CN101977633A

CN101977633A - 用于制备对比剂的药物配制品的方法

Info

Publication number: CN101977633A
Application number: CN2009801096136A
Authority: CN
Inventors: D·梅耶尔; C·科罗; M·波尔; V·巴博坦; B·博纳曼
Original assignee: Guerbet SA
Current assignee: Guerbet SA
Priority date: 2008-02-19
Filing date: 2009-02-18
Publication date: 2011-02-16
Anticipated expiration: 2029-02-18
Also published as: US20090208421A1; EP2799089B9; US9907866B2; HRP20161312T2; EP2799090B2; LT2799089T; US20130336898A1; US20170189563A1; JP5985523B2; ES2593127T9; EP2799089A2; HRP20140537T1; JP2014114306A; PL2242515T3; ES2593127T3; PL2799090T3; EP2591807A1; PL2799090T5; EP2799090B1; EP2242515A2

Abstract

本发明涉及用于制备液体药物配制品的方法，该配制品包含大环螯合物与镧系元素的络合物，和0.002％至0.4％的mol/mol量的游离大环螯合物，有利地在0.02％至0.3％，更有利地在0.025％至0.25％，大环螯合物选自DOTA、NOTA、DOTAGA、DO3A、BT-DO3A、HP-DO3A或PCTA，优选地是DOTA，该方法包含以下连续步骤：b)制备液体药物组合物，该组合物包含大环螯合物与镧系元素的络合物，以及游离大环螯合物和/或游离镧系元素；c)测量步骤b)中得到的药物配制品中游离大环螯合物的浓度C_chl和/或游离镧系元素的浓度C_{lan l}；d)调整C_chl和/或C_{lan l}以得到C_{ch l}＝C_{t ch l}和C_{lan l}＝0，其中C_{t ch l}是在最终药物配制品中的游离大环螯合物的目标浓度。

Description

用于制备对比剂的药物配制品的方法

技术领域

本发明涉及对比剂(contrast agents)的药物配制品，特别是具有顺磁性金属离子的螯合物的络合物，尤其是用于核磁共振成像，并且涉及用于得到这些配制品的工业上有效的方法。

背景技术

许多基于具有镧系元素(顺磁性金属)，特别是具有钆(gadolinium)的螯合物的络合物的对比剂是已知的，并且例如在文件US4647447中进行了描述。几种产品已经上市，尤其是基于大环螯合物，例如DOTA钆特酸盐(gadoterate)(1，4，7，10-四氮杂环-十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸)和钆特醇HPDO3A，以及直链螯合物，例如DTPA(二亚乙基三胺五乙酸)和DTPA-BMA(钆双胺)。

在体内，具有镧系元素的螯合物的络合物处于一种化学平衡的状态，这可以导致不希望的镧系元素释放的风险，并且尤其是钆的释放。因此，本领域技术人员被引导寻找限制这种风险的技术解决方案，以便尽可能安全地解决络合物在患者体内的耐受性问题。因为给予对比剂在诊断检查期间和/或用于指导并且监测治疗性处理的功效时是经常重复的，所以这个问题就更加困难。

在现有技术中描述了几种用于改进具有钆的螯合物的络合物的耐受性的方法。

二十多年前(US5876695)，本领域技术人员致力于以下配制品，这些配制品由向镧系元素-络合螯合物添加过量的螯合物，即镧系元素非络合的螯合物组成。该过量螯合物旨在补偿不希望的镧系元素的释放，然后该过量螯合物与所释放的镧系元素络合(Gd³⁺金属离子)。

在US5876695中，描述了在具有通式X[X’，L]的赋形剂形式下，对于大环螯合物过量添加的螯合物(配位体L)，其中X和X’是金属离子(尤其是钙、钠、锌或镁)，并且L是过量螯合物。这些赋形剂被设计清除游离镧系元素。

例如对于螯合物DOTA，赋形剂是Na₂[Ca-DOTA]：过量DOTA螯合物在由该螯合物形成的笼中被钙离子Ca2+络合，产生的2+电荷将由两个Na+离子中和。

几年后，所述赋形剂X[X’，L]的改进呈现在具有改进的X[X’，L]的专利EP 454078(US7385041)中，其中X和X’均是钙或锌，该赋形剂甚至能以低剂量(0.1％mol/mol)清除游离镧系元素以及游离有机配位体螯合物。该文件覆盖这些赋形剂，特别是例如钙螯合物络合物的钙盐，值得注意地是Ca[Ca-HPDO3A]₂而不是Na[Ca-HPDO3A]，并且解释(详细地值得注意地是1栏21-40行)游离大环配位体L而不是这类赋形剂X[X’，L]由于游离螯合物L的毒性出于安全原因不应该被使用。

特别地，US7385041的表1用LD50值阐明：游离大环螯合物(HP-DO3A、DO3A、DOTA)约至少10倍毒于在X[X’，L]形式下的这些大环。特别对于DOTA，对于Na₂[Ca-DOTA]LD50至少约40倍好于游离DOTA。

商品化的钆特醇产品的配制品(Prohance Bracco)包括0.1％的Ca[Ca-HPDO3A]₂，并且钆布醇产品(Gadovist Bayer Schering)包括Na[Ca-BT DO3A]赋形剂。

总之，没有现有技术的文件描述给予患者的大环螯合物的配制品包含或应当包含除由镧系元素络合的大环螯合物以外的过量的游离大环螯合物(在特异的并且低的范围内)，该游离大环螯合物在游离螯合物L的形式下，该游离螯合物L没有与任何金属离子络合，并且特别是没有在赋形剂X[X’，L]的形式下。相反，由于在游离大环螯合物的耐受性方面的风险，本领域技术人员被阻止这么做。

还强调在用于大环螯合物的现有技术中(与以下描述的本发明相反)，专用的赋形剂X[X’，L]在由镧系元素对螯合物的络合之后添加(见US5876695和US7385041的多个实施例)。根据螯合物L(例如HP-DO3A)与镧系元素“lan”(例如Gd³⁺)的化学计量(steochiometric)比例实现络合。遵循方案I描述现有技术的生产过程(sp是指化学计量比例)：

尽管所有这些现有技术的研究，络合物耐受性问题仍然存在，尤其是在对于给予MRI对比产品(contrast product)更加显著的耐受性的风险的情况下。例如，如在WO 2007/106544中阐明的，最近测试了非常不同的方法，其中移植于这些螯合物的化学基团上旨在增加螯合物对于金属的亲合力。

此外，最近在耐受性方面出现了新问题，即被称为NSF(肾系统性纤维化，或纤维发生性皮肤病，对人类皮肤具有非常严重的作用)的病理学，其可能是至少部分地与游离钆(即，在体内未络合的钆)的存在相关联。该疾病已经引起卫生当局注重与上市的基于钆的对比剂相关的某类患者的警觉。简言之，NSF可以与由内源性离子(如锌)将一些镧系元素从络合物[镧系元素-螯合物]的金属转移相关联，并且导致不希望的游离镧系元素的释放。

总之，所述螯合物与镧系元素的络合物的耐受性问题仍然复杂并且重要，导致对更多安全产品的研究，并且导致在药物溶液中不同实体的完美控制率的需要。

发明内容

本申请人从事于大环螯合物的具体情况，并且已经证明：与所预期的相反，当以特别的低剂量范围使用过量的游离大环螯合物时，而不是在现有技术的赋形剂X[X’，L]的形式下得到了非常令人满意的耐受性。

本申请人已经显示：使用大环螯合物，并且特别是DOTA，结果是非常有利的，使用非常低过量的游离螯合物L，使得给予患者的药物组合物包含更具体地在0.02％和0.4％之间，并且特别是在0.025％和0.25％之间的游离大环螯合物L。

为了以下本发明的目的，术语“游离大环螯合物”是指任何未与镧系元素或与其他金属离子络合的大环螯合物L，并且特别是未在赋形剂X[X’，L]的形式下，其中X和X’如上所描述。

简言之，与现有赋形剂X[X’，L]相比，由本申请人选择的具有游离大环的配制品具有高度地增加潜在游离钆的清除能力的有力优势(值得注意的是考虑到NSF)，正如在本申请中进一步详细地解释。

因此，考虑到这种低量的游离过量，在现有技术中未知的新问题出现了，即对于游离大环螯合物的浓度的极为精确和精致的工业规模控制的需要，和因此对于生产该产品以达到在这一目标值范围内的游离螯合物的量的需要，这些值需要是稳定的，包括在储藏数月或数年之后。

确切地说，考虑到生产体积，它们是几十吨活性成分的级别，本申请人必须发展新型并且特别优化的制备方法，该方法使得有可能确保商业化批次的组合物的可靠性和可再现性。

特别地，本申请人发现：基于理论性计算的化学计量的混合不足以令人满意地以工业规模给出螯合物与镧系元素的络合物以及在该药物配制品中低浓度的游离螯合物的各自的量。其原因是：然后必需进行几个分析步骤，这些分析步骤花费几小时，并且显著地增加了产品的工业成本价格。相比之下，本申请人的方法使得尤其有可能预先制备并且优化分析装置，这对关于最终产品质量的影响是重要的。

更确切地说，通过遵循化学计量比例并且通过添加并非旨在与镧系元素络合的过量的DOTA，在工业规模上不可能在最终的药物溶液中充分地可再现地实现目标范围内的过量的游离DOTA，尤其是考虑到：

1)在工业规模上称重的不确定性，考虑到这个小量的过量螯合物，其不可能正确地确保在螯合物与过量螯合物之间(数量级为1000)的比例；

2)螯合物的吸湿的特征的可变性(与其酸功能有关)。

确切地指出：为了制备工业量，典型地，例如200升的0.5M钆螯合物溶液(例如DOTA-Gd)，为了得到过量的0.1mol/mol％的游离DOTA，在DOTA与镧系元素的络合之后将过量添加的DOTA的量应是在200升的DOTA溶液中的大约40g DOTA(除了最初放置在溶液中的40kg的DOTA之外的40g)，这在工业水平不允许充分可靠的可再现性。

该问题已经被本申请人解决，通过借助于使用至少一个步骤测量液体药物配制品中游离大环螯合物(C_ch l)和/或游离镧系元素(C_lan l)的浓度，以及至少一个步骤调整该C_ch l和/或该C_lan l以便得到希望浓度的C_chl与C_lan l＝0，有利地通过改变在药物组合物中大环螯合物或镧系元素的量。

C_ch l缩写是指游离螯合物的浓度。

C_lan l缩写是指游离镧系元素的浓度。

贯穿申请，等式C_lan l＝0用来定义注射入患者的配制品中的C_lan l是零或实质上是零(典型地在10^-10M以下，并且有利地在10^-12M或10^-14M以下)，在溶液中可能存在的极为少量的镧系元素不能被完全排除。其原因是10^-10M以下的浓度不能通过目前的分析法充分可靠地测量。

因此，根据一个方面，本发明涉及用于制备大环螯合物与镧系元素的络合物的液体药物配制品的方法，所述方法包含至少一个步骤测量在液体药物配制品中游离大环螯合物(C_ch l)和/或游离镧系元素(C_lanl)的浓度，以及至少一个步骤调整该C_ch l和/或该C_lan l，以便得到(在最终的药物溶液中充分稳定，即旨在给予患者的药物配制品)在0.002％与0.4％之间，有利地在0.02％与0.3％之间，并且非常有利地在0.025％与0.25％之间的mol/mol量的游离大环螯合物。

因此，本发明涉及用于制备液体药物配制品的方法，该配制品包含大环螯合物与镧系元素的络合物，以及在0.002％和0.4％之间，有利地在0.02％和0.3％之间，并且非常有利地在0.025％和0.25％之间的mol/mol量的游离大环螯合物，该大环螯合物有利地选自DOTA、NOTA、DOTAGA、DO3A、BT-DO3A(钆布醇)、HP-DO3A或PCTA，并且有利地是DOTA，所述方法包括以下连续的步骤：

b)制备液体药物组合物，该药物组合物包含：第一，大环螯合物与镧系元素的络合物，以及第二，游离大环螯合物，有利地不在赋形剂X[X’，L]的形式下，其中L是该大环螯合物并且X和X’是金属离子，特别地独立地选自钙、钠、锌或镁，和/或游离镧系元素；

c)测量在步骤b)中得到的药物配制品中游离大环螯合物的浓度C_ch _l和/或游离镧系元素的浓度C_lan l；

d)调整C_ch l和/或C_lan l以便得到C_ch l＝C_t ch l并且C_lan l＝0，其中C_t chl是在最终的液体药物配制品中游离大环螯合物的目标浓度。

有利地，根据本发明的方法包括现有的步骤a)，即确定在最终的液体药物配制品中游离大环螯合物的理论性目标浓度C_t ch l。

如下方案II表示该反应(例如，带有“L”的配位体螯合物以及带有“lan”的镧系元素钆Gd³⁺)：

该反应分为两步：

步骤1：

[L]_起始的+[lan]_起始的--＞[L-lan]_起始的+[L]_游离或[lan]_游离

测量[L]_游离的浓度C_ch l和[lan]_游离的浓度C_lan l。

步骤2：

[L-lan]_起始的+[L]_游离或[lan]_游离+[L]_调整或[lan]_调整--＞[L-lan]+[L]_目标游离

其中，[L]_目标游离的浓度C_ch l＝C_t ch l，并且[lan]_游离的C_lan l＝0。

为了本发明的目的，术语“游离大环螯合物的量”是指以mol/mol存在于配制品中的游离大环螯合物相对于络合的大环螯合物(在DOTA-Gd的情况下是钆特酸)的量的比例。在本说明的其余部分中，它将指(而无偏好)“游离大环螯合物的量”或“过量游离大环螯合物”。并且如上所提到的，大环螯合物L不是在赋形剂X[X’，L]的形式下，并且不与任何金属离子(即X和X’)络合。

为了本发明的目的，术语“游离镧系元素”是指未与大环螯合物络合的任何镧系元素。

在此回忆的是在文件US5876695中对于直链DTPA螯合物，在实施例2中，过量螯合物的量从开始就是在化学计算法的经计算的基础上定义的，并且没有对浓度的在先调整或测量的步骤。更确切地说，在所述实施例中，根据化学计量比例将0.5mol的DTPA与0.25mol的氧化钆(Gd₂O₃)混合，并且加入0.1mol/mol％(0.5mmol)过量的配位体；对于大环螯合物，这并未确保由本申请人在大规模的工业制造的情况下所希望的配位体的目标量。

精确确定的是使用过量的游离直链配位体DTPA目的是清除游离镧系元素，否则游离镧系元素在配制品的保存时间过程中将被释放。

本发明对于大环的调整过程有利地目的是绝对地确保(特别是由于所使用的量以及可利用的分析工具的检测限能力)游离实体的水平被完全控制，并且特别是在制造的药物溶液中不存在游离钆。该调整方法对于从溶液中螯合物与镧系元素的混合物所产生的工业性络合问题是特别有利的。

还提醒：如本领域技术人员所知，鉴于这种赋形剂的热力学以及动力学平衡，本申请人的调整方法在使用赋形剂X[X’，L]的工业规模上将是适用的，除非也许使用另外的非常复杂的方法(制造商将必须掌控金属离子以及镧系元素的动力学和热力学常数)。

作为用于分析/测定所述游离大环螯合物的装置，使用了任何适合的设备。有利地，将电位计或毛细管电泳用于该大环螯合物。更确切地说，在硫酸铜的存在下，在从络合步骤(批量)得到的溶液中包含的游离DOTA与铜络合。过量硫酸铜优选在pH 5缓冲介质中，通过电位测定法，在铜-指示电极以及参比电极的存在下使用EDTA溶液测定。

通过在作为转折点指示剂的二甲酚橙偶氮胂(Arsenazo)存在下使用例如EDTA溶液进行游离镧系元素的分析/测定。有利地用比色法，使用0.01M乙二胺四乙酸二钠盐滴定溶液，在作为指示剂的二甲酚橙存在下测定游离钆。在pH＝5的乙酸钠/乙酸缓冲溶液中，在20mL的DOTAREM产物上进行滴定，直到该指示剂从红色转为黄色。0.1ml的0.01M乙二胺四乙酸二钠溶液对应于0.0008％重量/体积的游离Gd(8ppm)。该方法对于从8至100ppm的游离钆是有效的。

对于本申请人的知识，比色法是众所周知的，但是既不是已知的也不被建议使用比色法在本发明的非常低的水平测量对比剂中的钆Gd³⁺，比色法对于本发明的调节过程是有强烈的兴趣并且属于本同一种发明概念。这样，本发明还涉及根据在本申请的低范围下测量游离镧系元素的分析法的另一方面，并且包括比色法(也被称为电位法)。

本发明涉及用于在液体药物配制品中测量游离镧系元素水平的分析比色法，该液体药物配制品包含大环螯合物与镧系元素的络合物，以及在0.002％和0.4％之间的mol/mol量的游离大环螯合物。

为了进行步骤d)，根据在步骤c)中测量的C_lan l和C_ch l几种解决方案是可能的。

特别地，涉及以下解决方案：

-若C_lan l＞0和/或C_ch l＜C_t ch l，此处如下所描述，可以通过加入游离大环螯合物和/或通过消除游离镧系元素和/或通过改变pH有利地进行调整；

-若C_lan l＝0和/或C_ch l＞C_t ch l，此处如下所描述，可以通过消除游离大环螯合物和/或通过加入游离镧系元素和/或通过改变pH有利地进行调整；

在消除游离镧系元素的情况中，方案2的[lan]_调整是指游离镧系元素lan被消除。

在消除游离螯合物的情况下，方案2的[L]_调整是指游离螯合物L被消除。

有利地，游离镧系元素的消除是通过穿过离子交换树脂进行的。因此，可能例如使用苯乙烯/二乙烯基苯共聚体的树脂，该共聚体包含亚氨基二乙酸盐离子充当用于与金属离子(特别地Gd³⁺)相结合的螯合基团。

有利地，游离大环螯合物的消除是例如通过过滤，有利地使用树脂(例如阴离子树脂)进行的。

在一个特别的实施方案中，步骤b)包括将游离大环螯合物溶液(起始的)与游离镧系元素溶液(起始的)混合以便得到由大环螯合物对镧系元素的络合，有利地通过将该镧系元素(优选固体镧系元素)加入至游离大环螯合物的溶液中。强调的是：现有技术没有建议络合的最佳化(以便达到游离过量配位体的目标量)将要求本申请人的调整方法。

镧系元素有利地以氧化物(特别是氧化钆)的形式加入，但是本发明还覆盖其他镧系元素的可能形式，尤其是本领域技术人员熟知的镧系元素盐类。

在实施例中详细地说明了步骤b)的精确试验条件。有利地，步骤b)的温度是在60℃与100℃之间，并且有利地是约80℃。有利地，然后在调整步骤d)之前将该药物配制品冷却。步骤b)的持续时间是例如从1小时至3小时。

此外，贯穿本说明书上文和下文的步骤d)的调整变化，应当理解络合步骤b)可以在几个子步骤中进行，这些子步骤将等效于总体的络合步骤。所述络合可以例如通过制备大约一半最终容积的罐，然后在酸性pH下加入氧化钆来进行。

可能使用制备方法，使得：

-在步骤b)中，添加的游离大环螯合物的量(起始的)以及游离镧系元素的量(初始的)等于这些化学计量的比例；

-步骤c)包括测量C_ch l和/或C_lan l；

-步骤d)包括在步骤b)得到的配制品中添加必要的游离大环螯合物的量，第一，以便在必要时完成游离镧系元素的络合并且以便获得C_lan l＝0(或实质上等于0)，并且第二，以得到C_ch l＝C_t ch l。

为了本发明的目的，表达“所添加的游离大环螯合物和游离镧系元素的量等于化学计量的比例”是指所添加的量使得按照络合反应的化学计算法，全部镧系元素以及全部螯合物应当处于络合物的形式并且不应当有游离大环螯合物。

然而，有利地，在根据本发明的方法中优选使测量浓度的步骤c)在进行步骤b)的络合反应所处的介质中进行：

-通过使用在化学计量的比例与在步骤b)中添加的游离镧系元素和游离大环螯合物的量之间的差异，

-或通过改变pH以移动化学平衡有利于或不利于络合。

为了本发明的目的，表达“在化学计量的比例与在步骤b)中添加的游离镧系元素和游离大环螯合物的量之间的差异”是指在步骤b)中添加的游离镧系元素和游离螯合物的量是使得按照络合反应的化学计算法，并不是全部镧系元素都被螯合物络合(相对于该化学计算法镧系元素过量和/或螯合物不足)或不是全部螯合物与镧系元素络合(螯合物过量和/或镧系元素不足)。

有利地，这种差异是使得大环螯合物/镧系元素或镧系元素/大环螯合物的mol/mol之比是在1.4以下或等于1.4、有利地在1.001与1.3之间、特别有利地在1.005与1.2之间、以及特别是在1.005与1.02之间。还指出，依据是否使用过量的螯合物或过量的镧系元素这种比率可以进行调配。当过量的镧系元素被用于该络合时，有利地镧系元素/大环螯合物的mol/mol之比典型地是在1.2以下或等于1.2。当过量的螯合物被用于该络合时，镧系元素/大环螯合物的mol/mol之比有利地是在1.4以下或等于1.4。

因此，在一个有利的实施方案中，添加的游离大环螯合物和游离镧系元素的量是使得不是全部大环螯合物与镧系元素络合，或使得不是全部镧系元素与大环螯合物络合。因此，在这个步骤b)之后，药物配制品典型地将包括大环螯合物-镧系元素络合物以及：

-或者游离大环螯合物，

-或者游离镧系元素。

在这种情况下，根据本发明的制备方法的特征在于：在步骤b)中，在添加的游离大环螯合物和游离镧系元素的量与化学计量的比例之间存在差异，这种差异有利地是使得大环螯合物/镧系元素或镧系元素/大环螯合物的mol/mol之比是在1.4以下或等于1.4、有利地在1.001与1.3之间、特别有利地在1.005与1.2之间、并且特别是在1.005与1.02之间。

根据特别的实施方案，所述比例将是例如1.01、1.02、1.03或1.04。此处给出例如在以下表1中呈现的浓度，其显示过量的起始游离镧系元素的情况，假定还可能使用过量的起始螯合物。

(1)此处是Gd³⁺的量，而不是Gd₂O₃的量。

例如，在螯合物DOTA的情况下，在步骤b)中将添加对应于0.497M螯合物浓度的游离螯合物的量，以及对应于0.504M镧系元素浓度的游离镧系元素的量，其对应于x＝1.014的镧系元素/DOTA的mol/mol之比(其中x＝0.504/0.497)。

表达所述相对于化学计量比例的差异的另一种方式是相对于在最终的溶液中镧系元素的浓度对其定义。

在该阐明过量的镧系元素的实施例的情况下，对于在化学计算法下0.5M钆的配制品，所述差异是0.6％＝100*[(0.5-0.497)/0.5)]。因此，该差异例如有利地在按照化学计算法的药物配制品浓度的0.1mol％与2mol％之间。

在一个同样是有利的实施方案(优选模式)中，进行了调整步骤d)而未触及在配制品中存在的镧系元素的总量，即没有加入或去除任何镧系元素。在这种情况下，仅改变大环螯合物的总量和/或pH。

为了本发明的目的，术语“镧系元素的总量”是指以游离形式以及以络合的形式存在的所有镧系元素。

为了本发明的目的，术语“大环螯合物的总量”是指以游离形式以及以络合的形式存在的所有大环螯合物。

因此，在第一情况中(优选模式的情况A)，在步骤b)中加入相对于大环螯合物的过量的镧系元素，并且步骤d)包括加入游离大环螯合物。

在这种情况下，根据本发明的制备方法其特征在于：

-在步骤b)中，添加的游离大环螯合物和游离镧系元素的量是使得并非全部的镧系元素被络合，该镧系元素/大环螯合物之比(mol/mol)有利地为在1.2以下；

-步骤c)包括单独测量C_lan l，C_ch l典型地等于0(或实质上等于0)；

-步骤d)包括在步骤b)中得到的配制品中添加必要的游离大环螯合物的量，第一，以完成游离镧系元素的络合以便得到C_lan l＝0，并且第二，以得到过量的游离大环螯合物C_ch l＝C_t ch l。

在第二情况中(优选模式的情况B)，在步骤b)中添加相对于镧系元素的过量的大环螯合物。在这种情况下，依据过量的螯合物，步骤d)包括添加或去除大环螯合物。

确切地，当在步骤b)中添加的过量螯合物使之有可能得到C_ch l＜C_t _ch l时，然后适当的在步骤d)中添加另外的游离大环螯合物以便得到C_ch l＝C_t ch l。

另一方面，若在步骤b)中添加的过量螯合物使之有可能得到C_ch l＞C_t ch l时，然后适当的在步骤d)中去除游离大环螯合物(适当时，添加游离Gd)以便得到C_ch l＝C_t ch l。

在所述后者的情况下，根据本发明的制备方法其特征在于：

-在步骤b)中，添加的游离大环螯合物和游离镧系元素的量是使得全部镧系元素被络合并且C_ch l＞C_t ch l，大环螯合物/镧系元素之比(mol/mol)有利地为在1.2以下；

-步骤c)包括单独测量C_ch l，C_lan l等于0；

-步骤d)包括去除适当量值的游离大环螯合物以便得到C_ch l＝C_t ch l。

应当指出：在A)和B)的情况下，如实施例2中详细阐明的，所述调整步骤d)包括在最后调整pH和体积的步骤，有利地对于DOTA使用甲基葡胺(meglumine)。

在一种第三情况中(情况C)，控制配制品的pH(以及任选地其他功能上等效的化学参数)以便移动反应平衡，从而最后得到目标药物溶液(过量的目标配位体)。

根据一个实施方案，该制备方法是使得：

-在步骤b)中，添加的游离大环螯合物和游离镧系元素的量等于化学计量的比例；

-其包括在步骤b)与c)之间的中间步骤b1)，该步骤改变在步骤b)中所得到的药物配制品的pH，以便移动化学平衡有利于或不利于络合；

-步骤c)在步骤b1)中得到的配制品上进行；

-步骤d)包括调整C_ch l和/或C_lan l，以便通过改变pH使得平衡向与步骤(b1)的方向相反的方向移动，并且任选地通过添加或去除游离大环螯合物得到C_ch l＝C_t ch l和C_lan l＝0(或实质上是0)。

例如，根据本发明的方法，其特征在于：

-在步骤b)中，在4和7之间的pH下，有利地在5和6.5之间，进行混合，

-步骤b1)包括使用碱将pH增加至在10和13之间，并且有利地在11和12之间的值，

-步骤d)包括将pH降低至在6.5和7.5之间，并且有利地在6.8和7.4之间的值，并且任选地添加或去除游离大环螯合物。

例如，在6以下的pH下(例如，在3与6之间，并且有利地在5与6之间)进行络合，然后将pH提高，例如提高至大约12(例如，用NaOH)，然后将pH调整至大约7。

在没有pH调整的方法的变体中，如在本专利申请的实施例2中详细描述的，在步骤2中，络合典型地是在6以下的pH下(例如，在3与6之间)进行的，直接使pH达到约7。无需探究这些络合机制，在此表明：考虑到热力学常数根据pH而变化，具有pH调整的方法的步骤b1)是使得达到在药物溶液中过量游离螯合物的目标范围至少到该药物溶液的保质期结束成为可能。增加pH使之有可能将平衡从过量的大环螯合物到实质上等于目标过量的水平的方向上移动。然后，通过降低pH，得到以一种非常低的速率在游离大环螯合物的量中的下降，使得经过产品的保质期游离镧系元素/大环螯合物的量没有不利地变化。这将由暗含的与pH改变相关联的热力学常数所引起。

还可能指出，当将要进行游离镧系元素的测量时(在pH 7下)，浓度将要比若没有进行pH变化的低，并且然后用正确量的螯合物进行调整。

此外，无需研究在几个阶段在分子水平上发生的络合机制的细节(尤其是在Chem.Eur.J.，2004，10，5218-5232中描述的)，本申请人指出：进行调整的方法将使得有可能得到这种结果完全不是显而易见的。

在另一个有利的实施方案中，步骤b)包括制备固体络合物[螯合物-镧系元素]并且将其溶解(在水中)。

在这种情况下，步骤d)是在通过溶解固体[螯合物-镧系元素]络合物所得到的液体配制品上进行的。

根据该实施方案，根据本发明的方法的步骤b)包含两个子步骤：

i)固体络合物[螯合物-镧系元素]的制备，以及

ii)将在步骤i)中得到的络合物溶解。

在步骤d)中的调整可以如之前详细描述的进行(添加螯合物或镧系元素、去除螯合物或镧系元素、通过pH改变进行调整)。

所述固体络合物(其有利地是结晶的[螯合物-镧系元素])的制备涉及，在适用情况下，至少一个处理步骤(过滤、浓缩、结晶、干燥、雾化、等等)，从而得到适当的物理化学特性，尤其是就溶解度和纯度而言。

总之，本申请人的制造方法允许对适当范围的过量游离配位体的优化控制，这对于临床医生是重要的。在体内据推测与对于赋形剂X[X’，L](例如，DOTA-Ca的钠盐)相比，对于游离配位体(例如，DOTA)的清除游离钆的能力要高得多。以DOTA作为大环螯合物为例，考虑到赋形剂X[X’，DOTA]的络合/非络合的动力学远低于游离DOTA，与游离DOTA相比，该赋形剂在生理学状态下将仅仅缓慢地释放和/或释放一点DOTA。因此，本申请人的配制品的游离DOTA在考虑到游离Gd络合物时与赋形剂X[X’，DOTA]的DOTA相比显著地更加可供使用，值得注意的是在生物学隔室中络合物积聚的情况下。其结果是，为了避免由于体内游离钆(gadolinum)而引起的金属转移，游离DOTA的过量较赋形剂X[X’，DOTA]要好得多。

精确的是，这不同于直链螯合物(值得注意的是DTPA-BMA)的情况，对于该情况使用赋形剂X[X’，L]，因为这种赋形剂非常迅速地不络合(或导致迅速的金属转移)并且因此可以清除游离Gd。最近，赋形剂X[X’，L]对于直链螯合物的这种作用已经在体内在人类皮肤NSF患者上得到了证明，并且大量(5％至10％mol/mol)添加这种赋形剂。

另外，在另一个特别有利的实施方案中，本申请人解决了对于基于大环螯合物-镧系元素络合物的对比剂的药物配制品的工业制造的另一技术问题，而在同时使得有可能将对比产品的耐受性特性最大化。更确切地说，与现有技术的传授相反，例如在药物配制品中完成US5876695(其使用大量的钙螯合物)的US5082649(1％至25％过量的游离钙)，本申请人已经证明：在根据本发明方法的情况下，非常低量的钙将使得有可能确保这种方法的工业控制，并且得到非常好耐受的产品。

更确切地说，当使用的组分中钙的量(特别是在步骤b)中使用的大环螯合物、镧系元素、以及水中)在约15ppm至200ppm以下的非常低的目标值时，用常见的工业分析工具来测量螯合物和/或镧系元素的量的步骤c)的可靠性得到显著地改善。在步骤b)中使用的大环螯合物中钙的量(钙的数量)有利地在200ppm以下，并且有利地在50ppm的范围或在50ppm以下，并且甚至优选地在15ppm以下。例如，若在DOTA中钙的量[在步骤b)中用水补充的粉末形式的有效成分-详细见实施例2-溶解步骤1]太高(并且尤其是在200ppm以上)，钙可能络合螯合物并且不会令人满意地充分地进行游离螯合物的量的调整。

在药物溶液中的低量钙使得有可能避免可能的有关游离大环螯合物测试的不利干扰(例如，通过钙与螯合物的络合)，并且因此得到游离螯合物的测定以及它的按照一种方式的调整，该方式对于在工业规模上以所要求的高水平质量进行的制造是特别有效的。此外，在给予患者的最终产品中(尤其是钆DOTA的甲基葡胺盐)控制的非常低的钙浓度关于患者的钙血症是有利的，以至于使之有可能避免任何内环境稳定不平衡：注射产品(典型地以20ml以下的剂量)对钙血症的影响最多在0.5％的范围。在给予的对比产品中钙的量有利地在50ppm以下，并且尤其是在20ppm以下，例如在1ppm与5ppm之间。例如，对于钆DOTA的甲基葡胺盐，在步骤b)中使用的15μg限度的Ca/g的DOTA粉末(15ppm)对应于给予患者的3μgCa/ml的液体对比产品(大约每毫升0.202gDOTA的给予的液体对比产品)，即在该对比产品中3ppm。

因此，如之前所描述的根据本发明的方法的不同变体有利地包含：在测量和调整步骤c)与d)之前，控制步骤b)中得到的配制品中钙的量的中间步骤b2)。

适当时，特别是若在最终溶液中钙的量在15ppm以上或有利地在10ppm以上，所述中间步骤包含：在该控制之后去除过量的钙。

因此，根据一个方面，根据本发明的方法，其特征在于：在给予患者的液体药物配制品中钙的量在50ppm以下，尤其在20ppm以下，并且优选地在5ppm以下，该方法有利地包含：在步骤c)之前，测量钙的量并且在适当时去除过量的钙的中间步骤b2)。

此外，如以上所述的根据本发明的方法的不同变体有利地包含：在步骤b)之前，控制在步骤b)中使用的组分中钙的量，并且尤其在打算溶解的大环螯合物中，在镧系元素(典型地以氧化物的形式使用)中，以及在水中钙的量。有利地，在这些组分中钙的量在150ppm以下，并且优选地在15ppm以下。因此，根据一个方面，根据本发明的方法，其特征在于，在这些组分中(典型地DOTA粉末、钆Gd₂O₃粉末、水)钙的量在150ppm以下，并且优选地在15ppm以下。

根据一个方面，本发明考虑DOTA作为中间产物(DOTA粉末或在水性溶液中的DOTA)，它含有的钙在150ppm以下、优选地在50ppm以下、并且优选地在15ppm以下。

非常有利地，本申请人成功地去除了在步骤b)中使用的螯合物(粉末)中的过量钙，这是通过(特别是对于DOTA)使用水-乙醇混合物进行结晶的纯化，该纯化使得有可能得到钙的量有利地在50ppm以下。步骤b)使用的水也有利地被纯化，适当时通过适合的处理，例如用酸除垢以防止任何不希望的钙的量。

特别地，将优选使用具有非常接近于100％、实质上99.999％纯度的氧化钆。

此外，将优选的是检查在调整步骤d)结束时使用的甲基葡胺还包含少量的钙。

所述方法还有利地是使得使用以下组分，该组分具有极为低量的金属(例如，镍和铝)，该金属容易与螯合物相互作用，干扰测试。因此，所述方法有利地包括在测量和调整步骤b)和/或c)和/或d)之前检查这些金属的量的步骤。

最后，根据本发明的方法还有利地包含检查C_chl和C_lanl的额外的步骤e)，不论如上所述的变体。

根据一个优选的实施方案，根据本发明的方法，其特征在于，所述药物配制品是DOTA-钆络合物的甲基葡胺盐的药物配制品。

本申请人的方法使得有可能安全地得到目标配制品。该方法使得有可能解决在药物制造反应器中(向其中添加药物配制剂试剂)以原位络合为代表的问题。确切地，当镧系元素是Gd³⁺时，甲基葡胺将用作配制剂试剂。然而，考虑到钆特酸的物理化学特性，在同一反应器中的三种组分(非络合螯合物的粉末、镧系元素粉末以及甲基葡胺粉末)的混合不会充分地令人满意。因此，根据允许解决该问题的本发明的方法包括保证络合，测量相对于目标的差异，并且调整。

总体而言，因此，本申请人的方法使得有可能将螯合方法结合入药物生产，具有尤其是在成本价格和质量方面的优势。

在一个有利的实施方案中，在步骤b)中添加用于阻断游离镧系元素，而不是游离大环螯合物的试剂。有利地，该阻断剂是多元羧酸，尤其是二羧酸、三羧酸或四羧酸，特别是柠檬酸盐或其衍生物。

关于目标范围量的游离大环螯合物(0.002％至0.4％、有利地0.02％至0.3％、并且特别是0.025％至0.25％)的总体发明构思，本申请人指出：该范围不同于特别地通过其实施例阐明的专利US5876695的传授内容，至少是由于以下原因。

本申请人的目标范围是非常窄的，并且对应于在所述文件中提出的非常宽的范围之内的选择。

涉及大环螯合物的(尤其是实施例3和4)在US5876695中描述的配制品是具有螯合物盐类(DOTA钙二钠、DOTA锌二钠)而不具有游离螯合物的配制品。此外，其中过量盐类的量非常高，至少10％。然而，在本专利申请中，只使用游离螯合物而不是以盐类的形式。

具有约0.1％的游离螯合物量的在US5876695中提出的配制品只涉及直链螯合物(DTPA)，并且描述的0.08％的DTPA配制品被清楚地表明作为对照溶液，相反，所述文件建议使用非常高的量，2％或很可能更高。

确切地，在所述文件的表2和6列(62-67行)中关于使用螯合物的耐受性提出的唯一的检验显示：与对应于有利的配制品(配制品B，对于该配置品该量是建立在0.5mmol Gd DTPA与0.01mmol DTPA/kg之间的比例的基础上)2％的量相比，毒性的下降对于0.08mol/mol％的直链游离螯合物的量(配制品A，对于该配制品该量是建立在0.5mmol GdDTPA与0.0004mmol DTPA/kg之间的比例的基础上)显著地不太有利，并且其被描述为低值(6列、61行)。

因此，本申请人从事于与文件US5876695明确推荐相比具有低大约5至100倍的游离大环螯合物的量的配制品。因此，本申请人出人意料地证明：关于耐受性，大环螯合物以及尤其是DOTA表现不同于直链螯合物(如DTPA)，这是由于过量游离螯合物的存在所产生。

更确切地说，虽然耐受性似乎是用DTPA通过将过量游离螯合物从0.08％增加至2％得到改善，相比之下，通过将过量游离螯合物从非常低的值(0.025％至0.25％)增加至2％的值耐受性降低。因此，为了降低毒性风险在直链螯合物(特别是DTPA)与大环螯合物(特别是DOTA)之间值的调换一点也不明显。此外，这就是通过目前在科学界中在NSF的背景下考虑到已经在人体中注射的数千万剂量的对比剂的复杂的讨论，和涉及络合动力学和/或在螯合物之间结构的比较的复杂讨论所阐明的。例如，最近已经显示：为了降低对于一些直链螯合物的NSF(钆在人类皮肤上积聚的结果)的风险，高度推荐对于直链螯合物使用非常高量的赋形剂X，X’L，即大约5％至10％的这种赋形剂，并且游离螯合物(如DTPA-BMA)应当清晰地不被使用。

最后，根据另一个方面，本发明涉及可以经根据本发明的方法得到的药物配制品，其特征在于：包含在0.002mol/mol％与0.4mol/mol％之间，尤其在0.02mol/mol％与0.3mol/mol％之间，并且非常有利地在0.025mol/mol％与0.25mol/mol％之间的游离大环螯合物，有利的是游离DOTA。

凭借采用的过量游离大环螯合物的范围的选择，特别是游离DOTA的范围的选择，得到在生理学的pH下，在溶液中游离镧系元素的值，特别是钆的，大约从10^-10M至10^-14M的值。

在所述配制品中络合的螯合物的浓度典型地是在1μM与1M之间，具有大约从0.01至5mmol/kg的给予的剂量。注射的配制品的浓度典型地是约0.5M。

所述方法特别地有利地涉及DOTA-钆络合物的甲基葡胺盐的药物配制品的制备：所述大环螯合物与游离大环螯合物是DOTA，所述镧系元素是钆，并且所述制备的盐是甲基葡胺盐。

有利地，根据本发明的药物配制品，其特征在于，所述大环螯合物是DOTA并且所述配制品包含在0.02mol/mol％与0.08mol/mol％之间的游离DOTA。

该较低的范围易于具有几种生理学优点：

-限制由过度的大过量的大环螯合物的存在引起的对于某些内源性阳离子(例如，锌或铜)疾病的螯合作用的风险，

-限制金属酶(尤其是ACE)的抑制，例如对动脉高压的调节的影响，

-避免与以下金属有效成分的不利的药物相互作用：锂、铋、铂、等等，

-避免干扰内源性金属的舍里奇(seric)剂量，

-避免与正在进行络合的有效成分的药物相互作用，例如解毒(去铁胺(deferroxamine)、环拉胺等等)。

在另一个有利的实施方案中，根据本发明的药物配制品，其特征在于：所述大环螯合物是DOTA并且所述配制品包含在0.15mol/mol％与0.25mol/mol％之间的过量游离DOTA。

该较高的范围易于具有几种生理学优点：

-最佳地限制了注射的游离钆的量，该游离钆是毒性风险并且可能涉及与某些疾病有关的噬菌作用机制，

-在病理状态下将体内的金属转移最小化，尤其是通过铁的金属转移(增加舍里奇铁(seric iron))。

该较高的范围对于进一步改善待注射的配制品随着时间(在不适合的存储条件下去螯合：热、在航空器中减压、过度曝光、等等)的稳定性也是优点。

根据一个实施方案，游离大环螯合物的量是在0.09％与0.15％之间。这种中位数范围易于结合较低范围和较高范围的优点。

可以特别地根据患者对于各种病理学的风险或与以上提出的机制相关联的病理学风险优化游离大环螯合物的量的选择。例如，在呈现出NSF风险的患者的情况下，在中位数或高的范围中的过量的大环螯合物可以是优选的，以便将钆的任何释放最小化。

然而，过量游离螯合物的非常低的数值也容易在病理学NSF中具有有益的作用，如果结果是在某些类别的患者中(特别是肾衰竭患者)该病理学部分地与游离螯合物的存在相关联，这将涉及体内的金属转移或根据耐受性不利的相类似的现象。

根据另一个方面，根据本发明的药物配制品(给予患者)的钙含量在50ppm以下、有利地在30ppm以下、并且有利地在15ppm以下。

根据另一个方面，本发明涉及对比产品配制品的用途，所述配制品包括大环螯合物与顺磁性金属离子的络合物，以及在0.025％与0.25％之间的量的游离大环螯合物，有利的包含根据本发明的配制品，用于改善耐受性。

根据另一个方面，本发明涉及用于改善基于大环螯合物(并且尤其是基于DOTA)的MRI对比产品的体内耐受性的方法，该方法包括以在0.025与0.25mol/mol％之间、尤其是0.025％-0.08％、0.09％-0.15％、0.16％-0.25％的量使用过量游离螯合物。

有利地，在配制品中螯合物(络合的螯合物)的浓度在0.5与0.9M之间。

在本发明的背景下有用的大环螯合物有利地选自以下螯合物：DOTA、NOTA、DO3A、BT-DO3A、HPDO3A、PCTA、DOTAGA、或其衍生物，并且最特别地是DOTA。这些螯合物的化学式对于本领域技术人员是广泛已知的，并且例如在WO 2007/042504中第20至23页，以及WO2003/011115第8至11页进行了回忆。

本发明还涉及根据本发明的药物配制品用于制备用于医学成像(medical imaging)的诊断组合物，或用于治疗性处理的有效地诊断监测，并且涉及诊断方法，该诊断方法包含给予药学上可接受的量的根据本发明的配制品。

对于MRI诊断，通常作为盐溶液通过注射典型地以从1至500μmol Gd/kg的剂量进行静脉内给药。药学上可接受的单位剂量取决于螯合物的性质、给药途径、以及患者，并且尤其是取决于有待研究的紊乱的性质。对于静脉注射以及通过磁共振观察，取决于该情况，溶液的浓度将典型地在0.001与0.5摩尔/升之间，并且从0.001至0.1毫摩尔/千克将给予患者。还可能实践更高的临床剂量，例如三倍的剂量(0.3毫摩尔/千克)。根据临床指示以及产品说明书，并且最终还要考虑到在MRI过程中对比剂的行为来改变给药速率、浓度、注射速度。使用任何适当的草案，具有考虑到患者的数据、操作的第一次测试注射、得到的增强的曲线的给药的可能的调整。根据该草案和在考虑到在获取过程中弛豫性曲线的该草案期间可以计算注射速度(有利地自动地通过数据处理工具)；例如若考虑到数据库给药速率/速度对于最佳的增强不充足，该注射器在MRI过程中自动地增加该速率。

在有利的诊断适应症中，将要提到在临床上已经使用的适应症，和凭借根据本发明的配制品而结果得到改善的适应症。因此，将要提到以下适应症及其改进：血管造影术、脑成像、血管成像、心血管成像、癌症、神经退行性和炎性病理学、采用灌流成像的任何适应症、将几种对比产品的用途相结合的任何适应症、尤其是MRI、X射线扫描器、SPECT(单光子发射计算机断层扫描)、PET(正电子断层扫描)、PET CT(正电子断层扫描计算机断层扫描)、以及按照相同或不同浓度进行对比产品的顺序给药的任何适应症、或在多峰成像中。

根据实施方案，这些新型配制品可以被选择按照患者的诊断特点，并且尤其是患者对于对比产品的耐受性特点与现有技术的配制品相结合或代替它们给药。可以由从业者和/或由任何标记系统(由患者携带的RFID标签，……)自动地进行选择，并且调整给药类型，例如对比剂的选择最好采用例如本申请的配制品。

因此，可以使用一种设备，该设备包含用于评价患者耐受性的装置，以及用于按照由该评价装置给出的结果给予对比产品的配制品的像注射器装置。可以评价几种风险，尤其是NSF(肾性纤维化)的风险。适当时，MRI产品与至少一种抗NSF治疗剂(治疗学上已知的抗纤维化药剂，例如尤其是类固醇类、抗炎药类或维生素类)同时地或随后共同给药。

适当时，进行了患者关于NSF的风险的评估以便最佳化注射的对比产品的剂量/浓度(例如，剂量相对于常见的临床剂量可以降低，如果其使之有可能在避免任何风险的同时得到充分地令人满意的信息以便获得成像信号)。

在处于风险的患者的情况下，为了进一步降低镧系元素的毒性的风险，本申请人还研究了以下配制品，所述配制品包含：

-正如在现有技术中：镧系元素的螯合物(例如，钆特酸DOTA-Gd络合物或直链Gd-螯合物)，以及用于中和该螯合物的成盐剂，例如甲基葡胺(有机碱)，

-但是此外使用至少一种生物学相容的补充性的过量阻断剂，旨在阻断可能在其他方面在所述配制品中保持游离的任何镧系元素(Gd³⁺)。

在尤其将要使用的阻断剂中的是有机阴离子，例如单羧酸或多元羧酸(有利地，三羧酸或四羧酸，例如柠檬酸及其衍生物)、羟酸(乳酸、苹果酸……)、或能够与镧系元素有利地协调相互作用的其他试剂。

因此，可以将该阻断剂引入所述配制品和/或对患者进行共同给药。

具体实施方式

详细的实施例

1)实施例1：体内耐受性

表2中的耐受性结果(在小鼠中对于DOTA诊断溶液的急性毒性；该溶液是注射的药物溶液，并且包含DOTA与Gd³⁺的络合物以及未由Gd³⁺络合的和未由作为赋形剂的金属离子络合的过量游离DOTA)显示：含有从0.025mol/mol％至0.25mol/mol％的游离大环螯合物DOTA的配制品毒性三倍低于接近2％的配制品。

由本申请人进行的另外的稳定性研究显示：所述配制品在长期的保存时间内非常令人满意的没有钆释放。

实施例2：用于制备镧系元素螯合物的配制品的方法(螯合物溶液与镧系元素溶液的混合物)

更确切地描述其中大环螯合物是DOTA的配制品的制备。以下表3给出用于100升DOTA溶液制造的量(工业量)的实施例。

(1)1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N，N′，N″，N″′-四乙酸

步骤1：溶解

将40升注射等级的水在80℃置于100-升的制造罐中，开始氮气的注入，然后在搅拌下混合20.100kg的DOTA以及9.135kg的氧化钆。在6以下的pH进行络合，例如在3与6之间，例如在pH 4。在DOTA的存在下氧化钆形成了水溶性酸式络合物。

步骤2：测量

在步骤1之后，拿到样品并且测定游离钆。

步骤3：游离物种的调整

有利地用氧化钆或DOTA进行溶液的调整。

因此，每100ml 15-35mg的足够量加入DOTA-调整的溶液，。

步骤4：冷却

将来自步骤3的最终溶液冷却至30℃，例如通过在罐夹套中的循环冷水。

步骤5：pH和每单位体积的质量的调整

形成的络合物的酸功能与甲基葡胺成盐，并且在20℃将pH调整至6.8-7.4。通过添加注射等级的水调整浓度。

因此，将以下各项引入该制造罐：

-9.125kg的甲基葡胺

-以及甲基葡胺溶液，pH＝6.8-7.4，3N

-注射等级的水，足够量。

然后，将最终的溶液过滤，然后放置在典型地通过高压灭菌器灭菌的瓶子中。

2)实施例3：用于制各镧系元素螯合物的配制品的方法(固体络合物[螯合物-镧系元素]的溶解)

该实施例阐明少量产品的制造，在工业规模上进行适当的调换。

在配备有冷凝器、温度计、以及pH计的三颈烧瓶中，通过加热至80℃将10g(0.025mol；1当量)大环螯合物DOTA溶解在200ml水中。测量的pH是3.7。用2N NaOH溶液将其调整至6。加入4.48g(0.0125mol；0.5当量)氧化钆。通过加入1N HCl将pH调整并且保持稳定在6与7之间。将反应置于80℃伴随搅拌。

借助于用水进行预清洗的螯合树脂(chelex resin)除去残余的游离钆。为了这样做，将反应混合物达到pH 5(树脂更有效)。将全部置于在室温下2小时、伴随搅拌。pH上升至6.5与7之间。通过过滤除去树脂。

将该络合物在乙醇中沉淀以除去盐(每1体积水中5体积EtOH)。

通过用0.05N硝酸银溶液滴定进行盐的测定。通过用偶氮胂(Arsenazo)(III)的比色测定还进行游离钆的定量。得到11.5g产品(白色粉末)。

产率＝80％；HPLC纯度：98％；LC/MS(ES⁺模式)：z＝1(m/z＝559)。

然后，经由适合的方法进行水中的溶解，例如用水在45℃，搅拌约30分钟，并且调整pH。

本发明广义上覆盖了由详细给出的实施方案衍生的其他实施方案。例如，将甲基葡胺加入至DOTA的溶液中并且之后对于通过钆的DOTA络合步骤加入钆。

Claims

1.用于制备液体药物配制品的方法，所述配制品包含大环螯合物与镧系元素的络合物，以及在0.002％与0.4％之间的mol/mol量的游离大环螯合物，所述方法包含以下连续的步骤：

b)制备液体药物组合物，所述组合物包含：第一，大环螯合物与镧系元素的络合物，以及第二，不在赋形剂X[X’，L]形式下的游离大环螯合物，其中L是所述大环螯合物并且X和X’是金属离子，特别地独立地选自：钙、钠、锌或镁，和/或游离镧系元素；

c)测量在步骤b)中得到的药物配制品中游离大环螯合物的浓度C_chl和/或游离镧系元素的浓度C_lan l；

d)调整C_ch l和/或C_lan l以便得到C_ch l＝C_t ch l并且C_lan l＝0，其中C_t chl是在最终液体药物配制品中游离大环螯合物的目标浓度。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述方法包含确定在最终液体药物配制品中游离大环螯合物的理论性目标浓度C_t ch l的现有步骤a)。

3.根据权利要求1或2任意一项所述的方法，其特征在于，步骤b)包括混合游离大环螯合物与游离镧系元素的溶液，以便得到通过大环螯合物的镧系元素的络合。

4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于，在步骤b)中，在添加的游离大环螯合物和游离镧系元素的量与化学计量的比例之间存在差异。

5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在添加的游离大环螯合物和游离镧系元素的量与化学计量的比例之间的差异是使得所述大环螯合物/镧系元素或镧系元素/大环螯合物mol/mol比在1.4以下或等于1.4。

6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于：

-在步骤b)中，添加的游离大环螯合物和游离镧系元素的量是使得并非全部镧系元素被络合；

-步骤c)包括测量C_lan l，C_ch l等于0；

-步骤d)包括在步骤b)得到的配制品中添加必要的游离大环螯合物的量，第一，以完成所述游离镧系元素的络合以便获得C_lan l＝0，并且第二，以得到C_ch l＝C_t ch l。

7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，在步骤b)中，所述镧系元素/大环螯合物之比(mol/mol)在1.2以下。

8.根据权利要求4或5任意一项所述的方法，其特征在于：

-在步骤b)中，添加的游离大环螯合物和游离镧系元素的量是使得全部的镧系元素被络合并且C_ch l＞C_t ch l；

-步骤c)包括测量C_ch l，C_lan l等于0；

-步骤d)包括去除适当量的游离大环螯合物以便获得C_ch l＝C_t ch l。

9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，在步骤b)中，所述大环螯合物/镧系元素之比(mol/mol)在1.2以下。

10.根据权利要求1至3任意一项所述的方法，其特征在于：

-步骤c)包括测量C_ch l和/或C_lan l；

-步骤d)包括在步骤b)得到的配制品中添加必要的游离大环螯合物的量，第一，以完成，如果必要的话，所述游离镧系元素的络合并得到C_lan l＝0，并且第二，以得到C_ch l＝C_t ch l。

11.根据权利要求1至3任意一项所述的方法，其特征在于：

-所述方法包含在步骤b)与c)之间的中间步骤b1)，所述步骤b1)改变在步骤b)中得到的药物配制品的pH以便移动化学平衡有利于或不利于络合；

-在步骤b1)中得到的配制品上进行步骤c)；

-步骤d)包括调整C_ch l和/或C_lan l以便通过改进pH使得平衡向与步骤(b1)相反的方向移动，并且任选地通过添加或去除游离大环螯合物得到C_ch l＝C_t ch l和C_lan l＝0。

12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于：

-在步骤b)中在4和7之间的pH下进行混合，

-步骤b1)包括使用碱将pH增加至在10和13之间的值，

-步骤d)包括将pH降低至在6.5和7.5之间的值，并且任选地添加或去除游离大环螯合物。

13.根据权利要求1或2任意一项所述的方法，其特征在于，步骤b)包括制备固体络合物[螯合物-镧系元素]并且溶解所述固体络合物。

14.根据权利要求1至13任意一项所述的方法，其特征在于，在给予患者的液体药物配制品中钙的量在50ppm以下。

15.根据权利要求13所述的方法，其特征在于，在给予患者的液体药物配制品中钙的量在20ppm以下。

16.根据权利要求15所述的方法，其特征在于，在给予患者的液体药物配制品中钙的量在5ppm以下。

17.根据权利要求14所述的方法，其特征在于，在用于药物溶液的成分中，即在螯合物粉末中，特别是在DOTA、水以及甲基葡胺中，钙的量在50ppm以下，有利地在20ppm以下。

18.根据权利要求14至17任意一项所述的方法，其特征在于，所述方法包含在步骤c)之前测量钙的量，并且适当时去除过量钙的中间步骤b2)。

19.根据权利要求1至18任意一项所述的方法，其特征在于，所述方法包含检查C_ch l和C_lan l的额外的步骤e)。

20.根据权利要求1至19任意一项所述的方法，其特征在于，所述大环螯合物有利地选自DOTA、NOTA、DOTAGA、DO3A、BT-DO3A、HP-DO3A、或PCTA。

21.根据权利要求20所述的方法，其特征在于，所述大环螯合物是DOTA。

22.根据权利要求21所述的方法，其特征在于，所述药物配制品是DOTA-钆络合物的甲基葡胺盐的药物配制品。

23.根据权利要求1至22任意一项所述的方法，其特征在于，在步骤b)中添加用于阻断游离镧系元素的试剂。

24.根据权利要求23所述的方法，其特征在于，所述用于阻断游离镧系元素的试剂是多元羧酸。

25.通过根据权利要求1至24任意一项所述的方法可得到的药物配制品，其特征在于，所述药物配制品包含在0.002mol/mol％与0.4mol/mol％之间的游离大环螯合物。

26.根据权利要求25所述的配制品，其特征在于，所述游离大环螯合物是游离DOTA。

27.根据权利要求25或26任意一项所述的配制品，其特征在于，所述配制品包含在0.02mol/mol％与0.3mol/mol％之间的游离大环螯合物。

28.根据权利要求25或26任意一项所述的配制品，其特征在于，所述配制品包含在0.025mol/mol％和0.25mol/mol％之间的游离大环螯合物。

29.根据权利要求26所述的配制品，其特征在于，所述配制品包含在0.02mol/mol％与0.08mol/mol％之间的游离DOTA。

30.根据权利要求26所述的配制品，其特征在于，所述配制品包含在0.15mol/mol％与0.25mol/mol％之间的游离DOTA。

31.根据权利要求25至30任意一项所述的配制品，其特征在于，所述配制品的钙含量在50ppm以下。

32.根据权利要求31所述的配制品，其特征在于，所述配制品的钙含量在20ppm以下。

33.根据权利要求32所述的配制品，其特征在于，所述配制品的钙含量在5ppm以下。

34.根据权利要求25至33任意一项所述的配制品，进一步包含补充性化合物或与补充性化合物共同给予，所述补充性化合物能够协调游离镧系元素并且选自单或多元羧酸或羟酸。

35.根据权利要求25至34任意一项所述的配制品，进一步包含选自类固醇类、抗炎药类、维生素类的抗纤维化剂。

36.作为中间体用于根据权利要求14至16任意一项所述的方法的螯合物粉末，值得注意地是DOTA粉末，其特征在于，在所述粉末中钙的量在50ppm以下，有利地在20ppm以下。

37.用于测量在液体药物配制品中游离镧系元素的水平的分析比色法，所述液体药物配制品包含大环螯合物与镧系元素的络合物，以及在0.002％和0.4％之间的mol/mol量的游离大环螯合物。