia “cantidad de quelato macrocfclico libre” o el “quelato en exceso macrocfclico libre”. Y tal como se menciono anteriormente, el quelato macrocfclico L no esta bajo la forma de un excipiente X[X',L] y no esta complejado con ningun ion de metal (concretamente X y X').

Para los fines de la presente invencion, el termino “lantanido libre” significa cualquier lantanido no complejado con un quelato macrocfclico. Se recuerda en el presente documento que en el documento US 5 876 695 para el quelato de DTPA lineal, en el ejemplo 2, las cantidades de quelato en exceso se definen desde el principio basandose en el calculo de la estequiometrfa, y sin una etapa de ajuste previo o medicion de las concentraciones. Mas especfficamente, en dicho ejemplo, se mezclan 0,5 mol de DTPA y 0,25 mol de oxido de gadolinio (Gd2O3) segun las proporciones estequiometricas, y se anade un exceso del 0,1% mol/mol (0,5 mmol) de ligando; para quelatos macrocfclicos esto no garantiza la cantidad diana de ligando deseada por el solicitante en el caso de una fabricacion a escala industrial. Se precisa que el uso de un exceso de ligando lineal libre DTPA este destinado a eliminar lantanido libre que de lo contrario se liberarfa durante el tiempo de conservacion de la formulacion. El proceso de ajuste de la invencion para compuestos macrocfclicos esta destinado ventajosamente a garantizar absolutamente (en particular debido a las cantidades usadas y a las capacidades de deteccion limitadas de las herramientas analfticas disponibles) que el nivel de entidades libres esta totalmente controlado, y en particular que no hay

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

gadolinio libre en la disolucion farmaceutica fabricada. Este metodo de ajuste es particularmente ventajoso para la complejacion industrial notificada de la mezcla del quelato y el lantanido en disolucion. Tambien se recuerda que, tal como conoce el experto en la tecnica, el proceso de ajuste del solicitante no serla aplicable a escala industrial con un excipiente X[X',L] en vista del equilibrio termodinamico y cinetico de tal excipiente, excepto quiza si se usaran metodos adicionales muy complejos (el fabricante tendrla que gestionar tanto los iones de metales como la cinetica del lantanido y las constantes termodinamicas). Como dispositivo para analisis/ensayo del quelato macroclclico libre, se usa cualquier equipo adecuado. Ventajosamente, se usa un potenciometro o electroforesis capilar para el quelato macroclclico. Mas especlficamente, en presencia de sulfato de cobre, el DOTA libre contenido en la disolucion obtenida a partir de la etapa de complejacion (a granel) compleja el cobre. Se somete a ensayo el sulfato de cobre en exceso en medio tamponado preferiblemente a pH 5, mediante potenciometrla, con una disolucion de EDTA en presencia de un electrodo indicador de cobre y un electrodo de referencia.

El analisis/ensayo del lantanido libre se realiza usando, por ejemplo, una disolucion de EDTA en presencia de naranja de xilenol Arsenazo como indicador del punto de viraje. Se somete a ensayo gadolinio libre ventajosamente con un metodo colorimetrico usando disolucion de valoracion de edetato de disodio 0,01 M en presencia de naranja de xilenol como indicador. Se lleva a cabo la valoracion en disolucion tamponada de acetato de sodio / acido acetico pH=5 en 20 ml de producto DOTAREM hasta que el indicador vira el color desde rojo hasta amarillo. 0,1 ml de disolucion de edetato de disodio 0,01 M corresponden al 0,0008% peso/volumen de Gd libre (8 ppm). El metodo es valido de desde 8 hasta 100 ppm de gadolinio libre.

Por lo que conoce el solicitante, los metodos colorimetricos se conocen bien pero ni se conocla ni se sugirio su uso para la medicion de gadolinio Gd3+ en agentes de contraste a los muy bajos niveles de la presente invencion, lo que es de gran interes para el proceso de ajuste de la invencion y pertenece al mismo concepto inventivo. Como tal, la invencion tambien se refiere segun otro aspecto a un metodo analltico de medicion de lantanido libre al bajo intervalo de la solicitud y que consiste en un metodo colorimetrico (tambien denominado metodo potenciometrico).

La presente invencion implica un metodo colorimetrico analltico para medir el nivel de lantanido libre en una formulacion farmaceutica llquida que contiene un complejo de quelato macroclclico con un lantanido y una cantidad mol/mol de quelato macroclclico libre de entre el 0,002% y el 0,4%.

Con el fin de realizar la etapa d), segun la presente invencion, la siguiente solucion se refiere a:

- Clan l = 0 y Cch l > Ct ch l, de manera que el ajuste se realice eliminando el quelato macroclclico libre y/o anadiendo lantanido libre y/o modificando el pH como se describe en el presente documento mas adelante.

En la situation de una elimination de quelato libre, [L] ajuste del Esquema 2 significa que se elimina el quelato libre L.

Ventajosamente, la eliminacion del quelato macroclclico libre se realiza, por ejemplo, por filtration, ventajosamente usando resinas (por ejemplo, resinas anionicas).

En una realization particular, la etapa b) consiste en mezclar una disolucion de quelato macroclclico libre (inicial) y de lantanido libre (inicial) para obtener la complejacion del lantanido por el quelato macroclclico, ventajosamente anadiendo el lantanido (preferiblemente lantanido solido) en la disolucion de quelato macroclclico libre. Se enfatiza que la tecnica anterior no sugerla que la optimization de la complejacion (para alcanzar la cantidad diana de ligando libre en exceso) requiriese el metodo de ajuste del solicitante.

El lantanido se anade ventajosamente en forma de oxido (oxido de gadolinio en particular), pero la invencion tambien cubre otras posibles formas de lantanido, especialmente las sales de lantanido conocidas por los expertos en la tecnica.

Las condiciones experimentales precisas de la etapa b) se detallan en los ejemplos. Ventajosamente, la temperatura para la etapa b) es de entre 60 y 100°C, y es ventajosamente de aproximadamente 80°C. Ventajosamente, la formulacion farmaceutica se enfrla entonces antes de la etapa de ajuste d). La duration de la etapa b) es, por ejemplo, de desde 1 hora hasta 3 horas.

Ademas, a lo largo de toda la description anteriormente en el presente documento y a continuation en el presente documento de las variantes de ajuste de la etapa d), se entiende que la etapa de complejacion b) puede realizarse en varias subetapas que seran equivalentes a una etapa de complejacion global. La complejacion puede realizarse, por ejemplo, preparando aproximadamente la mitad del volumen final del tanque, y anadiendo entonces oxido de gadolinio a pH acido.

Para los fines de la presente invencion, la expresion “las cantidades de quelato macroclclico libre y de lantanido libre anadidas son iguales a las proporciones estequiometricas” significa que las cantidades anadidas son tales que, en vista de la estequiometrla de la reaction de complejacion, todo el lantanido y todo el quelato deben estar en forma de complejo y no debe haber quelato macroclclico libre.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

En el proceso segun la invencion, para la etapa c) de medicion de las concentraciones que va a realizarse en un medio en el que se realiza la reaccion de complejacion de la etapa b):

- usando una diferencia entre las proporciones estequiometricas y las cantidades de lantanido libre y de quelato macroclclico libre anadidas en la etapa b).

Para los fines de la presente invencion, la expresion “diferencia entre las proporciones estequiometricas y las cantidades de lantanido libre y de quelato macroclclico libre anadidas en la etapa b)” significa que las cantidades de lantanido libre y de quelato libre anadidas en la etapa b) son tales que, en vista de la estequiometrla de la reaccion de complejacion, no todo el quelato se compleja por el lantanido (quelato en exceso y/o deficit de lantanido).

Ventajosamente, esta diferencia es tal que la razon mol/mol de quelato macroclclico/lantanido es inferior o igual a 1,4, ventajosamente entre 1,001 y 1,3, de manera particularmente ventajosa entre 1,005 y 1,2, y en particular entre

1.005 y 1,02. Tambien se indica que esta razon puede adaptarse dependiendo de si se usa un exceso de quelato o un exceso de lantanido. Ventajosamente la razon mol/mol de quelato macroclclico/lantanido es inferior o igual a 1,4.

Por tanto, en la invencion, las cantidades de quelato macroclclico libre y de lantanido libre anadidas son tales que no todo el quelato macroclclico se compleja con el lantanido. En consecuencia, tras esta etapa b), la formulacion farmaceutica comprendera normalmente complejo de quelato macroclclico-lantanido y:

- o bien quelato macroclclico libre,

- o bien lantanido libre.

En este caso, el proceso de preparacion segun la presente invencion se caracteriza porque, en la etapa b), hay una diferencia entre las cantidades de quelato macroclclico libre y de lantanido libre anadidas y las proporciones estequiometricas, siendo ventajosamente esta diferencia tal que la razon mol/mol de quelato macroclclico/quelato lantanido es inferior o igual a 1,4, ventajosamente entre 1,001 y 1,3, de manera particularmente ventajosa entre

1.005 y 1,2 y en particular entre 1,005 y 1,02.

Segun realizaciones particulares, la razon sera, por ejemplo, 1,01, 1,02, 1,03 o 1,04.

En una realizacion que tambien es ventajosa (modo preferido) la etapa de ajuste d) se realiza sin tocar la cantidad total de lantanido presente en la formulacion, es decir sin anadir o eliminar ningun lantanido. En este caso, solo se modifica la cantidad total de quelato macroclclico y/o el pH.

Para los fines de la presente invencion, el termino “cantidad total de lantanido” significa todo el lantanido presente en forma libre y en forma complejada. Para los fines de la presente invencion, el termino “cantidad total de quelato macroclclico” significa todo el quelato macroclclico presente en forma libre y en forma complejada.

En la presente invencion, un exceso de quelato macroclclico con respecto al lantanido se anade en la etapa b). En este caso, dependiendo del exceso de quelato, la etapa d) consiste en anadir o eliminar quelato macroclclico.

En la presente invencion, el exceso de quelato anadido en la etapa b) hace posible obtener Cch i > Ct ch i, de manera que entonces es apropiado en la etapa d) eliminar el quelato macroclclico libre (cuando corresponda, anadir Gd libre) con el fin de obtener Cch i = Ct ch i.

El proceso de preparacion segun la presente invencion se caracteriza as! por que:

- en la etapa b), las cantidades de quelato macroclclico libre y lantanido libre anadidas son tales que todo el lantanido se compleja y que Cch l > Ct ch l, siendo la relacion de quelato macroclclico/lantanido (mol/mol) ventajosamente inferior a 1,2;

- la etapa c) consiste en medir unicamente Cch i , siendo Clan i igual a 0;

- la etapa d) consiste en eliminar la cantidad apropiada de quelato macroclclico libre para obtener Cch i = Ct ch i.

Se indica que, en la presente invencion, tal como se ilustra en el ejemplo de referencia 2 detallado, la etapa de ajuste d) comprende al final una etapa de ajuste del pH y del volumen, ventajosamente con meglumina para DOTA.

En otra realizacion, el pH de la formulacion (y opcionalmente otros parametros qulmicos equivalentes funcionalmente) se controla para desplazar el equilibrio de la reaccion con el fin de obtener al final las disoluciones farmaceuticas diana (cantidad en exceso de ligando diana).

Por ejemplo, la complejacion se realiza a un pH por debajo de 6 (por ejemplo entre 3 y 6 y ventajosamente entre 5 y 6) y entonces se eleva el pH, por ejemplo, hasta aproximadamente 12 (por ejemplo con NaOH), y entonces se ajusta el pH a aproximadamente 7.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

En variantes del proceso sin ajuste del pH, tal como se describe en el ejemplo 2 detallado de la presente solicitud de patente, en la etapa 2, la complejacion se realiza normalmente a un pH por debajo de 6 (por ejemplo entre 3 y 6), llevandose el pH directamente a aproximadamente 7. El aumento del pH hace posible desplazar el equilibrio en la direccion de un exceso de quelato macroclclico hasta un nivel sustancialmente igual a la cantidad en exceso diana. A continuacion, reduciendo el pH, se obtiene una reduccion a una tasa muy baja en la cantidad de quelato macroclclico libre de manera que, a lo largo de la vida util de almacenamiento del producto, la cantidad de lantanido libre/quelato macroclclico no cambia de manera desfavorable. Esto resultarla de las constantes termodinamicas implicadas asociadas con las modificaciones del pH.

Tambien puede indicarse que cuando se realice la medicion de lantanido libre (a pH 7), la concentracion sera inferior si el cambio de pH no se ha realizado, y entonces se hace el ajuste con la cantidad de quelato correcta.

Ademas, sin entrar en detalle de los mecanismos de complejacion que tienen lugar al nivel molecular en varias fases (descritos especialmente en Chem. Eur. J., 2004, 10, 5218-5232), el solicitante indica que no era obvio en absoluto que el proceso con ajuste hiciese posible obtener este resultado.

Como conclusion, los metodos de fabrication del solicitante permiten el control optimizado del intervalo apropiado de exceso de ligando libre, lo que es importante para los medicos. In vivo, la capacidad de elimination hacia gadolinio libre es presumiblemente mucho mas alta para ligando libre (DOTA por ejemplo) que para el excipiente X[X',L] (sal de sodio de DOTA-Ca por ejemplo). Tomando el ejemplo de DOTA como quelato macroclclico, considerando que la cinetica de complejacion/descomplejacion de un excipiente X[X',DOTA] es mucho menor que la de DOTA libre, este excipiente liberarla el DOTA solo lentamente y/o un poco en situation fisiologica, en comparacion con el DOTA libre. Por tanto, el DOTA libre de la formulation del solicitante esta, en relation con la complejacion de Gd libre, significativamente mas disponible que el DOTA del excipiente X[X',DOTA], en particular en el caso de una acumulacion de complejo en un compartimento biologico. Como resultado, un exceso de DOTA libre es altamente mucho mejor que el excipiente X[X',DOTA] para evitar la transmetalacion debida a gadolinio libre in vivo.

Se precisa que esto es diferente del caso de quelatos lineales (DTPA-BMA en particular), para los que se usa el excipiente X[X',L] porque este excipiente se descompleja muy rapidamente (o conduce a una transmetalacion rapida) y por tanto puede eliminar Gd libre. Este efecto del excipiente X[X',L] para quelatos lineales se ha demostrado recientemente in vivo en pacientes humanos con FSN cutanea y se anade este excipiente en alta cantidad (del 5 al 10% mol/mol).

Ademas, en otra realization particularmente ventajosa, el solicitante soluciono un problema tecnico adicional para la fabricacion industrial de una formulacion farmaceutica de agente de contraste basada en un complejo de quelato macroclclico-lantanido, mientras que al mismo tiempo se hace posible maximizar el perfil de tolerancia del producto de contraste. Mas especlficamente, contrariamente a la ensenanza de la tecnica anterior, por ejemplo el documento US 5 082 649 (exceso de calcio libre del 1 al 25%) que completa al documento US 5 876 695 (que usa grandes cantidades de quelato de calcio) en la formulacion farmaceutica, el solicitante ha demostrado que, en el caso del proceso segun la presente invention, una cantidad muy baja de calcio harla posible garantizar el control industrial de este proceso y obtener un producto muy bien tolerado.

Mas especlficamente, la fiabilidad de la etapa c) de medicion de las cantidades de quelato y/o de lantanido con herramientas anallticas industriales comunes mejora notablemente cuando la cantidad de calcio en los componentes usados (en particular en el quelato macroclclico, el lantanido y el agua usados en la etapa b)) es inferior a un valor diana muy bajo de alrededor de 15 a 200 ppm. La cantidad de calcio en el quelato macroclclico usado en la etapa b) es ventajosamente inferior a 200 ppm y esta ventajosamente en la region de o inferior a 50 ppm e incluso preferiblemente inferior a 15 ppm. Por ejemplo, si la cantidad de calcio en el DOTA [principio activo en forma de polvo complementado con agua en la etapa 1 de disolucion de la etapa b) (vease el ejemplo 2 detallado)] es demasiado alta (y especialmente mayor de 200 ppm), el calcio puede complejar el quelato y el ajuste de la cantidad de quelato libre no se realizara de manera suficientemente satisfactoria.

La baja cantidad de calcio en la disolucion farmaceutica hace posible evitar posibles interferencias desfavorables referentes a los ensayos de quelato macroclclico libre (por ejemplo complejando el calcio con el quelato) y por tanto obtener un ensayo del quelato libre y su ajuste de una manera que es particularmente eficaz para la fabricacion a escala industrial al alto nivel de calidad requerido. Ademas, una concentracion de calcio muy baja controlada en el producto final administrado al paciente (especialmente la sal de meglumina de gadolinio DOTA) es ventajosa en relacion con la calcemia de los pacientes en tanto que hace posible evitar cualquier desequilibrio de la homeostasis: el impacto del producto inyectado (normalmente a una dosis de menos de 20 ml) sobre la calcemia esta como maximo en la region del 0,5%. La cantidad de calcio en el producto de contraste administrado es ventajosamente inferior a 50 ppm y especialmente inferior a 20 ppm, por ejemplo entre 1 y 5 ppm. Por ejemplo, para la sal de meglumina de gadolinio DOTA, un llmite de 15 mg de Ca/g de polvo de DOTA (15 ppm) usado en la etapa b) corresponde a 3 mg de Ca/ml de producto de contraste llquido administrado al paciente (hay aproximadamente 0,202 g de DOTA por ml de producto de contraste llquido administrado), es decir 3 ppm en este producto de contraste.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

Las diferentes variantes del proceso segun la invencion tal como se describio anteriormente comprenden por tanto ventajosamente, antes de las etapas de medicion y ajuste c) y d), una etapa intermedia b2) de control de la cantidad de calcio en las formulaciones obtenidas en la etapa b).

Cuando sea apropiado, en particular si la cantidad de calcio en la disolucion final es mayor de 15 ppm o ventajosamente mayor de 10 ppm, esta etapa intermedia comprende, tras este control, la elimination del calcio en exceso.

Por tanto, segun un aspecto, el proceso segun la presente invencion se caracteriza porque la cantidad de calcio en la formulation farmaceutica llquida administrada al paciente es inferior a 50 ppm, especialmente inferior a 20 ppm y preferiblemente inferior a 5 ppm, comprendiendo ventajosamente el proceso, antes de la etapa c), una etapa intermedia b2) de medicion de la cantidad de calcio y, cuando sea apropiado, de eliminacion del calcio en exceso.

Ademas, las diferentes variantes del proceso segun la invencion tal como se describio anteriormente comprenden ventajosamente, antes de la etapa b), el control de la cantidad de calcio en los componentes usados en la etapa b), y especialmente en el quelato macroclclico destinado a disolverse, en el lantanido (usado normalmente en forma de oxido) y en el agua. Ventajosamente, la cantidad de calcio en estos componentes es inferior a 150 ppm y preferiblemente inferior a 15 ppm. Por tanto, segun un aspecto, el proceso segun la presente invencion se caracteriza porque la cantidad de calcio en estos componentes (normalmente polvo de DOTA, polvo de gadolinio Gd2O3, agua) es inferior a 150 ppm y preferiblemente inferior a 15 ppm. Segun un aspecto la invencion describe un DOTA como producto intermedio (polvo de DOTA o DOTA en disolucion acuosa) que contiene calcio a menos de 150 ppm, preferiblemente menos de 50 ppm y preferiblemente menos de 15 ppm.

Muy ventajosamente, el solicitante ha tenido exito en la eliminacion del calcio en exceso en el quelato (polvo) usado en la etapa b), por medio, en particular para DOTA, de una purification mediante cristalizacion usando una mezcla de agua-etanol, lo que hace posible obtener una cantidad de calcio ventajosamente inferior a 50 ppm. El agua usada para la etapa b) tambien se purifica ventajosamente, cuando sea apropiado por medio de un tratamiento adecuado, por ejemplo decapando con acidos para prevenir cualquier cantidad de calcio no deseada.

Se usara preferiblemente en particular un oxido de gadolinio con una pureza muy proxima al 100%, sustancialmente del 99,999%.

Ademas, se preferira comprobar que la meglumina usada al final de la etapa de ajuste d) tambien comprenda una pequena cantidad de calcio.

El proceso tambien es ventajosamente tal que usa componentes que tienen cantidades extremadamente bajas de metales (por ejemplo nlquel y aluminio) propensos a interaccionar con el quelato, alterando los ensayos. Por tanto, el proceso incluye ventajosamente una etapa de comprobacion de la cantidad de estos metales antes de las etapas de medicion y ajuste b) y/o c) y/o d).

Finalmente, el proceso segun la presente invencion tambien comprende ventajosamente una etapa adicional e) de comprobacion de Cchl y Clanl, independientemente de la variante descrita anteriormente.

El proceso segun la presente invencion se caracteriza, segun una realization preferida, porque la formulacion farmaceutica es una formulacion farmaceutica de sal de meglumina del complejo de DOTA-gadolinio.

El proceso del solicitante hace posible obtener las formulaciones diana de manera segura. Este proceso hace posible solucionar el problema representado por la complejacion in situ, en un reactor de fabrication farmaceutica (en el que se anade el agente de formulacion farmaceutica). Especlficamente, cuando el lantanido es Gd3+, se usara meglumina como agente de formulacion. Sin embargo, dadas las caracterlsticas fisicoqulmicas del acido gadoterico, el mezclado de los tres componentes (polvo de quelato no complejado, polvo de lantanido y polvo de meglumina) en el mismo reactor no serla suficientemente satisfactorio. Por tanto, el proceso segun la invencion que permite que se solucione este problema consiste en comenzar la complejacion, medir la diferencia en relation con la diana y ajustar.

Globalmente, el proceso del solicitante hace posible por tanto incorporar el proceso de quelacion en la production farmaceutica, con una ventaja especialmente en cuanto al precio de coste y la calidad.

En una realizacion ventajosa, se anade en la etapa b) un agente para bloquear el lantanido libre, distinto del quelato macroclclico libre. Ventajosamente, este agente de bloqueo es un acido policarboxllico, especialmente un acido dicarboxllico, tricarboxllico o tetracarboxllico, en particular un citrato o un derivado del mismo.

En relacion con el concepto inventivo general del intervalo diana de cantidad de quelato macroclclico libre (del 0,002% al 0,4%, ventajosamente del 0,02% al 0,3% y en particular del 0,025% al 0,25%), el solicitante indica que este intervalo difiere de la ensenanza de la patente US 5 876 695 ilustrada en particular mediante sus ejemplos, al menos por los siguientes motivos.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

El intervalo diana del solicitante es muy estrecho, y corresponde a una seleccion dentro del intervalo muy ancho presentado en dicho documento.

Las formulaciones descritas en el documento US 5 876 695, que se refiere a quelatos macroclclicos (especialmente los ejemplos 3 y 4), son formulaciones con sales de quelato (calcio disodio, zinc disodio DOTA) y no con quelato libre. Las cantidades de sales en exceso en el mismo son ademas muy altas, al menos del 10%. Sin embargo, en la presente solicitud de patente, solo se usan los quelatos libres, y no en forma de sales.

Las formulaciones presentadas en el documento US 5 876 695, que tienen una cantidad de quelato libre de aproximadamente el 0,1%, se refieren solo a quelatos lineales (DTPA), y la formulacion de DTPA al 0,08% descrita esta indicada claramente como disolucion control, sugiriendo dicho documento, por el contrario, el uso de una cantidad mucho mas alta, del 2% o probablemente bastante mas.

Especlficamente, la unica prueba presentada en relacion con la tolerancia sobre el uso de quelatos, en la tabla 2 y en la columna 6 (llneas 62-67) de dicho documento, muestra que la reduccion en la toxicidad es notablemente menos favorable para una cantidad de quelato libre lineal del 0,08% mol/mol (formulacion A para la que la cantidad se establece basandose en la razon entre Gd DTPA 0,5 mmol y DTPA 0,0004 mmol/kg), en comparacion con la cantidad al 2% correspondiente a la formulacion ventajosa (formulacion B para la que la cantidad se establecio basandose en la razon entre Gd DTPA 0,5 mmol y DTPA 0,01 mmol/kg) y que se describe como un valor bajo (columna 6, llnea 61).

El solicitante trabajo por tanto en formulaciones con una cantidad de quelato macroclclico libre de aproximadamente 5 a 100 veces inferior a la recomendada expllcitamente por el documento US 5 876 695. Por tanto, el solicitante demostro, sorprendentemente, que quelatos macroclclicos, y mas especialmente DOTA, se comportan de manera diferente de quelatos lineales tales como DTPA en relacion con la tolerancia, lo que resulta de la presencia de un exceso de quelato libre.

Mas especlficamente, mientras que la tolerancia parece mejorar con DTPA aumentando el quelato libre en exceso desde el 0,08% hasta el 2%, la tolerancia se degrada, en contraposicion, para DOTA aumentando el quelato libre en exceso, pasando desde valores muy bajos (del 0,025% al 0,25%) hasta un valor del 2%. En consecuencia, la transposicion de valores para reducir el riesgo de toxicidad, entre un quelato lineal (en particular DTPA) y quelatos macroclclicos (en particular DOTA), no es obvia en absoluto. Esto es ademas lo que se ilustra mediante las discusiones de complejos actuales en la comunidad cientlfica en el contexto de FSN con respecto a las decenas de millones de dosis de agentes de contraste ya inyectadas en el hombre, discusiones sobre el sujeto de la cinetica de complejacion y/o sobre comparaciones de estructuras entre quelatos. Por ejemplo se ha mostrado recientemente que con el fin de reducir el riesgo de FSN (resultados sobre piel humana en la que se acumula gadolinio) para algunos quelatos, se recomienda altamente usar cantidades muy altas de excipiente X,X'L para quelatos lineales, concretamente de aproximadamente el 5 al 10% de tal excipiente, y que no debe usarse claramente quelato libre tal como DTPA-BMA.

Para este fin, segun otro aspecto, la invencion se refiere a una formulacion farmaceutica que puede obtenerse por medio del proceso segun la presente invencion, caracterizada porque contiene entre el 0,002 y el 0,4% mol/mol, mas especialmente entre el 0,02 y el 0,3% mol/mol y muy ventajosamente entre el 0,025 y el 0,25% mol/mol, de quelato macroclclico libre, ventajosamente de DOTA libre.

En virtud de la seleccion adoptada del intervalo de quelato macroclclico libre en exceso, en particular de DOTA libre, se obtiene un valor de lantanido libre en disolucion, y en particular de gadolinio, de aproximadamente desde 10-10 M hasta 10-14 M a pH fisiologico.

La concentracion de quelato complejado en la formulacion es normalmente de entre 1 pM y 1 M, con una dosis administrada de aproximadamente desde 0,01 hasta 5 mmol/kg. La concentracion de la formulacion inyectada es normalmente de aproximadamente 0,5 M.

El proceso se refiere de manera particularmente ventajosa a la preparacion de la formulacion farmaceutica de la sal de meglumina del complejo de DOTA-gadolinio: el quelato macroclclico y el quelato macroclclico libre son DOTA, el lantanido es gadolinio y la sal preparada es la sal de meglumina.

Ventajosamente, la formulacion farmaceutica segun la presente invencion se caracteriza porque el quelato macroclclico es DOTA y porque la formulacion contiene entre el 0,02 y el 0,08% mol/mol de DOTA libre.

Este intervalo inferior es propenso a tener varias ventajas fisiologicas:

- limitar un riesgo de quelacion para determinadas enfermedades de cationes endogenos (por ejemplo zinc o cobre) mediante la presencia de un exceso demasiado grande de quelato macroclclico,

- limitar la inhibition de metaloenzimas, especialmente ACE, con un impacto sobre la regulation de la hipertension

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

arterial, por ejemplo,

- evitar interacciones medicas desfavorables con principios activos metalicos: litio, bismuto, platino, etc.,

- evitar la alteracion de las dosificaciones sericas de metales endogenos,

- evitar interacciones medicas con principios activos que son complejantes, por ejemplo detoxificantes (deferroxamina, ciclam, etc.).

En otra realizacion ventajosa, la formulacion farmaceutica segun la presente invencion se caracteriza porque el quelato macroclclico es DOTA y porque la formulacion contiene entre el 0,15 y el 0,25% mol/mol de una cantidad en exceso de DOTA libre.

Este intervalo superior es propenso a tener varias ventajas fisiologicas:

- limitar optimamente la cantidad de gadolinio libre inyectado, siendo el gadolinio libre un riesgo de toxicidad y estando implicado posiblemente en mecanismos de fagocitosis asociados con determinadas enfermedades,

- minimizar la transmetalacion in vivo en situaciones patologicas, especialmente transmetalacion por hierro (aumento en hierro serico).

Este intervalo superior tambien es una ventaja para mejorar ademas la estabilidad de la formulacion que va a inyectarse a lo largo del tiempo (desquelacion en condiciones de almacenamiento no adecuadas: calor, despresurizacion en aeronaves, exposicion excesiva a la luz, etc.).

Segun una realizacion, la cantidad de quelato macroclclico libre es de entre el 0,09% y el 0,15%. Esta mediana de intervalo es propensa a combinar ventajas de los intervalos inferior y superior.

La eleccion de la cantidad de quelato macroclclico libre puede optimizarse en particular como funcion del riesgo de los pacientes de padecer diversas patologlas o riesgos patologicos asociados con los mecanismos presentados anteriormente en el presente documento. Por ejemplo, en el caso de pacientes que presentan un riesgo de FSN, puede preferirse un exceso de quelato macroclclico en la mediana o el intervalo alto, para minimizar cualquier liberacion de gadolinio.

Sin embargo, valores muy bajos de quelato libre en exceso tambien son propensos a tener un efecto beneficioso en la patologla de FSN si resulta que en determinadas categorlas de pacientes (pacientes con insuficiencia renal en particular) esta patologla esta parcialmente asociada con la presencia de quelato libre, lo que implicarla una transmetalacion in vivo o fenomenos similares que son desfavorables en cuando a la tolerancia.

Segun otro aspecto, el contenido en calcio de la formulacion farmaceutica (administrada al paciente) segun la invencion es inferior a 50 ppm, ventajosamente inferior a 30 ppm y ventajosamente inferior a 15 ppm.

Segun otro aspecto, la invencion se refiere al uso de una formulacion de producto de contraste, comprendiendo dicha formulacion un complejo de quelato macroclclico con un ion de metal paramagnetico y una cantidad de quelato macroclclico libre de entre el 0,025% y el 0,25%, ventajosamente de una formulacion segun la presente invencion, para la mejora de la tolerancia.

Segun otro aspecto, la invencion se refiere a un metodo para mejorar la tolerancia in vivo de un producto de contraste de IRM basado en quelato macroclclico, y mas especialmente en DOTA, que consiste en usar un exceso de quelato libre en una cantidad de entre el 0,025 y el 0,25% mol/mol, especialmente el 0,025-0,08%, el 0,09-0,15%, el 0,16-0,25%.

Ventajosamente, la concentracion de quelato (quelato complejado) en la formulacion es de entre 0,5 y 0,9 M.

El quelato macroclclico que es util en el contexto de la presente invencion se elige ventajosamente de los siguientes quelatos: DOTA, NOTA, DO3A, BT-DO3A, HPDO3A, PCTA, DOTAGA y derivados de los mismos, y es lo mas particularmente DOTA. Las formulas qulmicas de estos quelatos las conocen ampliamente los expertos en la tecnica, y se recuerdan, por ejemplo, en el documento WO 2007/042 504, en las paginas 20 a 23, y el documento WO 2003/011115, en las paginas 8 a 11.

La invencion tambien se refiere al uso de una formulacion farmaceutica segun la invencion para la preparacion de una composicion de diagnostico para obtencion de imagenes medicas, o para la monitorizacion de diagnostico de la eficacia de un tratamiento terapeutico, y a un metodo de diagnostico que comprende la administracion de una cantidad farmaceuticamente aceptable de una formulacion segun la invencion.

Para diagnostico en IRM, la administracion intravenosa mediante inyeccion habitualmente como solucion salina se

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

realiza normalmente a una dosis de desde 1 hasta 500 mmol de Gd/kg. Las dosis unitarias farmaceuticamente aceptables dependeran de la naturaleza del quelato, de la via de administracion y del paciente y especialmente de la naturaleza del trastorno que va a estudiarse. Para una inyeccion intravenosa y observacion mediante resonancia magnetica, la concentracion de la disolucion sera normalmente de entre 0,001 y 0,5 mol/litro, y se administraran desde 0,001 hasta 0,1 milimol/kg al paciente, dependiendo del caso. Tambien pueden ponerse en practica dosis cllnicas superiores, por ejemplo una dosis triple (0,3 milimol/kg). La tasa de administracion, la concentracion, la velocidad de inyeccion se adaptan segun la indicacion cllnica y las especificaciones del producto, y finalmente tambien en vista del comportamiento del agente de contraste durante el procedimiento de IRM. Se usa cualquier protocolo apropiado, con posible ajuste de la administracion en vista de los datos del paciente, de las primeras inyecciones de prueba realizadas, de las curvas de potenciacion obtenidas. La velocidad de inyeccion puede calcularse (ventajosamente de manera automatica mediante herramientas de tratamiento de datos) segun el protocolo y durante el protocolo en vista de la curva de relaxividad durante el transcurso de la adquisicion; por ejemplo si la tasa/velocidad de administracion no es suficiente para una potenciacion optima considerando la base de datos, el inyector aumenta automaticamente esta tasa durante el procedimiento de IRM.

Entre las indicaciones de diagnostico ventajosas, se hara mencion de las indicaciones ya usadas cllnicamente, y las indicaciones para las que los resultados se mejoran en virtud de las formulaciones segun la invention. Por tanto, se hara mencion a las siguientes indicaciones y mejoras de las mismas: angiografla, obtencion de imagenes cerebrales, obtencion de imagenes vasculares, obtencion de imagenes de patologlas cardiovasculares, de cancer, neurodegenerativas e inflamatorias, cualquier indicacion con obtencion de imagenes de perfusion, cualquier indicacion que combine el uso de varios productos de contraste, especialmente IRM, escaner de rayos X, SPECT, PET, PET CT y cualquier indicacion con administraciones sucesivas de productos de contraste a las mismas o diferentes concentraciones, o en obtencion de imagenes multimodal. Segun las realizaciones, estas formulaciones novedosas pueden elegirse para administrarse en combination con o en lugar de formulaciones de la tecnica anterior como funcion del perfil de diagnostico del paciente, y especialmente del perfil de tolerancia del paciente a los productos de contraste. La election puede realizarla el medico y/o automaticamente mediante cualquier sistema de etiquetado (etiqueta RFID portada por el paciente...) y que condiciona el tipo de administracion, por ejemplo la eleccion del agente de contraste mejor adaptado tal como la formulation de la presente solicitud.

Por tanto, puede usarse una instalacion que comprende un dispositivo para evaluar la tolerancia del paciente, y un dispositivo como un inyector para administrar la formulacion del producto de contraste como funcion del resultado proporcionado por el dispositivo de evaluation. Pueden evaluarse varios riesgos, especialmente el riesgo de FSN (fibrosis nefrogenica). Cuando sea apropiado, el producto de IRM se coadministra simultaneamente con o posteriormente a al menos un agente terapeutico anti-FSN (agente anti-fibrosis conocido terapeuticamente, especialmente esteroides, antiinflamatorios o vitaminas, por ejemplo).

Cuando sea apropiado, se realiza una evaluacion del riesgo del paciente con respecto a FSN para optimizar la dosis/concentracion de producto de contraste inyectado (por ejemplo, la dosis puede reducirse en relation con la dosis cllnica comun, si hace posible, al mismo tiempo que se evita cualquier riesgo, obtener information suficientemente satisfactoria para obtener la senal en la obtencion de imagenes). Para reducir adicionalmente el riesgo de toxicidad del lantanido en el caso de pacientes en riesgo, el solicitante tambien estudio formulaciones que comprenden:

- como en la tecnica anterior: el quelato de lantanido (por ejemplo complejo de acido gadoterico DOTA-Gd o un quelato de Gd lineal) y el agente de salification para neutralizar el quelato, por ejemplo meglumina (base organica),

- pero ademas con al menos un agente de bloqueo en exceso complementario biocompatible, destinado a bloquear cualquier lantanido (Gd3+) que pueda quedar libre por lo demas en la formulacion.

Entre los agentes de bloqueo que se usaran especialmente estan aniones organicos tales como acidos monocarboxllicos o policarboxllicos (ventajosamente tricarboxllicios o tetracarboxllicos, tales como citrato y derivados del mismo), hidroxiacidos (lactato, malato...) u otros agentes que pueden producir una interaction de coordination ventajosa con el lantanido.

Por tanto, el agente de bloqueo puede introducirse en la formulacion y/o coadministrarse al paciente.

Ejemplos detallados 1) Ejemplo 1: Tolerancia in vivo

Los resultados de tolerancia en la tabla 2 (toxicidad aguda en ratones para una disolucion de diagnostico de DOTA; esta disolucion es una disolucion farmaceutica inyectada y que comprende el complejo de DOTA con el Gd3+, y un exceso de DOTA libre no complejado por Gd3+ y no complejado por iones de metales como excipiente) muestran que formulaciones que contienen de desde el 0,025 hasta el 0,25% mol/mol de quelato macroclclico libre DOTA son tres veces menos toxicas que la formulacion proxima al 2%.

5

10

15

20

25

30

35

40

45

Prueba

Exceso de DOTA libre, % mol/mol DL50 Mmol/kg en varones DL50 Mmol/kg en mujeres

1

0,05 12,41 13,59

2

0,09 13,06 13,50

3

0,25 12,02 12,07

4

1,98 4,80 4,80

Estudios de estabilidad adicionales realizados por el solicitante muestran que las formulaciones son muy satisfactorias sin liberacion de gadolinio durante un tiempo de conservacion prolongado.

Ejemplo de referencia 2: Proceso para preparar formulaciones de quelato de lantanido (mezcla de una disolucion de quelato y de una disolucion de lantanido)

Se describe mas especlficamente la preparacion de formulaciones en las que el quelato macroclclico es DOTA. La tabla 3 a continuacion proporciona un ejemplo de las cantidades usadas para la fabricacion de una disolucion de 100 litros de DOTA (cantidad industrial).

Componente

Cantidad

DOTA (1)

20,100 kg (es decir 0,497 M)

Oxido de gadolinio (expresado como producto anhidro)

9,135 kg (es decir 0,504 M)

Meglumina (expresada como producto anhidro)

9,215 kg

Disolucion para ajustar DOTA al 5% de cantidad, c.s., de DOTA libre

15-35 mg por 100 ml

Disolucion de meglumina 3 N, c.s., pH=6,8-7,4 a 20°C

Agua de calidad para inyeccion, c.s.

100 litros

(1) Acido 1,4,7,10-tetraazaciclododecano-N,N',N”,N”'-tetraacetico Etapa 1: disolucion

Se colocan 40 litros de agua de calidad para inyeccion a 80°C en un tanque de fabricacion de 100 litros, se inicia la inyeccion de nitrogeno, y entonces se incorporan los 20,100 kg de DOTA y los 9,135 kg de oxido de gadolinio con agitacion. Se realiza la complejacion a un pH por debajo de 6, por ejemplo entre 3 y 6, por ejemplo a pH 4. El oxido de gadolinio en presencia de DOTA forma un complejo de acido soluble en agua.

Etapa 2: mediciones

Tras la etapa 1, se toma una muestra y se somete a ensayo el gadolinio libre.

Etapa 3: ajuste de la especie libre

Se realiza ventajosamente el ajuste de la disolucion con oxido de gadolinio o DOTA.

Se anade por tanto una disolucion de ajuste de DOTA, a una cantidad, c.s., de 15-35 mg por 100 ml.

Etapa 4: enfriamiento

Se enfrla la disolucion final de la etapa 3 hasta 30°C, por ejemplo haciendo circular agua frla en la camisa del tanque.

Etapa 5: ajuste del pH y de la masa por volumen unitario

Se salifica la funcion acida del complejo formado con meglumina y se ajusta el pH a 20°C a 6,8 - 7,4. Se ajusta la concentracion anadiendo agua de calidad para inyeccion.

Se introduce por tanto lo siguiente en el tanque de fabricacion:

- 9,125 kg de meglumina

- y una disolucion de meglumina pH = 6,8-7,4 a 3 N

5

10

15

20

25

30

- agua de calidad para inyeccion, c.s.

Entonces se filtra la disolucion final y entonces se coloca en botellas esterilizadas normalmente mediante tratamiento en autoclave.

2) Ejemplo de referencia 3: Proceso para preparar formulaciones de quelato de lantanido (disolucion de un complejo solido [quelato-lantanido])

imagen3

Este ejemplo ilustra la fabricacion de una pequena cantidad de producto, realizandose la transposicion apropiada a escala industrial.

Prod. int. 1 Prod. int. 2 (Gd2O3) Prod. int. 3

Pm (g.mol-1)

404,42 362,70 580,63

m (g)

10 4,48

n (mol)

0,025 (1 eq.) 0,0125 (0,5 eq.)

Se disuelven 10 g (0,025 mol; 1 eq.) de quelato macroclclico DOTA en 200 ml de agua calentando hasta 80°C, en un matraz de tres bocas equipado con un condensador, un termometro y un peachlmetro. El pH medido es 3,7. Se ajusta a 6 con disolucion de NaOH 2 N. Se anaden 4,48 g (0,0125 mol; 0,5 eq.) de oxido de gadolinio. Se vuelve a ajustar el pH y se mantiene estable a entre 6 y 7 anadiendo HCl 1 N. Se deja la reaccion a 80°C con agitacion.

Se elimina el gadolinio libre residual por medio de una resina Chelex enjuagada previamente con agua. Para hacer esto, se lleva la mezcla de reaccion hasta pH 5 (la resina es mas eficaz). Se deja la totalidad durante 2 horas con agitacion a temperatura ambiente. Se eleva el pH hasta entre 6,5 y 7. Se elimina la resina mediante filtracion.

Se precipita el complejo en etanol para eliminar las sales (5 volumenes de EtOH por 1 volumen de agua).

Se realiza un ensayo de las sales mediante valoracion con una disolucion de nitrato de plata 0,05 N. Tambien se realiza la cuantificacion del gadolinio libre mediante ensayo colorimetrico con Arsenazo (III). Se obtienen 11,5 g de producto (polvo blanco). Rendimiento = 80%; pureza por HPLC: 98%; CL/EM (modo ES+): z = 1 (m/z = 559).

Entonces se realiza la disolucion en agua por medio de metodos adecuados, por ejemplo usando agua a 45°C, con agitacion durante aproximadamente 30 minutos, y con ajuste del pH.

Claims (12)

1. 5

   10

   15

   20

   25

   30

   35

   40

   45

   50

   55

   60

   65

   REIVINDICACIONES

   1. Proceso para preparar una formulacion farmaceutica llquida que contiene un complejo de quelato macrociclico con un lantanido y una cantidad mol/mol de quelato macrociclico libre de entre el 0,002% y el 0,4%, comprendiendo dicho proceso las siguientes etapas sucesivas:

   b) preparacion de una composition farmaceutica llquida que contiene el complejo de quelato macrociclico con un lantanido, y quelato macrociclico libre que no esta bajo la forma de un excipiente X[X',L] en el que L es el quelato macrociclico y X y X' son un ion de metal, en particular elegido independientemente de calcio, sodio, zinc y magnesio, y/o lantanido libre,

   mezclando una solution de DOTA libre como quelato macrociclico libre y de gadolinio libre como lantanido libre, para obtener la complejacion del lantanido por el quelato macrociclico,

   siendo las cantidades de quelato macrociclico libre y de lantanido libre tales que todo el lantanido este complejado y que Cch i > Ct ch i, representando Cch i la concentration de quelato macrociclico libre y representando Ct ch i la concentration diana del quelato macrociclico libre en la formulacion farmaceutica llquida final, estando Ct ch i seleccionado en el intervalo de entre el 0,002 % y el 0,4 % en mol/mol;

   c) medicion en la formulacion farmaceutica obtenida en la etapa b) de Cch l; siendo la concentracion de lantanido libre Clan I igual a 0;

   d) ajuste de Cch i y de Clan i eliminando el quelato macrociclico libre de y/o anadiendo lantanido libre a y/o modificando el pH de la formulacion obtenida en la etapa b) para obtener Cch i = Ct ch i y Clan i = 0,

   en el que Ct ch i es la concentracion diana del quelato macrociclico libre en la formulacion farmaceutica llquida final y se selecciona en el intervalo de entre el 0,002% y el 0,4% mol/mol,

   en el que la cantidad de quelato macrociclico libre en la formulacion farmaceutica llquida final corresponde a la proportion de quelato macrociclico libre en relation con la cantidad de quelato macrociclico DOTA-Gd complejado en la formulacion farmaceutica llquida final en mol/mol, en el que el quelato macrociclico es DOTA y el lantanido es gadolinio.
2. 2. Proceso segun la reivindicacion 1, caracterizado porque la cantidad mol/mol de quelato macrociclico libre es de entre el 0,025% y el 0,25%.
3. 3. Proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado porque la formulacion farmaceutica es una formulacion farmaceutica de la sal de meglumina de un complejo de DOTA-gadolinio.
4. 4. Proceso segun la reivindicacion 3, caracterizado porque la etapa de ajuste d) comprende al final una etapa de ajuste del pH y del volumen, con meglumina.
5. 5. Proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizado porque la etapa b) se lleva a cabo a una temperatura de entre 60°C y 100°C, ventajosamente 80°C.
6. 6. Proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que en la etapa b) las cantidades de quelato macrociclico libre y de lantanido libre anadidas son tales que la relacion mol/mol de quelato macrociclico libre/lantanido libre es entre 1,001 y 1,3.
7. 7. Proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado por que en la etapa b) las cantidades de quelato macrociclico libre y de lantanido libre anadidas son tales que la relacion de quelato macrociclico libre/lantanido libre (mol/mol) es entre 1,005 y 1,02.
8. 8. Proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que la cantidad de calcio en la formulacion farmaceutica llquida que va a administrarse al paciente es inferior a 50 ppm, ventajosamente inferior a 20 ppm, mas ventajosamente inferior a 5 ppm.
9. 9. Proceso segun la reivindicacion 8, caracterizado por que la cantidad de calcio en la formulacion farmaceutica llquida que va a administrarse al paciente es inferior a 50 ppm y por que la cantidad de calcio en los componentes usados para la solucion farmaceutica en la etapa b), concretamente el polvo de DOTA, agua y meglumina, es inferior a 20 ppm, ventajosamente inferior a 15 ppm.
10. 10. Proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 8 o 9, caracterizado porque comprende, antes de la etapa c), una etapa intermedia b2) de medicion de la cantidad de calcio y, cuando sea apropiado, de elimination del calcio en exceso.
11. 11. Proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque comprende una etapa adicional

    e) de comprobacion de Cch i y Clan i.
12. 12. Proceso segun cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado por que la etapa b) se lleva a cabo a una

    temperatura de entre 60 °C y 100 °C y por que la formulacion farmaceutica se enfrla entonces antes del ajuste de la etapa d).