KR20100102691A - 자기 변환기 - Google Patents

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케르스틴 슈티프
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마그폴스 나노테크놀로지즈 아게
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Abstract

본 발명은 교번 자기장에 노출될 경우 대량의 열을 발생시키며 높은 SAR 값을 갖는 생체적합성 자성 나노입자의 제조에 관한 것이다. 발생된 열을 특히 치료 목적, 특히 암을 치료하는데 이용될 수 있다.

Description

자기 변환기{MAGNETIC TRANSDUCER}
본 발명은 교번 자기장에 노출될 경우 대량의 열을 발생시키는 생체적합성 자성 나노입자의 제조 방법에 관한 것이다. 발생된 열은 치료 목적, 특히 암을 치료하는 용도로 사용가능하다.
자성 나노입자는 자기장의 에너지를 여러가지 방식으로 열로 전환시킬 수 있다. 소위 이력 손실 (hysteresis losses)을 통한 발열 외에도, 나노입자들은 릴랙세이션을 통해 열을 발생시킬 수도 있다 (각각 Neel 및 Brown 릴랙세이션). 생성된 열에너지의 양은 자기장 크기 (강도)와 교류장의 주파수에 따라 달라진다. 자기장의 주어진 강도와 주파수에서의 발열 효율은 소위 SAR (전자파 흡수율: specific absorption rate) 또는 SLP (specific power lass) 값에 의해 평가할 수 있다. 어떤 물질의 SAR 값은 측정에 사용된 질량 (그램 단위)에 대해 정규화되어 [W/g] 단위로 표현한다. 그러나, 자성 물질의 SAR 값은 그 물질의 입도와 입자 형태, 이방성(anisotropy) 및 금속 함량과 같은 다른 인자에 의하여도 좌우된다. SAR은 바람직하게는 조던 등 [Jordan et al., International Journal of Hyperthermia, 1993, Vol. 9, No. 1, 51-68]의 방법에 따라, 100kHz의 주파수 및 최대 18kA/m의 전계 강도에서 측정하는 것이 좋다. 여기서, SAR 값은 mW/mg Fe로서, 즉 그 물질의 철 함량에 대해 정규화되어 표시된다.
생체적합성 자성 나노입자는 소위 침전법에 의하여 흔히 생산된다. 이 방법은 문헌을 통해 널리 설명되어 있다 [예컨대, DE 196 14 136 A1]. 이들 입자들은 수용액 상태로 제조되기 때문에, 별 문제없이 관능화되어 대개 우수한 생체적합성을 보유한다. 이러한 방식으로 생산된 입자들은, 그러나, 비교적 SAR값이 낮기 때문에, 본원 발명의 혁신적인 요구 조건을 만족시키지 못한다.
자성 나노입자들은 또한 소위 주자성 세균 (magnetotactic bacteria)에 의해 생산될 수도 있다 [WO 98/40049]. 이와 같은 방식으로 생산된 나노입자들은 높은 SAR 값을 갖는다. 그러나, 그 제조 방법은 매우 복잡하고 비용도 많이 든다. 뿐만 아니라, 입자들의 침강 속도도 비교적 빠르기 때문에, 이용가능한 적용 분야도 제한적이다.
지난 수년간 유기 용매 중에 금속 복합체를 열분해시키면 콜로이드 또는 나노입자들이 형성된다는 것이 알려져 왔다 [예컨대, 스미스 외, J. Phys. Chem. 1980, 84, 1621-1629]. 여러가지 크기의 단분산 입자들을 펭 등의 방법 [US 2006/0211152 A1] 및 현 등의 방법[WO 2006/057533 A1]에 의해 제조할 수 있다. 그러나, 이 방법으로 생산된 입자들은 유기 용매에만 분산가능하기 때문에 생체적합적이지 못하다. 뿐만 아니라, 이 방법에 의해 생산된 입자들은 SAR값이 낮다. 물 중에서의 이러한 (소수성) 입자들의 분산은 주로 쉘의 변형에 의해 달성된다 [예컨대, 왕 등의 Nano Lett., 2003, 3(11), 1555-1559 또는 드 팔마 등의 Chem. Mater, 2007, 19, 1821-1831]. 이 방법들은 친수성 리간드를 통한 소수성 리간드의 직접 교환에 기초한다. 이들 코팅법으로는, 본 발명에 따른 안정한 생체적합성 코팅의 요구사항을 충족시키지 못하는 얇은 (단층) 코팅만을 얻을 수 있을 뿐이다. 또한, 입자들의 콜로이드 안정성이 제한적이기 때문에, 본 발명에 따른 입자들은 이 방법으로는 코팅할 수 없다. 뿐만 아니라, 단지 고도로 희석된 입자 분산체만을 코팅할 수 있다. 따라서, 본 발명에 따른 입자들의 분산을 위한 기술적 요구사항을 만족하는 용액은 산업 규모로는 존재하지 않는다. 또한, 분산에 사용되는 물질 또는 용매는 대개 독성이 높기 때문에, 생체적합성도 제한적일 수 밖에 없다.
생체적합성 산화철 나노입자들은 DE 196 14 136 A1에 따른 실란 코팅에 의해서도 얻을 수 있다. 그러나, 이 방법은 입자들이 이미 물에 분산되어 있을 때만 적용할 수 있는 반면, 소수성 입자들은 실란이나 실리카로 쉽게 코팅할 수 없다.
따라서, 본 발명의 한가지 목적은 교번 자기장에서 높은 SAR값을 갖는 생체적합성 자성 나노입자를 제공하는 데 있는 것으로서, 여기서 상기 입자의 피막은 두께가 0.5 내지 10 nm, 바람직하게는 1 nm 내지 6 nm, 더욱 바람직하게는 3 nm이고, 안정한 실리콘 함유 쉘로 이루어진 것이다. SAR 범위를 측정하는데 사용된 교번 자기장의 강도는 바람직하게는 3 내지 18 kA/m 범위이고 주파수 범위는 1 kHz 내지 100 MHz, 바람직하게는 10 내지 1000 kHz 범위인 것이 좋다.
전술한 과제는 본 발명의 청구항 제1항에 기재된 제조 방법, 청구항 제26항에 기재된 나노입자 및 청구항 제28항에 기재된 의약 조성물 및 청구항 제31항에 기재된 나노입자의 용도에 의하여 달성된다.
그 밖의 유리한 구체예들이 종속항, 실시예, 도면 및 발명의 상세한 설명으로부터 제공된다.
본 발명은 바람직하게는 두께가 0.5 내지 10 nm, 더욱 바람직하게는 1 nm 내지 6 nm, 더욱 바람직하게는 2 nm 내지 4 nm, 가장 바람직하게는 3 nm이고, 교번 자기장에서의 SAR 값이 높은, 안정한 실리콘 (silicon) 함유 쉘을 갖는 생체적합성 나노입자에 관한 것으로서, 여기서 상기 교번 자기장의 강도는 바람직하게는 3 내지 18 kA/m, 주파수는 바람직하게는 10 내지 1000 kHz인 것이 좋다.
본 발명에 따라, SAR 값이 높은 입자들을 다음 단계를 포함하는 방법에 의해 생산할 수 있다.
A1) 1종 이상의 유기 용매 LM1 중 1종 이상의 철 함유 화합물 A의 조성물을 제공하는 단계,
B1) B1) 50℃ 내지 C1 단계에 따른 철 함유 화합물 A의 실질적인 반응 온도보다 50℃ 낮은 온도까지 적어도 10분간 상기 조성물을 가열하는 단계,
C1) 조성물을 200℃ 내지 400℃로 가열하는 단계,
D1) 얻어진 입자들을 정제하는 단계,
E1) 정제된 나노입자들을 물 또는 산의 수용액에 현탁시키는 단계,
F1) 단계 E1)에 따라 얻어진 수용액에 표면 활성 화합물을 부가하는 단계,
G1) 단계 F1)에 따른 수용액을 초음파로 처리하는 단계,
H1) 단계 G1)에 따라 얻은 입자들의 수성 분산액을 정제하는 단계,
I1) 단계 H1)에 따른 입자들의 분산액을 물 및 물과 혼화가능한 용매를 함유하는 용매 혼합물 중에서 생산하는 단계,
J1) 단계 I1)에 따른 용매 혼합물 중의 입자 분산액에 알콕시실란을 첨가하는 단계,
K1) 입자들을 정제하는 단계.
A1 내지 K1의 단계들은 대개 순차적으로 진행되며, A1 단계 후, B1 단계 전에 단계 A2를 수행하거나/또는 B1 단계 후, C1 단계 전에 부가적인 단계 B2를 실시할 수 있다. 마찬가지로, C1, D1, E1, F1, G1, H1, I1, J1 또는 K1 단계 후에, 산화 단계 C2, D2, E2, F2, G2, H2, I2, J2 또는 K2를 수행할 수도 있다. 여기서 C2, D2, E2, F2, G2, H2, I2, J2 또는 K2 단계는 X2 단계로 표시하기도 한다. 부가 단계들인 A2, B2 및/또는 X2는 임의 단계이며 본 발명을 수행하는데 있어서 필수적인 것은 아니다.
또한 당업자들은 선택된 반응 온도 또는 선택된 철 함유 화합물 A 또는 선택된 기타 성분들에 따라서, 반응 변수들을 적용 및 최적화할 수 있다. 예컨대, 당업자들은, 각 반응의 가열 단계 B1의 기간을, 최대 SAR를 갖는 입자들이 형성되도록 하는 방식으로 최적화시킬 수 있다. 최소 가열 기간은 10분이며; 당업자들은 온도를 높일수록 가열 기간이 단축된다는 것은 당업자에게 자명하다. 마찬가지로, 당업자들은, C1 단계에서의 가열 속도, 최종 온도 및 최종 온도의 유지 시간을, 최대의 SAR 값을 갖는 입자들이 형성되도록 맞출 수 있다.
입자들은 바람직하게는 나노입자, 즉 입자 직경이 나노미터 범위인 입자들인 것이 좋은데, 여기에는 본 발명에 따라 마이크로입자들도 섞여 있을 수 있다.
사용된 철 함유 화합물들 A 또는 사용된 철 함유 화합물 A는 철 복합체 화합물, 철 카르보닐 화합물, 철염, 특히 포화 또는 불포화 지방산의 철염, 유기 철화합물, 및 철 샌드위치 복합체로(를) 이루어지는(함유하는) 군으로부터 선택되는 것이 바람직하다.
철 카르보닐 화합물로서는 철 디카르보닐 (Fe(CO)2), 철 테트라카르보닐 (Fe(CO)4) 또는 철 펜타카르보닐(Fe(CO)5)을 들 수 있고, 철염의 예로는 이염화철, 이브롬화철, 이불화철, 이요오드화철, 삼염화철, 삼브롬화철, 삼불화철, 삼요오드화철, 황산철(II) 황산철(III), 아세트산철, 옥산살철, 질산철(II), 질산철(III), 탄산철, 수산화철(II), 수산화철(III), 인산철, 이염산삼철을 들 수 있다. 철 샌드위치 복합체의 예로는 페로센을 들 수 있고, 철복합체 화합물의 예로는 철 아세틸 아세토네이트를 들 수 있다. 금속 유기철 화합물로서는 예컨대 아세트산철(II), 아크릴산철(III), 올레산철(III), 예컨대 철(III) 에톡사이드와 같은 철 알콕사이드, 또는 아세틸-시클로부타디엔-철-트리카르보닐, 부타디엔-철-트리카르보닐 및 올레핀-철-테트라카르보닐과 같은 철 카르보닐 화합물을 들 수 있다.
유기 용매 LM1으로서는 비등점이 높은 용매는 모두 사용가능하다. 바람직한 용매는 고비등점 아민, 알칸, 올레핀, 알코올 또는 에테르로 이루어지거나 이들을 함유하는 군 중에서 선택되는 용매이다. 또한, 디올 (알칸디올)의 모노에테르와 디에테르, 트리올(알칸트리올)의 모노에테르, 디에테르, 트리에테르, 알킬렌-글리콜-모노에테르, 알킬렌-글리콜-디에테르, 에틸렌-글리콜-모노에테르, 에틸렌-글리콜-디에테르, 프로필렌-글리콜-모노에테르, 프로필렌-글리콜-디에테르, 글리세린-모노에테르, 글리세린-디에테르, 글리세린-트리에테르 및 글리콜-디에테르 (글라임: glymes)를 사용할 수 있다. 용매 L2 역시도 전술한 군으로부터 선택될 수 있다.
특히 바람직한 용매 LM1 및 LM2는 최소 비등점이 200℃인 글리콜-디에테르 ("글라임"이라고도 칭함)이다. 철염 (예컨대 염화물) 나노입자를 제조하는데 있어서는 에틸렌 글리콜도 적합하다. 기본적으로, 용매의 비등점은 150℃보다 높아야 하며, 175℃를 초과하는 것이 바람직하고, 200℃를 초과하면 특히 바람직하다.
적어도 1종의 철 함유 화합물 A를 용매 LM1에 분산, 용해 또는 현탁시킨 다음 얻어진 조성물을 50℃ 내지, C1 단계에 따른 철 함유 화합물 A의 실제 반응 온도보다 50℃ 미만의 온도 범위로, 최소한 10분간 가열한다. 실제 반응 온도라 함은 200℃ 내지 400℃ 범위인 입자 형성을 위한 온도 범위를 의미한다. 따라서, B1 단계에 따른 핵형성(nucleation)의 온도는 50℃ 내지 최대 350℃이지만, C1 단계에 따른 온도보다 항상 적어도 50℃ 낮은 온도이다. 따라서, 1종 이상의 철 함유 화합물 A를 유기 용매 LM1 또는 유기 용매 LM1의 혼합물 중에서 가열하는 것은 C1 단계에 따른 화합물 A의 입자 형성을 위한 실제 온도보다 약 50℃ 낮은 온도에서 수행하는 것이 바람직하다.
B1 단계에 따른 입자 형성에 앞서서 행하여지는 이 가열상 (heating phase)은 소위 씨드(seed) 형성에 이용되며, 이는 다시 정의된 입자 형성을 가능케 해준다. 가열상에 걸리는 시간은 얻어지는 C1 단계에서 발생되는 입자, 특히 나노입자의 SAR에 큰 영향을 미친다. SAR 값이 높은 입자나 나노입자들을 제조하기 위해서는, 달성된 온도를 적어도 10분간, 바람직하게는 최소 30분간, 특히 바람직하게는 적어도 약 40분간 유지시키는 것이 좋다. 따라서, 1종 이상의 철 함유 화합물 A와 1종 이상의 용매 LM1을 함유하는 조성물을 전술한 온도 범위에서 바람직하게는 30 내지 50분간 가열시켜야 한다.
사용된 철 함유 화합물 A에 따라, 목적하는 온도는 C1 단게에 따른 입자 형성을 위한 실제 반응 온도보다 약 100℃ 내지 300℃, 바람직하게는 약 130$ 내지 270℃, 더욱 바람직하게는 약 150℃ 내지 250℃, 더욱 바람직하게는 약 170℃ 내지 230℃, 더욱 바람직하게는 180℃ 내지 220℃, 더욱 바람직하게는 약 190℃ 내지 210℃, 특히 바람직하게는 약 200℃ 낮은 온도이나, 단, 상기 목적하는 온도는 70℃ 이상, 바람직하게는 90℃ 이상, 특히 바람직하게는 100℃ 이상이다. 좋기로는, 1차 가열상이 진행되는 동안의 온도는 B1 단계에 따라, 100℃ 내지 150℃이다.
씨드 형성을 촉진하거나 씨드 형성에 영향을 미치기 위하여, 첨가제 또는 표면활성 화합물을 A2) 단계에 따라 첨가할 수 있다. 본 발명에서 "첨가제" 또는 "표면활성 화합물"이라는 용어와 관련, 대부분의 첨가제는 표면활성 화합물이기도 하지만, 그렇다고 모든 첨가제가 반드시 표면활성 화합물인 것은 아니다. 따라서, 모든 표면활성 화합물은 첨가제로 칭할 수도 있지만, 첨가제 모두가 표면활성 화합물인 것은 아니다. 여기에는 텐사이드, 실란, Si 또는 Al 함유 유기 화합물, 포스핀, 포화 또는 불포화 지방산, 아민, 디아민, 카르복실산 및 그의 염, 포화 및 불포화 지방산, 또는 폴리머도 포함된다. 폴리머의 예로는 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴산, 덱스트란, PLGA, 키틴, 피브린, 헤파린, 키토산 및 폴리에틸렌 이민을 들 수 있다.
B1) 단계에 따른 가열상 수행 후, 실질적인 입자 형성을 C1) 단계에서 수행한다. B1) 단계에서 형성된 입자 씨드를 최고 500℃로 가열하는데, 바람직하게는 200℃ 내지 400℃의 온도 범위로 가열하는 것이 좋다.
이에 따라, 이온 함유 입자, 바람직하게는 이온 함유 나노입자들이 입자 씨드 및 과량의 이온 함유 화합물 A로부터 형성된다.
B1)에 따른 가열상은 이온 합유 화합물 A의 전량에 대해서 개시 및 수행하는 것보다는, B1) 단계에 따른 씨드 형성 단계 후에, B2) 단계에서 유기 용매 L2 중 이온 함유 화합물 B를 추가로 첨가함으로써 개시 및 수행하는 것이 유리한 것으로 나타났다.
1종 이상의 철 함유 화합물 B가 전술한 철 함유 화합물 군으로부터 선택될 수 있으며, 1종 이상의 철 함유 화합물 A와 동일하거나 다를 수 있다.
유기 용매 L2의 경우도 마찬가지로, 용매 LM1의 전술한 군으로부터 선택될 수 있으며, 용매 LM1과 같거나 다를 수 있고, 여기서 용매 LM1과 LM2는 서로 같은 것이 바람직하다.
따라서, 씨드 형성 단계 B1) 후에 새로운 철 함유 화합물 B를 좋기로는 동일한 용매 (LM1=LM2)에 첨가하고 C1)에 따라 이렇게 얻어진 조성물을 최고 500℃의 온도, 바람직하게는 200℃ 내지 400℃ 온도 범위로 가열하는 것이 좋다.
여기서, 용매 L2에 1종 이상의 철 함유 화합물 B를 첨가한 후에 실질적인 입자들이 생성된다. 철 함유 화합물 B와 더불어 추가의 첨가제들 역시도 B1 단계 후에 얻어진 조성물에 첨가될 수 있다. 이러한 첨가제들은 용매 중에 이미 존재하는 첨가제들과 동일할 필요는 없으나, 동일한 것이 바람직하다.
또한, 첨가되는 철 함유 화합물 B의 양, 첨가제의 양 및 L2 용매의 종류와 양은 최대 SAR을 갖는 입자들이 형성되는 방식으로, 당업자에 의해 채택될 수 있다.
전술한 바와 같이, 요구되는 철 함유 화합물의 총량을 A 단계에서 첨가할 수 있으므로, B2) 단계는 바람직한 것이기는 하나 필수적인 것은 아니다. B1) 단계에 따라 첫번째 가열상 후 철 함유 화합물 B를 추가로 첨가하지 않더라도, 조성물에 이미 존재하는 첨가제와 동일한 첨가제를 B2) 단계에서 추가로 첨가할 수 있다. 따라서, B2)에서는 첨가제 단독, 또는 철 함유 화합물 B 단독 또는 이들 두가지 모두를 동시에 따는 순차적으로 첨가할 수 있다.
C1) 단계에 따른 2차 가열상의 기간은 30분 이상, 바람직하게는 1-20 시간, 더욱 바람직하게는 10-20 시간 이상, 특히 15 시간인 것이 바람직하다.
놀랍게도, 가열상의 기간을 연장하거나 또는 단순히 가열상을 늘리는 것만으로도 SAR이 추가로 증가할 수 있는 것으로 나타나서, 가열상을 길게 하는 것이 바람직하며, 특히 부가적인 템퍼링상 (tempering phase)을 수행하는 것이 바람직하다. 특히 C1) 단계에서 가열상은 10시간 이상인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 14 시간을 초과하는 것이 좋다.
D1 단계 후에 D1* 및/또는 D2*로서 이어지는 템퍼링상 역시도 SAR를 더욱 증가시킬 수 있기 때문에, 10 시간 초과, 더욱 좋기로는 14 시간 초과, 특히 바람직하기로는 18 시간을 초과하는 것이 좋다. 따라서, 템퍼링상은 1-30 시간, 바람직하게는 10-25 시간, 더욱 바람직하게는 13-22 시간, 특히 15-20 시간 동안 수행하는 것이 좋다.
얻어진 입자들의 SAR은 가열상 B1)의 기간의 변화, C1) 단계에서의 최종 온도 및 최종 온도의 유지 시간, 및 C1) 단계에서 첨가되는 철 화합물이나 첨가제의 양을 조절함으로써 입자들이 최대 SAR을 갖도록 할 수 있다. 이러한 변수들은 사용된 철 화합물의 종류와 용매의 종류 및 첨가제의 종류에 따라 다르다. 따라서, 가열상은 당업자 자신의 지식 수준에 기초하여 쉽게 수행할 수 있는 방식으로 조절하여 실시하여야 한다.
생성된 본 발명의 입자들의 SAR은 교번 자기장 주파수 100 kHz, 자기장 강도 4kA/m에서, 10-40 W /g Fe, 바람직하게는 자기장 강도 4kA/m에서, 20-40 W /g Fe, 더욱 바람직하게는 자기장 강도 4kA/m에서, 25-40 W /g Fe, 특히 바람직하게는 자기장 강도 4kA/m에서, 30-40 W /g Fe인 것이 좋다.
본 발명의 입자 생산 시스템 및 생성된 입자들의 SAR 값에 관하여 다음에 예시를 들어 설명한다.
Figure pct00001
전술한 표 1에서, "첨가제 없음"의 의미는 본 발명에 따른 합성을 각각의 컬럼에 명명된 성분들을 이용하여 수행하고, 첨가제를 부가하지는 않았음을 의미하는 것이다. 표 1에 언급된 성분들은 실시예 1 및 3A 또는 2 및 3A (A1 내지 C2 단계)에 따라 사용한 다음 실시예 4-6 및 4-7에 따라 모든 시스템을 사용하였다. 부가적인 템퍼링상 (실시예 7; D1* 또는 D2* 단계)을 실시함으로써 SAR를 약 5 kA/m에서 약 5W/g Fe까지 증가시킬 수 있는 것으로 나타났다. 표 1에 표시된 SAR 값은 교번장 주파수 100 kHz 및 자기장 강도 4 kA/m에서의 값이다.
Figure pct00002
A)상과 C)상은 공기 또는 보호 기체 분위기 (아르곤, 질소) 하, 상압에서, 또는 최고 400 bar 압력하에 반응 오토클라브에서 수행할 수 있다.
C1) 단계에 따른 2차 가열상 수행 후 산화상 X2)를 수행할 수 있다. 산화상 X2)는 임의 단계이며 C1) 단계 직후에 수행될 필요는 없으며, C1) 내지 K1) 단계 중 어느 하나의 단계 후에 실시할 수 있다. 여기서 입자들은 바람직하게는 산소 분위기를 전도함으로써 산화시키는 것이 좋다. 산소 분위기의 전도는 4 내지 24 시간, 바람직하게는 8 내지 16 시간 동안, 더욱 바람직하게는 20℃ 내지 50℃의 온도에서 실시하는 것이 좋다. 그러나, 다른 휘발성 산화제 또는 산화아민과 같은 기타 유기 산화제 또는 과산화수소, 산소(순수한 것)와 같이 증류에 의해 제거가능한 산화제 역시도 사용가능하다. 따라서, C1) 내지 K1) 단계 중 어느 하나의 단계 실시 후, 산화 단계인 X2) 단계 (여기서 X는 산화를 어느 단계 후에 실시할지에 따라, C 내지 K 단계 중 어느 하나를 가리키는 변수임)를 실시하는 것이 좋다. 임의의 산화단계를 E1) 단계 후에 실시할 경우, 그 산화 단계는 E2)로서 표시되며, K1 단계 후에 실시할 경우 그 산화 단계는 K2) 로서 표시된다. 또한, 산화 단계는 가능하게는 수차례 반복할수도 있고 또는 추가의 단계 X2'를 실시할 수도 있으나, 바람직한 것은 아니다. 따라서, 본 발명에 따른 방법은 제1 산화 단계 X2 (예컨대 F2)와 제2 산화 단계 X2' (예컨대 H2')를 포함할 수 있다. 이미 부분적으로 또는 완전히 산화된 상태에 있는 입자들의 경우, 추가적인 산화는 물론 필요하지 않다. 대개, 대기 중의 공기 하에서 산화가 저절로 개시되기 때문에, 부가적인, 즉 산화 단계 X2를 자가 개시적인 산화 단계에 부가하여 실시할 필요는 없다. 산화 단계 X2는 그렇다고 어떤 해를 끼치는 것도 아니기 때문에, 비록 반드시 필요한 것은 아니라 해도 실시할 수는 있다.
C1 단계에 따라 생성된 입자들, 특히 나노입자들은 정제시킬 필요가 있다. 이 단계는 필수 단계이며 본 발명에서 실질적으로 중요하다. 정제되지 않은 입자들을 사용할 경우, 물에 대한 분산성이 우수하고 높은 SAR을 갖는 본 발명에 따른 입자를 얻을 수 없다. 이 정제 단계는 비극성 용매 중에서 입자들의 분산성이 더 이상 주어지지 않을 때까지 속실렛(Soxhlet) 추출법에 의해 D1) 단계에 따라 실시하는 것이 좋다. 놀랍게도 물에서의 후기 분산 [F1) 단계]을 위해서는, 첨가제 특히 A2) 및/또는 B2) 단계로부터의 표면활성 화합물들은 -가능한 한- 입자들로부터 완전히 세척되어야, 즉 대개 다시 제거되어야 한다. 여기서 "가능한 한"이나 "대개"라는 용어는 각각 첨가제를 70-100%, 바람직하게는 최고 90%까지 제거하는 것으로 이해하면 된다. 따라서, 입자로부터 첨가제를 70% 초과, 바람직하게는 80% 초과, 더욱 바람직하게는 90% 초과, 특히 바람직하게는 95% 초과하여 제거시킨다. 전술한 백분율은 입자들에 부착된 첨가제와 관련한 수치이다. 유리 첨가제, 즉, 용액 내에서 자유롭게 떠돌아다니면서 입자들에는 부착하지 않는 첨가제들은 원심분리에 의해, 대부분, 즉 >95%, 바람직하게는 >98% 까지 제거할 수 있다. 입자에 들러붙은 잔류 첨가제의 양은 에컨대, 원소 분석 또는 IR 분광분석에 의해 측정할 수 있다. 본 명세서에서 백분율은 중량 기준 (% 중량)이다. 입자에 부착하지 않은 첨가제들은 원심분리에 의해서, 입자에 부착된 첨가제는 형성된 입자들의 속실렛 추출에 의해 제거하는 것이 바람직하며, 여기서 초음파에 의해 지지된 추출법 역시도 이용가능하다. 이 용도를 위해 후속 정제 단계가 이어지기 전에 원심분리에 의해 나노입자를 먼저 분리한다.
속실렛 추출에 사용되는 용매는 알코올, 케톤, 에테르 또는 에스테르와 같은 현행의 극성 유기 용매일 수 있다. 아세톤, 에틸 아세테이트 또는 에탄올이 바람직하다.
추출 기간은 1 내지 8 시간, 바람직하게는 2 내지 6 시간, 특히 약 4시간인 것이 좋다. 철 함유 입자, 바람직하게는 나노입자들이 추출 후에, 톨루올, 자일롤 또는 헥산과 같은 비극성 용매 중에 더 이상 분산되지 않도록 하는 것이 중요하다. 그러나, 추출 시간을 조정하여야 한다. 이러한 방식으로 정제된 나노입자 분말은 진공 조건 하에서 건조된다.
수회의 "템퍼링상"을 D1 단계 후에 실시하여 입자들의 결정성을 증가시킬 수 있다. 이들 템퍼링상은 수시간 동안 최고 400℃에서 비등점이 높은 용매 중에서 실시할 수 있다. 만일 최소 비등점이 200℃, 바람직하게는 300℃이면 그 용매는 고비등점 용매로 칭한다. 템퍼링 공정은 본 발명에서 공기중 또는 보호 가스 (예컨대 아르곤)에서 실시할 수 있다. 약 200℃ 내지 250℃의 온도에서, 보호 가스 없이, 그리고 약 200 내지 250℃를 초과하는 온도에서 반응을 실시하는 것이 좋으며, 보호 가스 하에서 반응을 수행하는 것이 좋다. 별법으로, 나노입자들을 보호 가스분위기 하, 최고 1000℃의 온도에서 분말 (무용매)로서 템퍼링할 수 있다. 바람직한 보호 가스는 아르곤 또는 CO2/H2 혼합물이다. 이것은 산화 단계 D1 단계 후 D1*로서 또는 D2 후 D2*로서 이어지는 적어도 1회의 템퍼링 단계이다.
X2 단계에 따른 산화 (X=C 또는 D 또는 E 또는 F 또는 G 또는 H 또는 I 또는 J 또는 K)는 입자들을 0.5 내지 2M HNO3, 바람직하게는 1M HNO3에 현탁시키고 Fe(NO3)3를 첨가한 다음 연속적으로 환류 하에 비등시킴으로써 바람직하게 실시할 수 있다. Fe(NO3)3 대 FeOx의 비율 또는 일반적으로 Fe(III) 대 FeOx의 비율은 바람직하게는 1:2인 것이 좋다. 이 산화 공정은 입자의 SAR에 유리한 효과를 미치기 때문에 바람직하다. 이 단계는 Fe(NO3)3에 국한되지 않으며, FeCl3, FePO4 등과 같은 다른 Fe(III)염도 사용가능하다.
이어서, 정제된 입자 또는 나노입자를, E1) 및 F1) 단계에 따라 표면활성 화합물을 이용하여 역코팅 (reversible coating)에 따라 물 중에 분산시킨다.
이 단계에서 입자 또는 나노입자의 정제된 분말을 물에 현탁시키며, 이 때 친수성 층은 이 층을 나중에 쉽게 제거할 수 있도록 하는 방식으로 도킹된다. 먼저, 이 코팅을 위한 고체 함량 (산화철)을 바람직하게는 2-20%, 더욱 바람직하게는 3-12%, 더더욱 바람직하게는 5-8%, 더욱 바람직하게는 6-7%, 특히 바람직하게는 약 6.5%로 설정한다. 입자들을 보다 미세하게 분산시키기 위해서, 산, 바람직하게는 예컨대 염산 또는 질산과 같은 F1) 단계에 따른 무기산을 표면활성 화합물을 첨가하기 전에 첨가시킴으로써, pH 값 2-6, 바람직하게는 3-5 및 특히 바람직하게는 약 4를 달성한다.
산은 염산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 붕산, 또는 질산과 같은 무기산 중에서 선택하는 것이 바람직하다. 그러나, 입자 표면에 비가역적으로 결합하지 않는 산, 바람직하게는 무기산을 사용하는 것이 중요하다. 무기산이 바람직하고 카르복실산이나 아미노산은 회피하여야 한다는 것이 실험적으로 알려졌다. 그러나, 다음에 예시하는 산들은 본 발명의 방법에 기본적으로 사용가능하다: 설폰산, 질산, 퍼클로르산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 히드록시에탄설폰산, 에틸렌설폰산, p-톨루엔설폰산, 나프탈렌설폰산, 나프틸아민설폰산, 설파닐산 및 캠퍼설폰산.
산 또는 미네랄산에 의해 설정된 수용액의 pH 1종 이상의 표면활성 화합물의 첨가를 F1) 단계에 따라 수행한다. 1종 이상의 표면활성 화합물을 포화 및 특히 불포화 지방산의 염을(으로) 포함하는(구성되는) 군으로부터 선택하는 것이 좋다. 또한, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴산, 덱스트란, PLGA, 키토산 및 폴리에틸렌 이민과 같은 폴리머 또는 텐사이드를 사용할 수 있다.
포화된 지방산의 예로는 다음을 들 수 있다: 아세트산, 프로피온산, 부티르산, 카프로산, 카프르산, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 카르가르산, 스테아르산, 아라키드산, 베헨산 및 리그노세르산.
바람직한 불포화 지방산 또는 그의 염의 예로서 시스-9-테트라데센산 (미리스톨산), 시스-9-헥사데센산 (팔미톨산), 시스-6-옥타데센산 (페트로셀린산), 시스-9-옥타데센산 (올레산), 시스-11-옥타데센산 (바센산), 시스-9-에이코센산 (가돌레산), 시스-11-에이코센산 (곤도산), 시스-13-도코센산 (에루신산), 시스-15-테트라코센산 (네르본산), t9-옥타데센산 (엘라이드산), t11-옥타데센산 (트랜스-바센산), t3-헥사데센산, 9,12-옥타데카디엔산 (리놀렌산), 6,9,12-옥타데카트리엔산 (γ-리놀레산), 8,11,14-에이코사트리엔산 (디호모-γ-리놀렌산), 5,8,11,14-에이코사테트라엔산 (아라키돈산), 7,10,13,16-도코사테트라엔산, 4,7,10,13,16-도코사펜타엔산, 9,12,15-옥타데카트리엔산 (α-리놀렌산), 6,9,12,15-옥타데카테트라엔산 (스테아리돈산), 8,11,14,17-에이코사테트라엔산, 5,8,11,14,17-에이코사펜타엔산 (EPA), 7,10,13,16,19-도코사펜타엔산 (DPA), 4,7,10,13,16,19-도코사헥사엔산 (DHA), 5,8,11-에이코사트리엔산 (미드산), 9c,11t,13t-엘레오스테아린산, 8t,10t,12c-칼레딘산, 9c,11t,13c-카탈핀산, 4,7,9,11,13,16,19-도코사헵타데칸산 (스텔라헵타엔산), 탁솔산, 피놀렌산, 시아돈산, 6-옥타데신산 (타리린산), t11-옥타데세-9-닌산 (산탈빈산 또는 지메닌산), 9-옥타데신산 (스테아롤린산), 6-옥타데세-9-닌산 (6,9-옥타데세닌산), t10-헵타데세-8-닌산 (피룰린산), 9-옥타데세-12-닌산 (크레페닌산), t7,t11-옥타데카디에-9-닌산 (헤이스테린산), t8,t10-옥타데카디에-12-닌산, 5,8,11,14-에이코사테트라인산 (ETYA) 및 t8,t10-옥타데카디에-12-닌산. 지방산의 염은 알칼리 이온과 알칼리토 이온을 이용하여 형성시키는 것이 바람직하다.
나노입자 대 표면활성 화합물의 질량비는 바람직하게는 1:0.02 내지 1:10, 더욱 바람직하게는 1:0.1 내지 1:2, 특히 바람직하게는 1:0.5인 것이 좋다.
표면활성 화합물의 첨가 후, G1) 단계에 따른 현탁액을 최소한 30분간 초음파 처리하는 것이 바람직하다.
이어서 이 현탁액을 바람직하게는 30℃ 내지 70℃, 더욱 바람직하게는 50℃ 내지 60℃, 특히 바람직하게는 40℃의 온도 범위에서 약 2시간 동안 교반한다. 이어서, I1) 단계에 따라 정제시킨다. 분산되지 않은 입자들은 원심분리 (1000 U/분)에 의해 분리한다.
입자 분산체는 코팅 후 즉시 과량의 표면활성 물질로부터 유리시켜야 한다. 이 정제 단계는 투석에 의하거나 또는 디에틸 에테르를 이용한 추출법에 의해 수행할 수 있다. 또한, 초음파를 이용하여 입자를 원심분리하고, 물 및 물과 디에틸 에테르와의 혼합물로 세척한다.
쉘 교환을 위해, I1) 단계에 따라 입자들을 물 및 물과 혼화가능한 1종 이상의 용매와의 혼합물에 분산시켜야 한다. 물과 혼화가능한 용매로서는 알코올, 폴리올, 테트라히드로퓨란 (THF), 디메틸-포름아미드 (DMF), 디메틸-아세트아미드, 디메틸 설폭사이드 (DMSO), 아세톤, 아세트산, 포름산, 메틸-포르메이트 에스테르, 에틸-포르메이트 에스테르, 메틸-아세테이트 에스테르, 에틸-아세테이트 에스테르 등을 들 수 있다.
그러나, 알코올이 특히 바람직하다. 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올 및 에틸렌 글리콜을(로) 포함하는(이루어진) 군으로부터 선택되는 것이 좋으며 에탄올이 바람직하다.
물과 알코올 및 물과 에탄올과의 각각의 혼합비율은 1:1 내지 1:5, 특히 바람직하게는 1:3이 좋으며, 지방산 쉘의 제거와 실리콘 함유 쉘에 의한 교환은 병행하여 실시할 수 있다.
또한, 알코올과 물과의 혼합물은 아민, 바람직하게는 1차 아민, 특히 바람직하게는 암모니아를 1 - 5 중량%, 더욱 바람직하게는 1-3 중량%, 특히 바람직하게는 1.5 중량% 함유하는 것이 좋다.
나노입자 분산체를 I1) 단계에 따라 용매 혼합물, 특히 알코올과 물과의 혼합물, 바람직하게는 물과 에탄올과의 혼합물에 첨가한 직후, 적절한 알콕시실란을 첨가하여야 한다. 알콕시실란의 첨가는 초음파 처리 하에서 수행한다. 적절한 알콕시실란으로는 테트라메톡시실란 및 테트라에톡시실란과 같은 모든 테트라알콕시실란 및 트리알콕시실란, 디알콕시실란 및 모노알콕시실란을 들 수 있으며, 이들은 아미노기, 티올기 및/또는 에폭시기와 같이 Si-C 결합에 의해 커플링된 관능기를 갖는 것이 바람직하다.
쉘 교환을 원활히 수행하기 위해, 철 대 알콕시실란의 몰 비율은 1:1 내지 1:5, 바람직하게는 1:3이어야 한다.
반응물 첨가 후 분산체를 1-8시간, 바람직하게는 3-5시간 및 특히 바람직하게는 4시간 동안 J1) 단계에 따라 처리한다. 이어서, 바람직하게는 물에 대한 투석에 의하여 입자를 정제한다. 별법으로, 높은 g-값에서 입자들을 원심분리한 다음 극히 순수한 물 (ultrapure water)를 이용하여 침전물을 세척함으로써 정제를 수행할 수도 있다.
또한, 본 발명은 전술한 방법으로 얻을 수 있는 입자와 특히 나노입자에 관한 것이다.
본 발명의 철 함유 입자들은 그 자체로 강자성(ferromagnetic), 페리자성(ferrimagnetic) 또는 초상자성(superparamagnetic)을 띤다. 이러한 입자 또는 나노입자들은 교번자기장에 의해 승온시킬 수 있다. 입자 또는 나노입자를 함유하는 조직을 50℃ 넘게 승온시킬 수 있는데, 이는 이들 입자 또는 나노입자들이 본 발명에 따라 높은 SAR 값을 갖기 때문이다.
본 발명에 따라 제조된 철 함유 입자들은 6 kA/m의 전계 강도에서 적어도 SAR 값이 18, 바람직하게는 20, 특히 바람직하게는 22 mW/mg Fe인 것이 좋다.
입자들은 직경이 500 nm 미만인 것이 바람직하다. 나노입자들은 20 nm의 평균 직경이 20 nm이거나 또는 1-100 nm의 크기, 바람직하게는 15-30 nm의 크기를 갖는 것이 바람직하다.
나노입자의 안정한 실리콘 함유 쉘은 두께가 0.5 내지 10 nm, 바람직하게는 3 nm인 것이 좋다.
실리콘 함유 쉘을, 추가로 알콕시실란에 의해 관능화시켜 입자 특성을 개질시킬 수 있다. 이들은 바람직하게는 Si-C 결합에 의해 커플링된 관능기를 산생하는 트리알콕시실란인 것이 좋다. 이들의 예로는 (3-아크릴옥시프로필)트리메톡시실란, 트리에톡시실릴-부티르알데히드, 3-아미노-프로필트리에톡시실란, 및 3-이소시아나토-프로필트리에톡시실란을 들 수 있다. 트리알콕시실란은 또한, 여러가지 길이의 Si-C 결합된 폴리에틸렌 글리콜 측쇄들을 산생할 수 있다. 이들의 예로는 2-[메톡시(폴리에틸렌옥시)프로필]트리메톡시실란을 들 수 있다.
본 발명에 따른 철 함유 입자들은 의약 분야에 사용될 수 있으며, 예컨대 수용액 형태로 주사될 수 있다. 본 발명에 따른 철 함유 입자들은 증식성 질환, 암, 종양, 류마티즘, 관절염, 관절증 및 세균 감염을 치료 및 예방하는데 이용될 수 있다.
또한, 본 발명은 본 발명에 따른 나노입자들을 함유하는 의약 조성물 및 이러한 의약 조성물을 제조하는데 있어서의 본 발명에 따른 나노입자의 용도에 관한 것이기도 하다.
이들 의약 조성물은 특히 인퓨젼(infusion) 또는 주사(injection)용 용액이다. 예컨대 생리식염수 중 나노입자들의 이러한 용액은 근접 치료 또는 종양내 적용에 적합하다. 또한, 동맥내 또는 정맥내 적용에 의해 비고형 종양 및/또는 전이형 종양 치료를 위하여 전신에 영향을 미치는 전신 치료가 가능하다.
추가의 바람직한 의약 조성물은 본 발명에 따른 철 함유 입자를 함유하는 분말, 흡입용 분말 및 동결건조물이다.
본 발명에 따른 나노입자 및 의약 조성물은 퇴행성 세포종 또는 외래 세포에 의하여 특징지어지는, 그리고 외래 세포 또는 퇴행성 세포를 구별해내는 나노입자의 특성 및 신체 자체의 건강한 세포를 사용할 수 있는 질병 상태를 치료 및 예방하는데 특히 바람직하다. 퇴행성 세포라 함은 특히 암세포 또는 손상된 증식을 나타내는 세포 뿐만 아니라 협착성 조직 또는 재협착성 조직을 들 수 있다. 외래 세포의 예로는 특히 세균을 들 수 있다.
따라서, 종양, 암종 및 암을 예방 및 치료하는데 있어서, 본 발명에 따른 나노입자 및 이러한 나노입자를 함유하는 의약 조성물을 이용할 수 있다.
본 발명의 나노입자들을 사용할 수 있는 암 및 종양의 종류로는 다음을 들 수 있다: 선암종, 맥락막 흑색종, 급성 백혈병, 청신경초종, 팽대형암종, 직장암종, 별아교세포종, 기저세포암종, 췌장암종, 연결조직 종양, 방광암, 기관지암종, 비소세포 기관지암종, 유방암, 버킷씨 임파종, 자궁체부암종, CUP 증후군, 대장암, 소장암, 소장 종양, 자궁내막암종, 뇌실막종, 상피암, 어윙 종양, 위장관 종양, 담낭암, 쓸개즙암종 (gall carcinomas), 자궁암, 자궁경부암, 교모세포종, 부인과 종양, 귀, 코 및 목구멍의 종양, 혈액학적 종양, 유모세포 백혈병, 요도암, 피부암, 뇌종양 (신경아교종), 뇌전이, 고환암, 뇌하수체암, 카르시노이드, 카포시 육종, 후두암, 정자세포 종양, 골암, 결장직장암종, 두경부 종양 (목, 코 및 귀 부분에 위치하는 종양), 결장암종, 두개인두종, 입 및 입술 부위에 생기는 암, 간암, 간 전이, 백혈병, 안검 종양, 폐암, 악성 임파종 (호지킨/비호지킨), 임파종, 위암, 악성 흑색종, 악성 신생물, 위장관의 악성 종양, 유방암종, 직장암종, 수포세포종, 흑색종, 수막종, 호지킨씨병, 균상식육종, 코암, 신경초종, 신경모세포종, 신장암, 신장세포 암종, 비호지킨씨 임파종, 핍지교종, 식도암종, 골용해성 종양 및 골모세포 종양, 골육종, 난소암종, 췌장암종, 음경암종, 형질세포종, 두경부의 편평세포암종, 전립선암, 구협암, 직장암종, 망막모세포종, 질암, 갑상선암종, 쉔버그 폐암, 식도암, 스피노세포 암종, T 세포 임파종 (균상식육종), 흉선종, 시험관 암종, 눈의 종양, 요도 암종, 유롤로지 종양, 요로상피세포암종, 외음부 상피내종양, 사마귀 모양, 연질조직 종양, 연질조직 육종, 윌름 종양, 자궁경부 암종 및 설암.
고형 종양이 특히 바람직하다. 그 밖에 바람직한 것으로는 전립선암종, 뇌종양, 육종, 자궁경부 암종, 난소암종, 유방암종, 기관지암종, 흑색종, 두경부 종양, 식도암종, 직장암종, 췌장, 방광 및 신장의 암종, 및 간, 뇌 및 임파절에서의 전이를 들 수 있다.
특히 바람직한 것은 본 발명의 나노 입자를 통상적인 온열요법, 방사능 요법 및/또는 통상적인 화학요법과 병용하여 치료 및 사용하는 것이다.
또한, 본 발명의 자기장, 바람직하게는 초상자성 입자들은 항암제 활성을 증가시키고, 이에 더해 부작용은 줄어든 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명에 따라 생산된 입자들은 항암 약물, 즉, 세포독성 및/또는 세포증식억제성 화합물, 즉 세포독성 및/또는 세포증식억제 특성을 갖는 화학적 화합물과 병용하여 사용하는 것이 바람직하다. 항암 약물의 예로는 특히 알킬화제, 세포증식억제 특성이 있는 항생제, 항대사제, 방추미세관 억제제 및 국소이성화효소 억제제, 백금함유 화합물 및 기타 세포증식억제제, 예컨대 아사파리기나제, 트레티노인, 알칼로이드, 포도필로톡신, 탁산 및 밀테포신
Figure pct00003
, 호르몬, 면역조절제, 모노클로날 항체, 시그날 트랜스덕터 (시그날 형질도입을 위한 분자), 키나제 억제제 및 사이토킨을 들 수 있다.
알킬화제의 예로는 특히 클로레타민, 시클로포스파미드, 트로포스파미드,이포스파미드, 멜팔란, 클로람부실, 부술판, 티오테파, 카르부스틴, 로무스틴, 다카르바진, 프로카르바진, 테모졸로마이드, 트레오술판, 에스트라무스틴 및 니무스틴을 들 수 있다.
세포증식억제 특성을 갖는 항생제의 예로는 다우노루비신 및 리포좀성 다우노루비신, 독소루비신 (아드리아마이신), 닥티노마이신, 미토마이신 C, 블레오마이신, 에피루비신 (4-에피-아드리아마이신), 이다루비신, 악티노마이신, 미토잔트론, 암사크린 및 악티노마이신 D를 들 수 있다.
메토트렉세이트, 5-플루오로우라실, 6-티오구아닌, 6-머캅토퓨린, 플루다라빈, 클라드리빈, 펜토스타틴, 겜시타빈, 시타라빈, 아자티오프린, 랄티트렉세드, 카페시타빈, 시토신 아라비노사이드, 티오구아닌 및 머캅토퓨린을 항대사산물 (항대사성 약물)의 예로서 들 수 있다
알칼로이드 및 포도필로톡신 부류에는 특히 빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 에토포시드 및 테니포시드가 포함된다. 또한, 백금 함유 화합물을 본 발명에 따라 사용할 수 있다. 시스플라틴, 카르보플라틴 및 옥살리플라틴은 백금 화합물의 예이다. 방추미세관 억제제의 예로는 알칼로이드, 예컨대 빈카 알칼로이드 (빈크리스틴, 빈블라스틴, 빈데신, 비노렐빈) 및 파클리탁셀 (Taxol
Figure pct00004
) 및 파클리탁셀의 유도체를 들 수 있다. 국소이성화효소 억제제의 예로는 에토포시드, 테니포시드, 캄토테신, 토포테칸 및 이리노테칸을 들 수 있다.
파클리탁셀과 도세탁셀은 탁산 화합물의 예이며 그 중에서도 세포증식억제제 (기타 세포증식억제제)를 들 수 있으며, 예컨대, 히드록시카르바미드 (히드록시우레아), 이마티닙, Miltefosine
Figure pct00005
, 암사크린, 토포테칸 (국소이성화효소-I 억제제), 펜토스타틴, 벡사로텐, 트레티노인 및 아스파라기나제를 들 수 있다. 모노클로날 항체의 대표적인 화합물 부류로는 특히 트라스투주맙 (Herceptin
Figure pct00006
로도 알려짐), 알렘투주맙 (MabCampath
Figure pct00007
로도 알려짐) 및 리툭시맙 (MabThera
Figure pct00008
라고도 알려짐)을 들 수 있다. 대표적인 키나제 억제제로는 소라페닙 (Nexavar
Figure pct00009
) 및 서니티닙 (Sutent
Figure pct00010
)을 들 수 있다. 호르몬의 예로는 글루코코르티코이드 (프레드니손), 에스트로겐 (포스페스트롤, 에스트라무스틴), LHRH(부세렐린, 고세렐린, 류프로렐린, 트립토렐린), 플루타미드, 사이프로테론 아세테이트, 타목시펜, 토레미펜, 아미노글루테티미드, 포르메스탄, 엑세메스탄, 레트로졸 및 아나스트로졸을 들 수 있다. 면역조절제, 사이토킨, 항체 및 시그날 트랜스듀서의 예로는 인터류킨-2, 인터페론-α, 에리트로포이에틴, G-CSF, 트라스투주맙 (Herceptin
Figure pct00011
), 리툭시맙 (MabThera
Figure pct00012
), 게피티닙 (Iressa
Figure pct00013
), 이브리투모맙 (Zevalin
Figure pct00014
), 레바미솔 뿐만 아니라 레티노이드를 들 수 있다.
따라서, 본 발명은 또한 본 발명에 따라 제조된 입자들과 1종 이상의 항암제, 예컨대 악티노마이신 D, 아미노글루테티미드, 암사크린, 아나스트로졸, 퓨린 및 피리미딘 염기의 길항제, 안트라사이클린, 아로마타제 저해제, 아스파리기나제, 항에스트로겐, 벡사로텐, 블레오마이신, 부셀레린, 부술판, 캄토테신 유도체, 카페시타빈, 카르보플라틴, 카르무스틴, 클로람부실, 시스플라틴, 클라드리빈, 시클로포스파미드, 시타라빈, 시토신 아라비노시드, 알칼리화 세포증식억제제, 다카르바진, 닥티노마이신, 도세탁셀, 독소루비신 (아드리아마이신), 독소루비신 리포, 에피루비신, 엑스트라무스틴, 에토포시드, 엑세메스탄, 플루다라빈, 플루오로우라실, 엽산 길항제, 포르메스탄, 겜시타빈, 글루코코르티코이드, 고셀레린, 호르몬 및 호르몬 길항제, 히캄틴, 히드록시우레아, 이다루비신,이포스파미드, 이마티닙, 이리노테칸, 레트르졸, 류프롤레린, 로무스틴, 멜팔란, 머캅토퓨린, 메토트렉세이트, 밀테포신, 미토마이신, 유사분열억제제, 미토잔트론, 니무스틴, 옥살리플라틴, 파클리탁셀, 펜토스타틴, 프로카르바진, 타모시펜, 테모졸로마이드, 테니포시드, 테스톨아세톤, 티오테파, 티오구아닌, 국소이성화효소 억제제, 토포테칸, 트레오술팜, 트레티노인, 트립토렐린, 트로포스파미드, 빈블라스틴, 빈크리스틴, 빈데신, 비노렐빈, 세포증식억제 활성 항생제 및 전술한 조합무을 함유하는 조성물에 관한 것이기도 하다.
전술한 약물은 본 발명에 따른 입자들과 조합하여 사용될 수 있을 뿐만 아니라 입자, 바람직하게는 나노입자와 결합되어 암세포 내로 보다 효과적으로 주입될 수 있다.
따라서, 본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 방법에 따라 수득가능한 입자들에 관한 것으로서, 입자 또는 나노입자에 치료적 활성물질이 공유적으로 결합된 것이다. 치료적 활성 물질은 항증식제, 항이주제(anti-migrative), 항혈관형성제, 항혈전제, 항염제, 소염제, 세포증식억제제, 세포독성제, 항응집제, 항미생물제, 항바이러스제, 및/또는 항진균약물 중에서 선택될 수 있는데, 여기서 항증식제, 항이주제, 항혈관형성제, 세포증식억제제 및/또는 세포독성 약물 및, 항증식, 항이주, 항혈관증식, 항혈전, 항염, 소염성 세포증식억제, 세포독성, 항응집, 항균, 항바이러스 및/또는 항진균 특성을 갖는 핵산, 아미노산, 펩타이드, 단백질, 탄수화물, 지질, 당단백질, 글리칸 또는 지단백질들이 특히 바람직하다. 또한, 이 물질들은 방사능감작화제 또는 이러한 감작화제를 함유하거나 이것과 결합된 암치료법에 통상적으로 이용되는 다른 감작화제 또는 인핸서를 함유할 수도 있다.
치료적 활성 물질의 커플링은, 해당 약물이 지니는 관능기에 따라, 예컨대 히드록실기, 아미노기, 카르보닐기, 티올기 또느 카르복실기를 통하여 수행가능하다. 히드록실기는 에스테르, 아세탈 또는 케탈로서, 티올기는 티오에스테르, 티오아세탈 또는 티오케탈로서, 아미노기는 아미드 및 부분적으로는 이민 (Schiff 염기)로서, 카르복실기는 에스테르 또는 아미드로서 카르보닐기는 케탈로서 결합되는 것이 바람직하다. 또한, 나노입자의 표면을 관능화시키는 방법이 알려져 있으며, 공지 방법에 따라, 아미노기, 히드록시기, 카르복실기 또는 카르보닐기를 나노입자의 표면에 생산시킬 수 있다.
특허 명세서 WO 98/58673에 설명된 바와 같이 활성화가능한 나노입자-약물-컨쥬게이터의 (예컨대, 폴리머에 의한) 추가 코팅도 실시할 수 있으며 입자-약물-컨쥬게이트의 생물학적 특성을 향상시키기 위하여 행할 수 있다. 전체 구조물에 표적화 특성을 부여하는 추가적인 분자들 역시도 커플링시킬 수 있다 (예컨대 폴리클로날 항체, 모노클로날 항체, 인간화 항체, 인간의 항체, 키메라 항체, 재조합 항체, 이중특이성 항체, 항체 단편, 앱타머, Fab-단편, Fc-단편, 펩타이드, 펩티도미메틱스, gap-머, 리보자임, CpG-올리고머, DNA-자임, 리보스윗치 또는 지질). 이들 모든 변형은 표적 부위에서 치료 활성 물질의 활성화가능한 방출을 지연시켜서는 아니된다.
치료 활성 물질은 나노입자에 직접 결합되지 않고, 링커 분자를 이용하여 고정화되는 것이 더욱 바람직하다. 링커가 열적, 광화학적 또는 효소적으로 절단될 수 있는 기, 산에 불안정한 기 또는 다른 수단에 의해 탈착되기 쉬운 기를 함유하는 것을 전제로, 링커는 최대 50개의 탄소 원자까지의 다양한 분자들을 서브할 수 있다. 링커 분자 내의 결합 및/또는 약물에 대한 링커의 결합 및/또는 나노입자 표면에 대한 링커의 결합은 교번 자기장의 영향에 의해 직접 또는 간접적으로 분해될 수 있어야 한다. 간접적인 분해라 함은, 예컨대, 만일 펩티다제, 에스테라제 또는 하이드롤라제와 같은 효소가 자극되거나 또는 이들의 활성 또는 발현이 표적 부위, 예컨대 암세포에서 교번 자기장에 의해 증강되는 경우, 이들 효소가 전술한 바와 분해를 수행하는 것을 말한다. 또한, 간접 분해(절단)은 교번 자기장에 의해 승온되어 열적으로 불안정한 기가 그에 의해 절단될 경우 자성 나노입자를 이용하여 일어날 수도 있다. 또한, 교번 자기장의 영향에 의하여 표적 위치에서 pH를 증가시킴으로써 링커 분자 내의 산에 불안정한 결합들을 후속적으로 분해시킬 수도 있다.
링커 분자내에서 링커효소적으로 분해가능한 기로서 아미드기를 들 수 있다. 열에 의해 또는 산에 의해 분해가능한 기들로는 예컨대 포스페이트기, 티오포스페이트기, 설페이트기, 포스파미드기, 카르바메이트기 또는 이민기를 들 수 있다.
링커 분자는 또한 핵산 분자, 폴리펩타이드, 펩타이드 핵산, 앱타머, DNA, RNA, 류신 지퍼, 올리고뉴클레오타이드, 바이오틴, 아비딘, 스트렙트아비딘, 합텐-항체-결합 또는 바이오틴-아비딘-결합일 수 있다.
약물은 링커에 공유적으로 결합될 필요는 없으며, 이온적으로 또는 수소 결합에 의해, 또는 인터컬레이트되거나 착물을 형성하는 방식으로 링커에 결합될 수 있다.
항암제, 모노클로날 항체, 앱타머, 핵산, 아미노산, 펩타이드, 단백질, 탄수화물, 지질, 당단백질, 글리칸, 지단백질 또는 항증식제, 항이주제, 항혈관신생제, 항혈전제, 항염제, 소염제, 세포증식억제제, 세포독성제, 항응집제, 항균제, 항바이러스제, 또는 항진균약물과 같은 치료 활성 물질을 마이크로입자와 나노입자에 결합시키는 다양한 가능성이 WO2006108405A에 상세히 설명되어 있다.
따라서, 본 발명의 방법은 K1) 단계에 따라, 입자들에 항암제, 모노클로날 항체, 앱타머, 핵산, 아미노산, 펩타이드, 단백질, 탄수화물, 지질, 당단백질, 글리칸, 지단백질 또는 항증식제, 항이주제, 항혈관신생제, 항혈전제, 항염제, 소염제, 세포증식억제제, 세포독성제, 항응집제, 항균제, 항바이러스제, 또는 항진균약물을 결합시키는 추가 단계인 L1)을 포함할 수 있다.
또한, 약물을 나노입자 표면에 흡착에 의해 결합시켜 배리어층에 의해 뒤덮음으로써, 약물의 방출이 일어날 수 있는 방식으로 교번 자기장의 영향에 의해 배리어층이 변형되거나 특히 분해될 때까지, 약물의 방출을 거의 방지시킨다.
도 1은 본 발명의 산화철 나노입자들의 입도 분포를 나타낸 도면이다 (주사전자현미경 영상으로부터 얻음)
도 2는 독일 특허명세서 DE19614136A1에 따라 침전에 의해 제조된 통상적인 산화철 나노입자의 SAR 값을 물 중 본 발명의 산화철 나노입자의 SAR 값과 비교한 도면이다.
도 3은 코어와 쉘을 갖는 본 발명의 철 함유 나노입자의 개략도이다.
본 발명의 입자를 제조하기 위한 일반적인 합성법
A1) 단계
비등점이 약 200℃ 내지 약 400℃인 유기 용매 LM1 중에서 입자 씨드를 제조하기 위해, 0.02 mol의 철 함유 화합물 A와 용매 100 ml를 유리 플라스크에 넣는다.
A2) 단계
본 명세서에 설명된 첨가제들 중 하나를 필요에 따라 0.008 내지 0.05 mol의 양으로 첨가할 수 있다.
B1) 단계
상기 용액을 적어도 10분간, 바람직하게는 1시간 동안, 후속되는 반응 온도보다 약 50℃ 낮은 50℃ 내지 350℃의 온도 범위에서 가열한다.
B2) 단계
필요에 따라 추가적인 첨가제와 추가적인 철 함유 화합물 B를 첨가할 수 있다.
C1) 단계
각각의 용매 LM1 또는 LM2의 비등점 이하의 온도 (B1) 단계에 따른 가열상의 온도보다 적어도 50℃ 높은 온도이다)에서 보호 가스를 통과시키면서 냉각 환류 하에, 얻어진 혼합물을 3구 플라스크에서 가열하고, 이 온도에서 적어도 약 1 시간 동안 유지시킨다.
C2) 단계
얻어진 산화철 입자를 필요에 따라 산화시킬 수 있다.
D1) 단계
원심분리, 세척 및 바람직하게는 속실렌 추출법에 의해 입자들의 정제를 수행한다.
D1*) 단계
필요에 따라, 산화철 나노입자에 대해 1회 이상의 템퍼링상을 실시할 수 있다.
D2) 단계
아직까지 행해지지 않았다면 산화철 나노입자들을 필요에 따라 산화시킬 수 있다.
D2*) 단계
필요에 따라, 산화철 나노입자에 대해 1회 이상의 템퍼링상을 실시할 수 있다.
E1) 단계
정제된 입자들을 분산 또는 현탁시키기 위해, 중성 pH를 갖는 물 또는 산 수용액, 바람직하게는 무기산 수용액에 입자들을 재현탁시킨다. 산 농도는 0.002 내지 0.1 M이다. 분산액 또는 현탁액을 지지하기 위하여, 초음파 처리를 수행할 수 있다.
E2) 단계
아직까지 행해지지 않았다면 산화철 나노입자들을 필요에 따라 산화시킬 수 있다.
F1) 단계
표면활성 화합물을 3 내지 8 mmol의 양으로 첨가한다.
F2) 단계
아직까지 행해지지 않았다면 산화철 나노입자들을 필요에 따라 산화시킬 수 있다.
G1) 단계
필요에 따라, 50℃ 내지 90℃에서 바람직하게는 1 내지 2 시간 동안 교반한다. 교반 하에 1 내지 3 시간 동안 초음파 처리한다.
G2) 단계
아직까지 행해지지 않았다면 산화철 나노입자들을 필요에 따라 산화시킬 수 있다.
H1) 단계
원심분리, 세척, 추출 및/또는 투석법을 적절히 선택하여 실시함으로써, 얻어진 입자들을 정제한다.
H2) 단계
아직까지 행해지지 않았다면 산화철 나노입자들을 필요에 따라 산화시킬 수 있다.
I1) 단계
임의로 아민 및 바람직하게는 암모니아를 저농도로 함유하는, 물과 알코올과의 혼합물 (1:1 내지 5:1)에 상기 얻어진 입자들을 재현탁시킨다.
I2) 단계
아직까지 행해지지 않았다면 산화철 나노입자들을 필요에 따라 산화시킬 수 있다.
J1) 단계
알콕시실란을 0.04 내지 0.08 mol의 양으로 첨가한다.
J2) 단계
아직까지 행해지지 않았다면 산화철 나노입자들을 필요에 따라 산화시킬 수 있다.
K1) 단계
원심분리, 투석, 세척, 및/또는 재분산법을 적절히 선택하여 실시함으로써, 상기 얻어진 입자들을 정제한다.
K2) 단계
아직까지 행해지지 않았다면 산화철 나노입자들을 필요에 따라 산화시킬 수 있다.
L1) 단계
필요에 따라 산화철 나노입자에 약물을 결합시킬 수 있다.
실시예
실시예 1:
디에틸렌 글리콜-디부틸 에테르 중에서 입자 씨드를 제조하기 위해, 펜타카르보닐철 0.3 g을 유리 플라스크 중에서 디에틸렌 글리콜디부틸 에테르 50 ml에 용해시켰다. 이 용액에 올레산 1.7g을 첨가하였다. 용액을 150℃로 1시간 동안 가열하였다.
실시예 2:
폴리글리콜 DME 500 (Clariant사) 중에서 입자 씨드를 제조하기 위해, 철(III) 올리에이트 8 g을 유리 플라스크 중에서 폴리글리콜 DME 500에 용해시켰다. 이 용액에 올레산 1.5 g을 첨가하였다. 용액을 120℃에서 30분간 가열하였다.
실시예 3A:
산화철 나노입자들의 제조를 위하여, 실시예 1-2의 용액을, 각각의 용매의 비등점 이하의 온도에서 보호 가스 (아르곤) 전도 하에 환류 응축시키면서 3구 플라스크에서 가열하고 이 온도에서 최소한 1 시간 동안 유지시켰다. 이에 따라, 용액이 적색으로 변하였다. 냉각 후, 입자들을 대기 산소의 전도에 의해 밤새 산화시켰다.
실시예 3B:
산화철 나노입자의 제조를 위하여 실시예 1-2의 용액을, 각각의 용매의 비등점 이하의 온도에서 보호 가스 (아르곤) 전도 하에 환류 냉각시키면서 3구 플라스크에서 가열하고 이 온도에서 적어도 1 시간 동안 유지시켰다. 여기서는 용액이 검은색으로 변하였다.
실시예 4:
실시예 3의 입자들을 높은 g-값에서 원심분리하고 에탄올로 세척하였다. 세척된 생성물 500 mg을 추출용 팀블 (603g Whatman사) 중에서 칭량하고 속실렛 장치에 넣었다. 추출용제 에탄올 200 ml를 속실렛 장치의 회수용 플라스크에 충전시켰다. 추출제를 그의 비등점까지 가열하였다. 8 시간 동안 계속 추출시켜 약 16회의 추출 사이클을 수행하였다. 이에 따라 에탄올 용액이 황색으로 변하였다. 마무리 후 추출 팀블을 제거하고 분말을 쉴렌크 플라스크에 넣어서 진공 하에 1 시간 동안 건조시켰다.
실시예 5:
입자들을 분산시키기 위해, 추출 후, 실시예 4로부터 얻은 나노입자 분말 0.5 g을 0.01 M HCl 20 ml에 현탁시켰다. 이어서 나노입자들을 30분간 초음파 처리하였다. 이어서 0.5 g의 올레산 나트륨 고체를 첨가하였다.
G1 단계:
이어서 이를 70℃에서 1.5 시간 동안 교반한 다음, 2시간 동안 교반 하면서 초음파 처리하였다. 성공적으로 분산시킨 후, 낮은 g-값에서 분산액을 원심분리하여 분산되지 안은 입자들을 분리시켰다. 별법으로, 잔류 분산액을 세척하여 과량의 올레산나트륨을 제거하였다. 이 단계는 높은 g-값에서 원심분리하고 디에틸 에테르로 세척한 다음 물에 재분산시킴으로써 수행한다. 별법으로, 디에틸 에테르 또는 투석에 의해 추출을 실시할 수 있다. 완전한 재분산을 위해 분산액을 초음파 처리하였다.
실시예 6:
실시예 5 (0.97 mol/l Fe)에 따른 입자 분산액 3.3 ml 와 테트라에톡시실란 2.14 ml를 120 ml의 물과 에탄올 (3:1)의 혼합물 및 1.5 중량%의 암모니아에 첨가하였다. 첨가하면서 분산액을 교반한 다음 초음파로 6 시간 동안 처리하였다. 분산액을 원심분리에 의해 정제하고 물에 재분산시켰다.
실시예 7 (템퍼링상):
실시예 4에서 얻은 입자들을 디에틸렌글리콜디부틸에테르 200 ml에 현탁시켰다. 이어서 이들을 80℃에서 12시간 동안 공기로 훈증시키고 8 시간 동안 환류하에 비등시켰다 (비등점 약 256℃). 이어서 현탁액을 실온으로 서서히 (8 시간에 걸쳐서) 냉각시켰다. 이 공정을 2회 반복하였다. 이러한 방식으로 수득된 (템퍼링된) 입자들을 세척하고 20 ml의 1M HNO3에 현탁시켰다. 이어서, 0.3 mmol의 질산철 (Fe(NO3)3)·9H2O)을 첨가하고 환류 하에 1시간 동안 가열하였다 (100℃). 입자들을 매회 100 ml 물을 이용하여 3회 세척하였다. 이어서, 임자들을 실시예 4-6과 유사한 방식으로 코팅시켰다.
실시예 8A (산화 실시/공기를 이용한 훈증처리 미실시):
에틸렌 글리콜 중 산화철 나노입자를 제조하기 위해 0.1 mol FeCl3 * 6H2O 및 0.2 mol FeCl3 (무수물), 50 g 아세트산나트륨 및 195 g 디아미노헥산을 900 ml의 에틸렌 글리콜에 용해시키고 최대 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 비등점 이하에서 30분간 가열하였다. 비등점을 6 시간 동안 유지하였다. 형성된 분산액을 실온으로 서서히 냉각하였다.
입자들을 에탄올과 물과의 혼합물로 3회 세척하였다. 이어서, 입자들을 900 ml의 에틸렌 글리콜에 재현탁시켰다. 현탁액을 에틸렌 글리콜의 비등점까지 가열하고 이 온도에서 24 시간 유지시켰다.
냉각 후, 입자들을 물과 에탄올의 혼합물로 세척한 다음 900 ml의 1M HNO3에 재현탁시켰다. 이어서, 450 ml의 0.7M 질산철 용액 (Fe(NO3)3 * 9 H2O) 용액을 첨가하고 1시간 동안 환류 하에 비등시켰다 (100℃). 매회 500 ml의 물로 입자들을 3회 세척하였다. 이 입자들을 실시예 4-6과 유사한 방식으로 코팅시켰다.
실시예 8B (산화 실시/공기를 이용한 훈증 실시):
에틸렌 글리콜 중 산화철 나노입자를 제조하기 위해 0.1 mol FeCl3 * 6H2O 및 0.2 mol FeCl3 (무수물), 50 g 아세트산나트륨 및 195 g 디아미노헥산을 900 ml의 에틸렌 글리콜에 용해시키고 최대 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 비등점 이하에서 30분간 가열하였다. 비등점을 6 시간 동안 유지하였다. 형성된 분산액을 실온으로 서서히 냉각하였다.
입자들을 에탄올과 물과의 혼합물로 3회 세척하였다. 이어서, 입자들을 900 ml의 에틸렌 글리콜에 재현탁시키고 산소 분위기에서 훈증시켰다. 현탁액을 에틸렌 글리콜의 비등점까지 가열하고 이 온도에서 24 시간 유지시켰다.
냉각 후, 입자들을 물과 에탄올의 혼합물로 세척한 다음 물에 재현탁시켰다. 이 입자들을 실시예 4-6과 유사한 방식으로 코팅시켰다.
실시예 8C (산화 실시/공기를 이용한 훈증 실시):
에틸렌 글리콜 중 산화철 나노입자를 제조하기 위해 0.1 mol FeCl3 * 6H2O 및 0.2 mol FeCl3 (무수물), 50 g 아세트산나트륨 및 195 g 디아미노헥산을 900 ml의 에틸렌 글리콜에 용해시키고 최대 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 비등점 이하에서 30분간 가열하였다. 비등점을 6 시간 동안 유지하였다. 형성된 분산액을 실온으로 서서히 냉각하였다.
입자들을 에탄올과 물과의 혼합물로 3회 세척하였다. 이어서, 입자들을 900 ml의 에틸렌 글리콜에 재현탁시키고 산소 분위기에서 훈증시켰다. 현탁액을 에틸렌 글리콜의 비등점까지 가열하고 이 온도에서 24 시간 유지시켰다.
냉각 후, 입자들을 물과 에탄올의 혼합물로 세척한 다음 900 ml의 1M HNO3에 재현탁시켰다. 이어서, 450 ml의 0.7M 질산철 용액 (Fe(NO3)3 * 9 H2O) 용액을 첨가하고 1시간 동안 환류 하에 비등시켰다 (100℃). 매회 500 ml의 물로 입자들을 3회 세척하였다. 이 입자들을 실시예 4-6과 유사한 방식으로 코팅시켰다.
실시예 8D (산화 미실시/공기를 이용한 훈증 미실시)
에틸렌 글리콜 중 산화철 나노입자를 제조하기 위해 0.1 mol FeCl3 * 6H2O 및 0.2 mol FeCl3 (무수물), 50 g 아세트산나트륨 및 195 g 디아미노헥산을 900 ml의 에틸렌 글리콜에 용해시키고 최대 60℃에서 1 시간 동안 가열하였다. 이어서, 용액을 비등점 이하에서 30분간 가열하였다. 비등점을 6 시간 동안 유지하였다. 형성된 분산액을 실온으로 서서히 냉각하였다.
입자들을 에탄올과 물과의 혼합물로 3회 세척하였다. 이어서, 입자들을 900 ml의 에틸렌 글리콜에 재현탁시켰다. 현탁액을 에틸렌 글리콜의 비등점까지 가열하고 이 온도에서 24 시간 유지시켰다.
냉각 후, 입자들을 물과 에탄올의 혼합물로 세척한 다음 물에 재현탁시켰다. 이 입자들을 실시예 4-6과 유사한 방식으로 코팅시켰다.
실시예 9:
산화철 나노입자를 제조하기 위하여 메탄올 2000 ml 중 수산화나트륨 96g 및 올레산 680 ml의 용액을, 메탄올 500 ml 중 염화철(III)-육수화물 216 g에 첨가하였다. 수득한 고체를 메탄올로 세척하고 디에틸에테르에 용해시켰다. 이어서 이것을 물로 여러 차례 추출하였다. 고체를 아세톤으로 침전시키고, 세척한 다음 진공 건조시켰다. 이 고체 75 g을 트리옥틸아민 250 ml에 용해시킨 다음 120℃까지 1시간 동안 가열하였다.
이어서, 이 용액을 오토클라브에서 380℃의 온도로 30분간 가열하였다. 이 온도를 4 시간 유지시켰다. 형성된 분산액을 실온으로 서서히 냉각시켰다.
입자들을 에탄올과 물과의 혼합물로 3회 세척하였다. 이어서, 입자들을 디에틸렌 글리콜 디부틸 에테르 300 ml에 현탁시키고 산소 대기로 훈증시켰다. 현탁액을 오토클라브에서 300℃의 온도로 가열하고 이 온도를 24 시간 동안 유지하였다.
이 입자들을 실시예 8C에서와 같이 산화시킨 다음 실시예 4-6과 유사한 방식으로 코팅시켰다.

Claims (33)

  1. A1) 1종 이상의 유기 용매 LM1 중 1종 이상의 철 함유 화합물 A의 조성물을 제공하는 단계,
    B1) 50℃ 내지 C1 단계에 따른 철 함유 화합물 A의 실질적인 반응 온도보다 50℃ 낮은 온도까지 적어도 10분간 상기 조성물을 가열하는 단계,
    C1) 조성물을 200℃ 내지 400℃로 가열하는 단계,
    D1) 얻어진 입자들을 정제하는 단계,
    E1) 정제된 나노입자들을 물 또는 산의 수용액에 현탁시키는 단계,
    F1) 단계 E1)에 따라 얻어진 수용액에 표면 활성 화합물을 부가하는 단계,
    G1) 단계 F1)에 따른 수용액을 초음파로 처리하는 단계,
    H1) 단계 G1)에 따라 얻은 입자들의 수성 분산액을 정제하는 단계,
    I1) 단계 H1)에 따른 입자들의 분산액을 물 및 물과 혼화가능한 용매와의 용매 혼합물 중에서 생산하는 단계,
    J1) 단계 I1)에 따른 용매 혼합물 중의 입자 분산액에 알콕시실란을 첨가하는 단계,
    K1) 입자들을 정제하는 단계
    를 포함하여 이루어지는 입자의 제조 방법.
  2. 제1항에 있어서, A1 단계 후에 다음의 A2) 단계를 추가로 포함하는 방법:
    A2) 텐사이드, 실란, Si 또는 Al 함유 유기 화합물, 포스핀, 포화 또는 불포화 지방산, 아민, 디아민, 카르복실산 및 그의 염, 포화 및 불포화 지방산, 또는 폴리머를 포함하는 군으로부터 선택된 첨가제를 첨가하는 단계.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, B1 단계 후에 다음의 B2) 단계를 추가로 포함하는 방법:
    B2) 텐사이드, 실란, Si 또는 Al 함유 유기 화합물, 포스핀, 포화 또는 불포화 지방산, 아민, 디아민, 카르복실산 및 그의 염, 포화 및 불포화 지방산, 또는 폴리머를 포함하는 군으로부터 선택된 첨가제를 첨가하는 단계, 또는
    B2) 1종 이상의 유기 용매 L2 중 1종 이상의 철 함유 화합물 B의 조성물을 첨가하는 단계, 또는
    B2) 1종 이상의 유기 용매 L2 중 1종 이상의 철 함유 화합물 B의 조성물을 첨가하는 단계, 또는 텐사이드, 실란, Si 또는 Al 함유 유기 화합물, 포스핀, 포화 또는 불포화 지방산, 아민, 디아민, 카르복실산 및 그의 염, 포화 및 불포화 지방산, 또는 폴리머를 포함하는 군으로부터 선택된 첨가제를 첨가하는 단계.
  4. 제3항에 있어서, 1종 이상의 철 함유 화합물 B는 철 복합체 화합물, 철 카르보닐 화합물, 철염, 유기 철 화합물, 포화/불포화 지방산의 철염 및 철-샌드위치-복합체를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  5. 제3항에 있어서, 1종 이상의 용매 L2는 최소 비등점이 200℃인 것인 방법.
  6. 제3항에 있어서, 1종 이상의 용매 L2는 고비등점 아민, 알칸, 올레핀, 알코올 또는 에테르, 알킬렌 글리콜 모노에테르, 알킬렌 글리콜 디에테르, 에틸렌 글리콜 모노에테르, 에틸렌 글리콜 디에테르, 프로필렌 글리콜 모노에테르, 프로필렌 글리콜 디에테르, 글리세린 모노에테르, 글리세린 디에테르, 글리세린 트리에테르, 글리콜 디에테르 (글라임)을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제3항에 있어서, 1종 이상의 철 함유 화합물 B는 1종 이상의 철 함유 화합물 A와 동일하고/동일하거나 1종 이상의 유기 용매 LM1은 1종 이상의 유기 용매 LM2와 동일한 것인 방법.
  8. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, C1 또는 D1 또는 E1 또는 F1 또는 G1 또는 H1 또는 I1 또는 J1 또는 K1 단계에 이어서, X2) 단계를 추가로 포함하는 방법.
    여기서 X2) 형성된 입자들을 산화하는 단계임
  9. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, D1 단계 후에 템퍼링 단계 D1*) 또는 D2 단계 후에 템퍼링 단계 D2*)를 추가로 포함하는 방법.
    여기서
    D1*) 수득된 입자의 템퍼링 단계 또는
    D2*) 수득된 입자의 템퍼링 단계임.
  10. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 1종 이상의 철 함유 화합물 A는 철 복합체 화합물, 철 카르보닐 화합물, 철염, 유기 철 화합물, 포화/불포화 지방산의 철염 및 철-샌드위치-복합체를 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  11. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 1종 이상의 용매는 비등점이 최소 200℃인 것인 방법.
  12. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 1종 이상의 용매 LM1은 고비등점 아민, 알칸, 올레핀, 알코올, 에테르, 알킬렌 글리콜 모노에테르, 알킬렌 글리콜 디에테르, 에틸렌 글리콜 모노에테르, 에틸렌 글리콜 디에테르, 프로필렌 글리콜 모노에테르, 프로필렌 글리콜 디에테르, 글리세린 모노에테르, 글리세린 디에테르, 글리세린 트리에테르, 글리콜 디에테르 (글라임)를 포함하는 군으로부터 선태고디는 것인 방법.
  13. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, C1) 단계에 따른 가열은 적어도 30분간 실시하는 것인 방법.
  14. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, D1) 단계에 따른 정제는 속실렛(Soxhlet) 추출법에 의해 수행하는 것인 방법.
  15. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, D1) 단계에 따른 정제 단계에서 잠재적으로 존재하는 첨가제들을 실제로 제거하는 것인 방법.
  16. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 무기산 수용액은 pH가 2 내지 6, 바람직하게는 3 내지 5인 것인 방법.
  17. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, E1) 단계에 따른 무기산은 염산, 인산, 황산, 브롬화수소산, 붕산 또는 질산을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  18. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, F1) 단계에 따른 표면활성 화합물은 지방산, 지방산염, 텐사이드, 폴리머, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리아크릴산, 덱스트란, PLGA, 키토산 및 폴리에틸렌 이민을 포함하느 srns으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, I1) 단계에 따른 용매 혼합물은 알코올 대 물의 부피비가 1:1 내지 1:5인 알코올-물 혼합물인 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 용매 혼합물은 아민 또는 암모니아를 더 함유하는 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 알코올은 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로판을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  22. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, J1) 단계에 따른 알콕시실란은 테트라알콕시실란, 트리알콕시실란, 디알콕시실란 및 모노알콕시실란을 포함하는 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  23. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 입자 대 J1) 단계에 따른 알콕시실란의 몰 비율은 1:1 내지 1:5의 범위인 것인 방법.
  24. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, J1) 단계에 따른 알콕시실란은 초음파 처리 하에 첨가되는 것인 방법.
  25. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, J1) 단계에 따라 수득된 분산액을 1 내지 8 시간 동안 초음파 처리하는 방법.
  26. 선행하는 청구항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다음의 L1) 단계를 추가로 포함하는 것인 방법:
    L1) K1) 단계에 따라 수득된 입자에 항암 화합물, 모노클로날 항체, 앱타머, 핵산, 아미노산, 펩타이드, 단백질, 탄수화물, 지질, 당단백질, 글리칸, 지단백질을 커플링시키거나, 또는 상기 입자에 항증식제, 항이주제, 항혈관신생제, 항혈전제, 항염제, 소염제, 세포증식억제제, 세포독성제, 항응집제, 항균제, 항바이러스제 또는 항진균 약물을 커플링시키는 단계.
  27. 제1항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법에 의해 수득가능한 철 함유 입자.
  28. 제1항 내지 제26항 중 어느 하나의 항에 기재된 방법에 의해 수득가능하고 전계 강도 6 KA에서 최소 SAR 값이 20 mW/mg Fe인 철 함유 입자.
  29. 제25항에 기재된 철 함유 입자를 함유하는 의약 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 인퓨젼 용액, 주사 용액, 분말, 흡입용 분말 또는 동결건조물의 형태인 것인 의약 조성물.
  31. 의약 용도를 갖는 제27항에 기재된 철 함유 입자.
  32. 증식성 질환, 암, 종양, 류마티즘, 관절염, 관절증 및 세균 감염의 치료 및/또는 예방용 의약 조성물을 제조하는데 있어서의 제27항에 기재된 철 함유 입자의 용도.
  33. 항암제와 조합된 제27항에 기재된 철 함유 입자의 용도.
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