ES2628704T3 - Transductor magnético - Google Patents

Transductor magnético Download PDF

Info

Publication number
ES2628704T3
ES2628704T3 ES09700283.6T ES09700283T ES2628704T3 ES 2628704 T3 ES2628704 T3 ES 2628704T3 ES 09700283 T ES09700283 T ES 09700283T ES 2628704 T3 ES2628704 T3 ES 2628704T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
iron
particles
acid
compound
hours
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES09700283.6T
Other languages
English (en)
Inventor
Norbert WALDÖFNER
Kerstin Stief
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Magforce AG
Original Assignee
Magforce AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Magforce AG filed Critical Magforce AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2628704T3 publication Critical patent/ES2628704T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
    • A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
    • A61K33/26—Iron; Compounds thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K41/00—Medicinal preparations obtained by treating materials with wave energy or particle radiation ; Therapies using these preparations
    • A61K41/0052—Thermotherapy; Hyperthermia; Magnetic induction; Induction heating therapy
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B82—NANOTECHNOLOGY
    • B82Y—SPECIFIC USES OR APPLICATIONS OF NANOSTRUCTURES; MEASUREMENT OR ANALYSIS OF NANOSTRUCTURES; MANUFACTURE OR TREATMENT OF NANOSTRUCTURES
    • B82Y30/00—Nanotechnology for materials or surface science, e.g. nanocomposites
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
    • C01G49/00—Compounds of iron
    • C01G49/02—Oxides; Hydroxides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
    • C01G49/00—Compounds of iron
    • C01G49/02—Oxides; Hydroxides
    • C01G49/06—Ferric oxide [Fe2O3]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01G—COMPOUNDS CONTAINING METALS NOT COVERED BY SUBCLASSES C01D OR C01F
    • C01G49/00—Compounds of iron
    • C01G49/02—Oxides; Hydroxides
    • C01G49/08—Ferroso-ferric oxide [Fe3O4]
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C09—DYES; PAINTS; POLISHES; NATURAL RESINS; ADHESIVES; COMPOSITIONS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; APPLICATIONS OF MATERIALS NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
    • C09C—TREATMENT OF INORGANIC MATERIALS, OTHER THAN FIBROUS FILLERS, TO ENHANCE THEIR PIGMENTING OR FILLING PROPERTIES ; PREPARATION OF CARBON BLACK  ; PREPARATION OF INORGANIC MATERIALS WHICH ARE NO SINGLE CHEMICAL COMPOUNDS AND WHICH ARE MAINLY USED AS PIGMENTS OR FILLERS
    • C09C1/00—Treatment of specific inorganic materials other than fibrous fillers; Preparation of carbon black
    • C09C1/22—Compounds of iron
    • C09C1/24—Oxides of iron
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2004/00—Particle morphology
    • C01P2004/30—Particle morphology extending in three dimensions
    • C01P2004/42—(bi)pyramid-like
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C01—INORGANIC CHEMISTRY
    • C01P—INDEXING SCHEME RELATING TO STRUCTURAL AND PHYSICAL ASPECTS OF SOLID INORGANIC COMPOUNDS
    • C01P2004/00—Particle morphology
    • C01P2004/60—Particles characterised by their size
    • C01P2004/64—Nanometer sized, i.e. from 1-100 nanometer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nanotechnology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Materials Engineering (AREA)
  • General Physics & Mathematics (AREA)
  • Crystallography & Structural Chemistry (AREA)
  • Physics & Mathematics (AREA)
  • Composite Materials (AREA)
  • Condensed Matter Physics & Semiconductors (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Compounds Of Iron (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Magnetic Treatment Devices (AREA)

Abstract

Procedimiento para la producción de partículas en el que las partículas presentan un valor SAR (tasa de absorción específica) de entre 10 y 40 W por cada g de Fe para una intensidad del campo magnético de 4 kA/m y una frecuencia del campo magnético alterno de 100 kHz que comprende los siguientes pasos: A1) preparación de una composición de al menos un compuesto que contiene hierro A en al menos un disolvente orgánico DV1, B1) calentamiento de la composición durante al menos 10 minutos hasta alcanzar una temperatura en el intervalo desde 50 °C hasta una temperatura 50 °C por debajo de la temperatura de reacción real conforme al paso C1 del compuesto que contiene hierro A, C1) calentamiento de la composición hasta alcanzar una temperatura entre 200 °C y 400 °C, siendo la duración de la fase de calentamiento al menos de 30 minutos, D1) purificación de las partículas obtenidas mediante una extracción con Soxhlet durante un período de entre 1 y 8 horas, E1) suspensión de las nanopartículas purificadas en agua o en una solución acuosa de un ácido, F1) adición de un compuesto tensioactivo a la suspensión acuosa obtenida conforme al paso E1, H1) purificación de la dispersión acuosa obtenida de las partículas, I1) producción de una dispersión de las partículas conforme al paso H1 en una mezcla de disolventes de agua y un disolvente miscible en agua, J1) adición de un alcoxisilano a la dispersión de las partículas en la mezcla de disolventes obtenida conforme al paso I1, K1) purificación de las partículas.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
DESCRIPCION
Transductor magnetico
La presente invencion se refiere a la fabricacion de nanopartlcuias magneticas biocompatibles que, cuando son expuestas a un campo magnetico alterno, producen una gran cantidad de calor. El calor producido puede utilizarse, por ejemplo, para fines terapeuticos, especialmente para combatir el cancer.
Las nanopartlculas magneticas pueden convertir de diversas maneras la energla de un campo magnetico alterno en calor. Ademas del calentamiento mediante la llamada perdida por histeresis, las nanopartlculas tambien pueden generar calor por medio de la relajacion (relajacion de Neel o de Brown). La cantidad de energla calorlfica producida depende de la intensidad del campo magnetico (amplitud) y de la frecuencia del campo alterno. Para una intensidad y una frecuencia dadas del campo magnetico, la eficiencia de la production de calor puede definirse como valor SAR o SLP (SAR = Specific Absorption Rate, SPL = Specific Power Loss). Los valores SAR de una sustancia se normalizan respecto a la masa utilizada para la medicion (en gramos) y se indican en la unidad «W/g». Sin embargo, el valor SAR de una sustancia magnetica depende tambien de otros factores, como pueden ser el tamano de las partlculas, su forma, la anisotropla y el contenido metalico de la sustancia. El SAR se determina preferentemente conforme a un metodo desarrollado por Jordan y otros (International Journal of Hyperthermia, 1993, vol. 9, n.° 1, 51-68) para una frecuencia de 100 kHz y una intensidad de hasta 18 KA/m. En este caso, la indication de valor SAR se realiza, conforme a una normalization respecto al contenido de hierro de la sustancia, en mW/mg Fe.
Estado de la tecnica
Las nanopartlculas magneticas biocompatibles con frecuencia se obtienen mediante un llamado procedimiento de precipitation. Existen numerosos ejemplos del mismo en la literatura (p. ej., DE 196 14 136 A1). Dado que dichas partlculas se producen en una solution acuosa, se pueden funcionalizar sin problemas y por lo general presentan una buena biocompatibilidad. No obstante, las partlculas as! generadas ofrecen valores SAR relativamente bajos, por lo que no pueden cumplir el proposito perseguido de la invencion.
Las nanopartlculas magneticas tambien pueden producirse mediante las llamadas bacterias magnetotacticas (WO 98/40049), y las nanopartlculas as! obtenidas presentan un SAR mayor. Sin embargo, este proceso de produccion es muy complejo y costoso. Ademas, las partlculas sedimentan con relativa rapidez, lo que limita considerablemente sus posibilidades de aplicacion.
Desde hace tiempo se conoce que mediante la descomposicion termica de complejos metalicos en disolventes organicos se generan coloides o nanopartlculas (p. ej., Smith y col., J. Phys. Chem. 1980, 84, 1621-1629). Con el procedimiento publicado por Peng y col. (US 2006/0211152 A1) y Hyeon y col. (WO 2006/057533 A1) pueden producirse partlculas monodispersas de diferentes tamanos. Sin embargo, las partlculas producidas con este procedimiento solo se pueden dispersar en disolventes organicos, por lo que no son biocompatibles. Ademas, los valores SAR que presentan estas partlculas obtenidas conforme a estos procedimientos son reducidos. Es cierto que, en principio, se puede conseguir la dispersion de tales partlculas (hidrofobas) en agua mediante una modification de la envoltura [p. ej., Wang y col., Nano Lett., 2003, 3(11), 1555-1559, o De Palma y col., Chem. Mater, 2007, 19, 18211831]. Dichos metodos se basan en un intercambio directo de ligandos hidrofobos por ligandos hidrofilos. Estos metodos de recubrimiento aportan tan solo un fino recubrimiento (monolayer) que no cumple el proposito perseguido con la invencion de un recubrimiento biocompatible estable. Ademas, la estabilidad coloidal de las partlculas es reducida, de manera que con este metodo no se pueden recubrir las partlculas de la invencion. Por otro lado, solo es posible recubrir dispersiones de partlculas muy diluidas. Por lo tanto, no existe ninguna solucion tecnica satisfactoria para la dispersion de las partlculas de la invencion a escala industrial. Ademas, las sustancias o disolventes empleados para la dispersion generalmente presentaN una excesiva toxicidad, lo que limita su biocompatibilidad.
Tambien se pueden obtener nanopartlculas de oxido de hierro biocompatibles conforme al documento DE 196 14 136 A1 por medio de un recubrimiento con silanos, pero este metodo solo se puede aplicar si las partlculas ya estan dispersas en agua; mientras que las partlculas hidrofobas no pueden recubrirse, sin mas, con silanos o sllice.
Sun y col. (J. AM. CHEM. SOC. 2004, 126, 273-279) describen un procedimiento para la produccion de partlculas magneticas de oxido de hierro, procedimiento que no comprende los pasos del E1 hasta el K1 de la presente invencion. La solicitud de patente publicada DE 196 14 136 A1 describe un procedimiento para la produccion de nanopartlculas de oxido de hierro sin aglomerado con un revestimiento resistente a la hidrolisis. La solicitud de patente publicada 25 43 962 se refiere a unos pigmentos magneticos de oxido de hierro para la produccion de capas magneticas y describe, en particular, un procedimiento para mejorar la capacidad de dispersion y aumentar la resistencia a la abrasion de pigmentos de oxido de hierro de partlcula fina mediante un tratamiento con un silano.
El proposito de la presente invencion, por tanto, es proporcionar nanopartlculas magneticas biocompatibles con un elevado valor SAR en un campo magnetico alterno, siendo el recubrimiento de las partlculas una capa de silicio estable
con un espesor de entre 0,5 y 10 nm, preferiblemente entre 1 y 6 nm, aun mas preferiblemente de 3 nm. La intensidad del campo magnetico alterno utilizado para la determinacion del SAR es de 4 kA/m, y la frecuencia, de 100 kHz.
El mencionado objetivo se consigue mediante el procedimiento de produccion conforme a la reivindicacion 1, las nanopartlculas conforme a la reivindicacion 18 y la composition farmaceutica conforme a la reivindicacion 25.
5 A partir de las reivindicaciones dependientes, los ejemplos, las figuras y la description se desprenden otras configuraciones ventajosas.
La presente invention se refiere a nanopartlculas biocompatibles con una cobertura de silicio estable que presenta un espesor preferiblemente de entre 0,5 y 10 nm, aun mas preferiblemente de entre 1 y 6 nm, aun mas preferiblemente de entre 2 y 4 nm y, en particular, de 3 nm, y con un elevado valor SAR en un campo magnetico alterno cuya intensidad 10 es de 4 kA/m y la frecuencia, de 100 kHz.
Conforme a la invencion, las partlculas se pueden producir con un elevado valor SAR mediante un procedimiento que comprende los siguientes pasos:
A1) Preparation de una composicion de al menos un compuesto que contiene hierro A en al menos un disolvente organico DV1.
15 B1) Calentamiento de la composicion durante al menos 10 minutos hasta alcanzar una temperatura en el intervalo
desde 50 °C hasta una temperatura 50 °C por debajo de la temperatura de reaction real conforme al paso C1 del compuesto que contiene hierro A.
C1) Calentamiento de la composicion hasta alcanzar una temperatura entre 200 °C y 400 °C, siendo la duration de la fase de calentamiento al menos de 30 minutos.
20 D1) Purification de las partlculas obtenidas mediante una extraction con Soxhlet durante un perlodo de entre 1 y 8
horas.
E1) Suspension de las nanopartlculas purificadas en agua o en una solution acuosa de un acido.
F1) Adicion de un compuesto tensioactivo a la suspension acuosa obtenida conforme al paso E1.
H1) Purificacion de la dispersion acuosa obtenida de las partlculas.
25 I1) Produccion de una dispersion de las partlculas conforme al paso H1 en una mezcla de disolventes de agua y un
disolvente miscible en agua.
J1) Adicion de un alcoxisilano a la dispersion de las partlculas en la mezcla de disolventes conforme al paso I1.
K1) Purificacion de las partlculas.
Los pasos desde A1 hasta K1 normalmente se realizan de forma sucesiva, si bien entre los pasos A1 y B1 es posible 30 introducir un paso A2 y/o entre los pasos B1 y C1 se puede introducir un paso B2. Asimismo, tras los pasos C1, D1, E1, F1, G1, H1, I1, J1 o K1 se puede introducir opcionalmente un paso de oxidation C2, D2, E2, F2, g2, H2, 12, J2 o K2, respectivamente. En lo sucesivo, se designaran los pasos C2, D2, E2, F2, G2, H2, 12, J2 o K2 tambien como paso X2. Los pasos adicionales A2, B2 y/o X2 son opcionales y no forman parte esencial de la realization de la invencion.
Por otro lado, cualquier especialista con aptitudes promedio es capaz de adaptar y optimizar los parametros de 35 reaccion en funcion de la temperatura de reaccion elegida y del compuesto que contiene hierro A elegido o de los demas componentes elegidos. Un especialista puede optimizar la duracion de la fase de calentamiento B1 de cada reaccion de manera que se obtengan partlculas con un SAR lo mas alto posible. La fase de calentamiento conforme al paso B1 dura al menos 10 minutos, y es evidente para cualquier especialista que, cuanto mayor sea la temperatura, mas breve sera la fase de calentamiento. Asimismo, en el procedimiento conforme a la invencion, un especialista 40 puede adaptar la velocidad del calentamiento, la temperatura final y el tiempo de mantenimiento de la temperatura final en el paso C1 de manera que se obtengan unas partlculas con un SAR lo mas alto posible.
Las partlculas son preferentemente nanopartlculas, es decir, partlculas con un diametro del orden de los nanometros, si bien en el procedimiento conforme a la invencion pueden obtenerse tambien micropartlculas.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
El compuesto o compuestos que contienen hierro A empleados se seleccionan preferiblemente entre aquellos que comprenden o constan de complejos de hierro, compuestos de carbonilo de hierro; sales de hierro, en particular sales de hierro de acidos grasos saturados o insaturados; compuestos de hierro organicos y complejos sandwich de hierro.
Como compuesto de carbonilo de hierro cabe mencionar el dicarbonilo de hierro [Fe(CO)2], el tetracarbonilo de hierro [Fe(CO)4] o el pentacarbonilo de hierro [Fe(CO)s], y son ejemplos de sales de hierro dicloruro de hierro, dibromuro de hierro, difluoruro de hierro, diyoduro de hierro, tricloruro de hierro, tribromuro de hierro, trifluoruro de hierro, triyoduro de hierro, sulfato de hierro (II), sulfato de hierro (III), acetato de hierro, oxalato de hierro, nitrato de hierro (II), nitrato de hierro (III), carbonato de hierro, hidroxido de hierro (II), hidroxido de hierro (III), fosfato de hierro y difosfato de trihierro. El ferroceno es un ejemplo de complejo sandwich de hierro, y el acetilacetonato de hierro, de complejo de hierro. Entre los compuestos organometalicos de hierro figuran acetato de hierro (II), acrilato de hierro (III), oleato de hierro (III), alcoxidos de hierro tal como etoxido de hierro (III) y tambien los compuestos de carbonilo de hierro tales como acetilciclobutadienotricarbonilohierro, butadienotricarbonilohierro y tretracarboniloolefinahierro.
Como disolvente organico DV1 pueden utilizarse todos los disolventes de punto de ebullicion elevado. Son preferibles los disolventes que comprenden o constan de: aminas, alcanos, olefinas, alcoholes o eteres de punto de ebullicion elevado. Asimismo, pueden utilizarse monoeter y dieter de dioles (dioles de alcanos), ademas de monoeter, dieter y trieter de trioles (trioles de alcanos), monoeter de alquilenglicol, dieter de alquilenglicol, monoeter de etilenglicol, dieter de etilenglicol, monoeter de propilenglicol, dieter de propilenglicol, monoeter de glicerina, dieter de glicerina, trieter de glicerina y dieter de glicol (glymes). Tambien el disolvente DV2 puede elegirse de entre el grupo mencionado.
Son preferibles, tanto para DV1 como para DV2, los dieteres de glicol (tambien llamados «glymes») con un punto de ebullicion > 200 °C. Para la produccion de nanopartlculas a partir de sales de hierro (p. ej., cloruros) tambien es adecuado el etilenglicol. No obstante, en principio es preferible un punto de ebullicion del disolvente superior a 150 °C, mas preferible superior a 175 °C, y especialmente superior 200 °C.
El compuesto o compuestos que contienen hierro A se dispersa, disuelve o suspende en el disolvente DV1, y la composicion resultante se calienta entonces durante al menos 10 minutos hasta una temperatura en el intervalo desde 50 °C hasta 50 °C por debajo de la temperatura de reaccion real conforme al paso C1 del compuesto que contiene hierro A. Por temperatura de reaccion real se entiende la temperatura de formacion de las partlculas, que oscila entre 200 °C y 400 °C. Por lo tanto, la temperatura de nucleacion conforme al paso B1 se situa entre los 50 °C y un maximo de 350 °C, si bien siempre al menos 50 °C por debajo de la temperatura conforme al paso C1. Preferiblemente, por tanto, el calentamiento de uno o mas compuestos de hierro A se produce en el disolvente organico DV1 o en la mezcla de disolventes organicos DV1 hasta una temperatura aproximada de 50 °C por debajo de la temperatura real de formacion de las partlculas conforme al paso C1 del compuesto A.
Esta fase de calentamiento previa a la formacion de las partlculas conforme al paso B1 sirve para la formacion de los llamados nucleos, la cual posibilita entonces una formacion de partlculas definida. La duracion de la fase de calentamiento tiene gran influencia sobre el SAR de las partlculas obtenidas en el paso C1, preferentemente nanopartlculas. Para producir partlculas o nanopartlculas con un valor SAR elevado, la temperatura alcanzada se mantiene durante al menos 30 minutos y, de forma especialmente preferida, durante unos 40 minutos. De esta manera, la composicion compuesta por al menos un compuesto que contiene hierro A y al menos un disolvente DV1 se calienta durante un perlodo preferentemente de entre 30 y 50 minutos a la mencionada temperatura.
En funcion del compuesto que contiene hierro A utilizado, se busca una temperatura que preferiblemente oscila entre aproximadamente 100 °C y 300 °C, mas preferiblemente entre aproximadamente 130 °C y 270 °C, mas preferiblemente entre aproximadamente 150 °C y 250 °C, mas preferiblemente entre aproximadamente 170 °C y 230 °C, mas preferiblemente entre 180 °C y 220 °C, mas preferiblemente entre 190 °C y 210 °C, y en particular unos 200 °C por debajo de la temperatura de reaccion real para la formacion de las partlculas conforme al paso C1, si bien la temperatura buscada nunca debe ser inferior a 70 °C, preferiblemente no inferior a 90 °C y, en particular, no inferior a 100 °C. Es preferible mantener la temperatura en la primera fase de calentamiento conforme al paso B1 entre 100 °C y150 °C.
Para inducir o favorecer la nucleacion, conforme al paso A2 pueden anadirse aditivos o compuestos tensioactivos. Los terminos «aditivo» y «compuesto tensioactivo» como se utilizan guardan relacion entre si en el sentido de que la mayorla de los aditivos son tambien compuestos tensioactivos, aunque esto no es necesariamente as! para todos los aditivos. Por lo tanto, todo compuesto tensioactivo puede calificarse como aditivo, pero no todo aditivo puede calificarse como compuesto tensioactivo. A este respecto, se puede tratar de surfactantes, silanos, compuestos organicos de silicio o aluminio, fosfinas, acidos grasos saturados o insaturados, aminas, diaminas, acidos carboxllicos y sus sales, acidos grasos saturados o insaturados y tambien pollmeros. Son ejemplos de pollmeros alcohol polivinllico, polietilenglicol, acido poliacrllico, dextrano, PLGA, quitina, fibrina, heparina, quitosano y polietilenimina.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Tras la fase de calentamiento conforme al paso B1 se produce la formacion de partlculas propiamente dicha en el paso C1. Los nucleos de partlcula formados en el paso B1 se calientan hasta una temperatura entre 200 °C y 400 °C, siendo la duracion de la fase de calentamiento de al menos 30 minutos.
A partir de los nucleos de partlcula originados y del compuesto que contiene hierro A sobrante se forman partlculas que contienen hierro, preferentemente nanopartlculas que contienen hierro.
Se ha demostrado que es ventajoso comenzar y llevar a cabo la fase de calentamiento del paso B1 no con toda la cantidad de compuesto que contiene hierro A, sino anadir tras el paso de nucleacion B1 al menos otro compuesto que contiene hierro B en un disolvente organico DV2 en un paso B2.
Este compuesto o compuestos que contienen hierro B pueden seleccionarse del grupo de compuestos que contienen hierro mencionado y pueden ser identicos o distintos del compuesto o compuestos que contienen hierro A.
Lo mismo sucede con el disolvente organico DV2, el cual puede elegirse de entre el grupo anteriormente descrito de disolventes DV1 y puede ser identico o distinto de este, si bien es preferible que DV1 y DV2 sean identicos.
Por lo tanto, resulta ventajoso que, despues del paso de nucleacion B1, se anadan en el mismo disolvente (DV1 = DV2) un nuevo compuesto que contiene hierro B y que la composicion as! obtenida conforme al paso C1 se caliente hasta una temperatura de hasta 500 °C, preferiblemente entre 200 °C y 400 °C. DV1 y DV2 tienen preferiblemente un punto de ebullicion de al menos 200 °C.
Asl, tras la adicion del compuesto o compuestos que contienen hierro B en el disolvente DV2, se producen las partlculas propiamente dichas. Junto con el compuesto que contiene hierro B es posible anadir tambien otros aditivos a la composicion obtenida conforme al paso B1. En el caso de los aditivos tampoco es necesario que se elijan los mismos aditivos que ya estan presentes en la solucion, si bien es preferible que sea asl.
Tambien aqul un especialista puede adaptar la cantidad de compuesto que contiene hierro B y de aditivo a anadir y la naturaleza y cantidad del disolvente DV2 para obtener partlculas con un valor SAR lo mas elevado posible.
No obstante, como ya se ha expuesto, la cantidad total de compuesto que contiene hierro necesario puede anadirse ya en el paso A, de manera que el paso B2, pese a ser ventajoso, no es imprescindible. Aun en caso de que tras la primera fase de calentamiento conforme al paso B1 ya no se anada otro compuesto que contiene hierro B, en un paso B2 puede anadirse otro aditivo, el cual ha de ser el mismo aditivo que ya esta presente en la composicion. Por lo tanto, en el paso B2 puede anadirse solamente aditivo o solamente compuesto que contiene hierro B o bien ambos a la vez o uno despues del otro.
La segunda fase de calentamiento conforme al paso C1 dura al menos 30 minutos, preferentemente entre 1 y 30 horas, mas preferentemente entre 10 y 20 horas y, en particular, 15 horas.
Sorprendentemente, se ha comprobado que a traves de la prolongation de las fases de calentamiento o igualmente a traves de fases de calentamiento mas largas, puede incrementarse aun mas el SAR, de manera que son preferibles fases de calentamiento largas, en particular las fases de temple adicionales. En particular en el paso C1 resulta preferible una fase de calentamiento de mas de 10 horas, en particular de mas de 14 horas.
Las fases de temple opcionales posteriores al paso D1, designadas como D1* y/o D2*, tambien permiten incrementar aun mas el SAR, y por lo tanto, tambien duran preferentemente mas de 10 horas, aun mas preferentemente mas de 14 horas y, en particular, mas de 18 horas. Por lo tanto, una fase de temple puede durar, por ejemplo, entre 1 y 30 horas, preferiblemente entre 10 y 25 horas, mas preferiblemente entre 13 y 22 horas, y en particular entre 15 y 20 horas.
El SAR de las partlculas resultantes puede incrementarse variando la duracion de la fase de calentamiento B1, la temperatura final y el tiempo de mantenimiento de la temperatura final en el paso C1, y variando tambien la cantidad de compuestos de hierro y aditivos anadidos en el paso C1 para obtener partlculas con un SAR lo mas elevado posible. Estos parametros dependen del tipo de compuesto de hierro empleado y del tipo de disolvente y de aditivo. Por lo tanto, es preciso adaptar las fases de calentamiento a cada sistema, si bien es algo que puede realizar cualquier especialista facilmente con sus conocimientos.
El SAR de las partlculas obtenidas conforme a la invention oscila entre 10 y 40 W por g Fe para una intensidad del campo magnetico de 4 kA/m, preferentemente entre 20 y 40 W por g Fe para una intensidad del campo magnetico de 4 kA/m, aun mas preferentemente entre 25 y 40 W por g Fe para una intensidad del campo magnetico de4 kA/m, y en particular entre 30 y 40 W por g Fe para una intensidad del campo magnetico de 4 kA/m y una frecuencia del campo magnetico alterno de 100 kHz.
A continuacion se exponen algunos ejemplos de sistemas para la produccion de partlcuias conforme a la invencion y se indican los valores SAR de las partlculas producidas. Los ejemplos desde I hasta VIII producen partlculas de la invencion con valores SAR de 20-40 W por g Fe para una intensidad del campo magnetico de 4 kA/m y una frecuencia del campo magnetico alterno de 100 kHz. El dato «Fe» se refiere al contenido total de hierro de Fe0, Fe+2 y Fe+3.
5 Tabla 1:
Ejemplos de componentes adecuados para la produccion de partlculas de la invencion:
Compuesto que contiene hierro A
Disolvente DV1 (p.e.) Ejemplos de aditivos SAR (W/g Fe)
Pentacarbonilo de hierro
Eter dibutllico de etilenglicol (256 °C) Acidos grasos, surfactantes 10-30
Pentacarbonilo de hierro
Eter dioctllico (287 °C) Acidos grasos, surfactantes 10-30
Ferroceno
Eter dibutllico de etilenglicol (256 °C) Acidos grasos, surfactantes, aminas 10-30
Acetilacetonato de hierro
Trioctilamina (365 °C) Acidos grasos, surfactantes, aminas 15-30
Acetilacetonato de hierro
Etilenglicol (197 °C) Diaminas, acidos carboxilicos, polimeros sin aditivo 15-30
Acetilacetonato de hierro
Trietilenglicol (291 °C Diaminas, acidos carboxilicos, polimeros sin aditivo 15-30
Oleato de hierro (III)
Poliglicol DME 500 (>250 °C) Acidos grasos, surfactantes sin aditivo 15-35
Oleato de hierro (III)
Trioctilamina (365 °C) Acidos grasos, surfactantes 15-35
Oleato de hierro (II)
Poliglicol DME 500 (>250 °C) Acidos grasos, surfactantes sin aditivo 15-30
Oleato de hierro (II)
Trioctilamina (365 °C) Acidos grasos, surfactantes 15-35
Cloruro de hierro (III)
Etilenglicol (197 °C) Diaminas, acidos carboxilicos, polimeros sin aditivo 20-40
Cloruro de hierro (III)
Trietilenglicol (291 °C) Diaminas, acidos carboxilicos, polimeros 20-35
Etoxido de hierro (III)
Poliglicol DME 500 (>250 °C) Diaminas, acidos carboxilicos, polimeros sin aditivo 10-25
En la tabla 1 anterior, «sin aditivo» significa que la slntesis de la invencion se ha llevado a cabo con los componentes mencionados en la columna correspondiente, pero sin anadir aditivos. Los componentes mencionados en la tabla 1 han sido transformados conforme a los ejemplos 1 y 3A o 2 y 3A (pasos desde A1 hasta C2) y despues se han seguido 10 transformando todos los sistemas conforme a los ejemplos 4-6 y 4-7. En caso de utilizar una fase de temple adicional (ejemplo 7, pasos D1* o D2*), se ha demostrado que se podia incrementar el SAR en aproximadamente 5 W/g Fe para unos 5 kA/m. Los valores SAR indicados en la tabla 1 se refieren a una intensidad del campo magnetico de 4 kA/m y a una frecuencia del campo alterno de 100 kHz.
5
10
15
20
25
Tabla 2: Ejemplos de sistemas conformes a la invencion
Paso
Ejemplo I Ejemplo II Ejemplo III Ejemplo IV
A1
Cloruro de hierro Cloruro de hierro Cloruro de hierro (III) Cloruro de hierro (III) +
(III) + etilenglicol (III) + etilenglicol + etilenglicol etilenglicol
E1
Acido clorhldrico Acido nltrico Acido clorhldrico Acido clorhldrico
F1
Oleato de sodio Acido 11-cis- eicosenoico (sal Na) Oleato de sodio Oleato de sodio
11
Etanol/agua Etanol/agua Isopropanol/agua Isopropanol/agua
J1
Tetraetoxisilano Tetraetoxisilano Tetraetoxisilano Bis(trietoxisilil)etano
Paso
Ejemplo V Ejemplo VI Ejemplo VII Ejemplo VIII
A1
Cloruro de hierro (III) + etilenglicol Oleato de hierro (III) + trioctilamina Oleato de hierro (III) + eter dibutllico de dietilenglicol Acetilacetonato de hierro (III) + etilenglicol
E1
Acido clorhldrico Acido clorhldrico Acido nltrico Acido clorhldrico
F1
Oleato de sodio Acido 11-cis- octadecanoico (sal Na) Oleato de sodio Oleato de sodio
11
Isopropanol/agu a Etanol/agua Etanol/agua Isopropanol/agua
J1
Tetraetoxisilano Tetraetoxisilano Tetraetoxisilano Bis(trietoxisilil)octano
Opcionalmente, las fases desde A hasta C pueden llevarse a cabo bajo presion normal al aire o en una atmosfera de gas protector (argon, nitrogeno) o en un autoclave de reaccion con presiones de hasta 400 bar.
Tras esta segunda fase de calentamiento conforme al paso C1 puede efectuarse una fase de oxidacion X2. La fase de oxidacion X2 es opcional y no es necesario que se produzca inmediatamente despues del paso C1, sino que puede tener lugar tambien despues de cualquiera de los pasos desde C1 hasta K1. En ella, las partlculas se oxidan, preferentemente mediante una corriente de oxlgeno atmosferico. Dicha corriente de oxlgeno atmosferico dura entre 4 y 24 horas, preferentemente entre 8 y 16 horas, y aun mas preferentemente a temperatura de entre 20 °C y 50 °C. Sin embargo, tambien pueden utilizarse otros oxidantes volatiles o que se puedan separar mediante destilacion, como por ejemplo oxlgeno (puro), peroxido de hidrogeno o incluso oxidantes organicos, tales como aminoxidos. Por lo tanto, es preferible que, tras cualquiera de los pasos desde C1 hasta K1, se realice inmediatamente un paso de oxidacion X2, siendo X una variable de las letras desde C hasta K, segun el paso que preceda a la oxidacion. Si la oxidacion opcional tiene lugar tras el paso E1, la oxidacion se designara como E2; si se produce tras el paso K1, el paso de oxidacion se designara como K2. Asimismo, el paso de oxidacion tambien puede repetirse varias veces o puede llevarse a cabo otro paso de oxidacion X2' tras otro paso del procedimiento, lo cual, aunque es posible, no es preferible. Por lo tanto, un procedimiento conforme a la invencion puede comprender un primer paso de oxidacion X2 (p. ej., F2) y un segundo paso de oxidacion X2' (p. ej., H2'). En el caso de las partlculas que ya se encuentran parcial o totalmente oxidadas, obviamente resulta innecesaria otra oxidacion. Por lo general, las oxidaciones se producen espontaneamente en el aire ambiente, de manera que no es preciso un paso de oxidacion X2 adicional a la oxidacion espontanea. Sin embargo, el paso de oxidacion X2 puede llevarse a cabo aun cuando no sea absolutamente necesario, ya que se ha demostrado que tampoco es perjudicial.
Las partlculas formadas conforme al paso C1, preferentemente nanopartlculas, deben purificarse. Este paso es esencial y consustancial a la invencion. La transformacion de partlculas no purificadas no produce partlculas conforme
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
a la invencion, con buena capacidad de dispersion en el agua y un SAR final elevado. Esta purification se lleva a cabo conforme al paso D1 mediante una extraction Soxhlet con una duration de entre 1 y 8 horas, hasta que ya no este garantizada una capacidad de dispersion de las partlculas en disolventes no polares. Sorprendentemente, se ha comprobado que para la posterior dispersion en agua (paso F1) es esencial que el aditivo y, en particular, la sustancia tensioactiva de la fase A2 y/o B2 sean retirados lo mas completamente posible de las partlculas, es decir, se eliminen en su mayor parte. Con la expresion «lo mas completamente posible» o «en su mayor parte» se entiende una elimination de los aditivos de entre el 70 % y el 100 %, preferentemente de hasta el 90 %. Por lo tanto, es preciso eliminar de las partlculas mas del 70 % de los aditivos, preferentemente mas del 80 %, mas preferentemente mas del 90 % y, en particular, mas del 95 %. Los porcentajes indicados se refieren al aditivo adherido a las partlculas. El aditivo libre, es decir, el que flota libremente en la solution y no se ha adsorbido a las partlculas, puede ser eliminado mediante centrifugation en su mayor parte, es decir, > 95 %, preferentemente > 98 %. La cantidad de aditivo que quede adherido a las partlculas puede determinarse, por ejemplo, mediante un analisis elemental o una espectroscopia de infrarrojos. El porcentaje se refiere al peso (% p). El aditivo que no esta adherido a las partlculas se elimina mediante centrifugacion y el que esta adherido a las mismas puede extraerse preferentemente mediante extraccion Soxhlet de las partlculas obtenidas, si bien puede recurrirse tambien a una extraccion por ultrasonidos. A tal fin, en primer lugar se separan las nanopartlculas mediante centrifugacion, antes de proceder a otro paso de purificacion.
El disolvente utilizado para la extraccion Soxhlet puede ser un disolvente organico polar corriente, como alcohol, cetona, eter o ester. Preferentemente se utiliza la acetona, el acetato de etilo o el etanol.
La extraccion dura entre 1 y 8 horas, preferentemente entre 2 y 6 horas, en particular aproximadamente 4 horas. Es fundamental que las partlculas que contienen hierro, preferentemente nanopartlculas, tras la extraccion ya no puedan dispersarse en disolventes no polares, como por ejemplo tolueno, xileno o hexano. Si no es asl, debe modificarse convenientemente el tiempo de extraccion. El polvo de nanopartlculas asl purificado se seca al vaclo.
Tras el paso D1 pueden anadirse otras «fases de temple» para incrementar la cristalinidad de las partlculas. Estas fases de temple pueden realizarse en disolventes de punto de ebullition elevado, a temperaturas de hasta 400 °C durante varias horas. Por «disolventes de punto de ebullicion elevado» se entiende aquellos cuyo punto de ebullicion es de al menos 200 °C, preferiblemente al menos 300 °C. Este proceso de temple puede tener lugar tanto en el aire como en un gas protector (p. ej., argon). A temperaturas de hasta aproximadamente 200-250 °C se trabaja preferiblemente sin gas protector y a temperaturas a partir de aproximadamente 200-250 °C, preferiblemente con gas protector. Alternativamente, las nanopartlculas pueden templarse tambien en forma de polvo (sin disolvente) a temperaturas de hasta 1.000 °C en atmosfera de gas protector. Los gases protectores preferidos son el argon y la mezcla de CO2/H2. Este paso o pasos de temple se realizan despues del paso D1 como paso D1* o despues del paso de oxidation D2* como paso D2*.
La oxidacion conforme al paso X2, donde X = C o D o E o F o G o H o I o J o K, puede realizarse preferentemente mediante suspension de las partlculas en HNO3 desde 0,5 hasta 2M, preferiblemente HNO3 1M, anadiendo Fe(NO3)3 e hirviendo posteriormente a reflujo. La proportion de Fe(NO3)3 a FeOx o, en general, la proportion de Fe(III) a FeOx es preferiblemente de 1:2. Este proceso de oxidacion incide positivamente en el SAR de las partlculas, por lo que es ventajoso. Cabe senalar que este paso no se limita a Fe (NO3)3, sino que puede aplicarse tambien a otras sales de Fe(III), como por ejemplo FeCb, FePO4, etc.
A continuation, conforme a los pasos E1 y F1, se produce la dispersion de las partlculas o nanopartlculas purificadas en agua mediante recubrimiento reversible con un compuesto tensioactivo.
En este paso, el polvo de partlculas o nanopartlculas purificadas se suspende en agua, acoplandose una capa hidrofila de manera que posteriormente resulte sencillo retirar esta capa. En el recubrimiento, al principio es preferible que el contenido de sustancias solidas (oxido de hierro) sea del 2 %-20 %, aun mas preferiblemente del 3 %-12 %, aun mas preferiblemente del 5 %-8 %, aun mas preferiblemente del 6 %-7 % y, en particular, aproximadamente del 6,5 %. Para conseguir una dispersion fina de las partlculas, antes de anadir el compuesto tensioactivo puede anadirse un acido, preferiblemente un acido mineral conforme al paso F1, p. ej., acido clorhldrico o acido nltrico, de manera que se obtenga un pH de 2-6, preferentemente de 3-5 y, en particular, de aproximadamente 4.
De entre los acidos se seleccionan preferentemente los acidos minerales, tales como acido clorhldrico, acido fosforico, acido sulfurico, acido bromhldrico, acido borico o acido nltrico. Lo unico importante es que se utilice un acido, preferiblemente un acido inorganico, que no se enlace irreversiblemente a la superficie de las partlculas. En los ensayos se ha comprobado que son preferibles los acidos minerales y que se deberlan evitar los aminoacidos y los acidos carboxllicos. No obstante, los siguientes acidos se pueden utilizar, en principio, en el procedimiento conforme a la invencion: acido sulfonico, acido nitroso, acido perclorico, acido metansulfonico, acido etansulfonico, acido hidroxietansulfonico, acido etilensulfonico, acido p-toluensulfonico, acido naftalensulfonico, acido naftalenaminosulfonico, acido sulfanllico y acido canforsulfonico.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Si el pH de la solucion acuosa se ajusta mediante acido o acido mineral, la adicion del compuesto o compuestos tensioactivos se realiza conforme al paso F1. El compuesto o compuestos tensioactivos se eligen preferiblemente de entre aquellos que comprendan o consistan en sales de acidos grasos saturados y, preferiblemente, insaturados. Asimismo, se pueden utilizar surfactantes o pollmeros, como p. ej. alcohol de polivinilo, polietilenglicol, acido poliacrllico, dextrano, PLGA, quitosano o polietilenimina.
Son ejemplos de acidos grasos saturados: acido acetico, acido propionico, acido butlrico, acido hexanoico, acido caprllico, acido caprico, acido laurico, acido mirlstico, acido palmltico, acido margarico, acido estearico, acido araquldico, acido behenico y acido lignocerico.
Como ejemplos de los acidos grasos insaturados preferidos o sus sales pueden nombrarse cualquiera los acidos grasos como, por ejemplo, acido cis-9-tetradecenoico (acido miristoleico), acido cis-9-hexadecenoico (acido palmitoleico), acido cis-6-octadecenoico (acido petrosellnico), acido cis-9-octadecenoico (acido oleico), acido cis-11- octadecenoico (acido vaccenico), acido cis-9-eicosenoico (acido gadoleico), acido cis-11-eicosenoico (acido gondoico), acido cis-13-docosenoico (acido erucico), acido cis-15-tetracosenoico (acido nervonico), acido t9- octadecenoico (acido elaldico), acido t11-octadecenoico (acido t-vaccenico), acido t3-hexadecenoico, acido 9,12- octadecenoico (acido linolenico), acido 6, 9, 12-octadecatrienoico (acido Y-linolenico), acido 8, 11, 14-eicosatrienoico (acido dihomo-Y-linolenico), acido 5, 8, 11, 14-eicosatetraenoico (acido araquidonico), acido 7, 10, 13, 16- docosatetraenoico , acido 4, 7, 10, 13, 16-docosapentaenoico, acido 9,12,15-octadecatrienoico (acido a-linolenico), acido 6, 9, 12, 15-octadecatetraenoico (acido estearidonico), acido 8, 11, 14, 17-eicosatetraenoico, acido 5, 8, 11, 14, 17-eicosapentaenoico (EPA), acido 7, 10, 13, 16, 19-docosapentaenoico (DPA), acido 4, 7, 10, 13, 16, 19- docosahexaenoico (DHA), acido 5, 8, 11-eicosatrienoico (acido Mead), acido 9c 11t 13t eleostearico, acido 8t 10t 12c calendico, acido 9c 11t 13c catalpico, acido 4, 7, 9, 11, 13, 16, 19 docosaheptadecanoico (acido heptanoico de Stella), acido taxolico, acido pinolenico, acido sciadonico, acido 6-octadecanoico (acido tarlrico), acido t11-octadecan-9-enoico (acido santalbico o ximenlnico), acido 9-octadecenoico (acido estearico), acido 6-ociadecen-9-enoico (acido 6,9- octadecenoico), acido t10-heptadecen-8-enoico (acido pirullnico), acido 9-octadecen-12-enoico (acido crepenico), acido t7, t11-octadece-9-dienoico (acido heisterlnico), acido t8,t10-octadece-12-dienoico, acido 5, 8, 11, 14- eicosatetraenoico (ETYA) y acido t8,t10-octadeca-12-dienoico. Las sales de los acidos grasos se forman preferiblemente con iones alcalinos y alcalinoterreos.
La proporcion de masa de nanopartlculas respecto al compuesto tensioactivo es preferiblemente de 1:0,02 a 1:10, mas preferiblemente de 1:0,1 a 1:2 y, en particular, de 1:0,5.
Tras la adicion de la sustancia tensioactiva, la suspension recibe un tratamiento de ultrasonidos conforme al paso G1 preferiblemente durante 30 minutos.
A continuation, la suspension se agita durante aproximadamente 2 horas a una temperatura preferentemente de 30 °C a 70 °C, aun mas preferentemente de 50 °C a 60 °C, en particular de 40 °C. Posteriormente se produce una purification conforme al paso I1. Las partlculas no dispersadas se separan preferentemente mediante una centrifugation (1000 rpm).
Inmediatamente despues del recubrimiento, debe retirarse la sustancia tensioactiva sobrante de la dispersion de partlculas. Esta purificacion puede producirse mediante una dialisis o una extraction con eter dietllico. Alternativamente, las partlculas pueden separarse con una ultracentrifugadora y lavarse con agua y una mezcla de agua y eter dietllico.
A continuacion se produce la sustitucion del recubrimiento basado en acido graso de las partlculas por una envoltura biocompatible que contiene silicio conforme a los pasos I1 y J1.
Para sustituir la envoltura se dispersan las partlculas conforme al paso I1 en una mezcla de agua y al menos un disolvente miscible en agua. Se denomina como «disolvente miscible en agua» alcoholes, polioles, tetrahidrofurano (THF), dimetilformamida (DMF), dimetilacetamida, dimetilsufoxido (DMSO), acetona, acido acetico, acido formico, formiato de metilo, formiato de etilo, acetato de etilo, acetato de metilo, etc.
Son especialmente preferibles, sin embargo, los alcoholes. El alcohol se puede elegir preferentemente de entre aquellos que comprenden o consisten en: metanol, etanol, propanol, isopropanol y etilenglicol, de los cuales se prefiere el etanol.
La proporcion de agua respecto a alcohol o de agua respecto a etanol es preferiblemente de 1:1 a 1:5, en particular de 1:3, para que la retirada de la envoltura de acido graso y la sustitucion por una envoltura que contiene silicio puedan producirse paralelamente.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Asimismo, se prefiere que la mezcla de alcohol y agua contenga el 1 %-5 % en peso, aun mas preferentemente del 1 %-3 % en peso, en particular del 1,5 % en peso, de una amina, preferentemente una amina primaria, en particular amoniaco.
Justo tras la adicion de la dispersion de nanopartlculas a la mezcla de disolventes y, en particular, a la mezcla de agua y alcohol, preferiblemente de agua y etanol, conforme al paso I1, debe anadirse tambien un alcoxisilano adecuado. La adicion del alcoxisilano debe producirse bajo tratamiento con ultrasonidos. Son alcoxisilanos adecuados todos los tetraalcoxisilanos, como por ejemplo tetrametoxisilano y tetraetoxisilano, as! como los trialcoxisilanos, los dialcoxisilanos y los monoalcoxisilanos, que preferiblemente llevan ademas un grupo funcional acoplado mediante un enlace Si-C, como por ejemplo grupo amino, grupo tiol y/o grupo epoxi.
Para que el intercambio de los recubrimientos funcione sin dificultades, la proporcion molar entre el hierro y el alcoxisilano debe estar entre 1:1 y 1:5, preferiblemente 1:3.
Tras la adicion de los reactantes, se trata la dispersion del paso J1 con ultrasonidos durante 1-8 horas, preferentemente 3-5 horas y, en particular, 4 horas. La purificacion de las partlculas se produce a continuacion, preferiblemente mediante dialisis frente a agua. Alternativamente, la purificacion se puede realizar centrifugando las partlculas a un numero g elevado y lavando el precipitado con agua ultrapura.
Por otro lado, la presente invencion se refiere a partlculas, preferiblemente nanopartlculas, que pueden obtenerse mediante el procedimiento aqul descrito.
Las nanopartlculas que contienen hierro de la invencion son en si mismas preferiblemente ferromagneticas, ferrimagneticas o superparamagneticas. Este tipo de partlculas o nanopartlculas pueden calentarse mediante un campo magnetico alterno. Es posible calentar a mas de 50 °C el tejido que contiene las partlculas o nanopartlculas, ya que estas, conforme a la invencion, presentan un valor SAR elevado.
Las partlculas que contienen hierro obtenidas conforme a la invencion presentan un valor SAR de 10-40 W por g Fe para una intensidad del campo magnetico de 4 kA/m y una frecuencia del campo magnetico alterno de 100 kHz.
Las partlculas presentan preferentemente un diametro inferior a 500 nm. Las nanopartlculas presentan un diametro promedio en el intervalo de tamano de entre 1 y 100 nm y, especialmente, entre 15 y 30 nm.
La envoltura estable que contiene silicio de las nanopartlculas tiene un espesor de entre 0,5 y 10 nm, preferiblemente de 3 nm.
La envoltura que contiene silicio puede funcionalizarse mediante otros alcoxisilanos, a fin de modificar las propiedades de las partlculas. Preferiblemente se trata de trialcoxisilanos que llevan un grupo funcional unido mediante un enlace Si-C. Se trata, por ejemplo, de (3-acriloxipropil)trimetoxisilano, trietoxisililbutiraidehldo, 3-aminopropiltrietoxisilano y 3- isocianatopropiltrietoxisilano. No obstante, los trialcoxisilanos pueden llevar tambien cadenas laterales de polietilenglicol de distinta longitud unidas a traves de enlaces Si-C. Se trata, por ejemplo, de 2- [metoxi(polietilenoxi)propil]trimetoxisilano.
Las partlculas que contienen hierro de la invencion pueden utilizarse en el ambito medico y, por ejemplo, inyectarse en una solucion acuosa. Las partlculas que contienen hierro de la invencion pueden utilizarse para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades proliferativas, cancer, tumores, reuma, artritis, artrosis e infecciones bacterianas.
Asimismo, la presente invencion se refiere a composiciones farmaceuticas que contienen las nanopartlculas de la invencion.
Dichas composiciones farmaceuticas son, en particular, soluciones para infusion o para inyeccion. Tales soluciones de nanopartlculas, por ejemplo, en solucion fisiologica salina, son apropiadas para la aplicacion intersticial o intratumoral. Asimismo, una aplicacion intraarterial o intravenosa ofrece una posibilidad terapeutica sistemica para todo el organismo para tipos de tumores no solidos o metastasicos.
Otras composiciones farmaceuticas ventajosas son polvo, polvo de inhalacion y liofilizados que incluyen las partlculas que contienen hierro de la invencion.
Las nanopartlculas y las composiciones farmaceuticas de la invencion pueden aplicarse ventajosamente para el tratamiento y la profilaxis de enfermedades caracterizadas por especies de celulas degeneradas o celulas exogenas y en las que pueden aprovecharse las caracterlsticas de las nanopartlculas de la invencion para discriminar entre celulas exogenas o degeneradas y celulas sanas del organismo. Se consideran celulas degeneradas, en particular,
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
las celulas cancerosas o las celulas de proliferacion alterada, as! como los tejidos estenoticos o restenoticos. En cuanto a las celulas exogenas, puede tratarse, en particular, de bacterias.
En consecuencia, las nanopartlculas de la invencion y las composiciones farmaceuticas que contienen las nanopartlculas pueden utilizarse para la profilaxis y el tratamiento de tumores, carcinomas y canceres.
Como ejemplos de tipos de cancer y tumor para los cuales se pueden usar las nanopartlculas de la invencion cabe destacar: adenocarcinomas, melanoma de la coroides, leucemia aguda, neurinoma acustico, carcinoma ampular, carcinoma anal, astrocitomas, carcinoma basocelular, cancer de pancreas, tumor de tejido conectivo, cancer de vejiga urinaria, carcinoma bronquial, carcinoma bronquial no microcltico, cancer de mama, linfoma de Burkitt, carcinoma de cuerpo uterino, carcinoma CUP, cancer de colon, cancer de intestino delgado, tumores del intestino delgado, cancer de ovario, carcinoma del endometrio, ependimoma, canceres epiteliales, sarcoma de Ewing, tumores gastrointestinales, cancer de veslcula biliar, carcinomas biliares, cancer uterino, cancer de cuello uterino, glioblastomas, tumores ginecologicos, tumores otorrinolaringologicos, neoplasias hematologicas, leucemia capilar, cancer de uretra, cancer de la piel, tumores de cerebro (gliomas), metastasis de cerebro, cancer de testlculos, tumor de la hipofisis, carcinoides, sarcoma de Kaposi, cancer de laringe, tumor germinal, cancer de tejido oseo, carcinoma colorrectal, tumores de cabeza-cuello (tumores en las areas de cuello, nariz y oldos), carcinoma de colon, craneofaringiomas, cancer del area de la boca y los labios, cancer hepatico, metastasis hepatica, leucemia, tumor del parpado, cancer de pulmon, cancer de glandula linfatica (Hodgkin/no Hodgkin), linfomas, cancer de estomago, melanoma maligno, neoplasia maligna, malignomas del tracto gastrointestinal, carcinoma mamario, cancer rectal, meduloblastomas, melanoma, meningiomas, enfermedad de Hodgkin, micosis fungoides, cancer de nariz, neurinoma, neuroblastoma, cancer de rinon, carcinoma de celulas renales, linfomas tipo no Hodgkin, oligodendroglioma, carcinoma del esofago, carcinoma osteolltico y carcinoma osteoblastico, osteosarcoma, carcinoma de ovario, carcinoma pancreatico, cancer de pene, plasmocitoma, carcinomas de celulas escamosas de la cabeza y cuello, cancer de prostata, cancer farlngeo, carcinoma rectal, retinoblastoma, cancer vaginal, carcinoma de la tiroides, enfermedad de Schneeberger, cancer de esofago, espinalioma, linfoma de celulas T (micosis fungoides), timoma, carcinoma de las trompas de Falopio, tumores del ojo, cancer de uretra, tumores urologicos, carcinoma urotelial, cancer de la vulva, implicacion mastoidea, tumores de tejido blando, sarcoma de tejido blando, tumor de Wilm, carcinoma de cervix y cancer de lengua.
En particular se prefieren los tumores solidos. Tambien se prefieren carcinomas de prostata, tumores de cerebro, sarcomas, carcinomas de cervix, carcinomas de ovario, carcinomas mamarios, carcinomas bronquiales, melanomas, tumores de cabeza-cuello, carcinomas de esofago, carcinomas rectales, carcinomas pancreaticos, carcinomas de vejiga urinaria, carcinomas renales, metastasis en el hlgado, el cerebro y en los ganglios linfaticos.
Ademas, se prefiere especialmente el uso y la aplicacion de las nanopartlculas de la invencion junto con la hipertermia, la radioterapia y/o la quimioterapia convencionales.
Asimismo, se ha descubierto que las partlculas magneticas y, preferentemente, superparamagneticas de la invencion estimulan la actividad de los agentes anticancerosos y, al mismo tiempo, reducen sus efectos secundarios.
Por lo tanto, las partlculas producidas conforme a la invencion pueden utilizarse preferentemente junto con agentes anticancerosos y, por tanto, con compuestos citotoxicos y/o citostaticos, es decir, con compuestos qulmicos que poseen propiedades citotoxicas y/o citostaticas. Son ejemplos de agentes anticancerosos, entre otros, los agentes alquilantes, antibioticos con propiedades citostaticas, antimetabolitos, inhibidores de microtubulos e inhibidores de la topoisomerasa, compuestos que contienen platino y otros citostaticos tales como asparaginasa, tretinolna, alcaloides, podofilotoxinas, taxanos y Miltefosin®, hormonas, inmunomoduladores, anticuerpos monoclonales, transductores de senales (moleculas de transduccion de senales), inhibidores de la quinasa y citoquinas.
Como ejemplos de agentes de alquilacion se pueden mencionar, entre otros, la cloretamina, ciclofosfamida, trofosfamida, ifosfamida, melfalan, clorambucilo, busulfan, tiotepa, carmustina, lomustina, dacarbazina, procarbazina, temozolomida, treosulfan, estramustina y nimustina.
Ejemplos de antibioticos con propiedades citostaticas son la daunorrubicina, as! como la daunorrubicina liposomial, doxorrubicina (adriamicina), dactinomicina, mitomicina C, bleomicina, epirrubicina (4-epi-adriamicina), idarrubicina, dactomicina, mitoxantrona, amsacrina y actinomicina D.
Se pueden nombrar metotrexato, 5-fluorouracilo, 6-tioguanina, 6-mercaptopurina, fludarabina, cladribina, pentostatina, gemcitabina, citarabina, azatioprina, raltitrexed, capecitabina, citosinarabinosido, tioguanina y mercaptopurina como ejemplos de antimetabolitos (principios activos antimetabolicos).
Vincristina, vinblastina, vindesina, etoposido as! como teniposido, entre otros, pertenecen a la clase de los alcaloides y las podofilotoxinas. Asimismo, se pueden utilizar de acuerdo con la invencion compuestos que contienen platino. Como compuestos que contienen platino se mencionan, por ejemplo, cisplatino, carboplatino y oxaliplatino. Entre los
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
inhibidores de microtubulos se encuentran, por ejemplo, alcaloides tales como los alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina, vindesina, venorelbina) y paclitaxel (Taxol®), as! como los derivados del paclitaxel. Como inhibidores de la topoisomerasa se pueden citar, por ejemplo, etoposido, teniposido, camptotecina, topotecano e irinotecano.
El paclitaxel y el docetaxel son ejemplos de la clase de compuestos de los taxanos, y entre lo demas principios activos citostaticos (otros citostaticos) figuran, por ejemplo, hidroxicarbamidas (hidroxiurea), imatinib, Miltefosina®, amsacrina, topotecano (inhibidor de la topoisomerasa I), pentostatina, bexaroteno, tretinolna y asparaginasa. Representantes de la clase de compuestos de los anticuerpos monoclonales son, entre otros, trastuzumab (tambien conocido como Herceptin®), alemtuzumab (tambien conocido como MabCampath®) y rituximab (tambien conocido como MabThera®). Representantes de los inhibidores de la quinasa son sorafenib (Nexavar)® y sunitinib (Sutent®).
Son ejemplos de hormonas los glucocorticoides (prednisona), estrogenos (fosfestrol, estramustina), LHRH (buserelina, goserelina, leuprorelina, triptorelina), flutamida, acetato de ciproterona, tamoxifeno, toremifeno, aminoglutetimida, formestano, exemestano, letrozol y anastrozol. Pertenecen a las clases de inmunomoduladores, citoquinas, anticuerpos y transductores de senales interleucina-2, interferon-cc, eritropoyetina, G-CSF, trastuzumab (Herceptin®), rituximab (MabThera®), efitinib (fressa®), ibritumomab (Zevalin®), levamisol as! como retinoides.
Por lo tanto, la presente invencion se refiere tambien a combinaciones de las partlculas obtenidas conforme a la invencion con al menos un agente anticanceroso, como por ejemplo actinomicina D, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol, antagonistas de las bases purina y pirimidina, antraciclina, inhibidores de la aromatasa, asparaginasa, antiestrogenos, bexaroteno, bleomicina, buselerina, busulfan, derivados de la camptotecina, capecitabina, carboplatino, carmustina, clorambucilo, cisplatino, cladribina, ciclofosfamida, citarabina (citosinarabinosido), citostaticos alquilantes, dacarbazina, dactinomicina, daunorrubicina, docetaxel, doxorrubicina (adriamicina), doxorrubicina liposomal, epirrubicina, estramustina, etoposido, exemestano, fludarabina, fluorouracilo, antagonistas del acido folico, formestano, gemcitabina, glucocorticoides, goselerina, hormonas y antagonistas de hormonas, hicamtina, hidroxiurea, idarrubicina, ifosfamida, imatinib, irinotecano, letrozol, leuprorelina, lomustina, melfalan, mercaptopurina, metotrexato, miltefosina, mitomicina, inhibidores de la mitosis, mitoxantrona, nimustina, oxaliplatino, paclitaxel, pentostatina, procarbazina, tamoxifeno, temozolomida, teniposido, testolactona, tiotepa, tioguanina, inhibidores de la topoisomerasa, topotecano, treosulfan, tretinolna, triptorelina, trofosfamida, vinblastina, vincristina, vindesina, vinorelbina, antibioticos citostaticamente eficaces y composiciones farmaceuticas que contengan las citadas combinaciones.
Las citadas sustancias pueden utilizarse no solo en combinacion con las partlculas de la invencion, sino tambien unidas de forma covalente a las partlculas, preferentemente nanopartlculas, para poderse infiltrar mejor en las celulas cancerosas.
Por lo tanto, otro aspecto se centra en las partlculas obtenidas conforme al procedimiento de la invencion, en que una sustancia terapeuticamente activa se une de forma covalente a la partlcula o nanopartlcula. Como sustancias terapeuticamente activas se pueden seleccionar principios activos antiproliferativos, antimigratorios, antiangiogenicos, antitromboticos, antiinflamatorios, antifloglsticos, citostaticos, citotoxicos, anticoagulantes, antibacterianos, antivlricos y/o antimicoticos, de los cuales se prefieren los principios activos antiproliferativos, antimigratorios, antiangiogenicos, citostaticos y/o citotoxicos as! como acidos nucleicos, aminoacidos, peptidos, protelnas, carbohidratos, llpidos, glucoprotelnas, glucanos o lipoprotelnas con propiedades antiproliferativas, antimigratorias, antiangiogenicas, antitromboticas, antiinflamatorias, antifloglsticas, citostaticas, citotoxicas, anticoagulantes, antibacterianas, antivlricas y/o antimicoticas. Asimismo, estas sustancias pueden ser radiosensibilizadores o sensibilizadores o intensificadores de otros metodos convencionales para el tratamiento de cancer tambien combinados o pueden contener dichos sensibilizadores.
La union de las sustancias terapeuticamente activas puede realizarse, por ejemplo, mediante grupos hidroxi, grupos amino, grupos carbonilo, grupos tiol o grupos carboxilo, en funcion del grupo funcional que lleve cada principio activo.
Los grupos hidroxi se enlazan preferentemente en forma de grupos ester, acetal o cetal, los grupos tiol, preferentemente en forma de tioester, tioacetal o tiocetal, los grupos amino, preferentemente en forma de amida y parcialmente tambien en forma de imina (bases de Schiff), los grupos carboxilo, preferentemente en forma de ester o amida y los grupos carbonilo, preferentemente en forma de cetales. Ademas, se conoce la funcionalizacion de la superficie de la nanopartlcula de modo que se pueden generar mediante metodos conocidos grupos amino, grupos hidroxi, grupos carboxilo o grupos carbonilo en la superficie de las nanopartlculas.
Tambien es posible otro recubrimiento mas de los conjugados de nanopartlculas y principios activos (p. ej., mediante pollmeros), tal y como se describe en la patente WO 98/58673, y puede utilizarse para mejorar las propiedades biologicas de los conjugados de partlculas y principios activos. Asimismo, pueden acoplarse otras moleculas que aporten al conjunto propiedades de busqueda de objetivos (p. ej., anticuerpos policlonales, anticuerpos monoclonales, anticuerpos humanizados, anticuerpos humanos, anticuerpos quimericos, anticuerpos recombinantes, anticuerpos biespeclficos, fragmentos de anticuerpo, aptomeros, fragmentos Fab, fragmentos Fc, peptidos, peptidomimeticos,
gapmeros, ribozimas, oligomeros de CpG, enzimas de ADN, ribointerruptores y llpidos). Para ello es preciso que todas las demas modificaciones de la liberation activable de las sustancias terapeuticamente activas no impidan alcanzar el objetivo.
Asimismo, es preferible no unir la sustancia o sustancias terapeuticamente activas directamente a la nanopartlcula, 5 sino inmovilizarla por medio de una molecula enlazadora. Por lo tanto, como enlazador sirven diversas moleculas de hasta 50 atomos de carbono, siempre que contengan un grupo termica, fotoqulmica o enzimaticamente disociable, un grupo labil en acido u otro grupo que se pueda desprender facilmente. En consecuencia, un enlace en la molecula enlazadora y/o el enlace del enlazador con el principio activo y/o el enlace del enlazador con la superficie de la nanopartlcula deben poderse disociar directa o indirectamente a traves de la action del campo magnetico alterno. Se 10 produce una disociacion indirecta, por ejemplo, cuando el campo magnetico alterno excita enzimas tales como las peptidasas, esterasas o hidrolasas en el lugar de destino, por ejemplo, en la celula cancerosa, o incrementa su actividad o expresion y dichas enzimas pueden efectuar la mencionada disociacion. Asimismo, puede producirse una disociacion indirecta utilizando nanopartlculas magneticas, si estas se calientan por medio del campo magnetico alterno y, de esta forma, se disocia una union termicamente labil. Tambien cabe pensar en el incremento del pH en el 15 lugar de destino mediante la accion del campo magnetico alterno y la consiguiente disociacion de los enlaces labiles en acido de la molecula enlazadora.
El grupo amida se debe mencionar como un grupo que se puede disociar enzimaticamente en o sobre la molecula enlazadora. Los grupos que pueden disociarse termicamente o mediante acido comprenden, por ejemplo, grupos fosfato, grupos tiofosfato, grupos sulfato, grupos fosfamida, grupos carbamato o grupos imina.
20 Asimismo, la molecula enlazadora puede ser una molecula de acido nucleico, un polipeptido, un peptido-acido nucleico, un aptamero, ADN, ARN, una cremallera de leucina, un oligonucleotido, biotina, avidina, estreptavidina, un puente hapteno-anticuerpo o un puente biotina-avidina.
No es necesario que el principio activo este enlazado covalentemente al enlazador, sino que puede estar enlazado ionicamente o mediante puentes de hidrogeno o puede estar presente en forma intercalada o complejada.
25 Las diversas posibilidades de union de una sustancia terapeuticamente activa, como agentes anticancerosos, anticuerpos monoclonales, aptameros, acidos nucleicos, aminoacidos, peptidos, protelnas, carbohidratos, llpidos, glucoprotelnas, glucanos, lipoprotelnas o de un principio activo con propiedades antiproliferativas, antimigratorias, antiangiogenicas, antitromboticas, antiinflamatorias, antifloglsticas, citostaticas, citotoxicas, anticoagulantes, antibacterianas, antivlricas o antimicoticas, a las micropartlculas y nanopartlculas se describen detalladamente en el 30 documento WO 2006108405 A.
Por lo tanto, el procedimiento de la invention puede comprender otro paso L1 mas referido a la union de agentes anticancerosos, anticuerpos monoclonales, aptameros, acidos nucleicos, aminoacidos, peptidos, protelnas, carbohidratos, llpidos, glucoprotelnas, glucanos, lipoprotelnas o de un principio activo con propiedades antiproliferativas, antimigratorias, antiangiogenicas, antitromboticas, antiinflamatorias, antifloglsticas, citostaticas, 35 citotoxicas, anticoagulantes, antibacterianas, antivlricas o antimicoticas a las partlculas obtenidas conforme al paso K1.
Asimismo, existe la posibilidad de unir por adsorcion el principio activo a la superficie de la nanopartlcula y cubrirla con una capa de barrera que impida en gran parte la liberacion del principio activo hasta que dicha capa de barrera se altere o, en particular, se descomponga por la accion de un campo magnetico alterno de modo que se pueda producir 40 la liberacion del principio activo.
Description de las figuras
Fig. 1: Muestra la distribution de los tamanos de partlcula (derivada de las mediciones de microscopia electronica
de transmision) de las nanopartlculas de oxido de hierro de la invencion.
Fig. 2: Muestra los valores SAR de las nanopartlculas de oxido de hierro de la invencion en agua en comparacion
45 con los valores SAR de las nanopartlculas de oxido de hierro convencionales, obtenidos por precipitation conforme a la patente DE 196 14 136 A1. Los valores SAR se refieren a un campo magnetico alterno con una frecuencia de 100 kHz.
Fig.3: Muestra la representation esquematica de las nanopartlculas que contienen hierro de la invencion con el
nucleo y la envoltura.
50 Instrucciones generales de slntesis para la production de las partlculas de la invencion
5
10
15
20
25
30
35
Paso A1)
Para producir nucleos de partlcuia en un disolvente organico DV1 con un punto de ebullicion de entre 200 °C y 400 °C aproximadamente se introduce en un matraz de vidrio 0,02 mol de un compuesto que contiene A y 100 ml de disolvente DV1.
Paso A2)
Opcionalmente, puede anadirse tambien uno de los aditivos aqul descritos, en una cantidad de entre 0,008 y 0,05 mol. Paso B1)
La solucion se calienta durante al menos 10 minutos, preferentemente 1 hora, hasta una temperatura de entre 50 °C y 350 °C, la cual esta aproximadamente 50 °C por debajo de la posterior temperatura de reaccion.
Paso B2)
Opcionalmente puede anadirse ahora otro aditivo, as! como otro compuesto que contiene hierro B.
Paso C1)
La mezcla obtenida se calienta en un matraz de tres bocas con refrigeracion de reflujo bajo una corriente de gas protector hasta la temperatura de ebullicion del disolvente correspondiente DV1 o DV2, la cual es al menos 50 °C superior a la temperatura de la fase de calentamiento del paso B1 y se mantiene esta temperatura durante 1 hora aproximadamente.
Paso C2)
Las nanopartlculas de oxido de hierro obtenidas ahora pueden oxidarse opcionalmente.
Paso D1)
A continuacion se lleva a cabo la purificacion de las partlculas por medio de centrifugacion, lavado y, preferentemente, por medio de extraccion Soxhlet.
Paso D1*)
Opcionalmente, puede llevarse a cabo al menos una fase de temple de las nanopartlculas de oxido de hierro.
Paso D2)
Si todavla no ha ocurrido, las nanopartlculas de oxido de hierro ahora pueden oxidarse opcionalmente.
Paso D2*)
Opcionalmente, puede llevarse a cabo al menos una fase de temple de las nanopartlculas de oxido de hierro.
Paso E1)
Para la dispersion o suspension de las partlculas purificadas, se incorporan en agua con pH neutro o en una solucion acuosa acida que preferentemente contenga un acido mineral. La concentracion de acido es de entre 0,002 y 0,1M. Para favorecer la dispersion o suspension puede efectuarse un tratamiento con ultrasonidos.
Paso E2)
Si todavla no ha ocurrido, las nanopartlculas de oxido de hierro ahora pueden oxidarse opcionalmente.
Paso F1)
A continuacion, se anade un compuesto tensioactivo en una cantidad de entre 3 y 8 mmol.
5
10
15
20
25
30
Paso F2)
Si todavla no ha ocurrido, las nanopartlcuias de oxido de hierro ahora pueden oxidarse opcionalmente.
Paso G1)
A continuacion, de forma opcional se agita preferentemente entre 1 y 2 horas a una temperatura de entre 50 °C y 90 °C. A esto le sigue el tratamiento de ultrasonidos entre 1 y 3 horas.
Paso G2)
Si todavla no ha ocurrido, las nanopartlculas de oxido de hierro ahora pueden oxidarse opcionalmente.
Paso H1)
A continuacion se realiza la purificacion de las partlculas obtenidas mediante centrifugacion, lavado, extraction y/o dialisis, en funcion del metodo o combination de metodos que sea mas adecuado.
Paso H2)
Si todavla no ha ocurrido, las nanopartlculas de oxido de hierro ahora pueden oxidarse opcionalmente.
Paso I1)
Las partlculas obtenidas se introducen en una mezcla de agua y alcohol (1:1 hasta 5:1), que opcionalmente contiene una amina y, preferiblemente, amoniaco en pequenas concentraciones.
Paso I2)
Si todavla no ha ocurrido, las nanopartlculas de oxido de hierro ahora pueden oxidarse opcionalmente.
Paso J1)
A continuacion se anade un alcoxisilano en una cantidad de entre 0,04 y 0,08 mol.
Paso J2)
Si todavla no ha ocurrido, las nanopartlculas de oxido de hierro ahora pueden oxidarse opcionalmente.
Paso K1)
A continuacion se realiza la purificacion de las partlculas obtenidas mediante centrifugacion, dialisis, lavado y/o redispersion, en funcion del metodo o combinacion de metodos que sea mas adecuado.
Paso K2)
Si todavla no ha ocurrido, las nanopartlculas de oxido de hierro ahora pueden oxidarse opcionalmente.
Paso L1)
Opcionalmente puede producirse la union de principios activos a las nanopartlculas de oxido de hierro.
Ejemplos Ejemplo 1:
Para producir nucleos de partlcula en eter dibutllico de dietilenglicol se disolvio en un matraz de vidrio 0,3 g de pentacarbonilo de hierro en 50 ml de eter dibutllico de dietilenglicol. Se anadio a la solution 1,7 g de acido oleico. La solution se calento durante una hora hasta 150 °C.
Ejemplo 2:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Para la produccion de nucleos de partlcuia en poliglicol DME 500 (fabricado por Clariant) se disolvio en un matraz de vidrio 8 g de oleato de hierro (III) en 50 ml de poliglicol DME 500. Se anadio a la solucion 1,5 g de acido oleico. La solucion se calento durante 30 minutos hasta 120 °C.
Ejemplo 3A:
Para producir nanopartlculas de oxido de hierro se calentaron las soluciones de los ejemplos 1 y 2 en un matraz de tres bocas con refrigeracion de reflujo bajo una corriente de gas protector (argon) hasta alcanzar la temperatura de ebullicion del disolvente correspondiente y se mantuvieron a esa temperatura durante 1 hora. Con esto la solucion de volvio negra. Tras la refrigeracion las partlculas se oxidaron durante la noche mediante una corriente de oxlgeno atmosferico.
Ejemplo 3B:
Para producir nanopartlculas de oxido de hierro se calentaron las soluciones de los ejemplos 1 y 2 en un matraz de tres bocas con refrigeracion de reflujo bajo una corriente de gas protector (argon) hasta alcanzar la temperatura de ebullicion del disolvente correspondiente y se mantuvieron a esa temperatura durante 1 hora. Con esto la solucion de volvio negra.
Ejemplo 4:
Las partlculas del ejemplo 3 se centrifugaron a valores g elevados y se lavaron con etanol. Se pesaron 500 mg del producto lavado en un cartucho de extraccion (603 g empresa Whatman) y se introdujeron en un aparato Soxhlet. El matraz de destilacion del aparato Soxhlet se lleno con 200 ml de etanol como medio de extraccion. El medio de extraccion se calento hasta ebullicion. La extraccion continua se llevo a cabo durante 8 h e incluye aproximadamente 16 ciclos de extraccion. Con esto la solucion de etanol se volvio amarillenta. Al terminar la extraccion se retiro el cartucho de extraccion y el polvo se transfirio a un recipiente Schlenk y se seco al vaclo durante 1 h.
Ejemplo 5:
Para dispersar las partlculas despues de la extraccion se suspendieron 0,5 g del polvo de nanopartlculas del ejemplo 4 en 20 ml de HCl 0,01 M. Entonces, las nanopartlculas se trataron con ultrasonidos durante 30 minutos. A continuacion, se anadieron 0,5 g de oleato de sodio solido.
Paso G1:
Acto seguido, se agito durante 1,5 horas a 70 °C y luego se trato 2 horas con ultrasonidos bajo agitacion. Tras una dispersion con exito, se centrifugo la dispersion a un numero g bajo para separar las partlculas no dispersadas. A continuacion, se lavo la dispersion restante para retirar el oleato de sodio sobrante. Esto se llevo a cabo mediante centrifugacion con numero g elevado y mediante lavado con eter dietllico y redispersion en agua. Alternativamente, se puede realizar una extraccion con eter dietllico o una dialisis. Para conseguir una redispersion total se trato la dispersion con ultrasonidos.
Ejemplo 6:
A 120 ml de una mezcla de agua y etanol (3:1) y con un 1,5 % en peso de amoniaco se anadieron 3,3 ml de una dispersion de partlculas conforme al ejemplo 5 (0,97 mol/l Fe) y 2,14 ml de tetraetoxisilano. La dispersion se agito durante la adicion y a continuacion se trato con ultrasonidos durante 6 horas. La dispersion se purifico mediante centrifugacion y volviendo a dispersar en agua.
Ejemplo 7 (fase de temple):
Las partlculas obtenidas en el ejemplo 4 se suspendieron en 200 ml de eter dibutllico de dietilenglicol. A continuacion se gasificaron con aire durante 12 horas a 80 °C y luego se hirvieron a reflujo durante 8 horas (p.ej. aprox. 256 °C). Posteriormente, la suspension se refrigero lentamente (a lo largo de 8 horas) hasta temperatura ambiente. Este proceso se repitio 2 veces.
Las partlculas (templadas) as! obtenidas se lavaron y suspendieron en 20 ml de HNO3 1M. Entonces, se anadieron 0,3 mmol de nitrato de hierro [Fe(NO3)3*9 H2O] y se hirvio a reflujo durante una hora (100 °C). Las partlculas se lavaron 3 veces con 100 ml de agua cada vez.
Estas partlculas se recubrieron entonces de forma analoga a la de los ejemplos 4 a 6.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
Ejemplo 8A (con oxidacion / sin gasificacion con aire):
Para la preparacion de nanopartlcuias de oxido de hierro en etilenglicol se disolvieron 0,1 mol de FeCl3*6H2O y 0,2 mol de FeCl3 (anhidro), 50 g de acetato de sodio y 195 g de diaminohexano en 900 ml de etilenglicol y se calentaron hasta 60 °C durante 1 hora. Entonces, la solucion se calento hasta el punto de ebullicion en el transcurso de 30 minutos. La temperatura de ebullicion se mantuvo durante 6 horas. La dispersion resultante se enfrio lentamente hasta temperatura ambiente.
Las partlculas se lavaron 3 veces con una mezcla de etanol y agua. Despues de esto, las partlculas se volvieron a suspender en 900 ml de etilenglicol. La suspension se calento hasta el punto de ebullicion del etilenglicol y se mantuvo a esta temperatura durante 24 horas.
Despues de enfriar, las partlculas se lavaron con agua/etanol y se suspendieron en 900 ml de HNO3 1M. Entonces, se anadieron 450 ml de una solucion de nitrato de hierro [Fe(NO3)3*9 H2O] 0,7M y se hirvio a reflujo durante una hora (100 °C). Las partlculas se lavaron 3 veces con 500 ml de agua cada vez.
Estas partlculas se recubrieron de forma analoga a la de los ejemplos 4 a 6.
Ejemplo 8B (sin oxidacion / con gasificacion de aire):
Para la preparacion de nanopartlculas de oxido de hierro en etilenglicol se disolvieron 0,1 mol de FeCl3*6H2O y 0,2 mol de FeCl3 (anhidro), 50 g de acetato de sodio y 195 g de diaminohexano en 900 ml de etilenglicol y se calentaron hasta alcanzar una temperatura de 60 °C durante 1 hora. Entonces, la solucion se calento hasta el punto de ebullicion en el transcurso de 30 minutos. La temperatura de ebullicion se mantuvo durante 6 horas. La dispersion resultante se enfrio lentamente hasta temperatura ambiente.
Las partlculas se lavaron 3 veces con una mezcla de etanol y agua. Despues de esto, las partlculas se volvieron a suspender en 900 ml de etilenglicol y se gasificaron con oxlgeno atmosferico. La suspension se calento hasta el punto de ebullicion del etilenglicol y se mantuvo a esta temperatura durante 24 horas.
Despues de enfriarse, las partlculas se lavaron con agua/etanol y se suspendieron en agua.
Estas partlculas se recubrieron de forma analoga a la de los ejemplos 4 a 6.
Ejemplo 8C (con oxidacion / con gasificacion de aire):
Para la preparacion de nanopartlculas de oxido de hierro en etilenglicol se disolvieron 0,1 mol de FeCl3*6H2O y 0,2 mol de FeCl3 (anhidro), 50 g de acetato de sodio y 195 g de diaminohexano en 900 ml de etilenglicol y se calentaron hasta alcanzar una temperatura de 60 °C durante 1 hora. Entonces, la solucion se calento hasta el punto de ebullicion en el transcurso de 30 minutos. La temperatura de ebullicion se mantuvo durante 6 horas. La dispersion resultante se enfrio lentamente hasta temperatura ambiente.
Las partlculas se lavaron 3 veces con una mezcla de etanol y agua. Despues de esto, las partlculas se volvieron a suspender en 900 ml de etilenglicol y se gasificaron con oxlgeno atmosferico. La suspension se calento hasta el punto de ebullicion del etilenglicol y se mantuvo a esta temperatura durante 24 horas.
Despues de enfriar, las partlculas se lavaron con agua/etanol y se suspendieron en 900 ml de HNO3 1M. Entonces, se anadieron 450 ml de una solucion de nitrato de hierro [Fe(NO3)3*9 H2O] 0,7M y se hirvio a reflujo durante una hora (100 °C). Las partlculas se lavaron 3 veces con 500 ml de agua cada vez.
Estas partlculas se recubrieron entonces de forma analoga a la de los ejemplos 4 a 6.
Ejemplo 8D (sin oxidacion / sin gasificacion de aire):
Para la preparacion de nanopartlculas de oxido de hierro en etilenglicol se disolvieron 0,1 mol de FeCl3*6H2O y 0,2 mol de FeCl3 (anhidro), 50 g de acetato de sodio y 195 g de diaminohexano en 900 ml de etilenglicol y se calentaron hasta alcanzar una temperatura de 60 °C durante 1 hora. Entonces, la solucion se calento hasta el punto de ebullicion en el transcurso de 30 minutos. La temperatura de ebullicion se mantuvo durante 6 horas. La dispersion resultante se enfrio lentamente hasta temperatura ambiente.
Las partlculas se lavaron 3 veces con una mezcla de etanol y agua. Despues de esto, las partlculas se volvieron a suspender en 900 ml de etilenglicol. La suspension se calento hasta el punto de ebullicion del etilenglicol y se mantuvo a esta temperatura durante 24 horas.
Despues de enfriarse, las partlcuias se lavaron con agua/etanol y se suspendieron en agua.
Estas partlculas se recubrieron de forma analoga a la de los ejemplos 4 a 6.
Ejemplo 9
Para la preparacion de nanopartlculas de oxido de hierro se anadio una solucion de 96 g de hidroxido de sodio y 5 680 ml de acido oleico en 2000 ml de metanol a una solucion de 216 g de cloruro de hierro (III) hexahidratado en
500 ml de metanol. El solido resultante se lavo con metanol y se disolvio en eter dietllico. Entonces, se extrajo con agua varias veces. El solido se precipito con acetona, se lavo y se seco al vaclo.
Se disolvieron 75 g de este solido en 250 ml de trioctilamina y se calento hasta alcanzar una temperatura de 120 °C durante 1 hora.
10 Entonces, la solucion se calento en un autoclave hasta alcanzar una temperatura de 380 °C en el transcurso de 30 minutos. Esta temperatura se mantuvo durante 4 horas. La dispersion resultante se enfrio lentamente hasta temperatura ambiente.
Las partlculas se lavaron 3 veces con una mezcla de etanol y agua.
Despues de esto, las partlculas se suspendieron en 300 ml de eter dibutllico de etilenglicol y se gasificaron con oxlgeno 15 atmosferico. La suspension se calento en un autoclave hasta alcanzar una temperatura de 300 °C y se mantuvo a esta temperatura durante 24 horas.
Estas partlculas se oxidaron como en el ejemplo 8C y posteriormente se recubrieron de forma analoga a las de los ejemplos 4 a 6.

Claims (25)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
    REIVINDICACIONES
    1. Procedimiento para la production de partlcuias en el que las partlculas presentan un valor SAR (tasa de absorcion especlfica) de entre 10 y 40 W por cada g de Fe para una intensidad del campo magnetico de 4 kA/m y una frecuencia del campo magnetico alterno de 100 kHz que comprende los siguientes pasos:
    A1) preparation de una composition de al menos un compuesto que contiene hierro A en al menos un disolvente organico DV1,
    B1) calentamiento de la composicion durante al menos 10 minutos hasta alcanzar una temperatura en el intervalo desde 50 °C hasta una temperatura 50 °C por debajo de la temperatura de reaction real conforme al paso C1 del compuesto que contiene hierro A,
    C1) calentamiento de la composicion hasta alcanzar una temperatura entre 200 °C y 400 °C, siendo la duration de la fase de calentamiento al menos de 30 minutos,
    D1) purification de las partlculas obtenidas mediante una extraction con Soxhlet durante un perlodo de entre 1 y 8 horas,
    E1) suspension de las nanopartlculas purificadas en agua o en una solution acuosa de un acido,
    F1) adicion de un compuesto tensioactivo a la suspension acuosa obtenida conforme al paso E1,
    H1) purificacion de la dispersion acuosa obtenida de las partlculas,
    I1) produccion de una dispersion de las partlculas conforme al paso H1 en una mezcla de disolventes de agua y un disolvente miscible en agua,
    J1) adicion de un alcoxisilano a la dispersion de las partlculas en la mezcla de disolventes obtenida conforme al paso I1,
    K1) purificacion de las partlculas.
  2. 2. Procedimiento conforme a la reivindicacion 1 que, ademas, a continuation del paso A1 comprende el siguiente paso A2:
    A2) adicion de un aditivo seleccionado de entre el grupo que comprende:
    surfactantes, silanos, compuestos organicos de silicio o aluminio, fosfinas, acidos grasos saturados o insaturados, aminas, diaminas, acidos carboxllicos y sus sales, acidos grasos saturados e insaturados, pollmeros.
  3. 3. Procedimiento conforme a las reivindicaciones 1 o 2 que, ademas, a continuacion del paso B1 comprende el siguiente paso B2:
    B2) adicion de un aditivo seleccionado de entre el grupo que comprende:
    surfactantes, silanos, compuestos organicos de silicio o aluminio, fosfinas, acidos grasos saturados o insaturados, aminas, diaminas, acidos carboxllicos y sus sales, acidos grasos saturados e insaturados, pollmeros o
    B2) adicion de una composicion de al menos un compuesto que contiene hierro B en al menos un disolvente organico DV2 o
    B2) adicion de una composicion de al menos un compuesto que contiene hierro B en al menos un disolvente organico DV2 y adicion de un aditivo seleccionado de entre el grupo que comprende:
    surfactantes, silanos, compuestos organicos de silicio o aluminio, fosfinas, acidos grasos saturados o insaturados, aminas, diaminas, acidos carboxllicos y sus sales, acidos grasos saturados e insaturados, pollmeros.
  4. 4. Procedimiento conforme a la reivindicacion 3 en el que el compuesto o compuestos que contienen hierro B se seleccionan de entre el grupo que comprende complejos de hierro, compuestos de carbonilo de hierro, sales de hierro de acidos grasos saturados o insaturados y complejos sandwich de hierro.
    5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    40
  5. 5. Procedimiento conforme a la reivindicacion 3 en el que el disolvente o disolventes DV2 se seleccionan de entre un grupo que comprende aminas, alcanos, olefinas, alcoholes o eteres de punto de ebullicion elevado; monoeter de alquilenglicol, dieter de alquilenglicol, monoeter de etilenglicol, dieter de etilenglicol, monoeter de propilenglicol, dieter de propilenglicol, monoeter de glicerina, dieter de glicerina, trieter de glicerina y dieter de glicol (glymes).
  6. 6. Procedimiento conforme a la reivindicacion 3 en el que el compuesto o compuestos que contienen hierro B son identicos al compuesto o compuestos que contienen hierro A y/o el disolvente o disolventes organicos DV1 son identicos al disolvente o disolventes organicos DV2.
  7. 7. Procedimiento conforme a alguna de las reivindicaciones anteriores que, ademas, a continuacion del paso C1 o D1 o E1 o F1 o G1 o H1 o I1 o J1 o K1 comprende el siguiente paso X2:
    X2) oxidacion de las partlculas formadas.
  8. 8. Procedimiento conforme a alguna de las reivindicaciones anteriores que, ademas, a continuacion del paso F1 comprende el siguiente paso G1:
    G1) tratamiento de la suspension acuosa del paso F1 con ultrasonidos.
  9. 9. Procedimiento conforme a alguna de las reivindicaciones anteriores que, ademas, a continuacion del paso D1 comprende el siguiente paso de temple D1* o a continuacion del paso D2 comprende el siguiente paso de temple D2*:
    D1*) temple de las partlculas obtenidas o
    D2*) temple de las partlculas obtenidas.
  10. 10. Procedimiento conforme a alguna de las reivindicaciones anteriores en el que el compuesto o compuestos que contienen hierro A se seleccionan de entre el grupo que comprende complejos de hierro, compuestos de carbonilo de hierro, sales de hierro, compuestos de hierro organicos, sales de hierro de acidos grasos saturados o insaturados y complejos sandwich de hierro.
  11. 11. Procedimiento conforme a alguna de las reivindicaciones anteriores en el que el disolvente o disolventes DV1 se seleccionan de entre un grupo que comprende aminas, alcanos, olefinas, alcoholes, eteres de punto de ebullicion elevado, monoeter de alquilenglicol, dieter de alquilenglicol, monoeter de etilenglicol, dieter de etilenglicol, monoeter de propilenglicol, dieter de propilenglicol, monoeter de glicerina, dieter de glicerina, trieter de glicerina, dieter de glicol (glymes).
  12. 12. Procedimiento conforme a alguna de las reivindicaciones anteriores en el que en el paso de purificacion conforme al paso D1 se elimina en su mayor parte el aditivo posiblemente existente.
  13. 13. Procedimiento conforme a alguna de las reivindicaciones anteriores en el que el compuesto tensioactivo conforme al paso F1 se selecciona de entre el grupo que comprende: acidos grasos, sales de acidos grasos, surfactantes, pollmeros, alcohol de polivinilo, polietilenglicol, acido poliacrllico, dextrano, PLGA, quitosano y polietilenimina.
  14. 14. Procedimiento conforme a alguna de las reivindicaciones anteriores que, ademas, comprende el paso L1:
    L1) union de agentes anticancerosos, anticuerpos monoclonales, aptameros, acidos nucleicos, aminoacidos, peptidos, protelnas, carbohidratos, llpidos, glucoprotelnas, glucanos o lipoprotelnas de un principio activo con propiedades antiproliferativas, antimigratorias, antiangiogenicas, antitromboticas, antiinflamatorias, antifloglsticas, citostaticas, citotoxicas, anticoagulantes, antibacterianas, antivlricas y/o antimicoticas a las partlculas obtenidas conforme al paso K1.
  15. 15. Procedimiento conforme a alguna de las reivindicaciones anteriores en el que la temperatura alcanzada en el paso B1 se mantiene preferentemente durante al menos 30 minutos y, en particular, durante 40 minutos.
  16. 16. Procedimiento conforme a alguna de las reivindicaciones anteriores en el que la fase de calentamiento del paso C1 dura preferentemente de 1 a 30 horas, mas preferentemente de 10 a 20 horas y, en particular, 15 horas.
  17. 17. Procedimiento conforme a alguna de las reivindicaciones anteriores en el que la dispersion del paso J1 se trata con ultrasonidos entre 1 y 8 horas, preferentemente entre 3 y 5 horas y, en particular, durante 4 horas.
    5
    10
    15
    20
    25
  18. 18. Partlcuias que contienen hierro que presentan un valor SAR (tasa de absorcion especlfica) de entre 10 y 40 W por g de Fe para una intensidad del campo magnetico de 4 kA/m y una frecuencia del campo magnetico aiterno de 100 kHz y que presentan una envoitura que contiene siiicio.
  19. 19. Partlcuias que contienen hierro conforme a la reivindicacion 18 en las que la envoitura que contiene siiicio presenta un espesor de entre 0,5 y 10 nm, preferentemente entre 1 y 6 nm, aun mas preferentemente entre 2 y 4 nm y, en particular, de 3 nm.
  20. 20. Partlcuias que contienen hierro conforme a las reivindicaciones 18 o 19 que presentan propiedades ferromagneticas, ferrimagneticas o superparamagneticas.
  21. 21. Partlcuias que contienen hierro conforme a aiguna de las reivindicaciones de la 18 a la 20 que presentan un valor SAR de entre 20 y 40 W por g de Fe, preferentemente entre 25 y 40 W por g de Fe y, en particular, entre 30 y 40 W por g de Fe para una intensidad del campo magnetico de 4 kA/m y una frecuencia del campo magnetico aiterno de 100 kHz.
  22. 22. Partlcuias que contienen hierro conforme a aiguna de las reivindicaciones de la 18 a la 21 que presentan un diametro inferior a 500 nm, preferentemente entre 1 y 100 nm y, en particular, entre 15 y 30 nm.
  23. 23. Partlcuias que contienen hierro conforme a aiguna de las reivindicaciones de la 18 a la 22 en las que la envoitura que contiene siiicio se funcionaiiza mediante aicoxisiianos.
  24. 24. Partlcuias que contienen hierro conforme a la reivindicacion 23 en las que ios aicoxisiianos son preferentemente triaicoxisiianos que
    i) iievan un grupo funcionai unido mediante un enlace Si-C, preferentemente (3-acriloxipropil)trimetoxisilano, trietoxisiiiibutiraidehfdo, 3-aminopropiltrietoxisilano o 3-isocianatopropiltrietoxisilano, o
    ii) iievan una cadena lateral de poiietiiengiicoi de distinta iongitud unida por enlaces Si-C, preferentemente 2- [metoxi(polietilenoxi)propil]trimetoxisilano.
  25. 25. Composicion farmaceutica que contiene partlcuias que contienen hierro conforme a aiguna de las reivindicaciones de la 18 a la 24.
ES09700283.6T 2008-01-09 2009-01-09 Transductor magnético Active ES2628704T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102008003615 2008-01-09
DE102008003615A DE102008003615A1 (de) 2008-01-09 2008-01-09 Magnetische Transducer
PCT/DE2009/000038 WO2009086824A2 (de) 2008-01-09 2009-01-09 Magnetische transducer

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2628704T3 true ES2628704T3 (es) 2017-08-03

Family

ID=40758381

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES09700283.6T Active ES2628704T3 (es) 2008-01-09 2009-01-09 Transductor magnético

Country Status (15)

Country Link
US (2) US8771699B2 (es)
EP (1) EP2176170B1 (es)
JP (1) JP5717446B2 (es)
KR (1) KR101631721B1 (es)
CN (2) CN101888976A (es)
AU (1) AU2009203851B2 (es)
BR (1) BRPI0905620A2 (es)
CA (1) CA2707523C (es)
DE (2) DE102008003615A1 (es)
ES (1) ES2628704T3 (es)
IL (1) IL205222A (es)
PL (1) PL2176170T3 (es)
PT (1) PT2176170T (es)
RU (1) RU2500622C2 (es)
WO (1) WO2009086824A2 (es)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US9278424B2 (en) 2003-03-25 2016-03-08 Nexplanar Corporation Customized polishing pads for CMP and methods of fabrication and use thereof
DE102008003615A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Magforce Nanotechnologies Ag Magnetische Transducer
JP5529023B2 (ja) * 2008-09-04 2014-06-25 猛 小林 抗制御性ｔ細胞抗体と磁性微粒子を含む悪性腫瘍の温熱治療用キット、及びその温熱治療法
DE102009058769A1 (de) 2009-12-16 2011-06-22 MagForce Nanotechnologies AG, 10589 Temperaturabhängige Aktivierung von katalytischen Nukleinsäuren zur kontrollierten Wirkstofffreisetzung
PL2683440T3 (pl) 2011-03-10 2016-05-31 Magforce Ag Wspomagane komputerowo narzędzie symulacyjne do pomocy w planowaniu termoterapii
WO2012177761A1 (en) * 2011-06-20 2012-12-27 Crystalplex Corporation Stabilized nanocrystals
EP3038115B1 (en) 2011-08-10 2020-05-06 MagForce AG Method of manufacturing agglomerating magnetic alkoxysilane-coated nanoparticles
CN103864151B (zh) * 2012-12-10 2016-01-20 浙江神光材料科技有限公司 透明氧化铁红颜料的制备工艺
JP6390888B2 (ja) * 2013-03-27 2018-09-19 アイシン精機株式会社 ＦｅＯを主成分として含むナノ粒子の製造方法
EP2886128A1 (en) 2013-12-20 2015-06-24 Nanobiotix Pharmaceutical composition comprising nanoparticles, preparation and uses thereof
US11096962B2 (en) 2015-05-28 2021-08-24 Nanobiotix Nanoparticles for use as a therapeutic vaccine
CN104909414A (zh) * 2015-06-09 2015-09-16 天津大学 一种利用超声辅助法制备SiO2-Fe3O4纳米颗粒及制备方法
US20190127697A1 (en) * 2016-04-30 2019-05-02 BioLegend, Inc. Compositions and methods for performing magnetibuoyant separations
RU2629608C1 (ru) * 2016-05-18 2017-08-30 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Национальный исследовательский Мордовский государственный университет им. Н.П. Огарёва" Противоопухолевый химиопрепарат
CA3036584A1 (en) * 2016-09-15 2018-03-22 Royal Melbourne Institute Of Technology A method of purifying metal oxide particles and uses thereof
WO2019055539A1 (en) 2017-09-12 2019-03-21 Prudhomme Robert K CELLULOSIC POLYMER NANOPARTICLES AND METHODS OF FORMING THE SAME
KR102170388B1 (ko) * 2018-07-13 2020-10-27 주식회사 제놀루션 마그네틱 비드의 제조방법 및 분리방법
KR102008622B1 (ko) * 2018-09-18 2019-08-07 (주)바이오액츠 생체물질 도입을 위한 링커 및 상기 링커가 결합된 자성 나노입자
KR102340551B1 (ko) * 2019-01-23 2021-12-20 류상열 SiOx 항균나노입자를 포함하는 항균제 및 그 제조 방법
WO2021152136A1 (en) 2020-01-31 2021-08-05 Magforce Ag Paste comprising magnetic alkoxysilane-coated metal containing nanoparticles
US11717489B2 (en) 2020-11-23 2023-08-08 Imam Abdulrahman Bin Faisal University Chitosan-coated platinum ferrite-silica spinel nanocomposite

Family Cites Families (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3945945A (en) 1971-05-10 1976-03-23 Norton Company High surface area alumina bodies
BE794292A (fr) * 1972-01-21 1973-07-19 Bayer Ag Procede de preparation d'oxydes de fer magnetiques aciculaires finement divises
US4169912A (en) 1975-10-02 1979-10-02 Dynamit Nobel Aktiengesellschaft Iron oxide magnetic pigments for the production of magnetic coatings
DE2543962A1 (de) * 1975-10-02 1977-04-14 Dynamit Nobel Ag Verbesserte eisenoxid-magnetpigmente fuer die herstellung von magnetschichten
CA1254238A (en) 1985-04-30 1989-05-16 Alvin P. Gerk Process for durable sol-gel produced alumina-based ceramics, abrasive grain and abrasive products
US4827945A (en) 1986-07-03 1989-05-09 Advanced Magnetics, Incorporated Biologically degradable superparamagnetic materials for use in clinical applications
FR2618084B1 (fr) 1987-07-15 1989-11-10 Rhone Poulenc Chimie Microspheres magnetisables a base de polysiloxane, leur procede de preparation et leur application en biologie
JPH04501218A (ja) 1988-08-04 1992-03-05 アドヴァンスド　マグネティックス　インコーポレーティッド 受容体媒介エンドサイト―シス型ｍｒｉ造影剤
EP0451152B1 (en) 1988-10-13 1993-08-25 Tioxide Specialties Limited Ceramic powders
US5460831A (en) 1990-06-22 1995-10-24 The Regents Of The University Of California Targeted transfection nanoparticles
US5462751A (en) 1990-06-22 1995-10-31 The Regeants Of The University Of California Biological and pharmaceutical agents having a nanomeric biodegradable core
DE4026978A1 (de) 1990-08-25 1992-02-27 Bayer Ag Auf traegern angebrachte ein- oder mehrlagige schichtelemente und ihre herstellung
US5616311A (en) 1991-01-15 1997-04-01 Hemosphere, Inc. Non-crosslinked protein particles for therapeutic and diagnostic use
JP3389611B2 (ja) 1992-02-28 2003-03-24 戸田工業株式会社 無機物粒子含有樹脂複合球状物粉体
DE4212633A1 (de) 1992-04-15 1993-10-21 Inst Neue Mat Gemein Gmbh Verfahren zur Herstellung oberflächenmodifizierter nanoskaliger keramischer Pulver
DE69331058D1 (de) 1992-05-29 2001-12-06 Univ California Beschichtetes transplantat sowie herstellungsverfahren dafür
ES2176209T3 (es) 1992-11-06 2002-12-01 Hisamitsu Pharmaceutical Co Preparacion farmaceutica oral liberable en el tracto digestivo inferior.
JPH06270155A (ja) 1993-03-23 1994-09-27 Sekisui Chem Co Ltd 型内被覆用樹脂組成物
US5547748A (en) 1994-01-14 1996-08-20 Sri International Carbon nanoencapsulates
FR2721615A1 (fr) 1994-06-24 1995-12-29 Rhone Poulenc Chimie Procédé de préparation de particules d'oxyde métallique organophiles.
KR970705154A (ko) 1994-07-07 1997-09-06 아서 에스. 모겐스턴 고 분산성 자기 금속 산화 입자 및 이의 제조방법(highly disperse magnetic metal oxide particles, processes for their preparation and their use)
US6103379A (en) 1994-10-06 2000-08-15 Bar-Ilan University Process for the preparation of microspheres and microspheres made thereby
GB9420390D0 (en) 1994-10-10 1994-11-23 Nycomed Salutar Inc Liposomal agents
US6022500A (en) 1995-09-27 2000-02-08 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Polymer encapsulation and polymer microsphere composites
RU2089507C1 (ru) * 1996-02-29 1997-09-10 Научно-исследовательская фирма "Ультрасан" Комплексные соединения железа - ферроценилалкилполифторазолы, обладающие противоопухолевой активностью
US5922403A (en) 1996-03-12 1999-07-13 Tecle; Berhan Method for isolating ultrafine and fine particles
DE19614136A1 (de) * 1996-04-10 1997-10-16 Inst Neue Mat Gemein Gmbh Verfahren zur Herstellung agglomeratfreier nanoskaliger Eisenoxidteilchen mit hydrolysebeständigem Überzug
US5922537A (en) 1996-11-08 1999-07-13 N.o slashed.AB Immunoassay, Inc. Nanoparticles biosensor
ATE233546T1 (de) 1997-03-07 2003-03-15 Max Delbrueck Centrum Spezifische magnetosomen, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung
DE19726282A1 (de) 1997-06-20 1998-12-24 Inst Neue Mat Gemein Gmbh Nanoskalige Teilchen mit einem von mindestens zwei Schalen umgebenen eisenoxid-haltigen Kern
KR100482278B1 (ko) * 2002-10-21 2005-04-14 한국과학기술연구원 산화철 나노분말 및 그 제조방법
DE10261406A1 (de) * 2002-12-30 2004-07-15 Sustech Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung oberflächenbeschichteter nanoskaliger Teilchen und von Suspensionen, die diese enthalten
US7531149B2 (en) 2003-10-14 2009-05-12 The Board Of Trustees Of The University Of Arkansas Synthetic control of metal oxide nanocrystal sizes and shapes
WO2006057467A1 (en) 2004-11-26 2006-06-01 Seoul National University Industry Foundation Method for large-scale production of monodisperse nanoparticles
DE102005016873A1 (de) 2005-04-12 2006-10-19 Magforce Nanotechnologies Ag Nanopartikel-Wirstoff-Konjugate
WO2006125452A1 (en) * 2005-05-23 2006-11-30 Universite De Geneve Injectable superparamagnetic nanoparticles for treatment by hyperthermia and use for forming an hyperthermic implant
DE102005039579B4 (de) * 2005-08-19 2022-06-30 Magforce Ag Verfahren zur Einschleusung von therapeutischen Substanzen in Zellen
CN1772303A (zh) * 2005-10-25 2006-05-17 朱宏 恶性肿瘤磁热疗用纳米磁粉－抗体靶向药物
RU2291880C1 (ru) * 2005-12-01 2007-01-20 Институт химической физики им. Н.Н. Семенова РАН (ИХФ РАН) Полимерная композиция для получения стабилизированной формы динитрозильного комплекса железа и способ получения указанной формы комплекса
AU2008334942A1 (en) * 2007-12-13 2009-06-18 Aduro Biotech Ligand conjugated thermotherapy susceptors and methods for preparing same
DE102008003615A1 (de) 2008-01-09 2009-07-16 Magforce Nanotechnologies Ag Magnetische Transducer

Also Published As

Publication number Publication date
DE112009000543A5 (de) 2010-12-16
EP2176170B1 (de) 2017-03-15
CA2707523A1 (en) 2009-07-16
RU2010123367A (ru) 2011-12-20
PT2176170T (pt) 2017-06-26
WO2009086824A3 (de) 2009-11-12
US20110052609A1 (en) 2011-03-03
KR101631721B1 (ko) 2016-06-17
CN102295313B (zh) 2015-03-25
IL205222A (en) 2016-12-29
AU2009203851B2 (en) 2014-11-13
CA2707523C (en) 2017-12-19
BRPI0905620A2 (pt) 2015-06-30
PL2176170T3 (pl) 2017-08-31
JP2011509233A (ja) 2011-03-24
US20140302154A1 (en) 2014-10-09
AU2009203851A1 (en) 2009-07-16
IL205222A0 (en) 2010-12-30
CN102295313A (zh) 2011-12-28
KR20100102691A (ko) 2010-09-24
CN101888976A (zh) 2010-11-17
US9814677B2 (en) 2017-11-14
RU2500622C2 (ru) 2013-12-10
EP2176170A2 (de) 2010-04-21
US8771699B2 (en) 2014-07-08
WO2009086824A2 (de) 2009-07-16
JP5717446B2 (ja) 2015-05-13
DE102008003615A1 (de) 2009-07-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2628704T3 (es) Transductor magnético
Yadav et al. 2D MoS2‐based nanomaterials for therapeutic, bioimaging, and biosensing applications
Liu et al. Graphene-based nanomaterials and their potentials in advanced drug delivery and cancer therapy
Jayakumar et al. 2D materials for next generation healthcare applications
Kango et al. Surface modification of inorganic nanoparticles for development of organic–inorganic nanocomposites—A review
Zhou et al. Core–shell structural iron oxide hybrid nanoparticles: from controlled synthesis to biomedical applications
Renu et al. Development of cerium oxide nanoparticles and its cytotoxicity in prostate cancer cells
Chen et al. Modification of magnetic silica/iron oxide nanocomposites with fluorescent polymethacrylic acid for cancer targeting and drug delivery
Jaleel et al. Reinforcing nanomedicine using graphene family nanomaterials
CN108553643B (zh) 碳酸钙包裹聚多巴胺载药磁性纳米颗粒的制备方法
Pérez et al. Chitosan-coated magnetic iron oxide nanoparticles for DNA and rhEGF separation
JP6316011B2 (ja) 抗癌剤が担持されたナノ粒子
Moaca et al. Preclinical aspects on magnetic iron oxide nanoparticles and their interventions as anticancer agents: enucleation, apoptosis and other mechanism
ES2383988T3 (es) Dispersiones acuosas estables en medio neutro, que comprenden partículas con superficie modificada
Gui et al. Retracted Article: Light-triggered nitric oxide release and targeted fluorescence imaging in tumor cells developed from folic acid-graft-carboxymethyl chitosan nanospheres
Khosroshahi et al. Multifunctional nanoplatform for targeted laser-induced hyperthermia and microscopy of breast cancer cells using SPION-based gold and folic acid conjugated nanodendrimers: an in vitro assay
Kakaei et al. Targeted Drug Delivery of Teniposide by Magnetic Nanocarrier
Schneider et al. Synthesis, characterization and biological applications of water-soluble ZnO quantum dots
Liu et al. Medical Nanomaterials
Zhao et al. Ligand biodegradation-induced surface reconstruction of magnetite nanoparticles: potentially overlooked toxicity
Cakmak et al. Synthesize and stability analysis of pegylated nanographene oxide for delivery of doxorubicin
Karimova et al. Preparation and Characterization of Magnetic Iron Oxide (Fe3O4) Nanoparticles with Different Polymer Coating Agents
Singh et al. Surface Modified Graphene Oxide (GO) for Chemotherapeutic Drug Delivery
Lin Silicon-based micro-and nanoparticles: preparation, functionalization and hyperpolarized magnetic resonance imaging
Adeli et al. Synthesis of graphene/gold hybrid nanomaterials by poly (ethylene glycol) linkers