KR20080108050A - 매트릭스형 경피투여제 및 이의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

캡사이신 또는 캡사이신 유사체를 활성 성분으로 포함하여 신경병증 치료, 진통 또는 소염을 위해 사용되는 매트릭스형 경피투여제 및 이의 제조방법이 제공된다.
상기 매트릭스형 경피투여제는, 약물 보호층; 캡사이신 또는 캡사이신 유사체의 0.1-25중량%와, 비수용성 아크릴계 고분자를 포함한 점착제의 40-95중량%와, 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올의 1-30중량%와, 비이온성 계면활성제의 0.1-20중량%와, 친수성 고분자를 포함한 용해보조제의 0.1-20중량%를 포함하고, 상기 약물 보호층 상에 형성되는 매트릭스층; 및 상기 매트릭스층 상에 형성되는 박리층을 포함하고, 신경병증 치료, 진통 또는 소염을 위해 사용되는 것이다.
캡사이신, 매트릭스형 경피투여제, 흡수촉진제, 용해보조제, 점착층

Description

매트릭스형 경피투여제 및 이의 제조방법{Matrix-type transdermal drug delivery system and preparation method thereof}
본 발명은 캡사이신 또는 캡사이신 유사체를 활성 성분으로 포함하여 신경병증 치료, 진통 또는 소염 등을 위해 사용되는 매트릭스형 경피투여제 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 활성 성분인 캡사이신 또는 캡사이신 유사체의 피부 투과력을 향상시킬 수 있고, 이러한 활성 성분의 약효 지속시간을 늘릴 수 있는 매트릭스형 경피투여제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 상기 매트릭스형 경피투여제의 제조를 보다 단시간 내에 용이하게 할 수 있는 매트릭스형 경피투여제의 제조방법에 관한 것이다.
캡사이신은 고추의 매운 맛을 내는 성분으로, N-(4-하이드록시-3-메톡시벤질)-8-메틸논-6-엔아미드)의 화학식으로 표시된다. 이러한 캡사이신은 투여 초기에 감각신경의 통각신경세포를 흥분시켜 통증을 유발하고 여러 가지 염증매개체를 방출시키지만, 지속적으로 투여하면 신경세포를 무력화함으로서 캡사이신 뿐 아니라 다른 외부적 자극에도 무감각한 상태를 초래한다는 사실이 밝혀진 바 있다. 이러한 캡사이신의 작용을 탈감작이라고도 한다.
이러한 탈감작에 의한 진통효과는 다른 진통제의 진통효과와는 그 작용기전이 다르며, 그 진통효과는 모르핀과 유사하게 강력한 것으로 알려져 있다. 또한, 상기 캡사이신은 신경병증의 치료 또는 소염 등을 위해서도 효과적으로 사용될 수 있는 것으로 알려져 있다. 그러나, 캡사이신은 경구 투여 초기에 흥분효과를 나타내어 저체온증, 기관지 수축, 위장관 운동성 증가 또는 저혈압과 같은 심혈관계 또는 호흡기계의 부작용을 나타낼 수 있다.
이러한 캡사이신 경구 투여시의 부작용을 억제하기 위해, 상기 캡사이신을 경피투여제로 제형화하고자 하는 연구가 다양하게 진행된 바 있다. 대표적으로, 연고로 제형화된 제품이 현재 시판되고 있으며, 패취와 같은 경피투여제로 제형화하고자 하는 연구가 진행되고 있다.
상기 연고와 같은 바르는 국소작용제제에 관한 기술은 미국 특허 제 5,178,879 호, 제 5,910,512 호, 제 6,348,501 호 및 제 6,593,370 호 등에 개시되어 있다. 보다 구체적으로, 이들 특허에 제기된 기술은 주로 겔, 로션 또는 연고 등의 제제 조성에 관한 것으로, 이들 제제는 활성 성분을 밀봉하는 약물 보호층 없이 피부에 직접 도포되어 사용된다. 그런데, 상기 캡사이신은 휘발성이 비교적 크기 때문에, 이러한 캡사이신을 약물 보호층 없이 연고 등으로 제형화하면 그 냄새가 호흡기계를 자극하여 경구 투여시와 유사한 부작용이 나타날 수 있다. 더 나아가, 상기 캡사이신을 연고 등으로 제형화하면, 캡사이신의 피부 투과력이 저하될 수 있고, 약효의 지속시간이 짧아져 하루에 3-4회 이상 손으로 발라주어야 한다. 이러한 과정에서, 손에 캡사이신이 남아 불필요하게 피부 자극 또는 통증을 일으킬 수 있고, 의복에도 연고가 묻는 등 많은 불편을 초래할 수 있다. 특히, 캡사이신을 이용한 통증 등의 치료를 위해서는, 연고를 장기간에 걸쳐 발라주어야 하므로, 상술한 불편함은 더욱 커질 수 밖에 없다.
한편, 미국 특허 공개 제 2004/0202707 호에는, 약물 보호층과, 캡사이신을 포함한 폴리실록산계 층, 다이에틸렌글리콜 모노에틸에테르, 에틸셀룰로스 및 실리콘 오일을 포함하는 패취제가 개시되어 있다.
또한, 국제 특허 공개 WO04/021990에는, 고용량의 캡사이신이 함유된 패취를 피부에 단시간 동안 적용한 다음, 패취 제거 후에 클렌징 젤을 이용해 피부에 남아있는 캡사이신을 제거하는 방법이 개시되어 있다. 이러한 방법에서는 고용량의 캡사이신을 적용함에 따라 피부자극이 심하게 일어날 수 있고, 패취 제거 후에 별도로 클렌징 젤을 이용해 피부를 닦아내야 하는 등의 불편함이 있다. 또한, 상기 패취제로 제형화하더라도, 캡사이신의 약효 지속시간을 충분히 향상시킬 수 없다.
이에 본 발명은 활성 성분인 캡사이신 또는 캡사이신 유사체의 피부 투과력을 향상시킬 수 있고, 이러한 활성 성분의 약효 지속시간을 늘릴 수 있는 매트릭스형 경피투여제를 제공하기 위한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 상기 매트릭스형 경피투여제를 보다 단시간 내에 용이하게 제조할 수 있는 매트릭스형 경피투여제의 제조방법을 제공하기 위한 것이다.
본 발명이 이루고자 하는 기술적 과제들은 이상에서 언급한 기술적 과제들로 제한되지 않으며, 언급되지 않은 또 다른 기술적 과제들은 아래의 기재로부터 당업자에게 명확하게 이해될 수 있을 것이다.
발명의 일 구현예에 따라, 약물 보호층; 캡사이신 또는 캡사이신 유사체의 0.1-25중량%와, 비수용성 아크릴계 고분자를 포함한 점착제의 40-95중량%와, 600 달톤 이하의 분자량을 가진 알코올의 1-30중량%와, 비이온성 계면활성제의 0.1-20중량%와, 친수성 고분자를 포함한 용해보조제의 0.1-20중량%를 포함하고, 상기 약물 보호층 상에 형성되는 매트릭스층; 및 상기 매트릭스층 상에 형성되는 박리층을 포함하고, 신경병증 치료, 진통 또는 소염을 위해 사용되는 매트릭스형 경피투여제가 제공된다.
이하, 발명의 일 구현예에 따른 매트릭스형 경피투여제를 보다 구체적으로 설명하기로 한다.
발명의 일 구현예에 따른 매트릭스형 경피투여제는 기본적으로, 순차 적층된 약물 보호층과, 매트릭스층과, 박리층을 포함한다.
이러한 매트릭스형 경피투여제의 적층 구조에서, 상기 약물 보호층은 활성 성분(약물)이 포함된 매트릭스층을 덮어 약물이 옷에 묻거나 활성 성분이 휘발되어 손실되는 것을 억제하는 역할을 한다. 이러한 약물 보호층은 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리에틸렌 또는 레이온으로 이루어진 필름 또는 부직포를 포함하는 것이 바람직하다. 상기 매트릭스형 경피투여제는 캡사이신 또는 캡사이신 유사체를 활성 성분으로 포함하여 신경병증의 치료, 진통 또는 소염 등을 위해 사용되는 것으로, 이들 용도로 사용되는 경피투여제는 관절, 손가락 또는 발가락과 같은 신체의 여러 굴곡진 부위에 적용되기 쉽다. 따라서, 상기 약물 보호층이 소정 재료로 이루어진 필름 또는 부직포를 포함함에 따라, 상기 매트릭스형 경피투여제가 신체의 여러 굴곡진 부위에 적절하게 적용될 수 있다.
또한, 상기 적층 구조에서, 상기 박리층은 매트릭스형 경피투여제가 피부에 부착되기 전에는 활성 성분이 포함된 매트릭스층을 덮어 보호하다가 피부 부착 직전에 제거되는 층이다. 이러한 박리층은 매트릭스형 경피투여제, 예를 들어, 패취의 박리층에 통상적으로 적용되는 약물 불투과성 필름을 포함할 수 있다.
그리고, 상기 약물 보호층 및 박리층 사이에 형성되는 상기 매트릭스층은 활성 성분을 포함하여 다음과 같은 여러 가지 성분을 포함한다.
먼저, 상기 매트릭스층은 활성 성분으로서 캡사이신 또는 캡사이신 유사체를 포함한다. 상기 매트릭스층이 이러한 활성 성분을 포함함에 따라, 상기 매트릭스형 경피투여제는 신경병증 치료, 진통 또는 소염 등을 위해 사용될 수 있다.
이러한 활성 성분, 즉, 캡사이신 또는 캡사이신 유사체는, 신경병증 치료, 진통 또는 소염을 위해 사용될 수 있는 임의의 캡사이신계 물질을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 캡사이신 또는 캡사이신 유사체는, 캡사이신, 디히드로캡사이신, 노르디히드로캡사이신, 호모디히드로캡사이신, 호모캡사이신, 캡사제핀, N-바닐릴노난아미드, (Z)-캡사이신, (E)-캡사이신 및 6-요오도노르디히드로캡사이신으로 이루어진 그룹에선 선택된 하나의 물질 또는 둘 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
이러한 캡사이신 또는 캡사이신 유사체는 매트릭스층을 이루는 성분 중에, 0.1-25중량%의 함량으로 포함되고, 바람직하게는 0.5-10중량%의 함량으로 포함된다. 상기 캡사이신 또는 캡사이신 유사체의 함량이 0.1중량%에 못 미치면, 활성 성분 농도의 감소로 그 피부 흡수율이 지나치게 줄어 약효를 제대로 내기 어렵고, 그 함량이 25중량%를 초과하면, 활성 성분이 경피투여제 내에서 제대로 용해되지 않고 석출될 수 있다.
또한, 상기 매트릭스층은 상기 활성 성분인 캡사이신 또는 캡사이신 유사체 외에 다음과 같은 성분을 포함한다.
상기 매트릭스층은 비수용성 아크릴계 고분자를 포함한 점착제를 포함한다. 상기 비수용성 아크릴계 고분자는 통상적인 경고제(plaster) 등에서 점착제로서 사용되던 수용성 고분자에 비해, 점착력이 우수하고 점착 내구성 또한 우수하다. 또 한, 상기 캡사이신 또는 캡사이신 유사체는 물에 거의 녹지 않고(practically insoluble) 융점(60-65℃)이 낮으므로, 상기 비수용성 아크릴계 고분자를 점착제로 포함함이 바람직하다. 이는 캡사이신 또는 캡사이신 유사체가 비수용성 아크릴계 고분자가 용해된 유기 용매에 대해 용해도가 높으므로, 상기 비수용성 아크릴계 고분자를 점착제로 사용해 매트릭스층 내의 활성 성분의 농도를 보다 증가시킬 수 있기 때문이다. 이에 따라, 경피투여제 내의 활성 성분의 농도를 증가시켜 피부 흡수율(피부 투과성)을 향상시킬 수 있고 점착력 또한 우수하므로, 경피투여제를 1일 이상, 바람직하게는 3일 이상 피부에 적용하여도 우수한 약효나 특성을 나타낼 수 있다. 또한, 점착 내구성이 뛰어난 비수용성 아크릴계 고분자를 포함한 점착제를 사용함으로써, 점착제의 사용량을 감소시켜 경피투여제의 두께를, 예를 들어, 30-300μm, 바람직하게는 100-200μm로 줄일 수 있으므로, 신체의 굴곡진 부위에 장시간 적용하여도 경피투여제의 착용감이 우수하게 된다.
이러한 비수용성 아크릴계 고분자는, 예를 들어, 2-에틸헥실 아크릴레이트, 비닐아크릴레이트 및 비닐아크릴산으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 단량체를 중합한 단일 중합체 또는 공중합체를 포함할 수 있으며, 이외에도 다양한 아크릴계 단량체를 중합한 단일 중합체 또는 공중합체를 제한없이 포함할 수 있다.
또한, 상기 점착제는 비수용성 아크릴계 고분자를 단독으로 포함하거나, 매트릭스형 경피투여제에 점착제로서 사용되던 다른 고분자를 함께 포함할 수도 있다. 예를 들어, 상기 비수용성 아크릴계 고분자와 함께, 비닐아세테이트계 고분자, 폴리이소부틸렌, 네오프렌, 폴리부타디엔 또는 폴리이소프렌 등의 천연 또는 합성 고무나, 에틸렌비닐아세테이트계 공중합체, 폴리실록산, 폴리아크릴레이트 또는 폴리우레탄 등을 포함할 수 있다.
그리고, 상기 비수용성 아크릴계 고분자를 포함한 점착제는 상기 매트릭스층 내에 40-95중량%의 함량으로 포함되고, 바람직하게는 45-85중량%의 함량으로 포함된다. 상기 점착제의 함량이 40중량%에 못 미치면, 매트릭스층 및 이를 포함하는 매트릭스형 경피투여제가 적절한 피부 점착성을 가지기 어렵고, 95중량%를 초과하면, 매트릭스층의 다른 성분의 유효 함량을 담지하기 어렵다.
상기 매트릭스층은 또한 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올, 비이온성 계면활성제 또는 이들의 혼합물을 흡수 촉진제로서 포함한다. 상기 활성 성분인 캡사이신 또는 캡사이신 유사체는 600달톤 이하의 낮은 분자량을 가진 알코올에 대해 높은 용해도를 나타낸다. 따라서, 상기 활성 성분은 매트릭스층 내에서 상기 알코올에 대해 높은 용해도로 녹아 있다가 활성 성분 농도 차에 의해 서서히 피부 쪽으로 이동하며, 이때, 상기 비이온성 계면활성제가 이러한 활성 성분의 피부 쪽으로의 이동을 더욱 촉진시킨다. 따라서, 상기 알코올 및 비이온성 계면활성제의 흡수 촉진제가 매트릭스층에 포함됨에 따라, 상기 활성 성분의 피부 투과력이 크게 향상될 수 있고, 매트릭스형 경피투여제를 피부에 부착하였을 때 약효 지속시간이 1일 이상, 바람직하게는 3일 이상 최대 7일까지로 늘어날 수 있다.
상기 흡수 촉진제 중에서, 상기 알코올은 600달톤 이하의 분자량을 가진 C1-C12의 알코올, 예를 들어, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질알코올, 트리아세틴, 트랜스큐톨, 프로필렌글리콜, 글리세린 및 600달톤 이하의 분자량을 가진 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 물질 또는 둘 이상의 혼합물을 포함할 수 있고, 바람직하게는 프로필렌글리콜, 트리아세틴 또는 트랜스큐톨을 포함할 수 있다.
한편, 일반적으로 계면활성제는 음이온성, 양이온성, 양쪽성 및 비이온성으로 분류되며, 이들 계면활성제는 모두 상기 활성 성분의 피부 쪽으로의 이동을 촉진시킬 수 있다. 다만, 다른 종류의 이온성 계면 활성제는 피부의 손상을 초래할 수 있고, 비이온성 계면활성제가 이러한 피부의 손상을 줄일 수 있는 것으로 보고된 바 있다(K.A. Water, Penetration enhancers and their use in transdermal therapeutic system, Transdermal Drug Delivery, pp212-224, Dekker,(1989): 및 Eagle et al., J. Toxicol. cut and Ocular toxicol, 11, 77-92(1992)). 따라서, 상기 매트릭스층은 비이온성 계면활성제를 흡수 촉진제로서 포함한다.
이러한 비이온성 계면활성제로는, 예를 들어, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올리에이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 글리세롤 트리라우레이트, 글리세롤 트리올리에이트, 글리세롤 트리카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 메틸 라우레이트, 메틸 카프레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 올리에이트, 올레일 올리에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리 옥시에틸렌-9-노닐페닐에테르, 폴리에틸렌글리콜-40 하이드로게네이티드 캐스터오일, 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터오일, 옥토시놀-11, 트윈의 지방산 에스테르 및 스판의 지방산 에스테르로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 물질 또는 둘 이상의 혼합물을 사용할 수 있으며, 바람직하게는, 소르비탄 모노올리에이트, 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올리에이트 또는 소르비탄 모노라우레이트를 사용할 수 있다. 다만, 이들 물질에 한정되지 않고, 이외에도 다양한 비이온성 계면활성제를 제한없이 사용할 수 있다.
상술한 흡수 촉진제는 일정 함량까지는 이에 비례하여 활성 성분의 피부 투과력을 향상시키나, 그 이상의 함량에서는 상기 활성 성분의 피부 투과력을 그리 향상시키지 않고 오히려 피부에 대한 자극이나 손상을 증가시킨다. 따라서, 상기 흡수 촉진제 중에, 상기 알코올은 매트릭스층 내에 1-30중량%의 함량으로 포함되고, 바람직하게는 5-25중량%의 함량으로 포함된다. 또한, 상기 비이온성 계면활성제는 상기 매트릭스층 내에 0.1-20중량%의 함량으로 포함되고, 바람직하게는 1-15중량%의 함량으로 포함된다.
또한, 상기 흡수 촉진제, 즉, 상기 비이온성 계면활성제 및 알코올은 상기 매트릭스층 내에 비이온성 계면활성제 : 알코올 = 1 : 1 내지 1 : 4의 중량비로 포함될 수 있다. 상기 흡수 촉진제를 이러한 함량비로 포함함에 따라, 피부의 자극이나 손상을 줄이면서도 상기 활성 성분의 피부 투과력 및 약효 지속시간을 보다 향상시킬 수 있다.
상기 매트릭스층은 또한 친수성 고분자를 포함한 용해보조제를 포함한다. 이 러한 용해보조제는 매트릭스층 내이 활성 성분 농도를 안정적으로 유지하거나 그 안정성을 보다 높이는 역할을 한다.
이러한 용해보조제에 포함되는 상기 친수성 고분자는, 예를 들어, 폴리비닐피롤리돈, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 폴리비닐 알코올, 소디움 카르복시메틸셀룰로우즈, 하이드록시에틸 셀룰로우즈, 하이드록시프로필 셀룰로우즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로우즈, 카보폴 및 폴록사머로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 물질 또는 둘 이상의 혼합물을 포함할 수 있으며, 이외에도 다양한 친수성 고분자를 제한없이 포함할 수 있고, 바람직하게는 폴리비닐피롤리돈, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드 또는 플록사머의 어느 하나 또는 둘 이상의 혼합물을 포함할 수 있다.
또한, 상기 용해보조제는 매트릭스층 내에 0.1-20중량%의 함량으로 포함되고, 바람직하게는 1-15중량%의 함량으로 포함된다.
한편, 상술한 매트릭스층은 단일층으로 형성될 수도 있지만, 둘 이상의 층의 적층 구조로 형성될 수도 있다. 예를 들어, 상기 매트릭스층은 하나 이상의 점착층과 약물 함유층의 적층 구조로 형성되어, 상술한 각 성분을 나누어 포함하거나 일부의 성분을 함께 포함할 수 있다.
이에 따라, 발명의 다른 구현예에 따른 매트릭스형 경피투여제가 제공된다. 이러한 매트릭스형 경피투여제는 약물 보호층; 비수용성 아크릴계 고분자를 포함한 점착제를 포함하고, 상기 약물 보호층 상에 형성되는 제 1 점착층; 캡사이신 또는 캡사이신 유사체를 포함하고, 상기 제 1 점착층 상에 형성되는 약물 함유층; 비수 용성 아크릴계 고분자를 포함한 점착제를 포함하고, 상기 약물 함유층 상에 형성되는 제 2 점착층; 및 상기 제 2 점착층 상에 형성되는 박리층을 포함한다. 상기 제 1 점착층 또는 제 2 점착층의 적어도 하나의 층은 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올, 비이온성 계면활성제 또는 친수성 고분자를 포함한 용해보조제를 더 포함하며, 상기 약물 함유층은 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올, 비이온성 계면활성제, 또는 친수성 고분자를 포함한 용해보조제를 더 포함할 수 있다. 상기 캡사이신 또는 캡사이신 유사체를 활성 성분으로 포함하여 신경병증 치료, 진통 또는 소염 등을 위해 사용된다.
구체적으로, 상기 매트릭스형 경피투여제는 약물 보호층; 비수용성 아크릴계 고분자를 포함한 점착제를 포함하고, 상기 약물 보호층 상에 형성되는 제 1 점착층; 캡사이신 또는 캡사이신 유사체와, 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올과, 친수성 고분자를 포함한 용해보조제를 포함하고, 상기 제 1 점착층 상에 형성되는 약물 함유층; 비수용성 아크릴계 고분자를 포함한 점착제를 포함하고, 상기 약물 함유층 상에 형성되는 제 2 점착층; 및 상기 제 2 점착층 상에 형성되는 박리층을 포함한다.
도 1에는 상기 발명의 다른 구현예에 따른 매트릭스형 경피투여제의 간략화된 단면도가 도시되어 있다.
도 1을 참조하면, 이러한 매트릭스형 경피투여제는 발명의 일 구현예와 마찬가지로 순차 적층된 약물 보호층(1), 매트릭스층(2a', 2b, 2a") 및 박리층(3)을 포함하며, 상기 약물 보호층(1) 및 박리층(3)은 각각 소정 재료로 이루어진 필름 또 는 부직포 및 약물 불투과성 필름을 포함하여 이루어질 수 있다.
또한, 상기 매트릭스층(2a', 2b, 2a")은 캡사이신 또는 캡사이신 유사체를 활성 성분으로서 포함하고, 이와 함께, 비수용성 아크릴계 고분자를 포함한 점착제와, 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올 및 비이온성 계면활성제의 흡수 촉진제와, 친수성 고분자를 포함한 용해보조제를 포함한다.
이들 각 성분에 관해서는 발명의 일 구현예에 관하여 상세히 설명한 바 있으므로, 더 이상의 구체적인 설명은 생략하기로 한다.
한편, 상기 발명의 다른 구현예에 따른 매트릭스형 경피투여제에서는, 상기 매트릭스층(2a', 2b, 2a")이 순차 형성된 제 1 점착층(2a'), 약물 함유층(2b) 및 제 2 점착층(2a")을 포함한다.
이러한 적층 구조에서, 상기 제 1 및 제 2 점착층(2a', 2a")은 상기 매트릭스층(2a', 2b, 2a")의 성분 중에서 주로 비휘발성을 띄는 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 제 1 및 제 2 점착층(2a', 2a")은 상기 비수용성 아크릴계 고분자를 포함한 점착제를 포함하며, 이들 제 1 및 제 2 점착층(2a', 2a")의 적어도 하나의 층은 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올, 비이온성 계면활성제 또는 친수성 고분자를 포함한 용해보조제를 더 포함한다.
또한, 상기 약물 함유층(2b)은 휘발성을 띄는 성분, 예를 들어, 캡사이신 또는 캡사이신 유사체의 활성 성분과, 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올과, 친수성 고분자를 포함한 용해보조제를 주로 포함한다. 또한, 상기 약물 함유층(2b)은 비이온성 계면활성제를 더 포함할 수도 있다.
이와 같이, 상기 매트릭스층(2a', 2b, 2a")의 각 성분을 휘발성 성분과 비휘발성 성분으로 나누어 층별로 포함시킴에 따라, 상기 매트릭스층(2a', 2b, 2a")을 포함하는 매트릭스형 경피투여제를 단시간 내에 용이하게 제조할 수 있다. 구체적으로, 상기 매트릭스형 경피투여제는, 상기 점착제 기타 비휘발성 성분을 포함하는 조성물을 상기 약물 보호층(1) 및 박리층(3) 상에 도포한 후에, 상기 조성물을 건조해 이에 포함된 유기 용매를 증발, 제거하여 제 1 및 제 2 점착층(2a', 2a")을 형성하고 나서, 이러한 제 1 점착층(2a') 또는 제 2 점착층(2a") 상에 휘발성 성분(활성 성분)을 포함하는 조성물을 도포하여 제조할 수 있다. 그런데, 이러한 제조 방법에서는, 상기 휘발성 성분, 특히, 캡사이신 또는 캡사이신 유사체의 활성 성분을 포함하지 않는 비휘발성 성분의 조성물을 도포, 건조하고 나서, 휘발성 성분의 조성물을 별도로 도포하게 되므로, 상기 휘발성 성분, 특히, 상기 활성 성분이 손실될 우려없이 비교적 높은 온도에서 단시간 내에 상기 건조 과정을 진행할 수 있다. 따라서, 상기 매트릭스층을 포함하는 매트릭스형 경피 투여제를 단시간 내에 용이하게 제조할 수 있다.
한편, 상기 제 1 점착층(2a') 또는 제 2 점착층(2a")은 상기 점착제와 함께 상기 비이온성 계면활성제, 상기 알코올 또는 상기 용해보조제의 어느 하나 또는 둘 이상의 성분을 층별로 나누어 포함하거나 이들 성분을 하나의 층 내에 모두 함께 포함할 수도 있으며, 이들 제 1 및 제 2 점착층(2a', 2a")의 어느 하나의 층만이 이들 성분의 어느 하나 또는 둘 이상을 포함하거나, 상기 제 1 및 제 2 점착층(2a', 2a")의 모두가 이들 성분의 어느 하나 또는 둘 이상을 포함할 수도 있다. 또한, 상기 제 1 점착층(2a') 또는 제 2 점착층(2a")이 이들 성분을 포함하지 않을 수도 있음은 물론이며, 상기 제 1 점착층(2a') 및 제 2 점착층(2a")은 동일 또는 상이한 조성일 수 있다.
다만, 바람직하게는, 상기 제 2 점착층(2a")이 상기 점착제와 함께 상기 비이온성 계면활성제와, 상기 알코올과, 상기 용해보조제를 포함할 수 있다. 상기 매트릭스형 경피투여제가 부착되었을 때 피부에 맞닿게 되는 제 2 점착층(2a")에 이들 성분이 포함됨에 따라, 약물 함유층(2b) 내에서 상기 알코올에 고농도로 녹아 있던 활성 성분이 농도 차에 의해 서서히 피부 쪽의 제 2 점착층(2a")으로 이동해 용해보조제의 도움을 받아 알코올에 녹을 수 있고, 제 2 점착층(2a")의 비이온성 계면활성제에 의해 활성 성분의 이동이 촉진되어 상기 활성 성분이 피부로 빠르게 침투할 수 있다. 상기 비이온성 계면활성제 및 알코올은 상기 점착층 내에 비이온성 계면활성제 : 알코올 = 1 : 1 내지 1 : 4의 중량비로 포함될 수 있다. 상기 알코올 및 비이온성 계면활성제의 흡수촉진제가 매트릭스층에 포함됨에 따라, 상술한 작용에 의해, 상기 활성 성분의 피부 투과력이 크게 향상될 수 있고, 상기 매트릭스형 경피투여제를 피부에 부착하였을 때 약효 지속시간이 1일 이상, 바람직하게는 3일 이상 최대 7일까지로 장기화될 수 있다.
한편, 피부에 맞닿지 않고 상기 약물 함유층(2b)과 약물 보호층(1) 사이에 있는 제 1 점착층(2a')은 상기 점착제만을 포함할 수도 있으나, 보다 바람직하게는 상기 제 1 점착층(2a') 역시 상기 점착제와 함께 상기 비이온성 계면활성제와, 상기 알코올과, 상기 용해보조제를 포함할 수 있다. 이로써, 상기 활성 성분의 피부 투과력 및 약효 지속시간을 더욱 향상시킬 수 있다.
상술한 매트릭스층(2a', 2b, 2a")의 적층 구조에서, 매트릭스층(2a', 2b, 2a")의 총 중량을 기준으로, 상기 제 1 점착층(2a')은 상기 점착제의 20-75중량%와, 상기 비이온성 계면활성제의 0-19.9중량%와, 상기 알코올의 0-29중량%와, 상기 용해보조제의 0-19.9중량%를 포함할 수 있고, 상기 약물 함유층(2b)은 캡사이신 또는 캡사이신 유사체의 0.1-25중량%와, 비이온성 계면활성제의 0-15중량%, 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올의 0-30중량%와, 친수성 고분자를 포함한 용해보조제의 0-20중량%를 포함할 수 있으며, 제 2 점착층(2a")은 상기 점착제의 20-75중량%와, 상기 비이온성 계면활성제의 0-20중량%와, 상기 알코올의 0-29중량%와, 상기 용해보조제의 0-19.9중량%를 포함할 수 있다. 상기에서, 제 1 및 제 2 점착층(2a', 2a")의 적어도 하나의 층은 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올, 비이온성 계면활성제 또는 친수성 고분자를 포함한 용해보조제를 포함할 수 있다.
예컨대, 상기 매트릭스층(2a', 2b, 2a")의 적층 구조에서, 매트릭스층(2a', 2b, 2a")의 총 중량을 기준으로, 상기 제 1 점착층(2a')은 상기 점착제의 20-75중량%와, 상기 비이온성 계면활성제의 0-19.9중량%와, 상기 알코올의 0-29중량%와, 상기 용해보조제의 0-19.9중량%를 포함할 수 있고, 상기 약물 함유층(2b)은 캡사이신 또는 캡사이신 유사체의 0.1-25중량%와, 비이온성 계면활성제의 0-15중량%, 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올의 1-30중량%와, 친수성 고분자를 포함한 용해보조제의 0.1-20중량%를 포함할 수 있으며, 제 2 점착층(2a")은 상기 점착제의 20-75중량%와, 상기 비이온성 계면활성제의 0.1-20중량%와, 상기 알코올의 0-29중량%와, 상기 용해보조제의 0-19.9중량%를 포함할 수 있다.
바람직하게는 상술한 매트릭스층(2a', 2b, 2a")의 적층 구조에서, 매트릭스층(2a', 2b, 2a")의 총 중량을 기준으로, 상기 제 1 점착층(2a')은 상기 점착제의 20-75중량%와, 상기 비이온성 계면활성제의 0.1-10중량%와, 상기 알코올의 0.1-15중량%와, 상기 용해보조제의 0.1-5중량%를 포함할 수 있고, 상기 약물 함유층(2b)은 캡사이신 또는 캡사이신 유사체의 0.1-25중량%와, 비이온성 계면활성제의 0-5중량%와, 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올의 1-15중량%와, 친수성 고분자를 포함한 용해보조제의 0.1-5중량%를 포함할 수 있으며, 제 2 점착층(2a")은 상기 점착제의 20-75중량%와, 상기 비이온성 계면활성제의 0.1-10중량%와, 상기 알코올의 0.1-15중량%와, 상기 용해보조제의 0.1-5중량%를 포함할 수 있다.
상기 매트릭스층(2a', 2b, 2a")이 각 성분을 이러한 함량비로 나누어 층별로 포함함에 따라, 상기 활성 성분인 캡사이신 또는 캡사이신 유사체의 피부 투과력을 더욱 향상시킬 수 있고, 상기 매트릭스형 경피투여제가 피부에 부착되었을 때의 약효 지속시간을 1일 이상, 바람직하게는 3일 이상 최대 7일까지로 매우 장기화할 수 있다.
바람직하게는, 상술한 매트릭스층(2a', 2b, 2a")의 적층 구조에서, 상기 알코올은 제 1 점착층 : 약물 함유층 : 제 2 점착층에 1 : 1-6 : 0.5-3의 중량비, 바람직하게는 1 : 3-4 : 1의 중량비로 포함될 수 있고, 상기 비이온성 계면활성제는 제 1 점착층 : 약물 함유층 : 제 2 점착층에 1 : 0-1 : 0.5-2의 중량비, 바람직하게는 1 : 0 : 1의 중량비로 포함될 수 있다. 또한, 상기 용해보조제는 제 1 점착층 : 약물 함유층 : 제 2 점착층에 1 : 0-1 : 0.2-5의 중량비, 바람직하게는 3 : 1 : 3의 중량비로 포함될 수 있다.
이들 알코올 및 비이온성 계면활성제의 흡수 촉진제와 용해보조제를 이러한 중량비로 층별로 나누어 포함시킴에 따라, 활성 성분인 캡사이신 또는 캡사이신 유사체를 약물 함유층(2b)에 고농도로 담지시키면서, 이러한 활성 성분의 농도 차와 용해도를 이용해 상기 활성 성분의 피부 투과력을 극대화하고 상기 매트릭스형 경피투여제가 피부에 부착되었을 때의 약효 지속시간을 장기화할 수 있다.
그리고, 상술한 매트릭스층(2a', 2b, 2a")의 적층 구조에서, 상기 제 1 점착층(2a')은 10-60um의 두께를 가질 수 있고, 상기 제 2 점착층(2a")은 10-120um의 두께를 가질 수 있다. 또한, 상기 제 1 및 제 2 점착층(2a', 2a")을 합하여 30-300um, 바람직하게는 50-200um의 얇은 두께를 가질 수 있다.
한편, 발명의 또 다른 구현예에 따라, 상술한 매트릭스형 경피투여제의 제조 방법이 제공된다.
단일층 매트릭스형 경피투여제는 상기 약물 및 부형제를 단일 혼합기에서 균일하게 혼합한 후 약물 보호층(1)에 도포하고 건조하여 단일 매트릭스층을 형성한 후 박리층(3)으로 덮어 완성한다.
둘 이상의 층의 적층구조 매트릭스형 경피투여제의 제조 방법에서는, 먼저, 약물 보호층(1) 및 박리층(3) 상에 각각 비수용성 아크릴계 고분자를 포함한 점착제를 포함하는 점착 용액을 도포한다. 이러한 도포 단계에서는, 상기 점착제를 포함한 점착 성분을 n-헥산, 톨루엔 또는 에틸아세테이트 등의 유기 용매에 녹여 얻 은 점착 용액을 사용할 수 있으며, 상기 약물 보호층(1) 또는 박리층(3)의 적어도 하나의 층 상에 도포되는 점착 용액은 비이온성 계면활성제, 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올 또는 친수성 고분자를 포함한 용해보조제를 더 포함하거나, 이들 성분을 함께 포함할 수도 있다. 즉, 필요에 따라 이러한 점착 용액을 도포하고 추후에 건조 단계를 진행함으로써, 상기 점착제와 함께 상기 비이온성 계면활성제, 상기 알코올 또는 상기 용해보조제의 어느 하나 또는 둘 이상의 성분을 선택적으로 더 포함하는 제 1 점착층(2a') 또는 제 2 점착층(2a")을 형성할 수 있다.
한편, 상기 도포 단계를 진행한 후에는, 상기 약물 보호층(1) 및 박리층(3) 상에 각각 도포된 점착 용액을 건조한다. 이때, 상기 도포된 점착 용액을 80-120℃의 고온에서 1 내지 10분의 단시간 동안 건조하여, 상기 점착 용액에 포함된 유기 용매를 증발, 제거할 수 있다. 이로써, 상기 약물 보호층(1) 및 박리층(3) 상에 각각 제 1 점착층(2a') 및 제 2 점착층(2a")이 형성된다.
그런데, 상기 약물 보호층(1) 및 박리층(3) 상에 각각 도포된 점착 용액은 캡사이신 또는 캡사이신 유사체의 활성 성분을 포함하지 않으므로, 상기 건조 단계에서 상기 활성 성분이 휘발에 의해 손실될 우려가 없으므로, 상기 건조 단계를 고온에서 단시간 내에 진행할 수 있다.
한편, 상기 건조 단계 후에는, 상기 제 1 점착층(2a') 또는 제 2 점착층(2a") 상에, 휘발성 성분, 즉, 캡사이신 또는 캡사이신 유사체와, 친수성 고분자를 포함한 용해보조제와, 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올을 도포하여 약물 함유층(2b)을 형성한다. 이때, 비이온성 계면활성제를 함께 도포할 수도 있다. 상 기 약물 함유층(2b) 제조단계에서는 건조 단계를 거치지 않으므로, 캡사이신 또는 캡사이신 유사체를 활성 성분으로 포함하는 매트릭스형 경피투여제를 활성 성분의 손실없이 단시간 내에 용이하게 대량 생산할 수 있다.
이러한 도포 단계는 이들 휘발성 성분이 포함된 용액을 스프레이 방식으로 분사하거나, 노즐을 통해 일정량 도포함으로서 진행할 수 있다. 이때, 캡사이신 또는 캡사이신 유사체의 활성 성분과 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올(또는 비이온성 계면활성제)의 혼합액에, 친수성 고분자를 포함한 용해보조제를 적절히 첨가함으로서, 상기 도포 단계를 진행하기에 적합한 점성을 가진 용액을 얻을 수 있다. 또한, 상기 도포 단계에서의 용액의 분사 시간, 메터링 펌프의 속도, 노즐 크기 등을 적절히 조절하여, 상기 활성 성분 및 이를 포함한 약물 함유층(2b)의 담지량을 조절할 수 있다.
한편, 상기 도포 단계 후에는, 상기 제 1 점착층(2a') 및 제 2 점착층(2a")이 서로 마주보도록 점착하여, 순차 적층된 제 1 점착층(2a'), 약물 함유층(2b) 및 제 2 점착층(2a")을 포함하는 매트릭스층을 형성하고, 매트릭스형 경피투여제를 최종 제조할 수 있다.
상술한 바와 같이, 캡사이신 또는 캡사이신 유사체의 활성 성분을 본 발명의 매트릭스형 경피투여제로 제형화함에 따라, 상기 활성 성분의 피부투과력을 크게 향상시킬 수 있고, 그 약효 지속시간을 최소 1일 이상 최대 7일까지로 장기화할 수 있다.
따라서, 상기 본 발명의 매트릭스형 경피투여제는 장기간의 약물 투여가 필요한 신경병증 치료 또는 통증 치료 등에 적용되어, 이러한 장기간의 치료를 편리하게 이루어지도록 할 수 있다.
또한, 본 발명의 제조 방법을 이용하여, 상기 활성 성분을 포함하는 매트릭스형 경피투여제의 제조를 단시간 내에 용이하게 이루어지게 할 수 있으므로, 상기 매트릭스형 경피투여제의 경제적인 대량생산이 가능케 된다.
이하, 구체적인 실시예를 통하여 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 다만, 이러한 실시예는 예로서 제시된 것으로 발명의 권리범위가 이에 의해 정해지는 것은 아니다.
[ 실시예 1- 11]
다음과 같은 방법으로, 두 점착층 (2a', 2a'')사이에 약물 함유층(2b)을 위치시키고 라미네이팅하여 매트릭스형 경피투여제(패취)를 제조하였으며, 매트릭스층(2a', 2b, 2a")의 조성성분은 표 1 내지 3과 같다.
50 ml 용량의 샘플병에 아크릴레이트 점착제(National Starch & Duro-Tak, 87-2196, 87-4098, 87-4350, 87-2852, 87-2100)를 투입한 후, 표 1 내지 3의 흡수촉진제와 용해보조제를 첨가해 점착 용액이 완전히 균일한 상태가 될 때까지 200rpm으로 교반하였다. 상기 점착 용액의 기포를 제거하기 위하여 10분 이상 방치 하였다.
이후, 약물보호층 필름(Vilene nonwoven polyester, 3M nonwoven polyurethane 9905, 3M spunlaced nonwoven polyester 1538, 3M rayon nonwoven 1533, 3M rayon acetate) 상에 점착 용액을 도포하고, 랩코터 드라이어(Lab coater and Dryer, 스위스 Mathis사)를 이용해 80 내지 120℃에서 8 내지 12분간 고온 건조하여 약물 보호층(1)과 제 1 점착층(2a')을 형성하였다.
마찬가지 방법으로, 박리용 필름(3; 3M Scotchpak 9744, 1022, 3M paper release liner 1361, 9743) 상에 점착 용액을 도포하고, 80 내지 120℃에서 8 내지 12분간 고온 건조하여 박리층(3)과 제 2 점착층(2a")을 형성하였다.
다음으로, 50ml용량의 샘플병에 표 1 내지 3의 흡수촉진제, 용해보조제 및 캡사이신(Formosa Laboratory, 대만)을 함께 넣고 완전히 균일한 상태가 될 때까지 200rpm으로 교반하였다. 이후, 용액의 기포를 제거하기 위하여 10분 이상 방치하였다. 상기 용액을 건조된 제 2 점착층(2a") 상에 노즐을 이용해 도포하여 약물 함유층(2b)을 형성하였다.
상기 제 1 점착층(2a') 및 제 2 점착층(2a")을 서로 마주보게 점착하여, 순차적층된 제 1 점착층(2a'), 약물 함유층(2b) 및 제 2 점착층(2a")을 포함하는 매트릭스층을 형성하고, 실시예 1 내지 11의 매트릭스형 경피투여제(패취)를 최종 제조하였다.
상기 실시예 1 내지 11의 패취는 활성 성분의 방출 조절을 위한 별도의 막을 포함하지 않는다. 따라서, 피부 조직으로의 활성 성분 방출을 조절하는 유일한 장 벽은 피부 그 자체 또는 피부 조직에서 최상부에 위치한 각질층으로 될 것이다. 그러므로, 이러한 이론에 기초하여, 당업자에게 공지된 프란쯔 확산셀(Frantz Diffusion Cell) 자동화 용출시험기(미국 Hanson Research사)를 상기 실시예 1 내지 11의 패취에 적용하여 인간 시체 피부(52세, male, Caucasian, 허벅지 부위)에서의 약물(즉, 활성 성분인 캡사이신) 투과실험을 진행하였다. 이러한 실험 결과를 표 1 내지 3에 나타내었다. 또한, 이러한 실험 결과에서, 시간의 경과에 따라 피부로 투과된 약물의 축적량을 도 2 및 3에 도시하였다. 참고로, 표 1 및 도 2에는, 실시예 1 내지 4의 패취에 대한 실험 결과를 비교예 1(상업화된 캡사이신 연고)과 비교하여 나타냈고, 표 2 및 도 3에는 실시예 5 내지 8의 패취에 대한 실험 결과를 비교예 2와 비교하여 나타내었으며, 표 3에는 실시예 9 내지 11의 패취에 대한 실험 결과를 비교예 3과 비교하여 나타내었다.
참고로, 비교예 1 내지 3(상업화된 캡사이신 연고)는 사용 설명서에 기재되어 있는 하루 최대 4번의 적용법을 사용하여 6시간마다 연고를 추가 적용하였고, 사용량은 독일 모노그래프(German monograph, 'Capsicum', 1990)에서 추천하는 농도인 캡사이신 유사체로서 10-40ug/cm2을 적용하였다.
[표 1]
Figure 112008040650209-PAT00001
점착층에, 점착제 1 : 0 : 1, 프로필렌 글리콜 1 : 3 : 1, 스판 20 1 : 0: 1, 폴리비닐피롤리돈 2 : 1 : 2, 콜로이드성 실리콘다이옥사이드 3 : 1 : 3의 함량으로 나누어 분포되었다.
[표 2]
Figure 112008040650209-PAT00002
상기 표 2에서, 상기 기타성분은 제 1 점착층, 약물 함유층 및 제 2 점착층에, 점착제 1 : 0 : 1, 프로필렌 글리콜 1 : 4 : 1, 소르비탄 모노올리에이트 1 : 0: 1, 폴리비닐피롤리돈 3 : 1 : 3, 콜로이드성 실리콘다이옥사이드 2 : 1 : 2의 함량으로 분포되었다.
[표 3]
Figure 112008040650209-PAT00003
상기 표 3에서, 실시예 9의 기타성분은 제 1 점착층, 약물 함유층 및 제 2 점착층에 점착제 1:0:1, 프로필렌 글리콜 0:1:0, 소르비탄모노올에이트 1:0:0, 폴리비닐피롤리돈 2:1:2, 콜로이드성 실리콘다이옥사이드 3:1:3의 함량으로 분포되었다. 또한, 실시예 10의 기타성분은 제 1 점착층, 약물 함유층 및 제 2 점착층에 점착제 1:0:1, 프로필렌 글리콜 1:4:1, 소르비탄모노올에이트 0:0:0, 폴리비닐피롤리돈 3:1:3, 콜로이드성 실리콘다이옥사이드 2:1:2의 함량으로 분포되었다. 그리고, 실시예 11의 기타성분은 매트릭스층이 적층된 구조가 아닌 단일층으로 모든 구성성분이 분포되었다. 비교예 4는 통상의 매트릭스 경피투여제에 이용되는 성분의 조성으로 하여 제조하였다.
상기 표 1 내지 3을 참조하면, 상기 실시예 1 내지 11의 패취에서는 비교예 1 내지 4에 비해 크게 향상된 활성 성분의 피부 투과력, 즉, 약물 투과량이 나타냄이 확인되었다. 기타 성분이 각 층에 층별로 나누어 포함되는 경우 약물 투과량이 더 향상됨을 알 수 있다. 또한, 도 2 및 3을 참조하면, 상기 실시예 1 내지 8의 패취를 피부에 부착함으로서, 비교예 1 내지 4의 경우에 비해, 시간의 경과에 따라 투과된 약물의 체내 축적량이 크게 높아져 약효 지속시간이 크게 증가함이 확인되었다.
도 1은 발명의 다른 구현예에 따른 매트릭스형 경피투여제의 간략화된 단면도이고,
도 2는 실시예 1-4 및 비교예 1의 매트릭스형 경피투여제를 적용하였을 때, 시간의 경과에 따라 투과된 약물의 축적량을 비교하여 나타낸 그래프이고,
도 3은 실시예 5-8 및 비교예 2의 매트릭스형 경피투여제를 적용하였을 때, 시간의 경과에 따라 투과된 약물의 축적량을 비교하여 나타낸 그래프이다.

Claims (17)

  1. 약물 보호층;
    캡사이신 또는 캡사이신 유사체의 0.1-25중량%와, 비수용성 아크릴계 고분자를 포함한 점착제의 40-95중량%와, 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올의 1-30중량%와, 비이온성 계면활성제의 0.1-20중량%와, 친수성 고분자를 포함한 용해보조제의 0.1-20중량%를 포함하고, 상기 약물 보호층 상에 형성되는 매트릭스층; 및
    상기 매트릭스층 상에 형성되는 박리층을 포함하는 매트릭스형 경피투여제.
  2. 약물 보호층;
    제 1 점착층, 약물 함유층 및 제 2 점착층을 합한 총 중량을 기준으로,
    비수용성 아크릴계 고분자를 포함한 점착제 20-75중량%와, 비이온성 계면활성제의 0-19.9중량%와, 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올의 0-29중량%와, 친수성 고분자를 포함한 용해보조제의 0-19.9중량%를 포함하고 상기 약물 보호층상에 형성되는 제1점착층;
    캡사이신 또는 캡사이신 유사체의 0.1-25중량%와, 비이온성 계면활성제 0-15중량%와, 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올의 0-30중량%와, 친수성 고분자를 포함한 용해보조제의 0-20중량%를 포함하고, 상기 제1점착층 상에 형성되는 약물 함유층;
    비수용성 아크릴계 고분자를 포함한 점착제의 20-75중량%와, 비이온성 계면활성제의 0-20중량%와, 달톤 이하의 분자량을 가진 알코올의 0-29중량%와, 친수성 고분자를 포함한 용해보조제의 0-19.9중량%를 포함하고 상기 약물 함유층상에 형성되는 제2점착층; 및
    상기 제 2 점착층 상에 형성되는 박리층
    을 포함하는 매트릭스형 경피투여제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 캡사이신 또는 캡사이신 유사체는 캡사이신, 디히드로캡사이신, 노르디히드로캡사이신, 호모디히드로캡사이신, 호모캡사이신, 캡사제핀, N-바닐릴노난아미드, (Z)-캡사이신, (E)-캡사이신 및 6-요오도노르디히드로캡사이신으로 이루어진 그룹에선 선택된 하나의 물질 또는 둘 이상의 혼합물을 포함하는 매트릭스형 경피투여제.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 비수용성 아크릴계 고분자는 2-에틸헥실 아크릴레이트, 비닐아크릴레이트 및 비닐아크릴산으로 이루어진 그룹에서 선택된 하나 이상의 단량체를 중합한 단일 중합체 또는 공중합체를 포함하는 매트릭스형 경피투여제.
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 알코올은 에탄올, 이소프로판올, 부탄올, 벤질알코올, 트리아세틴, 트랜스큐톨, 프로필렌글리콜, 글리세린 및 600달톤 이하의 분자량을 가진 폴리에틸렌글리콜로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 물질 또는 둘 이상의 혼합물을 포함하는 매트릭스형 경피투여제.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 글리세롤 모노라우레이트, 글리세롤 모노올리에이트, 글리세롤 모노리놀레이트, 글리세롤 트리라우레이트, 글리세롤 트리올리에이트, 글리세롤 트리카프릴레이트, 프로필렌글리콜 모노라우레이트, 프로필렌글리콜 디라우레이트, 카프릴릭/카프릭 트리글리세라이드, 메틸 라우레이트, 메틸 카프레이트, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 에틸 올리에이트, 올레일 올리에이트, 소르비탄 모노라우레이트, 소르비탄 모노올리에이트, 폴리옥시에틸렌 라우릴에테르, 폴리옥시에틸렌 세틸에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아릴에테르, 폴리옥시에틸렌 올레일에테르, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트, 폴리옥시에틸렌-9-노닐페닐에테르, 폴리에틸렌글리콜-40 하이드로게네이티드 캐스터오일, 폴리에틸렌글리콜-35 캐스터오일, 옥토시놀-11, 트윈의 지방산 에스테르 및 스판의 지방산 에스테르로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 물질 또는 둘 이상의 혼합물을 포함하는 매트릭스형 경피투여제.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 폴리비닐피롤리돈, 콜로이드성 실리콘 다이옥사이드, 폴리비닐 알코올, 소디움 카르복시메틸셀룰로우즈, 하이드록시에틸 셀룰로우즈, 하이드록시프로필 셀룰로우즈, 하이드록시프로필 메틸셀룰로우즈, 카보폴 및 폴록사머로 이루어진 그룹에서 선택된 하나의 물질 또는 둘 이상의 혼합물을 포함하는 매트릭스형 경피투여제.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 상기 약물 보호층은 폴리에스테르, 폴리우레탄, 폴리에틸렌 또는 레이온으로 이루어진 필름 또는 부직포를 포함하는 매트릭스형 경피투여제.
  9. 제 1 항에 있어서, 상기 매트릭스층은 상기 비이온성 계면활성제 : 상기 알코올을 1 : 1 내지 1 : 4의 중량비로 포함하는 매트릭스형 경피투여제.
  10. 제 2 항에 있어서, 상기 알코올은 제 1 점착층 : 약물 함유층 : 제 2 점착층에 1 : 1-6 : 0.5-3의 중량비로 포함되는 매트릭스형 경피투여제.
  11. 제 2 항에 있어서, 상기 비이온성 계면활성제는 제 1 점착층 : 약물 함유층 : 제 2 점착층에 1 : 0-1 : 0.5-2의 중량비로 포함되는 매트릭스형 경피투여제.
  12. 제 2 항에 있어서, 상기 용해보조제는 제 1 점착층 : 약물 함유층 : 제 2 점착층에 1 : 0-1 : 0.2-5의 중량비로 포함되는 매트릭스형 경피투여제.
  13. 약물 보호층 및 박리층 상에 각각 비수용성 아크릴계 고분자를 포함한 점착제를 포함하는 점착 용액을 도포하는 단계;
    상기 도포된 점착 용액을 건조하는 단계;
    상기 약물 보호층 또는 박리층 상에 도포된 점착 용액 상에, 캡사이신 또는 캡사이신 유사체와, 친수성 고분자를 포함한 용해보조제와, 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올을 도포하는 단계; 및
    상기 점착 용액이 도포된 면이 마주보도록 상기 약물 보호층 및 박리층을 서로 점착하는 단계를 포함하는 매트릭스형 경피투여제의 제조방법.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 약물 보호층 또는 박리층의 적어도 하나의 층 상에 는 비이온성 계면활성제, 600달톤 이하의 분자량을 가진 알코올 또는 이들의 혼합물을 더 포함하는 점착 용액을 도포하는 매트릭스형 경피투여제의 제조방법.
  15. 제 13 항 또는 제 14 항에 있어서, 상기 약물 보호층 또는 박리층의 적어도 하나의 층 상에는 친수성 고분자를 포함한 용해보조제를 더 포함하는 점착 용액을 도포하는 매트릭스형 경피투여제의 제조방법.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 박리층 상에는 상기 점착제와, 상기 비이온성 계면활성제와, 상기 알코올과, 상기 용해보조제를 포함하는 점착 용액을 도포하는 매트릭스형 경피투여제의 제조방법.
  17. 제 16 항에 있어서, 상기 약물 보호층 상에는 상기 점착제와, 상기 비이온성 계면활성제와, 상기 알코올과, 상기 용해보조제를 포함하는 점착 용액을 도포하는 매트릭스형 경피투여제의 제조방법.
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