RU2017116220A - Композиции, содержащие комплексы металлов ряда лантаноидов - Google Patents

Claims (30)

1. Способ очистки для удаления примесей ионов металлов из комплекса металла ряда лантаноидов, состоящего из металла ряда лантаноидов с макроциклическим хелатором, где указанный способ включает следующие стадии:

(i) комплексообразование указанного хелатора, содержащего указанную примесь металла М, с избытком указанного металла ряда лантаноидов в подходящем растворителе с образованием первого раствора указанного комплекса металла ряда лантаноидов, содержащего избыток ионов лантаноида и М;

(ii) удаление избытка ионов лантаноида и М из первого раствора со стадии (i) путем приведения указанного раствора один или более раз в контакт с поглотительной смолой в форме фармацевтически приемлемой катионной органической соли, при этом избыток лантаноида и М связываются в комплексы на указанной смоле;

(iii) отделение твердофазной смолы от первого раствора со стадии (ii) с получением второго раствора, который содержит указанный комплекс металла ряда лантаноидов, свободный от избытка лантаноида и М;

где М - ион металла, выбранный из кальция, магния и цинка или их смесей; причем указанный второй раствор содержит менее 10 млн долей (ppm) М.

2. Способ по п. 1, в котором избыток металла ряда лантаноидов на стадии (i) составляет от 0,001 до 5 мол. %.

3. Способ по п. 1 или 2, в котором металл ряда лантаноидов представляет собой гадолиний.

4. Способ по любому из пп. 1-3, в котором макроциклический хелатор включает DOTA, NOTA, DO3A, BT-DO3A, HP-DO3A и РСТА.

5. Способ по п. 4, в котором макроциклический хелатор включает DOTA.

6. Способ по любому из пп. 1-5, в котором поглотительная смола содержит поглотительный хелатор.

7. Способ по пункту , в котором поглотительный хелатор включает ЭДТА, DTPA или ИДА.

8. Способ по любому из пп. 1-7, в котором металл ряда лантаноидов представляет собой гадолиний, а макроциклический хелатор включает DOTA.

9. Способ по п. 8, в котором комплекс гадолиний-DOTA включает меглуминовую соль гадолиния-DOTA.

10. Способ по п. 9, в котором фармацевтически приемлемая катионная органическая соль представляет собой меглуминовую соль.

11. Способ по любому из пп. 1-10, в котором комплексообразование на стадии (i) завершается путем доведения рН до 4,5-5 с помощью меглумина.

12. Способ получения жидкой фармацевтической композиции, содержащей комплекс металла, состоящего из металла ряда лантаноидов с макроциклическим хелатором, вместе с указанным хелатором в не связанной в комплекс форме в количестве, находящемся в интервале от 0,002 до 0,4 мол. % от указанного комплекса металла, где указанный способ включает следующие стадии:

(A) проведение способа по любому из пп. 1-11 с получением указанного в них второго раствора;

(B) добавление макроциклического хелатора, указанного в п. 1, в не связанной в комплекс форме в количестве, составляющем от 0,002 до 0,4 мол. %, в указанный второй раствор со стадии (А) с получением указанной жидкой фармацевтической композиции;

где указанная композиция содержит менее 10 млн долей (ppm) М, где М такой же, как указан в п. 1.

13. Способ по п. 12, в котором хелатор в не связанной в комплекс форме находится в количестве, составляющем от 0,025 до 0,25 мол. %.

14. Способ по п. 12 или 13, в котором хелатор в не связанной в комплекс форме свободен от ионов координированного металла ряда лантаноидов и содержит менее 50 млн долей (ppm) М.

15. Способ получения контрастного агента для МРТ, включающий следующие стадии:

(a) проведение способа по любому из пп. 12-14 с получением указанной в них жидкой фармацевтической композиции;

(b) необязательно разбавление жидкой фармацевтической композиции со стадии (а) биосовместимым носителем;

(c) дозирование композиции со стадии (b) в фармацевтически приемлемые контейнеры или шприцы с получением дозированных контейнеров или шприцев;

(d) проведение стадий (а)-(с) в условиях асептического производства или терминальная стерилизация дозированных контейнеров или шприцев со стадии (с) с получением контрастного агента для МРТ в указанных фармацевтически приемлемых контейнерах или шприцах в форме, приемлемой для введения млекопитающему;

где указанный контрастный агент содержит менее 10 млн долей (ppm) М, где М такой же, как указан в п. 1.

16. Способ по п. 15, в котором применяют терминальную стерилизацию.

17. Поглотительная смола, которая содержит катионообменную смолу, в которой анионная функциональная группа указанной смолы присутствует в виде фармацевтически приемлемой катионной органической соли указанной функциональной группы, и в которой поглотительная смола содержит поглотительный хелатор.

18. Применение поглотительной смолы по п. 17 в способе очистки по любому из пп. 1-11, в способе получения фармацевтической композиции по любому из пп. 12-14 или в способе получения контрастного агента для МРТ по п. 15 или 16.