KR20230125860A - 란타나이드 착물 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 마크로시클릭 킬레이트화제의 란타나이드 금속 착물로부터의 칼슘과 같은 금속 이온 불순물의 제거 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 스캐빈저 수지를 사용하여 과량의 란타나이드 이온에 의해 킬레이트화제로부터 대체된 금속 이온을 제거한다. 정해진 과량의 킬레이트화제의 첨가에 의한, 정제된 란타나이드 금속 착물로부터의 MRI 조영제의 제조 방법을 또한 제공한다.
Description
본 발명은 마크로시클릭 킬레이트화제의 란타나이드 금속 착물로부터의 칼슘과 같은 금속 이온 불순물의 제거 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 스캐빈저 수지를 사용하여 과량의 란타나이드 이온에 의해 킬레이트화제로부터 대체된 금속 이온을 제거한다. 정해진 과량의 킬레이트화제의 첨가에 의한, 정제된 란타나이드 금속 착물로부터의 MRI 조영제의 제조 방법을 또한 제공한다.
란타나이드 금속, 특히 가돌리늄의 금속 착물은 생체내 의료 영상화 분야에서 MRI 조영제로서 중요하다. 가돌리늄의 금속 착물을 기재로 하는 MRI 조영제에 대해서는 광범위하게 고찰되어 있다 (예컨대 문헌 [Zhang et al., Curr.Med.Chem., 12, 751-778 (2005)] 및 [Aime et al., Adv.Inorg.Chem., 57, 173-237 (2005)] 참조).
그러나, 자유 가돌리늄 이온은 생체 내에서 상당한 독성을 나타낸다. US 5,876,695호는 예컨대 칼슘과의 '약한 금속 킬레이트 착물'인 첨가제를 가돌리늄 금속 착물의 제제에 포함시키는 것에 의해 이와 같은 문제를 처리하고 있다. 개념은 우연하게 방출되거나 존재할 수도 있는 임의의 가돌리늄 이온을 과량의 '약한 금속 킬레이트 착물'이 효율적으로 착물화함으로써, MRI 조영 조성물의 안전성을 향상시키게 된다는 것이다.
EP 2513043 B1호는 가돌리늄이 먼저 임의적으로 금속 배위 기로 관능화되어 있는 양이온 교환 수지에 착물화되는 가돌리늄 금속 착물의 제조 방법을 개시하고 있다. 고체 상 결합 가돌리늄은 이어서 아미노카르복실산 킬레이트화제와 반응됨으로써, 원하는 가돌리늄 착물을 방출한다. 임의의 과량의 가돌리늄은 고체 상에 결합되어 유지된다.
EP 2242515 B9호는 마크로시클릭 킬레이트와 란타나이드와의 착물, 및 0.002% 내지 0.4% 사이의 mol/mol 양의 자유 마크로시클릭 킬레이트를 함유하는 액체 제약 제제의 제조 방법을 개시하고 있는데, 상기 방법은 하기의 연속 단계들을 포함한다:
b) 자유 마크로시클릭 킬레이트의 용액 및 자유 란타나이드의 용액을 혼합하여 마크로시클릭 킬레이트에 의한 란타나이드의 착물화를 달성하되, 자유 마크로시클릭 킬레이트 및 자유 란타나이드의 양이 모든 란타나이드가 착물화되지는 않도록 하는 것에 의한, 마크로시클릭 킬레이트와 란타나이드와의 착물, 그리고 L이 마크로시클릭 킬레이트이며 X 및 X'가 특히 칼슘, 나트륨, 아연 및 마그네슘에서 독립적으로 선택되는 금속 이온, 및 자유 란타나이드인 부형제 X[X',L]의 형태로 존재하지 않는 자유 마크로시클릭 킬레이트를 함유하는 액체 제약 조성물의 제조 단계;
c) 단계 b)에서 수득된 제약 제제에서의 자유 란타나이드 농도 Clan l의 측정 단계로서; 자유 마크로시클릭 킬레이트의 농도 Cch l이 0인 단계;
d) 단계 b)에서 수득된 제제에 필요한 양의 자유 마크로시클릭 킬레이트를 첨가함으로써, 먼저 자유 란타나이드의 착물화를 완료하여 Clan l = 0을 수득하고, 두 번째로 Cch l = Ct ch l을 수득하는 것에 의한 Cch l 및 Clan l의 조정 단계로서, 여기서 Ct ch l은 최종 액체 제약 제제 중 자유 마크로시클릭 킬레이트의 목표 농도이며, 0.002% 내지 0.4% mol/mol 사이의 범위에서 선택되는 단계
(여기서 최종 액체 제약 제제 중 자유 마크로시클릭 킬레이트의 양은 최종 액체 제약 제제 중 착물화된 마크로시클릭 킬레이트의 양 대비 자유 마크로시클릭 킬레이트의 비율에 상응함).
EP 2242515 B9호는 상기 방법이 바람직하게는 최종 액체 제약 제제 중 자유 마크로시클릭 킬레이트의 이론적 목표 농도 Ct ch l의 결정이라는 사전 단계 a)를 추가적으로 포함한다고 교시하고 있다.
EP 2242515 B9호는 제제가 50 ppm 미만의 칼슘을 함유해야 하며, 결과적으로 모든 반응물 및 용매의 칼슘 함량을 신중하게 조절할 필요가 있다고 교시하고 있다. 그에 따라, EP 2242515 B9호는 마크로시클릭 킬레이트화제의 칼슘 함량이 250 ppm 미만이어야 한다고 교시하고 있는데, 첫 번째로 자유 킬레이트화제 (예컨대 DOTA)가 생체 내에서 임의의 자유 가돌리늄 이온을 포획하는 동역학에 있어서 칼슘-함유 DOTA 종에 비해 탁월하기 때문이다. 두 번째로, EP 2242515 B9호는 더 높은 농도의 칼슘이 마크로시클릭 킬레이트화제를 착물화하게 되며, 그에 따라 조정 단계 (d)가 충분히 만족스럽지 않게 된다고 암시하고 있다. EP 2242515 B9호는 제제의 칼슘 함량을 측정하고 필요할 경우 그로부터 칼슘을 제거하는 것이 바람직하다고 교시하고 있다. 그러나, EP 2242515 B9호는 칼슘 제거를 달성하기 위한 방법에 대해서는 교시하지 않고 있으며, 반응물들의 칼슘 함량을 최소화하는 방법에 대해서도 교시하지 않고 있다.
US 2012/0082624 A1호는 제약 제제가 분말 형태로 수득된다는 것 이외에는 EP 2242515 B9호와 유사한 방법에 대개 개시하고 있다.
EP 2242515 B9호 및 US 2012/0082624 A1호 모두는 산업적 규모 제약 제조 공정의 경우, 0.1 mol%의 자유 마크로시클릭 킬레이트화제 첨가가 칭량하는 것 만으로는 필요한 정밀도로 달성하기가 어렵다는 것을 강조하고 있다. 연관되는 양에 있어서의 1000-배 차이에 더하여 킬레이트화제의 흡습성 특성이 그 원인으로 지목되었다. 상기한 바와 같은 청구 발명의 용액은 먼저 과량의 란타나이드 금속 이온과의 금속 착물화를 수행한 다음, 두 번째로 비착물화된 과량의 란타나이드의 농도를 정밀하게 측정해야 한다. 그와 같은 측정은 차후 과량의 란타나이드를 착물화하고 마크로시클릭 킬레이트의 원하는 0.1% 몰 과량을 달성하는 것 양자를 위하여 얼마나 많은 추가적인 킬레이트화제가 첨가되어야 하는지를 정확하게 계산하는 데에 사용된다.
EP 2242515 B9호의 참조 실시예 3은 실험실 규모 제조를 포함하는데, 여기에서는 pH 6 내지 7의 수중 80℃에서의 DOTA (10 g, 25 mmol)의 화학량론적 양의 산화 가돌리늄 (Gd2O3, 12.5 mmol)과의 반응에 의해 Gd-DOTA를 제조한다. 이후 pH가 5로 조정되고, 킬렉스(Chelex) 수지를 사용한 2-시간 동안의 교반한 후 이어지는 여과에 의해 잔류 자유 가돌리늄이 제거된다. EP 2242515 B9호는 이후 수성 에탄올로부터 Gd-DOTA 착물이 침전됨으로써 80% 단리 수율의 백색 분말을 산출한다고 교시하고 있다. EP 2242515 B9호는 어떻게 참조 실시예 3의 방법이 특히 산업적 규모에서 0.002% 내지 0.4% mol/mol 범위의 과량의 마크로시클릭 킬레이트화제를 포함하는 액체 제약 조성물을 제공하도록 변경될 수 있는지에 대해서는 교시하지 않고 있다. 또한, EP 2242515 B9호의 실시예 3에 의해 교시되는 바와 같은 킬렉스 수지의 사용은 나트륨 이온을 방출하게 되는데, 추가적인 정제 단계가 수행되지 않는 한 그것은 생성물을 오염시키게 된다. EP 2242515 B9호의 실시예 3은 또한 액체 제약 제제 제조의 산업적 제조 공정에는 적합하지 않은 정제 및 단리 단계들을 필요로 하는 특수한 가돌리늄 착물 제조를 기술하고 있다.
WO 2014/114664호는 Gd-DOTA 메글루민 (가도터레이트 메글루민)의 제조 방법을 제공하고 있는데, 그것은 첫 번째로 시클렌으로부터의 DOTA의 합성 후 이어지는 재결정화, 그리고 양이온 및 음이온 교환 크로마토그래피 양자를 통한 다-단계 정제를 포함한다. 이후, 정제된 DOTA가 Gd2O3와 반응되어 Gd-DOTA 착물이 생성되며, 이어서 메글루민의 첨가에 의해 원하는 생성물이 생성된다. 그러나, WO 2014/114664호는 0.1% 과량의 DOTA의 산업적 규모 제조를 달성하기 위한 방법에 대해서는 물론, 금속 이온 불순물을 제거하는 방법에 대해서도 교시하지 않고 있다.
WO 2014/161925호는 산업적 규모로 Gd-DOTA 및 유사 착물들을 제조할 때에는 사용 전에 킬레이트화제의 수분 함량을 검정하고 그에 따라 사용되는 몰량을 보정할 필요가 있다고 교시하고 있다. WO 2014/161925호는 DOTA의 수분 함량이 상대 습도 조건에 따라 가변적이라는 것에 주목하고 있다. 그러나, WO 2014/161925호는 칼슘 이온이 없는 그와 같은 Gd-DOTA 착물을 제조하는 방법에 대해서는 교시하지 않고 있다.
이에 따라, 선행 기술이 Gd-DOTA 메글루민의 제약 제제의 산업적 제조에 대한 다양한 교시들을 제공하고 있기는 하지만, 모두 금속 이온 불순물을 제거하는 방법에 대한 정보는 결여되어 있다. 결론적으로, EP 2242515 B9호는 특히 Gd-DOTA 메글루민의 제약 제제를 제조하기 위해서는, 금속 이온 불순물이 결여되어 있는 원료가 필요하다고 교시하고 있다.
이에 따라, 과량의 해당 킬레이트화제를 도입하며 낮은 금속 이온 불순물 농도를 갖는 마크로시클릭 킬레이트화제의 란타나이드 금속 착물 제제를 제조하는 대안적인 방법에 대한 필요성이 여전히 존재한다. 상기 방법은 바람직하게는 산업적 규모 제약 제조에 적합해야 하며, 또한 그와 같은 제제를 포함하는 MRI 조영제의 조건에 적합해야 한다.
[발명의 개요]
본 발명은 마크로시클릭 킬레이트화제의 란타나이드 금속 착물로부터의 칼슘과 같은 금속 이온 불순물의 제거 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 과량의 란타나이드 이온을 사용하여 킬레이트화제 유래의 금속 이온을 대체하며, 스캐빈저 수지를 사용하여 대체된 금속 이온을 제거한다. 상기 방법은 액체 제약 제제의 제조를 용이하게 하며, 상기 제제는 란타나이드 금속과 마크로시클릭 킬레이트화제와의 금속 착물을, 상기 금속의 0.002 내지 0.4 mol/mol % 범위의 양의 낮은 금속 이온 불순물, 특히 칼슘 농도를 갖는 비착물화된 형태의 상기 킬레이트화제과 함께 포함한다. 이와 같은 제제는 MRI 조영제의 제공에 유용하다.
본 발명은 하기를 위하여 마크로시클릭 킬레이트화제를 함유하는 용액에 약간 과량의 란타나이드 이온이 첨가되는 방법을 제공한다: 첫 번째로 모든 비착물화된 마크로시클릭 킬레이트화제를 착물화하고, 두 번째로 모든 금속-마크로시클릭 킬레이트화제 착물을 금속교환함으로써 칼슘과 같은 배위 금속 이온 불순물 (M)을 금속 이온 스캐빈징 수지에 의한 제거에 가용하게 하는 것. 결과적으로, 마크로시클릭 킬레이트화제는 선행 기술에 교시되어 있는 바와 같이 칼슘을 제거하는 데에 사용하기 전에 광범위한 정제를 받을 필요가 없다.
본 발명은 나트륨 이온을 포함하는 제제 생성물의 추가적인 적재 없이 스캐빈저 수지를 사용하여 금속 이온 오염물을 제거하는 문제를 해결한다. 그에 따라, 금속 이온 불순물을 메글루미늄 이온으로 교환할 수 있는 신규 스캐빈저 수지가 제공된다. 통상적인 그와 같은 수지는 스캐빈징되는 금속 이온이 수지상에 사전적재되어 있는 상대 이온으로 교환된다는 원리로 작용한다. 시중에서 구입가능한 킬렉스(Chelex)® 수지는 나트륨으로 사전적재되어 있는데, 이와 같은 형태의 킬렉스는 현행 공정에 적합하지 않은 바, 제약 제제가 나트륨 이온으로 오염될 것이기 때문이다.
본 발명의 방법은 또한 - 고체 상 결합 스캐빈저 수지가 금속 이온 불순물 (M) 및 란타나이드 이온 양자를 제거하기 때문에 - 과량의 란타나이드 이온이 존재하지 않으면서도 란타나이드 킬레이트화제 금속 착물이 수득되는 방법을 제공한다. 또한, 란타나이드 킬레이트화제 착물이 수용액 중에서 유지되며, 그에 따라 착물의 수분 함량 보정이 필요치 않다. 상기 방법은 자유 란타나이드 이온이 없는 란타나이드 금속 착물의 중간 용액을 제공하기 때문에, 정해진 과량의 자유 킬레이트화제를 포함하는 원하는 제제를 생성시키기 위하여 첨가해야 할 과량의 마크로시클릭 킬레이트화제의 양이 용이하게 계산될 수 있다.
본 발명의 방법은 또한 선행 기술의 측정 및 조정 단계에 대한 필요성을 회피하는데, 이는 시간 및 노력 양자의 면에서 유용한 단순화이다.
본 발명의 방법은 그것이 산업적 규모로 수행될 수 있으며, 수지-결합 스캐빈저가 임의적으로 사용 후 제약 제제의 추가 배치를 제작하는 데에 적합한 재료를 재생하기 위하여 재순환될 수 있다는 추가적인 장점을 갖는다.
도 1은 가돌리늄 이온이 나트륨 (Na-킬렉스) 또는 메글루미늄 (Meg-킬렉스) 이온 중 어느 하나로 대체되며, 클로라이드 이온 함량은 킬렉스 수지를 사용한 가돌리늄 클로라이드 참조 용액의 처리에 의해 영향을 받지 않는다는 것을 보여준다.
도 2는 동일한 본 발명의 가돌리늄 제거 절차가 Gd-DOTA/과량의 가돌리늄의 혼합물에서 사용될 때 효과적이라는 것을 보여준다. 자유 DOTA가 형성되지 않기 때문에, 도 2는 또한 킬렉스가 Gd-DOTA로부터의 가돌리늄은 제거할 수 없다는 것을 입증하고 있다.
도 2는 동일한 본 발명의 가돌리늄 제거 절차가 Gd-DOTA/과량의 가돌리늄의 혼합물에서 사용될 때 효과적이라는 것을 보여준다. 자유 DOTA가 형성되지 않기 때문에, 도 2는 또한 킬렉스가 Gd-DOTA로부터의 가돌리늄은 제거할 수 없다는 것을 입증하고 있다.
제1 측면에서, 본 발명은 란타나이드 금속과 마크로시클릭 킬레이트화제와의 란타나이드 금속 착물로부터 금속 이온 불순물을 제거하기 위한 정제 방법을 제공하며, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(i) 과량의 란타나이드 이온 및 금속 불순물 M을 함유하는 상기 란타나이드 금속 착물의 제1 용액을 생성시키는, 적합한 용매 중에서의 상기 금속 불순물 M을 포함하는 상기 킬레이트화제와 과량의 상기 란타나이드 금속과의 착물화 단계;
(ii) 상기 용액을 제약상 허용되는 양이온성 유기 염 형태의 스캐빈저 수지와 1회 이상 접촉시킴으로써 과량의 란타나이드 및 M을 상기 수지에 착물화시키는 것에 의한, 단계 (i)의 제1 용액으로부터의 과량의 란타나이드 이온 및 M의 제거 단계;
(iii) 과량의 란타나이드 및 M이 없는 상기 란타나이드 금속 착물을 포함하는 제2 용액을 생성시키는, 단계 (ii)의 제1 용액으로부터의 고체 상 수지의 분리 단계
(여기서 M은 칼슘, 마그네슘 및 아연, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 금속 이온이며;
상기 제2 용액은 10 ppm 미만의 M을 포함함).
"킬레이트화제" 또는 "킬레이팅 작용제"라는 용어는 그의 통상적인 의미를 갖는 것이며, 배위시 (금속 공여자 원자들을 연결하는 탄소 원자 또는 비-배위 헤테로원자 중 어느 하나의 비-배위 백본을 갖는 것에 의함) 통상적으로 5-, 6- 또는 7-원의 킬레이트 고리 (바람직하게는 5- 또는 6-원의 해당 고리)를 초래하도록 배열되는 다수의 금속 공여자 원자를 포함하는 배위 금속 착물을 형성하는 리간드를 지칭한다. "마크로시클릭"이라는 용어는 배위 화학 분야에서의 그의 통상적인 의미를 가지며, 해당 킬레이트화제의 금속 공여자 원자들 중 적어도 일부가 고리 시스템의 일부로서 공유로 결합되어 있는 킬레이트화제를 지칭한다.
"상기 금속 불순물 M을 포함하는"이라는 구는 마크로시클릭 킬레이트화제에 배위된 M 이온을 지칭한다. 이에 따라, 본 발명의 방법은 선행 기술에 의해 교시되었던 바와 같은 칼슘을 제거하기 위한 집중적인 사전-정제 단계 없이 그와 같은 킬레이트화제가 사용되는 것을 허용한다.
"스캐빈저 수지"라는 구는 란타나이드 착물화에 사용되는 용매에 불용성인 고체 상 재료 또는 수지에 공유로 접합된 양이온 교환 작용제를 지칭한다. 스캐빈저 수지는 용액 중 자유 금속 이온에 결합하며, 그에 따라 용액으로부터 임의의 그와 같은 금속 이온을 제거하거나 '스캐빈징'할 수 있다. 적합한 스캐빈저 수지는 표준 양이온성 이온 교환 수지, 예컨대 퓨로팩(Puropack) (퓨롤라이트(Purolite) 사), 어플렉션(Applexion) XA 2033 (노바세프(Novasep) 사) 및 앰버라이트(Amberlite) IRP69 (다우(DOW) 사), 또는 하기에서 정의되는 바와 같은 '스캐빈저 킬레이트화제'이다.
스캐빈저 수지는 바람직하게는 스캐빈저 킬레이트화제를 포함한다. "스캐빈저 킬레이트화제"는 고체 상 재료 또는 수지에 공유로 접합된 킬레이팅 작용제이며, '마크로시클릭 킬레이트화제'와 다르고 그에 따라 적합하게는 '마크로시클릭 킬레이트화제'에 비해 란타나이드 금속에 대하여 더 낮은 생성 상수를 가지도록 선택된다. 따라서, '스캐빈저 킬레이트화제'는 적합하게는 그것이 본 발명 청구범위 마크로시클릭 킬레이트화제의 란타나이드 금속 착물로부터 란타나이드 금속 이온을 대체할 수 없도록 선택된다. 스캐빈저 킬레이트화제는 바람직하게는 용액 중에서 자유 금속 이온을 포획하는 동역학이 빠르도록 선택된다. 그와 같은 이유로, 선형인 (즉 비-마크로시클릭인) 스캐빈저 킬레이트화제가 바람직하다. 고체 상에 결합되어 있기 때문에, 스캐빈저 킬레이트화제는 임의적인 세척을 동반하는 여과에 의해 그것이 접촉하고 있는 용액으로부터 용이하게 분리된다. 적합한 고체 상 재료에는 합성 중합체 및 공중합체가 포함된다.
"제약상 허용되는 양이온성 유기 염 형태인"이라는 구는 스캐빈저 수지가 본 발명의 방법에 사용하기 전에 적합하게 개질된다는 것을 의미한다. 스캐빈저 수지는 스캐빈징되는 금속 이온이 수지상에 사전-적재된 상대-이온으로 교환된다는 원리로 작용한다. 예를 들어, 시중에서 구입가능한 킬렉스(Chelex)®는 나트륨으로 사전적재되어 있다. 이와 같은 나트륨 형태의 킬렉스는 본 발명의 방법에 적합하지 않은데, 생성되는 제약 제제가 나트륨 이온으로 오염되게 되기 때문이다. 본 발명의 본질적인 측면은 적합하지 않은 상대-이온 (나트륨)을 제약 제제와 상용성인 것으로 교환하는 수지 사전-처리 방법에 있다. 그와 같은 적합한 제약상 허용되는 양이온성 유기 염에 대해서는 관련 기술분야에 알려져 있는데, 하기가 포함된다: 메글루민, 히드록소늄, 데안올, 디에탄올아민, 디에틸에탄올아민, 글루코스아민, 에탄올아민, 2-모르폴린 에탄올, 1-(2-히드록시에틸)-피롤리딘, 트리에탄올아민, 트로메타민, 피페라진, 피페리딘, 피롤리딘, 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리프로필아민 및 에틸-피페리딘. 염은 바람직하게는 각각 제2 및 제3 측면에서 제조될 란타나이드 금속 착물 제약 제제 및 MRI 조영제 (하기 참조)의 염과 동일하도록 선택된다.
바람직한 그와 같은 염은 메글루미늄, 트로메타몰륨 또는 히드록소늄이며, 메글루미늄이 가장 바람직하다. 본 발명의 스캐빈저 수지 방법을 사용하게 되면, 금속 이온 불순물 및 과량의 란타나이드 이온을 제약 제제와 상용성인 이온으로 교환하는 것이 가능하다. 그와 같은 상용성인 이온의 예는 메글루미늄, 트로메타몰륨 및 히드록소늄이다.
"10 ppm 미만의 M을 함유하는"이라는 구는 마크로시클릭 킬레이트화제에 배위되는 M 이온을 지칭한다. 바람직하게는, 제2 용액은 5 ppm 미만의 M, 더욱 바람직하게는 1 ppm 미만의 M을 함유한다.
EP 2242515 B9호 실시예 3의 방법은 나트륨 이온이 방출되게 된다는 문제를 가지고 있다. 그와 같은 나트륨 이온은 액체 제약 제제의 오스몰농도를 가중시키게 된다. 그것은 조영제 제조에 사용되는 중간 용액 또는 조성물에 바람직하지 않은데, 높은 오스몰농도의 조영제가 연조직 부종, 염증 및 조직 손상과 연관되어 있기 때문이다 (문헌 [Cohan et al., Radiology, 200(3), 593-604. doi:10.1148/radiology.200.3.8756899 (1996)]). 따라서, 조영제 제조 과정은 생성물의 오스몰농도에 영향을 주게 되는 이온 종을 도입하지 않아야 한다.
DOTA의 경우, 가도테르산의 나트륨 염이 결정화되기 쉬우며 (문헌 [Chang et al., Inorg.Chem., 32(16), 3501-3508 (1993)]), 그에 따라 GdDOTA-메글루민이 NaGdDOTA로 침전할 위험성을 최소화하기 위해서는 나트륨 농도를 가능한 한 낮게 유지하는 것이 중요하다고 알려져 있다.
"포함하는" 또는 "포함하다"라는 용어는 본 출원 전체에 걸쳐 그의 통상적인 의미를 가지는데, 작용제 또는 조성물이 열거된 본질적인 특징 또는 구성요소를 포함해야 하나, 추가적으로 다른 것이 존재할 수도 있음을 의미한다. '포함하는'이라는 용어에는 바람직한 하위세트로서 조성물이 존재하는 다른 특징 또는 구성요소 없이 열거된 구성요소를 포함한다는 것을 의미하는 '본질적으로 그것으로 구성되는'이 포함된다.
단계 (i) 착물화에 적합한 용매에 대해서는 관련 기술분야에 알려져 있는데, (문헌 [The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging, 2nd Edition, A.Merbach, L.Helm & E.Toth (Eds), Wiley (2013)]), 바람직하게는 수성이다. 마크로시클릭 킬레이트화제 (예컨대 DOTA)에 의한 란타나이드의 착물화는 천천히 숙성되어 최종적인 열역학적으로 안정한 금속 착물을 생성시키는 약간 안정한 개시 착물이 연관되어 있는 다단계 과정이다. 단계 (i)에서는 - 예를 들면 단계 (ii)로 진행하기 전에 가열하는 것, 연장된 반응 시간, pH를 상승시키는 것 또는 이들의 조합에 의해 - 관련 기술분야에 알려져 있는 바와 같이 (문헌 [Moreau et al., Chem.Eur.J., 10(20), 5218-32 (2004)]) 상기 안정한 란타나이드 착물이 생성되는 것을 보장하는 것이 바람직하다.
단계 (i)에서의 과량의 란타나이드 금속은 란타나이드 마크로시클릭 킬레이트화제 금속 착물의 화학량론이 알려주는 몰비의 계산에 의해 수득된다. 그것은 통상적으로 1:1 착물이다. 그와 같은 정보는 문헌 [The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging, 2nd Edition, A.Merbach, L.Helm & E.Toth (Eds), Wiley (2013)]; 가돌리늄 착물의 경우 문헌 [Port et al. [Biometals, 21, 469-490 (2008)]]; 그리고 DOTA 착물의 경우 문헌 [Viola-Villegas et al. [Coord.Chem.Rev., 253, 1906-1925 (2009)]]에 제시되어 있다. 사용되는 란타나이드 및 해당 킬레이트화제 양자의 화학물질 순도 백분율도 고려된다.
단계(ii)의 접촉은 적합하게는 '제1 용액' 전체가 스캐빈저 수지에 노출되도록 수행된다. 이는 두 가지 주요 방법 또는 그들의 조합에 의해 수행될 수 있다. 첫 번째 선택사항은 스캐빈저 수지를 '제1 용액'과 혼합하는 것이다. 대안적으로는, 수지가 컬럼으로 제공되고, 컬럼을 통하여 '제1 용액'이 용리될 수 있다. 이는 그 자체로 크로마토그래피법은 아니지만, '제1 용액'을 스캐빈저 수지에 노출시키는 편리한 방법이다. 이후, 단계 (iii)의 분리는 란타나이드-결합 수지를 제거하기 위한 용액의 여과, 또는 컬럼 용리로부터 각각 용출액을 수집하는 것 중 어느 하나에 의해 달성된다. 양 선택사항에 있어서, '제1 용액'은 스캐빈저 수지에 여러번 노출될 수 있다. 바람직하게는, '제2 용액'의 더욱 완전한 회수를 보장하기 위하여, 여과된 수지 또는 컬럼 중 어느 하나가 적합한 용매를 사용하여 세척될 수 있다.
제1 측면의 방법은 실험실, 파일럿 플랜트 또는 산업적 제조 규모에서 수행하는 데에 적합하다. 상기 방법은 1 kg 내지 800 kg, 바람직하게는 100 kg 내지 650 kg 규모인 킬로그램 규모 제조에 특히 적합하다.
제1 측면의 방법은 상기 란타나이드에 비해 더 낮은 상기 마크로시클릭 킬레이트화제와의 생성 상수를 갖는 불순물 금속만이 금속교환되고, 이어서 스캐빈저 수지에 의해 제거될 수 있다는 한계를 갖는다. 상기한 바와 같이, 이는 란타나이드 착물화가 열역학적 생성물 - 란타나이드 금속 착물 -이 수득되도록 하는 '열역학적 조건'하에서 수행되기 때문이다. 또한, 착물화 반응은 처음에는 산성 조건 하에서 수행되는데, 이 경우 동역학적 평형이 빨라서, 열역학적 평형이 확보된다 (문헌 [Port et al., Biometals, 21(4), 469-490 (2008)]).
과량의 란타나이드는 Ca-DOTA와 가돌리늄 이온에 대하여 하기 반응식 1에 도시되어 있는 바와 같은 금속교환 반응을 유도한다:
반응식 1. 자유 칼슘 이온을 생성시키는 CaDOTA의 금속교환
약간 과량의 가돌리늄은 Gd-DOTA를 생성시키는 DOTA의 완전한 착물화를 보장하게 되며, DOTA-배위된 불순물 금속 이온 (예컨대 칼슘)은 덜 선호성인 열역학적 안정성으로 인하여 자유 이온으로서 용액 중으로 효과적으로 금속교환될 수 있다.
다양한 DOTA-금속 이온 착물들 및 그의 열역학적 안정성 목록에 대해서는 하기 표 1을 참조하라:
<표 1> 다양한 DOTA 착물들의 열역학적 안정성 상수
*하기 문헌으로부터의 데이터임:
[Popov, K. Felcman, J. Delgado, R. Arnaud-Neu, F. Anderegg, G. Pure Appl. Chem. 77, 8, 2005]
[Cacheris, W.P, Nickle, S.K. Sherry, A.D; Inorg. Chem. 2646, 1986.]
[Toth, E. Brucher, E; Inorganica Chimica Acta, 221(1-2), 1994, pp. 165-167.]
따라서, Gd-DOTA에 비해 더 낮은 안정성 상수를 갖는 어떠한 배위된 금속 이온도 (예컨대 나트륨, 칼슘, 망가니즈, 아연, 구리 또는 마그네슘) Gd 금속교환에 의해 방출된 다음 단계 (ii) 및 (iii)에서 스캐빈저 킬레이트화제에 의해 제거되게 된다. 이론상 Gd-DOTA에 비해 더 큰 열역학적 안정성을 갖는 금속 착물은 평형을 이동시키는 더 큰 과량의 가돌리늄 이온 첨가에 의해 금속교환될 수 있으나, 이는 자유 금속 이온의 제거에 요구되는 스캐빈징 수지의 양 면에서 실용적인 한계를 가질 수 있다. 더 높은 안정성 상수로 인하거나 용액에 존재하는 란타나이드의 아화학량론적 양으로 인한 것 중 어느 하나로 인하여 란타나이드 이온이 마크로시클릭 킬레이트화제로부터 오염성 금속 이온 (M)을 금속교환하는 데에 실패할 경우, 스캐빈징 수지는 오염성 금속 이온을 제거하는 데에 실패하게 되는데, 그것이 착물화된 형태로 존재하기 때문이다. 착물화된 금속 이온은 자유로운 비착물화된 형태에서와 동일한 전체적인 양이온 전하를 가지지 않게 되는데, 이는 금속 이온이 스캐빈징 수지에서 교환하기에 덜 쉬워지게 되게 한다.
바람직한 실시양태
제1 측면의 방법에서, M은 바람직하게는 칼슘이다.
제1 측면의 방법에서, 단계 (i)의 과량의 란타나이드 금속은 바람직하게는 0.01 내지 5, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 1, 가장 바람직하게는 0.05 내지 0.5 mol/mol %이다.
킬렉스-100 스캐빈저 수지가 사용되는 경우, 킬렉스 수지는 칼슘에 비해 가돌리늄에 대하여 더 높은 친화성을 갖는다. 이는 단계 (i) 착물화 반응에서의 과다 과량의 가돌리늄의 사용은 경제적으로 실현가능성이 덜한 스캐빈징 과정으로 이어지게 된다는 것을 의미하는데, - 먼저 자유 가돌리늄을 제거하고 이차로 자유 칼슘 (또는 유사 금속 이온)을 제거하기 위하여 - 과다 과량의 스캐빈저 수지가 첨가될 필요가 있게 되기 때문이다. 따라서, 단계 (i)의 착물화 반응에서는 매우 적은 과량의 가돌리늄을 사용하는 것이 유리하다.
마크로시클릭 킬레이트화제가 상기한 바와 같이 배위된 칼슘 또는 유사 금속 이온들을 함유하고 있다고 여겨지는 경우라면, 0.5 M GdDOTA 용액 중 약 0.01 내지 0.1 mol% 또는 10-100 ppm 범위의 매우 적은 과량의 가돌리늄이 바람직하다. 그와 같은 범위는 칼슘 (금속) 제거에 충분한 스캐빈저 용량을 보장하기에 충분하게 낮지만, 모든 Ca-DOTA 착물 (또는 관련 종들)의 완전한 금속교환을 보장하기에는 충분하게 높다.
이와 같은 범위 (약 0.01 내지 0.1 mol%) 내에서의 과량의 란타나이드 금속의 가장 낮은 농도는 과량의 란타나이드의 양을 측정하는 것, 그리고 필요할 경우 란타나이드 또는 자유 킬란드(cheland)를 사용하여 조정하는 것에 의해 달성될 수 있다 (EP 2242515 B9호의 교시와 유사하지만, 과량의 란타나이드의 종말점을 가지며 과량의 리간드가 아님).
대안적으로, 과량의 란타나이드 금속의 이와 같은 범위 (약 0.01 내지 0.1 mol%) 내에서 가장 낮은 농도는 자유 금속 이온의 존재에 대한 긍정적인 시험이 수득될 때까지의 그와 같은 란타나이드 분취량의 증분식 첨가에 의해 달성될 수 있다. 적합한 분취량 크기는 착물화 반응에 사용되는 총 란타나이드의 0.01-0.1% 범위가 되게 된다. 그와 같은 "스폿 시험(spot test)"은 존재/부재 질문에 대하여 예/아니오의 답을 산출하기는 하지만, 자유 금속 이온의 농도에 대한 정보는 제공하지 않는다. 스폿 시험은 관련 기술분야에 알려져 있는 바와 같은 크실레놀 오렌지를 사용하는 시각적 착색(문헌 [Barge et al., Contrast Med.Mol.Imaging, 1, 184-188 (2006)])을 사용하여 수행될 수 있다. 바르게(Barge) 등은 자유 Gd3+를 표시하는 오렌지 착색의 시각적 검출이 10 μM 이하까지 내려가는 농도에서 Gd3+를 검출하는 데에 효과적이라고 교시하고 있다. 대안적으로, 과량의 금속 이온은 관련 기술분야에 알려져 있는 바와 같은 크실레놀 오렌지 검정 또는 아르센아조(Arsenazo) III 검정에 의해 측정될 수 있다 (각각 문헌 [Barge et al., Contrast Med.Mol.Imaging, 1, 184-188 (2006)] 및 [Clogston et al., Molec.Biol., 697, 101-108 (2011)]). 크실레놀 오렌지 및 아르센아조 III는 예를 들면 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich) 사로부터 시중에서 구입가능하다. 더 높은 과량의 란타나이드 농도 (> 0.1 mol% 내지 5 mol%)는 칭량으로만으로도 달성될 수 있다.
상기한 비색 시험은 다양한 금속 이온들을 구별하는 데에는 어려움이 있을 수 있으며, 그에 따라 염료 분자에 배위되는 자유 금속 이온의 총량에 대한 정보를 제공할 수 있다. 너무 많은 양의 금속 이온 오염물을 함유하는 용액에 너무 적은 양의 란타나이드가 첨가되는 경우, 비색 검정에 의해 검출되는 과량의 금속 이온이 란타나이드 이온이 아닌 오염성 금속 이온으로만 구성되는 것이 가능하며, 오염성 금속 이온이 이온 교환 수지에 의한 제거가 허용되지 않는 착물화된 형태로 유지되는 것이 가능하다. 비색 검정에 의해 검출되는 과량의 금속 이온이 오염성 금속 이온만이 아니라 란타나이드 금속도 함유하는 것을 확신하기 위해서는, 착물화 반응이 ICP-MS와 같은 원소 분석에 의해 특성화되는 것이 고려된다. ICP-MS 분석은 착물화된 금속 이온으로부터 자유로운 것을 구별하지는 않으며, 단지 다양한 원소들의 총량에 대한 정보를 제공하게 된다. 이와 같은 정보는 모든 금속 이온 불순물을 성공적으로 금속교환하고 그에 따라 비색 검정에 의해 검출되는 과량의 금속 이온에 란타나이드 이온도 포함된다는 것을 확신하기 위하여 얼마나 많은 과량의 란타나이드가 존재해야 하는지를 계산하는 데에 사용될 수 있다.
제1 측면의 방법에서, 란타나이드 금속은 바람직하게는 가돌리늄, 프라세오디뮴, 디스프로슘, 유로퓸 또는 툴륨이며, 가장 바람직하게는 가돌리늄이다.
마크로시클릭 킬레이트화제는 바람직하게는 헵타덴테이트(heptadentate) 또는 옥타덴테이트(octadentate)이며, 더욱 바람직하게는 N 및/또는 O 공여자 원자를 포함한다. 공여자 원자는 바람직하게는 하기에 의해 제공된다: 카르복실레이트, 아민, 알콜 또는 포스포네이트 공여자 기. 마크로시클릭 킬레이트화제는 더욱 바람직하게는 아미노카르복실산 유형의 것이다. 마크로시클릭 킬레이트화제가 아미노카르복실계 클래스의 것인 경우, 그와 같은 킬레이트화제는 바람직하게는 하기를 포함한다: DOTA, NOTA, DO3A, BT-DO3A, HP-DO3A 또는 PCTA. 마크로시클릭 킬레이트화제는 가장 바람직하게는 DOTA 또는 그의 염을 포함한다:
생물의학적 영상화에서의 DOTA 및 그의 금속 착물에 대해서는 문헌 [Stasiuk and Long [Chem.Comm., 49, 2732-2746 (2013)]]에 기술되어 있다.
제1 측면의 방법에서, 란타나이드 금속은 가돌리늄이고 마크로시클릭 킬레이트화제는 DOTA를 포함하는 것이 바람직하다. 가장 바람직하게는, 가돌리늄-DOTA 착물이 가돌리늄-DOTA의 메글루민 염을 포함한다.
스캐빈저 수지가 '스캐빈저 킬레이트화제'를 포함하는 경우, 상기 스캐빈저 킬레이트화제는 바람직하게는 이미노디아세트산 (IDA), EDTA 또는 DTPA, 더욱 바람직하게는 IDA를 포함한다. 바람직한 그와 같은 스캐빈저 킬레이트화제는 킬렉스® 100이며, 킬레이트화제인 IDA가 거기에 접합되어 있는 스티렌 디비닐벤젠 공중합체이다. 킬렉스® 100은 바이오-래드 라보래토리즈(Bio-Rad Laboratories) 사로부터 나트륨 또는 암모늄 염 형태 중 어느 하나로 시중에서 구입가능하다. 상기 시중 공급자는 주어진 양의 금속을 제거하기 위하여 사용하기에 적합한 수지의 양에 대한 정보를 제공하고 있다. 중성 pH에서, 킬렉스는 양이온 교환 수지로 기능하며, 그에 따라 Gd(DOTA)-와 같이 음으로 하전되어 있는 란타나이드 금속 착물에 대해서는 친화성을 가지지 않는다. 이는 고체 상에 대한 그와 같은 착물의 비-특이적 결합이 최소한으로 존재하며, 그에 따라 수율에 대한 영향이 최소라는 장점을 갖는다.
단계 (i)의 란타나이드 착물화 과정은 통상적으로 특성상 다단계이다. 가돌리늄의 경우, 먼저 모든 Gd2O3를 용해시켜 용액 중 자유 가돌리늄 이온을 생성시키기 위하여, 낮은 pH (pH 약 2)를 필요로 한다. 이와 같이 낮은 pH에서는, 아미노카르복실레이트 킬레이트화제 (예컨대 DOTA)의 카르복실레이트 기가 모든 가돌리늄 이온을 완전히 착물화할 수 없는데, 카르복실레이트 기가 부분적으로 양성자화되어 있기 때문이다. 이후 염기 (바람직하게는 메글루민)의 첨가에 의해 카르복실레이트 음이온의 형성을 선호하도록 pH가 상승되는데 (약 pH 4 내지 5까지), 이는 다시 금속 착물화를 선호한다. 형성되는 개시 Gd-DOTA 착물은 사실상 비스-양성자화된 다음, 천천히 숙성되어 높은 열역학적 (및 동역학적) 안정성을 갖는 최종 Gd-DOTA 착물을 산출한다 (문헌 [Moreau et al., Chem.Eur.J., 10(20), 5218-32 (2004)]). 숙성 과정은 더 높은 pH 및 가열 (통상적으로는 가열을 동반한 약 pH 5에서의 수시간이면 반응이 완료됨)에 의해 선호된다. 바람직하게는, 7을 초과하는 pH는 회피되는데, 그것이 차후의 Gd2O3의 재-형성을 동반하는 임의의 가돌리늄 이온의 가수분해를 야기할 위험성이 있기 때문이다.
제1 측면의 란타나이드 금속 착물이 메글루민 염으로 수득되어야 하는 경우, 단계 (i)의 착물화는 바람직하게는 메글루민을 사용하여 pH를 4.5 내지 5.5로 조정하는 것에 의해 완료된다.
단계 (ii)의 제거는 바람직하게는 pH 4.0 내지 6, 더욱 바람직하게는 4.5 내지 5.5에서 수행되는데, 약 pH 5가 이상적이다.
제거 과정이 완료되었음을 보장하기 위해서는, 모든 금속 이온이 스캐빈저 수지에 의해 제거되었음을 증명하는 비색 스폿 시험(spot test)을 이용할 수 있다. 그와 같은 "스폿 시험"은 존재/부재 질문에 대하여 예/아니오의 답을 산출하기는 하지만, 자유 금속 이온의 농도에 대한 정보는 제공하지 않는다. 스폿 시험은 관련 기술분야에 알려져 있는 바와 같은 크실레놀 오렌지를 사용하는 시각적 착색 (문헌 [Barge et al., Contrast Med.Mol.Imaging, 1, 184-188 (2006)])을 사용하여 수행될 수 있다. 바르게 등은 자유 Gd3+를 표시하는 오렌지 착색의 시각적 검출이 10 μM 이하까지 내려가는 농도에서 Gd3+를 검출하는 데에 효과적이라고 교시하고 있다.
본 발명의 마크로시클릭 킬레이트화제는 일련의 공급자들로부터 시중에서 구입가능하다. DOTA는 문헌 [Desreux [Inorg.Chem., 19, 1319-1324 (1980)]]의 방법에 의해 합성될 수도 있다. 마크로시클릭 킬레이트화제 합성에 대한 추가적인 세부사항은 문헌 [Kotel et al. [Chapter 3 pages 83-155 in The Chemistry of Contrast Agents in Medical Magnetic Resonance Imaging, 2nd Edition, A.Merbach, L.Helm & E.Toth (Eds), Wiley (2013)]]에 제공되어 있다.
메글루민 (N-메틸글루카민) 및 다른 제약상 허용되는 염들은 일련의 공급자들로부터 시중에서 구입가능하다. 바람직하게는, 제약 등급의 물질이 사용된다.
제2 측면에서, 본 발명은 액체 제약 제제의 제조 방법을 제공하며, 상기 제제는 란타나이드 금속과 마크로시클릭 킬레이트화제와의 금속 착물을, 상기 금속 착물의 0.002 내지 0.4 mol/mol % 범위의 양의 비착물화된 형태의 상기 킬레이트화제와 함께 포함하며, 상기 방법은 하기의 단계들을 포함한다:
(A) 제1 측면의 방법을 수행하여 거기에서 정의된 바와 같은 제2 용액을 생성시키는 단계;
(B) 상기 액체 제약 제제를 생성시키는, 단계 (A)로부터의 상기 제2 용액에의 0.002 내지 0.4 mol/mol % 범위의 비착물화된 형태의 제1 측면에서 정의된 바와 같은 마크로시클릭 킬레이트화제의 첨가 단계
(여기서 상기 제제는 10 ppm 미만의 M을 포함하며, 여기서 M은 제1 측면에서 정의된 바와 같음).
제2 측면에서의 란타나이드, M, 마크로시클릭 킬레이트화제 및 스캐빈저 수지의 바람직한 측면은 제1 측면 (상기)에서 기술된 바와 같다.
"비착물화된 형태의 킬레이트화제"라는 구는 '자유 킬레이트화제', 즉 어떠한 배위된 금속 이온도 없는 것을 지칭한다. 따라서, 비착물화된 형태의 킬레이트화제는 어떠한 배위된 란타나이드 또는 다른 금속 이온도 포함하지 않으며, 그에 따라 차후의 금속 착물화에 완전히 가용하다. '비착물화된 형태의 킬레이트화제'는 금속 공여자 기, 예컨대 카르복실산의 염으로 존재하는 경우와 같이, 이온 형태의 금속 이온을 함유할 수 있다.
단계 (B)의 첨가는 바람직하게는 먼저 과량의 킬레이트화제를 첨가한 다음 중성 pH (약 pH 6.5-8.0)로 중화하는 것에 의해 수행된다. 원하는 란타나이드 마크로시클릭 착물이 메글루민 염인 경우, 이와 같은 중화는 바람직하게는 메글루민을 사용하여 수행된다. 단계 (B)에서의 마크로시클릭 킬레이트화제의 첨가는 제1 또는 제2 용액 중 어느 하나에서의 자유 란타나이드의 농도/양의 선행 공정-중 검정 없이 수행될 수 있다. 이는 그와 같은 단계가 본 발명의 방법에 필요치 않기 때문이며 - 제1 측면 단계 (ii) 및 (iii)의 제거 및 분리가 알려져 있는 (즉 사실상 0인) 자유 란타나이드 농도를 갖는 '제2 용액'을 생성시키기 때문이다. 따라서, 킬레이트화제 첨가는 제1 측면 단계 (i)에서의 마크로시클릭 킬레이트화제의 개시 몰량을 기준으로, 단계 (i) 착물화 반응에서의 100% 전환 가정을 바탕으로 한 '비착물화된 형태 킬레이트화제'의 계산된 양에 기초하여 수행된다. 그와 같은 100% 전환은 해당 반응의 효율에 대하여 관련 기술분야에 알려져 있는 바와 일치한다. 용액에 존재하는 란타나이드 금속 킬레이트의 양은 란타나이드의 첨가 및 스캐빈징 수지를 사용한 정제 과정 전에 첨가된 마크로시클릭 킬레이트화제의 양으로부터 알려진다. 이러한 두 가지 작용인, 착물화 및 정제는 고수율인 것으로 알려져 있어서, 첨가될 비착물화된 킬레이트화제의 양을 계산하기 위한 바탕을 확립할 목적에 있어서 정량적인 것으로 가정된다.
대안적으로, 란타나이드 금속 킬레이트의 양이 측정된 후, 그에 따라 첨가되는 과량의 킬레이트화제의 양이 측정될 수 있다.
자유 킬레이트화제는 고체 또는 용액 중 어느 하나로, 바람직하게는 용액으로 첨가될 수 있다. 제1 측면의 단계 (i)을 수행하기 위하여 마크로시클릭 킬레이트화제의 용액이 제조되는 경우라면, 가장 바람직한 방법은 란타나이드의 첨가 전에 그 용액으로부터 적합한 부피의 분획을 제거하는 것 (예컨대 1000 L 반응 부피 또는 등가물로부터 약 1 L를 제거하는 것)이다. 이와 같은 부피의 분획은 이후 제2 측면 단계 (B)에서의 첨가에 편리하게 사용된다. 이와 같은 접근법은 다수의 용액들을 구성하고/거나 순도 또는 수분 함량을 보정하기 위하여 다수의 계산을 수행할 필요성을 제거한다.
제2 측면의 방법에서, 비착물화된 형태의 킬레이트화제는 바람직하게는 마크로시클릭 란타나이드 착물 대비 0.025 내지 0.25, 더욱 바람직하게는 0.05 내지 0.20, 가장 바람직하게는 0.10 내지 0.15 mol/mol % 범위의 양이다. 비착물화된 형태의 킬레이트화제에는 적합하게는 란타나이드 금속 이온이 없으며, 바람직하게는 배위된 칼슘, 아연 및 마그네슘 이온도 없다.
제3 측면에서, 본 발명은 하기를 포함하는, MRI 조영제의 제조 방법을 제공한다:
(a) 제2 측면의 방법을 수행하여 거기에서 정의된 바와 같은 액체 제약 제제를 수득하는 단계;
(b) 임의적으로, 단계 (a)로부터의 액체 제약 제제를 생체적합성 담체로 희석하는 단계;
(c) 단계 (b)로부터의 제제를 제약상 허용되는 용기 또는 주사기에 분배하여 분배된 용기 또는 주사기를 제공하는 단계;
(d) 단계 (a)-(c)를 무균 제조 조건 하에 수행하거나, 또는 단계 (c)로부터의 분배된 용기 또는 주사기의 최종 멸균(terminal sterilisation)을 수행하여, 포유동물 투여에 적합한 형태로 상기 제약상 허용되는 용기 또는 주사기 중 MRI 조영제를 제공하는 단계
(여기서 상기 조영제는 10 ppm 미만의 M을 포함함).
제3 측면에서의 액체 제약 제제의 바람직한 실시양태는 제2 측면 (상기)에서 정의된 바와 같다. 제3 측면에서의 란타나이드, 마크로시클릭 킬레이트화제 및 단계 (a) 방법의 바람직한 실시양태는 제1 측면 (상기)에 기술되어 있는 바와 같다.
"조영제"라는 용어는 생체내 의료 영상화 분야에서의 그의 통상적인 의미를 가지는데, 대상체만을 영상화하는 것에 의해 수득될 수 있었던 것에 비해 더 선명한 관심 영역 또는 기관의 영상을 제공하는 것을 돕는, 포유동물 투여에 적합한 형태의 작용제를 지칭한다. "MRI 조영제"는 통상적으로 대상체 내에서의 영상화를 위하여 관심 영역에서의 관련 핵 (예컨대 1H NMR의 경우 1H)의 T1 및/또는 T2 이완 시간(relaxation time)을 단축시키는, 포유동물 투여에 적합한 상자성 또는 강자성 물질이다.
"대상체"라는 용어는 살아있는 포유동물, 바람직하게는 살아있는 무손상 포유동물 신체, 더욱 바람직하게는 살아있는 인간 대상체를 의미한다. "포유동물 투여에 적합한 형태의"라는 구는 멸균되어 있으며, 무-발열원성이고, 독성이나 부작용을 야기하는 화합물이 없으며, 생체적합성 pH (대략 pH 4.0 내지 10.5)로 제제화된 조성물을 의미한다. 그와 같은 조성물에는 생체 내에서 색전을 야기할 위험성이 있을 수 있는 미립자가 결여되어 있으며, 생물학적 유체 (예컨대 혈액)와 접촉시 침전이 발생하지 않도록 제제화된다. 그와 같은 조성물은 또한 생물학적으로 상용성인 부형제만을 함유하며, 바람직하게는 등장성이다.
다른 생체내 영상화제에서와 마찬가지로, 조영제는 영상화될 포유동물 대상체에 대하여 최소한의 약학적 효과를 가지도록 설계된다. 바람직하게는, 조영제는 최소한으로 침습성인 방식으로, 즉 전문적인 의료 기술하에 수행될 경우 대상체에 대하여 실질적인 건강상의 위험이 없이 포유동물 신체에 투여될 수 있다. 그와 같은 최소한으로 침습성인 투여는 바람직하게는 국소 또는 일반 마취제의 필요성이 없는 해당 대상체의 말초 정맥으로의 정맥내 투여이다.
"생체적합성 담체"라는 용어는 조성물이 생리학적으로 허용성이 되게 하는, 다시 말하자면 독성이나 과도한 불편함 없이 포유동물 신체에 투여될 수 있는 유체, 특히 액체를 의미한다. 생체적합성 담체는 적합하게는 주사가능 담체 액체 예컨대 멸균된 무-발열원성의 주사용수; 수용액 예컨대 식염수 (유리하게는 최종 주사용 생성물이 등장성이 되도록 조율될 수 있음); 생체적합성 완충제 (예컨대 포스페이트 완충제)를 포함하는 수성 완충제 용액; 1종 이상 장성-조정 물질 (예컨대 혈장 양이온의 생체적합성 상대이온과의 염), 당 (예컨대 글루코스 또는 수크로스), 당 알콜 (예컨대 소르비톨 또는 만니톨), 글리콜 (예컨대 글리세롤), 또는 다른 비-이온계 폴리올 물질 (예컨대 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌 글리콜 등)의 수용액이다. 바람직하게는, 생체적합성 담체는 무-발열원성 주사용수 (WFI), 등장성 식염수 또는 포스페이트 완충제이다.
"무균 제조"라는 구는 무균 제조, 즉 무발열원성 조건, 예컨대 청정실 환경하에서 관련 과정 단계들을 수행한다는 것을 지칭한다. "멸균하는 것" 또는 "멸균"이라는 용어는 그의 통상적인 의미를 가지는데, 멸균된 무-발열원성 조성물을 수득하기 위한 미생물 박멸 과정을 지칭한다. "최종 멸균"이라는 구는 그의 통상적인 의미를 가지며, GMP (우수 제조 기준(Good Manufacturing Practice))의 선행 단계를 수행하되 멸균 단계를 전체 과정에서 가능한 한 늦게 수행하는 것을 지칭한다. 구성요소 및 반응물들은 하기를 포함한 관련 기술분야 공지의 방법들에 의해 멸균될 수 있다: 멸균 여과, 예컨대 감마-방사선을 사용한 최종 멸균, 오토클레이빙, 건조 가열 또는 화학물질 처리 (예컨대 에틸렌 옥시드 사용), 또는 이들의 조합. "오토클레이빙"이라는 용어는 그의 통상적인 의미를 가지는데, 초가열 스팀을 사용하여 멸균하는 한 가지 특별한 멸균 방법을 지칭한다. 오토클레이빙 및 기타 멸균 방법들에 대해서는 문헌 [Achieving Sterility in Medical and Pharmaceutical Products, N.Halls (CRC Press, 1994)]에 기술되어 있다. 제2 측면의 방법에서는, 최종 멸균이 바람직하다. 바람직한 최종 멸균 방법은 오토클레이빙이다.
"분배된 용기 또는 주사기"라는 용어는 충전된 용기, 즉 조성물의 분취량이 분배되어 있는 용기, 다시 말하자면 분배된 바이알을 지칭한다.
제2 측면의 방법에서 사용하기에 적합한 용기, 바이알 및 마개, 및 주사기는 제약 등급의 것이며, 시중에서 광범위하게 구입가능하다.
제2 측면의 조영제는 바람직하게는 5 ppm 미만의 M, 더욱 바람직하게는 1 ppm 미만의 M을 포함한다.
제4 측면에서, 본 발명은 양이온 교환 수지를 포함하는 스캐빈저 수지를 제공하며, 여기서 상기 수지의 음이온성 관능기는 상기 관능기의 제약상 허용되는 양이온성 유기 염으로 존재한다.
제4 측면에서의 스캐빈저 수지의 바람직한 실시양태는 제1 측면 (상기)에서 기술된 바와 같다.
스캐빈저 수지가 예컨대 메글루민 염으로서 사용되는 경우, 그와 같은 물질은 농축된 산을 사용한 세척 후 이어지는 과량의 메글루민 용액을 사용한 인큐베이션 또는 용리에 의해 상대-이온 (예컨대 킬렉스®-100의 나트륨 또는 암모늄 염)을 교환하는 통상적인 이온 교환 크로마토그래피 기술에 의해 제조될 수 있다. 이후 고체 상이 임의적으로 사용 전에 수분 함량이 감소될 수 있으나, 적합하게는 수분이 있는 형태로 사용된다.
대안적으로, 메글루미늄 스캐빈저 수지는 양성자화된 형태의 수지 (예를 들면 실시예 1의 것과 유사한 절차로 강산을 사용하여 시중의 킬렉스를 세척하는 것에 의해 수득됨)를 첨가하는 것에 의해 제자리에서 재생될 수 있다. 이어서, 히드록소늄 킬렉스 수지는 메글루민을 함유하는 착물화 반응 혼합물 중의 제자리에서 상응하는 메글루미늄 형태를 형성하게 된다. 이와 같은 방법에 있어서, 히드록소늄 스캐빈저 수지가 처음에 메글루민 함유 용액과 접촉되는 경우에서와 같이 pH가 너무 산성이 되지 않는 것을 보장하기 위하여, 용액은 신중하게 모니터링되어야 한다. 그러나, 킬렉스 수지의 저장 수명이 크게 감소되므로, 임의의 히드록소늄-킬렉스 수지는 사용 직전에 제조되어야 한다. 메글루미늄 형태의 킬렉스는 안정해서, 오랜 시간 기간 동안 저장될 수 있다.
그와 같은 메글루민 수지는 란타나이드 금속 착물의 메글루민 염을 제조할 때 생성물의 나트륨 이온/염 함량이 감소된다는 특별한 장점을 갖는다. 예컨대, 시중 킬렉스® 수지 중 스캐빈저 킬레이트화제 (IDA)의 상대-이온은 나트륨이며, 그에 따라 포획되는 가돌리늄 이온마다 3개의 나트륨 이온이 반응 혼합물로 방출된다. 나트륨 오염을 회피하기 위해서는, 모든 나트륨 이온이 메글루미늄 이온으로 교환되도록 킬렉스® 수지가 제조될 수 있다. 결론적으로, 가돌리늄 이온이 스캐빈저 수지에 의해 포획될 때에는, 3개의 메글루미늄 이온이 방출된다.
사용 후, 금속 이온이 결합되어 있는 스캐빈저 수지는 임의적으로 과량의 메글루민 또는 다른 상대-이온을 사용한 처리에 의해 차후의 재-사용을 위하여 재생될 수 있다. 킬렉스의 경우, 시중 공급자에 의해 제공되는 지침 매뉴얼에 표준 재생 방법이 기술되어 있다. 가돌리늄의 완전한 제거는 수지의 수성 산 세척 후의 용출액의 ICP-AES 또는 ICP-MS에 의해, 또는 상기에서 언급된 '스폿-시험'에 의해 측정되게 된다.
제5 측면에서, 본 발명은 제4 측면 스캐빈저 수지의, 제1 측면 정제 방법, 제2 측면 제약 제제의 제조 방법, 또는 제3 측면 MRI 조영제의 제조 방법에서의 용도를 제공한다.
제5 측면에서의 스캐빈저 수지의 바람직한 실시양태는 제1 측면 (상기)에서 기술된 바와 같다.
[실시예]
하기에 상술하는 비-제한적인 실시예로써 본 발명을 예시한다. 실시예 1은 본 발명에 따른 메글루민 스캐빈저 킬레이트화제 수지의 제조를 제공한다. 실시예 2는 2종의 상이한 킬렉스 수지가 참조 GdCl3 용액으로부터 가돌리늄 이온을 성공적으로 제거한다는 것을 보여준다. 수지의 나트륨 형태는 용액의 나트륨 함량을 증가시키는 것으로 나타났으며, 수지의 메글루민 형태는 용액의 메글루민 함량을 증가시키는 것으로 나타났다.
실시예 3은 실시예 2의 2종의 상이한 킬렉스 수지가 과량의 자유 가돌리늄과 함께 Gd-DOTA 착물을 함유하는 조성물로부터 가돌리늄 이온을 성공적으로 제거한다는 것을 보여준다. 실시예 3은 또한 킬렉스 수지가 Gd-DOTA 착물로부터는 Gd3+를 제거할 수 없다는 것을 입증하고 있는데, 크로마토그램에 자유 DOTA가 존재하지 않기 때문이다 (도 2). Zn-DOTA는 28.1분에 용리된다.
실시예 4는 해당 성분들의 혼합물에서 Gd-DOTA, 자유 DOTA 및 메글루민을 분석할 수 있는 HPLC-CAD 방법을 제공한다.
실시예 5는 본 발명을 사용한 Gd-DOTA 용액 제조의 예를 제공한다.
실시예 6은 어떻게 스캐빈징 수지가 DOTA의 존재하에서는 칼슘을 제거할 수 없는지를 입증하고 있다.
실시예 7은 GdDOTA-메글루민 용액에의 DOTA의 첨가를 입증하고 있다.
실시예 8은 본 발명에 따른 메글루민 스캐빈저 수지의 산업적 규모 제조를 제공한다.
실시예 9는 본 발명에 따른 메글루민 스캐빈저 수지를 사용한 산업적 규모의 칼슘 정제 과정을 입증하고 있다.
약어
BT-DO3A: 10-(2,3-디히드록시-1-히드록시메틸프로필)-1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산;
시클렌: 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸;
DO3A: 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산;
DOTA: 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7,10-테트라아세트산;
DTPA: 디에틸렌트리아민-펜타아세트산;
EDTA: 에틸렌디아민-테트라아세트산;
GMP: 우수 제조 기준;
HP-DO3A: 1,4,7,10-테트라아자시클로도데칸-1,4,7-트리아세트산-10-(2-히드록시프로필);
HPLC: 고성능 액체 크로마토그래피;
HPLC-CAD: HPLC 하전 에어로졸 검출기;
ICP-AES: 유도 커플링된 플라스마 원자 방출 분광법
ICP-MS: 유도 커플링된 플라스마 질량 분광법;
MeCN: 아세토니트릴;
min: 분;
MRI: 자기 공명 영상화;
NOTA: 1,4,7-트리아자시클로노난-1,4,7-트리아세트산;
PCTA: 3,6,9,15-테트라아자비시클로[9.3.1]펜타데카-1,11,13-트리엔-3,6,9,-트리아세트산;
ppm: 백만 당 부;
WFI: 주사용수.
실시예 1: 메글루민화된 킬렉스® 수지 ("M
eg
-킬렉스")의 제조
소결된 유리 필터상 킬렉스-100 수지 (시그마-알드리치 사; 100 g)을 4개 분취량의 1 M HCl (1 L)로 4시간에 걸쳐 처리하였다. 다음에, 용리액이 pH 6.5가 될 때까지 수지를 물로 세척하고, 수지를 사용하여 1시간의 기간 동안 수중 (400 mL) 메글루민 (10 g)의 용액을 평형화하였다. 수지는 다시 pH 8까지 물로 세척한 다음, 여과하고, 1분 동안 진공하에서 건조하여 수분이 있는 수지를 생성시킨 후, 이와 같은 형태 ("Meg-킬렉스")로 사용하였다.
실시예 2: 킬렉스® 수지를 사용한 가돌리늄 이온의 제거
가돌리늄 클로라이드 참조 용액을 표준 킬렉스 (나트륨 이온 형태; "Na-킬렉스") 또는 메글루민화 킬렉스 (실시예 1; "Meg-킬렉스") 중 어느 하나로 처리하였다: 각 수분이 있는 킬렉스 (Na 또는 메글루민) 수지 (0.5 g)에, 5 mL의 GdCl3 참조 용액 (1 mg/mL)을 첨가하였다. 다음에, 현탁액을 진탕 테이블 상에서 30℃로 밤새 방치하였다. 현탁액의 HPLC-CAD 분석 (실시예 4의 방법 사용)은 Meg-킬렉스를 사용하여 처리된 가돌리늄 용액의 나트륨 오염은 존재하지 않는 반면, Na-킬렉스를 사용하여 처리된 용액은 훨씬 더 높은 나트륨 이온 농도를 갖는다는 것을 표시하였다. 아르센아조 III를 사용한 비색 검정은 양 용액에 자유 가돌리늄이 없다는 것을 표시하였다. 결과를 도 1에 나타내었다.
실시예 3: 킬렉스® 수지를 사용한 Gd-DOTA 제조로부터의 가돌리늄 이온의 제거
공지 과량의 자유 가돌리늄 (160 ㎍/mL)을 함유하는 Gd-DOTA-메글루민 반응 혼합물 (농도 ~380 mg/mL)을 표준 (Na-킬렉스) 또는 메글루민화 (Meg-킬렉스) 킬렉스로 처리하였다.
0.5 g의 수분이 있는 킬렉스 수지 (Na-킬렉스 또는 Meg-킬렉스; 실시예 1)에, 5 mL 분취량의 상기 Gd-DOTA-메글루민/자유 Gd 혼합물을 첨가하였다. 현탁액을 진탕 테이블 상에서 30℃로 밤새 방치하였다.
생성 현탁액의 HPLC-CAD 분석 (실시예 4의 방법 사용)은 Meg-킬렉스 처리된 가돌리늄 용액에는 추가적인 나트륨 오염 (약간의 나트륨 이온을 함유하는 DOTA를 사용하였었음)이 없는 반면, Na-킬렉스 처리된 용액은 증가된 나트륨 농도를 갖는다는 것을 표시하였다. 아르센아조 III를 사용한 비색 검정은 양 용액에 자유 가돌리늄이 없다는 것을 표시하였다. Meg-킬렉스 처리된 반응 혼합물에서의 메글루민 농도는 약간 증가되었으며, 이는 가돌리늄 교환을 의미한다. 결과를 도 2에 나타내었다.
실시예 4: HPLC-CAD 방법: GdDOTA-메글루민 용액에서의 DOTA 측정
검출기: ESA 코로나(Corona), 하전 에어로졸 검출기;
컬럼: 시퀀트(SeQuant) ZIC-pHILIC (5 ㎛, 150*4.6 mm).
샘플 제조: 20 μL (약 0.5 M)의 반응 혼합물에, Zn(OAc)2 (10 μL, 10 mg/mL)를 첨가한 다음, 물 (270 μL)을 첨가한 후, 이어서 MeCN (700 μL)를 첨가하였음*.
주사 부피:20 μL;
이동상: 100 mM 암모늄 아세테이트 (A), 아세토니트릴 (B).
컬럼은 샘플 주사 전에 유량 1 mL/분의 개시 조성물 (15:85 A:B의 것)을 사용하여 적어도 5분 동안 컨디셔닝하였다.
구배:
여기서 곡선 6은 선형 구배를 지칭함.
하기의 체류 시간이 관찰되었다:
체류 시간 (분)
메글루민 21.3
GdDOTA 23.2
ZnDOTA* 28.1
* DOTA는 ZnDOTA 착물로서 간접적으로 분석하였음.
실시예 5: Gd-DOTA 메글루민의 산업적 제조
DOTA (211 kg)을 비등수 (1600 kg)에 용해시키고, Gd2O3를 첨가하였다 (94,8 kg). 온도를 70℃로 설정하고, 슬러리를 밤새 교반하였다. 비색 적정에 의해 용액 중 자유 가돌리늄 이온 (1390 ug/g)의 존재를 측정하였다.
온도를 50℃로 조정하고, 메글루민을 첨가하여 용액에서 pH 5.5를 달성하였다. 먼저 94.8 kg의 메글루민을 첨가하고, 메글루민의 수용액 (1.5 M)을 사용하여 최종 pH 조정을 수행하였다.
퓨로팩(Puropack) C150 (50 L, 실시예 8에 따라 사전컨디셔닝)을 컬럼에 위치시켰다. 2시간 이내에 용액의 전체 부피를 통과하기에 충분한 유량으로 컬럼을 통하여 GdDOTA 용액을 펌핑하였다. 비색 적정을 사용하여 자유 가돌리늄의 농도 (45 ug/ml)을 측정하였다. 1회 추가의 컬럼 통과에 의해 GdDOTA 용액의 이온 교환을 계속하여, 비색 적정에 의한 검출 한계 미만의 자유 가돌리늄 농도 (4 ug/g)를 확립하여, GdDOTA-메글루민 용액을 생성시켰다.
실시예 6: 스캐빈저 수지를 사용한 금속 이온 제거, 스캐빈징 효능에 대한 DOTA의 효과
30 mL의 0.1 M 암모늄 아세테이트에, 하기 표에 따른 양으로 칼슘 글루코네이트, 가돌리늄 클로라이드 및 DOTA 킬란드를 첨가하였다. 용액을 50℃로 24시간 동안 가열한 다음, 실온에서 1 g의 메글루민화된 킬렉스 (실시예 1에 따라 제조)와 함께 교반하였다. 메글루민화 킬렉스의 첨가 전 및 1시간 후에 ICP-MS에 의해 칼슘 및 가돌리늄의 농도를 분석하였다.
결과는 안정한 CaDOTA 착물의 형성으로 인하여 킬렉스가 DOTA의 존재하에서는 (항목 1 대 2) 칼슘을 제거할 수 없다는 것을 표시하였다. 결과는 또한 가돌리늄의 첨가 (항목 2 대 4)가 CaDOTA의 금속교환 및 이어지는 GdDOTA 착물 및 자유 칼슘 이온의 형성으로 인하여 칼슘의 제거를 촉진하게 된다는 것을 표시하였다. 킬렉스 수지는 모든 금속교환된 칼슘 이온은 스캐빈징하고 모든 DOTA 착물화된 이온은 용액 중에 남기게 된다 (화학량론적 양의 가돌리늄을 첨가하였으며, 나머지 DOTA는 칼슘을 착물화하게 됨: 11-7.5 = 3.5 μmol; 3.5/7.5*10 = 5 ppm).
실시예 7: GdDOTA-메글루민 용액에의 DOTA의 첨가
용액의 중량 측정과 함께 IR 측정에 의해 GdDOTA (실시예 5에서 제조된 바와 같음)의 농도를 측정하였는데, GdDOTA의 총량은 269.8 kg인 것으로 측정되었다. 다음에, 자유 DOTA (2.79 리터의 101.1 g/mL 용액; 총 307.6 g)를 첨가하였다.
다음에, 메글루민 용액 (1 M)을 7.2의 pH가 수득될 때까지 소량씩 첨가하였다. 진공에서의 증류 (140℃)에 의해 중량을 630 kg으로 감소시켰다. 용액을 10시간 동안 40℃로 유지하였다. GdDOTA의 농도는 1.06 M로 측정되었으며, 자유 DOTA의 양은 537 ug/mL로 측정되었다.
실시예 8: 메글루민화된 포로팩 C150® 수지 ("M
eg
-PPC")의 제조
퓨로팩 C150 수지를 표준 절차에 따라 양성자 형태로 컨디셔닝하였다. 수지 상으로부터 중성의 물이 용리될 때까지 수지를 물로 세정하였다.
메글루민 (400 g/kg 수지)의 용액을 10시간 동안 수지 상으로 순환 통과시키고, 물을 사용하여 수지를 다시 중성 pH로 세정하였다.
실시예 9: 칼슘 제거 과정
칼슘 함유 DOTA (ICP-MS 분석에 따라 1.6 ug Ca/g DOTA)를 Gd-DOTA 메글루민 용액 (실시예 5에서 기술된 바와 같음)의 제조에 사용하였다. 다음에, Gd-DOTA 메글루민 용액에, DOTA (실시예 7에서 기술된 바와 같음)를 첨가하여 제약 제제를 생성시켰다. ICP-MS를 사용하여 칼슘 농도를 분석하였는데, 검출 한계 (< 0.1 ppm) 미만인 것으로 확인되었다. 예상 칼슘 농도 (제조시 정제 과정이 사용되지 않은 경우)는 0.6 ppm이었다.
Claims (24)
- 란타나이드 금속과 마크로시클릭 킬레이트화제와의 란타나이드 금속 착물로부터 금속 이온 불순물을 제거하기 위한 정제 방법이며,
(i) 과량의 란타나이드 이온 및 금속 불순물 M을 함유하는 상기 란타나이드 금속 착물의 제1 용액을 생성시키는, 용매 중에서의 상기 금속 불순물 M을 포함하는 상기 킬레이트화제와 과량의 상기 란타나이드 금속과의 착물화 단계;
(ii) 상기 용액을 제약상 허용되는 양이온성 유기 염 형태의 스캐빈저 수지와 1회 이상 접촉시킴으로써 과량의 란타나이드 및 M을 상기 수지에 착물화시키는 것에 의한, 단계 (i)의 제1 용액으로부터의 과량의 란타나이드 이온 및 M의 제거 단계로서, 상기 수지는 란타나이드 이온 및 M 모두를 제거할 수 있고 양이온성 메글루민 상대 이온을 포함하는, 단계;
(iii) 과량의 란타나이드 및 M이 없는 상기 란타나이드 금속 착물을 포함하는 제2 용액을 생성시키는, 단계 (ii)의 제1 용액으로부터의 고체 상 수지의 분리 단계
를 포함하고, 여기서 M은 칼슘, 마그네슘, 아연, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 금속 이온이고;
란타나이드 금속이 가돌리늄이며, 마크로시클릭 킬레이트화제가 DOTA를 포함하고;
상기 제2 용액은 10 ppm 미만의 M을 포함하는 것인 방법. - 제1항에 있어서, 단계 (i)의 과량의 란타나이드 금속이 0.001 내지 5 mol/mol %인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 스캐빈저 수지가 스캐빈저 킬레이트화제를 포함하는 것인 방법.
- 제3항에 있어서, 스캐빈저 킬레이트화제가 EDTA, DTPA 또는 IDA를 포함하는 것인 방법.
- 제1항에 있어서, 가돌리늄-DOTA 착물이 가돌리늄-DOTA의 메글루민 염을 포함하는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 단계 (i)의 착물화가 메글루민을 사용하여 pH를 4.5 내지 5.5로 조정하는 것에 의해 완료되는 것인 방법.
- 란타나이드 금속과 마크로시클릭 킬레이트화제와의 금속 착물을, 상기 금속 착물의 0.002 내지 0.4 mol/mol % 범위의 양의 비착물화된 형태의 상기 킬레이트화제와 함께 포함하는 액체 제약 제제의 제조 방법이며,
(A) 제1항 또는 제2항에 따른 방법을 수행하여 거기에서 정의된 바와 같은 제2 용액을 생성시키는 단계;
(B) 상기 액체 제약 제제를 생성시키는, 단계 (A)로부터의 상기 제2 용액에의 0.002 내지 0.4 mol/mol % 범위의 비착물화된 형태의 마크로시클릭 킬레이트화제의 첨가 단계
를 포함하고, 여기서 상기 제제는 10 ppm 미만의 M을 포함하고, 여기서 M은 칼슘, 마그네슘, 아연, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 금속 이온인 것인 방법. - 제7항에 있어서, 비착물화된 형태의 킬레이트화제가 0.025 내지 0.25 mol/mol % 범위의 양으로 존재하는 것인 방법.
- 제7항에 있어서, 비착물화된 형태의 킬레이트화제가 배위된 란타나이드 금속 이온을 갖지 않으며, 50 ppm 미만의 M을 포함하는 것인 방법.
- MRI 조영제의 제조 방법이며,
(a) 제7항에 따른 방법을 수행하여 거기에서 정의된 바와 같은 액체 제약 제제를 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)로부터의 액체 제약 제제를 생체적합성 담체로 희석하는 단계; 및
(c) 단계 (b)로부터의 제제를 제약상 허용되는 용기 또는 주사기에 분배하여 분배된 용기 또는 주사기를 제공하는 단계를 포함하고,
상기 방법에서, 포유동물 투여를 위한 형태의 MRI 조영제가, 단계 (a)-(c)를 무균 제조 조건 하에 수행하거나, 또는 단계 (c)로부터의 분배된 용기 또는 주사기의 최종 멸균을 수행하여, 상기 제약상 허용되는 용기 또는 주사기 중 얻어지고,
여기서 상기 조영제는 10 ppm 미만의 M을 포함하고, 여기서 M은 칼슘, 마그네슘, 아연, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 금속 이온인 것인 방법. - 제10항에 있어서, 최종 멸균이 사용되는 것인 방법.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 스캐빈저 수지가 양이온 교환 수지를 포함하는 스캐빈저 수지이며, 여기서 상기 수지의 음이온성 관능기는 상기 관능기의 제약상 허용되는 양이온성 유기 염으로서 존재하고, 스캐빈저 수지는 스캐빈저 킬레이트화제를 포함하는 것인, 방법.
- 제7항에 있어서, 스캐빈저 수지가 양이온 교환 수지를 포함하는 스캐빈저 수지이며, 여기서 상기 수지의 음이온성 관능기는 상기 관능기의 제약상 허용되는 양이온성 유기 염으로서 존재하고, 스캐빈저 수지는 스캐빈저 킬레이트화제를 포함하는 것인, 방법.
- 제10항에 있어서, 스캐빈저 수지가 양이온 교환 수지를 포함하는 스캐빈저 수지이며, 여기서 상기 수지의 음이온성 관능기는 상기 관능기의 제약상 허용되는 양이온성 유기 염으로서 존재하고, 스캐빈저 수지는 스캐빈저 킬레이트화제를 포함하는 것인, 방법.
- 제3항에 있어서, 단계 (i)의 착물화가 메글루민을 사용하여 pH를 4.5 내지 5.5로 조정하는 것에 의해 완료되는 것인 방법.
- 제4항에 있어서, 단계 (i)의 착물화가 메글루민을 사용하여 pH를 4.5 내지 5.5로 조정하는 것에 의해 완료되는 것인 방법.
- 제5항에 있어서, 단계 (i)의 착물화가 메글루민을 사용하여 pH를 4.5 내지 5.5로 조정하는 것에 의해 완료되는 것인 방법.
- 란타나이드 금속과 마크로시클릭 킬레이트화제와의 금속 착물을, 상기 금속 착물의 0.002 내지 0.4 mol/mol % 범위의 양의 비착물화된 형태의 상기 킬레이트화제와 함께 포함하는 액체 제약 제제의 제조 방법이며,
(A) 제3항에 따른 방법을 수행하여 거기에서 정의된 바와 같은 제2 용액을 생성시키는 단계;
(B) 상기 액체 제약 제제를 생성시키는, 단계 (A)로부터의 상기 제2 용액에의 0.002 내지 0.4 mol/mol % 범위의 비착물화된 형태의 마크로시클릭 킬레이트화제의 첨가 단계
를 포함하고, 여기서 상기 제제는 10 ppm 미만의 M을 포함하고, 여기서 M은 칼슘, 마그네슘, 아연, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 금속 이온인 것인 방법. - 란타나이드 금속과 마크로시클릭 킬레이트화제와의 금속 착물을, 상기 금속 착물의 0.002 내지 0.4 mol/mol % 범위의 양의 비착물화된 형태의 상기 킬레이트화제와 함께 포함하는 액체 제약 제제의 제조 방법이며,
(A) 제4항에 따른 방법을 수행하여 거기에서 정의된 바와 같은 제2 용액을 생성시키는 단계;
(B) 상기 액체 제약 제제를 생성시키는, 단계 (A)로부터의 상기 제2 용액에의 0.002 내지 0.4 mol/mol % 범위의 비착물화된 형태의 마크로시클릭 킬레이트화제의 첨가 단계
를 포함하고, 여기서 상기 제제는 10 ppm 미만의 M을 포함하고, 여기서 M은 칼슘, 마그네슘, 아연, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 금속 이온인 것인 방법. - 란타나이드 금속과 마크로시클릭 킬레이트화제와의 금속 착물을, 상기 금속 착물의 0.002 내지 0.4 mol/mol % 범위의 양의 비착물화된 형태의 상기 킬레이트화제와 함께 포함하는 액체 제약 제제의 제조 방법이며,
(A) 제5항에 따른 방법을 수행하여 거기에서 정의된 바와 같은 제2 용액을 생성시키는 단계;
(B) 상기 액체 제약 제제를 생성시키는, 단계 (A)로부터의 상기 제2 용액에의 0.002 내지 0.4 mol/mol % 범위의 비착물화된 형태의 마크로시클릭 킬레이트화제의 첨가 단계
를 포함하고, 여기서 상기 제제는 10 ppm 미만의 M을 포함하고, 여기서 M은 칼슘, 마그네슘, 아연, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 금속 이온인 것인 방법. - 란타나이드 금속과 마크로시클릭 킬레이트화제와의 금속 착물을, 상기 금속 착물의 0.002 내지 0.4 mol/mol % 범위의 양의 비착물화된 형태의 상기 킬레이트화제와 함께 포함하는 액체 제약 제제의 제조 방법이며,
(A) 제6항에 따른 방법을 수행하여 거기에서 정의된 바와 같은 제2 용액을 생성시키는 단계;
(B) 상기 액체 제약 제제를 생성시키는, 단계 (A)로부터의 상기 제2 용액에의 0.002 내지 0.4 mol/mol % 범위의 비착물화된 형태의 마크로시클릭 킬레이트화제의 첨가 단계
를 포함하고, 여기서 상기 제제는 10 ppm 미만의 M을 포함하고, 여기서 M은 칼슘, 마그네슘, 아연, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 금속 이온인 것인 방법. - 제8항에 있어서, 비착물화된 형태의 킬레이트화제가 배위된 란타나이드 금속 이온을 갖지 않으며, 50 ppm 미만의 M을 포함하는 것인 방법.
- MRI 조영제의 제조 방법이며,
(a) 제8항에 따른 방법을 수행하여 거기에서 정의된 바와 같은 액체 제약 제제를 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)로부터의 액체 제약 제제를 생체적합성 담체로 희석하는 단계; 및
(c) 단계 (b)로부터의 제제를 제약상 허용되는 용기 또는 주사기에 분배하여 분배된 용기 또는 주사기를 제공하는 단계를 포함하고,
상기 방법에서, 포유동물 투여를 위한 형태의 MRI 조영제가, 단계 (a)-(c)를 무균 제조 조건 하에 수행하거나, 또는 단계 (c)로부터의 분배된 용기 또는 주사기의 최종 멸균을 수행하여, 상기 제약상 허용되는 용기 또는 주사기 중 얻어지고,
여기서 상기 조영제는 10 ppm 미만의 M을 포함하고, 여기서 M은 칼슘, 마그네슘, 아연, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 금속 이온인 것인 방법. - MRI 조영제의 제조 방법이며,
(a) 제9항에 따른 방법을 수행하여 거기에서 정의된 바와 같은 액체 제약 제제를 수득하는 단계;
(b) 단계 (a)로부터의 액체 제약 제제를 생체적합성 담체로 희석하는 단계; 및
(c) 단계 (b)로부터의 제제를 제약상 허용되는 용기 또는 주사기에 분배하여 분배된 용기 또는 주사기를 제공하는 단계를 포함하고,
상기 방법에서, 포유동물 투여를 위한 형태의 MRI 조영제가, 단계 (a)-(c)를 무균 제조 조건 하에 수행하거나, 또는 단계 (c)로부터의 분배된 용기 또는 주사기의 최종 멸균을 수행하여, 상기 제약상 허용되는 용기 또는 주사기 중 얻어지고,
여기서 상기 조영제는 10 ppm 미만의 M을 포함하고, 여기서 M은 칼슘, 마그네슘, 아연, 또는 이들의 혼합물로부터 선택되는 금속 이온인 것인 방법.
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