KR20090037889A - 생물활성 유리 - Google Patents

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로버트 그래햄 힐
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임페리얼 이노베이션스 리미티드
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Abstract

본 발명은 스트론튬 및 실리콘 디옥사이드를 포함하는 생물활성 유리, 생물활성 유리의 생산을 위한 공정들 및 의약분야에서 생물활성 유리의 사용과 관련된다.
bioactive, Sr, glass, bone

Description

생물활성 유리{BIOACTIVE GLASS}
본 발명은 스트론튬을 포함하는 생물활성 유리, 생물활성 유리의 제조를 위한 공정들 및 의약분야에서 생물활성 유리의 사용과 관련된다.
생물학적으로 활성인(또는 생물활성) 물질은 살아있는 조직에 주입될 때, 이러한 물질과 주변 조직 사이에 계면 결합의 형성을 유도하는 물질이다. 더 자세하게, 생물활성 유리들은 뼈와 같은 살아있는 조직 및 생물활성 유리 사이에 강한 결합의 형성을 유발하는 생물학적인 활성을 유도하도록 설계되는 표면-반응성 유리-세라믹들의 한 그룹이다. 실리케이트 유리들의 생물활성은 1969에 소다-칼시아-포스포-실리카(soda-calcia-phospho-silica) 유리들에서 관찰되었고, 칼슘 염, 인, 나트륨 염 및 실리콘을 포함하는 생물활성 유리의 개발이 진척되었다. 이러한 유리들은 SiO2(40-52%), CaO(10-50%), Na2O(10-35%), P2O5(2-8%), CaF2(0-25%) 및 B2O3(0-10%)를 포함하였다. SiO2-P2O3-CaO-Na2O계 생물활성 유리의 특정한 예는 Bioactive glass®로써 생산된다.
생물활성 유리의 생물활성은 생리적 조건하에서 생물활성 유리의 표면 상에서 일련의 복합 생리화학적 반응들의 결과물이다. 체액에 노출될 때, 양이온 교환이 발생되는데, 생물활성 유리로부터의 침입형 Na+ 및 Ca2+는 용액으로부터의 양자에 의해서 교체되고, 표면 실란올(silanon) 그룹들 및 비화학양론적(non-stoichiometric) 수소결합 복합체들을 형성한다. 계면 pH는 더 알칼리화되고, 표면 실란올 그룹들의 농도는 증가하고, 실리카가 풍부한 표면층으로의 실란올 종류의 축합중합이 발생한다. 유리-용액 계면에서의 알칼리성의 pH는 카보네이트된 하이드록시애퍼타이트(carbonated hydroxyapatite;HCA) 상의 침전 및 결정화를 부여한다. 이는 실리카 표면에서 발생되는 망 용해(network dissolution) 과정동안 용액으로의 Ca2+ 및 PO4 3- 이온의 방출에 의해서 보조된다. HCA 정자들(crystallites)은 응집되고 점액다당류들(mucopolysaccharides), 콜라젠(collagen) 및 당단백질들(glycoproteins)과 같은 계면 대사물들(metabolites)에 결합된다. 성장하는 HCA 및 SiO2 층 내측에 유기 생물학적인 성분들의 결합은 살아있는 조직들에 결합을 일으킨다. 생물활성 유리 용해의 이온성 산물들은 뼈모세포 대사(osteoblast metabolism) 및 뼈 항상성(homestasis)와 연관된 과정들에서 알려진 역할들을 가지는 유전자들의 상향조절에 의해서, 뼈모세포(osteoblast) 성장 및 분화를 일으키는데, 이러한 유전자들은 뼈모세포 증식을 유발하고 셀-매트릭스(cell-matrix) 부착을 증진시키는 산물을 엔코딩(encoding)한다.
유리의 표면 상에서 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트(hydroxycarbonated apatite;HCA)층의 성장속도는 생물활성의 생체 외(in vitro) 지수를 제공한다. 이러한 지수의 사용은 하이드록시애퍼타이트 형성의 최소 속도가 경질 조직에 결합을 달성하기 위해 필요하다는 것을 나타내는 연구에 기초한다.(예를 들어, Hench, Bioactive Ceramics, in Bioceramics:Material Characteristics Versus In Vivo Behavior (P. Ducheyne & J.E.Lemons, Eds., 1988), pages 54-71 참조.) 생물활성은 신체 내의 적절한 주입에서 발견되는 유사 체액 조성물들이 위치하는 비-생물학적인 용액들을 사용에 의하여 효율적으로 조사될 수 있다. Kokubo, T, J. Biomed. Mater. Res. 1990; 24; 721-735에서 기술된 바와 같은 시뮬레이트된 체액(Simulated Body Fluid;SBF), 및 트리스-버퍼 용액(Tris-buffered solution)을 포함하는 다양한 이러한 용액들이 사용되어 연구가 진행되어 왔다. 트리스-버퍼는 단순한 유기 버퍼 용액이고, SBF는 인간 신체 플라즈마와 거의 동일한 이온 농도를 가지는 버퍼 용액이다. SBF에 노출된 유리 상에 HCA층의 증착은 인정된 생물활성의 테스트이다. 유리 입자들이 SBF에 노출될 때, HCA층의 성장 속도는 퓨리에 트랜스폼 적외선 스펙트로스코프(Fourier Transform Infra Red Spectroscopy), 인덕티브 결합 플라즈마 방출 스팩트로스코프(Inductively Coupled Plasma Emission Specroscopy), 라만 스펙트로스코프(Raman Spectroscopy) 또는 X-선 분말 회절(X-Ray Powder Diffraction)의 사용에 의해서 추정될 수 있다.(예를 들어, Warren, Clark & Hench, Quality Assurance of Biactive glass.sup.(R) Powders, 23 J. Biomed. Mat. Res.-App. Biomat. 201 (1989) 참조.)
HCA의 화학적 성질은 예를 들어, 카보네이트 또는 불소 및 염소와 같은 할라이드들로 하이드록실 그룹의 치환에 기인하는 치환체가 동일한 성질을 가지도록 한다. 형성되는 HCA층은 뼈의 무기질 상(mineral phase)에 구조적 및 화학적으로 동일하고, 생물활성 유리 및 살아있는 조직의 표면 사이에 계면 결합의 형성을 가능하게 한다. 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트는 생물활성이고, 뼈의 내증식 및 뼈 조직의 성장활동(osseointegration)을 보조할 것이다.
따라서, 생물활성 유리들은 일반적인 정형외과의, 두개 안면의(craniofacial), 악안면의(maxillofacial) 및 치아주위의(periodontal) 치유를 위한 합성 뼈 이식 물질들 및 뼈 조직 공학 골격들(bone tissue engineering scaffolds)의 제조분야에서 의학적인 응용예들로 사용되어 왔다. 생물활성 유리는 뼈와 같은 경질 조직 및 연질 연결 조직을 포함하는 살아있는 조직과 상호반응할 수 있다.
생물활성 유리들은 통상적인 융용 냉각 방법(melt qyench method)과 같은 유리 생산 기술들 및 더 최근에는 US 5,074,916 및 US 6,482,444에 기술된 바와 같이 솔겔 기술들을 사용하여 생산되었는데, 이 두 특허에는 졸 겔 기술을 사용한 생물활성 유리들의 제조방법에 논의된다.
Bioactive glass®의 개발 이후로, 초기 조성의 다양한 변화들이 있었다. 많은 생물활성 실리카 유리들은 45wt% 실리콘 디옥사이드(SiO2), 및 칼슘(Ca) 대 인(P)의 5:1 몰 비율로 특징지어지는 소위 '45S5' 조성에 기초한다. 그러나, 이러한 구성성분들의 비율의 편차 및 보론 옥사이드(B2O3) 및 칼슘 플로라이드(CaF2)와 같은 다른 구성성분들의 포함은 용해의 속도 및 생물활성의 수준을 포함하는 생물활성 유리의 특성의 변화를 가져왔다.
최근 상용되는 생물활성 유리 조성물들은 여러가지 제한을 가진다. 대부분의 생물활성 유리 조성물들은 소듐 옥사이드(Na2O)를 함유하고 또한, 포타슘 옥사이드(K2O)를 함유할 수 있다. 이러한 화합물들이 생물활성 유리의 융용 온도를 낮추기 때문에, 생물활성 유리안에서 이러한 화합물들의 결합은 유리 제조에 있어서 장점을 가진다. 융용 온도에서의 이러한 감소는 더 낮은 에너지 수준에서 생물활성 유리의 제조를 가능하게 하고, 생산된 장비에 입히는 손상을 감소시킨다.
그러나, 생물활성 유리들에 높은 농도로 알칼리 금속들, 소듐 및 포타슘의 존재는 생체 내(in vivo) 생물활성 유리의 효용성을 감소시킬 수 있다. 특히, 높은 알칼리 금속을 가지는 생물활성 유리들에 기초하는 생물활성 유리 조성물들은 폴리머 매트릭스의 팽창 및 분해에 기인하는 삼투현상에 의해서 물을 받아들일 수 있고, 분해가능한 중합체 조성물들의 경우, 증가되는 분해 수준(levels of degradation)을 보여줄 수 있다. 그러한 생물활성 유리들은 알칼리 금속의 존재로 인한 생물활성 유리의 높은 열팽창 계수 때문에, 금속 보철을 위한 코팅으로 사용은 부적합할 수 있다. 또한, 높은 수준의 알칼리 금속들은 생물활성 유리들이 생물활성의 포러스 골격들의 생산의 사용에 부적합하도록 하고, 높은 수준의 알칼리 금속들이 존재하는 생물활성 유리 코팅들은 유리 전이 온도(Glass Transition Temperature;Tg) 및 생물활성 유리의 결정화를 위한 시작 온도(onset temperature)와의 차이를 감소시켜서, 유리의 소결 동안 결정화 및 일반적으로 이에 따른 생물활성의 감소를 초래한다.
더 낮은 수준의 알칼리 금속들을 가지는 대안의 생물활성 유리들은 당업계에서 알려진다. 특히, 54 몰% 이상의 SiO2 및 10 몰%의 Na2O를 포함하는 생물활성 유리들이 개시되어왔다. 그러나, 그러한 유리들은 생물활성을 위한 칼슘 플로라이드의 추가가 요구된다. 12 몰% 이하의 Na2O를 함유하는 유리들은 US 5,120,340 및 EP 0802890에서 보고되었으나, 이러한 유리들은 감소된 생물활성을 나타내었다. 이는 당업계에서 보고된 낮은 알칼리 금속 함량을 가지는 유리들은 일반적으로 더 높은 수준의 실리콘 디옥사이드(dioxide)를 함유하는데, 실리콘 디옥사이드는 망 연결도(Network Connectivity)를 증가시킬 수 있고, 유리의 생물학적인 활성에 불리한 효과를 가진다는 사실에 도달한다.
따라서, 생체 내 적용을 위한 생물활성 유리들의 적합도를 증가시키기 위해서, 위와 같이 논의된 것들을 포함하여, 새로운 생물활성 유리 조성물들, 예를 들어, 낮은 수준의 Na2O 및 K2O를 가지고, 좋은 수준의 생물활성을 가지는 조성물들을 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 좋은 수준의 생물활성을 제공하고, 넓은 범위의 응용분야에서 형성되고 사용될 수 있는 새로운 생물활성 유리 조성물에 대한 필요가 당업계에서 발생된다.
특히, 향상된 생물활성을 가지는 생물활성 유리를 제공하는 것은 현재 응용분야의 목표이다. 본 발명의 생물활성 유리는 증가된 애퍼타이트 증착 및 상처 치료 속도를 제공하고, 병들고, 손상된 조직들의 빠른 치유 및 복구를 도출한다.
따라서, 본 발명의 제 1 면은 스트론튬(Sr) 및 실리콘 디옥사이드(SiO2)를 포함하는 생물활성 유리를 제공한다.
본 발명에서, 만약 SBF에 노출된 상태에서, 3일 내에 결정화된 HCA층의 증착이 발생된다면, 유리는 생물활성인 것으로 여겨진다. 어떤 바람직한 실시예들에서는, HCA 증착은 24시간 내에 발생된다.
스트론튬은 뼈 대사반응에 다양한 효과를 가지는 뼈 친화 미량 원소(bone-seeking trace element)이다. 특히, 스트론튬은 골다공증 환자의 척추 뼈의 밀도를 향상시키고, 해면 뼈(trabecular bone) 부피를 증가시키고, 뼈 형성 표면들의 확장을 증가시키는 것을 보인다. 그러나, 스트론튬은 당업계에서, 구강 투약을 위한 약제학적인 조성물로 제공되고, 스트론튬이 방사성 물질이라는 잘못된 견해에 의해서, 생물활성 유리에 결합되지 않는다.
발명자들은 예상밖으로, 생물활성 유리로의 스트론튬의 결합이 유리의 분해 및 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트 증착 속도가 증가되도록 유리의 생물활성 특성을 향상시킨다는 것을 발견하였다. 따라서, 제 1 면의 생물활성 유리는 특별히 뼈와 치아와 같은 조직들에 대한 손상의 예방 및/또는 치료에 바람직하게 사용된다.
위에서 기술된 바와 같이, 통상적인 생물활성 유리들은 칼슘 옥사이드(CaO)를 포함한다. 발명자들은 Sr의 공급원을 포함하는 생물활성 유리를 제공하는 것은 통상적인 생물활성 유리들과 비교하여, 체액에 노출되었을 때, 생물활성 유리의 표면 상에 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트 증착의 속도를 현저히 증가시키는 것을 발견하였다. Sr의 공급원을 포함하는 생물활성 유리의 사용은 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트를 도출하는 Ca2+ 이온들의 일부를 대체하여, 혼합된 Sr2+/Ca2+ 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트를 제공한다. 이러한, Sr2+ 치환된 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트는 치환되지 않은 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트보다 더 낮은 용해도 곱(solubility product)을 가지고, 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트의 증착속도의 증가를 도출한다. 그러나, 더 중요한 제 2 메커니즘은 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트 증착 속도를 더욱 증가시킨다. 스트론튬 양이온은 칼슘보다 더 크고, (칼슘의 0.99×10-10m와 비교하여) 1.08×10-10m의 이온 크기를 가진다. 생물활성 유리에서의 칼슘 양이온들의 스트론튬 양이온들로 치환은 스트론튬 원자들 및 망에서 비-가교 산소들 사이의 감소되는 상호작용에 따른 유리 망의 확장을 일으킨다. 생물활성 유리 망에서의 이러한 확장은 생물활성 유리의 분해도를 증가시키고, 생물활성을 증가시키고, 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트 증착 속도를 증가시킨다. 따라서, 스트론튬은 망 수정제(network modifier)로의 기능을 수행하고, 유리 망의 구조를 교체하여, 유리에 좋은 특성들을 향상시키거나 제공한다. 따라서, 본 발명의 제 1 면의 생물활성 유리는 생물활성 유리가 뼈와 같은 조직들과 결합을 형성하는 속도를 증가시킨다. 또한, 스트론튬 원자들은 뼈모세포에 직접적인 자극적인 효과를 가지고, 빠른 뼈 형성을 도출한다.
본 발명의 제 1 면에 의해서, 생물활성 유리는 스트론튬의 공급원, 바람직하게, Sr2+의 공급원을 포함한다. 스트론튬은 스트론튬 옥사이드(SrO), 또는 스트론튬 옥사이드 공급원으로 제공될 수 있다. 스트론튬 옥사이드의 공급원은 분해하여 스트론튬 옥사이드(SrO)를 형성하는 스트론튬의 여러 형태이며, 스트론튬 카보네이트(SrCO3), 스트론튬 니트레이트(SrNO3), 스트론튬 아세테이트(Sr(CH3CO2)2) 및 스트론튬 설페이트(SrSO4)를 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 또한, 스트론튬은 스트론튬 플루오라이드(SrF2), 스트론튬 포스페이트(Sr3(PO4)2) 및 스트론튬 실리케이트(silicate)와 같이 결합될 수 있다.
생물활성 유리는 스트론튬을 몰 퍼센트로, 0.05 내지 40%, 0.1 내지 40%, 더 바람직하게, 0.1% 내지 17%, 0.2% 내지 17%, 더 바람직하게, 0.1% 내지 2% 도는 0.2% 내지 2%, 더 바람직하게, 0.3% 내지 2%, 더 바람직하게, 0.4% 내지 1.5%, 바람직하게, 6% 내지 30%, 더 바람직하게, 7% 내지 18%, 더 바람직하게, 8% 내지 17%, 더 바람직하게, 10% 내지 13%로 포함할 수 있다.
따라서, 바람직하게, 본 발명의 생물활성 유리는 몰 퍼센트로 적어도 0.1%, 바람직하게 적어도 0.2% 도는 적어도 2%(예를 들어, 0.1-40%, 0.1% 내지 17% 또는 0.2%-17%, 더 자세하게 0.1% 내지 2% 도는 0.2% 내지 2%, 더 자세하게, 0.3% 내지 2% 또는 0.4% 내지 1.5%, 더 바람직하게, 6% 내지 30%, 7% 내지 18%, 또는 10% 내지 13%)의 스트론튬 공급원을 포함한다.
스트론튬이 SrO로 공급될때, 생물활성 유리 내의 SrO의 몰 퍼센트는 바람직하게 0.2% 내지 45%이다. 더 바람직하게, 생물활성 유리 내의 SrO의 몰 퍼센트는 0.2 내지 40%, 0.3% 내지 40%, 2% 내지 40%, 3 내지 40%, 3 내지 25% 또는 3% 내지 15%이다.
생물활성 유리의 SrO 함량은 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트(HCA) 형성의 속도를 다양하게 하는데 사용될 수 있다. 신진 대사 조직 치료의 속도는 조직 및 생물활성 물질 사이의 결합이 얼마나 빨리 진행될수 있는가에 따라서 결정된다. 따라서, 생물활성 물질 및 주변 조직 사이의 융화성은 물질의 생물활성 속도(HCA가 생산되는 속도)가 신체의 신진 대사 치료 속도와 일치할 때, 극대화될 것이다. 특히, 생물활성 유리의 분해 속도는 조직 내적 성장의 속도에 일치시키는 것이 바람직하다. 그러나, 개개인의 치료 속도 또는 조직의 내적 성장 속도는 나이, 질병 상태에 따라서, 다른 요인들 사이에 다양할 수 있고, 단일 또는 이상적인 생물활성 속도의 일치는 불가능하다. 따라서, 유리의 SrO 함량을 다양하게 함으로써, 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트 형성 속도 또는 생물활성 유리의 분해 속도를 다양하게 하는 것은 매우 유용할 수 있다. Ca를 Sr로의 교체를 증가시키는 것은 유리 망을 확장하고, HCA 형성 속도를 가속화시킨다. 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트 형성 속도는 또한 유리의 SiO2 함량에 따라 좌우된다.
생물활성 유리는 추가적으로 하나 이상의 추가적인 성분들을 포함할 수 있다. 추가적인 성분들은 하나 이상의 칼슘, 포스페이트(phosphate), 마그네슘, 징크(zinc), 보론(boron) 또는 플루오린(fluorine) 및 소듐 및 포타슘과 같은 알칼리 금속을 포함할 수 있다.
바람직하게, 이러한 성분들은 소듐 옥사이드(Na2O), 소듐 카보네이트(Na2CO3), 소듐 니트레이트(NaNO3), 소듐 설페이트(Na2SO4), 소듐 실리케이트, 포타슘 옥사이드(K2O), 포타슘 카보네이트(K2CO3), 포타슘 니트레이트(KNO3), 포타슘 설페이트(K2SO4), 포타슘 실리케이트(potassium silicates), 칼슘 옥사이드(CaO), 칼슘 카보네이트(CaCO3), 칼슘 니트레이트(Ca(NO3)2), 칼슘 설페이트(CaSO4), 칼슘 실리케이트, 마그네슘 옥사이드(MgO), 마그네슘 카보네이트(MgCO3), 마그네슘 니트레이트(Mg(NO3)2), 마그네슘 설페이트(MgSO4), 마그네슘 실리케이트, 징크 옥사이드(ZnO), 징크 카보네이트(ZnCO3), 징크 니트레이트(Zn(NO3)2), 징크 설페이트(ZnSO4), 및 징크 실리케이트 및 소듐, 포타슘, 칼슘, 마그네슘 또는 징크의 아세테이트(acetates)를 포함하고, 분해되어 산화물을 형성하는 다른 화합물들을 포함하는 화합물들로 제공되며, 이에 한정되지 않는다.
생물활성 유리의 성분들의 정확한 몰 퍼센트는 생물활성 유리의 물리적 및 생물학적인 특성들에 영향을 미친다는 것을 알 수 있을 것이다. 생물활성 유리의 다른 사용은 다른 특성들을 필요로 하는데, 생물활성 유리의 특성들은 각각의 성분의 몰 퍼센트의 조절에 의해서, 특정의 의도된 사용에 맞춰질 수 있다.
바람직하게, 생물활성 유리는 소듐 옥사이드(Na2O), 소듐 카보네이트(Na2CO3), 소듐 니트레이트(NaNO3), 소듐 설페이트(Na2SO4) 및 소듐 실리케이트를 포함하며, 이에 한정되지 않는 소듐 공급원을 포함한다. 소듐은 생물활성 유리 구조물 내에서 망 수정제(modifier)로 기능한다.
통상적으로, 생물활성 유리 상에 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트의 증착을 위해서 제공되는 마스네슘은 소듐 이온의 존재에 따라 달라진다. 소듐 이온은 외부 체액에서 양자들과 교환되어, 알칼리 pH를 유발한다. 그러나, 발명자들에 의한 최근 성과는 소듐 이온은 생물활성을 부여하기 위해서, 생물활성 유리에 존재할 필요가 없다는 것을 밝혀내었다. 생물활성 유리에서 소듐 이온의 바람직한 양은 의도된 응용예에 따라서 달라진다. 위에서 기술한 바와 같이, 많은 응용예들에서, 낮은 양의 소듐을 가지는 생물활성 유리를 생산하는 것이 바람직하다.
전형적으로 현존하는 45S5와 같은 생물활성 유리에서, Na2O의 몰%는 약 25%이다. 본 발명의 생물활성 유리에서 스트론튬의 포함은 유리의 생물활성을 유지하면서, 낮은 몰 퍼센트의 소듐(예를 들어, Na2O)이 사용되도록 한다. 특히, 본 발명의 유리에서 칼슘의 스트론튬으로 교체는 유리 망을 확장하고, 유리의 분해를 용이하게 하고, 생물활성을 증가시킨다.
바람직하게, 생물활성 유리는 소듐 이온의 공급원을 0-30%, 0-25%, 3 내지 25%, 5-25%, 3-15% 또는 3-6%의 몰 퍼센트로 포함한다. 바람직하게, 소듐 이온의 공급원은 소듐 옥사이드이다.
바람직하게, 생물활성 유리는 포타슘 옥사이드(K2O), 포타슘 카보네이트(K2CO3), 포타슘 니트레이트(KNO3), 포타슘 설페이트(K2SO4) 및 포타슘 실리케이트를 포함하며, 이에 한정되지 않는 포타슘 공급원을 포함한다. 소듐과 같이, 포타슘은 생물활성 유리 구조물 내에서 망 수정제로 기능할 수 있다. 위에서 기술한 바와 같이, 포타슘 함량이 낮은 생물활성 유리 조성이 제공되는 것이 유리하다.
바람직하게, 생물활성 유리는 0-30%, 0 내지 25%, 3 내지 25%, 5 내지 25%, 0 내지 7%, 또는 3 내지 7%의 몰 퍼센트로 포타슘 공급원을 포함한다. 바람직하게, 포타슘 이온의 공급원은 포타슘 옥사이드이다.
바람직하게, 소듐 및 포타슘의 공급원의 합쳐진 몰 퍼센트는 0-30%이다. 바람직하게, 생물활성 유리에서 Na2O 및 K2O의 합쳐진 몰 퍼센트는 0-30%이다. 더 바람직하게, 생물활성 유리에서 소듐 및 포타슘의 공급원(예를 들어, Na2O 및 K2O)의 합쳐진 몰 퍼센트는 0 내지 28% 또는 5% 내지 28%이다. 다른 응용예에서는, 생물활성 유리에서의 소듐 및 포타슘의 공급원(예를 들어, Na2O 및 K2O)의 합쳐진 몰 퍼센트는 0 내지 15% 또는 5% 내지 15%이다. 다른 더 바람직한 실시예에서는, 유리는 소듐 및 포타슘을 함유하지 않는다.
바람직하게, 본 발명의 생물활성 유리는 칼슘 옥사이드(CaO), 칼슘 카보네이트(CaCO3), 칼슘 니트레이트(Ca(NO3)2), 칼슘 설페이트(CaSO4), 칼슘 실리케이트 또는 칼슘 옥사이드의 공급원을 포함하는 칼슘 공급원을 포함하며, 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 목적을 위해서, 칼슘 옥사이드의 공급원은 분해되어 칼슘 옥사이드를 형성하는 화합물을 포함한다. 생물활성 유리의 표면으로부터 Ca2+이온의 방출은 유리의 표면 상에 칼슘 포스페이트가 풍부한 층(calcium phosphate-rich layer)의 형성을 돕는다. 생물활성 유리에 의해서, 칼슘 이온의 제공은 칼슘 포스페이트가 풍부한 층의 형성 속도를 향상시킨다. 그러나, 체액 자체가 칼슘 이온을 포함하기 때문에, 생물활성 유리에 의해서, 칼슘 이온이 공급되지 않고, 칼슘 포스페이트가 풍부한 층이 형성될 수 있다. 따라서, 본 발명의 목적을 위해서, 칼슘을 함유하지 않는 생물활성 유리들이 사용될 수 있다. 바람직하게, Ca의 몰 퍼센트는 0% 내지 50% 또는 0% 내지 40%이다. 더 바람직하게, 생물활성 유리는 칼슘 이온의 공급원(바람직하게 CaO)를 0% 내지 40%, 0 내지 30% 또는 5 내지 30%의 몰 퍼센트로 포함한다.
본 발명의 생물활성 유리는 바람직하게 P2O5를 포함한다. 생물활성 유리의 표면으로부터 포스페이트 이온의 방출은 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트의 형성을 돕는다. 체액 자체는 포스페이트 이온을 함유하기 때문에, 생물활성 유리에 의한 포스페이트 이온의 제공 없이도 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트가 형성될 수 있다. 추가적으로, P2O5의 제공은 유리의 점성-온도 의존성에 대한 긍정적인 효과를 가지고, 유효 온도 범위(working temperature range)를 증가시키는데, 이는 유리의 생산 및 형성에 유리하다. 바람직하게, P2O5의 몰 퍼센트는 0% 내지 14%이다. 더 바람직하게, P2O5의 몰 퍼센트는 0% 내지 8%이다. 더 바람직하게, P2O5의 몰 퍼센트는 적어도 0.5% 또는 1%, 바람직하게, 1% 내지 2%이다.
바람직하게, 본 발명의 생물활성 유리는 마그네슘 옥사이드(MgO), 마그네슘 카보네이트(MgCO3), 마그네슘 니트레이트(Mg(NO3)2), 마그네슘 설페이트(MgSO4), 마그네슘 실리케이트 및 분해되어 마그네슘 옥사이드를 형성하는 다른 화합물들을 포함하는 마그네슘 공급원을 포함하는데, 이에 한정되지 않는다. 최근 자료는 마그네슘은 부분적으로 중간체 옥사이드(intermediate oxide)로 기능하고, 부분적으로 망 수정제로 기능한다는 것을 보여준다. 마그네슘 이온은 형성되는 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트 결정의 크기를 감소시키고, 유리의 열 팽창 계수를 감소시킨다. 이는 생물활성 유리가 코팅, 예를 들어, Ti6Al4V와 같은 금속 합금을 포함하는(이에 한정되지 않는) 금속 보철 상의 코팅으로 사용될 때, 유리하다. 생물활성 유리 코팅의 열 팽창 계수를 감소시키는 능력은 코팅의 열 팽창 계수가 금속 보철의 열 팽창 계수와 일치되도록 하고, 냉각 동안 기재로부터 코팅의 이탈을 방지한다. 특히, 생물활성 유리 코팅의 열 팽창 계수는 당업계에서 사용되는 의학적 등급의 합금들과 일치될 수 있다.
바람직하게, 마그네슘의 공급원(바람직하게 MgO)의 몰 퍼센트는 0% 내지 20%, 0% 내지 12%, 2 또는 3% 내지 30%, 또는 10% 내지 20%이다. 바람직하게, 적어도 2% 또는 3%는 존재한다. 마그네슘 일부 또는 전부는 마그네슘 옥사이드로부터 공급될 수 있다. 마그네슘 옥사이드의 존재는 애퍼타이트 결정을 억제하는 기능을 하여 불완전 골형성증(brittle bone)의 형성을 감소시킨다.
본 발명의 생물활성 유리는 바람직하게, 징크 옥사이드(ZnO), 징크 카보네이트(ZnCO3), 징크 니트레이트(Zn(NO3)2), 징크 설페이트(ZnSO4), 징크 실리케이트 및 분해되어 징크 옥사이드를 형성하는 화합물을 포함하는 징크 공급원을 포함하는데, 이에 한정되지 않는다. 징크는 이전에는 생물활성 유리들로 결합되지 않았다. 그러나 발명자들은 본 발명의 생물활성 유리로의 징크의 결합은 상처 치료를 증진시키고, 손상된 뼈 조직의 치료 및 복구을 돕는다는 것을 발견하였다. 징크 이온의 공급은 형성되는 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트 결정의 크기를 감소시키고 열 팽창 계수를 감소시킨다. 이는 앞에서 설명한 바와 같이, 생물활성 유리가 코팅으로 사용되고자 할 때, 유리하다. 또한, 징크는 생물활성 유리 구조물 내에서 망 수정제로 기능할 수 있다. 바람직하게, 징크 공급원(바람직하게 ZnO)의 몰 퍼센트는 0% 내지 10%, 0% 내지 5%, 0% 내지 3%이다. 바람직하게, 적어도 2%는 존재하고, 더 바람직하게, 2% 내지 3%는 존재한다.
본 발명의 생물활성 유리는 바람직하게 B2O3로 보론을 포함한다. P2O5와 같이, B2O3는 유리의 점성-온도 의존성에 대한 긍정적인 효과를 가지고, 유리의 생산 및 형성에 유리하게 작용하는 유효 온도 범위(working temperature range)를 증가시키는 것으로 알려졌다. 또한, B2O3는 생물활성 유리의 유리 전이 온도 및 결정화에 대한 개시 온도(onset temperature) 사이의 프로세싱 윈도우(processing window)의 크기를 증가시키고, 결정화 없이 생물활성 유리 파우더의 소결이 가능하도록 한다는 것으로 알려졌다. 이는 일반적으로 생물활성 유리에서의 결정들의 형성은 생물활성 유리의 생물활성을 감소시키는 것에 대하여 유리하다. 바람직하게, B2O3의 몰 퍼센트는 0% 내지 15%이다. 더 바람직하게, B2O3의 몰 퍼센트는 0% 내지 12%, 또는 0% 내지 2%이다. 바람직하게, 적어도 1%는 존재한다.
본 발명의 생활성 유리는 바람직하게 플루오린을 포함한다. 바람직하게, 플루오린은 칼슘 플로라이드(CaF2), 스트론튬 플로라이드(SrF2), 마그네슘 플로라이드(MgF2), 소듐 플로라이드(NaF) 또는 포타슘 플로라이드(KF) 중 하나 이상의 형태로 제공된다. 플로라이드(fluoride)는 뼈모세포를 자극하고 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트 증착 속도를 증가시킨다. 플로라이드 및 스트론튬은 이러한 면에서 상승 기능을 수행한다. 플루오라이드는 또한, 애퍼타이트 격자의 하이드록시 이온에 대하여 쉽게 치환됨에 의해서 자연스러운 생물학적인 형태와 매우 유사한 혼합 형태의 애퍼타이트 구조물의 형성을 증진시킨다. 혼합 애퍼타이트는 더 열동역학적으로 안정적이고, 따라서 덜 용해되고, 덜 분해된다. 플루오라이드는 또한, 생물활성 유리의 융용 온도를 감소시키는데 사용될 수 있다. 바람직하게, 플루오린은 0% 내지 50%의 몰 퍼센트로 제공될 수 있고, 더 바람직하게, 0% 내지 25%의 몰 퍼센트로 제공될 수 있다. 바람직하게, 플루오린의 공급원(바람직하게 CaF2)은 0% 내지 10%, 또는 1% 내지 7%로 제공될 수 있다. 바람직하게, 적어도 1% 존재한다.
본 발명의 제 1 면은 바람직하게, 40% 내지 60%의 SrO, CaO, MgO, Na2O 및 K2O의 합쳐진 몰 퍼센트를 포함하는 생물활성 유리를 제공한다. 더 바람직하게, SrO, CaO, MgO, Na2O 및 K2O의 합쳐진 몰 퍼센트는 45% 내지 55%이다.
일 실시예에서, 생물활성 유리는 추가적으로 실버(silver)를 포함할 수 있다. 바람직하게, 실버는 실버 옥사이드로 공급된다. 바람직하게, 실버는 1%, 0.75%, 0.5% 또는 0.25% 이하의 몰 퍼센트로 공급된다. 실버의 포함은 유리하게 생물활성 유리에 항균 특성을 제공할 수 있다.
알루미늄은 심지어 매우 낮은 수준, 예를 들어 < 1 ppm 에서 신경독(neurotoxin)이며, 생체 내 뼈 무기물침착(bone mineralisation)의 억제제이다. 따라서, 바람직하게, 본 발명의 생물활성 유리는 알루미늄이 없다.
바람직하게, 유리는 3가 철 산화물(iron III oxides), 예를 들어, Fe2O3 및 2가 철 산화물(iron II oxides), 예를 들어, FeO와 같은 철 산화물이 없다.
생물활성 유리는 예를 들어, 융용-유도된(melt-derived) 생물활성 유리 또는 젤-겔 유도된(sol-gel derived) 생물활성 유리로 제공될 수 있고, 알려진 융용 퀀치(melt quench) 또는 졸 겔(sol gel) 기술들을 사용하여 제조될 수 있다. 융용-유도된 또는 젤-겔 유도된 생물활성 유리는 또한 알려진 기술을 사용하여 소결될 수 있다. 융용-유도된 및 젤-겔 유도된 유리들은 하나 이상의 위에서 정의된 첨가제들(Na, K, Ca, P2O5, Mg, Zn, B2O3, F 또는 Ag의 공급원들)을 포함할 수 있다.
위에서 언급하였듯이, 본 발명의 제 1 면에서, 생물활성 유리는 실리콘 디옥사이드(SiO2)를 포함한다. 생물활성 유리에서 실리콘 디옥사이드의 바람직한 몰 퍼센트는 생물활성 유리의 제조 방법에 일부 의존한다.
생물활성 유리 파우더들은 당업계에서 잘 알려진 통상적인 융용 기술들에 의해서 제조될 수 있다. 융용-유도된 생물활성 유리는 바람직하게 적합한 카보네이트들 또는 옥사이드들 혼합 및 융합 그레인들에 의해서 제조되고, 약 1250℃ 내지 1500℃의 온도에서 혼합물들을 융용하고 균질화(homogenising)한다. 혼합물은 이후 바람직하게, 탈이온수와 같은 적합한 액체로 융용된 혼합물이 부어지는 것에 의해서, 냉각되고, 유리 프릿(glass frit)을 제조한다.
융용-유도된 유리들은 특성에 있어서, 주로 Q2인, 예를 들어, 두 개의 다른 실리콘들과 연결되는 두 개의 가교(bridging) 산소들 및 두 개의 비-가교(non-bridging) 산소들을 포함하는 실리케이트 구조를 가진다. 앞서 언급하였듯이, 통상적인 융용-유도된 생물활성 유리들은 융용 및 균질화를 보조하기 위해서, Na2O 및 K2O와 같은 알칼리 금속 옥사이드들 필요로 하고, 그러한 알칼리 금속 옥사이드들의 결합은 현저한 단점들을 가진다. 그러나, 융용-유도된 유리들로의 스트론튬의 결합은 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트 증착의 속도를 증가시키는 것 뿐만 아니라, Na2O 및 K2O의 더 낮은 농도의 사용을 가능하게 한다.
졸-겔 공정에 의한 세라믹 및 유리 물질들의 제조 방법은 오래전부터 알려졌으며, US 5,074,916 및 Hench & West, The Sol-Gel Process, 90 Chem. Rev. 33 (1990)에 개시된다. 졸-겔 공정은 필수적으로 유리 전구체들(용액 내의 금속 알콕사이드들)을 졸(액체 내의 분산 콜로이드 입자들)에 혼합하고, 이후 가수분해, 겔화(gelation) 및 약 200-900℃의 온도에서 열처리하는 단계를 포함한다. 혼합물은 혼합물의 겔화 전에 몰드에서 캐스트되는데, 콜로이드 졸 입자들은 서로 연결되고, 리지드하고 포러스(porous)한 3차원 망이 형성되는데, 망은 숙성, 건조, 화학적으로 안정화 및/또는 치밀화되어, 신체의 특성들의 범위를 가지는 구조들을 생성한다. 이러한 단계들 모두는 융용 제조 공정들과 비교하여, 상대적으로 낮은 온도, 통상적으로 600-800℃에서 수행될 수 있다.
젤-겔 유도된 생물활성 유리들은 융용-유도된 유리들보다 더 높은 SiO2의 몰 퍼센트로 생물활성 특성들을 보유한다. US 5,074,916에서 논의된 바와 같이, 이는 작은 포어들(pores)(약 1.2 내지 20㎚)의 존재 및 젤-겔 유도된 파우더들의 넓은 표면적에 기인하는데, 하이드록시애퍼타이트 정자(crystallites)의 결정핵 생성 사이트들(nucleation sites)의 광범위한 면적 밀도 유발하고, 융용 제조되는 생물활성 유리 조성물에 필요하다고 알려진 것보다 더 낮은 농도의 CaO 및 P2O5, 더 높은 수준의 SiO2 와 함께 더 높은 속도로 하이드록시애퍼타이트 층을 형성시킨다. 본 발명의 젤-겔 유도된 생물활성 유리들에 있어서, 포어들의 직경은 바람직하게, 1.2 내지 10㎚이고, 표면적은 바람직하게, 적어도 40㎡/g이다.
본 발명의 생물활성 유리의 제조 공정은, 융용-제조 또는 졸-겔 제조이건 간에, 생물활성을 유지하면서, 사용될 수 있는 SiO2의 몰 퍼센트에 영향을 미칠 것이다.
SiO2는 생물활성 유리의 아몰퍼스 망을 형성하고, 유리의 SiO2의 몰 퍼센트는 유리의 망 연결도(Network Connectivity;NC)에 영향을 미친다. 망 연결도는 유리 구조에서 단위를 형성하는 망 당에 가교 결합들의 평균적인 숫자이다. NC는 점성, 결정화 속도 및 분해능력(degradability)과 같은 유리 특성들을 결정한다. 2.0의 NC에서 선형 실리케이트 체인들(silicate chains)은 매우 큰 몰 질량(molar mass)을 가지며 존재한다고 생각되어 진다. NC가 2.0 미만으로 떨어질 때, 실리케이트 체인들의 몰 질량 및 길이가 빠르게 감소한다. NC가 2.0 이상일 때, 유리는 3차원 망을 가진다.
생물활성된 융용-유도된 유리들에 있어서, NC는 2.6 미만이거나, 더 바람직하게 2.4 미만이어야 한다. 따라서, 제 1 면의 생물활성 유리는 2.6 이하 망 연결도, 바람직하게 2.4 이하의 망 연결도를 가진다.
바람직하게, 융용 제조된 생물활성 유리의 SiO2 의 몰 퍼센트는 30% 내지 60%이다. 더 바람직하게, 융용-유도된 생물활성 유리의 SiO2의 몰 퍼센트는 40% 내지 57%이다.
제 1 면의 바람직한 실시예에서, 융용-유도된 생물활성 유리의 SiO2, P2O5, 및 B2O3의 합쳐진 몰 퍼센트는 60%를 초과하지 않는다. 60% 보다 더 높은 수치에서, 융용 제조된 생물활성 유리의 망 연결도는 바람직하지 않게 높고, 바람직하지 않게 낮은 수준의 생물활성을 이끌어낸다.
바람직하게, 젤-겔 유도된 생물활성 유리의 SiO2의 몰 퍼센트는 50% 내지 95%이다. 더 바람직하게, 젤-겔 유도된 생물활성 유리의 SiO2의 몰 퍼센트는 60% 내지 94%이거나, 60% 내지 86% 또는 70 내지 86%이다.
본 발명의 생물활성 유리는 졸-겔 제조되고, 앞에서 기술된 바와 같이(Na, K, Ca, P2O5, Mg, Zn, B2O3, F 또는 Ag의 공급원으로) 첨가제를 포함하는데, 용해될 수 있는 형태의 첨가제, 예를 들어, 니트레이트 또는 아세테이트로 사용되는 것이 바람직하다.
SiO2 함량을 다양화함에 의해서, 일정 범위의 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트 증착 속도를 얻을 수 있다. 반대로, 생체 내 용액의 실제 또는 가상의 노출 시간을 다양화하는 것은 허용가능한 일정 범위의 SiO2 비율을 사용할 수 있게 한다.
본 발명의 바람직한 실시예에서, 생물활성 유리는 젤-겔 유도된 유리이고, 유리의 조성은 알칼리-금속이 없다.
유리의 의도된 사용에 따라서, 제 1 면의 생물활성 유리는 미립자 형태이거나, 디스크 또는 기둥(monolith)과 같은 고체를 포함할 수 있다. 특히, 유리는 예를 들어, 펠렛(pellet), 시트, 디스크, 거품(foam), 섬유(fibre) 등과 같이, 어떤 요구되는 모양 또는 형태로 제공될 수 있다.
어떤 실시예들에서, 본 발명의 생물활성 유리의 조성물은 큰 프로세싱 윈도우를 가지는 유리를 제공하도록 맞춰지고, 유리 전이 온도(Tg) 및 결정화의 시작 온도(Tc) 사이의 큰 갭에서 발생한다. 큰 프로세싱 윈도우가 공정(예를 들어, 유리의 섬유로의 연신)이 실행되도록하는 동시에 결정화는 억제하기 때문에, 그러한 유리들은 특히 섬유로의 연신 및 소결에 적합하다.
미립자 형태에서, 바람직한 입자 크기는 문제되는 생물활성 유리의 응용에 따라 달라지지만, 바람직한 입자 크기의 범위는 1200 마이크로미터보다 작고, 바람직하게, 1 및 1000 마이크로미터 사이이고, 더 바람직하게 50 내지 800 마이크로미터, 더 바람직하게, 100 내지 700 마이크로미터이다. 일반적으로, 졸겔 제조된 유리의 입자 사이즈는 융용 제조된 유리보다 작을 수 있다. 또한, 요구되는 입자 크기의 범위는 유리의 응용과 생물활성에 따라 달라진다. 예를 들어, 조성물 또는 소결된 생물활성 유리의 충진제(fillers)는 45 마이크로미터 이하의 입자 크기로 제공될 것이다. 코팅에 사용을 위한 유리 입자들은 38 마이크로미터보다 작은 크기 및 5-6 마이크로미터의 평균 입자 크기로 제공되어 질 수 있다. 분말과 같은 미립자 형태에서, 생물활성 유리는 백악질(cement), 페이스트 및 복합재료(composite)에 포함될 수 있다. 생물활성 유리는 아크릴(acrylic), 비스페놀 A 디클리시딜에테르 메타아크릴레이트(bisphenol A diglycidylether methacrylate;Bis GMA) 및 폴리락타이드(polylactide)를 포함하며, 이에 한정되지 않는 물질에 포함될 수 있다. 생물활성 유리 분말은 소결되어 생물활성 코팅을 형성하거나, 골격으로 사용하기 위한 포러스한(porous) 고체를 형성할 수 있다. 추가적으로, 생물활성 유리는 분해가능한 폴리머 골격에 결합될 수 있다. 생물활성 유리는 미립 형태일 수 있다.
본 발명의 제 2 면은 본 발명의 생물활성 유리의 제조를 위한 공정을 제공하는데, 공정은 Sr 및 SiO2, 및 Na, K, Ca, P2O5, Mg, Zn, B2O3 또는 F 중에서 선택적으로 하나 이상을 혼합하는 단계를 포함한다. 본 발명의 생물활성 유리의 제조 공정은 앞서 기술한 바와 같이, 이 분야에서 잘 알려진 기술을 사용하는 융용 퀀치 방법 또는 졸 겔 방법일 수 있다.
본 발명의 제 3 면은 의약 분야에서의 사용, 더 바람직하게, 조직에 대한 손상의 예방 및/또는 치료로의 사용을 위한 본 발명의 제 1 면의 유리와 관련된다.
본 발명의 목적을 위해서, 조직은 뼈 조직, 연골조직, 연결 조직(connective tissue)을 포함하는 연조직(soft tissues) 및 에나멜(enamel) 및 덴틴(dentin)과 같은 석회질화된 치아 조직을 포함하는 치아 조직일 수 있다.
제 3 면의 조직은 동물 조직, 더 바람직하게는 포유류 또는 인간 조직일 수 있다. 따라서, 제 3 면의 생물활성 유리는 바람직하게 인간 또는 개, 고양이, 말, 양, 소 또는 돼지와 같은 동물에 사용을 위해 제공된다.
본 텍스트를 통하여, 예방 및/또는 치료는 어떤 손상 또는 어떤 의학적 장애를 어느 정도 완화시키는 어떤 효과를 의미하고, 손상의 제어 뿐만 아니라 손상 그 자체의 예방 및 치료를 포함한다. "치료"라는 용어는 장애, 질병, 증후군, 용태, 고통 또는 이들의 하나 이상의 조합의 개선(amelioration)을 의미한다. "제어"라는 용어는 예를 들어, 용태를 개선시키지 않고, 질병의 진행을 멈추게 함으로써, 용태가 악화 또는 저하되는 것을 방지하는 것을 의미한다. "예방"이라는 단어는 용태가 발생되지 않도록 하거나, 용태의 시작을 지연시키거나, 용태의 시작의 심각성을 감소시키는 것을 의미한다.
특히, 예방 및/또는 치료라는 용어는 조직의 치유 및/또는 복구를 포함한다. 본 발명의 목적을 위해서, "치유"라는 용어는 예를 들어, 생물학적인 과정들(processes)의 생체 내 자극에 의해서 정상적인 용태로의 조직의 회복을 의미한다. "복구"라는 용어는 조직의 재구성을 의미하며, 골격, 모형 등과 같은 외부 성분의 조직으로의 일시적 또는 영구적인 결합을 포함한다.
제 3 면의 생물활성 유리는 조직에 대한 손상을 예방 또는 치료하기 위해서 제공된다. 본 발명의 목적을 위해서, 손상은 기계적인 손상일 수 있거나, 외부의 인자에 의해서 유발될 수 있거나, 내부의 생물학적 과정에 기인될 수 있다. 기계적인 손상의 예는 외상(trauma), 수술, 연령관련 마모 등을 포함한다. 외부 인자에 의해 유발되는 손상의 예는 약물, 독소, 또는 (화학 요법 또는 방사선 요법과 같은) 치료 요법에 의해서 유발되는 손상, 예를 들어, 투석 관련된 아밀로이드증(dialysis-related amyloidosis), 골수염(osteomyelitis)과 같은 세균, 바이러스 또는 진균 감염과 같은 질병에 의한 손상, 불완전 골생성증(osteogenesis imperfecta) 및 저인산증(hypophosphatasia)과 같은 유전적인 용태(genetic condition), 영양실조(inadequate nutrition), 연령관련 질병들, 퇴행성 질병 또는 뼈다공증(osteoporosis) 및 뼈 육종(osteosarcoma) 및 유잉 육종(Ewing's sarcoma)을 포함하는 뼈 암들을 포함한다. 내부의 생물학적인 과정의 결과로 유발되는 손상의 예는 자가면역 질환(autoimmune disease)을 포함한다.
특히, 조직의 손상은 뼈 관절염(osteoarthrosis), 치주병(periodontal disease) 등에 의해서 유발되거나, 이들의 결과로 발생될 수 있다.
생물활성 유리로부터의 Sr2+의 방출은 스트론튬이 필요한 영역에 제한되고, 집중되는 스트론튬의 방출이 가능하도록 한다. 특히, 이는 생물활성 유리가 HCA 증착에 있어서의 부분적인 증가로부터 이익을 얻는 손상된 조직에 적용되는데, 예를 들어, 뼈 다공증의 뼈(osteoporotic bone)를 치료하는데, 유용하다. 본 발명의 이러한 각각의 생물활성 유리는 스트론튬을 포함하는 구강 투여되는 약학적 조성물에 특별한 효과를 가진다. 생물활성 유리로부터의 Sr2+의 방출 속도는 생물활성 유리 조성 또는 표면적을 수정함으로써 제어될 수 있다. 융용-유도된 유리들 및 젤-겔 유도된 유리들은 제한된, 집중된 Sr2+의 방출을 위하여 사용될 수 있다. 제 3 면의 생물활성 유리의 제공은 손상된 조직의 치유 및 복구를 가능하게 한다. 특히, 체액 내의 생물활성 유리의 출현은 조직 재생의 생체 내 메카니즘의 작용 및 활성이 요구되는 위치에 HCA의 형성을 유발한다는 것이 알려졌다. 손상된 조직에 대한 생물활성 유리의 적용은 생물활성 유리 및 주변 조직들 상에 HCA의 증착을 진행시킨다는 것이 제안되었다. 따라서, 제 3 면의 생물활성 유리는 HCA의 증착을 개시 및/또는 진행시키고, 이에 따라서, 손상된 조직의 재생을 개시 및/또는 진행시키는 것에 의해서 손상된 조직의 치유를 유발한다.
제 3 면의 생물활성 유리는 조직으로의 생물활성 유리의 결합 없이도 조직 치유의 개시 및/또는 진행에 의해서, 손상을 예방 및/또는 치유하기 위하여, 제공될 수 있다.
대안적 또는 추가적으로, 생물활성 유리는 조직에 결합될 수 있고, 그러한 생물활성 유리의 결합은 조직의 재구성을 가능하도록 한다. 조직으로의 생물활성 유리의 결합은 영구적 또는 일시적일 수 있다. 결과적으로, 제 3 면의 생물활성 유리는 보철물과 같은 이식물(implant) 상에 생물활성 코팅을 형성하는데 사용된다. 생물활성 코팅은 이식물 및 주변 조직 사이에 HCA층의 형성을 가능하게 하고, 이식물을 주변 조직에 효과적으로 결합시킨다. 대안적으로, 생물활성 유리 그 자체는 뼈 대체물로 또는 뼈 자가이식을 수행하기 위해서 사용될 수 있다.
제 3 면의 생물활성 유리는 뼈 형성을 증진시키기 위해서 사용될 수 있다. 더 바람직하게, 생물활성 유리는 애퍼타이트 증착 속도를 증가시키는데 사용되고, 뼈 형성을 초래한다. 생물활성 유리는 플레이트, 나사, 핀 및 못과 같은 골절 고정 장치들(Fracture Fixation Devices)에 사용된다. 생물활성 유리는 HCA의 증착 및 골절 부위 내측 및 주위의 뼈의 형성을 진행시킨다.
제 3 면의 생물활성 유리는 치아 결손(dental cavity) 내의 조직의 손상을 치료하는데 사용될 수 있다. 본 발명의 제 3 면의 바람직한 특징에서, 생물활성 유리는 치주 질환의 치료를 위하여 사용된다. 특히, 생물활성 유리는 치주질환이 치아를 지지하는 뼈의 파괴에서 기인하는 부위에서의 HCA 증착 및 뼈의 형성을 증진시키는데 사용된다. 생물활성 유리는 충치(tooth cavity)를 예방 및 치료하는데 사용될 수 있다. 바람직하게, 생물활성 유리는 충치의 치료 및/또는 치아 추가적인 악화의 예방을 위한 충진제로 사용된다. 생물활성 유리의 표면에서의 HCA층의 형성은 에나멜 및 뼈를 포함하는 석회질화된 치아 환상 조직(calcified tooth chop tissue)과 같은 석회질화된 치아 조직 및 생물활성 유리 사이에 강한 결합의 형성이 가능하도록 한다. 또한, 타액은 체액과 비슷한 이온 조성을 가지기 때문에, 생물활성 유리는 치아 무기질화(하이드록시카보네이트된 애퍼타이트의 증착)을 증진시키는데 사용될 수 있다. 생물활성 유리는 애퍼타이트 형성을 증진시키고, 치아 광물 손상을 억제하여, 충치(dental caries)를 예방하기 위해서, 비스 글리시딜디메타아크릴레이트 및 관련된 수지들과 같은 치과 복합 재료에서 충진제로 사용될 수 있다. 더 자세하게, 생물활성 유리는 HCA 증착 속도를 증가시켜, 치아 세관(dental tubules)의 표면 교합(surface occlusion)을 초래한다. 그러한 생물활성 유리는 예를 들어, 치약, 덴트리피스(dentrifices), 츄잉 검 또는 입안 세정제에 결합될 수 있다.
본 발명의 제 3 면의 바람직한 특징에서, 생물활성 유리는 척추성형술(vertebroplasty) 또는 척추후굴풍선복원술(kyphoplasty)에 사용된다. 생물활성 유리는 폴리머 또는 시멘트질에 결합되고, 최소 침습 수술 과정에 의해서, 척추뼈 공간에 주입되어, 뼈 다공증과 연관되고, 척추 굽이(curvature of spine)를 초래하는 뼈 다공성 골절(osteoporotic fractures) 및 척추 붕괴(vertebral collapse)를 예방하거나, 척추뼈의 높이를 회복한다.
생물활성 유리의 투여는 생물활성 유리 표면 상의 생리화학적인 반응들로 인하여, 생물활성 유리의 작용 부위에서의 pH 증가를 초래한다. 산성 상태에서 성장하며, 인간 피부의 표면에서 발견되는 세균은 생물활성 유리에 의해서 형성되는 알칼리 상태에 의해서, 억제된다. 추가적으로, Sr2+는 황색 포도상구균(Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 뮤탄스(Streptococcus mutans) 및 악티노마이시즈 비스코서스(Actinomyces viscosus)를 포함하며, 이에 한정되지 않는 세균을 억제한다.
본 발명의 제 3 면의 바람직한 특징에서, 제 3 면의 생물활성 유리는 조직에 대한 손상과 관련된 세균 감염의 예방 및/또는 치료를 제공한다. 바람직하게, 세균 감염은 황색 포도상구균에 의해서 유발된다.
본 발명의 제 4 면은 본 발명의 제 1 면의 생물활성 유리를 포함하는 코팅을 제공한다.
코팅은 생체 내로 삽입을 위한 이식물을 코팅하는데 사용될 수 있고, 금속 및 Ti6Al4V 및 크롬 코발트 합금와 같은 금속 합금, 플라스틱 및 세라믹과 같은 이식물 물질들의 우수한 기계적인 강도와 생물활성 유리의 생체적합성을 결합시킨다. 생물활성 유리 코팅은 에나멜 방법(enamelling) 또는 글선즈 방법(glazing), 화염 분사법(flame spraying), 플라즈마 분사법(plasma spraying), 융용 유리에서의 급속 담금법(rapid immersion), 폴리머 바인더를 가지는 용액에서유리 입자들의 슬러리를 딥핑(dipping)하는 방법, 또는 전기영동 증착법을 포함하며, 이에 한정되지 않는 방법들에 의해서, 금속 이식물 표면에 적용될 수 있다. 예를 들어, 금속 합금 Ti6Al4V를 포함하는 보철물들은 결합 코팅층(bond coat layer)를 적용하거나 적용하지 않고, 플라즈마 분사법에 의해서 생물활성 유리가 코팅될 수 있다.
생물활성 코팅은 보철물 표면에 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트층이 형성되도록하는데, 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트층의 형성은 뼈 내적 성장 및 뼈성장(osseointegration)을 지원할 수 있다. 이는 이식물의 표면 및 연결 조직(adjoining tissue) 사이의 계면 결합의 형성을 가능하게 한다. 바람직하게, 보철은 엉덩이, 턱, 어께, 팔꿈치 또는 무릎 보철물들과 같이, 뼈 또는 관절을 교체하는데 제공될 수 있다. 제 4 면의 보철물 관절 교체 수술에 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 제 4 면의 생물활성 코팅은 전체 엉덩이의 대퇴 부분 관절 성형술과 같은 정형외과적 장치 또는 골절 고정 장치에서의 뼈 나사 또는 못을 코팅하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 생물활성 유리에 마그네슘 이온 및 징크 이온의 결합은 열 팽창 계수를 감소시키는데, 이는 생물활성 유리가 코팅으로 사용되고자 할 때, 효과적이다. 마그네슘 이온 및 징크 이온은 TEC를 증가시키지만 CaO 또는 SrO로 대체될 때, TEC를 감소시킨다. 생물활성 유리 코팅의 열 팽창 계수를 감소시키는 능력은 코팅의 열 팽창 계수가 보철물의 열 팽창 계수와 일치시킬 수 있고, 냉각 동안 코팅의 깨짐을 방지한다.
따라서, 코팅에 사용되기 위한 생물활성 유리는 바람직하게, 마그네슘 및 징크 이온을 포함하는 다양한 성분들을 포함한다. 다중 성분 조성물은 결정화 발생 없는 소결을 증진시키기 위해서, 혼합의 엔트로피를 증가시키고 알려진 결정 상의 화학량론(stoichiometry)을 피하는 기능을 수행한다. 최적의 소결 온도는 가열 속도의 범위에 대하여, 미분 주사 열량측정(Differential Scanning Calorimetry)를 수행하고, 초기 가열 속도로 결정 시작 온도를 외삽하는 것에 의해서 얻을 수 있다. 유리 전이 온도 및 외삽된 결정화 시작 온도 사이의 차이가 커질 수록, 프로세싱 윈도우가 더 커진다.
바람직하게, 본 발명의 생물활성 유리는 Ti6Al4V 또는 크롬 코발트 합금에 코팅으로서 제공될 수 있다. 바람직하게, 코팅은 결정화 시작 온도보다 낮은 온도에서 합금에 형성된다. 바람직하게, 코팅의 생물활성 유리는 가장 큰 밀도로 소결되고, 생물활성을 보장하기 위해서, 주로 Q2실리케이트 구조를 가진다.
본 발명의 코팅은 본 발명의 생물활성 유리의 하나 이상의 층들을 포함한다. 예를 들어, 단일 층 코팅 또는 이중 층 코팅이 제공될 수 있다. 하나 이상의 코팅층은 모두 본 발명의 생물활성 유리를 포함할 수 있다. 대안적으로, 코팅은 이중층 또는 다중 층 코팅일 수 있는데, 이러한 층들 중 적어도 하나는 본 발명의 제 1 면의 스트론튬 함유 생물활성 유리를 포함하고, 이러한 층들 중 적어도 하나는 스트론튬 함유 생물활성 유리를 포함하지 않을 수 있다. 바람직하게, 크롬 코발트 합금에 사용되는 이중층 코팅은 화학적으로 안정적이고 비-생물활성을 가지는 기초 층 및 본 발명에 따른 생물활성 유리를 포함하는 하나 이상의 상부 층들을 포함한다.
이중층 코팅은 생물활성 유리의 두 개의 층들을 포함할 수 있다. 예를 들어, 덜 생물활성을 가지고 더 화학적으로 안정적인 기초 층 및 더 생물활성을 가지고 덜 화학적으로 안정적인 상부 층을 제공하는 것이 바람직할 수 있다. 덜 반응성을 가지는 기초 층은 보철물들이 신체에서 장시간 동안 코팅된 상태를 유지하도록 보장하면서, 더 반응성을 가지는 상부층은 최적의 생물활성이 뼈성장을 증진시키도록 할 수 있을 것이다. 두 층들 모두 본 발명의 생물활성 유리를 포함할 수 있다. 대안적으로, 이중층은 기초 층은 덜 반응적인 생물활성 유리, 예를 들어, 당해 기술분야에서 알려진 스트론튬을 포함하지 않는 유리를 포함하고, 상부 층은 본 발명의 더 생물활성을 가지는 유리를 포함하도록 제공될 수 있다.
이중층 코팅들은 또한, 보철물로부터 주변 체액 및/또는 조직으로 이온이 용해되는 것을 방지하는데 제공될 수 있다. 보호 옥사이드층으로부터 유리로의 코발트, 니켈 및 크롬의 옥사이드들의 현저한 용해가 발생되고, 이후, 이러한 옥사이드들이 유리로부터 방출될 수 있기 때문에, 크롬 코발트 상의 이중층 코팅은 특히, 바람직하다. 이러한 이유러, 화학적으로 안정적인 기초 코팅 유리 조성물은 바람직하다.
단일 층 코팅들은 예 6에서 기술된 바와 같은 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 이중 층 코팅들은 예를 들어, 예 7 및 8에 기술된 바와 같이, 2 단계 공정을 사용하여 제조될 수 있다. 바람직하게, 코팅은 50 및 300 마이크로미터 두께이다.
바람직하게, 코팅으로 사용되는 생물활성 유리는 약 49% - 50% SiO2, 약 0.5% 내지 1.5% P2O5, 약 8% 내지 30% CaO, 약 8% 내지 17% SrO, 약 3 내지 7% Na2O, 약 3 내지 7% K2O, 약 3% ZnO, 약 7 내지 16% MgO 및 약 0 내지 6% CaF2를 포함한다. 더 바람직하게, 코팅은 약 50% SiO2, 약 1% P2O5, 약 9% 내지 29% CaO, 약 9% 내지 16% SrO, 약 3 내지 7% Na2O, 약 3 내지 7% K2O, 약 3% ZnO, 약 7 내지 16% MgO 및 약 0 내지 6% CaF2를 포함하는 생물활성 유리를 포함한다.
본 발명의 제 5 면은 본 발명의 제 1 면의 생물활성 유리를 포함하는 외과적 장치(sugical device)를 제공한다. 특히, 외과적 장치는 신체에 삽입되기 위해서, 더 자세하게, 조직에 대한 손상 부위에 삽입되기 위해서 제공되는데, 삽입은 영구적 또는 일시적으로 행해질 수 있다. 외과적 장치는 특히, 조직들에 대한 손상의 예방 및/또는 치료에 사용되도록 제공된다.
특히, 제 5 면은 생물활성 제 1 면의 생물활성 유리를 포함하는 포러스 골격(porous scaffold)을 제공한다. 바람직하게, 생물활성 포러스 골격은 조직 공학(tissue engineering)에 사용된다. 포러스 골격들은 조직 배양 매질에 노출되어, 셀들과 함께 배양될 때, 뼈 조직의 생체 내 합성을 위해서 사용될 수 있다. 그러한 골격들의 생물활성 특성들은 뼈 조직 및 골격 사이의 강한 계면의 형성 및 뼈모세포 증기의 유도를 가능하게 한다. 다른 사용들에서, 생물활성 포러스 골격 상에 형성된 뼈 조직은 골절 위험이 높고, 뼈 조직 형성을 위한 잠재능력이 낮거나, 심지어 전혀 없는 영역에 삽입될 수 있다. 특히, 뼈 조직은 손상되거나 병에 걸린 뼈와 교체될 수 있다.
본 발명의 제 6 면은 체취(body odour)의 예방 및 치료에 사용되는 본 발명의 생물활성 유리를 제공한다. 더 바람직하게, 생물활성 유리는 방취제(deodorant)로, 또는 내측에 사용된다. 생물활성 유리는 주위 피부의 pH를 증가시키고, Sr2+를 방출하는데, pH의 증가 및 Sr2+의 방출은 체취의 생성에 관여되는 세균에 대한 살균 작용을 가진다.
본 발명의 제 7 면은 본 발명의 제 1 면의 생물활성 유리를 포함하는 조성물을 제공한다. 조성물은 바람직하게, 조직에 대한 손상의 예방 및/또는 치료를 제공한다.
본 발명의 제 7 면의 조성물은 생물활성 유리 입자들의 형태로 생물활성 유리를 포함한다. 생물활성 유리 입자들은 홀로, 또는 추가적인 물질들과 함께 조합되어 제공될 수 있는데, 추가적인 물질들은 에리트로마이신(erythromycin) 및 테트라사이클린(tetracycline)과 같은 항생제, 아시클로버(acyclovir) 및 간시클로버(gancyclovir)과 같은 항바이러스제, 치료 증진제, 코르티코스테로이드(corticosteroids) 및 하이드로코르티손(hydrocortisone)과 같은 항염증제(anti-inflammatory agent), 면역억제제(immunosuppressants), 기본적인 섬유모세포 성장인자, 혈소판 유도된 성장인자, 뼈 형태발생(morphogenic) 단백질, 부갑상선 호르몬(parathyroid hormone), 성장 호르몬 및 인슐린 유사 성장 호르몬 I(insulin-like growth factor I)과 같은 성장인자(growth factor), 항-대사물(anti-metabolites), 졸드로닉 산(zoledronic acid), 비스포스포네이트(bisphosphonates), 셀 접착 분자들(cell adhesion molecules), 뼈 형태발생 단백질, 혈관 작용제(vascularising agents), 항응고제(anti-coagulants) 및 벤조케인(benzocaine) 및 리도케인(lidocaine)과 같은 국소 마취제와 같은 항-대사제(anti-catabolic agents), 펩타이드, 단백질, 폴리머 또는 펩타이드, 폴리머 또는 다당류를 포함하며, 여기서 다당류는 펩타이드, 폴리머 또는 단백질 또는 모듈 펩타이드와 결합되는 다당류와 결합된다.
본 발명의 제 7 면의 조성물은 생물활성 유리 섬유의 형태로 생물활성 유리를 포함할 수 있다. 그러한 생물활성 유리 섬유들은 예를 들어, 연조직 치유를 증진시키는데 사용되고, 연조직은 예를 들어, 인대를 포함할 수 있다.
본 발명의 제 7 면의 조성물은 위에서 언급된 추가적인 물질로부터 선택되는 치료제의 운반을 위한 매개제(vihcle)일 수 있다.
바람직한 특징에서, 조성물은 인공 이식물(prosthetic implants), 부목(stent) 및 플레이트(plates)를 포함하며, 이에 한정되지 않는 이식되는 물질(implanted materials)에 결합되어, 이식되는 물질에 항균 및 항-염증 특성을 부여한다.
추가적인 바람직한 특징에서, 조성물은 예를 들어, 상처 또는 화상을 치료하는 국소 적용을 위한, 기증 조직의 적용 전에 이식 부위에 적용하거나, 기증 조직 자체에 조성물이 적용되는 피부 이식에서의 사용을 위한, 또는 외과수술 후 수술 부위에서 유착, 염증 및 감염을 최소화하기 위해 외과 수술 부위에 적용되는 외과 수술에서의 사용을 위한 조성물을 포함할 수 있다.
바람직한 특징에서, 조성물은 제 1 면의 생물활성 유리를 포함하는 뼈 시멘트질일 수 있다. 바람직하게, 생물활성 유리는 아크릴과 결합으로 제공된다. 바람직하게, 뼈 시멘트질은 손상된 뼈 조직의 치유 및 복구로 사용된다. 더 바람직하게, 뼈 시멘트는 이식물을 고정하고, 인공 관절 부재를 고정하기 위해 사용되고, 두개골의 복구 수술에 및 척추뼈를 결합시키기 위해서 사용된다. 더 바람직하게, 뼈 시멘트는 척추 성형술에 사용되는데, 뼈 시멘트는 뼈의 형성을 증진시킨다. 바람직하게, 뼈 시멘트는 뼈 대체 부분의 형성에 사용된다. 뼈 대체 부분들은 외이의 귓바퀴(auricular frame), 침골(incus), 추골(malleus) 및 중이의 등자뼈(stapes), 두개골(cranial bone), 후두(larynx) 및 경구개(hard palate)를 포함하며, 이에 한정되지 않는다. 뼈 대체물은 내적 수술로(intra-operatively) 생산되거나 산업적으로 미리 제조될 수 있다. 뼈 시멘트는 추가적으로 안정화제(stabilisers), 소독제(disinfectant), 색소, X-선 조영제(contrast media) 및 다른 충진제를 포함할 수 있다.
본 발명의 제 7 면은 추가적으로 또는 대안적으로, 본 발명의 제 1 면의 생물활성 유리를 포함하는 뼈 대체물을 제공한다. 바람직하게, 뼈 대체물은 손상된 조직의 예방 및/또는 치료, 더 바람직하게 치유 또는 복구에 사용된다.
추가적으로, 또는 대안적으로, 본 발명의 제 7 면은 제 1 면의 생물활성 유리를 포함하는 뼈 자가이식(autografts)을 위한 포러스 골격을 포함하는 분말 또는 기둥을 제공한다. 뼈 자가이식은 부러진 뼈(골절) 또는 뼈의 구멍(결손) 주위 또는 사이의 공간에 환자로부터 건강한 뼈를 대체하는 것을 포함한다. 이는 이식에 이용되는 원래의 뼈의 한정된 양에 기인하여 발생하는 문제에 대하여, 효과를 볼 수 있다.
본 발명의 제 7 면은 추가적으로 또는 대안적으로 본 발명의 제 1 면의 생물활성 유리를 포함하는 분해 가능한 폴리머 복합재료를 제공한다. 바람직하게, 생물활성 유리는 분해가능한 폴리머 복합재료의 생산에 사용되는 폴리락타이드(polylactide)와의 결합되어 사용된다. 분해가능한 폴리머 복합재료는 골절의 예방 및/또는 치료에, 더 바람직하게, 뼈 골절의 예방 및/또는 치료에 사용되는데 제공된다.
본 발명의 생물활성 유리는 분해가능한 폴리에스테르에 충진제로 제공될 수 있다. 특히, 생물활성 유리는 폴리락타이드, 또는 폴리글리콜라이드(polyglycolide) 또는 이들의 코폴리머(copolymer)에 충진제로 제공될 수 있다. 따라서, 생물활성 유리는 뼈 나사, 골절 고정 플레이트, 포러스 골격 등에 생물활성 성분을 제공한다. 생물활성 유리는 당업계에서 최근 알려진 폴리에스테르의 특징인 자가촉매 분해(autocatalytic degradation)를 방지하기 때문에, 본 발명의 생물활성 유리의 사용은 특히, 분해 가능한 폴리에스테르에서의 충진제로 사용이 바람직하다. 에스테르의 가수분해가 알콜 및 산의 형성을 초래함에 따라서, 자가촉매 분해가 발생한다.에스테르의 가수분해는 산 촉매 반응이기 때문에, 산의 생성은 긍정적인 피드백 상황을 야기시킨다.
대안적으로 또는 추가적으로, 본 발명의 제 7 면은 본 발명의 제 1 면의 생물활성 유리를 포함하는 치과 복합재료를 제공한다. 바람직하게, 생물활성 유리는 비스페놀 A 디글리시딜에테르 메타아크릴레이트(Bis GMA)와 결합에 의해서 제공된다. 제 7 면의 치과 복합재료는 손상된 조직의 예방 및/또는 치료을 위해서 제공되는데, 손상된 조직은 바람직하게, 치아 조직, 더 바람직하게, 에나멜 및 덴틴과 같은 석회질화된 치아 조직을 포함한다. 더 바람직하게, 제 7 면의 치과 복합재료는 충치의 예방 및/또는 치료를 위해서 제공된다. 바람직하게, 치과 복합재료는 충치를 충진하는데 사용된다.
추가적 또는 대안적으로, 본 발명의 제 7 면은 제 1 면의 생물활성 유리를 포함하는 치약을 제공한다. 바람직하게, 치약은 특히, 향상된 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트 증착을 통하여, 치아 무기질침착(mineralization)을 증진시키는 것에 의해서, 충치를 예방하고, 치료한다. 바람직하게, 치약은 과민(hypersensitivity)을 치료 또는 예방한다. 더 자세하게, 치약은 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트에 의해서, 상아질 세관(dentinal tubules)의 표면 차단을 초래한다.
본 발명의 제 7 면은 추가적으로 또는 대안적으로 본 발명의 제 1 면의 생물활성 유리를 포함하는 방취제(deodorant)를 제공한다. 바람직하게, 방취제는 체취의 예방 및 치료에 사용된다.
본 발명의 제 7 면은 제 1 면의 생물활성 유리를 포함하는 이식 물질 및/또는 치주치료(peridontal treament) 물질을 제공한다. 생물활성 유리는 바람직하게 약 46 내지 50% SiO2, 약 0.5% 내지 1.5%(바람직하게 약 1%) P2O5, 약 0 내지 2% B2O3, 약 0 내지 23% CaO, 약 0.5 내지 24%(바람직하게 2 내지 24%) SrO, 약 6% 내지 27%(바람직하게 7 내지 27%) Na2O, 약 0 내지 13% K2O, 약 0 내지 2% ZnO, 약 0 내지 2% MgO 및 약 0 내지 7% CaF2 를 포함한다.
본 발명의 제 7 면은 본 발명의 제 1 면의 생물활성 유리를 포함하는 포러스 소결된 골격(porous sintered scaffold)를 제공한다. 생물활성 유리는 바람직하게 약 47 내지 50% SiO2, 약 0.5% 내지 1.5%(바람직하게 약 1%) P2O5 , 약 0 내지 2% B2O3, 약 8 내지 27% CaO, 약 3 내지 15% SrO, 약 5 내지 7% Na2O, 약 4 내지 7% K2O, 약 3% ZnO, 약 3% MgO 및 약 0 내지 9% CaF2 를 포함한다.
본 발명의 제 7 면은 본 발명의 제 1 면의 생물활성 유리를 포함하는 복합재료에 대한 충진제를 제공한다. 생물활성 유리는 바람직하게 약 50% SiO2, 약 0.5% 내지 1.5%%(바람직하게 약 1%) P2O5, 약 19 내지 22% CaO, 약 19 내지 22% SrO, 약 3 내지 7% Na2O, 약 0 내지 3% K2O, 약 0 내지 2% ZnO, 약 0 내지 2% MgO를 포함한다.
본 발명의 제 7 면은 본 발명의 제 1 면의 생물활성 유리를 포함하는 치과 치아를 충진하기 위한 충진제를 제공한다. 생물활성 유리는 바람직하게 약 50% SiO2, 약 0.5% 내지 1.5%%(바람직하게 약 1%) P2O5, 약 10% CaO, 약 19% SrO, 약 3% Na2O, 약 3% K2O, 약 2% ZnO, 약 2% MgO 및 약 10% CaF2 를 포함한다.
본 발명의 제 7 면은 본 발명의 제 1 면의 생물활성 유리를 포함하는 폴리산 시멘트를 제공한다. 생물활성 유리는 바람직하게 약 49 내지 54% SiO2, 약 0 내지 0.5% 내지 1.5%%(바람직하게 약 1%) P2O5, 약 7 내지 10% CaO, 약 8 내지 19% SrO, 약 7% Na2O, 약 3% ZnO, 약 10 내지 20% MgO 를 포함한다.
본 발명의 제 7 면은 본 발명의 제 1 면의 생물활성 유리를 포함하는 치약 또는 방취제를 제공한다. 생물활성 유리는 바람직하게 약 50% SiO2, 약 0.5% 내지 1.5%(바람직하게 약 1%) P2O5, 약 16 내지 20% SrO, 약 26% Na2O, 약 3% ZnO 및 약 0 내지 4% CaF2 를 포함한다.
대안적으로, 본 발명의 제 7 면이 본 발명의 제 1 면의 생물활성 유리를 포함하는 치약을 제공할 때, 생물활성 유리는 약 50% SiO2, 약 0.5% 내지 1.5%(바람직하게 약 1%) P2O5, 약 16% SrO, 약 26% Na2O, 약 3% ZnO, 약 4% CaF2 를 포함한다.
본 발명의 제 8 면은 그러한 치료가 필요한 환자에게 본 발명의 제 1 면에서 정의되는 생물활성 유리를 투여하는 단계를 포함하는 조직 손상의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공한다. 바람직하게, 조직은 뼈 또는 치아 조직을 포함하는데, 치아 조직은 에나멜 및 덴틴과 같은 석회질화된 치아 조직을 포함한다. 더 바람직하게, 본 발명은 뼈 골절, 치아 결손, 치주질환, 과민 치아, 및/또는 탈무기질화되는(demineralised) 치아의 치료를 제공한다.
본 발명의 생물활성 유리는 어떤 쉬운 방법에 의해서 투여될 수 있다. 생물활성 유리는 국소적으로 투여될 수 있다. 국소적인 적용의 예들은 크림(cream), 로션(lotion), 연고(ointment), 분말, 겔 또는 페이스트의 신체로의, 예를 들어, 치아 또는 피부로의 투여를 포함한다. 특히, 생물활성 유리는 충치, 치주질환, 과민 치아 등으로 고통받는 환자의 치아에 투여를 위한, 생물활성 유리를 포함하는 치약으로 제공될 수 있다.
생물활성 유리는 외과적으로 또는 비경구적으로 투여될 수 있다. 외과적 또는 비경구적 투여의 예들은 장치의 삽입에 의해서, 주입에 의해서, 또는 이식, 조직 교체, 조직 재구성(reconstruction) 등과 같은 외과적 과정에 의해서, 조직 내로의 생물활성 유리의 투여를 포함할 것이다.
또한, 생물활성 유리는 구강 투여될 수 있다. 구강 투여를 위해서, 조성물은 액체 또는 고체, 예를 들어, 용액, 시럽, 서스펜션 또는 에멀젼, 알약, 캡슐 및 로젠지(lozenges)로 조제될 수 있다. 구강에 의한 생물활성 유리의 투여 또는 비구강 투여는 원하는 작용 부위에 직접 생물활성 유리를 제공할 수 있다. 대안적으로, 생물활성 유리는 예를 들어, 체순환을 사용하는 것에 의해서, 작용 부위에 전달될 수 있다. 생물활성 유리는 예를 들어, 소화관에 대한 손상의 예방 및/또는 치료를 필요로 하는 환자에 구강 투여될 수 있다.
본 발명의 각각의 면들의 모든 바람직한 특징들은 필요한 변경을 가하여( mutatis mutandis ) 모든 다른 면들에 적용된다.
본 발명은 다양한 방법들로 구현될 수 있고, 다수의 특정 실시예들은 예를 기술하여, 첨부된 도면들을 참조하여, 본 발명을 설명할 것이다:
도 1은 480분 동안 SBF에 담겨진 후의 표1에 제시된 유리 1 및 7(스트론튬이 있고, 없는 생물활성 유리)의 X-선 회절 패턴을 도시한다. 하부 선은 유리 1이고, 상부 선은 유리 7이다. '*'에 의해서 표시된 피크는 HCA와 일치하는 회절 선들이다. HCA 형성은 스트론튬-함유하는 유리에서 더 많다. SBF에서의 모든 포스페이트는 사용되고, HCA를 형성할 때, 스트론튬-함유 유리는 또한 칼슘 카보네이트('+'로 표시된 피크)를 침전시킨다;
도 2는 37℃에서 5분 및 480분 후, Sr에 의한 Ca의 0, 2.5, 10, 50 및 100% 대체에 대응하는 다섯 개의 다른 유리 샘플들(표1에 도시된 바와 같은 예 1, 2, 3, 5 및 7)에 대하여, 0.075g 유리 샘플들로부터 50ml 트리스 버퍼(Tris Buffer) pH 7.4로 스트론튬 및 칼슘 방출 ppm을 도시한다;
도 3은 실리카 망에 대한 제안된 모형을 도시한다;
도 4는 0, 2.5%, 10%, 50% 또는 100% 스트론튬(표1 에서 도시된 바와 같이, 7일 기간 후에 총 단백질(mg)에 대하여 표준화된 예들 1, 2, 3, 5, 및 7)을 포함하는 생물활성 유리로 배양된 셀들의 인산분해효소(phosphatase) 활동도(activity) (pNp/min)를 도시한다;
도 5는 0, 2.5%, 10%, 50% 또는 100% 스트론튬(표1 에서 도시된 바와 같이, 예들 1, 2, 3, 5, 및 7)을 포함하는 생물활성 유리에서 성장한 셀의 무기질침착을 28일 동안 도시한다.
도 6은 0 및 480 분 사이의 기간동안 SBF 에서 배양 후의 표 1에서 도시된 유리 7의 일련의 FTIR 스펙트럼을 도시한다. 가장 낮은 선은 반응하지 않은 유리를 나타내고, 도 6에서 위로 올라갈수록, 선들은 각각 5, 15, 30, 60, 120, 240, 480 분 동안 반응된 유리를 나타낸다.
도 7은 0, 0.1, 0.3, 1, 5, 7 및 14일 동안 SBF에서의 배양 후의 표1에서 도시된 유리 12의 일련의 FTIR 스펙트럼을 도시한다.
도 8은 1, 3, 7 및 14일 동안 SBF에서 배양 후의 표 1에서 도시된 유리 29의 일련의 FTIR 스펙트럼을 도시한다.
도 9 및 10은 도 4에서 도시된 유리 43에 대하여 수행된 트리스-버퍼 및 SBF 용해 분석의 결과를 도시한다.
본 발명은 하나 이상의 이하의 예들을 참조하여 설명될 것이며, 예들에 한정되지 않는다.
예들
유리 특성들을 결정하기 위하여 사용되는 테스트는 아래 기술된다.
아래 설명되는 예들을 통하여, 몰 퍼센트 수치들은 당해 기술 분야에서 표준적인 방법에 따라서 계산되었다.
용액 분석
0.075㎎의 <45㎛ 유리 분말은 50ml의 용액(물, 트리스-버퍼 또는 SBF)에 pH 7.25로 담겨지고, 다른 특징이 없다면, 1Hz로 오비탈 진탕기(orbital shaker)에 시간 기간 5, 15, 30, 60, 120, 240 및 480분 동안 배치되었다. 필터된(filtered) 용액은 이후, 유도 결합된 플라즈마 스펙트로스코피(inductively coupled plasma spectroscopy;ICP)에 의해서 분석되고, 실리콘, 칼슘, 소듐 및 포타슘 농도가 결정된다.
트리스 -버퍼 용액의 제조
트리스-하이드록시 메틸 아미노 메탄 버퍼의 제조를 위하여, USBiomaterials Coporation(SOP-006)으로부터 표준적인 제조 과정이 수행되었다. 7.545g의 THAM은 약 400ml의 탈이온수가 채워진 눈금 플라스크에 전송된다. THAM이 용해될, 22.1 ㎖ 의 2N HCl이 플라스크에 첨가되고, 이후 탈이온수가 추가되어 1000㎖로 만들어지고, 37℃에서 pH 7.25로 조절된다.
유사 체액( simulated body fluid ; SBF )의 제조
SBF,의 제조는 Kokubo, T., et al., J.Biomed. Mater. Res., 1990. 24:p. 721-734.에 따라서 수행되었다.
표 A에 도시된 반응물들이 탈이온수에 순서적으로 첨가되고, 1 리터의 SBF를 만들었다. 모든 반응물들은 700㎖의 탈이온수에 용해되고, 37℃의 온도로 가열되었다. pH는 측정되었고, HCl은 첨가되어 7.25의 pH 및 탈이온수로 1000㎖ 이하의 부피를 형성하였다.
SBF의 제조를 위한 반응물
순서 반응물들 양
1 NaCI 7.996g
2 NaHCO3 0.350g
3 KCI 0.224g
4 K2HPO4 .3H2O 0.228g
5 MgCI2.6H2O 0.305g
6 1N HCL 35ml
7 CaCI2 ..2H2O 0.368g
8 Na2SO4 0.071g
9 (CH2OH)CNH2 6.057g
생물활성을 결정하는 분말 분석
유리 분말은 50㎖의 트리스-버퍼 용액 또는 SBF에 첨가되고, 37℃에서 교반되었다. 일련의 시간 간격에서, 샘플은 제거되었고, 이온들의 농도가 알려진 방법에 따라서,(예를 들어, Kokubo 1990) 유도 결합된 플라즈마 방출 스펙트로스코피를 사용하여 결정되었다.
추가적으로, 유리의 표면은 HCA층의 형성이 X-선 분말 회절 및 퓨리에 변환 인프라 레드 스펙트로스코피(Fourier Transform Infra Red Spectroscopy;FTIR)에 의해서 관찰되어진다. 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트 피크의 출현은 특징적으로 25.9, 32.0, 32.3, 33.2, 39.4 및 46.9 중 두 개의 세타 수치들에서, X-선 회절 패턴에서 HCA층의 형성을 표시한다. 이러한 수치들은 격자에서 카보네이트 치환 및 Sr 치환에 기인하는 어느 정도 이동될 것이다. FTIR 스펙트럼에서의 566 및 598㎝-1의 파장에서 P-O 벤드 신호의 출현은 HCA층의 증착을 표시한다.
예 1: 스트론튬 함유 유리들의 조성물들
아래 표 1은 다수의 융용-유도된 생물활성 유리 조성물들을 기재한 것인데, 스트론튬을 함유하는 조성물들은 본 발명의 유리들이다. 성분들의 수치는 몰 퍼센트이다.
적용 SiO2 P2O5 B2O3 CaO SrO Na2O K2O ZnO MgO CaF2
1 이식물질/ 치주치료 49.46 1.07 0 23.08 0 26.38
2 49.46 1.07 0 22.50 0.58 26.38
3 49.46 1.07 0 20.77 2.31 26.38
4 49.46 1.07 0 17.31 5.77 26.38
5 49.46 1.07 0 11.54 11.54 26.38
6 49.46 1.07 0 5.77 17.31 26.38
7 49.46 1.07 0 0.00 23.08 26.38
8 49.46 1.07 0 9.54 9.54 26.38 2.0 2.0
9 49.46 1.07 0 9.54 9.54 13.19 13.19 2.0 2.0
10 47.46 1.07 2.0 9.54 9.54 13.19 13.19 2.0 2.0
11 49.46 1.07 0 9.54 9.54 6.60 13.19 2.0 2.0 6.60
12 포러스 소결된 골격을 위한 생물활성 유리 49.46 1.07 0 27.27 3.00 6.6 6.60 3.0 3.0
13 49.46 1.07 0 27.27 3.00 6.6 6.60 3.0 3.0
14 49.46 1.07 0 27.27 3.00 6.6 6.60 3.0 3.0
15 49.46 1.07 0 27.27 5.00 4.6 4.60 3.0 3.0
16 47.46 1.07 2.0 27.27 5.00 4.60 4.60 3.0 3.0
17 49.46 1.07 0 17.27 15.0 4.60 4.60 3.00 3.00
18 47.46 1.07 2.0 8.64 15.0 6.60 6.60 3.00 3.00 8.64
19 복합재료에 대한 충진제 49.46 1.07 0 21.43 21.43 6.6
20 49.46 1.07 0 21.43 21.43 6.6
21 49.46 1.07 0 19.43 19.43 6.6 2.00 2.00
22 49.46 1.07 0 19.43 19.43 3.3 3.3 2.00 2.00
23 치과치아충진을위한 충진제 49.46 1.07 0 9.72 19.43 3.3 3.3 2.00 2.00 9.72
24 폴리산시멘트의 유리 49.46 1.07 0 9.43 18.43 6.6 3.00 10.00
25 49.46 1.07 9.43 8.43 6.6 3.00 20.00
26 51.46 1.07 7.43 8.43 6.6 3.00 20.00
27 53.53 0 7.43 8.43 6.6 3.00 20.00
28 코팅 (예를들어 Ti6AI4V ) 49.46 1.07 29.02 13.19 7.25
29 49.46 1.07 16.31 16.31 3.30 3.30 3.00 7.25
30 49.46 1.07 13.01 13.01 3.30 3.30 3.00 13.85
31 49.46 1.07 10.01 10.01 3.30 3.30 3.00 13.85 6.00
32 49.46 1.07 10.01 10.01 5.30 5.30 3.00 13.85
33 49.46 1.07 8.51 8.51 6.60 6.60 3.00 16.25
34 49.46 1.07 8.51 8.51 6.60 6.60 3.00 16.25
35 생물활성유리 치약/방취제 49.46 1.07 0 0.00 20.08 26.38 3.00
36 생물활성유리 치약 49.46 1.07 0 0.00 16.08 26.38 3.00 4.00
표 1에 표시된 바와 같이, 어떤 생물활성 유리 조성물은 특히, 어떤 적용들에 사용하기 적합하다. 예를 들어, 유리 조성물 12 내지 18 및 28 내지 34는 이식 물질의 형성을 위한 또는 치주 치료에서 사용, 또는 위에서 표시된 코팅으로 사용 뿐만 아니라, 또한, 특히 이들의 큰 프로세싱 윈도우에 소결 및 섬유로의 연신에 유용하다.
예 2:생물활성 유리 분말들 및 기둥들
표 1에 기술된 유리 No 5의 제조:
59.35g의 석영 형태의 실리카, 3.04g의 포스포러스 펜토옥사이드(phosphorus pentoxide), 23.08g의 칼슘 카보네이트, 34.07g의 스트론튬 카보네이트 및 55.93g의 소듐 카보네이트가 서로 혼합되고, 백금 도가니에 위치하고, 1.5시간 동안 1390℃에서 융용되고, 이후 탈광물화된 물에 부어지고, 과립(granular) 유리 프릿을 형성한다. 프릿은 건조되고, 진동 밀에서 그라인딩되어 파우더를 형성한다. 파우더는 45 마이크로미터 메시 시브(mesh seive)를 통하여 걸러진다. 45 마이크로미터 이하 파우더 중 0.075g은 50㎖의 유사 체액에 위치하였다. 표면에 칼슘 카보네이트된 애퍼타이트(HCA) 층을 형성하는 능력은 알려진 생물활성 물질의 테스트이다. 유리는 X-선 입자 회절 및 퓨리에 변환 인프라 레드 스펙트로스코피에 의해서 6시간 이전에 표면에 HCA층을 형성하는 것이 발견되었다.
대응되는 합성 방법은 표 1에 기재된 바와 같이 제조되는 유리들 1 내지 7에 수행되었고, 이러한 유리들에 대한 분석들은 카보네이트된 애퍼타이트의 형성 속도는 칼슘에 대한 증가되는 스트론튬 대체에 따라서, 증가되는 것을 보여주었다. 도 1에 도시된 480분 동안 SBF에 담겨진 이후의 유리 1(Sr 없음) 및 7(Sr을 가짐)의 X-선 회절 패턴은 HCA 형성은 스트론튬-함유 유리에서 더 두드러진다는 것을 나타낸다.
SBF내의 모든 포스페이트가 HCA를 형성하는데 사용될 때, 스트론튬-함유 유리는 또한 칼슘 카보네이트를 침전시킨다.
추가적으로, 유리 1, 2, 3, 5, 및 7에 대한 트리스-버퍼 용액 분석의 결과가 도 2에 도시된다. 더욱이, 도 6은 0 및 480분 사이의 시간 기간 동안 SBF에서 배양 이후, 유리 7의 일련의 FTIR 스펙트럼을 도시한다. 가장 하부의 선은 반응하지 않은 유리를 나타내고, 도 6에서 위로 올라갈수록, 각각 5, 15, 30, 60, 120, 240 및 480 분동안 반응된 유리를 나타낸다. HCA층의 형성을 나타내는 P-O 벤드 신호의 출현이 전시간에 걸쳐서 관찰되었다.
예 3:골격
표 1에서 기술된 유리 No 12의 제조:
59.35g의 석영 형태의 실리카, 3.04g의 포스포러스 펜토옥사이드(phosphorus pentoxide), 54.54g의 칼슘 카보네이트, 8.86g의 스트론튬 카보네이트 및 13.99g의 소듐 카보네이트, 18.24g의 포타슘 카보네이트, 4.88g의 징크 옥사이드 및 2.42g의 마그네슘 옥사이드가 서로 혼합되고, 백금 도가니에 위치하고, 1.5시간 동안 1440℃에서 융용되고, 이후 탈광물화된 물에 부어지고, 과립(granular) 유리 프릿을 형성한다. 프릿은 건조되고, 진동 밀에서 그라인딩되어 파우더를 형성한다. 파우더는 45 마이크로미터 메시 시브(mesh seive)를 통하여 걸러진다. 분말은 약 200 마이크로미터의 폴리(메틸메타아크릴레이트) 분말로 폴리머화된 현탁액에 의해서, 이후 50%로 혼합되고, 압축되었다. 형성된 펠렛(pellet)은 3℃ min-1로 700℃ 까지, 10분 동안 유지하면서 가열되어 열처리되었다. 최종 물질은 X-선 회절로 조사되었을 때, 아몰퍼스이고, 포러스한 연결 고체(interconnected solid)로 구성된다. 펠렛은 유사 체액에 위치하였을 때, 표면에 HCA를 3일 이내에 형성한다는 것이 발견되었다.
이는 도 7에서 보여지고, 0, 0.1, 0.3, 1, 5, 7 및 14일 동안 SBF에서 배양 이후의 유리 12의 일련의 FTIR 스펙트럼이 개시된다. 전 시간 동안, HCA층 형성을 나타내는 P-O 벤드 신호의 출현이 관찰된다.
예 4: Ti6Al4V 합금과 일치하는 TEC 를 가지는 생물활성 유리 코팅
표 1에 개시된 유리 No 29의 제조:
59.35g의 석영 형태의 실리카, 3.04g의 포스포러스 펜토옥사이드(phosphorus pentoxide), 32.62g의 칼슘 카보네이트, 48.15g의 스트론튬 카보네이트 및 6.96g의 소듐 카보네이트, 9.12g의 포타슘 카보네이트, 4.88g의 징크 옥사이드 및 5.84g의 마그네슘 옥사이드가 서로 혼합되고, 백금 도가니에 위치하고, 1.5시간 동안 1440℃에서 융용되고, 이후 탈광물화된 물에 부어지고, 과립(granular) 유리 프릿을 형성한다. 프릿은 건조되고, 진동 밀에서 그라인딩되어 파우더를 형성한다. 파우더는 45 마이크로미터 메시 시브(mesh seive)를 통하여 걸러진다. 이후, Ti6Al4V상의 코팅은 알콜에 유리 분말이 분산되고, 금속에 현탁액을 코팅하고, 산소가 없는 환경에서 3℃ min-1의 가열 속도로, 880℃까지 이후 15분 유지하고, 상온으로 냉각하여열처리하는 것에 의해서 제조된다. 코팅은 깨짐이 없고, 금속에 잘 결합되고, 유사 체액에 놓여졌을 때, 3일 이내에 표면에서 HCA를 형성한다는 것이 발견되었다.
이는 도 7에 의해서 보여지고, 1, 3, 7 및 14일 동안 SBF에서 배양 후, 유리 29의 일련의 FTIR 스펙트럼이 개시된다. 전시간에 걸쳐서, HCA층의 형성을 나타내는 P-O 벤드 신호의 출현은 관찰되었다.
TEC를 결정하기 위해서, 프릿의 작은 표본이 25mm의 막대의 형상으로 주형으로 제조되고, 팽창계(dilatometry)를 사용하여 유리 전이 온도, 연화점(softening point) 및 TEC가 측정되었다. 수치는 591℃, 676℃ 및 11×10-6K-1로 측정되었다.
망 연결도의 계산
망 연결도는 Hill, J. Mater. Sci. Letts., 15, 1122-1125(1996)에 개재된 방법에 의해서 계산될 수 있는데, 포스포러스(phosphorus)가 분리된 오쏘포스페이트(orthophosphate) 상태로 존재하고, 유리 망의 일부가 아니라는 가정하에서 계산될 수 있다.
예 5:셀 배양 결과들
표 1에서 기술된 유리 번호 1, 2, 3, 5 및 7가 제조되었다. 이 유리들에는 0%, 2.5%, 10%, 50% 또는 100%의 칼슘이 스트론튬에 의해서 치환되어싸. 이는 아래의 표 2에서 기재된다.
유리조성물 번호(표1 참조) % Sr SiO2 P2O5 CaO SrO Na2O
1 0 49.46 1.07 23.08 0 26.38
2 2.5 49.46 1.07 22.50 0.58 26.38
3 10 49.46 1.07 20.77 2.31 26.38
5 50 49.46 1.07 11.54 11.54 26.38
7 100 49.46 1.07 0.00 23.08 26.38
셀 배양 결과들
SAOS-2 셀(뼈육종 셀 라인으로부터 얻어지는 뼈모세포)은 10% FBS, 1% L-굴루타민(Glutamine)(2mM), 1% 항생제/항진균제을 함유하는 DMEM 배지에서 배양되고, 0%, 2.5%, 10%, 50% 또는 100% 스트론튬을 포함하는 본 발명의 생물활성 유리 상에 또는 알칼리성의 인산화 효소(alkaline phosphatase;ALP)의 활성, 무기질침착 정도, 셀 생존능력(MTS 분석)의 측정을 위한 대조 셀 배양 플라스틱 상에 시드(10,000 cells/㎠)된다. 생물활성 유리는 셀 배양 전에 충분히 공급된 DMEM 배지에서 37℃-5% CO2에서 밤새도록 배양되었다.
ALP 활성의 측정
생물활성 유리로 7일 동안 배향된 후, ALP 활성은 Ball et al, Biomaterals, 2001, 22(4):337-347에 기술된 바와 같이 측정되었다. ALP 활성(mM)은 DC 단백질 분석(BiO-Rad, UK)에 의해서 시간 경과에 따라서 샘플 내의 단백질의 mg 당으로 계산되었다. 뼈모세포 유사 셀은 스트론튬이 없는 것과 비교하여, 2.5% 및 50% 스트론튬을 포함하는 생물활성 유리에서 배양되었을 때, 현저하게 더 많은 ALP를 생산하는 것으로 관찰되었다. 증가된 ALP 활성은 뼈모세포의 성숙한 무기질화되는 표현형으로 분화와 관련된다.
복합재료 거품 골결들에서의 뼈모세포의 무기질침착
무기질침착의 활성 부위를 정의하기 위해서, Holy et al, Biomed. Mater. Res., 2000, 51(3):376-382에 기술된 바와 같이, 테트라사이클린 라벨링(tetracycline labelling)이 적용되었다. SAOS 셀은 27일 동안 (위에서 기술된 바와 같이) 스트론튬을 포함하는 생물활성 유리 상에 배양되었다. 테트라사이클린(1μM)은 이후 형광 현미경(fluorescent microscope)을 사용하는 분석 및 고정 전에, 24시간 동안 배지에 첨가되었다. 증가된 무기질침착이 2.5% 및 50% 스트론튬을 포함하는 생물활성 유리에서 관찰되었다. 이는 증가된 알칼리 인산화 효소 활성로 인하여, 이러한 생물활성 유리 조성물들(2.5% 및 50%)에서 관찰된다.
셀 생존능력
MTT 생존능력 분석(Gerilier et al, J. Immunol. Meth. 94(1-2):57-63, 1986에 기술된 바와 같은 표준 분석, 이는 Sigma(cat. M5655-500MG)로부터 입수할 수 있는 반응물:씨아졸릴 블루 테트라졸리움 브로마이드(Thiazolyl Blue Tetrazolium Bromide)를 사용한다.)은 스트론튬을 포함하는 생물활성 유리가 셀 성장을 현저하게 촉진하였다는 것을 보여주었다.
예 6: 졸 겔-제조된 유리의 생산
실험적인 과정
본 발명에 따른 유리는 당업계에서 알려진 졸 겔 방법들에 의해서 제조될 수 있다. US 5,074,916에 기술된 공정은 본 발명에 따른 유리를 형성하기 위해서 수정되었고, 수정된 공정은 아래와 같이 기술된다.
본 발명의 유리들은 알콕시실란, 바람직하게, 테트라에틸오쏘실란(tetraethylorthosilane;"TEOS"), 포스페이트 함유 유리들에 대해서 알콕시포스페이트, 바람직하게, 트리에틸포스페이트(triethylphosphate;"TEP"), 스트론튬 니트레이트 및 선택적으로 칼슘 니트레이트, 징크 니트레이트 및/또는 마그네슘 니트레이트로부터 졸-겔 제조 기술들을 사용하여 제조될 수 있다. 아래의 화합물들은 스트론시아-칼시아-실리케이트 겔-유리들의 공정에 사용되었다:TEOS, Si(OC2H5)4, 98% 및 스트론튬 니트레이트 및 칼슘 니트레이트 테트라하이드레이트(tetrahydrate), Ca(NO3)2·4H2O, ACS 반응물. 탈이온(DI)수는 pH 5.5를 가지는 순간 정수기(instant purifier)로부터 얻었고, 질산(nitric acid)은 촉매로 사용되었다.
2N HNO3가 DI수에 첨가되고, 5분동안 부드럽게 교반하였다. TEOS는 이후 30분 동안, 소량 첨가되었다. 혼합물은 완전한 가수분해 및 응축의 진행이 보장되도록 한 시간 동안 유지된다. 이후, 스트론튬 니트레이트 및 칼슘 니트레이트는 이러한 혼합물에 첨가되고, 용해되었다. 붓기와 주형 공정은 한 시간 이후 이루어졌다. 조은 상온에서 제조되었고, 테플론 몰드에서 겔화를 위하여 캐스트되었다.
젖은 겔의 숙성 및 건조가 프로그램가능한 오븐에서 진행되었다. 겔의 숙성은 72시간동안 60℃에서 진행되었다. 몰드는 겔화 이후에 오븐으로 이송되었고, 오븐은 60℃까지 5℃/min의 속도로 가열하도록 프로그램되었다. 겔의 건조는 나사 뚜껑을 느슨하게 함으로써 동일한 용기에서 수행되었고, 기체가 증발되고, 아래 표 3에서 기재된 3 단계 일정으로 겔은 가열되었다.
건조 일정
단계 온도(℃) 기간(Hr) 기울기(℃/min-1)
1 60 20 0.1
2 90 24 0.1
3 130 40 0.1
포스페이트 함유 유리들에 대하여, 물에 대한 TEOS와 TEP의 합의 몰 비율(예를 들어, H2O/(TEOS+TEP), 이하 "R 비율")은 3 및 10(바람직하게 8) 사이를 유지해야하고, 이는 완전한 가수분해, 합리적인 겔화 시간(1-2일), 합리적인 숙성 및 건조 시간(2-4일)을 얻고. 더 높은 실리카 조성의 기둥들(monoliths)를 제공하기 위해서이다. R 비율의 범위는 코팅(낮은 R 비율에서), 기둥(중간 R 비율에서) 및 분말(높은 R 비율에서)의 제조를 용이하게 한다.
유리 성분들(TEOS, 질산 및 물)은 혼하되고 비록 TEOS 및 물은 초기에 혼합될 수 없지만 용액은 10-20분 후 깨끗해진다.
60분 후, P2O5가 결합되고자 한다면, TEP는 교반되는 용액에 첨가된다. 스트론튬 니트레이트, 및 칼슘 니트레이트, 징크 니트레이트 및/또는 마그네슘 니트레이트는 만약 포함된다면, 혼합의 다른 60분 후에 첨가된다. 이러한 기간 이후, 플로린이 겔 유리에 결합되고자 한다면, 암모늄 플루오라이드가 첨가될 수 있다.
이후, 이러한 용액은 추가적인 시간 동안 교반되고, 이후, 20분 동안 정지된 상태를 유지한다. 이 기간동안 물질들은 졸로 합체되고, 이후 캐스팅을 위한 용기들에 유입된다. 용기들은 테이프로 밀봉되고, 겔화를 위하여 오븐에 위치되고 60℃에서 54시간 동안 숙성된다.
샘플들은 이후 숙성 챔버로부터 이동되어, 느슨한 덮게를 가지는 유리 용기에 위치하고, 용기는 건조 오븐에 유도된다. 비록, 이러한 일정에 대한 정확한 진행은 분말 형태를 위해서 임계적이지 않지만, 건조 일정은 기둥들을 생산하기 위해서, 엄격하게 진행되어야 한다. 기둥 제조를 조절하는 적합한 건조 일정의 조절은 당업계의 당업자의 범위 내에서 알려진다.
건조된 겔은 추가적인 칼시네이션(calcination) 열 처리를 위하여 석영 도가니에 위치한다. 칼시네이션은 건조 질소 기체의 흐름이 천천히 통과하는 퍼니스(furnace)에서 수행된다. 질소는 P2O5 가 없는 조성물에서 열처리 동안 HCA 또는 혼합된 스트론튬/칼슘 카보네이트의 형성 및 결정화를 피하기 위해서 사용된다.
스트론튬을 함유하는 예시적인 젤-겔 유도된 생물활성 유리 조성물들, 본 발명에 따른 유리들은 아래의 표 4에 자세히 기술된다.
졸-겔 유리 조성물들(몰 퍼센트 수치)
유리 축약어 SiO2 SrO CaO ZnO MgO P2O5
37 70/30Sr 70 30
38 70/25/5SrCa 70 25 5
39 70/20/5/5SrCaZn 70 20 5 5
40 70/15/5/5/5 70 16 4 5 5
41 80/15/5 80 15 5
42 65/30/5SrP2O5 65 25 5
43 S70/30Ca* 70 30
44 S70//15Ca/15Sr 70 15 15
45 S70/30Sr 70 30
표 4에서 도시된 바와 같이, 유리 43 및 44는 SBF 분석을 사용하여 생물활성에 대하여 테스트되었다. HCA층의 형성은 8시간 후에, X-선 회절에 의해서 관찰되었다. 혼합된 Ca/Sr 유리(유리 44)는 유리 33보다 더 생물활성을 가지고, 더 많은 애퍼타이트를 생성하는 것으로 보여졌다. X-선 회절에 의해서, 아래로-쉬프트되는 이중 회절은 혼합된 Ca/Sr 애퍼타이트의 형성으로 인하여 관찰되는 약 32 두 개의 세타에서 피크를 형성한다.
용해 분석은 유리 43에서 수행되었다. 트리스-버퍼 및 SBF 용액 분석의 결과들은 도 9 및 10에 도시된다. 이러한 분석은 매우 빠른 방출 동역학을 보여주고, 유리 표면에 혼합된 Ca/Sr 애퍼타이트의 형성을 지지하거, 관찰된 X-선 회절 데이터와 일치한다.
예 7: 단일층 코팅의 제조
표 1에서 도시된 바와 같이 유리 28 내지 32는 융용 퀀치 기술을 사용하여 제조되었다. 입자 크기가 <38 마이크로미터이고, 5-6 마이크로미터의 평균 입자 크기를 가지도록 제조되는 유리들은 1:10의 무게 비율로, 분자량 50,000 내지 100,000의 1% 폴리(메틸메타아크릴레이트)을 함유하는 클로로포름을 유리에 혼합하여, Ti6Al4V 합금 시트(모형으로 기능하는, 예를 들어, Ti6Al4V 대퇴부 이식물) 상에 코팅되었다. 합금 시트(또는 보철물의 대퇴부 줄기)는 클로로포름 유리 현탁액에 담겨지고, 천천히 추출되고, 클로로포름은 증발된다. 시트(또는 보철물)은 이후 2 내지 60℃ min-1로 750℃ 까지 가열되고, 30분 동안 유지되고, 진공 상태에서 열처리되고, 상온으로 냉각된다. 코팅된 시트는 담겨진 면적에 50 및 300 마이크로미터 두께의 광택 생물활성 코팅을 가진다. 유사 체액에 위치할 때, 코팅은 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트 층을 3일 내로 증착하는 것이 관찰되었다. 이러한 기술은 Al2O3 및 지르코니아(Zirconia)와 같은 다른 합금 및 세라믹에 적용될 수 있다.
예 8: Ti6Al4V에 대한 이중층 코팅의 제조
최적의 생물활성은 뼈성장을 증진시키는데 요구된다. 그러나 또한, Ti6Al4V는 신체에 긴 기간 이후에 코팅된 채로 남아 있는 것이 바람직하다. 이러한 이유로, 훨씬 덜 반응성을 가지는 기초 유리층 및 더 반응성을 가지는 상부 코팅층을 가지는 것이 바람직하다. 이러한 맥락에서, 덜 반응성을 가지는 유리는 낮은 생물활성 및 높은 화학적 안정성을 가지고, 더 반응성을 가지는 유리는 더 높은 생물활성 및 더 낮은 화학적 안정성을 가진다. 그러한 코팅들은 아래 요약된 바와 같이 2 단계 공정에 의해서 제조될 수 있다.
평균 입자 크기 5-6마이크로미터이고, <38마이크로미터의 입자크기를 가지는 아래 표 5로부터의 유리(본 발명의 생물활성 유리는 아닌)는 1:10의 무게 비율로, 분자량 50,000 내지 100,000의 1% 폴리메틸메타아크릴레이트를 함유하는 클로로 포름을 유리에 혼합하여, Ti6Al4V 합금 대퇴부 이식물 상에 코팅되었다. 보철물의 대퇴부 줄기는 클로로포름 유리 현탁액에 담가지고, 천천히 빠져나왔고, 클로로포름은 증발되었다.
몰 퍼센트로의 조성들들
유리 SiO2 P2O5 CaO Na2O K2O MgO
1 61.34 2.55 13.55 10.01 1.79 10.56
2 68.40 2.56 10.93 4.78 6.78 6.57
3 67.40 2.56 11.93 4.78 6.78 6.57
공정은 표 1의 제 2 유리와 같이 반복된다. 이후, 보철물은 2 내지 60℃ min-1로 750℃까지 가열되고, 30분 동안 유지되고, 진공상태에서 열처리되고, 상온으로 냉각된다.
코팅된 보철은 담겨진 영역에 걸쳐서 50 및 300 마이크로미터 사이의 두께의 광택 생물활성 유리 코팅을 포함한다.
예 9: 크롬 코발트 합금에 대한 이중층 코팅들의 제조
보호 옥사이드층으로부터 유리로의 코발트 니켈 및 크롬의 옥사이드들의 현저한 용해가 발생하고, 유리로부터 방출될수 있기 때문에, 특히, 그롬 코발트 상의 이중층 코팅들은 바람직하다. 이러한 이유로, 화학적으로 안정한 기본 코팅 유리 조성물이 바람직하다.
평균 입자 크기 5-6마이크로미터이고, <38마이크로미터의 입자크기를 가지는 아래 표 6로부터의 유리(본 발명의 생물활성 유리는 아님)는 1:10의 무게 비율로, 분자량 50,000 내지 100,000의 1% 폴리메틸메타아크릴레이트를 함유하는 클로로 포름을 유리에 혼합하여, 크롬 코발트 합금 대퇴부 이식물 상에 코팅되었다. 보철물의 대퇴부 줄기는 클로로포름 유리 현탁액에 담가지고, 천천히 빠져나왔고, 클로로포름은 증발되었다.
몰 퍼센트로의 조성물들
유리 SiO2 CaO Na2O K2O ZnO MgO
1 61.10 22.72 12.17 4.00 0.00 0.00
2 66.67 6.28 7.27 10.62 4.47 4.70
3 68.54 14.72 9.11 7.63 0.00 0.00
4 66.67 15.56 9.29 7.24 0.23 0.00
이후, 공정은 표 7로부터 얻어지는 조성물을 가지는 생물활성 유리들로 반복된다.
몰 퍼센트로의 조성물들
유리 SiO2 P2O5 B2O3 CaO SrO Na2O K2O ZnO MgO CaF2
46 49.09 8.42 0.00 4.21 4.21 8.65 8.72 8.34 8.35 0.00
47 45.00 3.00 0.00 10.00 10.00 10.0 8.00 4.00 10.00 0.00
48 50.00 3.00 0.00 7.50 7.50 10.0 8.00 4.00 10.00 0.00
49 49.00 3.00 0.00 7.50 7.50 10.0 8.00 4.00 10.00 0.00
50 46.00 3.00 0.00 11.50 11.50 8.00 7.00 3.00 10.00 0.00
51 45.00 3.00 0.00 15.00 5.00 8.00 7.00 3.00 10.00 4.00
52 45.00 2.00 2.00 15.00 9.00 8.00 7.00 2.00 9.00 0.00

Claims (42)

  1. Sr 및 SiO2를 포함하는 생물활성 유리.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 Sr은 SrO로 제공되고, 상기 SrO의 몰 퍼센트는 0.2% 내지 45%인 생물활성 유리.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, Na, K, Ca, P2O5, Mg, Zn, B2O3, F 또는 Ag 중 하나 이상의 공급원을 포함하는 생물활성 유리.
  4. 제 3 항에 있어서, 상기 F는 CaF2, SrF2, MgF2, NaF 또는 KF로 제공되고, CaF2, SrF2, MgF2, NaF 및 KF의 합쳐진 몰 퍼센트는 0% 내지 50%인 생물활성 유리.
  5. 제 3 항 내지 4 항 중 어느 한 항에 있어서, Na 이온의 공급원 및/또는 K 이온의 공급원은 0% 내지 30%이 합쳐진 몰 퍼센트로 포함하는 생물활성 유리.
  6. 제 3 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 0% 내지 50%의 몰 퍼센트의 CaO를 포함하는 생물활성 유리.
  7. 제 3 항 내지 제 6 항 중 어느 한 항에 있어서, 0% 내지 14%의 몰 퍼센트의 P2O5를 포함하는 생물활성 유리.
  8. 제 3 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, 0% 내지 40%의 몰 퍼센트의 MgO를 포함하는 생물활성 유리.
  9. 제 3 항 내지 제 8 항 중 어느 한 항에 있어서, 0% 내지 10%의 몰 퍼센트의 ZnO를 포함하는 생물활성 유리.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 0% 내지 15%의 몰 퍼센트의 B2O3를 포함하는 생물활성 유리.
  11. 이전 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물활성 유리는 융용-유도된 생물활성 유리인 생물활성 유리.
  12. 제 11 항에 있어서, SiO2의 몰 퍼센트는 30 내지 60%인 생물활성 유리.
  13. 제 11 또는 제 12 항에 있어서, SiO2, P2O5, 및 B2O3의 합쳐진 몰 퍼센트는 60%를 초과하지 않는 생물활성 유리.
  14. 제 11 내지 제 13 항 중 어느 한 항에 있어서, SrO, CaO, MgO, Na2O 및 K2O의 합쳐진 몰 퍼센트는 40% 내지 60%인 생물활성 유리.
  15. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물활성 유리는 젤-겔 유도된 생물활성 유리인 생물활성 유리.
  16. 제 15 항에 있어서, SiO2의 몰 퍼센트는 50 내지 95%인 생물활성 유리.
  17. 이전 항들 중 어느 한 항에 있어서, 상기 생물활성 유리는 미립자 형태이거나, 섬유로 제공되거나, 디스크 또는 기둥과 같은 고체를 포함하는 생물활성 유리.
  18. Sr 및 SiO2 및 선택적으로 Na, K, Ca, P2O5, Mg, Zn, B2O3, F 또는 Ag 중 적어도 하나를 혼합하는 단계를 포함하는 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서의 생물활성 유리의 제조방법.
  19. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 조직에 대한 손상의 예방 및/또는 치료에 사용을 위한 생물활성 유리.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 조직은 뼈 또는 치과 조직인 생물활성 유리.
  21. 제 19 항 또는 제 20 항에 있어서, 상기 예방 및/또는 치료는 하이드록시카보네이트된 애퍼타이트의 증착 속도를 증가시키는 단계를 포함하는 생물활성 유리.
  22. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 뼈 대체물로 사용되기 위한 생물활성 유리.
  23. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 뼈 자가이식을 연장하는데 사용을 위한 생물활성 유리.
  24. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서, 치주 질환, 치아 결손, 탈무기질화 치아, 치아 과민, 척추 성형술, 뼈골절의 예방 및/또는 치료를 위한 생물활성 유리.
  25. 제 1 항내지 제 17 항 중 어느 한 항에 있어서의 생물활성 유리를 포함하는 코팅.
  26. 제 25 항에 있어서, 상기 코팅은 둘 이상의 층들을 포함하고, 적어도 하나의 층은 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항에 따른 생물활성 유리를 포함하는 코 팅.
  27. 제 25 항 또는 제 26 항의 코팅으로 코팅되는 이식물.
  28. 제 27 항에 있어서, 관절 교체 수술에서의 사용을 위한 이식물.
  29. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 생물활성 유리를 포함하는 생물활성 포러스 골격.
  30. 제 29항에 있어서, 조직 공학에 사용을 위한 생물활성 포러스 골격.
  31. 제 1 항 내지 제 17 항 중 어느 한 항의 생물활성 유리를 포함하는 조성물.
  32. 제 31 항에 있어서, 조직에 대한 손상의 예방 및/또는 치료를 위한 조성물.
  33. 제 31 항 또는 제 32 항에 있어서, 상기 조성물은 뼈 시멘트, 치과 복합재료, 분해가능한 폴리머, 생물활성 포러스 골격, 치약, 방취제, 뼈 대체물, 분말, 생물활성 유리가 충진된 아크릴, 생물활성 유리가 충진된 폴리악타이드, 생물활성 유리가 충진된 Bis GMA 또는 치과 복합재료, 생물활성 유리 미립자 또는 소결된 생물활성 유리인 조성물.
  34. 생물활성 유리를 필요로 하는 환자에게 제 1 항 내지 제 17 항 중 적어도 하나의 항의 생물활성 유리를 투여하는 단계를 포함하는 조직에 대한 손상을 예방 및/또는 치료하는 방법.
  35. 제 34항에 있어서, 상기 조직은 뼈 또는 치과 조직을 포함하는 방법.
  36. 제 34 또는 제 35 항에 있어서, 상기 생물활성 유리의 투여는 비구강, 구강 또는 국소 투여인 방법.
  37. 제 34 내지 제 36 항 중 어느 한 항에 있어서, 뼈 골절, 충치, 치주 질환, 과민 치아, 탈무기질화 치아의 치료를 위한 방법.
  38. 예들 및/또는 도면들 중 하나 이상을 참조하여, 여기에서 실질적으로 기술되는 생물활성 유리.
  39. 예들 및/또는 도면들 중 하나 이상을 참조하여, 여기에서 실질적으로 기술되는 공정.
  40. 예들 및/또는 도면들 중 하나 이상을 참조하여, 여기에서 실질적으로 기술되 는 코팅, 이식물 또는 생물활성 포러스 골격.
  41. 예들 및/또는 도면들 중 하나 이상을 참조하여, 여기에서 실질적으로 기술되는 조성물.
  42. 예들 및/또는 도면들 중 하나 이상을 참조하여, 여기에서 실질적으로 기술되는 방법.
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